KR910000415B1

KR910000415B1 - 하이드록시 피리미딘의 아실 유도체

Info

Publication number: KR910000415B1
Application number: KR1019880015981A
Authority: KR
Inventors: 젓슨 워커 프레드릭; 로렌스 라마티나 죤
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 알렌 제이. 스피겔
Priority date: 1987-12-02
Filing date: 1988-12-01
Publication date: 1991-01-25
Also published as: PL158165B1; DK671188A; HUT55003A; ES2053769T3; KR890009890A; JPH01250364A; DE3879410T2; DK671188D0; DE3879410D1; FI893648A0; EP0319170A3; RU2036909C1; NZ227163A; PL276122A1; YU47013B; HU206203B; AU2647088A; ATE86983T1; NO893105D0; IE63456B1

Abstract

내용 없음.

Description

하이드록시 피리미딘의 아실 유도체

본 발명은 하이드록시 치환된 피리미딘의 아실 유도체, 특히, 임의로 6-치환된 2-아미노 및 2-치환된 아미노-4-치환된-5-하이드록시피리미딘의 아실 유도체, 활성성분으로서 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 사용한 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 제조할 수 있으며, 류코트리엔(leukotriene) 합성의 억제제인 하이드록시 화합물은 유럽 특허원공보 제0210044호에 기술되어 있다.

현재의 천식 치료법은 기관지 확장제를 사용함으로써 급성 기관지 경련을 완화시키는데 역점을 두고 있다. 급성 기관지 경련은 단지 만성적인 염증의 명백한 증후인 것으로 생각된다. 류코트리엔은 기관지 경련 및 만성적인 염증의 치료 모두에 유용할 수 있다. 이들은 강력한 혈관확장제 및 주화성 제제로서 공지되어 있다. 이들은 알레르기성 반응에서도 생성되며 시험관내에서 폐조직의 수축을 지연시킨다. 그러므로 류코트리엔 합성 억제제는 천식 및 이외의 폐질환의 치료에 유용하다.

소화성 궤양으로 알려져 있는 만성 위궤양 및 십이지장 궤양은, 증세의 심도에 따라, 특별한 식이요법, 약물치료 및 수술을 포함한 여러가지 치료법을 요하는 질환이다. 위산과다 및 소화성 궤양의 치료에 유용한 특히 필요시되는 치료제는 동물 내의 H₂-수용체 부위에 생리학적-활성 화합물인 히스타민의 작용을 차단함으로써 위산분비를 억제시키는 히스타민-H₂수용체 길항제이다.

본 발명에 따라 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 피리미딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염기부가염[R₅이 (C₂-C₃)알킬카복시인 경우]이 제공된다.

상기식에서, R₁은 수소 또는 (C₁-C₁₅)알킬이고, R₂는 수소, (C₁-C₁₅)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, (C₃-C₁₅)알케닐, 페닐, 치환된 페닐, (C₇-C₂₀)페닐알킬, 또는 치환된 (C₇-C₂₀)페닐알킬이거나, R₁및 R₂가 이들의 결합된 질소원자와 함께는 하나의 (C₁-C₆)알킬, 페닐 또는 (C₇-C₂₀)페닐알킬에 의해 치환될 수 있는 피롤리디닐 또는 피페리딜 그룹을 형성하고, R₃는 (C₁-C₆)알킬, 페닐, 치환된 페닐, (C₇-C₂₀)페닐알킬, 치환된 (C₇-C₂₀)페닐알킬, 푸릴, 티에닐, 하나의 (C₁-C₃)알킬에 의해 치환된 푸릴, 또는 하나의 (C₁-C₃)알킬에 의해 치환된 티에닐이며, R₄는 수소, (C₁-C₆)알킬, 페닐, 치환될 페닐, (C₇-C₂₀)페닐알킬, 또는 치한된 (C₇-C₂₀)페닐알킬이며, R₅는 수소, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)알콕시, 페닐, 치환된 페닐, (C₇-C₂₀)페닐알킬, 치환된 (C₇-C₂₀)페닐알킬, (C₂-C₃)알킬카복시, 또는 -NR₆R₇(여기에서, R₆및 R₇은, 각기 독립적으로, (C₁-C₁₀)알킬, 페닐, 치환된 페닐, (C₇-C₂₀)페닐알킬 및 치환된 (C₇-C₂₀)페닐알킬로 구성된 그룹에서 선택된다)이고; 상기의 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬상의 페닐 잔기는 플루오로, 클로로, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시 및 CF3로 구성된 그룹에서 선택된 잔기 하나 또는 두개에 의해 치환될 수 있으며, 단, R₁및 R₂모두가 수소인 경우, R⁵는 메틸일 수 없다.

본 발명의 바람직한 양태는 R₁및 R₅는 상기에서 정의한 바와 같고, R₂는 수소, (C₁-C₁₅)알킬, 페닐, 치환된 페닐, (C₇-C₂₀)페닐알킬, 또는 치환된 (C₇-C₂₀)페닐알킬(여기에서, 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬상의 페닐 잔기는 클로로 및 (C₁-C₃)알킬로 구성된 그룹에서 선택된 잔기 하나 또는 2개에 의하여 치환될 수 있다)이며, R₃는 (C₁-C₆)알킬이거나, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 CF₃로 구성된 그룹에서 선택된 잔기 하나 또는 두개에 의하여 치환될 수 있는 페닐이고, R₄는 수소, (C₁-C₆)알킬, 페닐 또는 메틸 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택된 잔기 하나 또는 두개에 의해 치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 이의 약제학적으로 허용되는 염기부가염[R₅가 (C₂-C₃)알킬카복시인 경우]에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, R₁은 수소이고 R₂는 수소가 아니다.

본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R₁이 수소이고, R²는 페닐 잔기가 플루오로, 클로로, (C₁-C₂)알킬, (C₁-C₃)알콕시 및 CF₃로 구성된 그룹에서 선택된 잔기 하나 또는 두개에 의해 치환될 수 있는 (C₇-C₁₂)페닐알킬이며, R₃및 R₄는 각각 메틸이고, R₅가 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염기부가염[R₅가 (C₂-C₃)알킬카복시인 경우]에 관한 것이다.

본 발명의 특히 바람직한 양태는 R₁이 수소이고, R₂가 (C₈-C₉)알킬, (C₉-C₁₂)페닐알킬, (C₉-C₁₂)p-클로로페닐알킬 또는 (C₁₀-C₁₃)p-메틸페닐알킬이며, R₃및 R₄는 각기 메틸이며, R₅가 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₁-C₆)알콕시인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 5-아세톡시-4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘 및 4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-(에틸옥시프로밀)-옥시피리미딘이다.

본 발명의 또다른 특정 화합물은 하기에 기술된 실시예 2 내지 11 및 13 내지 19의 표제 화합물이다.

본 발명의 특정 조성물은 상기 언급된 특정의 화합물을 함유하며 바람직한 조성물은 상기 언급된 바람직한 화합물을 함유하는 본 발명에는 또한 폐질환, 천식, 알레르기성 질환 및 염증성 질환을 앓고 있는 포유동물을 상기 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 치료하는 방법도 포함된다.

그룹 R₁,R₂,R₃,R₄,R₅및 R₆의 정의에 있어서, "알킬"이란 용어는 포화된 1가 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼(예:메틸, 에틸, 플필, 부틸, t-부틸, 헥실, 옥틸, 2-에틸헥실 등)이다.

그룹 R₂,R₃,R₄및 R₅의 정의에 있어서, "페닐알킬"이란 용어는 포화된 2가 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼에 결합된 페닐 그룹이다. 이러한 페닐알킬의 예는 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 부틸페닐, 펜틸페닐, 헥실페닐, 옥틸페닐, 1,1-디메틸-7-페닐헵틸 등이다.

본 발명의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 아실화제를 사용하여 아실화시킴으로써 제조될 수 있다.

상기식에서, R₁,R₂,R₃및 R₄는 이란식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 유럽 특허원공보 제0210044호에 기술되어 있다.

아실화제는 활성 에스테르, 예를들어 무수물(예:아세트산 무수물 또는 숙신산 무수물) 또는 산 클로라이드일 수 있다. 그러므로, 예를들어 아실화제는 하기 일반식의 화합물일 수 있다.

상기식에서, X는 염소 또는 브롬이고, Y는 산소, 질소 또는 탄소이며, R⁵는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 이와는 달리, 아실화제는 하기 일반식의 화합물일 수도 있다.

상기식에서, R₈는 (C₁-C₆)알킬(예:이소부틸)이고, R₅는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으나, 단 R₅가 알콕시 또는 아미노알킬일 수는 없다.

본 발명 화합물의 제조시에 아실화제는 무수 불활성 가스(예:무수 질소 또는 무수 아르곤)하, 염기(예:트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에, 불활성 용매(예:메틸렌 클로라이드 또는 에테르)중에서 일반식(Ⅱ)의 하이드록시피리미딘과 반응시킬 수 있다. 이와는 달리, 염기(예:피리딘)도 용매로 사용될 수 있다.

반응 혼합물은 바람직하게는 약 -20 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃에서, 약 0.5 내지 약 24시간, 통상적으로 약 2시간 동안 유지시킨다. 아실화 시킨후, 생성물을 산(예:인산)으로 처리하여 산부가염을 형성시키거나, 염기(예:수산화나트륨)로 처리하여 염기 부가염을 형성시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 산부가염은 유리 염기(Ⅱ)의 용액 또는 현택액을 약 1화학 당량의 약제학적으로 허용되는 산으로 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조된다. 염의 분리에는 통상적인 농축 및 재결정 기술이 사용된다. 적합한 산의 예는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설핌산, 및 술폰산(예:메탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 이와 관련된 산)이다. 바람직한 산은 인산이다.

R₅가 (C₂-C₃)알킬카복시인 일반식(Ⅰ) 화합물의 염기부가염은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약 1화학당량의 무기 염기(예:알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리성 토금속 수산화물)와 반응시킴으로써 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 류코트리엔 합성의 억제제이며, 각종 폐질환, 위장질환, 알레르기성질환, 염증성질환, 피부질환 및 심장혈관질환의 치료제이다. 특히, 이러한 화합물은 단독의 활성 물질로서 뿐만 아니라 다른 활성 물질과의 배합물로서 천식, 기관지염, 폐질환(예:폐고혈압 및 저산소증), 소화성 궤양, 건선, 관절염, 과민성 대장 증상 또는 심장 혈관 경렬(예급성 심근 경색)을 앓고 있는 사람을 포함한 포유동물의 치료에 유용하다.

이론으로 확립된 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 생체내에서 대사되어 상응하는 5-하이드록시 화합물을 생성하는 것으로 추측된다.

상기 기술된 다양한 증상을 치료하기 위하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 경구투여, 주사, 국부투여를 포함한 여러가지 통상적인 투여경로에 의하여, 및 흡입 투여용 분무 담체 조성물 형태로 치료를 필요로 하는 대상에 투여될 수 있다.

통상적으로, 일반식(Ⅰ)의 활성 화합물의 치료적-유효 용량은 치료대상의 체중 1kg당 하루에 0.01 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 단독으로 투여될 수도 있지만, 통상적으로는 목적하는 투여경로 및 표준 약제학적 관례를 고려하여 선택된 약제학적 담체와의 혼합물 형태로 투여된다. 예를들어, 경구투여는 부형제(예:전분 또는 유당)를 함유하는 정제 형태, 또는 캅셀 단독 또는 부형제와의 혼합물 형태, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁제 형태로 실시될 수 있다. 동물의 경우, 이들은 사료나 식수에 유리하게 함유된다. 비경구투여를 하기 위하여, 이들 화합물은 다른 용질, 예를들어 등장용액을 만들기에 충분한 양의 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용될 수도 있다 국부투여를 하기 위하여, 이들은 용액, 현탁액, 겔, 크림, 또는 연고형태로 제형화될 수 있으며, 이러한 제제는 분해를 방지하거나 지연시키기 위하여 하나이상의 부형제(예:아스코르브산, 아황산나트륨 또는 디티오트레이톨) 및 pH 조절제(예:수산화나트륨, 염산 또는 중산나트륨)를 함유하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 폐질환(예:천식성 질환), 알레르기성 질환, 피부질환(예:건선) 및 염증성 질환에 대한 치료활성은 래트 호염구 백혈벙(RBL-1) 세포의 사이클로옥시게나제 및 리폭시게나제(lypoxigenase) 효소 활성에 대한 약제의 억제능을 측정하는 표준 시험에 의해 측정될 수 있다. 문헌[참조:Jakschick etal., Prostaglandins, 16, 733-747(1978)]에 기술된 상기의 시험 방법에 따라, RBL-1 세포의 단일층을 이글(Eagle) 최소 기본 배지, 15% 열-불활성화된 태 송아지 혈청 및 항생제/항진균제 혼합물중의 스피너(spinner) 배지중에 하루 또는 이틀간 배양한다. 원심분리한 후에 세포를 세척하고 완충용액중에 배양한다. 0.5ml 용적의 세포 현탁액을 30℃에서 10분간, 시험되는 약제의 1㎕ 디메틸설폭사이드(DMSO) 용액중에서 예비 배양한다. 최종농도가 각각 5 및 7.6M이 되도록 에탄올중의 5㎕의 (¹⁴C)-아라키돈산 및 DMSO 중의 2㎕ 칼슘 이오노포어(ionophore; A-21387)를 동시에 가하여 배양을 개시한다. 5분후에, 0.27㎕의아세토니트릴/아세트산(100:3)을 가함으로써 배양을 종결한다. 아세토니트릴/물/아세트산 용매를 사용하여 박층 크로마토그래피를 수행한다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 실시예에 언급된 모든 융점은 정확한 것은 아니다.

[실시예 1]

[5-아세톡시-4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘]

질소대기하에서, 0℃로냉각시키면서 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐핵실아미노피리미딘(0.53g, 1.77mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(10ml)중에 용해시키고 트리에틸아민(0.25ml) 및 아세트산 무수물(0.18g, 1.77mmol)의 순으로 처리한다. 18시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 회전식 증발기상에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트(50ml)중에 용해시키고, 물(75ml)로 3회 및 염수(50ml)로 1회 추출한다. 건조된 유기 추출물을 여과하고 회전식 증발기상에서 농축한후, 용출제로서 1:3 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 융점이 63 내지 65℃인 0.4g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=341. NMR(CDCl₃) delta: 7.01(bs,5H); 5.03-4.78(m,1H); 3.41-3.15(m,2H); 2.70-2.41(M,2H); 2.2(s,3H); 2.09(s,6H); 1.71-1.43(m,10H).

IR(CHCl₃): 3445,1763,1763,1583,1517㎝^-1.

[실시예 2]

[5-벤조일옥시-4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘]

4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐헥실아미노피리미딘(0.5g, 1.7mmol)을 피리딘(20ml)중에 용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각한후 벤조일 클로라이드(0.2ml, 1.7mmol)로 처리한다. 2시간동안 교반한후에, 반응 혼합물을 물(100ml)중에 붓고 에틸 아세테이트(3×25ml)로 추출한다. 합한 유기물을 건조하고 농축한후, 잔사를 크로마토그래피하여 융점 79 내지 80℃인 0.41g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=403. NMR(CHCl₃) 델타: 8.23(d,5Hz,2H); 7.62-7.10(m,8H); 5.04-4.98(m,1H); 3.36(q,7,3Hz,2H); 2.56(t,5Hz,2H); 2.18(s,6H); 1.68-1.30(m,8H)

원소분석 : C₂₅H₂₉N₃O₂

계산치 : C;74.41, H;7.24, N;10.41

실측치 : C;74.46, H;7.04, N;10.17

[실시예 3]

[4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-O-톨루일옥시피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 0.75g(2.5mmol)의 4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-하이드록시 피리미딘으로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 52 내지 53℃인 0.25g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=417. NMR(CDCl₃) 델타:8.15(d,4Hz,1H); 7.46-7.10(m,8H); 4.98(bs,1H); 3.37(q,5,3Hz,2H); 2.66(s,3H); 2.60(t,4Hz,2H); 2.23(s,6H);1.68-1.30(m,8H)

IR(CHCl₃):1740,1580㎝^-1

원소분석 : C₂₅H₃₁N₃O₂

계산치 : C;74.79, H;7.48, N;10.06

실측치 : C;74.65, H;7.55, N;10.10

[실시예 4]

[5-카프로일옥시-4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 0.75g(2.5mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-페닐헥실아미노 피리미딘으로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 44 내지 45℃인 0.71g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=383. NMR(CDCl₃) 델타:7.26-7.10(m,5H); 5.03(bs,1H); 3.32(q,5,3Hz,2H); 2.62-2,48(m,4H); 2.14(s,6H);1.78-0.88(m,15H)

IR(CHCl₃):1750,1600,1580㎝^-1

원소분석 : C₂₃H₃₃N₃O₂

계산치 : C;72.03, H;8.67, N;10.96

실측치 : C;71.85, H;8.65, N;10.69

[실시예 5]

[4,6-디메틸-5-[옥소-(1-카복시-5-페닐펜탄)]-2-페닐헥실아미노피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 0.75g(2.5mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐헥실아미노피리미딘으로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 72 내지 73℃인 0.8g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=459. NMR(CDCl₃) 델타:7.28-7.06(m,10H); 4.88(bs,1H); 3.32(q,5,3Hz,2H); 2.68-2.50(s,6H); 2.12(s,6H);1.84-1.28(m,12H)

IR(KBr):1750,1,600,1580㎝^-1

원소분석 : C₂₉H₃₇N₃O₂

계산치 : C;75.78, H;8.11, N;9.14

실측치 : C;75.46, H;7.87, N;8.99

[실시예 6]

[4,6-디메틸-5-[P-N,N-디에틸메틸아미노)]-벤조일옥시-2-페닐헥실아미노피리미딘]

실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 0.75g(2.5mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐헥실아미노피리미딘으로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 49 내지 51℃인 0.62g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=488. NMR(CDCl₃) 델타:8.10(d,4Hz,2H); 7.47(d,4Hz,2H); 7.30-7.06(m,5H); 4.92(bs,1H); 3.62(s,2H); 3.35(m,2H); 2.64-2.44(m,6H); 2.20(s,6H); 1.70-1,28(m,8H); 1.04(t,3Hz,6H)

IR(CHCl₃):1740,1580㎝^-1

원소분석 : C₃₀H₄₀N₄O₂

계산치 : C;73.74, H;8.25, N;11.47

실측치 : C;73.40, H;8.25, N;11.25

[실시예 7]

[4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-숙시노일옥시피리미딘]

실시예 1의 방법과 유사한 방법으로, 0.75g(2.5mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐헥실아미노피리미딘 및 숙신산 무수물(0.25g, 2.5mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 171 내지 172℃인 0.45g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=399. NMR(DMSO-d₅) 델타:7.24-6.90(m,6H); 3.21-3.09(m,2H); 2.80-2.48(m,6H); 2.04(s,6H); 1.58-1.22(m,8H).

IR(KBr):1700,1595㎝^-1

원소분석 : C₂₂H₂₉N₄O₃

계산치 : C;66.15, H;7.32, N;10.52

실측치 : C;65.75, H;7.24, N;10.41

[실시예 8]

[4,6-디메틸-5-[(P-모르폴리노메틸)]-벤조일옥시-2-페닐헥실아미노피리미딘]

실시예 1의 방법과 유사한 방법으로, 0.78g(2.33mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐헥실아미노피리미딘 및 p-모르폴리노메틸벤조일 클로라이드(2.8mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 융점이 81 내지 84℃인 0.43g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=502. NMR(CHCl₃) 델타:8.00(d,4Hz,2H); 7.35(d,4Hz,2H); 7.20-7.00(m,5H); 4.9(m,1H); 3.70-3.30(m,8H); 2.58-2.30(m,4H); 2.16(s,6H); 1.6401.28(m,8H).

IR(CHCl₃):1739,1582㎝^-1

원소분석 : C₃₀H₃₈N₄O₃

계산치 : C;71.68, H;7.62, N;11.15

실측치 : C;71.83, H;7.70, N;10.98

[실시예 9]

[4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-피로파노일옥시피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 0.4g(3.12mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐헥실아미노피리미딘으로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 66 내지 67℃인 0.76g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=355. NMR(CHCl₃) 델타:7.21-7.01(m,5H); 4.95(bs,1H); 3.34-3.21(m,2H); 2.61-2.42(m,4R); 2.12(s,6H); 1.64-1.21(m,11H).

IR(CHCl₃):1756,1579㎝^-1

원소분석 : C₂₁H₂₉N₃O₂

계산치 : C;70.75, H;8.22, N;11.82

실측치 : C;70.99, H;7.92, N;11.91

[실시예 10]

[4,6-디메틸-2-페닐아미노-5-(2-티에노일)옥시피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 0.88g(2.95mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐헥실아미노피리미딘으로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 91 내지 93℃인 0.83g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=409. NMR(CDCl₃) 델타:7.91(d,2Hz,1H); 7.62(d,2Hz,1H); 7.24-7.10(m,6H); 4.97(bs,1H); 3.32(q,7,5Hz,2H); 2.57(t,4Hz,2H); 2.19(s,6H); 1.64-1.30(m,8H).

IR(CHCl₃):1729,1580㎝^-1

원소분석 : C₂₃H₂₇N₃O₂

계산치 : C;67.45, H;6.65, N;10.26

실측치 : C;67.62, H;6.76, N;10.10

[실시예 11]

[4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-(페닐옥시포르밀)옥시피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 0.76(2.6mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐헥실아미노피리미딘 및 페닐클로로포르메이트(0.40g, 2.6mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 76 내지 77℃인 0.74g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=419. NMR(CDCl₃) 델타:7.4-6.9(m,10H); 4.99(bs,1H); 3.3(q,7,4Hz,2H); 2.5(t,4Hz,2H); 2.3(s,6H); 1.8-1.1(m,8H).

IR(CHCl₃):1780,1583㎝^-1

원소분석 : C₂₅H₂₉N₃O₃

계산치 : C;71.57, H;6.97, N;10.02

실측치 : C;71.51, H;6.95, N;10.09

[실시예 12]

[4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-(에틸옥시포르밀)옥시피리미딘]

A. 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로, 4.71g(12mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐헥실아미노피리미딘 포스페이트염, 트리에틸아민(16.52ml, 120mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(1.7ml, 18mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 44 내지 45℃인 3.8g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=371. NMR(CDCl₃) 델타:7.34-7.16(m,5H); 5.00(bs,1H); 4.36(q,6,3Hz,2H); 3.40(q,6,3Hz,2H); 2.65(t,3Hz, 2H); 1.74-1.36(m,11H).

IR(CHCl₃):1761,1583㎝^-1

원소분석 : C₂₁H₂₉N₃O₃

계산치 : C;67.90, H;7.87, N;11.31

실측치 : C;67.95, H;7.85, N;11.14

B. 표제화합물(0.1g, 0.27mol)을 이소프로판올(5ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후에, 인산(0.031g, 0.27mmol)으로 처리한다. 1시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물의 온도를 25℃가 되게하고, 회전식 증류기상에서 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로부터 생성물을 재결정하여 융점이 105 내지 107℃인 표제 화합물의 인산 부가염을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₉O₃H₃PO₄

계산치 : C;53.73, H;6.87, N;8.95

실측치 : C;53.66, H;6.84, N;8.80

[실시예 13]

[4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-(이소부틸옥시포르밀)옥시피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 0.7g(2.3mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐헥실아미노피리미딘 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.31ml, 2.3mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 0.79의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=399. NMR(CDCl₃) 델타:7.28-7.10(m,5H); 4.86(bs,1H); 4.05(d,4Hz,2H); 3.39(q,4,6Hz,2H); 2.58(t,5Hz,2H); 2.22(s,6H); 2.10-1.96(m,1H); 1.70-1.30(m,8H); 0.99(d,4Hz,6H).

IR(CHCl₃):1760,1580㎝^-1

원소분석 : C₂₃H₃₃O₃N₃

계산치 : C;69.14, H;8.32, N;

실측치 : C;69.20, H;8.12, N;

[실시예 14]

[5-(N,N-디메틸아미노포르밀) 4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 0.5g(1.7mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐헥실아미노피리미딘 및 N,N-디메틸카바오일 클로라이드(0.15ml, 1.7mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 81 내지 82℃인 0.55g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=370. NMR(CDCl₃) 델타:7.30-7.10(m,5H); 4.88(bs,1H); 3.34(q,4,6Hz,2H); 3.11(s,3H); (s,3H); 2.58(t,5Hz,2H); 2.20(s,6H); 1.68-1.32(m,8H).

IR(CHCl₃):1730,1590㎝^-1

원소분석 : C₂₁H₃₀O₂N₄

계산치 : C;68.08, H;8.16, N;15.12

실측치 : C;68.08, H;7.99, N;14.75

[실시예 15]

[5-(N,N-디메틸아미노포르밀)옥시-4-이소프로필-6-메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 0.45g(1.4mmol)의 5-하이드록시-4-이소프로필-6-메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘 및 N,N-디메틸카바모일 클로라이드(0.13ml, 1.4mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 융점이 41 내지 42℃인 0.4g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=398. NMR(CDCl₃) 델타:7.25-7.04(m,5H); 4.83(bs,1H); 3.33(q,5,3Hz,2H); 3.10(s,3H); 3.00(s,3H); 2.85-2.97(m,1H); 2.57(t,4Hz,2H); 2.16(s,3H); 1.68-1.30(m,8H); 1.15(d,4Hz,6H).

IR(CHCl₃):1725,1580㎝^-1

원소분석 : C₂₃H₃₄O₂N₄

계산치 : C;69.32, H;8.60, N;14.06

실측치 : C;69.43, H;8.50, N;13.75

[실시예 16]

[4,6-디메틸-5-옥소(1-카복시-2,2-디메틸프로판)-2-페닐펜틸아미노피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 0.5g(1.8mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐펜틸아미노피리미딘 및 피발로일 클로라이드(0.22ml, 1.8mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 79 내지 80℃인 0.33g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=369. NMR(CDCl₃) 델타:7.32-7.14(m,5H); 5.48(bs,1H); 3.36(q,5,3Hz,2H); 2.61(t,4Hz,2H); 2.15(s,6H); 1.67-1.42(m,6H); 1.40(s,9H).

IR(CHCl₃):1750,1580㎝^-1

원소분석 : C₂₂H₃₁O₂N₃

계산치 : C;71.51, H;8.46, N;11.37

실측치 : C;71.06, H;8.31, N;10.94

[실시예 17]

[4,6-디메틸-2-페닐펜틸아미노-5-(이소부틸옥시포르밀)옥시피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 0.5g(1.8mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐펜틸아미노피리미딘 및 이소부틸클로로포르메이트(0.23ml, 1.8mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 0.45g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=385. NMR(CDCl₃) 델타:7.27-7.16(m,5H); 5.00(bs,1H); 4.06(d,5Hz,2H); 3.00-3.60(m,2H); 2.61(t,4Hz,2H); 2.23(s,6H(; 1.65-1.36(m,6H); 0.99(d,4Hz,6H).

IR(CHCl₃):1760,1580㎝^-1

원소분석 : C₂₂H₃₁O₃N₃

계산치 : C;68.54, H;8.10, N;10.90

실측치 : C;68.14, H;7.85, N;10.69

[실시예 18]

[5-벤조일옥시-4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 0.5g(1.8mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐펜틸아미노피리미딘 및 벤조일 클로라이드(0.2ml, 1.8mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 51 내지 53℃인 0.43g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=389. NMR(CDCl₃) 델타:8.22(d,5Hz,2H); 7.66(t,2Hz,1H); 7.53(t,2Hz,2H);7.30-7.19(m,5H); 5.09(bs,1H); 3.39(q,7,3Hz,2H); 2.61(t,5Hz,2H); 2.22(s,6H); 1.70-1.38(m,6H).

IR(CHCl₃):1735,1570㎝^-1

원소분석 : C₂₄H₂₇O₂N₃

계산치 : C;74.01, H;6.99, N;10.79

실측치 : C;74.52, H;7.04, N;10.73

[실시예 19]

[5-(N,N-디메틸아미노포르밀)옥시-4,6-디메틸--페닐펜틸아미노피리미딘]

실시예 2의 방법과 유사한 방법으로, 1.0g(3.6mmol)의 4,6-디메틸-5-하이드록시-2-페닐펜틸아미노피리미딘 및 N,N-디메틸아미노카바모일 클로라이드(0.32ml, 3.6mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 융점이 63 내지 64℃인 0.55g의 생성물을 수득한다.

질량스펙트럼 m/e=356.

IR(CHCl₃):1720:1720,1580㎝^-1

원소분석 : C₂₀H₂₈O₂N₄

계산치 : C;67.39, H;7.92, N;15.72

실측치 : C;66.95, H;7.92, N;15.52

[실시예 20]

레폭시게나제 효소 활성에 대한 억제능을 측정하기 위하여 실시예 1,16 및 17의 표제 화합물을 잭쉬크 등[참조:Prostaglandins, 16, 733-747(1978)]의 방법에 의해 처리한다. 모든 화합물은 10㎛의 수준에서 효과적이다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 및 일반식(Ⅰ)에서 R₅가 (C₂-C₃)알킬카복시인 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 염기부가염.

상기식에서, R₁은 수소 또는 (C₁-C₁₅)알킬이고; R₂는 수소, (C₁-C₁₅)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 치환된 페닐, (C₇-C₂₀)페닐알킬, 또는 치환된 (C₇-C₂₀)페닐알킬이며; R₃는 (C₁-C₆)알킬이고; R₄는 (C₁-C₆)알킬이며; R₅는 (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)알콕시, 페닐, 치환된 페닐, (C₇-C₂₀)페닐알킬, 치환된 (C₇-C₂₀)페닐알킬, (C₂-C₃)알킬카복시 또는 -NR₆R₇(여기에서, R₆및 R₇은 독립적으로, (C₁-C₁₀)알킬로 구성된 그룹에서 선택된다)이고; 상기의 치환된 페닐 및 치환된 피닐알킬상의 페닐 잔기는 (C₁-C₃)알킬로 구성된 그룹에서 선택된 잔기 하나 또는 두개에 의해 치환될 수 있으며, 단, R₁및 R₂둘다 수소인 경우, R⁵는 메틸일 수 없다.
제1항에 있어서, R₂가 수소, (C₁-C₁₅)알킬, 페닐, 치환된 페닐, (C₇-C₂₀)페닐알킬, 또는 치환된 (C₇-C₂₀)페닐알킬(여기에서, 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬상의 페닐 잔기는 (C₁-C₃)알킬로부터 선택된 잔기 하나 또는 두개에 의해 치환된다)인 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 수소이고, R₂가 수소가 아닌 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 수소이고, R₂는 (C₁-C₃)알킬로부터 선택된 잔기 하나 또는 두개에 의해 페닐잔기가 치환될 수 있는 (C₇-C₁₂)페닐알킬이며 R₃및 R₄는 각각 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 수소이고, R₂가 (C₈-C₉)알킬, (C₉-C₁₂)페닐알킬 또는 (C₁₀-C₁₃)p-메틸페닐알킬이며, R₃및 R₄각각이 메틸이고, R₅가 (C₁-C₆)-알킬 또는 (C₁-C₆)알콕시인 화합물.
제1항에 있어서, 5-아세톡시-4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘 및 4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-(에틸옥시포르밀)-옥시피리미딘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 산부가염.
제1항에 있어서, 5-벤조일옥시-4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘, 4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-O-톨루일옥시피리미딘, 5-카프로일옥시-4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘, 5-[옥소-(1-카복시-5-페닐펜탄)]-4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘, 4,6-디메틸-5-[(p-N,N-디에틸메틸아미노)]벤조일옥시-2-페닐헥실아미노피리미딘, 4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-석시노일옥시피리미딘, 4,6-디메틸-5-[(
-모르폴리노메틸)]벤조일옥시-2-페닐헥실아미노피리미딘, 4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-프로파노일옥시피리미딘, 4,6-디메틸-2-페닐아미노-5-(2-티에노일)옥시피리미딘, 4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-(페닐옥시포르밀)옥시피리미딘, 4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노-5-(이소부틸옥시프로밀)옥시피리미딘, 5-(N,N-디메틸아미노포르밀)옥시-4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘, 5-(N,N-디메틸아미노포르밀)옥시-4-이소프로필-6-메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘, 4,6-디메틸-5-옥소(1-카복시-2,2-디메틸프로판)-2-페닐펜틸아미노피리미딘, 4,6-디메틸-2-페닐펜틸아미노-5-(이소부틸옥시포르밀)옥시피리미딘, 5-벤조일옥시-4,6-디메틸-2-페닐헥실아미노피리미딘 및 5-(N,N-디메틸아미노포르밀)옥시-4,6-디메틸-2-페닐펜틸아미노피리미딘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 산부가염.
폐질환, 천식, 알레르기성 질환 또는 염증성 질환중 하나 이상의 질환을 치료하기에 유용한 양의 제1 내지 7항중 어느 한 항에 따라 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는, 상기의 질환치료용 약제학적 조성물.