KR920004136B1

KR920004136B1 - 7-(1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR920004136B1
Application number: KR1019880017747A
Authority: KR
Inventors: 후안 빠레스 꼬로미나스; 호르디 후리골라 꼰스딴사; 아우구스또 꼴롬보 삐놀
Original assignee: 라보라또리오스 델 독또르 에스떼버 쏘시에다 아노니마; 마뇨사스 바레라, 엔리께
Priority date: 1987-12-29
Filing date: 1988-12-29
Publication date: 1992-05-25
Also published as: JPH0813811B2; DE3876969T2; YU47124B; KR890009911A; AU2757888A; DK726188D0; NO885797D0; HUT50467A; US4927926A; PT89352B; DE3876969D1; YU237088A; NO176605C; AU617735B2; GR3006664T3; FR2634483A2; JPH01301677A; ES2010114A6; NO176605B; HU206206B

Abstract

내용 없음.

Description

7-(1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 7위치에 1-아제티디닐 라디칼(이 라디칼 자체는 2 및/또는 3위치에 치환이 되어 있음)로 치환이된 신규한 1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 유도체에 관한것이다.

1, 4-히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 7위치에 연결된 아제티딘에 관한 연구는 거의 없었으며, 이제껏 알려진 것을 살펴보면, 이러한 유형의 화합물에 관련된 과학문헌에 소수의 간행물이 있을 뿐이다. 세 개의 특허[일본국 공개특허공보 특개소 JP 58/72589(83/72589) 유럽특허출원 EP 106489 및 EP 153163]에 1-에틸 7-(3-(에틸아미노)-메틸-1-아제티디닐)-6, 8디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 9-플루오로-2, 3-디히드로-10-(3-히드록시메틸-1-아제티디닐)-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-데]-1, 4-벤즈옥사진-6-카르복실산 및 9-플로우로-2, 3-디히드로-10-(3-히드록시메틸-1-아제티디닐)-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3데]-1, 4-벤즈옥사진-6-카르복실산에 대해서 기재되어 있다.

본 발명은 하기 일반식인 (Ⅰ)의 헤테로고리형 화합물 및 치료학상 허용되는 그 염에 관한 것이다 :

상기 식에서 R₁은 저급 알케닐 또는 알킬라디칼, 저급 할로알킬라디칼, 시클로알킬 라디칼, 아미노알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 또는 치환된 아릴라디칼 특히 1개 이상의 불소원자 치환체를 갖는 라디칼을 나타내고; R₂는 수소원자, 할로겐 원자를 나타내거나, R₁과 R₂가 함께 X기를 형성할 수도 있으며; R₃는 수소원자 또는 저급 알킬라디칼을 나타내고; R₄와 R₅와 R₆는 독립적으로 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 아미노 라디칼, 아미노알킬 라디칼, 알킬아미노 라디칼, 디알킬아미노 라디칼, 알킬아미노 알킬라디칼, 알콕시 라디칼, 메실옥시 라디칼, 히드록시 알킬 라디칼, 시아노 라디칼, 아실아미노알킬 라디칼, 카르복실 라디칼, 카르복스아미도 라디칼, 카르복시알킬 라디칼, 할로겐 원자, 알킬카르복시 라디칼, 예컨데 아세톡시, 아세트아미도 라디칼 또는 아세트아미도알킬 라디칼 (이들 마지막 두 라디칼에 있어서, 말단 자유 알킬기는 불소화될 수 있고, 아세트아미도알킬 라디칼내의 질소원자는 알킬치환체를 가질수 있다)을 나타내고 : X는 -CH₂-CH₂-CHR₇-, -O-CH₂-CHR₇- 또는

을 나타내고; R₇은 수소원자 또는 저급알킬 라디칼을 나타내고; R₈은 수소원자, 또는 할로겐원자를 나타내며; Y는 CH 또는 N을 나타낸다.

단, R₁및 R₂가 함께 -O-CH₂-CH(CH₃)-로 표시되는 연결기를 형성하고, R₃, R₄, 및 R₆가 수소를 나타내고, R₅가 히드록실라디칼(OH) 또는 히드록시메틸 라디칼(CH₂OH)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물과, R₁이 에틸라디칼을 나타내고, R₂가 불소원자를 나타내고, R₃, ,R₄, 및 R₆가 수소원자를 나타내며 R₅가 에틸아미노메틸 라디칼(CH₃CH₂NHCH₂)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 제외된다.

본 발명에 따른 특정 화합물은 하기 일반식(Ⅰa)에 의해 보다 상세하게 표기된다.

상기 식에서, R₂, R₄및 R₅는 앞서 정의한 의미를 갖는다.

또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염중 하나를, 효과적인 항균 활성을 제공하기에 충분한 양만큼 함유하는 제약 조성물에 관한 것이기도 하다. 더 나아가 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 제약학상 허용가능한 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

명세서 전반에 걸쳐, 저급알킬이라는 용어는 바람직하게는 1-4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 혹은 분지쇄탄화수소 라디칼을 지칭한다.

일반식(Ⅰ)로 표기되는 본 발명의 화합물은 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대 그 한가지 방법은, 하기 일반식(Ⅱ)의 헤테로고리형 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 것이다:

상기 식에서 R₁, R₂및 R₃는 앞서 정의한 바와 같고 Z는 할로겐 원자를 나타낸다.

상기 식에서 R₄, R₅및 R₆는 앞서 정의한 바와 같다.

이 반응은 수많은 용매속에서 수행될 수 있다. 그러한 용매의 예로는 에탄올, 이소프로판올등의 저급알콜, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디글라임등의 에테르, 아세토니트릴같은 니트릴, 피리딘, 디메틸, 설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 헥사메틸포스포로트리아미드가 있다.

상기 반응은 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 적어도 대략 1-2몰의 양에 해당하는 산-수용체의 존재하에 실시될 수 있다. 거론될 수 있는 적합한 산-수용체의 예로는 알칼리 금속 수산화물, 무기 카르보네이트 및, 트리에틸아민과 같은 3차 아민이 있다.

상기 반응은 가압하에, 즉 약 1-15㎏/㎠의 압력하에, 그리고 약 50-250℃의 온도에서 2-24시간동안 실시될 수 있다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물 제조시 출발물질로서 사용될 수 있는 헤테로고리형 화합물은 예컨데 H. 코카, A. 이또오, S. 무라야마, S. 스즈에 및 T. 이리꾸라의 문헌(J. Med Chem., 1989, 23, 1358)에 기재된 바와 같이 공지된 화합물이다.

한편, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물 제조시의 또다른 출발물질인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 공지된 것으로, 여러 가지 문헌(A. G. 앤더슨 및 R. 록, J. Org. Chem., 1972, 37, 3953, R. H. 히긴스 및 N. H. 크롬웰 J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, 1059)에 개재된 바와 같이 합성된다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은, R₁, R₂및 R₃가 앞서 정의한 바와 같고 Z가 아미노 라디칼인 일반식(Ⅱ)의 헤테로 고리형 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 방법에 의해 제조될 수도 있다:

상기식에서 R₄, R₅및 R₆는 앞서 정의한 바와 같고, A는 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 저급알킬설포닐옥시 라디칼 또는 알릴설포닐옥시 라디칼을 나타낸다.

이 반응은 저급알콜과 같은 용매나 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 헥사메틸포스포로트리아미드 같은 쌍극성 비양성자성 용매내에서 실시될 수 있다.

상기반응은 적합한 산-수용체, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 무기 카르보네이트 및 피리딘이나 트리에틸아민 3차아민 존재하에 실시될 수 있다.

상기반응은 대기압이나 약 1-15㎏/㎠의 압력하에 약 10-50℃의 온도에서 약 1-5일간 실시되고 이후에는 약 50-150℃의 온도에서 약 8-72시간동안 실시될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 제조시 출발물질로 사용될 수 있는, z가 아미노 라디칼인 일반식(Ⅱ)의 헤테로고리형 화합물은 예컨데 유럽특허 EP 0 134 165 및 두가지 간행물 (T. 우노, M. 타까마쓰, Y. 이노네, Y. 가와하타, K. 이우치, G. 쯔까모또, J.K Med. Chem., 1987, 30, 2163; 및 H. 코카, A. 이또오, S. 무라야마, S. 스즈에 및 T. 이리꾸라의 J. Med. Chem., 1980, 23, 1358)에 기재된 바와 같이 공지의 화합물이다. 한편, 또다른 출발물질인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 상업용 제품들이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물들중에서, R₃가 수소원자를 나타내고/나타내거나 R₄혹은 R₅혹은 R₆가 아미노 라디칼, 아미노알킬 라디칼, 알킬아미노 라디칼, 알킬아미노알킬 라디칼을 나타내는 화합물은, R₃가 저급알킬 라디칼을 나타내고/내거나 R₄혹은 R₅또는 R₆가 아실아미노 라디칼, 아실아미노알킬 라디칼, 알킬아실아미노 라디칼 또는 알킬아실아미노알킬 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해시킴으로써 제조 될 수 있다.

가수분해 반응은 예컨데 염기성 화합물(예:수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 유사 화합물), 무기산(예:황산, 염산), 유기산(예 : 방향족 설폰산 및 유사 화합물)과 같은 통상적인 촉매 존재하에 통상적인 방법에 따라 실시될 수 있다.

일반적인 방식으로, 이 반응은 물, 알콜, 디옥산, 아세톤 또는 그 혼합물같은 통상적인 용매속에서 실시될 수 있다. 반응온도는 보통의 실험실온도 내지 150℃이며 이때의 지속시간은 약 2-24시간이다.

본 발명에 따른 신규 유도체의 제법이 하기 실시예에 예증되어 있다. 또한 여러 적용분야에서의 몇몇 전형적인 용도에 관해서도 예증되어 잇다.

하기 실시예는 예증을 위한 것일 뿐이며, 이것이 본 발명의 범주를 제한시키는 것은 아니다.

[실시예 1]

방법 A

에틸 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트의 제조.

1.22g(3.92밀리몰)의 에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드, 2g(19.8밀리몰)의 트리에틸아민 및 20ml의 디메틸설폭사이드(DMSO)로 된 용액을 80℃에서 4시간동안 가열한다. 이 용액을 식히고 나서 물과 얼음으로 된 혼합물 속에 가하여 침전물을 얻고, 이것을 여과한 후 물로 세척한다. 고체를 진공하에 건조시켜서, 융점이 260-270℃인 1.40g(97%)의 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-키놀린카르복실레이트를 얻는다.

분광학적자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-d₆] : 1.08(d, 4H, J=5Hz) ; 1.26(t, 3H, J=7Hz); 3.60-4.80(m,6H); 5.66(d,1H,J=4Hz); 7.52(d, 1H, J=13.5Hz) ; 8.32(S,1H).

IR(KBr) : 3300; 1725; 1615cm^-1.

방법 B

에틸 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실레이트의 제조.

0.8g(2.60밀리몰)의 에틸 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 0.33g(2.60밀리몰)의 1,3-디클로로-2-프로판올 및 25ml의 피리딘으로 된 용액을 3일간 진탕하고, 주위 온도하에 빛을 막은후 3일이상 환류하는채로 둔다. 이 용액을 농축시켜 거의 건조상태로 만들고 물속에 쏟아부어 침전물을 얻은후 이를 여과하여 물로 세척한다. 고체를 진공하에 건조시켜서, 0.52g(55%)의 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀리카르복실레이트를 얻는다. 이것의 융점 및 분광학적 자료는 방법 A에 따라 얻어진 유도체의 그것과 동일하다.

[실시예 2]

방법 C

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

0.4g(1.10밀리몰)의 에틸 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 2ml의 에탄올 및 10ml의 0.5N 수산화나트륨으로 된 용액을 1.5시간동안 환류시킨다. 이후 이것을 냉각시키고 물로 희석한 후, PH를 5로 맞추고, 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 고체를 진공하에 건조시켜 융점이 286-288℃인 0.37g(100%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료:¹H NMR, δ, [DMSO-d₆, TFA] : 1.13(m,4H) ; 4.10(m,3H) ; 4.55(m,3H); 7.75(d, 1H, J-13Hz) ; 8.55(s ,1H).

IR(KBr) : 3400 ; 1700 ; 1625cm^-1.

방법 D

0.9g(3.2밀리몰)의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.7g(6.4밀리몰)의 3-히드록시아제티딘, 1.6g(16.0밀리몰)의 트리에틸아민 및 15ml의 DMSO로 된 용액을 4시간동안 80℃로 가열한다. 이 용액을 식힌후 물과 얼음으로 된 혼합물 속에 첨가하고, PH를 5로 맞추어 침전물을 얻고, 이것을 여과한 후 물로 세척한다. 고체를 진공하에 건조시켜서, 융점이 286-288℃인 0.86g(80%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다. 분광학적 자료는 방법 C의 그것과 동일하다.

[실시예 3]

에틸 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메실옥시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트의 제조.

6.3g(55.0밀리몰)의 염화메실을 50ml의 피리딘내 1.0g(2.75밀리몰)의 에틸 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 용액속에 서서히 첨가하고 0℃로 식힌 후, 0℃에서 3시간동안 반응을 지속시킨다. 용액을 물과 얼음으로 된 혼합물속에 첨가하여 침전물을 얻고 이것을 여과한 후, 물로 세척한다. 고체를 진공하에 건조시켜서, 융점이 191-193℃인 0.90g(73%)의 에틸 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메실옥시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트를 얻는다.

분광학적 자료:¹H NMR, δ, [CDCl₃]:1.11(b,4H); 1.38(t,3H,J=7Hz); 3.08(s,3H); 3.80(m,1H); 4.36(q,2H,J=7Hz); 4.53(m,2H); 4.70(m,2H); 5.36(m,1H)L ; 7.83(dd,1H,J=13Hz,J'=1Hz); 8.45(S,1H).

IR(KBr): 1720; 1615; 1475; 1340; 1165cm^-1.

[실시예 4]

에틸 7-(3-아세트아미도메틸-1-아제티디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트의 제조.

1.0g(3.2밀리몰)의 에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 1.05g(6.4밀리몰)의 3-아세트아미도-메틸아제티딘 히드로클로라이드, 1.6g(16밀리몰)의 트리에틸아민 및 20ml의 DMSO로 된 용액을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 이용액을 식히고, 물과 얼음으로된 혼합물속에 쏟아부어서 침전물을 얻고, 이것을 여과한 후 물로 세척한다. 고체를 진공하에 건조시켜서, 융점이 170-190℃인 0.93g(69%)의 에틸 7-(3-아세트아미도메틸-1-아제티디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트를 얻는다.

분광학적 자료:¹H NMR, δ, [CDCl₃]: 1.11(m,4H); 1.37(t,3H,J=7Hz); 2.04(s,3H); 2.97(m,1H); 3.4-4.7(m,9H); 6.64(m,1H); 7.67(d,1H,J=13Hz); 8.44(s,1H)

IR(KBr): 3300; 1720; 1650; 1615; 1545cm^-1.

[실시예 5]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-카르복시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

0.3g(1밀리몰)의 1-시크로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.2g(2밀리몰)의 아제티딘-3-카르복실산, 0.5g(5밀리몰)의 트리에틸아민 및 5ml의 DMSO로 된 혼합물을 24시간동안 100℃로 가열한다.

이 혼합물을 식힌후 물과 얼음으로 된 혼합물 속에 첨가하고 여과한 다음,. 생성물을 DMF/H₂O(15:2)로부터 재결정화시켜서, 융점이 251-5℃인 0.11g(28%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-카르복시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료:¹H NMR, δ, [DMSO-d] : 1.2(m,4H) ; 3.55(m,1H) ; 3.95(m,1H) ; 4.52(m,5H) ; 7,65(d, 1H, J=12Hz) ; 8.55(s,1H).

IR(KBr):2920,1725,1630,1460cm^-1.

[실시예 6]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-카르바모일-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

0.57g(2밀리몰)의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.35g(2.6밀리몰)의 아제티딘-3-카르복시아미드 히드로클로라이드 및 0.6g(6밀리몰)의 트리에틸아민과 5ml의 DMSO로 된 혼합물을 2시간동안 100℃로 가열한다.

이 혼합물을 식히고 물/초산 혼합물속에 첨가한다. 여과후 물로 세척하여, 융점이 295-8℃인 0.62g(66%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-카르바모일-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.15(m〈4H) ; 3.55(m, 1H); 4.05(m, 1H); 4.45(m, 4H); 7.1(s, 1H); 7.55(m, 2H) ; 8.6(S, 1H).

IR(KBr) : 3390, 3190, 1740, 1665, 1640, 1450cm^-1.

[실시예 7]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-시아노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

12ml의 무수초산내 0.57g(1.5밀리몰)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-카르바모일-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(실시예 6)용액을 24시간동안 환류하에 가열한다. 냉각후 여과하고 물과 에탄올로 세척하여, 융점이 325℃보다 높은 0.15g(27%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-시아노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] ; 1.20(m, 4H); 3.95(m, 1H); 4.6(m, 5H); 7375(d, J=12Hz, 1H); 8.6(s, 1H).

IR(KBr) : 2250, 1735, 1635, 1650cm^-1.

[실시예 8]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸-3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

0.9g(2.9밀리몰)의 에틸 1-시크로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 0.54g(4.3밀리몰)의 3-히드록시-3-메틸-아제티딘 히드로클로라이드, 1g(10.8밀리몰)의 트리 에틸아민 및 10ml의 피리딘으로 된 혼합물을 10시간동안 환류하에 가열한다. 생성물을 식히고 나서 물로 희석시킨다. 여과후 세척하여, 0.95g(89%)의 에틸 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸-3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트를 얻은 후, 이 에스테르 0.38g(1밀리몰)과 에탄올1.5ml 및 0.5N 수산화나트륨 8ml의 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열함으로써 가수분해시킨다. 이 혼합물을 식혀서 여과한 후 초산으로 산성화시킨다.

여과후 물로 세척함으로써, 융점이 290-4℃인 0.34g(97%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸-3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.16(d, J=7Hz, 4H) ; 1.48(s, 3H) ; 4.05(m, 1H) ; 4.26(m, 4H) ; 7.66(d, J=13Hz, J=2Hz, 1H) ; 8.56(s, 1H).

IR(KBr) : 3450, 1725, 1630, 1530, 1460cm^-1.

[실시예 9]

7-(3-트리플루오로아세트아미도메틸-1-아제티디닐)-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

0.8g(2.8밀리몰)의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.92g(4.2밀리몰)의 3-트리플루오로아세트아미도메틸-아제티딘 히드로클로라이드, 8ml의 피리딘 및 1.7g의 트리에틸아민으로 된 용액을 3시간동안 환류하에 가열한다. 그런다음 이 용액을 진공하에 증발시키고 물로 희석시킨 후 여과한다. 이때, 융점이 145-150℃인 1.12g(88.9%)의 7-(3-트리플루오로아세트아미도메틸-1-아제티디닐)-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.10(m,4H) ; 3.0(m,1H); 3.50(m,2H) ; 4.20(m,3H) ; 4.50(m,2H) ; 7.65(d,J-13Hz,1H) ; 8.45(s,1H).

IR(KBr) : 3300, 1725, 1630, 1460cm^-1.

[실시예 10]

7-(3-아미노메틸-1-아제티디닐)-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

30ml의 1N 수산화나트륨내 0.8g(1.6밀리몰)의 7-(3-트리플루오로-1-아세트아미도메틸-1-아제티디닐)-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(실시예 9)용액을 80℃에서 3시간동안 유지시킨 후 냉각하고 초산으로 산성화 시킨다. 여과 및 세척후, 융점이 190-195℃인 0.41g(65%)의 7-(3-아미노메틸-1-아제티디닐)-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.16(m,4H) ; 3.0(m, 2H); 4.25(m,5H); 7.71(m,3H); 8.55(s,1H).

IR(KBr) : 3500, 1730, 1680, 1630cm^-1.

[실시예 11]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메실옥시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

0.5N 수산화나트륨 6ml 및 에탄올 1ml내 0.2g(0.4밀리몰)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메실옥시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(실시예 3)용액을 1시간동안 환류시킨다. 이 용액을 진공하에 증발시키고 초산을 첨가한다. 여과 및 세척후 융점이 240-4℃인 0.18g(96%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메실옥시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.19(m,4H); 3.3(s,3H); 4.06(m,2H) ; 4.54(m,2H) ; 4.77(m,2H) ; 5.44(m,1H); 7.68(d,J=14Hz,1H) ; 8.57(s,1H).

[실시예 12]

7-[3-(N'-에틸-N'-트리플루오로아세트아미도메틸)-1-아제티디닐]-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-1-시클로프로필-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

1.0g(3,5밀리몰)의 1-시크로프로필-6,7,8-트리플르우로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1.4g(5.7밀리몰)의 3-(N'메틸-N'트리플루오로아세트아미도메틸)아제티딘히드로클로라이드, 9ml의 피리딘 및 2.9g(28.5밀리몰)의 트리에틸아민으로 된 용액을 2시간동안 환류하에 가열한다. 이 용액을 진공하에 증발시키고 에탄올과 물의 1:1 용액으로 희석시킨다. 여과 및 세척후에는, 융점이 208-12℃인 1.3g(78%)의 7-[3-(N'-에틸-N'-트리플루오로아세트아미도메틸)-1-아제티디닐]-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-1-시클로프로필-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.15(m,7H); 3.0(m,1H); 3.35(m,2H) ; 3.72(m,2H) ; 4.1(m,3H) ; 4.45(m,2H) ; 7.6(d,J=13Hz,1H) ; 8.55(s,1H).

IR(KBr) : 1729, 1688, 1466, 1326cm^-1.

[실시예 13]

7-(3-에틸아미노-에틸-1-아제티디닐)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-1-시클로프로필-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조.

0.7g(1.5밀리몰)의 7-[3-N'-에틸-N'-트리플루오로아세트아미도메틸)-1-아제티디닐]-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-1-시클로프로필-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(실시예 12)이 1N 수산화나트륨 9ml 및 에탄올 3ml속에 용해되어 있는 용액을 3시간동안 환류시킨다. 이 용액을 냉각시키고 초산을 첨가한다. 여과한 후 차가운 에탄올로 세척하면, 융점이 237-42℃인 0.37g(66%)의 7-(3-에틸아미노메틸-1-아제티디닐)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-1-시클로프로필-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.2(m,7H); 2.6(m,1H); 3.0(m,2H) ; 3.25(m,2H) ; 4.05(m,1H) ; 4.25(m,2H) ; 4.5(m,2H) ; 7.6(d, J=13Hz, 1H) ; 8.5(s, 1H).

IR(KBr) : 3300, 1624, 1474, 1323cm^-1.

[실시예 14]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-7-(1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

0.6g(21.밀리몰)의 1-시크로프로필-1,4-디히드로-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 0.25g(4.4밀리몰)의 아제티딘, 8ml의 피리딘 및 1ml의 트리에틸아민으로 된 혼합물을 밀폐용기속에서 2시간동안 110-120℃하에 유지시킨다. 냉각, 진공하에서의 증발, 여과 및 세척후에는, 융점이 289-93℃인 0.6g(88%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-7-(1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.15(m,4H) ; 2.50(m,2H) ; 4.07(m, 1H) ; 4.45(m, 4H) ; 7.70(d, J=13Hz, 1H) ; 8.38(s, 1H).

IR(KBr) : 1724, 1629, 1460cm^-1.

[실시예 15]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

1g(3.5밀리몰)의 1-시크로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1.15g(5.3밀리몰)의 3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도 아제티딘 히드로클로라이드, 2ml의 트리에틸아민 및 10ml의 피리딘으로 된 용액을 3시간동안 환류시킨다.

이 용액을 진공하에 증발시키고 물을 첨가한 후, 생성물을 초산으로 산성화시키고 여과한다. 물과 차가운 에탄올로 세척한 후, 융점이 208-213℃인 1.15g(73%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.1(넓어짐,4H) ; 1.5(s,3H) ; 4.0(m,1H) ; 4.2(m,2H) ; 4.5(m,2H) ; 7.5(m,1H) ; 8.5(s,1H) ; 9.8(s,1H).

IR(KBr) : 3320, 1725, 1628, 1465cm^-1.

[실시예 16]

방법 E:

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1N 수산화나트륨 10ml과 에탄올 2ml의 혼합물속에 0.8g(1.8밀리몰)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (실시예 11)이 용해되어있는 용액을 3시간동안 환류시킨다. 이 용액을 진공하에 증발시키고 초산을 첨가한다. 생성물을 여과한 후 물과 에탄올로 세척한다. 이때 융점이 298-300℃인 0.35g(55%)의 1-클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.18(d,4H,J=6.2Hz); 1.64(s,3H) ; 4.05(m,1H) ; 4.42(m,4H) ; 7.74(dd, 1H, J=12.5Hz, J'=1.7Hz) ; 8.61(s, 1H).

IR(KBr) : 3100, 1627, 1466, 1319cm^-1.

방법 F :

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

0.23g(0.82밀리몰)의 1-시크로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산, 0.26g(1.64밀리몰)의 3-메틸-아미노아제티딘 디히드로클로라이드 및 0.5ml의 트리에틸아민으로된 혼합물을 10ml의 피리딘내에서 2시간동안 환류시킨다. 여과한 후 물과 에탄올로 세척하면, 0.25g(87%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다. 이물질의 융점 및 분광학적 자료는 방법 E에 따라 얻어진 유도체의 그것과 동일하다.

[실시예 17]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아세톡시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

0.7g(2밀리몰)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(실시예 2)을 피리딘 20ml속에 용해시킨다. 0.64g(6.2몰)의 무수초산을 서서히 첨가하고, 용액을 24시간동안 실온하에 둔다. 이것을 물로 희석시키고 여과한 후 침전물을 세척한다. 이로써, 융점이 259-262℃인 0.54(68%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아세톡시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.2(d,J=6Hz,4H) ; 2.1(s,3H ) ; 4.05(q,J=6Hz, 1H) ; 4.4(m, 2H) ; 4.8(m, 2H) ; 5.3(m, 1H) ; 7.7(dd, J=13Hz, J'=2H z , 1H) ; 8.60(s, 1H).

IR(KBr) : 1742, 1727, 1626, 1481cm^-1.

[실시예 18]

1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1g(3.5밀리몰)의 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산, 0.77g(7.9밀리몰)의 3-히드록시아제티딘 히드록클로라이드, 2.15g(21.3밀리몰)의 트리에틸아민으로 된 혼합물을 10ml의 디메틸설폭사이드내에서 6시간동안 160℃로 가열한다.

이 혼합물을 식히고 물로 희석한 후 초산으로 산성화시킨다. 여과한 다음 디메틸포름아미드로부터 재결정화 시킨후에는, 융점이 296-8℃인 0.3g(27%)의 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.14(m,4H); 3.95(m,3H); 4.40(m, 3H) ; 6.90(d, 1H, J=8Hz) ; 7.7(d, 1H, J=12Hz) ; 8.53(s, 1H).

IR(KBr) : 3406, 1703, 1632, 1524, 1340cm^-1.

[실시예 19]

1-(4-플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1g(3밀리몰)의 1-(4-플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.98g(4.5밀리몰)의 3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도제티딘 히드로클로라이드 및 0.6g(6밀리몰)의 트리에틸아미으로 된 혼합물을 10ml의 피리딘내에 3시간동안 환류하에 가열한다.

이 혼합물을 진공하에 증발시키고, 물을 첨가하고 혼합물을 초산으로 산성화시킨후 여과한다. 물로 세척한 후, 융점이 198-203℃인 1.25g(84.5%)의 1-(4-플루오로페닐)-6, 8 디플루오로-7-(3-아미노-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.45(s, 3H) ; 4.35(m, 4H) ; 7.0-8.0(m, 5H) ; 8.45(s, 1H) ; 9.8(s, 1H).

IR(KBr) : 3400, 1734, 1701, 1627, 1489cm^-1.

[실시예 20]

1-(4-플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1.25g(2.5밀리몰)의 1-(4-플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(실시예 19)이 1N 수산화나트륨 8ml 및 물 10ML내에 용해되어 있는 용액을 환류하에 3시간동안 가열한다.

이것을 식히고 여과한 후 초산을 가한다. 여과하고 물과 차가운 에탄올로 세척한 후, 융점이 272-7℃인 0.8g(72%)의 1-(4-플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.40(s,3H) ; 4.1(넓어진,4H); 7.4(m〈2H); 7.7(m,3H); 8.36(s,1H).

IR(KBr) : 3400, 1728, 1626, 1466, 1325cm^-1.

[실시예 21]

1-에틸-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복살산의 제조.

1.1g(4.4밀리몰)의 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산, 1.32g(6밀리몰)의 3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-이제티딘히드로클로라이드 및 0.8g(8밀리몰)의 트리에틸아민과 10ml의 피리딘으로 된 용액을 3시간동안 환류하에 가열한다.

이것을 식히고 여과한 후, 물로 세척하고 소량의 초산으로 산성화 시킴으로써, 융점이 196-210℃인 0.65g(37%)의 1-에틸-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.45(m,3H) ; 1.60(s, 3H) ; 4.51(m, 6H) ; 7.68(d, 1H, J=13Hz) ; 8.76(s, 1H) ; 9.80(m〈1H).

IR(KBr) : 3400, 1724, 1707, 1629, 1497cm^-1.

[실시예 22]

1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(3-아미도-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린복실산의 제조.

0.65g(1.5밀리몰)의 1-에틸-6, 8-디풀루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-퀴놀ㄹ니-3-카르복실산(실시예 21), 2ml의 10% 수산화나트륨 및 3ml의 에탄올로 된 혼합물을 10ml의 물속에서 3시간동안 환류시킨다.

이것이 뜨것운 상태로 있는 동안에 여과하고, 냉각시키고, 초산으로 산성화 시킨후 여과한다. 물로 세척한 후, 융점이 293-6℃인 0.48(95%)의 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-쿠놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.41(m, 3H) ; 1.60(s, 3H) ; 4.4(m, 6H); 7.76(d, 1H, J=13Hz) ; 8.43(m, 2H) ; 8.77(s, 1H).

IR(KBr) : 3400, 1723, 1628, 1467cm^-1.

[실시예 23]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1g(3.2밀리몰)의 0.98g(4.8밀리몰)의 3-트리플루오로아세트아미도아제티딘 히드로클로라이드 및 2ml의 트리에틸아민으로 된 혼합무를 디메틸설폭사이드 15ML내에서 4시간동안 80-5℃로 가열한다. 이것을 물로 희석하여 클로로포름으로 추출시킨다.

유기상을 물로세척하여 증발시켜서, 0.31g(22%)의 에틸 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로--1, 4-디히드로-7-(3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻은 후, 이 에스테르 0.1g(0.22밀리몰)을 5ml의 1N 수산화나트륨 및 5ml의 에탄올과 가열함으로써 가수분해시킨다.

이 혼합물을 냉각하고 증발시킨 후 초산으로 산성화 시킨다. 여과후, 물로 세척하여서, 융점이 214-6℃인 70mg(96%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.0(m, 4H) ; 3.40(m, 1H) ; 3.9(m, 1H) ; 4.45(m, 4H) ; 7.5(d, 1H, J=7Hz) ; 8.3(넓어진, 2H) ; 8.5(s, 1H).

IR(KBr) : 3420, 2950, 1620, 1470, 1320cm^-1.

[실시예 24]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-트리플루오로아세트아미도메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1g(3.5밀리몰)의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산, 1.32g(5.7밀리몰)의 3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도메틸아제티딘 히드로클로라이드 및 2.3g의 트리에틸아민으로 된 혼합물을 12ml의 피리딘내에 3시간동한 환류하에 가열한다.

이 혼합물을 증발시키고 물을 첨가한 후, 생성물을 여과한다. 이로써, 융점이 232-7℃인 1.6g(100%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-트리플루오로아세트아미도메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.25(m, 7H) ; 3.5(s, 2H) ; 4.20(m, 5H) ; 7.62(d, 1H, J=13Hz) ; 8.56(s, 1H) ; 9.27(넓어진, 1H).

IR(KBr) : 3300, 1728, 1719, 1628, 1487, 1483cm^-1.

[실시예 25]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-N'-에틸-트리플루오로아세트아미도메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1.5g(5.3밀리몰)의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 2.1g(8밀리몰)의 3-메틸-3-(N'-에틸-트리플루오로아세트아미도메틸)아제티딘히드로클로라이드 및 3.3g의 트리에틸아민으로 된 혼합물을 15ml의 피리딘내에서 3시간동안 환류하에 가열하고, 이것을 증발시키고 물을 첨가한 다음, 생성물을 여과하고 물과 에탄올로 세척한다.

이로써, 융점이 210-2℃인 1.8(70%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(N'-에틸-3-트리플루오로아세트아미드메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.25(m,10H) ; 3.48(q, 2H, J=7Hz) ; 3.72(s, 2H) ; 4.18(m, 5H) ; 7.67(d, 1H, J=13Hz) ; 8.58(s, 1H).

IR(KBr) : 1725, 1701, 1627, 1530, 1470cm^-1.

[실시예 26]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1.5g(3.3밀리몰)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-트리플루오로아세트아미도메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(실시예 24) 15ml의 1N 수산화나트륨 및 6ml의 에탄올로 된 용액을 3시간동안 환류하에 가열하고 진공하에서 증발시킨다.

초산을 가하고 생성물을 여과한 후 물로 세척한다. 이로써 융점이 268-70℃인 0.88g(74%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.16(d, 4H, J=62Hz) ; 1.28(s, 3H) ; 2.74(s, 2H) ; 4.1(m, 5H) ; 7.65(d, 1H, J=13Hz) ; 8.55(s, 1H).

IR(KBr) : 3400, 1725, 1627, 1465, 1455, 1322cm^-1.

[실시예 27]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-에틸아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1.7g(3.5밀리몰)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-N'-에틸-트리플루오로아세트아미도메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(실시예 25), 15ml의 1N 수산화나트륨 및 6ml의 에탄올로 된 용액을 3시간동안 환류하에 가열하고 진공하에서 증발시킨다.

이 혼합물을 식혀서 초산을 첨가하고 생성물을 여과한 후, 물로 세척한다. 이로써, 융점이 250-5℃인 1.08g(80%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-에틸아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 얻어진다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] :1.1(m, 7H) ; 1.31(s, 3H) ; 2.7(m, 4H) ; 4.1(m, 5H) ; 7.63(d, 1H, J=13Hz) ; 8.55(s, 1H).

IR(KBr) : 3440, 1615, 1475, 1400, 1320cm^-1.

[실시예 28]

[S]-(-)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디히드로-7H-피리도[1, 2, 3-데][1, 4]벤즈옥사진-10-(3-미노-3-메틸-1-아제티디닐)-6-카르복실산의 제조.

0.74g(2.5밀리몰)의 [S]-(-)-9, 10-디플로우로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디히드로-7H-피리도[1, 2, 3-데][1, 4]벤즈옥사진-6-카르복실산, 1.1g(5밀리몰)의 3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도아제티딘 히드로클로라이드 및 1g(9.9밀리몰)의 트리에틸아민의 혼합물을 피리딘 10ML내에서 6시간동안 환류하에서 가열시킨다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 물로 희석시키고, 아세트산으로 산성화하고, 여과하고 생성물을 물로 씻고 에탄올의 50% 수용액으로 씻는다.

S-(-)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디히드로-7-피리도[1, 2, 3-데][1, 4]벤즈옥사진-10-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-6-카르복실산 0.67g(60%)을 얻어서, 이를 계속적인 1N의 수산화나트륨 9ML내의 에탄올 2ml의 용액에 첨가한다. 이 혼합물은 환류온도까지 3시간동안 가열하고 여과하고, 증발시키고 물과 아세트산을 첨가한다. 생성물을 여과하고 물로 씻어서 융점이 300℃보다 높은 [S]-(-)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디히드로-7H-피리도[1, 2, 3-데][1, 4]벤즈옥사진-10-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-6-카르복실산 0.37g(70%)을 얻는다.

광학회전 :

3[con.(%)용매]=-83.1(c=41 ; 0.5N ; NaOH)

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.45(d,3H,J=6Hz0; 1.45(s,3H) ; 4.28(m, 6H) ; 4.72(m, 1H) ; 7.47(d, 1H, J=134Hz) ; 8.66(s, 1H).

IR(KBr) : 3493, 1706, 1623, 1473cm^-1.

[실시예 29]

R-(+)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디히드로-7H-피리도[1, 2, 3-데][1, 4]벤즈옥사진-10-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-6-카르복실산의 제조.

S 에난티오머 제조에 대해 기술된 동일한 방법(실시 예 28)을 따르지만 [R]-(+)-9, 10-플루오로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디히드로-7H-피리도[1, 2, 3-데][1, 4]벤즈옥사진-6-카르복실산을 출발 물질로한다. 융점이 300℃ 보다 높은 0.28g(53%)을 얻는다.

광학회전:

3[con.(%)용매]=+82.2(c=0.43 : 0.5N NaOH)

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-d6, TFA], 1.48(d,3H,J=6Hz) : 1.43(s, 3H) : 4.3(m, 6H) : 4.69(m, 1H) : 7.50(d, 1H, J=13.5Hz) : 8.62(s, 1H)

IR(KBr) : 3500,1708,1620,1472cm^-1

[실시예 30]

1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-트리플루오로아세트아미도메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1-시클로프로필-6,7-디플로오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 0.7g(2.6밀리몰),3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도메틸아제티딘 히드로클로라이드 0.92g(3.96밀리몰) 및 트리에틸아민 1.6g의 혼합물을 피리딘 12ml내에서 2시간동안 환류하에서 가열한다.

혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 여과하여서 1.05g(90%)의 융점이 265-72℃인 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-트리플루오로아세트아미도메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d] : 1.28(m, 7H) : 3.53(s, 2H) : 4.0(m, 5H) : 6.85(d, 1H, J=6.9Hz) : 7.76(d, 1H, J=12.9Hz) : 8.56(s, 1H)

IR(KBr) : 3300,1725,1720,1630,1487,1517,1474cm^-1

[실시예 31]

1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-N'-에틸-트리플루오로아세트아미도메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복신산 1.04g(3.9밀리몰) 및 트리에틸아민 1.6g의 혼합물을 피리딘 12ml내 환류하에서 가열하고, 증발시키고, 물을 첨가하고 생성물을 여과하고 물로 씻는다.

융점이 260-6℃인 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-N'-에틸-트리플루오로아세트아미도메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.78g(63%)을 얻는다

분광학전 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d]:1.25(m, 10H) : 3.48, 2H, J=6.5Hz) : 3.72(s, 2H) : 4.04(m, 5H) : 7.90(d, 1H, J=8Hz) : 7.76(d, 1H, J=12.8Hz) : 8.56(s, 1H)

[실시예 32]

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-옥소-7-(3-아미노메틸-3-에틸-1-아제티디닐)-퀴놀린)-3-카르복실산의 제조.

에탄올 6ml와 1N의 수산화나트륨 15ml내의 1-시클로프로필-6-플루오르-7-(3-트리플루오로아세트 아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.05g(2.398밀리몰)의 용액(실시예 30)을 3시간동안 환류온도로 가열하고 진공에서 증발시킨다. 아세트산을 첨가하고, 생성물을 여과하고 물로 씻어서 융점이 274-9℃인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-아미노메틸)-3-메틸-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학전 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d]:1.24(m, 7H) :2.76(s, 2H) : 3.90(m, 5H) : 6.84(d, 1H, J=7.6Mz) :7.75(d, 1H, J=12.9Hz) : 8.55(s, 1H).

IR(KBr):3400,1721,1631,1520,1470,1395cm^-1

[실시예 33]

1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-에틸아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-트리플루오로아세트아미도에틸아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(실시예 31) 0 .78 g(3.5밀리몰)의 용액을 1N 수산화나트륨 15ml과 에탄올 6ml내에서 3시간동안 환류하에서 가열한 후, 진공하에 건조시킨다. 혼합물을 식히고 초산을 가한 후 여과하고 물로 세척하여, 융점이 221-6℃인 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-에틸아미노메틸-3-1-아세티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.4g(65%)을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-d6]:1.15(m,10H); 2.68(m,4H) ; 3.9(m, 5H) : 6.84(d, 1H, J=7.6Hz) :7.75(d, 1H, J=12.8Hz) : 8.55(s, 1H).

IR(KBr) :3420,1629,1619,1578,1517,1484,1402cm^-1

[실시예 34]

1-(2, 4디플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

1-(2, 4-디플루오로페닐)-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.8g(2.3밀리몰), 3-메틸-3트리플루오로아세트아미도아제티딘 히드로클로라이드 0.8g(3.7밀리몰) 및 트리에틸아민 0.6g(6밀리몰)의 혼합물을 피리딘 15ml내 환류하에서 가열한다.

혼합물을 진공에서 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고 생성물을 여과하고 물로 씻는다.

혼합물을 진공에서 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 산성화하고 생성물을 여과하고 물로 씻는다. 융점이 190-6℃인 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.10g(57%)을 얻는다.

분광학전 자료 :¹H NMR,δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.54(s, 3H) : 4.4(m, 4H): 7.0-8.0(m, 4H); 8.60(s, 1H); 9.7(s, 1H).

IR(KBr) : 3400,1720,1711,1626,1459cm^-1

[실시예 35]

1-(2, 4-디플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

1-(2, 4-디플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(실시예 34) 1.1g(2.1밀리몰),10% 수산화나트륨 4ml,에탄올 5ml 및 물 25ml의 용액을 3시간동안 환류하에서 가열한다.

이를 냉각시키고, 여과하고 아세트산을 첨가하고 생성물을 여과하고 물과 차가운 에탄올로 씻는다. 융점이 185-6℃인 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료:¹H NMR,δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.54(s, 3H) : 4.31(넓혀진, 4H): 7.3-8.1(m, 4H); 8.48(넓혀진, 2H) ; 8.62(s, 1H).

IR(KBr):3410,1729,1625,1519,1461cm^-1

[실시예 36]

1-에틸-6-플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1-에틸-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복신산 0.8g(3.16밀리몰), 3-메틸-3--트리플루오로아세트아미도-아제티딘히드클로라이드 1.5g(6.8밀리몰) 및 트리에탈아민 1g(10밀리몰)의 혼합물을 피리미딘 15ml내 환류하여세 가열한다.

혼합물을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 물로 씻고 증발시켜 1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디히드로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.0g(76%)을 억고 이를 계속적으로 이산 1.0g(2.4밀리몰)과 10% 수산화나트륨 3ml 및 물 20ml의 혼합물을 3시간동안 환류하에서 가열함으로 가수분해시킨다. 혼합물을 냉각시키고 아세트산으로 산성화한다. 생성물을 여과하고 물로 씻어서 융점이 280-3℃인 1-에틸-6-플루오로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 370mg(4 8%)을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ[DMSO-6d] ; 1.46(m, 6H) ; 4.00(m, 4H) ; 4.50(m, 2H ) ; 6.6(d, 1H, J=7.8Hz) ; 7.82(d, 1H, J=12.9Hz) ; 8.87(s, 1H)

IR(KBr) ; 3420,1709,1631,1430,1360cm^-1

[실시예 37]

1-(2-플루오로에틸)-6-플루오로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-1, 4디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1-(2-플루오로에틸)6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복신산 0.8g(2.5밀리몰)-3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도아제티딘 히드로클로라이드 1.39g(6.3밀리몰) 및 트리에틸아민 1.1g(10밀리몰)의 혼합물을 피리딘 10ml내 환류하에서 가열한다.

혼합물을 진공에서 증발시키고 염화메틸렌으로 추출한다. 물로 씻은 후, 융점이 225-8℃인 1-(2-플루오로에틸)-6-플루오로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.2g(99%)을 얻는다.

이 생성물을 물 25ml에 용해된 이 트리플루오로아세트아미드 1.1g(2.3밀리몰)의 용액에 10% 수산화나트륨 3ml를 첨가하여 2시간동안 환류하에서 가열함으로 가수분해시킨다. 이 용액을 고온으로 유지시키면서 여과하고, 아세트산으로 산성화하고, 생성물을 여과하고 물과 에탄올로 씻어서 융점이 265-70℃인 1-(2-플루오로에틸)-6-플루오로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.6g(34%)을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d] : 147(s , 3H) ; 4.04(m, 4H) ; 4.65(m, 2H) ; 5.02(s, 2H) ; 6.60(d, 1H, J=7.3Hz) ; 7.81(d, 1H, J=12.9) ; 8.78(s, 1H).

IR(KBr) : 3480,1719,1632,1463cm^-1

[실시예 38]

1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도아제티딘 히드로클로라이드 1.3g(6밀리몰), 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.8g(2.4밀리몰) 및 트리에틸아민 0.8g(8밀리몰)의 혼합물을 2시간동안 피리딘 20ml내 환류하에서 가열한다.

이 혼합물을 증발시키고, 연화메틸렌으로 추출하여 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.1g(92%)을 얻고 계속적으로 이를 10% 수산화나트륨3ml 과 물 20ml의 용액에 첨가하고 2시간동안 환류시켜서 가수분해시킨다.

이 용액을 고온을 유지하면서 여과하고, 아세트산으로 산성화하고, 여과하고, 생성물을 물과 에탄올로 씻어서 융점이 210-6℃인 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.27g(30%)을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d,TFA] : 156(s , 3H) ; 4.00(m, 4H) ; 5.72(d, 1H, J=7.3Hz) ; 7.3-8.1(m, 4H) ; 8.44(넓혀진, 2H) ; 8.70(s, 1H)

IR(KBr) : 3400,1725,1630,1474cm^-1

[실시예 39]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-3-N, N-디메틸아미노-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복실산의 제조

피리미딘 15ml에 용해된 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.5g(5.3밀리몰), 3-메틸-3-N,N-디메틸아미노아제티딘히드로클로라이드 1.5g(8밀리몰) 및 트리에틸아민 3.3g(33밀리몰)의 요액을 3시간동안 환류하에서 가열한다. 이를 냉각시키고, 진공에서 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액으로 알카리성으로 말들고 여과하고, 아세트산으로 산성화한다.

침전물을 얻고 이를 암모니아로 약 알카리로 만든다. 생성물을 가열하겨 과량의 암모니아를 증발시켜서 융점이 280-4℃인 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-3-N, N-디메틸아미노-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복실산 1.85g(92%)을 얻는다

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, TFA] : 1.19(d, 4H, J=6.5Hz) ; 1.71(s, 3H) ; 2.82(s, 6H) ; 4.03(m, 1H) ; 4.52(m, 4H) ; 7.76(dd, 1H, J=1.8Hz) ; 8.62(s, 1H).

IR(KBr) : 1723,1626,1552,1492,1451cm^-1

[실시예 40]

1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

1-시클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린=3-카르복신산 0.8g(3.0밀리몰),3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도메틸아제티딘 히드로클로라이드 1.7g(7.8밀리몰) 및 트리에틸아민 1.4g의 혼합물을 피리미딘 15ml내 환류하에서 가열한다.

혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 여과하여 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-트리플루오로아세트아미도-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.55g(42%)을 얻고 이를 계속적으로 물 10ml에 용해된 10% 수산화나트륨 3ml의 용액과 함께 환류하에서 가열함으로 가수분해한다.

부피를 반으로 감소시키고, 아세트산 몇 방울을 첨가하고, 생성물을 여과하고 물로 씻어서 융점이 293-5℃인 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.36g(84%)을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR,δ,[DMSO-6d] : 1.22(m, 4H) ; 1.45(s, 3H) ; 3.69(m, 1H) ; 4.0(m, 4H) ; 6.85(d, 1H, J = 7.8Hz) ; 7.75(d, 1H, J = 12.9Hz) ; 8.55(s, 1H).

IR(KBr):3340,1722,1630,1528,1471cm^-1

[실시예 41]

1-(2-플루오로에틸)-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1-(2-플루오로에틸)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 0.8g(2.8밀리몰), 3-메틸-3-프리플루오로아세트아미도아제티딘 1.3g(6밀리몰) 및 트리에틸아민 1g(10밀리몰)의 혼합물을 2시간동안 피리딘 15ml내 환류하에서 가열한다.

혼합물을 진공에서 증발시키고 염화메틸렌으로 추출한다. 여과하고 증발시켜서 융점이 205-15℃인 1-(2-플루오로에틸)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.2g (95%)을 얻는다. 이 생성물을 이 산 1.0g(2.0밀리몰)과 10% 수산화나트륨 3ml 및 물 20ml의 혼합물을 3시간동안 환류하에서 가열함으로써 계속적으로 가수분해한다.

이 혼합물을 냉각시키고 아세트산으로 산성화하고 여과한다. 생성물을 물로 씻어서 융점이 281-4℃인 1-(2-플루오로에틸)-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 380(48%)을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR,δ, [DMSO-6d] : 1.41(s, 3H) ; 4.17(m, 4H) ; 4.62(m, 2H) ; 5.04(m, 2H) ; 7.66(d, 1H, J = 12.3Hz) ; 8.73(s, 1H)

IR(KBr) : 3410,1725,1629,1614,1474cm^-1

[실시예 42]

1-(4-플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1-(4-플루오로페닐)6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.8g(2.5밀리몰),3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도아제티딘 히드로클로라이드 1.3g(6밀리몰) 및 트리에틸아민 1g의 혼합물을 3시간동안 피리딘 20ml내 환류하에서 가열한다. 혼합물을 증발시키고 염화메틸렌으로 추출한다.

여과하고 증발시켜서 융점이 146-151℃인 1-(4-플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-트리플루오로아세트이미도-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.1g을 얻고, 이를 계속적으로 실시예41과 유사한 방법으로 가수분해하여 융점이 270-6℃인 1-(4-플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.5g(56%)을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, 6d] : 1.35(s, 3H) ; 2.9(m, 2H) ; 3.76(m, 4H) ; 5.70(d, 1H, J=7.9Hz) ; 7.2-7.9(m, 5H) ; 8.48(s, 1H);.

IR(KBr) : 3420, 1720, 1630, 1505cm^-1.

[실시예 43]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-디메틸아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1.5g(5.3밀리몰)의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1.4g(8밀리몰)의 3-디메틸아미노아제티딘 디히드로클로라이드 및 6.6g의 트리에틸아민으로된 혼합물을 15ml의 피리딘내에서 3시간동안 환류하에 가열한다. 이것을 증발시키고 물을 첨가한 후, 생성된 혼합뭉을 1N 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고 가열한 후, 이것이 뜨거운 상태로 있는 동안 여과하고 초산으로 산성화시킨 다음 여과한다. 물로 세척한 후, 융점이 256-60℃인 1.7g(88%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-디메틸아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, 6d] : 1.18(d, 4H, J=5.7Hz) ; 2.16(s, 6H)L 3.28(m, 1H) ; 4.24(m, 5H) ; 7.68(d, 1H, J=12.9Hz) ; 8.57(s, 1H).

IR(KBr) : 1718, 1629, 1528, 1459, 1439cm^-1.

[실시예 44]

1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-디메틸아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

0.25g(1.32밀리몰)의 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.34g(2밀리몰)의 3-디메틸아미노아제티딘 디히드로클로라이드 및 3.3g(33밀리몰)의 트리에틸아민으로 된 혼합물을 10ml의 피리딘내에서 2시간동안 환류하에 가열한다. 이 혼합물을 진공하에 건조시키고 물을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 1N의 수사나화나트륨을 사용, 알칼리성으로 만들고, 가열한 후, 이것이 뜨거운 상태로 있는동안 여과하고, 초산으로 산서오하 시킨다음, 다시여과한다. 물로 세척한 후, 융점이 255-61℃인0.4g(88%)의 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-디메틸아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-트리플루오로아세트아미도에틸-아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산. 1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-아미노-메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복실산. 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-에틸아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산. 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-3-N, N-디메틸아미노-1-아제티디닐)-3-퀴놀린-카르복실산. 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산. 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7(3-디메틸아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, 6d] : 1.21(m, 4H) ; 2.18(s, 6H) ; 3.34(m, 1H); 3.70(m, 1H); 4.14(m, 4H) ; 6.88(d, 1H, 7.5Hz) ; 7.76(d, 1H, J=12.9Hz) ; 8.56(s, 1H).

[실시예 45]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 히드로클로라이드의 제조.

0.5g(1.4밀리몰)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 10ml을 메탄올속에 현탁시키고, 기체 염화수소수의 메탄올성용액을 과량으로 첨가해 준다. 이 혼합물을 30분간 진탕하고, 에틸에테르 및 석유 에테르를 첨가한다. 여과하고 에틸에테르로 세척한 후 가열에 의해 건조시킴으로써, 융점이 249-250℃인 0.45g(82%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 히드로클로라이드를 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, 6d] ; 1.20(m, 4H) ; 1.65(m, 3H) ; 3.29(넓어진, H₂O) ; 4.05(9m, 1H) ; 4.46(m, 4H) ; 7.76(d, 1H, J=12.8Hz) ; 8.76(s, 1H) ; 8.72(넓어진, 2H).

IR(KBr) : 3431, 1791, 1629, 1531, 1462, 1333cm^-1.

[실시예 46]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 나트륨염의 제조.

95mg(0.27밀리몰)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 22.8mg(0.27밀리몰)의 중탄산 나트륨의 5ml의 물로된 용액속에 첨가하고 격렬하게 진탕시킨다. 몇방울의 에탄올을 첨가하고, 이 혼합물을 18시가동안 80℃로 가열한 후 증발시킨다. 에탄올을 첨가한 후 혼합물을 여과한다. 에탄올로 세척한 후, 융점이 300℃보다 높은 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 나트륨염 62mg(63%)을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [D₂O-6d, 6d] ; 0.89(m, 2H) ; 0.98(m, 2H) ; 1.29(s, 3H) ; 3.72(m, 1H) ; 3.92(m, 2H) ; 4.04(m, 2H) ; 7.44(dd, 1H, J = 12.93Hz, J' = 1.45Hz) ; 8.23(s, 1H).

IR(KBr) : 3400, 1620, 1462, 1400cm^-1.

[실시예 47]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸아미노-1-아제티디닐)-1, 4 -디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

파라딘 15ml내의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 0.85g(3.0밀리몰)과 3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도아제티딘 히드로클라이드 1.3g(6밀리몰)와 트리에틸아민 0.8g(8밀리몰)의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다.

이 혼합물을 진공하에 증발시키고 수성초산으로 산성화시켜 1.1g 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-4-옥소-1, 4-디히드로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 얻고, 이 산을 3ml의 수산화나트륨 및 20ml의 물과 함께 3시간동안 환류하여 가열함으로써 가수분해시킨다. 이 용액을 식히고 초산으로 산성화시킨 후 여과하고, 또 물로 세척하여 융점이 270-2℃인 0.6g(48%)의 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d, 6d] : 1.17(d,4H,J=6.5Hz); 2.31(s,3H) ; 3.66(m, 1H) ; 4.12(m, 2H) ; 4.52(m, 2H) ; 7.66(dd, 1H, J=12.3Hz, J'=1.7Hz) ; 8.58(s, 1H).

IR(KBr) : 3468, 3387, 2912, 1718, 1629, 1617, 1472cm^-1.

[실시예 48]

1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-에틸아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

0.5g(2.0밀리몰)의 1-시클로플로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1.2g(6밀리몰)의 3-메틸-3-메틸-트리플루오로아세트 아미도아제티딘 히드로클로라이드 및 0.8g의 트리에틸아민으로 된 혼합물을 피리딘 20ml내에서 3시간동안 환류하여 가열한다.이 혼합물을 증발시키고 물을 첨가하여 0.7g의 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸-3-트리플루로오메틸아세트아미도-1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻은 후, 이것을 실시예 47에 기재된 바와 동일한 방법으로 가수분해 시켜서, 융점이 245-9℃인 250mg의 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d] ; 1.25(m,4H) ; 2.32(s, 3H) ; 3.72(m, 1H) ; (3.90(m, 3H) ; 4.36(m, 2H) ; 6.86(d, 1H, J=7.9Hz) ; 7.77(d, 1H, J=12.9Hz) ; 8.56(s, 1H).

IR(KBr) : 3468, 3387, 2912, 1718, 1629, 1515, 1480cm^-1.

[실시예 49]

1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조.

1.2g(4.53밀리몰)의 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-=3-퀴르카르복실산, 1.3g(9.05밀리몰)의 3-아미노-아제티딘 히드로클로라이드 및 0.5ml의 피리딘내에 2시간동안 가열한다. 혼합물을 여과하고 물과 에탄올로 세척하여서, 융점이 246-7℃인 0.83g(58%) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.

분광학적 자료 :¹H NMR, δ, [DMSO-6d] ; 1.28(m, 4H) ; 3.87(m, 4H) ; 4.40(m, 2H) ; 6.60(넓혀진, 2H) ; 6.86(d, 1H, J=8Hz) ; 7.77(d, 1H, J=13Hz) ; 8.56(s, 1H).

이들 화합물의 약리학적 항균활성은 다음의 정보에 따라 연구되어졌다. 약리학적 항균 활성 (G.L.다뀌 및 Y.A 샤베크의 세균학기술 3권, 플라마리옹의 의학-과학, 파리 1972: W.B 휴고와 A.D. 러셀의 제약학 미생물학, 블랙웰 과학 출판소, 런던(1977)).

-배양기 및 용매 :

항생제 한천 NO.1(옥소이드 CM 327)

트립톱 - 대두 브로쓰(옥소이드(CM 129)

린저 생리학적 용액 1/4 (옥소이드 BR 52)

댁스트로스 한천(BBL-11165)

NaOH 0.1N

-미생물 :

바실러스 서브틸리스 ("Bacillus subtilis")ATCC 6633

시트로박터 프로인디이("Citrobacter freundii") ATCC 11606

엔테로박터 에로게네스("Enterbacter aerogenes") ATCC 15038

엔테로박터 클로아세("Enterbacter cloacae") ATCC 23355

바실러스 세레우스("Bacillus cereus") ATCC 1178

에쉐리키아 콜리("Esherichia coli") ATCC 10799

에쉐리키아 콜리("Esherichia coli") ATCC 23559

클레브실라 뉴모니에("Klebsiella pnueumoniae") ATCC 10031

프로테우스 벌가리스("Proteus Vulgaris") ATCC 8427

모르그. 모르간니("Mor. morganii") ATCC 8019

슈도모나스 에루기노사("Pseudomonas aeruginosa") ATCC 9721

슈도모나스 에루기노사("Pseudomonas aeruginosa") ATCC 10145

살모넬라 티피뮤리움("Salmonella tiphymurium") ATCC 14028

살모넬라 티피뮤리움("Salmonella tiphymurium") ATCC 6539

세라티아 마르셋센스("Serratia Marcescens") ATCC 13880

쉬겔라 플렉스네리("Shigella flexnerii") ATCC 12022

스타필로코커스 에피데르미디스("Staphylococcus epidermdis") ATCC 155-1

스타피로코커스 아우레우스("Staphylococcus aureus") ATCC 25178

스텝토코커스 패칼리스("Streptococcus faecalis") ATCC 10541

-접종물의 제조

각미생물을 항생물질 한천 No.1이 들어있는 튜브속에 줄무늬로 접종하고 20시간동안 37℃하에 배양한다. 그런다음 1 루우프의 배양물을 취하여 미생물을 트립톤-대두 브로쓰속에 접종하고 37℃에서 20시간동안 배양한다. 생성된 배양물을 린저 생리학적 용액을 사용, 1/4의 비율로 희석하여 표준화 10-10cfu/ml(각 미생물 현탁액)을 얻는다.

-일반식(Ⅰ)의 유도체를 함유한 배지의 제조

각 생성물 10001μg/ml이 0.1N NaOH속에 용해된 용액을 연속적 단계로 희석하여 다음과 같은 농도를 얻는다: 64-32-16-8-4-2-1-0.5-0.25-0.1251μg의 생성물(배지 1ml당)

뒤이어, 각각의 농도를 갖는 각 생성물을 직경 10cm의 페트리디쉬속에다 디쉬 하나당 10ml의 양으로 분배한다. 이때 디쉬는 시험될 미생물의 개수만큼 준비한다.

배지가 일단 식으면 배지 하나당 접종물 0.4ml의 양으로 디쉬를 접종시킨다. 접종물을 드리글라스키 루우프로 잘 펴고 상청액을 수거한다. 접종시킨 디쉬는 20시간동안 37℃하에 배양한다.

결과

얻어진 결과는 하기 표에 나와있다. 화합물들의 "시험관내" 활성은 피페미딘산의 활성과 비교하였다.

우수한 약리학적 성질을 고려해 볼 때, 일반식(Ⅰ)의 유도체는, 위장관 또는 성요로, 호흡계, 피부 및 유연조직, 그리고 신경 및 치아-구강의 감염에 있어, 본 발명에 따른 생성물에 대해 민감한 그람-양성 및 그람-음성 미생물로 인해 야기된 전신 또는 국소, 급성 만성 및 재발 감염을 치료하기 위한 인체용 의약 및/또는 수의약에 사용될 수 있을 것 같다.

인간을 치료함에 있어서, 본 발명에 따른 유도체의 추천 용령은 예컨대 정제나 캡슐로 투여될 때 성인의 경우 하루에 약 400-1200MG이다. 그러나 이같은 용량은 질병의 심각성 여부에 따라 변화시킬 수 있다.

본 발명에 따른 유도체의 두가지 특정 제약학적 형태를 예로써 다음에 나타나 있다.

정제에 대한 배합예

실시예 2의 화합물 0.400g

카르복시메틸전분 0.018g

폴리비닐피롤리돈 0.030g

미정질 셀룰로스 0.146g

콜로이드 실리카 0.003g

스테아린산마그네슘 0.003g

0.600g

젤라틴 캡슐에 대한 배합예

실시예 16의 화합물 0.400g

미정질 셀룰로스 0.0356g

콜로이드 실리카 0.0022g

스테아린산마그네슘 0.0022g

0.0440g

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 헤테로 고리형 화합물 :

상기식에서, R₁은 저금알케닐 또는 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 아미노알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 치환된 아릴 라디칼, 특히 1개 이상의 불소원자 치환체를 갖는 라디칼을 나타내고 ; R₂는 수소원자, 할로겐원자를 나타내거나, R₁과 R₂가 함께 X기를 형성할 수도 있으며 ; R₃는 수소원자 또는 저급알킬 라디칼을 나타내고; R4와 R5와 D6는 독립적으로 수소원자, 저급알킬 라디칼, 히디록실 라디칼, 아미노라디칼, 아미노알킬 라디칼, 알킬아미노 라디칼, 디알킬아니노 라디칼, 알킬아미노 라디칼,알콕시 라디칼, 메실옥시 라디칼, 히드록시알킬 라디칼, 시아노 라디칼, 아실아미노알킬 라디칼, 카르복실 라디칼, 카르복스아미도 라디칼, 카르복시알킬 라디칼, 할로겐원자, 알킬카르복시 라디칼, 예컨데 아세톡시, 아세트 아미도 라디칼 eh는 아세트 아미도 알킬 라디칼(이들 마지막 두 라디칼에 있어서, 말단 자유 알킬기는 불소화될 수 있고, 아세트아미도알킬 라디칼내의 질소원자는 알킬치환체를 가질수 있다)을 나타내고; X는 -CH₂-CH₂-CHR₇-, -O-CH₂-CHRs- 또는

을 나타내고; R₇은 수소원자 또는 저급알킬 라디칼을 나타내고; R₈은 수소원자, 또는 할로겐원자를 나타내며; Y는 CH또는 N을 나타내고; 단 R₁및 R₂가 함께 -O-CH₂-CH(CH₃)-로 표시되는 연결기를 형성하고, R₃,R₄및 R₆가 수소원자를 나타내고, R₅가 히드록시 라디칼(OH) 또는 히드록시메틸 라디칼(CH₂OH)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물과, R₁이 에틸라디칼을 나타내고, R₂가 불소원자를 나타내고, R₃,R₄및 R₆가 수소원자를 나타내며 R₅가 에틸아미노메틸 라디칼(CH₃CH₂NHCH₂)을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제외된다.
제 1 항에 있어서, R₆및 R₃가 수소원자를 나타내고 R₁, R₂, R₄및 R₅가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)에 상응함을 특징으로 하는 헤테로고리형 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R₂, R₄및 R₅가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는 하기 일반식(Ⅰa)에 상응함을 특징으로 하는 헤테로고리형 화합물 :
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1-(4-플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(4-플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-에틸-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복실산, 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, [S]-(-)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디히드로-7H-피리도[1, 2, 3-데][1, 4]벤즈옥사진-10-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-6-카르복실산, [R]-(+)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2, 3-디히드로-7H-피리도[1, 2, 3-데][1, 4]벤즈옥사진-10-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-6-카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(2-플루오로에틸)-6-플루오로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(2-플루오로에틸)-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(4-플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(2, 4-디플루오로페닐-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산으로부터 선택되는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
제 3 항에 있어서, 에틸 1-시클로프로필--6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시-=1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 에틸 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메실옥시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 에틸 7-(3-아세틸아미노메틸-1-아제티디닐)-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-카르복시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-카르바모일-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-시아노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-에틸-3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-(3-트리플루오로아세트아미도메틸-1-아제티디닐)-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-(3-아미노메틸-1-아제티디닐)-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메실옥시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-[3-(N'-에틸-N'-트리플루오로아세트아미도메틸)-1-아제티디닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-[3-(N'-에틸-N'-트리플루오로아세트아미도메틸)-1-아제티디닐]-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-1-시클로프로필-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-(3-N'-아틸아미노메틸-1-아제티디닐)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-1-시클로프로필-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-7-(1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸-3-트리플루오로아세트아미도-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-7-(3-메틸-3-아미노-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아세톡시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필--6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-트리플루오로아세트아미도메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-아미노메틸-3-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-에틸아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-트리플루오로아세트아미도메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소=3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-트리플루오로아세트아미도에틸-아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-아미노-메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-에틸아미노메틸-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-3-N, N-디메틸아미노-1-아제티디닐)-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-디메틸아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-디메틸아미노-1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 히드로클로라이드 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-아미노-3-메틸-1-아제티디닐-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 나트륨염, 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메틸아미노-1-아제티디닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸아미노-1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-아미노-1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 으로부터 선택되는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
하기 일반식(Ⅱ)의 헤테고리형 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 유도체의 제조방법.

상기식에서 R₁, R₂, R₃는 앞서 정의한 바와 같은 의미를 가지며, Z는 할로겐원자를 나타낸다.

상기식에서 R₄, R₅및 R₆는 앞서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
하기 일반식(Ⅱ)의 헤테로고리형 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 유도체 제조방법.

상기식에서 R₁, R₂, R₃는 앞서 정의한 바와 같은 의미를 가지며, Z는 아미노라디칼을 나타낸다.

상기식에서 R₄, R₅및 R₆는 앞서 정의한 바와 같은 의미를 가지며, A는 할로겐원자, 히드록실 라디칼, 저급알킬 설포닐옥시 라디칼 또는 아릴설폭닐옥시 라디칼을 나타낸다.