[go: up one dir, main page]

CH629741A5 - Arylenedioxy-bis-dicetones, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. - Google Patents

Arylenedioxy-bis-dicetones, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. Download PDF

Info

Publication number
CH629741A5
CH629741A5 CH53678A CH53678A CH629741A5 CH 629741 A5 CH629741 A5 CH 629741A5 CH 53678 A CH53678 A CH 53678A CH 53678 A CH53678 A CH 53678A CH 629741 A5 CH629741 A5 CH 629741A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
bis
hai
cmh2m
benzene
formula
Prior art date
Application number
CH53678A
Other languages
English (en)
Inventor
Guy Dominic Diana
Philip Michael Carabateas
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of CH629741A5 publication Critical patent/CH629741A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Cette invention concerne de nouvelles arylènedioxybisdicétones et leur préparation, ces composés étant utiles comme agents antiviraux.
Le brevet britannique N° 1200834 décrit des substances acycli-ques utilisables comme intermédiaires pour préparer des agents tensio-actifs, des lubrifiants et des parfums cosmétiques. Parmi les substances décrites, citons les dicétones aliphatiques comme (CH3CO)2CHC(CH3)=CHCH2CH2C(CH3)=CHCH(COCH3)2.
Le brevet des EUA N° 3933837 décrit des aryloxyalkyldicétones ayant une activité antivirale, comprenant les composés de formule RO-Ar - O—(CH2)n—CH(COC2Hs)2 dans laquelle Ar est un groupement phénylène ou phénylène substitué et R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou benzyle.
L'invention concerne des composés de formule
R R
0=C^ ^C=0
5 \ /
HC-(CmH2m)-0-Ar-0-(CnH2n)-CH (I)
o=c^ ^c=o
R R
10
dans laquelle:
R est un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone;
Ar est un groupement 1,3- ou 1,4-phénylène dans lequel le noyau phényle peut être en outre substitué par un ou deux radicaux 15 méthyle, éthyle ou halogène;
m et n sont des entiers de 3 à 7, la somme de m et n étant comprise entre 7 et 14.
Les composés de l'invention peuvent être introduits également dans des compositions permettant de combattre des virus, compre-20 nant une quantité efficace sur le plan antiviral d'au moins un composé de formule I, en mélange avec un support ou un diluant approprié.
On peut préparer les composés de formule I:
a) en faisant réagir un composé de formule HO—AR—OH
25 sucessivement avec des équivalents molaires des composés de formules Hai—(CmH2m)—CH(COR)2 et Hal-(CnH2n)-CH(COR)2, où Hai est le brome ou l'iode, ou, quand m et n sont des entiers identiques, avec au moins deux équivalents molaires de Hai—(CmH2m)—CH(COR)2, toutes ces réactions ayant lieu en 30 présence d'une base dans un solvant organique inerte, ou b) en faisant réagir un composé de formule
Hai—(CmH2m)—O—Ar—O—(CnH2n)—Hai, où Hai est un atome de brome ou d'iode, avec un sel de métal alcalin ou un chélate de métal lourd d'une dicétone de formule RCOCH2COR, dans un 35 solvant organique inerte.
Chacun des procédés précédents comprend l'élimination d'hydra-cide en présence d'une base.
La première route de synthèse comprend la réaction d'un phénol difonctionnel HO—Ar—OH avec irne haloalkyldicétone en présence 40 d'une base. La base est de préférence une base qui transforme le phénol en son sel de métal alcalin et comprend des bases comme l'hydroxyde de sodium, l'hydrure de lithium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, etc. La réaction a lieu dans un solvant organique inerte, lentement à la température ambiante 45 (20°C) et plus rapidement à température élevée, de préférence entre environ 50 et 100°C. Dans l'haloalkyldicétone, l'atome d'halogène est de préférence le brome ou l'iode.
Dans le cas où m est différent de n dans la formule I, on effectue la réaction par étapes, d'abord avec un équivalent molaire par 50 rapport au bisphénol de Hai—(CmH2m)—CH(COR)2 pour produire une hydroxyaryloxyalkyldicétone de formule (RCO)2CH—(mH2m)—O—Ar—OH, et ensuite avec un équivalent molaire ou un excès de Hai—(CnH2n)—CH(COR)2.
Au cas où m est identique à n dans la formule I, on peut effectuer 55 la réaction en une seule étape, avec deux ou plusieurs équivalents molaires de Hai—(CmH2m)—CH(COR)2.
On peut préparer les haloalkyldicétones intermédiaires en faisant réagir un énolate de métal alcalin ou un chélate de métal lourd d'une dicétone (RCO)2CH2 avec un dihalogénure d'alkylène de formule 6o Hai—(CmH2m)—Hai ou Hai—(CnH2n)—Hai. La réaction a lieu dans un solvant inerte dans des compositions anhydres à la température ambiante ou légèrement au-dessus (20-70°C) en utilisant des quantités équimolaires des réactifs ou un excès, par rapport à la stœchiométrie, du dihalogénure.
ss La seconde route de synthèse comprend la réaction d'un phénylè-nebis(halogénure d'oxyalkyle) de formule Hai—(CmH2m)—O—Ar—O—(CnH2n)—Hai, où Hai est de préférence le brome ou l'iode, avec un sel de métal alcalin ou un chélate de
3
629 741
métal lourd d'une dicétone RCOCH2COR, dans un solvant organique inerte.
On peut préparer les intermédiaires Hai—(CmH2m)— O—Ar—O— (CnH2n)—Hai par un procédé analogue à celui de l'étape finale de la première route de synthèse, c'est-à-dire la réaction par étapes d'un bisphénol avec des quantités équimolaires de Hai—(CmH2m) — Hai et Hai —(CnH2n)—Hai; ou avec un excès de Hai—(CmH2m)—Hai si m est identique à n.
On préfère le composé de formule I où m est identique à n en raison de la simplicité relative de leur préparation. On préfère également habituellement les composés où CmH2m et CnH2n sont des groupements alkylène à chaîne droite, bien que les composés à chaîne ramifiée fassent évidemment partie du domaine de l'invention.
Dans les composés de formule I où le noyau Ar est substitué par des radicaux halogène, le ou les groupements halogènes peuvent être l'un des quatre halogène, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Les formules des composés de l'invention sont établies par le mode de synthèse, par analyse élémentaire et par les déterminations faites sur les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire.
L'évaluation biologique des composés de l'invention montre qu'ils possèdent une activité antivirale in vitro et in vivo. L'essai in vitro des composés vis-à-vis du virus Herpès type 2 montre qu'ils ont une concentration inhibitrice minimale de croissance (CIM) comprise entre environ 1,5 et environ 25 pg/ml. Les CIM sont déterminées par des modes opératoires classiques de dilution en série.
On prépare les compositions antivirales en préparant une solution ou une suspension diluée dans un milieu organique ou aqueux et organique, par exemple l'alcool éthylique, l'acétone, le diméthylsul-foxyde, etc., et on les applique au lieu à désinfecter par des moyens classiques comme la pulvérisation, l'utilisation d'un tampon ou l'immersion. Ou bien on peut préparer les composés sous forme d'onguents ou de crèmes en les incorporant dans des bases classiques pour onguents et crèmes, comme les alkylpolyétheralcools, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, etc., sous forme de gelées en les incorporant dans des bases classiques pour gelée pour la glycérine et la gomme adragante; sous forme de pulvérisations ou de mousses aérosols.
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention.
Exemple 1:
a) 4-(6-Bromohexyl) -3,5-heptanedione
On ajoute en 1 h une solution de 64,1 g de 3,5-heptanedione dans 200 ml de diméthylformamide, à une suspension de 3,65 g d'hydrure de lithium dans 400 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 1 h, puis on ajoute en une fois 488 g de 1,6-dibromohexane. On chauffe le mélange réactionnel à 60-70°C pendant 24 h. On chasse le solvant volatil et on répartit le résidu entre de l'eau et du dichlorure de méthylène. On concentre la solution de dichlorure de méthylène et on distille le résidu pour obtenir 65,0 g de 4-(6-bromohexyl)-3,5-heptanedione, p.e. 118-124°C (0,005 mm).
En remplaçant le 1,6-dibromohexane dans la préparation précédente par un équivalent molaire de 2-éthyl-l,3-dibromopropane ou de 2,4-diméthyl-l,5-dibromopentane, on voit que l'on peut obtenir respectivement la 4-(3-bromo-2-éthylpropyl)-3,5-heptanedione ou la 4-(5-bromo-2,4-diméthylpentyl)-3,5-heptanedione.
En remplaçant la 3,5-heptanedione dans la préparation précédente par un équivalent molaire de 2,4-pentanedione, de 5,7-undécanedione ou de 2,2,6,6-tétraméthyl-3,5-heptanedione, on voit que l'on peut obtenir respectivement la 3-(6-bromohexyl)-2,4-pentanedione, la 6-(6-bromohexyl)-5,7-undécanedione et la 4-(6-bromohexyl)-2,2,6,6-tétramêthyl-3,5-heptanedione. b)l,3-Bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)benzène [I; R est CH3CH2, Ar est 1,3-phénylène, CmH2m = CnH2n = (CH2)6]. Nomenclature systématique: 4,4'-[( 1,3-Phénylènedioxy)bis-( 1,6-hexanediyl)]bis-[3,5-heptanedione].
On chauffe à reflux pendant 24 h un mélange de 5,5 g (0,05 mol) de résorcinol, de 29,1 g (0,1 mol) de 4-(6-bromohexyl)-
3,5-heptanedione, de 28 g de carbonate de potassium anhydre en poudre et de 3 g d'iodure de potassium dans 200 ml de 2-butanone. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans du dichlorure de méthylène et on filtre la solution que l'on concentre sous vide. On distille la substance résiduelle sous vide (0,01 mm) pour éliminer la substance bouillant jusqu'à 150°C. On dissout la substance restante dans de l'éther, on la traite par du charbon activé, on la filtre et on la concentre sous vide. On Chromatographie le résidu sur une colonne de 300 g de silice et on élue avec un mélange à volumes égaux d'éther et d'hexane, en recueillant des fractions de 150 ml. On réunit les deux premières fractions et on les concentre, ce qui donne 13,8 g de 1,3-bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)benzène sous la forme d'une huile jaune visqueuse.
Analyse: pour C32H5o06:
Calculé: C 72,42 H 9,50
Trouvé: C 72,22 H 9,56
On a trouvé que le l,3-bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)benzène a une concentration inhibitrice minimale in vitro de 12 ng/ml vis-à-vis du virus Herpès 2.
En remplaçant la 4-(6-bromohexyl)-3,5-heptanedione dans la préparation précédente par un équivalent molaire de 4-(3-bromo-2-éthylpropyl)-3,5-heptanedione, de 4-(5-bromo-2,4-diméthylpentyl)-3,5-heptanedione, de 3-(6-bromohexyl)-2,4-pentanedione, de 6-(6-bromohexyl)-5,7-undécanedione ou de 4-(6-bromohexyl)-2,2,6,6-tétraméthyl-3,5-heptanedione, on voit que l'on peut obtenir respectivement le l,3-bis-(4,4-dipropionyl-2-éthylbutyloxy)benzène [I; R = CH3CH2, Ar = 1,3-phénylène, CmH2m=CnH2n=CH2CH(C2H5)—CH2]; le l,3-bis(6,6-dipropionyl-2,4-diméthylhexyloxy)benzène [I; R = CH3CH2, Ar = 1,3-phénylène, CmH2m=CnH2n = CH2CH(CH3)—CH2CH(CH3)CH2] ; le 1,3-bis-(7,7-diacétylheptyloxy)benzène fi; R = CH3, Ar = 1,3-phénylène, CmH2m=CnH2n=(CH2)6]; et le 1,3-bis-[7,7-bis(triméthyl-acétyl)heptyloxy]benzène [I; R = (CH3)3C, Ar = 1,3-phénylène, Cm H2m=CnH2n=(CH2)6].
Exemple 2:
1 A-Bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)benzène [I; R est CH3CH2, Ar est 1,4-phénylène, CmH2m=CnH2n=(CH2)6]. Nomenclature systématique : 4,4'-[( 1,4-Phénylènedioxy)bis-( 1,6-hexanediyl)]bis-[3,5-heptanedione].
On le prépare à partir de 2,74 g d'hydroquinone et de 17,5 g de 4-(6-bromohexyl)-3,5-heptanedione selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie b. On distille le produit à 235-245°C (0,03 mm) et on le Chromatographie sur silice. On recristallise dans l'éther les fractions cristallines et l'on obtient 2,2 g de 1,4-bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)benzène, p.f. 56-57°C.
Analyse: pour C32H50O(S:
Calculé: C 72,42 H 9,50
Trouvé: C 72,19 H 9,70
On trouve que le l,4-bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)benzène a une concentration inhibitrice maximale in vitro de 6 [ig/ml vis-à-vis du virus Herpès 2. Il est également efficace pour lutter contre les infections de l'œil du lapin dues au virus Herpès 2.
Exemple 3:
1,4-Bis-(8,8-dipropionyloctyloxy)benzène [I; R = CH2CH2, Ar = 1,4-phénylène, CmH2m=CnH2n=(CH2)7]. Nomenclature systématique : 4,4'-[( 1,4-Phénylènedioxy)bis-( 1,7-heptanediy l)]bis-[3,5-heptanedione].
On prépare le composé à partir de 3,8 g d'hydroquinone et de 21 g de 4-(7-bromoheptyl)-3,5-heptanedione (p.e. 125-127°C, 0,03 mm) selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie B. On obtient le produit sous forme cristalline et on le recristallise dans le
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629741
4
méthanol pour obtenir 4,0 g de 1,4-bis-(8,8-dipropionyloctyloxy)benzène,
p.f. 56-57°C.
Analyse: pour C34H54Oc:
Calculé: C 73,08 H 9,74 Trouvé: C 73,51 H 9,86
On trouve que le l,4-bis-(8,8-dipropionyloctyloxy)benzène a une concentration inhibitrice minimale in vitro de 25 (ig/ml vis-à-vis du virus Herpès 2.
Exemple 4:
1,4-Bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)-2,5-dichlorobenzène [I ; R = CH3CH2, Ar = 2,5-dichloro-l ,4-phénylène, CmH2m=CnH2n= (CH2)6]. Nomenclature systématique: 4,4'-[2,5-dichloro-
1.4-phénylènedioxy]bis-( 1,6-hexanediyl)bis-[3,5-heptanedione].
On le prépare à partir de 9,0 g de 2,5-dichlorohydroquinone et de 35,0 g de 4-(6-bromohexyl)-3,5-heptanedione, selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie b. On distille le produit à 300°C (0,005 mm), on le Chromatographie sur 1,2 kg de gel de silice et on l'élue avec un mélange de 4 parties d'hexane et 1 partie d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 13,1 g de l,4-bis-(7,7-dipropionyl-heptyloxy)-2,2-dichlorobenzène sous la forme d'une huile jaune.
Analyse: pour C32H48C1206:
Calculé: C 64,10 H 8,07 Cl 11,82 Trouvé: C 64,38 H 8,03 Cl 11,78
On trouve que le l,4-bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)-
2.5-dichlorobenzène a une concentration inhibitrice minimale in vitro de 6 (ig/ml vis-à-vis du virus Herpès 2.
Exemple 5:
1.4-Bis- (6,6-dipropionylhexyloxy)benzène [I; R = CH3CH2, Ar = 1,4-phénylène, CmH2m=CnH2n=(CH2)5]. Nomenclature systématique: 4,4'-[l,4-phénylènedioxy)bis-(5,l-pentanediyl)]bis-[3,5-heptanedione].
On le prépare à partir de 3,93 g d'hydroquinone et de 19,8 g de 4-(5-bromopentyl)-3,5-heptanedione (p.e. 115-117°C, 0,05 mm) selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie b. On obtient 1,2 g de produit sous la forme d'un solide cireux incolore.
Analyse: pour C30H46O6:
Calculé: C 71,68 H 9,22 Trouvé: C 71,63 H 9,58
On trouve que le l,4-bis-(6,6-dipropionylhexyloxy)benzène a une concentration inhibitrice minimale in vitro de 3 (ig/ml vis-à-vis du virus Herpès 2.
Exemple 6:
l,4-Bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)-2-méthylbenzène[l; R = CH3CH2, Ar = 2-méthyl-l ,4-phénylène, CmH2m=CnH2n=(CH2)6]. Nomenclature systématique: 4,4'-[méthyl-l,4-phénylènedioxy]bis-( 1,6-hexane-diyl)bis-[3,5-heptanedione].
On le prépare à partir de 6,2 g de 2-méthylhydroquinone et de 43,5 g de 4-(6-bromohexyl)-3,5-heptanedione selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie b. On distille le produit à 250-255°C (0,0005 mm), ce qui donne 11,8 g de l,4-bis(7,7-dipropionylheptyloxy)-2-méthylbenzène sous la forme d'une huile jaune pâle.
Analyse: pour C33H5206:
Calculé: C 72,76 H 9,62 Trouvé: C 72,87 H 9,74
On trouve que le l,4-bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)-2-méthylbenzène a une concentration inhibitrice minimale in vitro de 25 ug/ml vis-à-vis du virus Herpès 2.
Exemple 7:
l,4-Bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)-2-chlorobenzène[l; R = CH3CH2, Ar = 2-chloro-1,4-phénylène, CmH2m=CnH2n=(CH2)6]-Nomenclature systématique: 4,4'-[2-chloro-l ,4-phénylènedioxy]bis-( 1,6-hexanediyl)bis-[3,5-heptanedione],
On le prépare à partir de 7,2 g de 2-chlorohydroquinone et de 43,5 g de 4-(6-bromohexyl)-3,5-heptanedione selon le mode opératoire de l'exemple 1, partie b. On distille le produit à 260-265°C (0,01 mm), ce qui donne 15,1 g de l,4-bis-(7,7-dipropionyl-heptyloxy)-2-chlorobenzène sous la forme d'une huile orange.
Analyse: pour C32H49C106:
Calculé: C 68,00 H 8,74 Cl 6,27
Trouvé: C 68,33 H 9,04 Cl 6,44
On trouve que le l,4-bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)-2-chlorobenzène a une concentration inhibitrice minimale in vitro de 6 [xg/ml vis-à-vis du virus Herpès 2.
En utilisant des modes opératoires analogues à celui des exemples 1 b et 7, et en substituant à la 2-chlorohydroquinone de l'exemple 7 la 2-fluorohydroquinone, la 2-bromohydroquinone, la 2-iodohydroquinone et la 2-éthylhydroquinone, on voit que l'on peut obtenir respectivement le 1,4-bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)-2-fluorobenzène, le l,4-bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)-2-bromobenzène, le l,4-bis-(7,7-dipropionyheptyloxy)-2-iodobenzène et le l,4-bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)-2-éthylbenzène.
Exemple 8:
a) I,4-Bis-(4-bromobutyloxy)benzène
On ajoute une solution de 14,2 g (0,129 mol) d'hydroquinone dans 50 ml d'éthanol à une solution de 11,6 g (0,281 mol) d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'éthanol et on agite le mélange pendant 15 min à la température ambiante et à 40-45°C pendant 30 min. Puis on refroidit le mélange à 4°C et on ajoute 168 g (0,780 mol) de 1,4-dibromobutane. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 h et on le chauffe à reflux pendant une nuit. On répartit le mélange entre de l'éther et de l'eau, on lave la couche aqueuse avec du dichlorure de méthylène et on sèche les couches organiques réunies sur sulfate de sodium anhydre et on les concentre. On distille le résidu (75-85°C, 15 mm) pour chasser l'excès de 1,4-dibromobutane et on cristallise le résidu dans le méthanol, puis on le recristallise dans de l'acétate d'isopropyle, ce qui donne 21,6 g de l,4-bis-(4-bromobutyloxy)benzène, p.f. 89-91°C.
b) l,4-Bis-(5,5-dipropionylpentyloxy)benzène[l; R = CH3CH2,
Ar = 1,4-phénylène, CmH2m=CnH2n=(CH2)+]. Nomenclature sys-métatique: 4,4'-[(l,4-phénylènedioxy)bis-(4,l-butanediyl)]bis-[3,5-heptanedione].
A une suspension de 1,79 g d'hydrure de lithium dans 185 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte 31,8 g de 3,5-heptanedione en 20 min. Au sel de lithium résultant de la 3,5-heptanedione, on ajoute une solution de 21,5 g de 1,4-bis-(4-bromobutyloxy)benzène dans 100 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à 60-70°C pendant 2 d. On isole la fraction organique du produit et on chasse par distillation (65-68°C, 15 mm) la 3,5-heptanedione n'ayant pas réagi. Le produit résultant cristallise et on le recristallise dans un mélange d'alcool isopropylique et d'hexane, ce qui donne 6,5 g du l,4-bis-(5,5-dipropionyl-pentyloxy)benzène, p.f. 51-52°C.
Analyse: pour C28H4206:
Calculé: C 70,86 H 8,92
Trouvé: C 70,58 H 8,88
On trouve que le l,4-bis-(5,5-dipropionylpentyloxy)benzène a une concentration inhibitrice minimale in vitro de 1,5 [ig/ml vis-à-vis du virus Herpès 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
629741
Exemple 9:
a) 4- ( 3-Bromopropyloxy ) phénol
On chauffe à reflux pendant 24 h un mélange de 88,0 g (0,80 mol) de 1,3-dibromopropane et de 55,2 g (0,40 mol) de carbonate de potassium dans 21 de 2-butanone. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On sépare les phases solide et liquide du résidu et l'on Chromatographie la fraction liquide sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 95:5 de chloroforme et d'acétonitrile. On obtient ainsi 37,2 g de 4-(3-bromopropyloxy)phénol sous la forme d'une huile brun clair que l'on utilise directement dans la réaction suivante.
b) I-(4-Bromobutyloxy)-4-(3-bromopropyloxy)benzène
On chauffe à reflux pendant 2 d un mélange de 39,7 g (0,172 mol) de 4-(3-bromopropyloxy)phénol, de 148,2 g (0,686 mol) de 1,4-dibromobutane et de 10,8 g de carbonate de potassium dans 1000 ml de 2-butanone. On filtre le mélange réactionnel et on le concentre sous vide, puis on distille le résidu pour chasser les substances de départ volatiles. On recristallise le résidu dans l'acéto-nitrile puis dans l'éthanol, ce qui donne 21,7 g de l-(4-bromobutyloxy)-4-(3-bromopropyloxy)benzène, p.f. 73-76°C.
c) l-(4-Iodobutyloxy)-4-(3-iodopropyloxy) benzène
On chauffe à reflux pendant 90 min un mélange de 31 g (0,085 mol) de l-(4-bromobutyloxy)-4-(3-bromopropyloxy)benzène et de
25,5 g (0,17 mol) d'iodure de sodium dans 100 ml d'acétone. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat pour chasser l'acétone. On répartit le résidu entre de l'eau et du dichlorure de méthylène, et on sèche cette dernière couche sur sulfate de magnésium anhydre et 5 on la concentre sous vide. On sèche le résidu sous vide (0,5 mm) pendant 45 min, ce qui donne 38,0 g de l-(4-iodobutyloxy)-4-(3-iodopropyloxy)benzène sous la forme d'un solide cireux que l'on utilise directement dans la réaction suivante.
d) l-(5,5-Dipropionylpentyloxy)-4-(4,4-dipropionylbutyloxy)benzène io [I; R = CH3CH2, Ar = 1,4-phénylène, CmH2m=(CH2)4, CnH2n = (CH2)3]; on le prépare à partir de 38,0 g de I-(4-iodobutyIoxy)-4-(3-iodopropyloxy)benzène et du sel de lithium obtenu à partir de 21,7 g de 3,5-heptanedione, selon le mode opératoire de l'exemple 8, partie b. On Chromatographie le produit brut sur du silicate de 15 magnésium activé, et on l'élue avec la série de solvants hexane/ benzène/éther. Un mélange à volumes égaux d'éther et de benzène fournit le composé pur, 4,1 g de l-(5,5-dipropionylpentyloxy)-4-(4,4-dipropionylbutyloxy)benzène sous la forme d'une huile jaune clair, dont la structure est confirmée par le spectre infrarouge et le 20 spectre de résonance magnétique nucléaire.
Analyse pour C23H40O6:
Calculé: C 70,40 H 8,75 Trouvé; C 70,69 H 8,63

Claims (8)

629741
1. Phénylènebisdicétone, caractérisée en ce qu'elle a la formule générale I
R R
o=c// \:=0
^HC—(CmH2m)—O—Ar—O—(C0H2n)—CH ^ (I)
o=c^ ^c=o
R R
dans laquelle:
R est un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone;
Ar est un groupement 1,3- ou 1,4-phénylène où le noyau phényle peut en outre être substitué par un ou deux radicaux méthyle, éthyle ou halogène;
m et n sont des entiers de 3 à 7, la somme de m et n étant comprise entre 7 et 14.
2. Composé selon la revendication 1, où Ar est un groupement 1,4-phénylène et m et n sont des entiers identiques.
2
REVENDICATIONS
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, où R est un groupement éthyle.
4. 1,4-Bis-(7,7-dipropionylheptyloxy)benzène en tant que composé selon la revendication 1.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule HO—Ar—OH successivement avec des équivalents molaires des composés de formules Hai—(CmH2m)—CH(COR)2 et
Hai—(CnH2n)—CH(COR)2, où Hai est le brome ou l'iode, ou,
quand m et n sont des entiers identiques, avec au moins deux équivalents molaires de Hai—(CmH2m)—CH(COR)2, toutes ces réactions ayant lieu en présence d'une base dans un solvant organique inerte.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule Hai—(CmH2m)—O—Ar—O—(CnH2n)—Hai, où Hai est le brome ou l'iode, avec un sel de métal alcalin ou un chélate de métal lourd d'une dicétone RCOCH2COR, dans un solvant organique inerte.
7. Procédé selon la revendication 6, pour préparer le 1,4-bis-(5,5-dipropionylpentyloxy)benzène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le l,4-bis-(4-bromobutyloxy)benzène avec un sel de métal alcalin de la 3,5-heptanedione dans un solvant organique inerte.
8. Composition permettant de lutter contre les virus, qui comprend une quantité efficace sur le plan antiviral d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4, en mélange avec un support ou un diluant approprié.
CH53678A 1977-01-24 1978-01-18 Arylenedioxy-bis-dicetones, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. CH629741A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/761,944 US4096280A (en) 1977-01-24 1977-01-24 Arylenedioxy-bis-diketones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH629741A5 true CH629741A5 (fr) 1982-05-14

Family

ID=25063682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH53678A CH629741A5 (fr) 1977-01-24 1978-01-18 Arylenedioxy-bis-dicetones, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4096280A (fr)
JP (1) JPS53101319A (fr)
AU (1) AU516354B2 (fr)
BE (1) BE863007A (fr)
CA (1) CA1084065A (fr)
CH (1) CH629741A5 (fr)
DE (1) DE2802281A1 (fr)
DK (1) DK25178A (fr)
FR (1) FR2377993A1 (fr)
GB (1) GB1561672A (fr)
IE (1) IE46495B1 (fr)
LU (1) LU78914A1 (fr)
NL (1) NL7800668A (fr)
NZ (1) NZ186219A (fr)
SE (1) SE7800621L (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0357403A2 (fr) * 1988-09-01 1990-03-07 Orion-Yhtymà„ Oy Bêta-dicétones substituées
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4208425A (en) * 1977-09-06 1980-06-17 Sterling Drug Inc. Novel diketones
DE3125059A1 (de) * 1981-06-26 1983-01-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dioxybenzoletherderivate, diese enthaltende arzneimittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4372976A (en) * 1981-08-07 1983-02-08 Sterling Drug Inc. Novel aryl-aliphatic ketone and its use as an antiviral agent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3721704A (en) * 1967-02-17 1973-03-20 Geigy Chem Corp Esters of (dialkyl-4-hydroxy-phenyl)malonic acid and related compounds
US3541155A (en) * 1968-05-16 1970-11-17 Monsanto Co Phenoxypentanediones
US3917718A (en) * 1972-06-22 1975-11-04 Sterling Drug Inc Cyclopropyl carbinol derivatives
US4031246A (en) * 1973-07-23 1977-06-21 Sterling Drug Inc. Aryloxyalkyl diketones
US3933837A (en) * 1973-07-23 1976-01-20 Sterling Drug Inc. 3,4-Methylenedioxyphenoxy-alkyl diketones and keto-esters

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0357403A2 (fr) * 1988-09-01 1990-03-07 Orion-Yhtymà„ Oy Bêta-dicétones substituées
EP0357403A3 (fr) * 1988-09-01 1992-02-05 Orion-Yhtymà„ Oy Bêta-dicétones substituées
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
US5288750A (en) * 1988-09-01 1994-02-22 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones
US5292771A (en) * 1988-09-01 1994-03-08 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use

Also Published As

Publication number Publication date
GB1561672A (en) 1980-02-27
BE863007A (fr) 1978-07-18
US4096280A (en) 1978-06-20
JPS53101319A (en) 1978-09-04
IE780008L (en) 1978-07-24
LU78914A1 (fr) 1978-09-28
NZ186219A (en) 1979-04-26
DE2802281A1 (de) 1978-07-27
AU3246878A (en) 1979-07-26
FR2377993A1 (fr) 1978-08-18
AU516354B2 (en) 1981-05-28
IE46495B1 (en) 1983-06-29
FR2377993B1 (fr) 1980-07-04
SE7800621L (sv) 1978-07-25
CA1084065A (fr) 1980-08-19
DK25178A (da) 1978-07-25
NL7800668A (nl) 1978-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH653025A5 (fr) Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique.
CH635813A5 (fr) 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicament les contenant.
CH635080A5 (fr) Pyrazoles substitues en position 4, leur preparation et leur utilisation therapeutique.
FR2479821A1 (fr) Derives de n4-carbamoylpiperazinopropanol utiles pour leur activite de b-blocage d'adrenaline
EP0410834A1 (fr) Médicaments à base de dérivés de benzoxadiazine-4, 1, 2 nouveaux dérivés et leurs procédés de préparation
CH629741A5 (fr) Arylenedioxy-bis-dicetones, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
BE854655A (fr) 9-hydroxyhexahydrobenzo (c) quinoleines et intermediaires de synthese
US4153719A (en) Aromatic diketones
EP0074873A1 (fr) Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0685473B1 (fr) Composés benzohétérocycliques, en tant qu'antioxydants
DE2729846C2 (de) Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung alkylsubstituierten cis-1-Hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-onen
FR2765579A1 (fr) Nouveaux derives de 4-hydroxy-2h-1-(thio)pyran-2-ones leurs preparations et leurs utilisations comme rodonticides
FR2752840A1 (fr) Derives de benzothiophene, leur preparation et leur application en therapeutique
US3933837A (en) 3,4-Methylenedioxyphenoxy-alkyl diketones and keto-esters
CH638511A5 (fr) Procede de synthese d'heterocycles oxygenes.
US2479815A (en) Hydrogenation products of n-phenyl-3, 5-diethyl-2-propyldihydropyridine
EP0323303B1 (fr) Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
CH652712A5 (fr) Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et compositions destinees a la medecine humaine ou veterinaire et a la cosmetique les contenant.
US5468869A (en) Process for production of (azolylmethyl)-(biphenylmethyl)cyclopentanol derivatives
FR2533561A1 (fr) Procede de preparation des carbamates vinyliques et nouveaux carbamates vinyliques
CH647503A5 (fr) Derives de la 16-methoxy-16-methyl-prostaglandine e(1), procede pour leur synthese et medicaments gastro-protecteurs contenant lesdits derives.
CH467581A (fr) Composition insecticide
FR2641784A1 (fr) Procede de preparation de derives du chromanne et intermediaires de synthese
FR2499082A1 (fr) Phosphite de 4-pyrazolyle et son procede de production

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased