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KR920009828A - 신규의 삼환식 화합물 - Google Patents

신규의 삼환식 화합물 Download PDF

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Publication number
KR920009828A
KR920009828A KR1019910020330A KR910020330A KR920009828A KR 920009828 A KR920009828 A KR 920009828A KR 1019910020330 A KR1019910020330 A KR 1019910020330A KR 910020330 A KR910020330 A KR 910020330A KR 920009828 A KR920009828 A KR 920009828A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
azabicyclo
oct
methyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1019910020330A
Other languages
English (en)
Inventor
버거 쟈콥
디. 클락 로빈
Original Assignee
헤르비크 폰 모르쩨
신텍스(미합중국) 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 헤르비크 폰 모르쩨, 신텍스(미합중국) 인크. filed Critical 헤르비크 폰 모르쩨
Publication of KR920009828A publication Critical patent/KR920009828A/ko

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Abstract

내용 없음

Description

신규의 삼환식 화합물
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (68)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는그의 개개의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물.
    상기 식 중, 점선은 임의의 결합을 나타내고, X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급알콕시, 벤질옥시, 저급 알킬, 니트로, 아미노, 아미노-카르보닐, (저급알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노 및 (저급 알카노일)아미노로부터 선택되고, Z는 -O-, -S- 또는 -N(R2)-이고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되거나 또는 함께 -(CH2)n- (이때, n은 2 내지 4의 정수임)이고, R3은 하기의 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되고,
    p는 0 또는 1이고, q는 1, 2 또는 3이고, R4는 C1-7알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 수소 및 히드록시로부터 선택되고, p가 0인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Z가 -N(R2)-인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일 또는 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-4-일인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 임의의 결합이 존재하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 메틸인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X 및 Y가 각각 수소이고, R3이 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일인, 즉 2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, (R)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, (R)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, X가 8-위치의 히드록시이고, Y가 수소이고, R3이 1-아자비시클로[2,2,2,]옥트-3-일인, 즉 2-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2-디히드로-8-히드록시-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)1,2-디히드로-8-히드록시-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)1,2-디히드로-8-히드록시-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, (R)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)1,2-디히드로-8-히드록시-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, (R)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)1,2-디히드로-8-히드록시-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드인 화합물.
  17. 제6항에 있어서, X 및 Y가 각각 수소이고, R3이 엔도-1-아자비시클로[3,3,1]논-4-일인, 즉 2-[(엔도-1-아자비시클로[3,3,3]논-4-일)-1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, (S)-2-[(엔도-1-아자비시클로[3,3,1]논-4-일)-1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, (S)-2-[(엔도-1-아자비시클로[3,3,1]논-4-일)-1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, (R)-2-[(엔도-1-아자비시클로[3,3,1]논-4-일)-1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, (R)-2-[(엔도-1-아자비시클로[3,3,1]논-4-일)-1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드인 화합물.
  22. 제6항에 있어서, X 및 Y가 각각 수소이고, R3가 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일인, 즉 3-(엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]-논-3-일)-1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서, 3-(엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일)-1,2-디히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드인 화합물.
  24. 제5항에 있어서, R1및 R2과 함께 -(CH2)3-인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, X 및 Y가 각각 수소이고, R3이 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일인, 즉 2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로-1-옥소-1H-인돌로[3,2,1-ig][1,6]나프티리딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로-1-옥소-1H-인돌로[3,2,1-ig][1,6]나트티리딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로-1-옥소-1H-인돌로[3,2,1-ig][1,6]나프티리딘 히드로클로라이드인 화합물.
  28. 제25항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로-1-옥소-1H-인돌로[3,2,1-ig][1,6]나프티리딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  29. 제28항에 있어서, (R)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-2,4,5,6-테트라히드로-1-옥소-1H-인돌로[3,2,1-ig][1,6]나프티리딘 히드로클로라이드인 화합물.
  30. 제4항에 있어서, 임의의 결합이 존재하지 않는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 메틸인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, X 및 Y가 각각 수소이고, R3이 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일인, 즉 2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  33. 제32항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  34. 제33항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드인 화합물.
  35. 제35항에 있어서, (R)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  36. 제36항에 있어서, (R)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-5-메틸-1-옥소피리도[4,3-b]인돌인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  37. 제2항에 있어서, Z가 -S- 또는 -O-인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R3이 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일 또는 1-아자비시클로[2,2,2]-옥트-4-일인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 임의의 결합이 존재하는 화합물.
  40. 제39항에 있어서, X 및 Y가 수소이고, Z가 -S-이고, R1이 수소이고, R3이 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일인, 즉, 2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2-디히드로-1-옥소피리도[4,3-b]벤조티오펜인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  41. 제40항에 있어서, (R)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2-디히드로-1-옥소피리도[4,3-b]벤조티오펜인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  42. 제41항에 있어서, (R)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2-디히드로-1-옥소피리도[4,3-b]벤조티오펜 히드로클로라이드인 화합물.
  43. 제41항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2-디히드로-1-옥소피리도[4,3-b]벤조티오펜인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  44. 제43항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2-디히드로-1-옥소피리도[4,3-b]벤조티오펜 히드로클로라이드인 화합물.
  45. 제39항에 있어서, X 및 Y가 각각 수소이고, Z가 -O-이고, R1이 수소이고, R3이 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일인, 즉, 2-(1-아자비시클로[2,2,2]-옥트-3-일)-1,2-디히드로-1-옥소피리도[4,3-b]벤조푸란인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  46. 제45항에 있어서, (R)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2-디히드로-1-옥소피리도[4,3-b]벤조푸란인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  47. 제46항에 있어서, (R)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2-디히드로-1-옥소피리도[4,3-b]벤조푸란 히드로클로라이드인 화합물.
  48. 제45항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2-디히드로-1-옥소피리도[4,3-b]벤조푸란인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  49. 제48항에 있어서, (S)-2-(1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1,2-디히드로-1-옥소피리도[4,3-b]벤조푸란 히드로클로라이드인 화합물.
  50. 제약학상 허용되는 부형제와함께 제1 내지 49항 기재의 화합물 치료 유효량으로 이루어진 제약 조성물.
  51. 제1항 기재의 화합물 치료 유효량을 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것으로 이루어진, 상기 동물의 구토, 위장 장애, CNS 장애, 심장혈관 장애 및 통증 중에서 선택된 질환의 치료 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 질환이 구토인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 구토가 세포독성제 또는 구토를 유발할 수 있는 수준의 방사선에 의한 암 치료를 받고 있는 인간에게 야기된 것인 방법.
  54. 제51항에 있어서, 상기 질환이 위장 장애인 방법.
  55. 제51항에 있어서, 상기 질환이 CNS 장애인 방법.
  56. 제51항에 있어서, 상기 질환이 심장혈관 장애인 방법.
  57. 제51항에 있어서, 상기 질환이 심장혈관 통증인 방법.
  58. 제51항에 있어서, 상기 질환이 편투통과 관련된 통증인 방법.
  59. 제25항 기재의 화합물 치료 유효량을 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것으로 이루어진, 상기 동물의 CNS 장애와 관련된 질환의 치료 방법.
  60. 제7항 기재의 화합물 치료 유효량을 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것으로 이루어진, 상기 동물의 위장장애와 관련된 질환의 치료방법.
  61. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 개개의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물.
    상기 식중, X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급알콕시, 벤질 옥시, 저급 알킬, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, (저급알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노 및 (저급 알카노일)아미노 중에서 선택되고, Z가 -O-, -S- 또는 -N(R2)-이고, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되거나 또는 함께 -(CH2)n- (이때, n은 2 내지 4의 정수임)이고, R3은 하기 (a), (b), (c) 및 (d) 중에서 선택되고,
    p는 0 또는 1이고, q는 1,2 또는 3이고, R4는 C1-7알킬이다.
  62. 제61항에 있어서, R3이 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일; 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-4-일; 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일; 엑소-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일; 엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3,2,1]옥트-3-일; 엑소-8-메틸-8-아자비시클로[3,2,1]-옥트-3-일; 엔도-1-아자비시클로[3,3,1]논-4-일; 및 엑소-1-아자비시클로[3,3,1]논-4일로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
  63. (1) 하기 일반식(Ⅱ)의 임의 치환된 화합물을 강염기 존재하에 디알킬포름아미드와 같은 포르말화제와 반응시킨 다음 산성화시켜 하기 일반식(IA)의 화합물을 형성하거나; (2) 하기 일반식(IA)의 화합물을 수소첨가 반응시켜 하기 일반식(IB)의 화합물을 형성하거나; (3)하기 일반식(V)의 임의 치환된 화합물을 일반식 R3L(이때, L은 이탈기임)의 알킬화제와 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성하거나; (4) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물상에 존재하는 치환체들을 반응시키거나 교환시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 추가로 치환된 화합물을 형성하거나; (5)하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 산 염을 대응하는 유리 염기로 전환시키거나; (6) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유리 형태를 대응하는 제약학상 허용되는 염을 전환시키거나; (7) p가 0인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 p가 1인 대응하는 N-옥사이드로 산화시키거나; (8) p가 1인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 N-옥사이드를 p가 0인 하기 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 환원시키거나; (9) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 염을 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약학상 허용되는 염으로 또는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유리 형태로 전환시키거나; (10) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 이성질체들의 혼합물을 단일의 이성질체로 분리하거나; 또는 (11)상기 (1) 내지 (9)의 단계들 중 하나를 광학적으로 반응성인 시약과 함께 행하는 것으로 이루어진, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 또는 그의 개개의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물의 제조 방법.
    상기 식들 중, 점선은 임의의 결합을 나타내고, X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 벤질옥시, 저급알킬, 니트로, 아미노, 아미노-카르보닐, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노 및 (저급 알카노일)아미노로부터 선택되고, Z는 -O-, -S- 또는 -N(R2)-이고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되거나 또는 함께 -(CH2)n(이때, n은 2 내지 4의 정수임)이고, R3은 하기의 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되고,
    p는 0 또는 1이고, q는 1,2 또는 3이고, R4는 C1-7알킬이다.
  64. 제63항에 있어서, R3이 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일; 1-아자비시클로[2,2,2]옥트-4-일; 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일; 엑소-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일; 엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일; 엑소-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]-옥트-3-일; 엔도-1-아자비시클로[3.3.1]논-4-일; 및 엑소-1-아자비시클로[3.3.1]논-4일로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
  65. (1) 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 강염기 존재하에 일반식 R3L(이때, L은 이탈기임)의 알킬화제와 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성하는 것으로 이루어진, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 또는 그의 개개의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물의 제조방법.
    상기 식들 중, 점선은 임의 결합을 나타내고, X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 벤질옥시, 저급알킬, 니트로, 아미노, 아미노-카르보닐, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노 및 (저급 알카노일)아미노로부터 선택되고, Z는 -O-, -S- 또는 -N(R2)-이고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되거나 또는 함께 -(CH2)n(이때, n은 2 내지 4의 정수임)이고, R3은 하기의 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되고,
    p는 0 또는 1이고, q는 1,2 또는 3이고, R4는 C1-7알킬이다.
  66. 제65항에 있어서, R3이 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일; 1-아자비시클로[2.22.2]옥트-4-일; 엔도-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일; 엑소-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]논-3-일; 엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일; 엑소-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]-옥트-3-일; 엔도-1-아자비시클로[3.3.1]논-4-일; 및 엑소-1-아자비시클로[3.3.1]논-4일로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
  67. 제1항 내지 49항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 제약 조성물의 제조에 사용되는 용도.
  68. 제50항에 있어서, 구토, 위장 장애, CNS 장애, 심장혈관 장애 및 통증 중에서 선택되는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
    ※참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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