KR930006953B1 - 프로스타 그란딘 중간체 화합물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

프로스타 그란딘 중간체 화합물의 제조방법

본 발명은 입체조정된 하이드록시를 갖는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 좀더 구체적으로 말하자면, 기관지 확장제 및 천식치료제 등으로 사용되는 프로스타 그란딘(Prostaglandin)유도체의 중요한 중간체인 dl(2'-하이드록시-4'-치환옥시-5'-[3"-하이드록시-4"-핵치환 페녹시-부트-1"-텐-1"일]-시클로펜트-1'-일]초산 1, 2'-락톤의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식(Ⅰ)에서 R은 p-페닐벤조일 또는 벤조일이고, R₁은 수소, o-, m- 또는 p-할로(플로오로, 클로로 또는 브로모), o-, m- 또는 p-메틸 또는 o-, m- 또는 p-메톡시 또는 o-, m- 또는 p-트리플루오로 메틸이다.

상기 식중, (…)으로 표시된 선은 치환체들이-배열 즉, 평면의 아랫쪽에 위치하고 있음을 나타내고, (◀)으로 표시된 선은 치환체들이-배열 즉, 평면의 위쪽에 위치하고 있음을 나타낸다.

종래의 일반식(I)로 표시되는 프로스타그란딘 중간체의 제조방법 (USP 3,985,791)은 일반식(II)로 표시되는 코리의 알데하이드(corsy's Aldehyde), dl[2'-하이드록시-4'-페닐벤조일옥시-5'-카르복시알데히드-시클로펜트-1'-일]아세트산-1, 2'-락톤]R=p-페닐벤조일)카르복시 알데히드에 일반식(II')의 화합물과 같이 입체조정되지 않은 빗티히 반응물 (Wittig Reagent)을 도입하여 일반식(II")화합물을 제조한 뒤 3"-옥소위치를 수소화 붕소산 화합물과 같은 환원제로 환원하여 입체조정을 하여야 하기 때문에 50% 입체이성체가 생성되는 단점이 있다.

위의 환원반응에서 생성되는 일반식(I)화합물의 입체 이성체인 일반식(I')화합물은 프로스타그란딘산이 제조된 뒤에도 약효가 없는 것이므로 액체 크로마토그라피법을 이용하여 분리제거 하여야 한다.

따라서, 본 발명자는 종래의 방법의 문제점을 개선하기 위해 연구를 거듭한 결과 본 발명을 완성하였다. 일반식(II)의 코리의 알데하이드에 일반식(III)의 [2-(S)-하이드록시-3-핵치환 페녹시-프로필]트리페닐포스포니움 요오드와 같이 입체 조정된 하이드록시가 있는 빗티히 반응물을 도입하여 환원반응과 액체 크로마토그라피법에 의한 일반식(I')화합물의 분리제거가 필요없이 곧바로 일반식(I) 화합물을 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명을 좀더 구체적으로 설명하면 일반식(V)의 2-위치가 입체 조정되고, 보호기로 보호된 1, 2-(S)-이소프로필리덴글리세롤에 일반적인 합성법 (JOC 52,3917(1987)를 이용하여 3-위치에 핵치환된 페닐기를 도입하여 일반식(VI)로 표시되는 1, 2-(R)-이소프로필리덴-3-핵치환페닐 글리세롤을 제조한다. 이 일반식(VI)화합물에 산을 이용하여 보호기를 제거하면 일반식(VII)로 표시되는 1-핵치환 페녹시-(S)-1, 2-프로판다이올이 얻어진다.

일반식(VII)화합물을 토실보호반응(Tosylation)으로 1차 알콜기를 선택적으로 보호시켜 일반식(VIII)화합물을 제조한 뒤, 요오드화 나트륨으로 O-토실기를 치환시켜 일반식(IX)화합물을 제조한다.

일반식(IX)화합물에 트리페닐포스핀을 넣고 유기용매 존재하에서 환류하면 일반식(III)로 표시되는 입체조정된 히드록시기를 가진 빗티히 반응물을 제조할 수 있다.

이렇게 제조된 일반식(III)화합물을 일반식(II)화합물과 빗티히 반응을 시킬때 생성되는 일반식(I)화합물은 1"-위치에 트란스 이중결합을 갖고 있으므로 이를 선택적으로 반응시켜야 한다.

아래와 같이 일반식(III)화합물의 분자 구조내에 하이드록시기가 있기 때문에 일반식(III)화합물에 n-부틸리튬과 같은 유기리튬염을 가하여 생성되는 일반식(IV)화합물은 옥사포스페테인(Oxaphosphetane)의 구조를 갖게 된다.

일반식(IV)화합물을 일반식(II)화합물과 유기용매하에서 저온으로 반응시키면 일반식(X)화합물내에 존재하는 옥시음이온(Osyanion)이 수소를 받아 일반식(X')로 표시되는-옥시도일라이드 (-Oxido ylide)화합물로 생성된 뒤, 다시 보다 안정한 일반식(XI)으로 표시되는 트레오옥사포스페테인(threo Oxaphos-phetane)으로 수소화 되게 된다. 그런 뒤에 포스핀 옥사이드가 제거되면서 일반식(I)화합물이 선택적으로 얻어지게 된다.

상기의 반응에서 일반식(III)화합물에 n-부틸리튬을 사용하여 일반식(IV)화합물을 제조할 때는 알콜기가 없는 유기용매(에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄)를 사용하여야 하고, 온도는 상온을 유지하면서 1시간 동안 반응시켜야 한다. 이때 알콜기나 혹은 니트릴, 에스테르기가 있는 용매를 사용하면 반응성이 강한 n-부틸리튬과 용매가 반응하여 일반식(IV)화합물이 생성되지 않고, 반응온도가 상온보다 높거나 반응시간이 길면 일반식(IV)화합물이 분해된다. 또한, 온도가 낮거나 반응시간이 짧으면 일반식(IV)화합물이 적게 생성되어 다음 반응의 수율이 낮아진다. 이때, 사용되는 n-부틸리튬은 일반식(III)화합물의 2몰(2mole) 당량을 사용하여야 하고 이보다 많거나 혹은 적으면 다음 반응에 영향을 미치게 되어 일반식(I)화합물의 수율이 낮아지게 된다.

또, 일반식(II)화합물과 일반식(IV)화합물을 반응시켜 일반식(I)화합물을 제조할때는 앞에서 사용된 유기용매를 사용하여 -78~-60℃에서 일반식(II)화합물과 유기용매의 혼합물 또는 일반식(IV)화합물에, 일반식(IV)화합물 또는 일반식(II)화합물과 유기 용매의 혼합물을 10-30분 동안 서서히 적가하여야 한다.

이때 온도가 높아지면 불안정한 일반식(IV)화합물로 인하여 부반응이 진행됨을 알 수 있다. 일반식(II)화합물의 유기용매 혼합물과 일반식(IV)화합물이 모두 혼합되면 -78~-60℃를 유지하면서 0.5-1시간동안 빠르게 교반하여 일반식(X)화합물 또는 일반식(XI)화합물이 충분히 생성되게 하여야 한다. 이때 반응온도를 높이거나 충분히 저어주지 않으면 일반식(X)화합물 또는 일반식(XI)화합물이 적게 생성되어 일반식(I)화합물의 수율이 낮아지고, 불안정한 일반식(IV)화합물이 과량 남게 되어 부반응이 진행되게 된다. 이렇게 충분히 교반하여 일반식(X)화합물 또는 일반식(XI)화합물이 얻어지면 반응온도를 1-2시간에 걸쳐 서서히 0℃로 올린다. 이때 온도를 너무 급격히 올리면 부반응이 많이 진행되고, 온도를 올리지 않으면 일반식(X')화합물이 생성되지 않아 1"-위치의 트란스 이중 결합이 선택적으로 생성되지 않는다.

상기의 빗티히 반응은 무수상태로 진행되어야 하고 만약 수분을 포함하고 있으면 수율이 급격히 저하되거나, 반응이 진행되지 않는다. 이런 모든 조건을 만족할 때 1"-위치의 트란스 이중결합을 갖는 일반식(I)화합물이 높은 수율로 얻어짐을 알 수 있다.

본 발명을 아래 실시예를 통해서 좀 더 상세히 설명하고자 하며 이 실시예들이 본 발명을 제한하는 것이 아님은 물론이다.

[실시예 1]

가. 1, 2-(S)-이소프로필리덴글리세롤 1.00gr(7.57mu), m-트리플로오로메틸페놀 1.23gr(7.57mM), 디클로로에탄 30ml의 혼합용액에 무수 염화아연 1.03gr(7.57mM)을 넣고 질소기압하에서 4시간 동안 상온으로 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로에탄 30ml를 더 가한 뒤, 물과 포화소금 수용액으로 차례로 씻어주었다. 이를 무수 황산마그네슘 10gr으로 건조시켜 여과한 뒤, 여액을 감압농축하여 불순한 1, 2-(R)-이소프로필리덴-3-(m-트리플로오로메틸페녹시)프로판 다이올(일반식(VI), R₁은 m-트리플로오로메틸) 2.4gr을 얻었다.

나. 불순한 1, 2-(R)-이소프로필리덴-3-(m-트리플로오로메틸페녹시)프로판다이올 2.4g에 75% 초산 수용액(V/V) 12ml를 넣고 70-80℃로 1.5시간 동안 교반하였다. 이 용액에 탄산수소나트륨을 넣어 용액의 PH를 7-6로 저정한 뒤 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔, 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트/n-헥산=1/4-1/2)로 분리하여 순수한 3-(m-트리플로오로메틸페녹시)-1, 2-(R)-프로판다이올(일반식(VII), R₁은 트리플로오로메틸) 1.00gr(4.2mM)을 56%의 수율로 얻었다.

다. 3-(m-트리플로오로메틸페녹시)-1, 2-(R)-프로판다이올 10.50gr(44.46mM)에 피리딘 7.0gr(88.4mM)을 가하고 0℃로 냉각시킨 뒤, P-톨루엔설포닐크로라이드 10.17gr(53.35mM)을 넣고 0℃로 4시간 교반시키고 다시 온도를 상온으로 올려 4시간 반응시켰다. 반응액에 얼음물 20ml을 넣은 뒤, 에틸에테르로(3×30ml)로 추출하였다. 유기층은 1N-황산용액, 탄산수소나트륨 포화수용액, 포화소금수용액으로 차례로 씻고, 무수황산마그네슘 10gr으로 건조시켜 여과한 뒤, 여액을 감압농축하여 1-p-톨루엔 설포닐옥시-3-트리플로오로메틸페녹시-2-(S)-프로판올 (일반식(VIII),R₁은 트리플로오로메틸) 14.41gr(36.90mM)을 83%의 수율로 얻었다.

라. 1-p-톨루엔설포닐옥시-3-트리플로오로메틸페녹시-2-(S)-프로판올 14.41gr(36.90mM)과 요오드화나트륨 11.06gr(73.80mM)을 아세톤 500ml에 녹이고 상온에서 3시간 교반한 뒤, 1시간동안 환류하였다. 반응혼합물에 물 250ml를 가한 뒤, 에틸에테르 (2×500ml)로 추출하였다. 에테르층을 탄산수소나트륨 포화수용액, 포화소금수용액으로 차례로 씻어주고 감압농축한 뒤, 실리카-겔 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트/n-헥산=1/5)로 분리하여 순수한 1-요오드-3-m-트리플로오로 메틸페녹시-2-(S)-프로판올 (일반식(IX), R₁은 트리플로오로메틸) 11.24gr(32.48mM)을 88%의 수율로 얻었다.

H'-NMR(CDCl₃) δ3.1-3.5(m, 2H, I-CH₂-)

마. 1-요오드-3-m-트리플로오로메틸페녹시-2-(S)-프로판올 7.50gr(21.67mM)과 트리페닐포스핀 13.64gr(52.01mM)에 벤젠 15ml를 가하고 60℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 냉각시킨 뒤, 벤젠을 조심스럽게 따라내고 디클로로메탄과 에틸아세테이트로 재결정하였다.

흰색 고체를 여과하고 에틸에테르로 2-3회 씻어준 뒤, 상온에서 진공건조시켜 [2-(S)-하이드록시-3-m-트리플로오로메틸페녹시-프로필]-트리페닐포스포니움 요오드(일반식(III), R₁은 트리플로오로 메틸) 6.26gr(10.29mM)을 47.5%의 수율로 얻었다.

H'-NMR(CDCl₃) δ3.6 (m, 2H, -P-CH₂-)

7.8 (m, 15H, ₃

바. 프로스타그란딘 중합체 화합물의 제조

60℃ 고진공에서 2시간 동안 건조시킨 [2-(S)-하이드록시-3-m-트리플로오로메틸페녹시-프로필]트리페닐 포스포니움 요오드 6.08gr(10.00mM)을 질소대기하에서 무수 테트라하이드로퓨란 100ml로 녹인뒤, n-부틸리튬(1.6M, 핵산용액) 12.5ml를 상온에서 10분에 걸쳐 넣어주고 1시간동안 교반하였다. (A) 또 코리의 알데하이드 1.75gr(5.00mM)을 무수 테트라하이드로퓨란 15ml로 녹인 뒤, -78℃로 온도를 낮추고 미리 제조된 옥사포스포테인용액(A)을 15분에 걸쳐 서서히 넣어 주었다. 이 반응액을 -78℃를 유지하면서 1시간 동안 빠르게 교반한뒤, 반응온도를 1.5시간에 걸쳐 서서히 0℃로 올려주었다. 이를 다시 상온으로 온도를 올려 30분 동안 교반한 뒤, 다시 온도를 0℃로 내리고 얼음물 100ml를 넣어 반응중지 시켰다. 이 혼합물을 에틸에테르 (3×100ml)로 추출한 뒤, 무수 황산마그네슘 20gr을 넣어 건조시키고 여과한 여액을 감압농축하였다.

여기서 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(에틸에테르/벤젠/디클로로메탄=2/1/1)로 분리정제하여 dl[2'-하이드록시-4'-p-페닐벤조일옥시-5'-[3"-하이드록시-4"-(m-트리플로오로메틸페녹시)-부트-1"-텐-1"-일]시클로펜트-1'-일)초산 1, 2'-락튼(일반식(I), R은 p-페닐벤조일, R₁은 트리플로오로메틸 1.93gr(3.60mM)을 오일형태로 얻었다. (수득율 74%)

[실시예 2]

무수테트라하이드로퓨란 대신에 무수에틸에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 프로그란딘 중간체 화합물의 제조와 동일하게 실시하였고, 실시예 1과 동일한 화합물을 수득율 74%로 얻었다.

[비교실시예 1]

반응온도를 20분에 걸쳐 0℃로 올려준 것을 제외하고는 실시예 1의 프로그란딘 중간체 화합물의 제조와 동일하게 실시하였고 실시예 1과 동일한 화합물을 수득율 60%로 얻었다.

[비교실시예 2]

교반시키는 온도를 -40℃에서 진행시킨것을 제외하고는 실시예 1의 프로그란딘 중간체 화합물의 제조와 동일하게 실시하였고 실시예 1과 동일한 화합물을 수득율 49%로 얻었다.

Claims (2)

1. 일반식(III)의 [2-(S)-하이드록시-3-핵치환페녹시-프로필]트리페닐포스포니움 요오드 화합물을 알콜기, 니트릴기, 에스테르기가 없는 유기용매하에서(III)의 2몰 당량의 n-부틸리튬을 상온에서 반응시켜 옥사포스페테인 구조를 갖는 일반식(IV)의 화합물을 제조한 후, 이 화합물에 일반식(II)의 코리의 알데히드와 유기용매와의 혼합물을 -78~-60℃에서 10-30분간 적가한 후, 0.5-1시간동안 교반하여, 온도를 0℃로 1-2시간에 걸쳐 상승시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 프로스타크란딘 중간체 화합물의 제조방법.

   상기식중, R은 p-페닐벤조일 또는 벤조일이며, R₁은 수소, o-, m-, p-할로겐, o-, m-, p-메틸, o-, m-, p-메톡시 또는 o-, m-, p-트리플로오로메틸이다.
2. 제1항에 있어서, 알콜기, 니트릴기, 에스테르기 등이 없는 유기 용매로서는 에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 디메톡시에탄임을 특징으로 하는 일반식(I)의 프로스타그란딘 중간체 화합물 제조방법.