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KR910004719B1 - 벤조페논의 제조방법 - Google Patents

벤조페논의 제조방법 Download PDF

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KR910004719B1
KR910004719B1 KR1019840003349A KR840003349A KR910004719B1 KR 910004719 B1 KR910004719 B1 KR 910004719B1 KR 1019840003349 A KR1019840003349 A KR 1019840003349A KR 840003349 A KR840003349 A KR 840003349A KR 910004719 B1 KR910004719 B1 KR 910004719B1
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formula
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KR1019840003349A
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하스 조오지
폰 쉬프레허 안드레아스
지오르기오 페리니 피에르
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시바-가이기 코포레이션
칼 에프. 조르다
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Abstract

내용 없음.

Description

벤조페논의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규한 치환된 벤조페논 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 Ph은 비치환되거나 치환된 페닐을 나타내며, R은 유리, 에스테르화된 또는 아미드화된 카복시를 나타낸다.
치환된 페닐은 예를들어 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 특히 모노- 또는 디치환된 페닐이다.
에스테르화된 카복시는, 예를들어 저급 알콕시카보닐과 같이 저급 지방족알콜에 의해 에스테르화된 카복시이다.
아미드화된 카복시는 아미노 그룹으로 예를들어 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환되거나 비치환된 아미노그룹을 함유하며, 예를들어 카바모일, N-모노 또는 N, N-디-저급 알킬카바모일 또는 N, N-저급 알킬렌- 또는 N, N-(아자)-, N, N-(옥사)- 또는 N, N-(티아)-저급 알킬렌카바모일을 나타낸다.
본 발명에서 저급 유기 라디칼 및 화합물은 탄소원자(C-원자)를 7개까지 특히 4개까지 함유하는 것들로 생각하면 바람직하다.
저급 알킬은 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급부틸 또는 3급부틸이며 펜틸, 헥실 또는 헵틸 라디칼일 수도 있다.
저급 알콕시는, 예를들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급부톡시, 또는 3급 부톡시이며 펜틸옥시, 헥실옥시 또는 헵틸옥시라디칼일 수도 있다.
저급 알킬티오는 예를들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 2급 부틸티오 또는 3급 부틸티오이며, 펜틸티오, 헥실티오 또는 헵틸티오그룹일 수도 있다.
저급 알카노일옥시는, 예를들어 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 또는 이소부티릴옥시이며, 발레로일옥시, 피발로일옥시 또는 카프로일옥시일 수도 있다.
할로겐은, 예를들어 불소 또는 염소와 같은 원자번호가 35까지인 할로겐으로 브롬일 수도 있다.
저급 알콕시카보닐은 예를들어 메톡시-, 에톡시-, 프로폭시-, 이소프로폭시-, 부톡시-, 이소부톡시-, 2급부톡시- 또는 3급 부톡시-카보닐이며, 펜틸옥시-헥실옥시-, 또는 헵틸옥시-카보닐 라디칼일수도 있다.
N-모노- 또는 N, N-디-저급 알킬카바모일은, 예를들어 N-메틸-, N, N-디메틸-, N-에틸, N, N-디에틸-, N-프로필, N-이소프로필-, N-부틸- 또는 N-이소부틸-카바모일이다.
N, N-저급 알킬렌- 또는 N, N-(아자)-, N, N-(옥사)- 또는 N, N-(티아)-저급 알킬렌-카바모일은, 예를들어 3 내지 8원환 특히 5 또는 6원환으로, 예를들어 피롤리디노-, 피페리디노-, 피페라지노- 또는 N-메틸피페라지노-와 같은 N-저급 알킬피페라지노-, 모르폴리노- 또는 티오모르폴리노-카보닐을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염기와의 염으로, 예를들어, 알칼리 금속염, 특히 나트륨 또는 칼륨염 ; 알칼리 토금속염, 특히 칼슘 또는 마그네슘염, 구리, 알루미늄 또는 아연염과 같은 Ia, Ib, Ⅱa 및 Ⅱb족의 금속으로부터 유도된 비독성 금속염 ; 및 임의로 C-하이드록실화된 지방족아민 특히, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를들어 메틸-, 에틸-, 디메틸- 또는 디에틸-아민, 모노-, 디- 또는 트리-(하이드록시 저급 알킬)아민, 예를들어 에탄올-, 디에탈올- 또는 트리에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 2-하이드록시-3급 부틸아민, 또는 N-(하이드록시-저급 알킬)-N, N-디저급 알킬아민 또는 N-(폴리하이드록시-저급 알킬)-N-저급 알킬아민, 예를들어 생체내에서, 이들은 페닐-p-벤조퀴논에 의해 마우스에게 유발된 뒤틀림 증상에 효과를 나타냈으며(J. Pharmacol. exp. Therap. 125,237(1959)), 약 1.0 mg/kg 이상의 경구용량에서 아세트산에 의해 마우스에게 유발된 뒤틀림 증상에 효과를 나타냈으며 각각 1 mg/kg 및 0.1 mg/kg 이상의 경구용량에서 마우스의 실험적 캐라게닌성 발부종 및 보조관절염 시험에서 효과를 나타냈다. 시험관 내에서, 예를들어 프로스타그 란딘스[참조 : Prostaglandins, 7,123(1974)]에 따른 시험공정에서, 이들은 약 0.1 이상의 농도에서 아라키돈산으로부터의 프로스타그란딘 합성에 대해 뚜렷한 억제효과를 나타냈다.
따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 동통성 염증장해, 특히 만성관절염 같은 류마티스성질환을 치료하는 약제의 활성성분으로 아주 적합하다.
본 발명은, 특히 Ph가 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급지방족알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 저급 지방족라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환되거나 비치환된 이미노를 아미노 그룹으로 함유하는 바카모일 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기와의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 Ph가 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 저급 지방족알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 예를들어 저급 알콕시카보닐, 또는 저급 지방족라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환되거나 비치환된 아미노를 아미노 그룹으로 갖는 카바모일, 예를들어 카바모일, N-모노- 또는 N, N-디-저급 알킬카바모일 또는 N, N-저급 알킬렌-쪼는 N, N-(아자)-저급 알킬렌-, N, N-(옥사)-저급 알킬렌- 또는 N, N-(티아)-저급 알킬렌-카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 또는 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기와의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 Ph가 비치환되거나 또는 메틸 같은 C1-4저급 알킬, 메톡시 같은 C1-4저급 알콕시, 아세톡시 같은 C1-4저급 알카노일 옥시, 불소 또는 브롬과 같은 원자번호 35까지의 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 메톡시- 또는 에톡시-카보닐과 같은 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 또는 카바모일 또는 N-메틸카바모일같은 저급 알킬 잔기가 C1-4인 N-저급 알킬카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기와의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 특히 Ph가 비치환되거나 또는 2- 또는 4-위치 또는 2- 및 4- 위치가 메틸과 같은 C1-4저급 알킬, 메틸티오 같은 C1-4저급 알킬티오, 메톡시카보닐 같은 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 원자번호 35까지의 할로겐, 예를들어 불소, 염소 또는 브롬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 카바모일 또는 메톡시카보닐과 같은 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기와의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 우선적으로 Ph가 메틸 같은 C1-4저급 알킬, 및 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬과 같은 원자번호 35까지의 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해, 특히 2-위치가 일치환되거나, 2- 및 4-위치가 이치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 카바모일 또는 메톡시카바보닐과 같은 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염기와의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 실시예에서 언급된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를들어 하기와 같은 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다. ; 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 산처리한 후 1차 생성물을 분리하지 않고 가용매적으로 분해하고, 필요한 경우 상기 방법에 다라 수득한 화합물을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키고, 필요한 경우 상기 방법에 따라 수득한 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물을 일반식(Ⅰ)의 염으로 전환시키거나, 상기 방법에 따라 수득한 일반식(Ⅰ)은 염을 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시킨다.
Figure kpo00002
상기식에서, X1과 X2는 함께 카보닐 그룹에 의해 Ph라디칼에 결합된 -C (=O)-O- 그룹을 나타내며, X3는 수소를 나타내거나 ; X1과 X3라디칼중 하나는 -C (=O)-Z 그룹을 나타내고, X1과 X3라디칼중 나머지는 수소를 나타내며, X2은 R'O-그룹을 나타내고, R'는 메틸과 같은 저급 알킬, 또는 α-아릴-저급 알킬(예 : 벤질), 트리-저급 알킬실릴(예 : 트리메틸실릴) 또는 Ph-C (=O)-그룹과 같은 하이드록시-보호그룹을 나타내거나, X3가 수소인 경우 R'는 또한 수소일 수 있으며, Z는 반응성인 에스테르화된 하이드록시, 예를들어 할로겐, 특히 염소를 나타내거나 X1이 -C (=O)-Z 그룹을 나타내는 경우, Z는 Ph-C (=O)-O- 그룹을 나타낸다.
산처리에 적합한 산은, 예를들어 복합 양성자산, 예를들어, 황산 피로황산, 인산, 피로인산, 또는 다가인산이거나 ; 또는 루이스산, 예를들어 일반식 MnYn(Ⅲ)의 컴플렉스 금속 할라이드이다(여기서, M은 원소주기율표 Ⅱb, Ⅲa, Ⅲb, Ⅳb, Ⅴa, ⅤⅢb 족의 n-가의 배위결합적 불포화 금속양이온으로, 예를들어 아연Ⅱ, 붕소Ⅲ, 알루미늄Ⅲ, 갈륨Ⅲ, 주석Ⅳ, 티타늄Ⅳ, 안티몬Ⅴ 또는 철Ⅲ 또는 철Ⅳ 이온이면, Y는 원자번호 35까지의 할로겐으로, 예를들어 불소 또는 염소를 나타낸다).
산처리는 통상적인 방법으로, 예를들어 헥산과 같은 알칸 ; 벤젠, 톨루엔 같은 방향족 화합물 ; 테트라클로로메탄, 디클로로메탄, 트리클로로에탄과 같은 할로알칸 ; 또는 이황화탄소 등과 같은 반응물에 불활성인 용매중에서, 필요한 경우 약 -5 내지 +30℃ 온도 및 필요한 경우 질소와 같은 불활성 기체하에서 냉각하거나 가열하여 수행된다.
1차 생성물의 가용매분해는 통상적인 방법으로, 예를들어 가수분해, 즉 물로 처리하여 수행하거나 알콜, 예를들어 저급 알칸올, 또는 카복실산, 예를들어 저급 알칸산과 같은 하이드록시 그룹-함유 유기 화합물로 처리하여 수행하며, 필요한 경우 염산, 황산 같은 무기산, 또는 염화암모늄 같은 이들산의 암모늄염 등의 산성 가용매분해 시약 존재하에서, 적합하게는 냉각하여, 예를들어 약 -15 내지 +20℃ 온도 및 필요한 경우 질소 같은 불활성 기체하에서 수행된다.
바람직한 방법은, 예를들어 상기 언급한 복합양성자산 또는 이의 무수물 또는 일반식 MnYn의 금속할라이드, 바람직하게는 염화아연, 삼염화알루미늄, 사염화주석 또는 오염화안티몬(여기서, Y는 상기 정의한 바와같다)이 일반식(Ⅱa)과 (Ⅱb)화합물의 혼합물 또는 일반식(Ⅱc) 화합물상에 작용함을 특징으로 한다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
이런 방법의 특히 바람직한 형태는, 예를들어 출발물질로 일반식(Ⅱd)와 (Ⅱe)의 화합물 또는 (Ⅱf)의 화합물을 사용하고, 바람직하게는 금속할라이드로 삼염화알루미늄을 사용하는 것이다.
Figure kpo00005
상기식에서 Hal은 할로겐, 예를들어 염소를 나타내며 ; Alk은 저급 알킬을 나타낸다.
일반식(Ⅱ)의 중간체는, 예를들어 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 페놀레이트염 및 임의로 카복실레이트염을 통상적인 방법으로, 예를들어 암모니아 중에서 칼륨아미드와 같은 알칼리 금속 아미드를 사용하거나, 테트라하이드로푸란 중에서 리튬 N, N-디에틸 아미드를 사용하여 폐환시키고, 경우에 따라 일반식(Ⅱb)(X2=OH, X3=H)의 반응 생성물을 일반식(Ⅱd)의 화합물을 사용하여 O-아실화하거나 ; 반응 생성물 Ⅱb(X2는 OR이고, X3는 임의로 에스테르화된 카복시이다)에서 에스테르화된 카복시를 카복시로 가수분해하고, 카복시를, 예를들어 티오닐클로라이드를 사용하여 할로카보닐을 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, Y1은 수소, 또는 카복시 또는 저급 알콕시카보닐과 같이 임의로 에스테르화된 카복시이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 X4를 -C (=O)-Ph 그룹으로 산화시키거나 가용매분해시킨 후, 상기 방법에 따라 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키고, 경우에 따라, 상기 방법에 따라 수득한 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물을 일반식(Ⅰ)의 염으로 전환시키거나, 상기 방법에 따라 수득한 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물이나 다른 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, X4는 산화나 가용매분해에 의해 -C (=O)-Ph 그룹으로 전환될 수 있는 라디칼을 나타낸다.
산화에 의해 -C (=O)-Ph 그룹으로 전환될 수 있는 라디칼은, 예를들어 일반식 -C (X5)(X6)-Ph의 화합물(여기서, X5는 수소이고, X6은 수소 또는 임의로 에티르화되거나 에스테르화된 하이드록시, 예를들어 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알카노일옥시 또는 임의로 치환된 벤조일옥시를 나타낸다)이다.
산화는 통상적인 방법으로 적당한 산화제와의 반응에 의해, 유리하게는 용매 또는 희석제 중에서, 필요한 경우 밀폐용기 중에서, 예를들어 약 0 내지 100℃ 온도 및 필요한 경우 질소와 같은 불활성 기체하에서 냉각하거나 가열하여 수행된다. 적당한 산화제는, 예를들어, 바람직하게는 은, 망간, 철 또는 코발트 화합물과 같은 촉매 존재하의 산소, 과산화수소와 같은 과산화 화합물, 과산화니켈과 같은 과산화금속 및 이의염 ; m-클로로과벤조산, 프탈로모노과산, 또는 과아세트산과 같은 유기 과산 또는 이의 염 ; 차아염소산 나트륨과 같은 산화옥시-산 또는 이의 염 또는 무수물 ; 요오드산, 과요드산, 요드화칼륨, 과요드화나트륨 또는 염소산칼륨과 같은 할로겐산 또는 그의 염 ; 질산칼륨, 아질산나트륨, 산화질소, 삼산화이질소 이산화질소 같은 질산 또는 아질산 및 그의 염 또는 무수물 ; 또는 크롬(ⅤI), 크롬(Ⅳ), 망간(Ⅳ), 망간(ⅤⅡ), 은(Ⅱ) ; 구리(Ⅱ), 수은(Ⅱ), 바나듐(Ⅴ) 또는 비스무트(Ⅱ) 화합물과 같은 산화중금속 화합물, 예를들어 이크롬산피리디늄, 이크롬산칼륨, 삼산화크롬, 이산환망간, 과망간산칼륨, 산화은(Ⅱ), 산환구리(Ⅱ), 산화수은 또는 산화미스무트이다. 불활성 용매는 예를들어 사용된 특정 산화제에 대해 불활성인 용매로 물 ; 아세톤 같은 케톤 ; 초산 또는 무수초산 같은 카복실산 및 그의 무수물 ; 디- 또는 테트라클로로메탄 같은 할로겐화 탄화수소 ; 또는 피리딘 같은 방향족 또는 헤테로방향족 화합물 또는 그의 혼합물이다.
적당한 산화제는 지방족 또는 방향지방족 설파이드(예 : 디메틸설파이드와 같은 저급 알킬티오알칸 또는 α-메틸티오톨루엔과 같은 저급 알킬티오- 저급 알킬벤젠)과 같은 티오- 에테르 존재하의 예를들어 N-할로-, 바람직하게는 클로로- 또는 N-브로모-디카복실산이미드, 예를들어 N-클로로- 또는 N-브로모- 저급 알칸디카복실산이미드 (예를들어 N-클로로- 또는 N-숙신산이미드)이다. 또다른 하이드록시 메틸렌의 선택적인 산화제는, 예를들어 디저급알킬 케톤(예 : 아세톤 또는 메틸에틸케톤)과 같은 케톤, 임의로 불포화된 사이클로알칸온, 바람직하게는 사이클로펜탄온, 사이클로헥산온, 사이클로헥스-2-엔온 또는 퀴논과 같이 5 내지 7원환의 사이클로알칸온이다. 케톤의 반응은 촉매시약 존재하에 과량의 산화케톤을 사용함으로써 유리하게 수용된다. 이런 목적에 적당한 촉매시약은 예를들어 알루미늄 페놀레이트 또는 이소프로폭사이드와 같이 마스네슘, 붕소 또는 특히 알루미늄과 같은 배위적 불포화된 금속의 알콜레이트, 바람직하게는 저급 알콕사이드 또는 페놀레이트이다.
가용매분해에 의해 -C (=O)-Ph 그룹으로 저환될 수 있는 라디칼은, 예를들어 카보닐 그룹부분이 작용적으로 변형된 -C (=O)-Ph 라디칼, 예를들어 -C (X5)(X6)-Ph 라디칼(여기서, X5및 X6은 서로 독립적으로 각각 1가 알콜에 의해 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시 예를들어 저급 알콕시, 임의로 치환된 펜옥시, 할로겐, 저급 알카노일옥시 또는 임의로 치환된 벤질옥시, 1가 알콜에 의해 임의로 에테르화된 메르캅토, 예를들어 메르캅토, 저급 알킬티오 또는 임의로 치환된 페닐티오, 또는 임의로 치환된 아미노, 예를들어 아미노, N-모노- 또는 N, N-디저급 알킬아미노, 또는 임의로 치환된 아닐리노를 나타내거나, 이들은 함께 2가 알콜 또는 메름캅탄에 의해 에테르화된 하이드록시 또는 메르캅토 즉 저급 알킬렌디옥시(예 : 에틸렌디옥시 또는 1, 3-프로필렌디옥시), 저급 알킬렌디티오(예 : 에틸렌디티오 또는 1, 3-프로필렌디티오), 또는 임의로 치환된 1, 2-페닐렌디옥시 또는 1, 2-페닐렌디티오, 또는 티옥소 또는 임의로 치환된 이미노(예 : 저급 알킬이미노, 또는 임의로 치환된 아닐로 또는 벤질이미노)를 나타낸다.
가용매분해하여 X4를 -C (=O)-Ph 그룹으로 전환시키는 반응은 예를들어 가수분해에 의해 수행된다. 가수분해는 필요한 경우 용매 또는 희석제 및, 필요한 경우 보조제 존재하에 밀폐용기 중에서 약 0 내지 100℃ 온도 및, 필요한 경우 불활성기체 하에서 냉각하거나 가열하여 통상적인 방법으로 수행한다. 적당한 용매 또는 희석제에는 알콜 또는 케톤 예를들어 저급 알칸올 또는 디저급 알킬케톤 ; N, N-디-저급 알킬아미드 또는 N-저급 알킬락탐, 예를들어 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 ; 또는 디-저급 알킬설폭사이드, 예를들어 디메틸설폭사이드 ; 및 디옥산 또는 초산과 같은 수온화성 용매이다. 보조제는 수소산, 예를들어 무기산, 그 중에서 염산, 부롬화 수소산, 요드화 수소산, 황산, 인산 ; 유기 카복실산, 예를들어 저급 알칸산 그중에서도, 초산 ; 또는 염기, 즉 알칼리 토금속 수산화물, 예를들어 수산화나트륨, 칼륨 또는 칼슘 또는 알칼리 급속 탄산염, 그 중에서도 탄산나트륨 또는 칼륨 또는 암모니아 같은 질소염기 등의 산성 또는 염기성 가용매분해 시약이며, 트렌스에스테르화의 경우, 알콜레이트 즉 알칼리 금속 저급 알콕사이드 예를들어 메톡사이드도 포함된다. 임의로 티오케탈화된 티옥소 화합물 예를들어 일반식(Ⅴ)의 화합물(여기서, X5와 X6는 각각 에스테르화된 메르캅토를 나타내거나 함께는 티옥소를 나타낸다)을 출발물질로 사용하는 경우 중금속 화합물 예를들어 수은 화합물 또는 통상적인 산화제 예를들어 N-클로로숙신이미드를 추가의 보조제로 사용한다.
출발물질(Ⅴ)은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. X4가 -C (X5)(X6)-Ph이고, X6가 수소를 나타내며, X가 하이드록시를 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물은, 예를들어 일반식(ⅤI) 및 (ⅤⅡ)의 화합물들을 에테르성 용매 예를들어 테트라하이드로푸란 중에서 통상적인 방법으로 서로 반응시킨 후, 적절하게는 보호 그룹 R"를 통상적인 방법으로 제거함으로써 수득한다.
Figure kpo00008
상기식에서 R'O는 유리 하이드록시, 또는 바람직하게는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 형태와 같은 염형태이거나, 하이드록시 또는 보호 그룹 R"(예 : 트리메틸실릴과 같은 트리저급 알킬실릴 또는 벤질과 같은 α-아르알킬)에 의해 보호된 하이드록시를 나타내며 ; Y2및 Y3라디칼 중 하나는, 바람직하게는 Y2는 알칼리 금속원자 또는 할로마그네슘과 같은 금속라디칼을 나타내며, 나머지 하나는 바람직하게는 Y3는 포르밀을 나타낸다.
또한, X4가 -C(X5)(X6)-Ph 그룹을 나타내며, 여기서 X5가 수소 X6가 하이드록시를 나타내는 생성된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 상응하는 카복실산 무수물을 사용하여 통상적인 방법으로 에스테르화시켜 그의 유기 카복실산과의 에스테르를 수득할 수 있다. X4가 -(X5)(X6)-Ph이고, X5와 X6가 각각 할로겐 또는 수소를 나타내거나 이들이 함께 임의로 치환된 이미드를 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물 또한 Y2또는 Y3가 금속라디칼을 나타내거나, Y3또는 Y2가 트리할로메틸, 할로메틸 또는 임의로 N-치환된 α- 할로이미노 메틸 그룹 또는 시아노 그룹을 나타내는 일반식(ⅤI) 및 (ⅤⅡ)의 화합물을 출발물질로 사용하여 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
X4가 -(X5)(X6)-Ph를 나타내며, 여기서 X5및 X6가 각각 할로겐을 나타내거나 함께는 이미노를 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 또한 라디칼 X1및 X3중 하나가 트리할로메틸 또는 시아노를 나타내며 나머지가 수소를 나타내고, X2가 에테르화된 하이드록시를 나타내거나 X1과 X2가 이미노메틸 그룹에 의해 Ph에 결합된 -C (=NH)-O-를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 혼합물을 황산 또는 다가인산과 같은 수소산으로 처리하거나 삼염화알루미늄과 같이 배위적으로 불포화된 금속할라이드로 처리하여 수득할 수도 있다.
X4가 -(X5)(X6)-Ph 이고, X5와 X6가 각각 일가알콜 또는 메르캅탄에 의해 에테르화된 하이드록시를 나타내거나 이들이 함께 2가알콜 또는 메르캅탄에 의해 에테르화된 하이드록시 또는 메르캅토를 나타내는 일반식(Ⅴ)의 중간체는 일반식(ⅤⅢ)의 화합물을 통상적인 방법으로 예를들어 마그네슘과 반응시키고 이어서 이산화탄소 또는 할로포름산 유도체 예를들어 일반식 Hal-R(IX)과 반응시키거나 철 또는 니켈테트라카보닐과 같은 금속카보닐과 반응시킨 후 적절하게는 보호 그룹 R"를 제거하여 제조할 수도 있다.
Figure kpo00009
상기식에서 R'O는 유리 하이드록시 또는 바람직하게는 염형태(예 : 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염형태) 또는 하이드록시보호 그룹 즉 트리메틸실릴 같은 트리-저급 알킬실릴 또는 벤질 같은 α-아르알킬등으로 보호된 하이드록시를 나타내며 ; Y4는 할로겐을 나타낸다.
X4는 -(X5)(X6)-Ph 이고, X5가 에테르화된 하이드록시 또는 메르캅토를 나타내며, X6가 수소를 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이 방법으로 수득할 수 있다.
출발물질(ⅤⅢ)은 예를들어 일반식(Ⅴ)의 화합물을 예를들어 오르토포름산 트리 저급 알킬 에스테르를 사용하여 통상적으로 케탈화하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00010
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 에스테르 또는 아미드 이외의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 작용성 카복시 유도체에서 또는 이의 염에서, 작용적으로 변형된 카복시 그룹을 가용매분해에 의해 R그룹으로 전환시키고, 경우에 따라 상기 방법으로 수득한 화합물을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키고, 경우에 따라 상기 방법으로 수득한 유리 화합물(Ⅰ)을 화합물(Ⅰ)의 염으로 전환시키거나 상기 방법으로 수득한 화합물(Ⅰ)의 염을 유리 화합물(Ⅰ) 또는 화합물(Ⅰ)의 다름 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
이런 형태의 작용적 카복시 유도체는 예를들어 카복실산(예 : 포름산 또는 초산과 같은 저급 알카노산) 또는 무기산(예 : 염산과 같은 할로겐화수소산 또는 시안화수소산)과의 혼합무수물 ; 또는 케톤, 오르토-무수물(예 : 트리클로로메틸 또는 트리브로모메틸과 같은 상응하는 트리할로메틸 화합물), 오르토무수물 에테르(예: 저급 알콕시디할로메틸 화합물과 같은 일반식(Ⅰ)의 에스테르에 상응하는 디할로메탄올 에스테르), 오르토-에스테르(예 : 트리-저급 알콕시메틸 화합물과 같은 일반식(Ⅰ)의 에스테르에 상응하는 오르토에스테르), 이미노에테르 및 아미딘(예 : 일반식(Ⅰ)의 에스테르 또는 아미드에 상응하는 이미노에테르, 이미노에테르 또는 아미딘), 또는 저급 알킬렌이미노에테르(예 : 작용적으로 변형된 카복시 그룹으로서 4, 4-또는 5, 5-디메틸옥사진-2-일 또는 4, 6, 6-트리메틸디하이드로옥사진-2-일, 모노- 및 디-티오카복실산을 함유하는 이미노에테르)와 같은 내부무수물 ; 과 같은 산무수물 및 그들의 에스테르와 아미드, 바람직하게는 니트릴이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 작용성 카복시 유도체는 예를들어 일반식(XXI)의 화합물이다.
Figure kpo00011
상기식에서, X10은
Figure kpo00012
또는
Figure kpo00013
그룹을 나타내며 ; X11은 에스테르화되거나 아미드화된 카복시 R이외의 다른 작용적으로 변형된 카복시 그룹 예를들어 무수카복시이거나 ; 트리할로메틸 ; 에테르화된 하이드록시디할로 메틸 예를들어 저급 알콕시디클로로메틸 ; 에테르화된 트리하이드록시메틸 예를들어 트리-저급 알콕시메틸 ; 에테르화되거나 에스테르화된 C-하이드록시이미노메틸 ; 예를들어 C-저급 알콕시이미노메틸, 4, 4- 또는 5, 5-디메틸옥사진-2-일, 4, 4, 6-트리메틸디하이드로옥사진-2-일 또는 C-할로이미노메틸 ; 임의로 에테르화되거나 아미드화된 모노- 또는 디-티오카복시, 또는 시아노를 타나내며 ; X12는 임의로 작용적으로 변형된 예를들어 아세틸화 되거나 티오아세틸화된 카보닐로 예를들어 1, 3-디티안-2-일리덴을 나타낸다. 가용매분해는 통상적인 방법으로 예를들어 가수분해나 즉 알콜과 반응되는 가알콜분해, 또는 암모니아나 적어도 하나의 수소원자를 가진 아민과 반응하는 가암모니아 분해 또는 가아민분해에 의해 수행된다.
가수분해에 의해 상기 언급한 작용성 카복시 유도체 중 하나 및 에스테르 및 아미드를 일반식(Ⅰ)의 카복실산(R=카복시)으로 전환시킬 수 있으며, 또 오르토-무수물에스테르, 오르토-에스테르 및 이미노에테르를 일반식(Ⅰ)의 에스테르(R=에스테르화카복시)로 전환시킬 수 있으며 또 이미노에스테르, 아미딘 및 니트릴을 일반식(Ⅰ)의 아미드(R=아미드화카복시)로 전환시킬 수 있다.
가수분해는 통상적인 방법으로 물로 처리하여 필요한 경우 가수분해시약 존재하에, 필요한 경우 용매 또는 희석제 중에서, 필요한 경우 약 0 내지 100℃ 온도 범위에서 냉각하거나 가열하며, 필요한 경우 질소와 같은 불활성 기체 존재하에 수행한다. 가수분해 시약은 예를들어 산성 또는 염기성 가수분해 시약이다. 산성가수분해 시약은 예를들어 양성자산으로 황산 같은 무기산 ; 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산 같은 할로겐화수소산 ; 인산, p-톨루엔설폰산 같은 설폰산 ; 또는 저급 알카노산 즉 포름산 또는 초산 같은 카복실산이다. 염기성 가수분해 시약은 알칼리 금속 및 알칼리 토급속의 수산화물 또는 탄산염 예를들어 수산화나트륨 또는 칼륨 또는 탄산나트륨 또는 칼륨 또는 수산화칼슘이거나 암모니아 같은 질소염기 또는 유기아민, 예를들어 트리-저급 알킬아민, 피리딘 또는 수산화벤질트리에틸아모늄 등이다. 용매 또는 희석제는 예를들어 수혼화성 유기용매 예를들어 저급 알칸올 같은 알콜 ; 디-저급 알킬케톤 같은 케톤 ; 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 같은 N, N-디-저급 알킬-저급알카노산아미드 또는 N-저급 알킬-저급알카노산락탐 ; 또는 디-저급 알킬설폭사이드, 예를들어 디메틸설폭사이드이다.
가알콜분해에 의해 예를들어 카복실산 또는 무기산의 혼합무수물과 같은 산무수물 또는 케텐을 일반식(Ⅰ)의 에스테르(R=에스테르화카복시)로 전환시킬 수 있다.
가알콜분해는 통상적인 방법으로, 필요한 경우 질소와 같은 불활성기체하에, 필요한 경우 밀폐용기 중에서, 필요한 경우 예를들어 약 0 내지 150℃ 온도 범위내에서 냉각하거나 가열하면서, 필요한 경우 용애 중에서, 필요한 경우 축합시약의 존재하에 수행한다. 축합시약은 예를들어 황산 같은 무기산 또는 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산 같은 할로겐화 수소산 등의 산성축합시약이거나 특히는 알칼리 금속 저급 알콕사이드, 예를들어 나트륨메톡사이드 또는 나트륨에톡사이드 ; 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염 예를들어 수산화나트륨 또는 칼륨 또는 탄산칼륨 ; 3급 질소염기 예를들어 피리딘 같은 헤테로 방향족 질소염기 ; 또는 트리에틸아민 같은 트리-저급 알킬아민 등과 같은 상응하는 알콜의 알칼리 금속 알콜레이트 같은 염기성 죽합시약이다. 사용된 과량의 특정 알콜 또는 3급 질소염기외에 용매로서 생각될 수 있는 것에는 디-저급 알킬 또는 저급 알킬렌 에테르 같은 에테르류(예 : 디에틸에티르, 테트라하이드로푸란, 또는 디옥산), 방향족 또는 아르지방족 탄화수소 같은 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), N, N-디-저급 알킬-저급 알카노산 아미드 또는 N-저급 알킬-저급 알카노산락탐(예 : 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈) 또는 디-저급 알킬설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드)가 있다.
가암모니아분해 또는 가아민분해에 의해, 예를들어 카복실산 또는 무기산과의 혼합무수물 같은 산무수물 및 케텐을 일반식(Ⅰ)의 아미드(R=아미드화카복시)로 전환시킬 수 있다.
가암모니아 분해 또는 가아민분해는 통상적인 방법으로 필요한 경우 밀폐용기 중의 축합시약 존재하에 용매 중에서 약 0 내지 150 ℃ 및/또는 질소 같은 불활성 기체하에서 냉각하거나 가열하면서 수행한다. 축합시약은 염기성 축합시약으로 예를들어 수산화나트륨 또는 칼륨, 또는 탄산칼륨 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염 ; 피리딘 같은 헤테로 방향족 질소염기 ; 또는 트리에틸아민 같은 트리-저급 알킬아민 등의 3급 유기질소염기이다. 아민이 사용되었을때 과량의 유기아민 외에도 용매로 생각할 수 있는 것은 디-저급 알킬 또는 저급 알킬렌 에테르 같은 에테르, 예를들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 ; 방향족 또는 방향지방족 탄화수소 같은 탄화수소 예를들어 벤젠 톨루엔 또는 크실렌 ; N, N-디-저급 알킬-저급 알카노산 아미드 또는 N-저급 알킬-저급 알카노산락탐 예를들어 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 ; 또는 디-저급 알킬설폭사이드 예를들어 디메틸설폭사이드이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또는 일반식(XXI)의 화합물에서 라디칼 X11을 그룹 R로 산화시키고, 경우에 따라 상기 방법에 따라 수득한 화합물을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나 상기 방법에 따라 수득한 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 필요에 따라 상기 방법에 따라 수득한 화합물(Ⅰ)의 염을 유리 화합물 또는 다름 염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기식에서, X10은
Figure kpo00015
그룹을 나타내며 ; X11은 산화에 의해 그룹 R로 전환될 수 있는 라디칼을 나타낸다.
산화에 의해 그룹 R로 전환될 수 있는 라디칼은 예를들어 유기 카복실산으로부터 유도되어 카복시 R로 산화될 수 있는 아실기로, 페닐라디칼 또는 메틸, 아미노메틸 또는 하이드록시메틸을 갖고 있는 저급 알케닐이나 저급 알키닐 라디칼 같은 임의로 치환된 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 라디칼 및 5-위치가 임의로 치환된 디-저급 알콜시메틸을 함유하고 있는 2-푸릴과 같은 2-푸릴이다. 유기 카복실산으로부터 유도되어 카복시 그룹으로 산화될 수 있는 아실 X11은 예를들어 저급 알카노일 또는 예를들어 2-위치가 유리 또는 작용적으로 변형된 카복시, 할로겐 또는 옥소로 임의로 치환되거나 2- 및 3-위치가 하이드록시로 치환되고 2-위치보다 더 높은 위치가 임의로 에스테르화된 카복시나 페닐기에 의해 임의로 추가로 치환된 저급 알카노일 또는 저급 알케노일로서 예를들어 저급 알카노일 특히 임의의 수화물형태, 일반식 R0-OH(여기서 R0는 탄화수소 라디칼 즉 저급 알킬 등을 나타낸다)인 알콜과의 에놀에테르형태, 예를들어 디-저급 알킬 또는 저급 알킬렌아세탈과같은 아세탈 형태 또는 디-저급 알카노일옥시 또는 디할로메틸기 같은 알킬 또는 저급 알킬렌아세탈과 같은 아세탈 형태 또는 디-저급 알카노일옥시 또는 디할로메틸기 같은 아실레이트 형태의 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 ; 및 임의로 작용적으로 변형된 예를들어 에스테르화 되거나 아미드화된 옥살로 예를들어 옥살로 또는 저급 알콕시-옥살릴 ; 2-모노-, 2, 2-디- 또는 2, 2, 2-트리-할로 저급 알카노일, 예를들어, 모노-, 디- 또는 트리클로로아세틸, 모노-, 디-, 또는 트리-브로모아세틸 또는 모노-, 디-, 또는 트리요도아세틸 ; 2-옥소-저급 알카노일 또는 2-옥소페닐-저급 알카노일 예를들어 피루보일 또는 벤조일카보닐 ; 2-하이드록시-저급 알카노일 예를들어 글리콜로일 ; 또는 임의로 작용적으로 변형된 예를들어 에스테르화되거나 아미드화된 3-카복시-2, 3-디하이드록시-프로피오닐 타트로노 또는 저급 알콕시타트로노일 ; 또는 페닐기에 의해 임의로 치환된 저급 알케노일 예를들어 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토닐, 신나모일 등이 있다. 또다른 X11은 에스테르화된 카복시, 예를들어 저급 알콕시카보닐, R로 산환될 수 있는 저급 알콕시메틸과 같은 에테르화 하이드록시메틸 그룹이다.
산화는 통상적인 방법으로 적당한 산화제와 반응시켜 유리하게는 용매가 희석제 중에서 필요한 경우 밀폐용기 중에서 약 0 내지 100℃ 및/또는 질소 같은 불활성 기체하에서 가열하거나 냉각하면서 수행한다. 적당한 산화제는 예를들어 산소 바람직하게는 은, 망간, 철 또는 코발트 화합물 같은 촉매 존재하의 산소 ; 과산화수소 같은 과화합물 ; 과산화니켈과 같은 금속 과산화물 ; 과카본산 및 그의 염 ; 또는 m-클로로과벤조산, 프탈로모노과산 또는 과초산과 같은 유기산과 또는 그의 염 ; 하이프할로겐산 및 그의 염과 같은 산화옥시-산 또는 그의 염 또는 무수물 예를들어 차아염소산나트륨 ; 할로겐 함유산 및 그의 염, 예를들어 요드산 및 요드산, 요드화칼륨, 과요드산 나트륨, 염소산칼륨 ; 질산 또는 아질산 및 그의 염 및 무수물 예를들어 질산칼륨, 아질산나트륨, 산화질산, 삼산화질소, 이산화질소 ; 또는 크롬(ⅤI), 크롬(Ⅳ), 망간(Ⅳ), 망간(ⅤⅡ), 은(Ⅱ), 구리(Ⅱ), 수은(Ⅱ), 바나듐(Ⅴ), 또는 비스무트(Ⅱ) 화합물 예를들어 중크롬산나트륨, 중크롬산칼륨, 삼산화크롬, 이산화망간, 과망간산칼륨 산화은(Ⅱ), 산화구리(Ⅱ), 산화수은, 사화비스무트와 같은 산중금속 화합물이다. 불활성 용매는 예를들어 사용된 특정 산화제에 대해 불활성인 용매로 물, 케톤(예 : 아세톤), 카복실산 및 그의 무수물 예를들어 초산 또는 무수초산, 할로겐화탄화수소 예를들어 테트라클로로메탄, 또는 방향족 또는 에테르방향족 물질 예를들어 벤젠 또는 피리딘 또는 그의 혼합물이다.
일반식 -C (=O)-R의 임의로 에스테르화된 옥살로 X11는 또한 예를들어 밀폐용기 중의 불활성 용매 중에서 적당한 산화제 존재하에 필요에 따라 약 0-100℃ 및, 필요에 따라 질소 같은 불활성 기체하에서 가열하거나 냉각하여 탈카보닐화가 일어나면서 산화될 수 있다. 적당한 산화제는 예를들어 과화합물, 과산화수소 또는 과카복실산, 예를들어 과카본산 또는 유기 과카복실산, 그중에서도 과초산, 과포름산, 과벤조산 ; 옥시할로겐-산 및 그의 염 예를들어 염소산 ; 또는 알칼리 금속 차아염소산염 또는 산화금속 화합물 예를들어 산화은, 과망간산칼륨 또는 삼산화크롬이다. 적당한 용매는 예를들어 아세톤과 같이 임의로 물을 함유하는 케톤 또는 초산과 같은 카복실산이다.
X10이 상기한 바와 같은 의미를 가지며 특히
Figure kpo00016
그룹을 나타내는 출발물질로서 언급된 일반식(XXI)의 화합물은 공지된 방법에 따라 예를들어 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조시 언급한 방법을 변경하여 제조할 수 있으며 각 경우
Figure kpo00017
대신
Figure kpo00018
및 X10기를 함유하는 일반식 Ⅱa 및 Ⅱb 또는 Ⅱd 및 Ⅱe, Ⅱc 또는 Ⅱf 또는 XXXⅤⅡ의 화합물을 상응하는 출발물질로 사용한다.
바람직한 방법은 예를들어 일반식(XXⅡ)의 화합물의 염화알루미늄 또는 상기 언급한 다른 착염 금속할라이드중 하나의 존재하에서 화합물 Ph-C (=O)Hal (Ⅱd)과의 반응이다.
Figure kpo00019
상기식에서, R'는 수소 ; 저급 알킬, 예를들어 메틸 ; 또는 하이드록시 보호 그룹 R"즉, α-아르알킬, 예를들어 벤질 또는 트리 저급 알킬실릴, 예를들어 트리메틸실릴 ; 또는 Ph-C (=O)- 그룹을 나타내며 바람직하게는 저급 알킬라디칼을 나타내고 ; Hal은 할로겐 예를들어 염소를 나타내는 것이 바람직하다.
출발물질로 사용되는 케텐 즉 X10
Figure kpo00020
인 그룹을 나타내는 일반식(XXI)의 화합물은 상응하는 α-디아조케톤 예를들어 일반식(XXⅢ)의 화합물을 전위시켜 제조할 수 있으며 이것은 질소를 제거하는 통상적인 방법으로 수행된다.
Figure kpo00021
상기식에서, Y8및 Y9중 하나는 옥소를 나타내며, 나머지는 =N2그룹을 나타낸다.
전위반응이 물, 알콜 또는 암모니아 존재하에 수행되거나 적어도 하나의 수소원자를 함유하고 있는 아민 존재하에서 수행되는 경우 1차 생성물로서 생성된 케텐은 분리하지 않고 본 발명에 따라 계속 반응시킬 수 있다. 반응조작은 상승된 온도에서 예를들어 약 40 내지 100℃에서 예를들어 자외선 조사하 및/또는 은이나 은 화합물 예를들어 은, 질산은 또는 산화은 존재하에서 유리하게 수행된다. 일반식(XXⅢ)의 디아조케톤은 예를들어 약 60℃에서 에탄올 중에서 할로겐화에 의해 예를들어 N-브로모숙신이미드를 사용하여 상응하는 인다논으로부터 수득한 일반식(XXⅣ) 또는 (XXⅤ)의 화합물을 하이드라진과 반응시킨후 1차 생성물을 예를들어 클로로포름중에서 이산화망간으로 처리하여 산화시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00022
상기식에서, Hal은 할로겐을 나타낸다.
X10이
Figure kpo00023
인 그룹을 나타내는 일반식(XXI)의 케텐은 또한 일반식(XXⅤI)의 디케톤을 설폰산하이드라지드, 예를들어 p-톨루엔설폰산하이드라지드와 반응시킨 후 생성된 하이드라존 XXⅢ(Y8또는 Y9가 =N2대신 =N-NH2임)을 알칼리 예를들어 수산화나트륨 용액으로 처리하거나 디케톤을 하이드록실아민과 반응시켜 옥심화한 후 옥심(일반식 XXⅢ에서 Y8또는 Y9가 =N2대신 =N-OH임)을 클로로아민 또는 암모니아와 차아염소산 나트륨으로 처리하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00024
상응하는 인다논을 아질산과 축합시켜 옥심을 수득할 수도 있다. 유사하게, 언급된 하이드라존은 일반식(XXⅣ) 또는 (XXⅤ)의 화합물을 아민화한 후 1차 생성물을 통상적인 방법으로 예를들어 아질산나트륨과 초산을 사용하여 디아조화하여 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 산으로부터 유도된 니트릴 예를들어 X10이 그룹
Figure kpo00025
을 나타내며 X11이 시아노를 나타내는 일반식(XXI)의 화합물은 또한 일반식(Ⅳ')의 화합물 또는 그의 염을 통상적인 방법으로 예를들어 암모니아 중에서 칼륨아미드 같은 알칼리 금속 아미드를 사용하거나 테트라하이드로푸란 중에서 리튬 N, N-디에틸아미드를 사용하여 폐환시키거나 일반식(XXⅤⅡ)의 화합물 또는 그의 페놀레이트염을 통상적인 방법으로 시안화암모늄 또는 금속시안화물, 예를들어 시안화나트륨 또는 칼륨과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00026
상기식에서, Y4는 반응성 에스테르화된 하이드록시, 예를들어 할로겐 또는 설포닐옥시, 즉 요드, 브롬, 염소 또는 p-톨루엔설포닐옥시를 나타낸다.
일반식(XXⅤⅡ)의 화합물은 예를들어 상응하는 벤조사이클로부텐 화합물을 예를들어 할로겐으로 처리하거나 N-브로모- 또는 N-클로로-숙신이미드를 사용하여 할로겐화시키거나 상응하는 벤조사이클로부테논 화합물에서 옥소 그룹을 하이드록시 그룹으로 환원시킨 후 이를 삼브롬화인 또는 설폰산할라이드 같은 할로겐화제와 반응시켜 수득할 수 있다. 그러나 시안화수소산을 일반식(XXⅤⅢ)의 화합물에 첨가한 후 생성된 α-시아노히드린에서 임의로 물 성분을 제거하여 환원시킴으로써 하이드록시 그룹을 수소로 변경시킬 수 있다.
Figure kpo00027
일반식(XXⅤⅢ)의 화합물은 예를들어 일반식(XXIX)의 화합물을 통상적인 방법으로 예를들어 황산 또는 폴리인산과 함께 가열하여 산처리하고 폐환시킨 후 생성된 일반식(XXX)의 화합물을 삼염화알루미늄 존재하에서 일반식(Ⅱd)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Ph-C (=O)Hal (Ⅱd)
출발물질로서 사용되는 이미노에테르 및 아미딘은 상응하는 니트릴을 통상적으로 무기산 존재하에 알콜 또는 아민으로 처리하거나 우선적으로 니트릴을 무기산 처리하여 이미노 에스테르로 전환시킨 후 이미노 에스테르를 가알콜분해, 가암모니아 또는 가아민분해하여 유리하게 제조한다. 염산 또는 부롬화수소산이 특히 무기산으로 적합하다. 어르토-무수물 에스테르는 오르토-무수물 예를들어 트리-할로메틸 화합물을 부분적으로 가알콜분해하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
X10이
Figure kpo00030
을 나타내며 X11이 4, 4- 또는 5, 5-디메틸옥사진-2-일 또는 4, 6, 6-트리메틸디하이드로옥사지닐 또는 아세틸화된 포르밀 또는 오르토-에스테르를 나타내는 일반식(XXI)의 화합물은 일반식(ⅤI)의 (XXXI)의 화합물들을 통상적인 방법으로 상호반응시킨 후 필요한 경우 하이드록시 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00031
상기식에서 Y2와 Y3중 하나, 바람직하게는 Y2는 금속라디칼, 예를들어 알칼리 금속원자 또는 할로마그네슘을 나타내며, 나머지는 바람직하게는 Y3는 임의의 염형태 예를들어 알칼리염 형태 또는 에스테르화되거나, 무수물 형태 예를들어 할라이드 형태로 작용적으로 변형된 카복시를 나타내며 ; R'O-는 유리 하이드록시 또는 바람직하게는 염형태 예를들어 알칼리 또는 알칼리 토금속염 형태의 하이드록시 또는 하이드록시 보호 그룹 R"즉 트리-저급 알킬실릴 예를들어 트리메틸실릴 또는 벤질 같은 α-아르알킬에 의해 보호된 하이드록시이다.
본 방법은 변법으로 출발물질로서 작용적으로 변형된 카복시 그룹으로 시아노 Y2또는 Y3를 함유하는 일반식(ⅤI) 및 (XXXI)의 화합물을 사용할 수도 있으며 이 경우 일반식(XXXI)의 화합물의 이미노 유도체가 수득되며 이 이미노기는 가수분해반응중 옥소로 가수분해된다.
X10이
Figure kpo00032
를 나타내는 일반식(XXI)의 에놀에테르 형태의 알데히드는 또한 일반식(XXXⅡ)의 화합물 또는 그의 페놀레이트 염을 통상적인 방법으로 일반식(XXXⅢ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00033
(R1)3P-CH-OR0(XXXⅢ)
상기식에서 R0와 R1은 동일 또는 상이한 탄화수소 라디칼로 예를들어 (R1)3P는 트리페닐포스피노를 나타내며 R0는 저급 알킬을 나타낸다.
이것으로부터 경우에 따라 X10이
Figure kpo00034
을 나타내며 X11이 임의로 수화물 형태의 포르밀을 나타내는 일반식(XXXI)의 알데히드는 약가수분해로 유리하게는 산촉매화에 의해 유리시킬 수 있다. 또한 X10이
Figure kpo00035
을 나타내며 X11이 아세탈화된 또는 아실랄화된 포르밀을 나타내는 아세탈과 아실랄은 상응하는 알데히드로 가수분해시킬 수 있다.
X10이
Figure kpo00036
그룹을 나타내며 X11이 임의로 에스테르화된 옥살로 그룹을 나타내는 일반식(XXI)의 화합물은 일반식(XXⅤⅢ)의 화합물을 통상적인 방법으로 예를들어 무수 초산 존재하에서 약 50 내지 100℃에서 히푸린산과 축합시킨 후 일반식(XXXⅣ)의 축합생성물을 통상적인 방법으로 예를들어 수산화나트륨 용액으로 처리하여 가수분해 시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00037
X10이
Figure kpo00038
을 나타내며, X11이 임의로 수화물 형태의 포르밀을 나타내는 일반식(XXI)의 화합물은 예를들어 메틸, 하이드록시메틸, 아미노메틸 또는 임의로 치환된 저급 알케틸 또는 상기 정의한 바와같이 임의로 치환된 저급 알카노일 또는 저급 알케노일을 산화시켜 포르밀 그룹을 형성하는 다른 산화 조건하에서 제조되거나 이것을 포르밀 X 대신 작용적으로 변형된 포르밀을 함유하는 그의 유도체중 하나로부터 예를들어 산성 조건하에서 이들을 바람직하게는 가수분해적으로 유리시켜 제조할 수 있으며 예를들어 아세탈은 예를들어 디-저급-알콕시- 또는 저급 알킬렌디옥시-메틸로부터, 아실레이트는 예를들어 디할로메틸로부터, 에놀에테르는 예를들어 에놀-저급 알킬에테르로부터, 에놀에스테르는 예를들어 에놀-저급 알칸산 에스테르 또는 할로겐화수소산과의 에놀에스테르로부터, 옥심 또는 엔아민은 예를들어 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 또는 디저급 알킬아민과 엔아민으로부터 유리될 수 있다. 언급한 아세탈은 예를들어 일반식(XXXⅤ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킨 후 필요한 경우 보호 그룹을 예를들어 요드화마그네슘을 사용하여 제거하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00039
Ph-Y2 (Ⅴ)
상기식에서 R'O는 유리하이드록시 또는 바람직하게는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토급속염 형태의 하이드록시 또는 하이드록시 보호 그룹 R" 예를들어 트리메틸실릴 같은 트리저급 알킬실릴 또는 벤질 같은 α-아르알킬에 의해 보호된 하이드록시이며 ; X11은 아세탈화된 포르밀을 나타내며 ; Y2와 Y3중 하나는 금속 그룹 예를들어 -Li, -Ni, -Mg/2, -Mg-Hal, -Cd/2, -CdHal 또는 -ZnHal(Hal=할로겐 즉, 염소, 브롬, 요드)를 나타내며 나머지는 염형태 또는 에스테르화된 형태의 하이드록시를 나타낸다.
유사하게, X10이
Figure kpo00040
그룹을 나타내며 X12가 1, 3-디티안-2-일리덴을 나타내는 일반식(XXI)의 화합물은 일반식(XXXⅤI)의 화합물 2-트리메틸실릴-1, 3-디티안-2-일-리튬과 반응시킨 후 반응생성물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키고 필요한 경우 보호 그룹을 제거하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00041
상기식에서 R'는 하이드록시 보호 그룹을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또한 일반식(XXXⅤⅡ)의 화합물에서 X13를 하이드록시로 전환시킨 후 경우에 따라 상기 방법에 따라 수득한 화합물을 일반식( I )의 다른 화합물로 전환시키고, 필요에 따라 상기 방법에 따라 수득한 일반식( I )화합물을 염으로 전환시키거나 상기 방법에 따라 수득한 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00042
상기식에서 X13은 하이드록시로 전환될 수 있는 그룹 또는 그의 염을 나타낸다.
하이드록시로 전환될 수 있는 페닐 그룹은 예를들어 중성, 산성 또는 염기성 가용매분해, 특히 가수분해 또는 환원에 의해 제거될 수 있는 그룹을 보호 그룹으로 수소원자 대신 갖고 있는, 통상적인 방법으로 보호된 하이드록시 그룹이다. 이런 형태의 보호 그룹 및 이들의 제거에 선택된 방법들 즉 보호 하이드록시 그룹을 하이드록시 그룹으로 전환시키는데 선택된 방법들은 문헌에 충분히 공지되어 있다.
통상적인 하이드록시 보호 그룹외에 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있는 X13에는, 에테르화된 하이드록시 예를들어 저급 알콕시, 트리-저급 알킬실리옥시 또는 임의로 치환된 페닐-저급 알콕시 예를들어 메톡시, 트리메틸실릴옥시 또는 벤질옥시 특히 R "O-의 보호된 하이드록시 그룹 (여기서 R "는 저급 알킬, 예를들어 메틸 ; α-아르알킬 예를들어 벤질 ; 또는 트리-저급 알킬실릴 예를들어 트리메틸시릴이다) ; 에스테르화된 하이드록시 예를들어 무기산 또는 유기 카복실산에 의해 에스테르화된 하이드록시 즉 저급 알카노일옥시 또는 Ph-C (=O)-O 그룹 및 디아조늄 저급 알카노일옥시 또는 Ph-C (=O)-O- 그룹 및 디아조늄.
유사한 X13의 전환반응은 통상적인 방법으로 예를들어 가수분해로, 필요한 경우는 가수분해 시약, 바람직하게는 산성 가수분해 시약 존재하에 ; 필요한 경우, 용매 또는 희석제 존재하에 또는, 필요한 경우, 가용화제 존재하에서, 필요한 경우, 0 내지 120℃ 및, 필요한 경우, 불활성 기체하에 냉각하거나 가열하면서 수행된다. 가수분해 시약은 알칼리 금속 수산화물 같은 통상적인 염기성 가수분해 시약외에 산성 가수분해 시약 예를들어 MnYn의 착염 금속 할라이드 같은 루이스산 또는 수소산, 즉 염산 , 브롬화수소산, 황산, 인산, 폴리인산 같은 무기산 및 헥사클로로안티몬산 또는 테트라플루오로붕산 같은 복합 금속산 등으로, X13이 유기 카복실산에 의해 에스테르화된 하이드록시인 경우는 초산 같은 저급 알칸산일 수도 있으며, 상기 MnYn에서 M은 원수주기율표 Ⅱa, Ⅱb, Ⅲa, Ⅲb, Ⅳb, Ⅴa 또는 ⅤⅢb의 n-가 배위 불포화 금속 양이온 예를 들어 마그네슘, 아연Ⅱ, 붕소Ⅲ, 알루미늄Ⅲ, 갈리움Ⅲ. 주석Ⅳ, 티타늄Ⅳ, 안티몬Ⅴ, 또는 철Ⅲ 또는 철ⅤI 이온이며 ; Y는 원자번호 35까지의 할로겐원자, 예를들어, 불소 또는 염소로 MnYn은 예를들어 삼염화알루미늄이다.
에테르화된 하이드록시는 예를들어 수성 요드화 수소산으로 처리하거나 고농도 예를들어 98% 초산중에서 브롬화수소산으로 처리하거나 삼염화알루미늄으로 처리하여 가수분해할 수 있다. 이 방법의 변법으로 예를 들어 일반식(Ⅱa)와 (XXXⅤⅢ)의 화합물을 루이스산으로 예를들어 삼염화알루미늄 같은 MnYn(Ⅲ)의 착염 금속 할라이드로 처리한 후 1차로 생성된 X13이 에테르화된 하이드록시를 나타내는 일반식(XXXⅤⅡ)의 화합물로부터 물을 첨가하여 하이드록시 그룹을 유리시킬 수 있다.
Ph-X1 (Ⅱa)
Figure kpo00043
상기식에서, X1은 -C (=O)-Z 그룹을 나타내며 ; Z은 무수하이드록시 예를들어 할로겐 또는 Ph-C (=O)-O- 그룹을 나타내고 ; X13은 예를들어 저급 알콕시화와 같은 에테르화된 하이드록시를 나타내며 ; X3은 수소를 나타낸다.
X2가 임의로 에테르화된 하이드록시를 나타내며 X3가 수소를 나타내는 일반식(Ⅱb)의 화합물을 수소산 또는 상기 언급한 MnYn(Ⅲ)의 착염 금속 할라이드중의 하나 존재하에서 X1이 -C (=O)-Z 그룹을 나타내는 일반식(Ⅱa)의 화합물 과량으로 처리한 후 X13이 Ph-COOH의 산에 희애 에스테르화된 하이드록시를 나타내는 일반식(XXXⅤⅡ)의 화합물로부터 가수분해에 의해 하이드록시를 유리시킬 수도 있다.
임의로 치환된 α-페닐-저급 알콕시 그룹 또는 통상적인 환원에 의해 분해될 수 있는 보호된 하이드록시 그룹을 X13로 갖고있는 일반식(XXXⅤⅡ)의 화합물에서 하이드록시 그룹은 환원에 의해 유리하게 유리될 수 있다. 예를들어 수소화는 수소화 촉매 예를들어 팔라디움, 백금, 니켈 또는 로듐 촉매, 예를들어 탄소상팔라디움 또는 라네이니켈 존재하에 수소를 사용하여 수행될 수 있다.
또한 X13가 유기 카복실산에 의해 에스테르화된 하이드록시를 나타내는 일반식(XXXⅤⅡ)의 화합물을 출밞물질로 사용하는 경우, 하이드록시 그룹은 트랜스 에스테르화에 의해 즉 산성 또는 염기성 시약 예를들어 황산 같은 무기산 또는 수산화나트륨 또는 나트륨 저급 알콕사이드 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알콜레이트 존재하에 저급 알칸올 같은 알콜로 처리하여 유리시킬 수 있다.
디아노쥼 X13을 하이드록시로 전환시키는 반응은 예를들어 X13가 아미노를 나타내는 사응하는 아미노 화합물을 통상적인 방법으로 디아조화한 후 분리하지 않고 생성된 디아조늄염을 물로, 바람직하게는 약 40 내지 120℃의 고온에서 처리하여 하이드록시로 치환시키는 방법에 의해 디아조늄 그룹이 동일반응계에 제조될 수 있다.
일반식(XXXⅤⅡ)의 출발물질은 공지된 방법에 따라 일반식(Ⅱe),(Ⅱf) 또는 (XXXⅣ)의 화합물을 출발물질로 하거나, 일반식 (Ⅴ), (XX), (XXI), (XXII), (XXⅣ), (XXⅤ), (XXⅤI), (XXⅤⅡ), (XXⅤⅢ) 또는 (XXXⅡ)를 출발물질로 하여 페놀성 하이드록시 그룹 대신 X13(아미노를 포함한 디아조늄은 제외)를 함유하거나 일반식(Ⅱ), (Ⅱb), (Ⅳ), (ⅤⅡ), (ⅤⅢ), (X), (XXⅡ), (XXXI), (XXXⅤ), (XXXⅤI) 또는 (XXXⅡX)의 화합물을 출발물질로 하여 R"O 그룹 대신 또다른 그룹 X13을 함유하게 하여 제조될 수 있다.
실제로 상기 언급된 제법을 수행하는 경우 수개의 유사한 방법을 "원 포트반응"으로 합하여 수행하는 것이 유리하며 예를들어 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 라디칼 X4를 Ph-C (=O)-로 산화적으로 전환시키는 반응과 일반식(XXI)의 화합물에서 라디칼 X10을 CH-R로 산화적으로 전환시키는 반응은 출발물질로 일반식(XXXIX)의 상응하는 화합물을 사용하여 함께 수행할 수 있다.
Figure kpo00044
유사하게, 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 라디칼 X4를 Ph-C (=O)로 가용매분해로 전환시키는 반응은 출발물질로 상응하는 일반식(XL)의 화합물을 사용하여 일반식(XXXⅤⅡ)의 화합물에서 X13을 하이드록시로 가용매분해 전환시키는 반응과 함께 수행할 수 있다.
Figure kpo00045
또한 예를들어 일반식 (Ⅴ), (XXI), (XXⅢ), (XXⅣ), (XXⅤ), (XXⅤI), (XXⅤⅡ), (XXⅤⅢ), 및 (XXXⅡ)의 화합물에서 페놀성 하이드록시 그룹은 중간에 실릴화에 의해 보호될 수 있으며, 일반식(XXI), (XXⅢ), (XXⅣ), (XXⅤ), (XXⅤI), (XXⅤⅡ), (XXⅤⅢ) 및 (XXXⅡ) 의 화합물에서 페놀성 하이드록시 그룹은 벤질화, 아실화, 알킬화 또는 실릴화에 의해 중간에 보호할 수 있으며 이어서 보호 그룹은 반응을 수행하 후 다시 제거할 수 있다.
본 발명에 따라 수득한 화합물(Ⅰ)은 또한 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
예를들어 유리 카복시 저급 R은 통상적인 방법으로 예를들어 디아조-저급 알칸 또는 트리-저급 알킬옥소늄, 트리 저급 알킬카복소늄, 또는 디-저급 알킬카베늄 염 즉 헥사클로로안티모네이트나 헥사플루오로포스페이트로 처리하거나 특히는 상응하는 알콜이나 반응성 유도체로 처리하여 예를들어, 상응하는 알콜과의 에스테르 또는 그로부터 유도된 올레핀과의 에스테르인 카복실산, 아인산, 아황산 또는 카본산 에스테르, 즉 저급알칸카복실산 에스테르, 트리-저급 알킬포스파이트, 디-저급 알킬설파이트 또는 피로카보네이트 ; 또는 무기산 에스테르 또는 설폰산에스테르 예를들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 벤젠설폰산, 토룰엔설폰산 또는 메탈설폰산에스테르로 될수 있다.
상응하는 알콜과의 반응은 산성촉매, 예를들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 붕산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 같은 수소산 또는 예를들어 삼불화붕소에테레이트 같은 루이스산 존재하에 불활성 용매중에서 특히 사용될 과량의 알콜중에서 경우에 따라 물 결합제 존재하 및, 필요한 경우, 증류 예를들어 공비 증류에 의해 반응수의 제거와 함께 및, 필요한 경우, 상승된 온도에서 유리하게 수행될 수 있다.
상응하는 알콜의 반응성 유도체와의 반응은 통상적인 방법으로 수행되며 출발물질로서 카복실산, 아인산, 아황산, 탄산에스테르를 사용한 경우 반응은 예를들어 상기 언급한 산성 촉매 존재하에 방향족 탄화수소 예를들어 벤젠이나 톨루엔 같은 불활성 용매중 또는 사용된 알콜 유도체나 상응하는 알콜 과량중에서 수행된다. 출발물질로서 무기산 에스테르 또는 설폰산을 사용한 경우 에스테르화될 산은 염형태 예를들어 나트륨 또는 칼륨염 상태로 사용하는 것이 유리하며 반응 조작은 필요한 경우 염기성 축합시약 예를들어, 수산화나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 탄산나트륨, 칼륨, 칼슘 같은 무기염기 ; 또는 트리에틸아민 또는 피리딘 같은 3급 유기 질소염기 존재하에 및, 필요한 경우, 상기 언급한 3급 질소염기중 하나 또는 극성용매 같은 불활성 용매 예를들어 디메틸포름아미드중 및, 필요한 경우, 상승된 온도에서 수행한다.
올레핀과의 반응은 예를들어 삼불화붕소 같은 루이스산 또는 P-톨루엔설폰산 같은 설폰산 등의 산성촉매나 특히 수산화나트륨 또는 칼륨 같은 염기성 촉매 존재하에서 유리하게는 에테르, 예를들어 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
유리 카복시 그룹 R은 또한 통상적인 방법으로 암모니아 또는 수소원자를 적어도 하나 함유하는 아민과 반응시킨후 중간체로 생성된 암모늄염을 예를들어 벤젠 또는 톨루엔과 공비증류하거나 가열건조하여 탈수시켜 아미드화된 카복시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
그러나 , 상기 언급한 유리 카복시 그룹 R를 에스테르화된 또는 아미드화된 카복시 그룹 R로 전환시키는 반응은 우선적으로 R이 카복시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상적인 방법으로 예를들어 인 또는 유황의 할로겐화물을 사용하여 즉 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인, 염화티오닐을 사용하여 산할라이드로 전환시켜 반응성 유도체로 전환시키거나 상응하는 알콜 또는 아민과 반응시켜 반응성 에스테르 즉 전자 흡인 구조를 가진 에스테르 예를들어 페놀, 티오페놀, p-니트로페놀 또는 시아노메틸알콜로 전환시키거나 반응성 아미드 예를들어 이미다졸 이나 3 5,-디메틸피라졸로부터 유도된 아미드로 전환시킬 후 생성된 반응성 유도체를 통상적인 방법으로 예를들어 하기 언급할 또다른 에스테르화 및 아미드화된 카복시 그룹 R로 트랜스에스테르화하거나 전환시키는 방법으로 상응하는 알콜, 암모니아 또는 수소원자를 적어도 하나 이상 갖고 있는 상응하는 아민과 반응시켜 목적하는 그룹을 형성시킨다.
에스테르화 카복시 그룹 R은 통상적인 방법으로 예를들어 수산화나트륨 또는 칼륨 같은 강염기 ; 또는 염산, 황상, 인산 등의 무기산 같은 산성 또는 염기성 시약 같은 촉매 존재하에서 가수분해시켜 유리 카복시 그룹 R로 전환시키거나 예를들어 암모니아 또는 적어도 하나 이상의 수소원자를 갖고 있는 상응하는 아민과 반응시켜 아미드화된 카복시 그룹 R로 전환시킬 수 있다.
에스테르화된 카복시 그룹 R은 또한 통상적인 방법으로 예를들어 상응하는 알콜의 금속염 예를들어 나트륨염이나 칼륨염과 반응시키거나 촉매 존재하에서 알콜과 반응시켜 또다른 에스테르화된 카복시 그룹 R로 트랜스에스테르화할 수 있으며 여기서 촉매는 예를들어 수산화나트륨 또는 칼륨같은 강염기 ; 염산, 황산, 인산 같은 무기산 p-톨루엔설폰산 같은 유기 설폰산 ; 또는 삼불화붕송에테레이트 같은 루이스산이다.
아미드화카복시 그룹 R은 통상적인 방법으로 예를들어 촉매 존재하에서 가수분해하여 유리 카복시 그룹 R로 전환시킬 수 있으며 여기서 촉매는 예를들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염 같은 강염기 예를들어 수산화나트륨 또는 칼륨 또는 탄산나트륨 또는 칼륨이거나 염산, 황산, 인산 같은 무기산이다.
출발물질과 방법에 따라 화합물(Ⅰ)은 이성체 형태이거나 이성체 혼합물 형태일 수 있으며 예를들어 부제탄소원자수에 따라 광학대칭체(antipode) 같은 수소광학 이성체이거나 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 또는 라세미체 혼합물과 같은 이성체 혼합물 형태일 수 있다. 생성된 부분입체이성체 혼합물과 라세미체 혼합물은 공지된 방법으로 성분사이의 물리학적 성질차이에 따라 예를들어 크로마토그라피 또는 분별결정등에 의해 순수 이성체, 부분입체이성체 또는 라세미체로 분리시킬 수 있다.
생성된 라세미체는 또한 공지된 방법에 따라 광학적 대칭체로 단리시킬 수 있는데 예를들어 광학적으로 활성인 용매로부터 재결정하거나 미생물의 도움으로 또는 산성 최종생성물을 라세믹산과 염을 형성하는 광학적으로 활성인 염기와 반응시킨후 생성된 염을 예를들어 그들의 용해도차를 이용하여 부분입체이성체로 분리시킨 후 적당한 시약을 사용하여 광학대칭체를 유리시킴으로써 단리할 수 있다. 두 대칭체중 더 활성인 것을 분리하는 것이 유리하다.
생성된 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물은 공지된 방법에 따라 염으로 전환시킬 수 있다. 산성 화합물 예를들어 R가 카복시를 나타내는 화합물은 용매 또는 희석제 존재하에 예를들어 상응하는 염기와 반응시켜 통상적으로 염으로 전환시킨다.
생성된 염은 공지된 방법에 따라 예를들어 무기산과 같은 산성시약으로 처리하여 유리 화합물(Ⅰ)로 전환시킬 수 있다.
염을 포함하여 화합물(Ⅰ)들은 수화물형태로 수득되거나 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다.
유리형태의 화합물과 염형태의 화합물 사이의 밀접한 관계 때문에 본 명세서에서 유리 화합물(Ⅰ) 및 그의 염은 각각 경우에 따라 및 편의에 따라 상응하는 염 및 유리 화합물(Ⅰ)을 의미하는 것으로 한다.
본 발명은 또한 각 반응단계에서 중간체로 수득한 화합물을 출발물질로 사용하여 나머지 단계를 수행하거나 출발물질을 염형태로 사용하거나 라세미체 또는 대칭체가 반응조건하에서 생성되는 형태의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서 특히 유용한 화합물(Ⅰ)을 수득할 수 있는 출발물질을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한 신규한 출발물질의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제는 온혈동물에 경구 또는 직장등과 같이 장내투여하거나 비경구투여하거나 국소투여를 위한 것이며 이들은 약리적으로 활성인 성분만을 함유하거나 약제학적으로 허용되는 담체도 함께 함유한다. 활성성분의 용량은 온혈동물의 종류, 나이, 개개 상태 및 투여법에 따라 다양하다. 일반적으로 체중 75kg인 온혈동물의 1일 용량은 경구용의 경우 약 30 내지 300mg으로, 유리하게는 수회로 분할하여 투여한다.
약제는 약 10 내지 80%, 바람직하게는 약 20 내지 60%의 활성성분을 함유한다. 장내 투여용 또는 비경구 투여용 약제는 예를들어 당의정, 정제, 캅셀제, 좌제 및 앰플제 같은 제제형들이다. 이들은 공지된 방법에 따라 예를들어 통상적인 혼합, 과립, 당의, 용해, 또는 동결 건조법으로 제조된다. 예를들어 경구용 약제는 활성성분을 고체담체와 혼합한 후 임의로 생성된 혼합물을 과립화하고 혼합물 또는 과립을 가공하고 필요한 경우 적당한 부형제를 첨가한 후 정제 또는 당의정핵을 제조하여 수득한다.
적당한 담체는 특히, 충정제 예를들어 유당, 백당 만니톨 또는 솔비톨 같은 당류나 셀룰로오즈제제 및 필요한 경우, 인산칼슘, 예를들어 인산삼칼슘이나 인산수소칼슘 및 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자전분 같은 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈 같은 결합제 및/또는 상기 언급한 전분 또는 카복시메틸전분, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 알긴산나트륨 같은 그의 염등의 붕해제이다. 보조네는 스테아린산 또는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이드 같은 스테아린산염, 탈크, 실리카 및/또는 폴리에틸렌글리콜 같은 유동성 조절제 및 활탁제이다. 당의핵정은 위산에 견딜수 있는 적당한 제피를 피복하며 그중에서도 아라비아고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축설탕용액, 적당한 유기용매나 용매혼합물중의 락카용액이거나 위산에 저항성인 제피를 만들기 위해서는 아세틸셀룰로오즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈프탈레이트 같은 적당하 셀룰로오즈 제제 용액에 사용된다. 착색제 또는 염료를 다른 용량의 활성성분을 나타내거나 구별의 목적으로 정제나 당의정에 첨가해줄 수 있다.
또다른 경우용 약제는 젤라틴으로 구성된 건식 충진된 캅셀제 및 젤라틴과 글리세린 또는 솔비톨 같은 가소제로 구성된 연질캅셀이다. 건식 충진된 캅셀은 과립형태의 활성성분과 예를들어 유당과 같은 충진제나 전분 같은 결합제 및 필요한 경우, 탈크 또는 스테아린산 마그네슘 같은 활탁제 및 임의로 안정화제를 함께 함유할 수 있다. 연질캅셀에서 활성성분은 바람직하게는 지방유, 파리핀유 또는 액체 폴리에틸렌글리콜 같은 적당한 액체에 용해시키거나 현탁시키며 여기에 안정화제도 첨가할 수 있다.
직장용 약제는 예를들어 활성성분과 좌제 기재로 구성된 좌제일 수 있다. 적당한 좌제 기재는 예를들어 천연 및 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜 또는 고급 알칸올이다. 활성성분과 기재물질을 함께 함유하는 직장용 젤라틴캅셀도 사용할 수 있으며 적당한 기재물질은 예를들어 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 또는 파라핀탄화수소이다.
비경구용으로는 수용성 활성성분 예를들어 수용성 염의 수용액 및 친유성용매 또는 부형제 예를들어 참기름과 같은 지방유 또는 올레인산에틸 또는 트리글리세라이드 같은 합성지방산에스테르가 사용되는 주사용 유상현탁액 같은 활성성분의 현탁액 또는 나트륨 카복시 메틸셀룰로오즈, 솔비톨 및 필요한 경우, 덱스트란 및 임의로 안정화제 같은 점도증가물질을 함유하는 주사용 수성현탁액이 적합하다.
국소용으로 적합한 약제는 특히 활성성분을 약 0.5 내지 20% 함유하는 크림, 연고 페이스트, 포밀, 팅크제이다.
크림은 물을 50% 이상 함유하는 수증유 유제이다. 오일기재로는 지방알콜 예를들어 라우릴, 세틸 또는 스테아릴알콜이나, 지방산 예를들어 팔미트산 또는 스테아르산이나 예를들어 이소프로필미리스테이트, 양납, 밀납 같은 액체 또는 고체왁스, 및 필요한 경우, 와세린이나 파라핀오일 같은 탄화수소가 사용된다. 적당한 유화제는 주로 친수성을 띠는 계면활성제로서 폴리알콜의 지방산에스테르 또는 그의 에틸렌옥사이드 부가물, 예를들어 폴리글리세린지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르(Tweens), 및 폴리옥시에틸렌지방알콜에테르 또는 폴리옥시에틸렌지방산에스테르 같은 상응하는 비-이온성 유화제 또는 상응하는 이온성유화제, 예를들어 지방알콜황산염의 알칼리금속염, 즉 라우릴황산나륨 또는 세틸황산나트륨 또는 스테아릴 황상나트륨으로 이들은 일반적으로 지방알콜, 예를들어 세틸알콜 또는 스테아릴알콜 존재하에서 사용된다. 수성상에 첨가하는 첨가제는 크림이 건조되는 것을 저하시키는 약제 예를들어 폴리알콜, 즉 글리세린, 솔비톨, 프로필렌글리콜 및/또는 폴리에틸렌글리콜 및 방부제의 향료등이 있다.
연고는 물 또는 수성상을 70%까지, 그러나 바람직하게는 약 20 내지 50% 함유하는 유증수유제이다. 지방산으로 적합한 것은 특히 탄화수소 예를들어 와셀린, 파라핀유 및/또는 경질파라핀으로 수결합능력을 증가시키기 위해 이것을 예를들어 세틸알콜 또는 양납 알콜 같은 지방알콜 또는 그의 에스테르 같은 적당한 하이드록시 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 유화제는 상응하는 친유성물질, 예를들어 솔비탄올레이트 및/또는 솔비탄이소스테아레이트 같은 솔비탄지방산에스테르(Spans)이다. 수성상에 대한 첨가제로는 습윤제, 예를들어 글리세린, 프로필렌글리콜, 솔비톨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 폴리알콜 및 방부제, 향료등이 있다.
지방연고는 무수이며 기제로서 특히 탄화수소, 예를들어 파라핀, 와셀린 및/또는 액체파라핀 및 천연 또는 일분 합성지방 예를들어 코코탄지방산트리글리세라이드, 또는 바람직하게는 경화유, 예를들어 수소화 낙화생유 또는 피마자유, 및 글리세린의 지방상부분 에스테르 예를들어 글리세린 모노- 및 디-스테아레이트와 예를들어 수분흡수성을 증가시키는 지방알콜, 유화제 및/또는 연고에서 언급한 첨가제를 함유한다.
페이스트는 존재하는 수분이나 분비물에 결합될 목적으로 사용되는 분비물흡수력을 가진 분말 성분 예를들어 산화티타늄 또는 산화아연 같은 금속산화물 및 탈크 및/또는 알류미늄실케이트를 함유하는 크림 및 연고제이다.
포말제는 압축용기로부터 투여되며 에어로졸 형태의 수증유 유제이며 ; 포사제로서 할로겐화탄화수소 예를들어 디클로로디플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄 같은 클로로플루오로-저급 알칸이 사용된다. 유상으로 사용되는 것 중에는 탄화수소 예를들어 파라핀유, 지방알콜 예를들어 세틸알콜, 지방산에스테르 예를들어 이소프로필 미리스테이트 및/또는 기타 왁스가 있다. 유화제로는 친수성이 큰 유화제 예를들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산에스테르(Tweens)와 친유성이 큰 유화제 예를들어 솔비탄 지방산에스테르(Spans)의 혼합물이 사용된다. 방부제등과 같은 통상적인 첨가제도 첨가할 수 있다.
팅크제와 액제는 증발을 감소시키기 위한 보습제로서 글리세린, 글리콜 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리알콜, 수성에탄올 기재 및 에탄올에 의해 피부로부터 제거된 지방물질의 보충물로 소위 수성 혼합물에 녹는 친유성 물질인 저급 폴리에틸렌 글리콜과의 지방산에스테르 같은 지방을 저장해주는 물질 및 필요한 경우 기타 보조제 및 첨가제도 함유한다.
국소용약제는 공지된 방법으로 예를들어 활성성분을 기재나 필요한 기재일부에 분해시키거나 현탁시켜 제조한다. 활성성분을 액체로 제조할 경우 유화에 앞서 이를 2상중 하나에 용해시키는 것이 통상적이며 활성성분을 현탁제로 제조할 경우 이것을 유화한 후 기재일부와 혼합하고 이어서 나머지 약제에 첨가해 준다.
본 발명은 또한 바람직하게는 염증 주로, 류마티스성 염증질환, 특히 만성관절염의 치료를 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 염형성 특성을 가진 이 화합물의 염의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명해 주는 것을 이를 제한하는 것으로 해석해선 안되며 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
미세하게 분쇄한 염화알루미늄 95.7g을 무수염화메틸렌 180ml에 현탁시켰다. 이 용액에 교반하고 냉각하면서 소량의 염화메틸렌에 용해시킨 35g의 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 온도가 30이하로 유지되게 하면서 적가했다. 동일온도에서 염화벤조일을 50.5g 적가하고 이어서 전체를 환류하에서 4시간 가열했다. 냉각후 반응혼합물을 얼음 60g에 부었다. 유기상을 분리하고 수성상을 염화메틸렌 150ml씩으로 3회 추출했다. 유기상을 모아 물 250ml로 1회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축시켰다. 과량의 염화벤조일을 고진공하에서 증류하고 잔사를 에테르/석유에테르로 결정화했다. 4-벤조일-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산케틸에스테르룰 융점 75 내지 76℃인 황색결정형태로 얻었다.
[실시예 2]
14g의 4-벤조일-5- 하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 에테르 150ml에 용해시킨 후 이 용액을 2N 수산화나트륨수용액 62ml 및 물 25ml에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 맹렬히 교반했다. 에테르상을 분리하고 물 75ml로 1회 추출했다. 수성상을 에테르 75ml로 세척했다. 수성상을 모아 2N 염산수용액으로 산성으로 만든후 염화메틸렌 100ml씩으로 3회 추출했다. 염화메틸렌 추출물을 모아 황상마그네슘상에서 건조하고 증발농측했다. 잔사를 에테르/석유 에테르로부터 결정화하여 융점 167내지 169℃인 4-벤조일-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산을 황색결정형태로 얻었다.
[실시예 3]
미세하게 분쇄한 염화알루미늄 26.6g을 염화메틸렌 60ml에 현탁시켰다. 교반하고 약간 냉각하면서 소량의 염화메틸렌에 용해시킨 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르 9.6g1을 실온에서 적가했다. 실온에서 30분간 교반한후 이 용액에 염화
Figure kpo00046
-플루오로벤조일 15.85g을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 환류하에 4시간 사열했다. 냉각후 반응 혼합물을 얼음에 붓고 염화메틸렌으로 완전히 추출했다. 유기상을 모아 물로 세척하고 황산마그네슘상에 건조하고 진공농축했다. 황색오일상 잔사(20g)를 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 400g 상에서 크로마토그라피 했다. 분획 7내지 16(50ml분획물)을 모아 농축했다. 잔사를 에테르/석유 에테르로부터 결정화했다. 융점 59 내지 61℃인 4-(
Figure kpo00047
-플루오로벤조일)-5- 하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 황색결정형태로 얻었다.
[실시예 4]
12.1g의 4-(
Figure kpo00048
-클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메킬에스테르를 에테르 120ml에 용해시킨후 2N 수산화나트륨 수용액100ml를 첨가하고 전체를 실온에서 15분간 잘 교반했다. 에테르상을 분리한후 물로 세척했다. 진한 황색의 수성상을 에테르로 세척했다. 수성상을 모아 농염산으로 산성으로 만든 후 염화메틸렌으로 완전히 추출했다. 염화메틸렌 추출물을 모아 황산마그네슘상에서 건조한 후 증발농축시켰다. 잔사를 에테르/석유 에테르로부터 결정화하여 융점이 138 내지 139℃인 4-(
Figure kpo00049
-클로로벤조일)-5-하이드록시벤조클로로부텐-1-카복실산을 황색결정형태로 얻었다.
[실시예 5]
삼염화알루미늄 28.26g을 디클로로메탄 70ml에 현탁시키고 15분에 걸쳐 10.9g의 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 20 내지 30℃에서 적가했다. 30분간 교반한 후 염화
Figure kpo00050
-메틸티오벤조일 20.8g을 20분에 걸쳐 적가하고 전체를 실온에서 4시간 교반하고 얼음 200g, 농염산 20ml 및 물 200ml의 혼합물에 부은 후 30분간 교반하고, 디클로로메탄 50ml로 2회, 디클로로메탄 50ml로 1회, 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(3 : 1) 50ml로 3회 진탕하면서 추출했다. 유기상을 모아 물로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고, 규조토로 처리하여 증발농축시켰다. 용출제로서 헥상/초산 에틸(4 : 1)을 사용하여 실리카셀상에서 크라마토하여 황색오일 상태의 4-(
Figure kpo00051
-메틸티오벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 얻었다.
[실시예 6]
삼염화알루미늄 37.12g, 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르 13.42g 및 염화
Figure kpo00052
-메틸티오벤조일 26.05g을 출발물질로 하여 실시예 5와 유사한 방법으로, 4-(
Figure kpo00053
-메틸티오벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 점조한 황색오일 형태로 얻었다.
[실시예 7]
실시예 5와 유사한 방법으로 삼염화알루미늄 26.6g, 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르 9.61g 및 염화
Figure kpo00054
-시아노벤조일 17.56g을 출발물질로 하여, 융점 113 내지 114℃인 4-(
Figure kpo00055
-시아노벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로분텐-1-복실산메틸에스테르를 얻었다.
[실시예 8]
실시예 5와 유사한 방법으로, 삼염화알루미늄 26.6g, 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르 9.61g 및 2, 4-디클로로벤조일 20.95g을 출발물질로 하여 융점 99 내지 100℃인 4-(2, 4-디클로로벤조일)-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 얻었다.
[실시예 9]
실시예 5와 유사한 방법으로 삼염화알루미늄 26.6g, 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르 9.61g 및 3, 4-디클로로벤조일클로라이드 20.95g을 출발물질로 하여 융점 95 내지 96℃인 4-(3, 4-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 얻었다.
[실시예 10]
5.71g의 4-(O-메틸티오벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 에테르 70ml에 용해시킨 후, 2N 수산화나트륨 용액 45ml를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 수성상을 분리하고 에테르상을 물 25ml씩으로 2회 진탕하면서 추출했다. 수성상을 모아, 2N 염산으로 산성화하고 디클로로메탄 50ml씩으로 3회 추출했다. 추출물을 모아 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축했다. 잔사를 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정하여, 융점 177 내지 178℃인 4-(O-메틸티오벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산을 얻었다.
[실시예 11]
실시예 10과 유사한 방법으로 4.9g의 4-(m-메틸티오벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실신메틸에스테르를 출발물질로 하여 융점 122 내지 124℃인 4-(m-메틸티오벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산을 얻었다.
[실시예 12]
4-(α-하이드록시벤질)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 3.0g을 디클로로메탄 30ml에 용해시킨 후 10분에 걸쳐 교반하면서, 디클로로메탄 100ml중의 피리디니움 디크로메이트 30g의 용액을 적가했다. 실온에서 7시간 교반한 후, 혼합물을 흑색잔사로부터 경사하고 실리카겔상에서 여과하고, 증발농축건조하고 에테르/헥산으로부터 결정화했다. 융점 167 내지 169℃인 4-벤조일-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산을 얻었다.
출발물질은 하기와 같이 제조될 수 있다; 3.84g의 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 디클로로메탄 20ml에 용해시킨 후 , 전체를 0℃로 냉각하고 거기에 0 내지 5℃에서 3분에 걸쳐 우선 3.16g의 사염화티탄을 이어서 20분에 걸쳐 디클로로메틸에테르(C12CHOCH3)를 적가했다. 전체를 0내지 5℃에서 5분간 교반하고 점차 실온으로 가열한 후 37℃에서 15분간 교반했다. 이어서 혼합물을 방치하여 실온으로 냉각시키고 얼름 25g에 부었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 10ml씩으로 3회 진탕한 후 유기상을 모아, 빙수 15ml씩으로 3회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축건조하고, 디클로로메탄을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피했다. 4-포르밀-5-메톡시벤조-사이클로부텐 -1-카복실산메틸에스테르를 무색오일상태로 얻었다.
상기 생성물중 1.6g을 에테르 25ml에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액 19ml를 첨가하고 전체를 실온에서 20분간 충분히 교반했다. 에테르상을 분리하고 수성상을 2N 염산으로 약산성으로 한후, 디클로로메탄과 초산에틸 혼합물(4 : 1) 50ml씩으로 2회 진탕하여 추출하고, 소량의 얼음물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축건조했다. 황색오일상태의 4-포르밀-5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산을 얻었다.
상기 생성물중 0.91g을 테트라하이드로푸란 5ml에 용해하고 용액을 용시 제조한 페닐마그네슘브로마이드 비등액(마그네슘 0.39g과 브로모벤젠2.15g의 테트라하이드로푸란 10ml중 용액으로부터 제조)에 적가했다. 전체를 90분간 교반하면서 환류하에서 가열하고, 실온으로 냉각한 후 여기에 얼음 20g과 포화염화암모늄 용액을 혼탁이 사라질 때까지 첨가했다. 유기상을 분리하고 수성상을 초산에틸로 2회 진탕추출했다. 유기상을 모아 40% 아황산나트륨 용액, 중탄산나트륨 용액 및 물로 계속해서 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축했다. 융점 143 내지 146℃인 4-(α-하이드록시벤질)-5-메톡시시벤조사이클로부텐-1-카복실산을 얻었으며 이는 실시예 20과 유사한 방법으로 4-(α-하이드록시-벤질)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 13]
4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카보니트릴 10.65g을 농염산 100ml와 초산 100ml의 혼합물에 현탁시키고 100℃에서 4시간 교반했다. 전체를 실온으로 냉각한 후, 흡인여과하고 물로 완전히 세척하고, 공기중에서 건조한후 소량의 메탄올 첨가하에 트리클로로메탄/헥산으로부터 재결정했다. 이렇게 하여 융점 202 내지 203℃인 4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산을 얻었다.
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 ; 20 내지 30℃에서 교반하면서 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카보니트릴 7.96g의 디클로로메탄 40ml중 용액을 삼염화알루미늄 26.6g의 디클로로메탄 60ml중 현탁액에 적가했다. 20 내지 30℃에서 30분간 교반한 후, 15분에 걸쳐 20.95g의 2, 6-디클로로벤조일 클로라이드를 적가하고 전체를 실온에서 4시간 교반한 후 이것을 얼음물 500g과 농염산 10ml의 혼합물에 부었다. 30분간 교반을 수행한 후, 트리클로로메탄 200ml를 첨가하고, 전체를 맹렬히 진탕하여 유기상을 분리한 후, 반농축 염산으로 여러번 세척하고 황산마그네슘에서 건조한 후, 증발농축건조하고 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정했다. 이렇게하여 융점 174 내지 175℃인 4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카보니트릴을 얻었다.
[실시예 14]
농염산 20ml와 셀로솔브 10ml를 4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카보니트릴 2g에 첨가한 후 실온에서 2일간 교반을 수행했다. 물 100ml를 교반하면서 첨가하고 전체를 흡인여과한 후 에테르/헥산으로부터 재결정했다 이렇게하여 융점 174℃인 4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복사미드를 얻었다.
[실시예 15]
4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복사미드 2g을 초산 20ml와 농염산 20ml에 넣고 이를 95 내지 100℃에서 4시간 교반했다. 혼합물을 냉각한 후 흡인여과하고, 물로 세척하고 트리클로로메탄/헥산으로 재결정하여 융점 202 내지 203℃인 4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산을 얻었다.
[실시예 16]
4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카보니트릴을 에탄올 50ml에 용해시킨 후, 전체를 0℃로 냉각하고 0℃에서 교반하면서, 30% 과산화수소 10g를 적가했다. 30% 수산화나트륨 용액 1.0ml를 서서히 적가한 후, 실온에서 6시간 교반했다. 전체를 6N 염산으로 중화하고 디클로로메탄 250ml와 함께 진탕하면서 완전히 추출했다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축건조했다. 에테르/헥산으로부터 재결정한 후, 융점 174℃ 내지 175℃인 4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복사미드를 얻었다.
[실시예 17]
15분에 걸쳐 4.86g의 4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 클로라이드를 교반하면서 암모니아의 디클로로메탄중 2.5% 용액 15ml에 적가했다. 실온에서 7시간 교반한 후, 소량의 미세한 결정성 침전을 여과하고 여액을 증발농축건조하고, 용출제로 디클로로메탄/메탄올(15 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 에테르/헥산으로부터 재결정했다. 이렇게하여 융점 174℃의 4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복사미드를 얻었다.
출발물질은 하기와 같이 제조될 수 있다 ; 3.37g의 4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산을 톨루엔 100ml에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 0.1ml와 염화티오닐 1.64g을 첨가하고 전체를 80℃로 가열하고, 80 내지 90℃에서 2시간 교반한 후 감압하에서 증발농축 건조했다. 이렇게하여 추가로 처리하지 않고 사용될 수 있는 4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산클로라이드를 얻었다.
[실시예 18]
5.0g의 4-(O-플루오로벤조일)-5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 디클로로메탄 100ml에 용해시키고, 6.4g의 삼염화알루미늄을 첨가하고 전체를 교반하면서 4시간동안 비점에서 가열했다. 혼합물을 얼음에 붓고, 농염산 20ml를 첨가한 후 전체를 디클로로메탄 100ml씩으로 진탕하면서 2회 추출했다. 유기상을 모아 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발농축 건조했다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피한 후 에테르/헥산으로부터 재결정하여 융점 72 내지 73℃인 4-(O-플루오로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 얻었다.
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다. 0 내지 3℃에서 교반하면서, 9.16g의 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 0℃로 냉각한 삼염화알루미늄 26.6g의 디클로로메탄 60ml중 현탁액에 적가했다. 전체를 0℃에서 30분간 교반한 후 플루오로벤조일 클로라이드 15.9g를 적가하고 0 내지 3℃에서 2시간 교반했다. 전체를 빙수 100g과 농염산 5ml의 혼합물에 붓고, 디클로로메탄 100ml씩으로 진탕하면서 2회 추출하고, 물로세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축건조했다. 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해한 후, 석유 에테르를 침전이 생기기 시작할때까지 가하고 전체를 냉각했다. 형성된 침전을 흡인여과하고 여액을 증발농축시킨 후 디클로로메탄을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피했다. 이렇게 하여 융점 73 내지 74℃인 4-(O-플루오로벤조일)-5-메톡시벤조사이크로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 얻었다.
[실시예 19]
1.0g의 4-벤조일-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-메탄올을 초산 50ml에 용해하고 삼산화크롬 4.0g을 나누어 첨가했다. 전체를 40℃에서 16시간 교반한 후 , 감압하에 증발농축건조하고 물 20ml에 용해시킨 후 디클로로메탄 80ml와 함께 진탕하면서 추출했다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축시켰다. 잔사를 에테르/헥산으로 재결정화한후 융점 167 내지 169℃인 4-벤조일-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산을 얻었다.
출발물질은 하기와 같이 제조될 수 있다. 30분에 걸쳐 교반하면서, 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르 1.92g의 에테르 30ml중 용액을 수소화리튬알루미늄 0.21g의 에테르 30ml중 현탁액에 적가했다. 전체를 1시간 교반한 후, 수소화리튬알루미늄 1.0g을 추가로 가하고 2시간 더 교반했다. 물 5ml를 적가한 후, 2N 황산 12.5ml를 적가하고, 30분간 교반한 후 에테르상을 분리하고, 에테르로 2회 진탕하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축건조했다. 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-메탄올을 무색오일상태로 얻었다.
이중 1.64g을 디클로로메탄 30ml에 용해하고, 트리에틸아민 1.21g을 첨가했다. 5분에 걸쳐 염화아세틸 0.94g의 디클로로메탄 10ml중 용액을 10 내지 20℃에서 적가했다. 실온에서 5시간 교반한 후, 물을 첨가하고 유기상을 분리했다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축했다. 1-아세톡시메틸-5-메톡시벤조사이클로부텐을 무색오일상태로 얻었다.
이중 1.78g을 디클로로메탄 20ml에 용해시키고 교반하면서 전체를 삼염화알루미늄 4.6g의 디클로로메탄 40ml중 현탁액에 조금씩 첨가했다. 30분간 교반한 후 염화벤조일 2.4g의 디클로로메탄 10ml중 용액을 20 내지 30℃에서 적가한다. 전체를 실온에서 4시간 교반한 후 얼음에 붓고, 농염산 5ml를 첨가하고, 30분간 교반한 후 유기산을 분리하고, 물로 3회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축건조했다. 이렇게 하여 황색오일형태의 1-아세톡시메틸-4-벤조일-5-하이드록시벤조사이크로뷰텐을 얻었다.
이중 2.2g을 메탄올 80ml에 용해시킨 후, 탄산칼륨 1.5g의 물 50ml중 용액을 첨가하고 실온에서 6시간 교반했다. 전체를 감압하에서 증발농축건조하고, 물 50ml에 용해시킨 후, 디클로로메탄 100ml씩으로 2회 진탕하여 추출하고 황산마그네슘상에서 건조하고, 증발농축건조하고 실리카겔컬럼상에서 용출제로 디클로로메탄/초산 에틸(9 : 1)을 사용하여 정제했다. 이렇게하여 점조한 황색오일형태의 4-벤조일-5-하이드록시벤조사이클로부텐 -1-메탄올을 얻었다.
[실시예 20]
5g의 5-벤조일옥시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 1,2-디클로로메탄 50ml에 용해하고, 삼염화알루미늄 11.8g을 첨가하고 전체를 35시간 가열비등했다. 반응혼합물을 얼음에 붓고, 농염산 20ml를 첨가했다. 유기산을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 2회 진탕하여 추출했다. 유기상을 모아, 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건조했다. 잔사를 에테르/헥산으로부터 재결정화했다. 4-벤조일-5-하이드록시벤조사이클로부텐 -1-카복실산메틸에스테를 융점 75 내지 76℃인 황색결정상태로 얻었다.
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다. 삼브롬화붕소의 디클로로메탄중 1몰 용액 1000ml를 19.5g의 5-메톡시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르에 붓고 전체를 6시간 동안 환류가열했다. 전체를 증발농축건조한 후 디클로로메탄 2000ml와 물 1000ml의 혼합물로 진탕하여 추출하고 유기상을 분리하고, 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발농축건조했다. 이렇게하여 융점 108 내지 109℃(에테르/헥산으로부터)인 5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테를 백색결정 형태로 얻었다.
27g의 5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 디클로로메탄 2000ml에 용해하고 트리에틸아민 18g을 첨가했다. 5분에 걸쳐 10 내지 20℃에서 교반하면서, 염화벤조일 25g을 조금씩 첨가하고 실온에서 5시간 교반한 후 , 물 2000ml를 첨가했다. 유기상을 분리한 후 황산마스네슘상에서 건조하고 증발농축건조했다.
5-벤조일옥시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르를 무색의 점조한 오일형태로 얻었다.
[실시예 21]
실시예 1, 3, 5, 12, 18 및 20과 유사한 방법으로 하기 화합물들도 제조할 수 있다. 4-(O-클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 황색오일, 4-(m-클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 황색오일, 4-(m-메톡시카보닐벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르 융점 109 내지 110℃, 4-(O-플루오르벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복사미드, 4-(m-메틸벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 황색오일, 4-(p-클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 융점 81 내지 84℃인 황색결정, 4-(p-메틸벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 융점 100 내지 102℃인 황색결정, 4-(2, 6-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 4-(O-브로모벤조일)-5-하이드록시벤조시아클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 오일, 4-(O-아세톡시벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 4-(O-트리플루오로메틸벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 4-(m-트리플루오로메틸벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 4-(p-메톡시벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 4-(O-메톡시벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 4-(2, 6-디메톡시벤조일)-5-하이드록시벤조사이크롤부텐-1-카복실산메틸에스테르, 4-(2, 6-디메틸벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르, 4-(O-메틸벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산메틸에스테르.
[실시예 22]
실시예 2, 4, 10, 12, 13, 15 및 19에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 화합물들도 제조할 수 있다. 4-(O-클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 융점 151 내지 152℃인 담황색결정, 4-(m-메틸벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 융점 142 내지 144℃인 황색결정, 4-(p-클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 융점 181 내지 183℃인 황색결정, 4-(p-메톡시벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 융점 199 내지 201℃인 황색결정, 4-(O-메틸벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 융점 120.5 내지 121℃, 4-(O-플루오로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 융점 138 내지 139℃, 4-(2,4-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 융점 180 내지 181℃, 4-(3, 4-디클로로벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 융점 189내지 190℃, 4-(O-브로모벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐 카복실산, 융점 157 내지 158℃, 4-(O-에세톡시벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 4-(O-트리플루오로메틸벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 4-(m-트리플루오로메틸벤조일) -5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 4-(O-메톡시벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 4-(p-메톡시벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 4-(p-시아노벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산, 융점 164 내지 165℃, 4-(2, 6-디메틸벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 및 4-(2, 6-디메톡시벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산.
[실시예 23]
활성성분 예를들어 4-벤조일-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 또는 그의 염 예를들어 나트륨염을 25mg 함유하는 정제를 하기와 같이 제조했다.
조성(1000정당)
활성성분 25.0g
유당 100.7g
밀전분 7.5g
폴리에틸렌글리콜 6000 5.0g
탈크 5.0g
스테아린산마그네슘 1.8g
탈무기질수 적당량
제법
우선 모든 고체성분들을 메시폭 0.6mm인 체를 통해 사별했다. 활성성분, 유당 탈크, 스테아린산마그네슘과 전분의 반을 혼합했다. 나머지 전분반을 물 40ml에 현탁시켜 현탁액을 폴리에틸렌글리콜을 물 100ml에 넣은 비등용액에 첨가하고, 필요한 경우 물을 첨가하여, 혼합물을 과립화했다. 과립을 35℃에서 하룻반 건조한 후 크기 1.2mm메시를 통해 사별하고 양면이 오목한 직경 6mm정제로 압축했다.
유사한 방법으로 실시예 1 내지 22에 언급되었던 화합물들로부터 선택된 일반식(Ⅰ)의 다름화합물 25mg을 함유하는 정제를 만들 수 있으며, R이 카복시인 화합물은 염기부가 염형태고, 예를들어 나트륨염 형태로 존해할 수 있다.
[실시예 24]
활성성분 예를들어 4-벤조일-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 또는 그의 염, 예를들어 나트륨염을 함유하는 츄잉정은 하기와 같이 제조할 수 있다.
조성(1000정당)
활성성분 30.0g
만니톨 267.0g
유당 179.5g
탈크 20.0g
글리세린 12.5g
스테아린산 10.0g
삭카린 1.0g
5% 젤라틴 용액 적당량
제법
모든 고체성분을 우선 크기 0.25mm체를 통해 사별했다. 만니톨과 락토오즈를 혼합하고, 젤라틴용액을 첨가하여 과립화한 후 폭 2mm체를 통과히키고, 50에서 건조한 후 폭 1.7mm체를 통과시켰다. 활성성분, 글리세린과 삭카린을 완전히 혼합하고, 만니톨, 유당과립, 스테아니산과 탈크를 첨가한 후 전체를 완전히 혼합하고 양면이 오목하며 상면상에 단절홈을 가지고 있는 직경 10mm정제를 생성했다.
유사한 방법으로 실시예 1 내지 22에 언급된 것들로부터 선택된 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물 30mg을 함유하는 정제를 만들 수 있으며, R이 카복시인 화합물로 염은 부가염 형태, 예를들어 나트륨염 형태로 있을 수 있다.
[실시예 25]
활성성분, 예를들어 벤조일-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 또는 그의 염, 예를들어 나트륨염 100mg을 함유하는 정제는 하기와 같이 제조할 수 있다.
조성(1000정당)
활성성분 100.0g
유당 248.5g
옥수수전분 17.5g
폴리에틸렌글리콜 6000 5.0g
탈크 15.0g
스테아린산마그네슘 4.0g
탈무기질수 적당량
제법
고체성분들을 우성 0.6mm메쉬의 체를 통과시킨다. 활성성분, 유당, 탈크, 스테아린산마그네슘과 전분의 반을 긴밀히 혼합했다. 나머지 전분반을 물 65ml에 현탁시키고, 현탁액을 폴리에틸렌글리콜의 물 260ml중 비등액에 첨가했다.
생성된 페이스트를 분말상태에 물질들에 첨가하고 전체를 혼합하고 필요하면 물을 첨가하여, 과립화했다. 과립을 35℃에서 하룻밤 건조한 후 1.2mm메쉬의 체를 통과시키고 압축하여 양면이 오목하여 윗면에 파열금이 새겨진 직경 10mm 정제를 제조했다.
유사한 방법으로, 실시예 1 내지 22에 따른 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물 100mg을 함유하는 정제도 제조할 수 있으며, R이 카복시인 화합물은 또한 염은 부가염 형태, 예를들어, 나트륨염 형태로 있을 수 있다.

Claims (42)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 화합물을 산처리한 후, 1차 생성물을 분리하지 않고 가용매 분해시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 치환된 벤조페논 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00056
    상기식에서, Ph는 비치환되거나 치환된 페닐을 나타내고 ; R은 유리되거나, 에스테르화되거나 아미드화된 카복시를 나타내며 ; X1과 X2가 함께는 카보닐 그룹에 의해 라디칼 Ph에 결합된 -C (=O)-O- 그룹을 나타내며, X3는 수소를 나타내거나 ; X1및 X3라디칼중 하나는 -C (=O)-Z 그룹(여기서, Z는 반응성인 에스테르화된 하이드록시거나, X1이 -C (=O)-Z-인 경우, Z는 Ph-C (=O)-O-이다)을 나타내고, X1및 X3라디칼중 나머지는 수소를 나타내며, X2는 R'O- 그룹(여기서, R'는 저급알킬 또는 하이드록시 보호 그룹이거나, X3가 수소인 경우, R'는 수소일 수도 있다)를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오롬메틸, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬, C1-4저급 알콕시, C1-4저급 알카노일옥시, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 저급 알킬 잔기가 C1-4인 N-저급 알킬 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬, C1-4저급 알킬티오, C1-4저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, Ph가 C1-4저급 알킬 및 원자번호 35 이하의 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 4-(
    Figure kpo00057
    -브로모벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  8. 일반식(Ⅴ) 화합물의 X4를 목적하는 -C (=O)-Ph 그룹으로 산화시키거나 가용매분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 치환된 벤조페논 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00058
    Figure kpo00059
    상기식에서, Ph는 비치환되거나 치환된 페닐을 나타내고, R은 유리되거나, 에스테르화되거나, 아미드화된 카복시를 나타내며, X4는 산화반응 또는 가용매분해에 의해 -C (=O)-Ph 그룹으로 전환될 수 있는 라디칼을 나타낸다.
  9. 제 8 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 체환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬, C1-4저급 알콕시, C1-4저급 알카노일옥시, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 저급 알킬잔기가 C1-4인 N-저급 알킬 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  12. 제 8 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬, C1-4저급알킬티오, 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의염을 제조하는 방법.
  13. 제 8 항에 있어서, Ph가 C1-4저급 알킬 및 원자번호 35 이하의 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  14. 제 8 항에 있어서, 4-(
    Figure kpo00060
    -브로모벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  15. 일반식(Ⅰ) 화합물의 에스테르 또는 아미드를 제외한 작용성 카복시 유도체 또는 그의 염의, 작용적으로 변형된 카복시 그룹을 가용매분해하여 R 그룹으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 치환된 벤조페논 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00061
    상기식에서, Ph는 비치환되거나 치환된 페닐을 나타내고, R은 유리되거나, 에스테르화되거나 아미드화된 카복시를 나타낸다.
  16. 제 15 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬, C1-4저급 알콕시, C1-4저급 알카노일옥시, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 저급 알킬 잔기가 C1-4인 N-저급 알킬 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  19. 제 15 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬, C1-4저급 알킬티오, 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  20. 제 15 항에 있어서, Ph가 C1-4저급 알킬 및 원자번호 35 이하의 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  21. 제 15 항에 있어서, 4-(
    Figure kpo00062
    -브로모벤조일)- 하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  22. 일반식(XXI)의 화합물 X11라디칼을 R 그룹으로 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 치환된 벤조페논 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00063
    상기식에서, Ph는 비치환되거나 치환된 페닐을 나타내고, R은 유리되거나, 에스테르화되거나 아미드화된 카복시를 나타내며, X10은 CH-X11그룹(여기서, X11은 산화에 의해 그룹 R로 전환될 수 있는 라디칼을 나타낸다)이다.
  23. 제 22 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  25. 제 22 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬, C1-4저급 알콕시, C1-4저급 알카노일옥시, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 저급 알킬 잔기가 C1-4인 N-저급 알킬 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  26. 제 22 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬, C1-4저급 알킬티오, 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  27. 제 22 항에 있어서, Ph가 C1-4저급 알킬 및 원자번호 35 이하의 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  28. 제 22 항에 있어서, 4-(
    Figure kpo00064
    -브로보벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  29. 일반식(XXXⅤⅡ)의 화합물 또는 이의 염의 X13을 하이드록시로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 치환된 벤조페논 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00065
    상기식에서, Ph는 비치환되거나 치환된 페닐을 나타내고, R은 유리되거나, 에스테르화되거나 아미드화된 카복시를 나타내며, X13은 하이드록시로 전화될 수 있는 그룹을 나타낸다.
  30. 제 29 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  32. 제 29 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬, C1-4저급 알콕시, C1-4저급 알카노일옥시, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 저급 알킬 잔기가 C1-4인 N-저급알킬 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  33. 제 29 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬, C1-4저급 알킬티오, 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  34. 제 29 항에 있어서, Ph가 C1-4저급 알킬 및 원자번호 35 이하의 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  35. 제 29 항에 있어서, 4-(
    Figure kpo00066
    -브로모벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  36. R이 저급 알콕시카보닐 또는 카복시를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 촉매의 존재하에서 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 치환된 벤조페논 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00067
    상기식에서, Ph가 비치환되거나, 치환된 페닐을 나타내고, R은 유리되거나, 에스테르화되거나 아미드화된 카복시를 나타낸다.
  37. 제 36 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  38. 제 36 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, R이 카복시, 저급 지방족 알콜에 의해 에스테르화된 카복시, 또는 아미노 그룹으로서 비치환되거나 저급 지방족 라디칼에 의해 모노- 또는 디-치환된 아미노를 갖는 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  39. 제 36 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬, 및 C1-4저급알콕시, C1-4저급 알카노일옥시, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 저급 알킬 잔기가 C1-4인 N-저급알킬 카바모일을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  40. 제 36 항에 있어서, Ph가 비치환되거나, C1-4저급 알킬 및 C1-4저급 알킬티오, 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐, 원자번호 35 이하의 할로겐 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  41. 제 36 항에 있어서, Ph가 C1-4저급 알킬 및 원자번호 35 이하의 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며 ; R이 카복시, 카바모일 또는 저급 알콕시 잔기가 C1-4인 저급 알콕시카보닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
  42. 제 37 항에 있어서, 4-(
    Figure kpo00068
    -브로모벤조일)-5-하이드록시벤조사이클로부텐-1-카복실산 또는 이의 염기와의 염을 제조하는 방법.
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