KR100372759B1 - 키랄리간드 및 이를 이용한(2ｒ,3ｒ)-2,3-디알킬타르타르산의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 화합물인 하기 일반식(I)의 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린, 전기 화합물의 제조방법 및 전기 화합물을 키랄리간드로 사용한 피나콜 커플링(pinacol coupling) 반응에 의해 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에 의하면, (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산을 높은 화학수율 및 광학수율로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 제조공정 중에 키랄리간드로 사용된 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린을 높은 수율로 회수할 수 있으므로, 경제적으로 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산을 제조할 수 있다.

Description

키랄리간드 및 이를 이용한 (2Ｒ,3Ｒ)-2,3-디알킬타르타르산의 제조방법{Novel Chiral Ligand and Process for Preparing (2R,3R)-2,3-dialkyltartaric Acid Employing the Same}

본 발명은 키랄리간드 및 이를 이용한 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 신규한 화합물인 하기 일반식(I)의 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린, 전기 화합물의 제조방법 및 전기 화합물을 키랄리간드로 사용한 피나콜 커플링(pinacol coupling) 반응에 의해 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

R은 메틸 또는 페닐기이다.

일반적으로, 디알킬타르타르산은 산업적으로 중요한 키랄 에폭사이드 및 전기 키랄 에폭사이드를 이용한 키랄 알콜의 제조에 매우 중요한 키랄 리간드로 의약품 등 생리활성이 있는 정밀화합물 제조의 중간체를 합성하는데 사용되고 있다. 즉, 디알킬타르타르산의 광학이성질체는 C₂-대칭 구조를 가지고 있어서, 고순도의 광학활성을 갖는 반응들의 키랄리간드로 사용된다.

그러나, 이처럼 합성된 중간체가 생리활성을 갖는 의약품의 제조에 사용되기 위하여는 한 종류의 광학이성질체만을 합성하여야 하므로, 디알킬타르타르산의 광학이성질체를 라세믹 2,3-디알킬타르타르산을 광학활성을 갖는 키랄아민를 사용하여 분리하는 광학분할 공정을 통하여 제조하고 있다. 그러나, 복잡한 공정을 포함하는 전기 제조공정은 생산단가가 비싸다는 단점이 있어, 산업적으로 이용되기 어려운 실정이다. 이에, 간단한 방법을 통하여 디알킬타르타르산의 한 종류의 광학이성질체를 제조하려는 노력이 계속되고 있지만, 아직까지는 광학분할이라는 복잡한 방법을 통하지 않고 고순도로 디알킬타르타르산의 광학이성질체를 얻는 방법이 보고되어 있지 않다.

따라서, 간단한 방법에 의하여 높은 수율로 디알킬타르타르산의 한 종류의 광학이성질체만을 제조하는 방법을 개발하여야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.

이에, 본 발명자들은 간단한 방법에 의하여 높은 수율로 디알킬타르타르산의 한 종류의 광학이성질체를 제조하는 방법을 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 신규한 화합물인 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린을 키랄리간드로 사용한 피나콜 커플링(pinacol coupling) 반응에 의해 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산을 높은 수율로 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

결국, 본 발명의 주된 목적은 신규한 화합물인 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 전기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 전기 화합물을 키랄리간드로 사용한 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 일반식(I)의 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린을 제공한다.

상기 식에서,

R은 메틸 또는 페닐기이다.

또한, (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린의 제조방법은 티오닐 클로라이드와 에탄올을 이용하여 (S)-인돌린-2-카르본산을 (S)-인돌린-2-카르본산 에틸 에스테르로 전환시키고, 이를 산화 백금을 사용하여 환원시켜서 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르본산 에틸 에스테르를 수득한 다음, 이를 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킨 후, 이미다졸의 존재하에서 클로로t-부틸디페닐실란과 반응시켜서, (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린(I)을 수득하는 공정을 포함한다.

상기 식에서,

R은 전기에서 이미 정의한 바와 동일하다.

아울러, 전기 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린을 키랄리간드로 이용한 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산의 제조방법은 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC: dicyclohexylcarbodiimide)의 존재하에, 2-케토 카르본산과 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린(I)를 반응시켜서 2-케토아미드(II)를 수득하는 공정; 헥사메틸포스포아미드(HMPA: hexamethylphosphoamide)의 존재하에, 전기 2-케토아미드(II)를 피나콜 커플링(pinacol coupling) 반응시켜서 디알킬타르타르산의 유도체를 수득하는 공정; 및, 전기 디알킬타르타르산의 유도체를 가수분해하여 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산(III)을 제조하는 공정을 포함한다:

상기 식에서,

R은 전기에서 이미 정의한 바와 동일하고; 및,

R'는 C₁내지 C₆의 알킬기이다.

이하에서는, 전기 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린을 키랄리간드로 이용하여 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산을 제조하는 방법을 공정별로 나누어 구체적으로 설명한다.

제 1공정: 2-케토아미드의 수득

디사이클로헥실 카보디이미드(DCC: dicyclohexylcarbodiimide)의 존재하에, 2-케토 카르본산과 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린 (I)을 반응시켜서 2-케토아미드(II)를 수득한다: 이때, 2-케토 카르본산으로는 피루브산, 2-케토부틸산, 2-옥소펜탄산, 2-옥소헥산산, 2-옥소옥탄산 또는 페닐피루브산을 사용할 수 있다.

제 2공정: 피나콜 커플링 반응

헥사메틸포스포아미드(HMPA: hexamethylphosphoamide)의 존재하에, 전기 2-케토아미드(II)를 피나콜 커플링(pinacol coupling) 반응시켜서 디알킬타르타르산의 유도체를 수득한다: 이때, 피나콜 커플링 반응은 사마리움 화합물, 마그네슘 화합물, 아연 화합물, 바나디움 화합물 또는 금속 할로겐을 사용하여 수행될 수 있으나, 사마리움 화합물을 사용함이 바람직하고, 가장 바람직하게는 사마리움 아이오다이드(SmI₂)를 사용한다.

제 3공정: (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산의 제조

전기 디알킬타르타르산의 유도체를 가수분해하여 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산(III)을 제조한다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: (S)-인돌린-2-카르본산 에틸 에스테르의 합성

0℃에서 (S)-인돌린-2-카르본산 2.0g을 디클로로메탄 20㎖에 용해시킨 용액에 티오닐 클로라이드 900㎖를 적가하여 30분간 교반한 다음, 에탄올 7㎖를 가하고 90분 동안 환류시켰다. 이어, 상온으로 냉각시킨 반응용액에 암모니아수를 가하여 염기성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이를 여과하고, 감압하에서 용매를 제거한 다음, 잔여용액을 진공 증류하여 90%의수율로 (S)-인돌린-2-카르본산 에틸 에스테르 2.1g을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃)(ppm): 6.95(M, 4H), 4.25(m, 4H), 3.25(d, 2H), 1.30(t, 3H).

실시예 2: (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌린-2-카르본산 에틸 에스테르의 합성

(S)-인돌린-2-카르본산 에틸 에스테르 4.0g을 아세트산 120㎖에 용해시킨 용액과 산화백금 280mg을 에탄올 20㎖에 용해시킨 용액을 40psi 수소압력 하에서 24시간 동안 반응시킨 다음, 이를 여과하고, 감압하여 용매를 제거하였다. 이어, 남은 여액을 에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 2NNaOH 수용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 이를 여과한 다음, 농축하였다. 그런 다음, 이를 대상으로 크로마토그래피(실리카 컬럼: 20cm X 3cm, Merck, U.S.A., 용매: 에틸 에테르)를 수행하여, 2.48g(60%)의 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌린-2-카르본산 에틸 에스테르를 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃)(ppm): 1.25(m, 3H), 1.30(t, 3H), 1.41(m, 2H), 1.71(m, 4H),

2.15(m, 1H), 2.18(m, 1H), 3.12(q, 1H), 3.83(q, 1H),

4.19(q, 2H).

실시예 3: (2S, 3aS, 7aS)-2-(하이드록시메틸)옥타하이드로인돌린의 합성

(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌린-2-카르본산 에틸 에스테르 1.0g을 테트라하이드로푸란(THF) 50㎖에 용해시킨 용액을 테트라하이드로푸란 50㎖에 리튬 알루미늄하이드라이드 192mg이 용해된 용액에 적가하여 3시간 동안 교반한 다음, 소량의 물을 적가하여 반응을 중지시켰다. 이어, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 용매를 제거하여 농축시키고, 실시예 2과 동일한 방법으로 크로마토그래피를 수행하여, 472mg(60%)의 (2S, 3aS, 7aS)-2-(하이드록시메틸)옥타하이드로인돌린을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃)(ppm): 1.25(m, 3H), 1.41(m, 2H), 1.71(m, 4H), 2.15(m, 1H),

2.18(m, 1H), 3.12(q, 1H), 3.61(q, 2H), 3.73(q, 1H).

실시예 4: (2S,3aS,7aS)-2-t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린의 합성

전기 수득한 (2S,3aS,7aS)-2-(하이드록시메틸)옥타하이드로인돌린(125mg,0.87mmol)과 2.5당량의 이미다졸(2.18mmol, 148mg)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고 0℃로 냉각한 다음, 냉각된 용액에 1.2당량의t-부틸디페닐클로로실란(1.04mmol, 287mg)을 천천히 가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 이어, 물 10㎖를 가하고, 50㎖의 디클로로메탄으로 추출한 다음, 용매를 감압 제거한 후, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 82%의 수율로 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃)(ppm): 0.97(s, 9H), 1.08-2.10(m, 11H), 3.87(m, 2H),

4.05-4.32(m, 1H), 4.45(m, H), 7.23-7.71(m, 10H).

실시예 5: (2S,3aS,7aS)-N-피루보일-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린의 합성

전기 실시예 3에서 수득한 (2S,3aS,7aS)-2-(하이드록시메틸)옥타하이드로인돌린(125mg, 0.87mmol)을 30㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 용액에 피루브산(3.68mmol, 320mg)과 디사이클로헥실카르보 디이미드(3.68mmol, 0.76g)를 가한 다음, 20시간 동안 상온에서 교반하며 반응시켰다. 이어, 생성된 침전물을 여과하고, 여액의 용매를 감압하여 제거한 다음, 실리카겔 컬럼을 이용하여 잔여 용액으로부터 75%의 수율로 (2S,3aS,7aS)-N-피루보일-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃)(ppm): 0.93(s, 9H), 1.05~1.27(m, 4H), 1.48~1.64(m, 5H),

1.72~1.86(m, 3H), 2.10~2.22(m, 1H), 2.38(s, 3H),

3.79~3.94(m, 1H), 4.12(m, 1H), 7.32~7.67(m, 10H).

실시예 6: (2S,3aS,7aS)-N-피루보일-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린의 피나콜 커플링 반응

실시예 5에서 수득한, (2S,3aS,7aS)-N-피루보일-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린(157mg, 0.34mmol), 헥사메틸포스포릭트리아마이드(HMPA) (233㎖, 1.34mmol) 및t-부탄올(126㎖, 1.34mmol)을 4㎖의 THF에 넣어 0℃로 유지하고, 0.1M THF 용액 6.7㎖를 천천히 적가하여 3시간 동안 교반한 다음, 1N HCl 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출된 용액을 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하여 용매를 제거한 다음, 디클로로메탄을 용매로 사용한 실리카 컬럼을 이용하여 62%의 수율로 (2R,3R)-2,3-디메틸타르타르산-2S-2(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-인돌린아미드를 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃)(ppm): 0.97(s, 9H), 1.35(s, 3H), 1.08~2.10(m, 11H),

4.05(m, 2H), 3.78~4.32(m, 1H), 4.45(m, 1H),

6.89(s, 1H), 7.23~7.71(m, 10H).

실시예 7: (2R,3R)-2,3-디메틸타르타르산의 제조

1:1(v/v)의 비율로 혼합된 3M HCl 용액과 1,4-다이옥산 10㎖에 실시예 6에서 수득한 (2R,3R)-2,3-디메틸타르타르산-2S-2(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)-인돌린아미드(267mg, 0.29mmol)를 용해시켜서 4시간 동안 교반하고, 이를 포화된 소디움 바이카보네이트로 중화시켰다. 전기 반응물을 디클로로메탄으로 추출하여, 키랄리간드 합성 중간체인 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린을 90%의 수율로 회수하고, 수용액 층에 2M 염산용액을 가하여 산성화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 감압하에서 용매를 제거하여 78%(208mg)의 수율로 (2R,3R)-디메틸타르타르산을 제조하였다.

¹H NMR(CDCl₃)(ppm): 1.36(s, 6H), 3.0-5.5(br, 4H).

[α]_D ²⁰= - 13.2 (c= 4.0, H₂O).

이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 신규한 화합물인 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린, 전기 화합물의 제조방법 및 전기 화합물을 키랄리간드로 사용한 피나콜 커플링(pinacol coupling) 반응에 의해 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에 의하면, (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산을 높은 화학수율 및 광학수율로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 제조공정 중에 키랄리간드로 사용된 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린을 높은 수율로 회수할 수 있으므로, 경제적으로 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산을 제조할 수 있다.

Claims (5)

1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린:

   상기 식에서,

   R은 메틸 또는 페닐기이다.
2. 티오닐 클로라이드와 에탄올을 이용하여 (S)-인돌린-2-카르본산을 (S)-인돌린-2-카르본산 에틸 에스테르로 전환시키고, 이를 산화 백금을 사용하여 환원시켜서 (2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르본산 에틸 에스테르를 수득한 다음, 이를 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킨 후, 이미다졸의 존재하에서 클로로t-부틸디페닐실란과 반응시켜서, (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린을 수득하는 공정을 포함하는 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린의 제조방법:

   상기 식에서,

   R은 전기에서 이미 정의한 바와 동일하다.
3. (ⅰ) 디사이클로헥실 카보디이마이드(DCC: dicyclohexylcarbodiimide)의 존재하에, 2-케토 카르본산과 (2S,3aS,7aS)-2-(t-부틸디페닐실릴옥시메틸)옥타하이드로인돌린(I)를 반응시켜서 2-케토아미드(II)를 수득하는 공정;

   (ⅱ) 헥사메틸포스포아미드(HMPA: hexamethylphosphoamide)의 존재하에, 전기 2-케토아미드(II)를 피나콜 커플링(pinacol coupling) 반응시켜서 디알킬타르타르산의 유도체를 수득하는 공정; 및,

   (ⅲ) 전기 디알킬타르타르산의 유도체를 가수분해하여 (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산(III)을 제조하는 공정을 포함하는, (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산의 제조방법:

   상기 식에서,

   R은 전기에서 이미 정의한 바와 동일하고; 및,

   R'는 C₁내지 C₆의 알킬기이다.
4. 제 3항에 있어서,

   2-케토 카르본산은 피루브산, 2-케토부틸산, 2-옥소펜탄산, 2-옥소헥

   산산, 2-옥소옥탄산 및 페닐피루브산으로 구성된 그룹으로부터 선택되

   는 1종인 것을 특징으로 하는

   (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산의 제조방법.
5. 제 3항에 있어서,

   피나콜 커플링 반응은 2-케토아미드를 사마리움 화합물, 마그네슘 화

   합물, 아연 화합물, 바나디움 화합물 및 금속 할로겐으로 구성된 그룹

   으로부터 선택되는 1종과 반응시키는 것을 특징으로 하는

   (2R,3R)-2,3-디알킬타르타르산의 제조방법.