JPH0725740B2 - ヒドロキシピリミジン類のアシル誘導体および組成物 - Google Patents
ヒドロキシピリミジン類のアシル誘導体および組成物Info
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- JPH0725740B2 JPH0725740B2 JP30589388A JP30589388A JPH0725740B2 JP H0725740 B2 JPH0725740 B2 JP H0725740B2 JP 30589388 A JP30589388 A JP 30589388A JP 30589388 A JP30589388 A JP 30589388A JP H0725740 B2 JPH0725740 B2 JP H0725740B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ヒドロキシ置換ピリミジンのアシル誘導体よ
り詳細には、任意に６−置換された２−アミノ及び２−
置換アミノ−４−置換−５−ヒドロキシピリミジンと、
このような化合物を活性成分として含む薬剤組成物、さ
らに、このような化合物を用いる治療方法に関するもの
である。
り詳細には、任意に６−置換された２−アミノ及び２−
置換アミノ−４−置換−５−ヒドロキシピリミジンと、
このような化合物を活性成分として含む薬剤組成物、さ
らに、このような化合物を用いる治療方法に関するもの
である。
従来の技術 本発明の化合物の製造原料となり、さらに、ロイコトリ
エン合成の阻害剤となるヒドロキシ化合物については、
ヨーロッパ特許出願公報No.0 210 044に開示されてい
る。
エン合成の阻害剤となるヒドロキシ化合物については、
ヨーロッパ特許出願公報No.0 210 044に開示されてい
る。
現在の喘息の治療法は、気管支拡張器を利用した、急性
気管支痙攣の解除に焦点があてられている。急性気管支
痙攣は単に慢性炎症の過剰発現と考えられている。ロイ
コトリエンは，気管支痙攣においても、慢性炎症におい
ても作用する可能性がある。これらは、強力な血管拡張
剤として、又、化学遊走物質として知られている。ま
た、これらは、アレルギー反応においても生産され、試
験管内において、肺組織のゆるおかな収縮をもたらす。
ロイコトリエンの合成阻害剤は、それ故、喘息や他の肺
疾患の治療に有効である。
気管支痙攣の解除に焦点があてられている。急性気管支
痙攣は単に慢性炎症の過剰発現と考えられている。ロイ
コトリエンは，気管支痙攣においても、慢性炎症におい
ても作用する可能性がある。これらは、強力な血管拡張
剤として、又、化学遊走物質として知られている。ま
た、これらは、アレルギー反応においても生産され、試
験管内において、肺組織のゆるおかな収縮をもたらす。
ロイコトリエンの合成阻害剤は、それ故、喘息や他の肺
疾患の治療に有効である。
慢性的な胃や十二指腸潰瘍、及び他の消化性の潰瘍は、
その症状の具合に応じて、特別な食餌療法、薬物療法、
外科療法などいろいろな治療法の対象となっている。胃
酸過多とか、消化性潰瘍に有効な特に重要な療法剤は、
ヒスタミンH2受容体のアンタゴニストであり、これは、
動物体内でH2受容体において、生理的に活性な化合物で
あるヒスタミンの作用をブロックし、それによって胃酸
の分泌を阻止するのである。
その症状の具合に応じて、特別な食餌療法、薬物療法、
外科療法などいろいろな治療法の対象となっている。胃
酸過多とか、消化性潰瘍に有効な特に重要な療法剤は、
ヒスタミンH2受容体のアンタゴニストであり、これは、
動物体内でH2受容体において、生理的に活性な化合物で
あるヒスタミンの作用をブロックし、それによって胃酸
の分泌を阻止するのである。
課題を解決するための手段 本発明に従うことにより、以下の化学式をもつ置換ピリ
ミジンが供せられた。
ミジンが供せられた。
〔ここでR1は水素又は(C1-C15)アルキル；R2は水素、(C
1-C15)アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C
3-C15)アルケニル、フェニル、置換フェニル、(C7-C20)
フェニルアルキル又は置換(C7-C20)フェニルアルキル；
或いはR1及びR2はこれらの基が付加している窒素原子と
ともに、１つの(C1-C6)アルキル、フェニル又は(C7-
C20)フェニルアルキルによって置換可能な、ピロリジニ
ル又はピペリジル基を形成している；R3は(C1-C6)アル
キル、フェニル、置換フェニル、(C7-C20)フェニルアル
キル、置換(C7-C20)フェニルアルキル、フリル、チエニ
ル、１つの(C1-C3)アルキルで置換されたフリル、又は
チエニル基が１つの(C1-C3)アルキルで置換されたもの
である；R4は水素、(C1-C6)アルキル、フェニル、置換
フェニル、(C7-C20)フェニルアルキル、又は置換(C7-C
20)フェニルアルキル；そしてR5は(C1-C10)アルキル、
(C1-C10)アルコキシ、フェニル、置換フェニル、(C7-C
20)フェニルアルキル、置換(C7-C20)フェニルアルキ
ル、(C2-C3)アルキルカルボキシ、-NR6R7、ここでR6とR
7は、(C1-C10)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C7
-C20)フェニルアルキル及び置換(C7-C20)フェニルアル
キルからなる置換基のグループから独立に選択したもの
である；ここで上述した置換フェニル及び置換フェニル
アルキルのフェニル部分は、フッ素、塩素、(C1-C3)ア
ルキル、(C1-C3)アルコキシ及びCF3からなる置換基から
選択した１つ又は２つの置換基によって置換されてい
る；ただしR1とR2がともに水素である場合、R5はメチル
でありえない；及び、これらの化合物の薬剤として許容
される酸付加塩、さらに、R5が(C2-C3)アルキルカルボ
キシの場合、その薬剤として許容されうる塩基付加塩。
1-C15)アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C
3-C15)アルケニル、フェニル、置換フェニル、(C7-C20)
フェニルアルキル又は置換(C7-C20)フェニルアルキル；
或いはR1及びR2はこれらの基が付加している窒素原子と
ともに、１つの(C1-C6)アルキル、フェニル又は(C7-
C20)フェニルアルキルによって置換可能な、ピロリジニ
ル又はピペリジル基を形成している；R3は(C1-C6)アル
キル、フェニル、置換フェニル、(C7-C20)フェニルアル
キル、置換(C7-C20)フェニルアルキル、フリル、チエニ
ル、１つの(C1-C3)アルキルで置換されたフリル、又は
チエニル基が１つの(C1-C3)アルキルで置換されたもの
である；R4は水素、(C1-C6)アルキル、フェニル、置換
フェニル、(C7-C20)フェニルアルキル、又は置換(C7-C
20)フェニルアルキル；そしてR5は(C1-C10)アルキル、
(C1-C10)アルコキシ、フェニル、置換フェニル、(C7-C
20)フェニルアルキル、置換(C7-C20)フェニルアルキ
ル、(C2-C3)アルキルカルボキシ、-NR6R7、ここでR6とR
7は、(C1-C10)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C7
-C20)フェニルアルキル及び置換(C7-C20)フェニルアル
キルからなる置換基のグループから独立に選択したもの
である；ここで上述した置換フェニル及び置換フェニル
アルキルのフェニル部分は、フッ素、塩素、(C1-C3)ア
ルキル、(C1-C3)アルコキシ及びCF3からなる置換基から
選択した１つ又は２つの置換基によって置換されてい
る；ただしR1とR2がともに水素である場合、R5はメチル
でありえない；及び、これらの化合物の薬剤として許容
される酸付加塩、さらに、R5が(C2-C3)アルキルカルボ
キシの場合、その薬剤として許容されうる塩基付加塩。
本発明の好ましい具体化は、化学式Ｉの化合物で、ここ
でR1及びR5が先に定義されたもので、さらにR2は水素、
(C1-C15)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C7-C20)
フェニルアルキル又は置換(C7-C20)フェニルアルキル、
ここで、上述の置換フェニル及び置換フェニルアルキル
のフェニル部分は、塩素と(C1-C3)アルキルからなる置
換基のグループ中から選んだ１つ又は２つの置換基で置
換されている；R3は(C1-C6)アルキル、又はフッ素、塩
素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びCF3か
らなる置換基のグループ中から選んだ１つ又は２つの置
換基で置換されているフェニル；そしてR4は、水素、(C
1-C6)アルキル、フェニル又は、メチル及びエチルから
なる置換基のグループの中から選んだ１つ又は２つ置換
基で置換されたフェニル；及びそれらの薬剤として許容
されうる酸付加塩、さらに、R5が(C2-C3)アルキルカル
ボキシの場合、その薬剤として許容されうる塩基付加
塩、以上の化合物に係わるものである。
でR1及びR5が先に定義されたもので、さらにR2は水素、
(C1-C15)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C7-C20)
フェニルアルキル又は置換(C7-C20)フェニルアルキル、
ここで、上述の置換フェニル及び置換フェニルアルキル
のフェニル部分は、塩素と(C1-C3)アルキルからなる置
換基のグループ中から選んだ１つ又は２つの置換基で置
換されている；R3は(C1-C6)アルキル、又はフッ素、塩
素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、及びCF3か
らなる置換基のグループ中から選んだ１つ又は２つの置
換基で置換されているフェニル；そしてR4は、水素、(C
1-C6)アルキル、フェニル又は、メチル及びエチルから
なる置換基のグループの中から選んだ１つ又は２つ置換
基で置換されたフェニル；及びそれらの薬剤として許容
されうる酸付加塩、さらに、R5が(C2-C3)アルキルカル
ボキシの場合、その薬剤として許容されうる塩基付加
塩、以上の化合物に係わるものである。
他の、本発明の好ましい具体化としては、化学式Ｉの化
合物のうち、R1が水素；R2がフッ素、塩素、(C1-C3)ア
ルキル、(C1-C3)アルコキシ及びCF3からなる置換基のグ
ループの中から選んだ１つ又は２つの置換基で置換され
たフェニル部分をもつ(C7-C12)フェニルアルキルで；R3
とR4は、各々メチル；そしてR5が先に定義されたもの；
及びその薬剤として許容されうる酸付加塩で、またR5が
(C2-C3)アルキルカルボキシの場合、それに薬剤として
許容されうる塩基付加塩、以上の化合物に係わるもので
ある。
合物のうち、R1が水素；R2がフッ素、塩素、(C1-C3)ア
ルキル、(C1-C3)アルコキシ及びCF3からなる置換基のグ
ループの中から選んだ１つ又は２つの置換基で置換され
たフェニル部分をもつ(C7-C12)フェニルアルキルで；R3
とR4は、各々メチル；そしてR5が先に定義されたもの；
及びその薬剤として許容されうる酸付加塩で、またR5が
(C2-C3)アルキルカルボキシの場合、それに薬剤として
許容されうる塩基付加塩、以上の化合物に係わるもので
ある。
本発明の特に好ましい具体例は、化学式Ｉの化合物のう
ち、R1が水素；R2が(C8-C9)アルキル、(C9-C12)フェニ
ルアルキル、(C9-C12)ｐ−クロロフェニルアルキル又は
(C10-C13)ｐ−メチルフェニルアルキル；R3とR4が各々
メチル；R5が(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキ
シ；及びそれらに薬剤として許容されうる酸付加塩、以
上の化合物に係わるものである。
ち、R1が水素；R2が(C8-C9)アルキル、(C9-C12)フェニ
ルアルキル、(C9-C12)ｐ−クロロフェニルアルキル又は
(C10-C13)ｐ−メチルフェニルアルキル；R3とR4が各々
メチル；R5が(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキ
シ；及びそれらに薬剤として許容されうる酸付加塩、以
上の化合物に係わるものである。
本発明に特有の好ましい化合物は以下のものである:5−
アセトキシ−4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルア
ミノピリミジン；及び4,6−ジメチル−２−フェニルヘ
キシルアミノ−５−（エチルオキシホルミル）−オキシ
ピリミジン。
アセトキシ−4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルア
ミノピリミジン；及び4,6−ジメチル−２−フェニルヘ
キシルアミノ−５−（エチルオキシホルミル）−オキシ
ピリミジン。
他に、本発明に特有の化合物としては、後述する実施例
２−11及び13−19の標題に記した化合物である。
２−11及び13−19の標題に記した化合物である。
本発明に特有の組成には上述の特有な化合物が含まれて
おり、好ましい組成には、上述の好ましい化合物が含ま
れている。
おり、好ましい組成には、上述の好ましい化合物が含ま
れている。
本発明にはさらに、肺疾患、喘息、アレルギー、又は炎
症などを起こした哺乳動物を、先に定義した化学式Ｉの
化合物又はそれらの薬剤として許容される酸付加塩を用
いて、治療する方法を含んでいる。
症などを起こした哺乳動物を、先に定義した化学式Ｉの
化合物又はそれらの薬剤として許容される酸付加塩を用
いて、治療する方法を含んでいる。
置換基R1,R2,R3,R4,R5及びR6の定義において用いた“ア
ルキル”とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ
−ブチル、ヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシルな
どの飽和単価直鎖、又は、分枝脂肪性炭化水素ラジカル
をあらわしている。
ルキル”とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ
−ブチル、ヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシルな
どの飽和単価直鎖、又は、分枝脂肪性炭化水素ラジカル
をあらわしている。
置換基R2,R3,R4及びR5の定義において用いた“フェニル
アルキル”とは、フェニル基の付いた飽和２価直鎖、又
は、分枝脂肪性炭化水素ラジカルをあらわしている。そ
のようなフェニルアルキルの例としてはメチルフェニ
ル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニ
ル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、オクチルフ
ェニル、1,1−ジメチル−７−フェニルヘプチルなどが
挙げられる。
アルキル”とは、フェニル基の付いた飽和２価直鎖、又
は、分枝脂肪性炭化水素ラジカルをあらわしている。そ
のようなフェニルアルキルの例としてはメチルフェニ
ル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニ
ル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、オクチルフ
ェニル、1,1−ジメチル−７−フェニルヘプチルなどが
挙げられる。
本発明の化合物は、化学式IIの化合物、ここでR1,R2,R3
及びR4は先に化学式Ｉで定義したのと同じであるが、こ
れをアシル化剤で アシル化することにより製造される。化学式IIの化合物
は、ヨーロッパ特許出願広報No.0 210 044に開示されて
いる。
及びR4は先に化学式Ｉで定義したのと同じであるが、こ
れをアシル化剤で アシル化することにより製造される。化学式IIの化合物
は、ヨーロッパ特許出願広報No.0 210 044に開示されて
いる。
アシル化剤は、例えば無水酢酸又は無水コハク酸などの
酸無水物、或いは、酸クロリドである。従って、例え
ば、アシル化剤は次式の構造をもつ化合物である。
酸無水物、或いは、酸クロリドである。従って、例え
ば、アシル化剤は次式の構造をもつ化合物である。
（ここでＸは塩素か臭素、R5は、化学式Ｉに対して定義
されたものと同じである。） また、アシル化剤は次式の構造をもつ化合物でもよい。
されたものと同じである。） また、アシル化剤は次式の構造をもつ化合物でもよい。
ここで、R8は、例えばイソブチルなどの(C1-C6)アルキ
ルまたはR5は、化学式Ｉに対して定義されたものと同じ
であるが、ただし、アルコキシ又はアミノアルキル以外
のものである。
ルまたはR5は、化学式Ｉに対して定義されたものと同じ
であるが、ただし、アルコキシ又はアミノアルキル以外
のものである。
本発明の化合物を製造するには、アシル化剤を化学式II
の構造をもつヒドロキシピリミジンと、塩化メチレンや
エーテルなどの不活性な溶媒の中で、トリエチルアミン
やピリミジンなどの塩基の存在下、乾燥窒素や乾燥アル
ゴンなどの乾燥した不活性な気流下で反応させればよ
い。或いは、ピリジンなどの塩基を溶媒として用いても
よい。反応液は大体0.5から24時間の間、一般には約２
時間、大体−20℃から50℃の温度に保つのが好ましく、
約０℃に保つ方がもっとよい。アシル化の後、生成物
を、リン酸などの酸で処理して、酸付加塩を生成させる
か、或いは、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して、
塩基付加塩を生成させる。化学式Ｉの化合物の酸付加塩
は常法により、遊離の塩基（Ｉ）の溶液又は懸濁液を、
約１化学当量の薬剤として許容される酸で処理すること
により製造される。常法により濃縮再結晶を行い塩を単
離する。酸として適当なものには、酢酸、酪酸、コハク
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン
酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、サルファミン酸、さ
らにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスル
ホン酸、及びこれらに関連した酸などが挙げられる。
の構造をもつヒドロキシピリミジンと、塩化メチレンや
エーテルなどの不活性な溶媒の中で、トリエチルアミン
やピリミジンなどの塩基の存在下、乾燥窒素や乾燥アル
ゴンなどの乾燥した不活性な気流下で反応させればよ
い。或いは、ピリジンなどの塩基を溶媒として用いても
よい。反応液は大体0.5から24時間の間、一般には約２
時間、大体−20℃から50℃の温度に保つのが好ましく、
約０℃に保つ方がもっとよい。アシル化の後、生成物
を、リン酸などの酸で処理して、酸付加塩を生成させる
か、或いは、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して、
塩基付加塩を生成させる。化学式Ｉの化合物の酸付加塩
は常法により、遊離の塩基（Ｉ）の溶液又は懸濁液を、
約１化学当量の薬剤として許容される酸で処理すること
により製造される。常法により濃縮再結晶を行い塩を単
離する。酸として適当なものには、酢酸、酪酸、コハク
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン
酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、サルファミン酸、さ
らにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスル
ホン酸、及びこれらに関連した酸などが挙げられる。
R5が(C2-C3)アルキルカルボキシの場合の化学式Ｉの化
合物の塩基付加塩は、常法により、化学式Ｉの化合物
を、アルカリ金属の水酸化物又は、アルカリ土類金属の
水酸化物などの無機塩基約１化学当量と反応させること
により製造される。
合物の塩基付加塩は、常法により、化学式Ｉの化合物
を、アルカリ金属の水酸化物又は、アルカリ土類金属の
水酸化物などの無機塩基約１化学当量と反応させること
により製造される。
作用 化学式Ｉの化合物及び、それらに薬剤として許容されう
る酸付加塩は、ロイコトリエン合成の阻害剤であり、肺
疾患、胃腸疾患、アレルギー、炎症、皮膚疾患及び心臓
血管系の疾患など、各種疾患の治療に有効である。特
に、人間を含め、哺乳動物の喘息、気管支炎、肺動脈高
血圧症や低酸素症のような肺疾患、消化管潰瘍、乾癬、
関節炎、炎症腸疾患、又は、急性心筋硬塞などの心血管
痙縮などの治療に、単独の活性物質として或いは、他の
活性物質と組み合わせて用いることができる。
る酸付加塩は、ロイコトリエン合成の阻害剤であり、肺
疾患、胃腸疾患、アレルギー、炎症、皮膚疾患及び心臓
血管系の疾患など、各種疾患の治療に有効である。特
に、人間を含め、哺乳動物の喘息、気管支炎、肺動脈高
血圧症や低酸素症のような肺疾患、消化管潰瘍、乾癬、
関節炎、炎症腸疾患、又は、急性心筋硬塞などの心血管
痙縮などの治療に、単独の活性物質として或いは、他の
活性物質と組み合わせて用いることができる。
理論に縛られることは好まないが、本発明の化合物は生
体内で代謝され、その５−ヒドロキシ化合物を生成する
ものと信じられている。
体内で代謝され、その５−ヒドロキシ化合物を生成する
ものと信じられている。
上述の各種の症状の治療にあたっては、化学式Ｉの化合
物は、経口投与、注射、局所投与、さらに、噴霧状態の
担体とともに呼吸により投与するなど、常法となってい
る各種の方法により、この治療を必要としている患者に
投与することができる。
物は、経口投与、注射、局所投与、さらに、噴霧状態の
担体とともに呼吸により投与するなど、常法となってい
る各種の方法により、この治療を必要としている患者に
投与することができる。
一般に、化学式Ｉの化合物の治療に有効な薬物量は、治
療を受ける患者の体重1kgあたり、１日、0.01mgから100
mgの範囲の量であり、１日0.1mgから50mgが好ましい。
化学式Ｉの化合物は単独でも投与されうるが、一般に
は、その投与方法と標準的な薬剤療法に準拠して選ばれ
た薬剤担体と、一緒に投与される。例えば経口投与の場
合、デンプンや乳糖のような賦形剤を含む錠剤とした
り、或いは単独又は賦形剤を加えてカプセル剤とした
り、或いは、エリキシル剤や芳香着色剤を加えた懸濁剤
として投与することができる。動物の場合には、動物飼
料や飲料水の中に含ませることも有効である。非経口的
に注射する場合には、例えば食塩やブドウ糖などを加え
て等張化した滅菌水溶液の形で用いられる。局所的に投
与する場合には、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、又は
軟膏の形で用いられ、この場合、アスコルビン酸、重亜
硫酸ナトリウム又はジチオスレイトールなど、薬剤の分
解を阻止或いは、遅らせる賦形剤を１つ、または、それ
以上加えたり、水酸化ナトリウム、塩酸、重炭酸ナトリ
ウムなどpHを調整する物質を加えたりすることが好まし
い。
療を受ける患者の体重1kgあたり、１日、0.01mgから100
mgの範囲の量であり、１日0.1mgから50mgが好ましい。
化学式Ｉの化合物は単独でも投与されうるが、一般に
は、その投与方法と標準的な薬剤療法に準拠して選ばれ
た薬剤担体と、一緒に投与される。例えば経口投与の場
合、デンプンや乳糖のような賦形剤を含む錠剤とした
り、或いは単独又は賦形剤を加えてカプセル剤とした
り、或いは、エリキシル剤や芳香着色剤を加えた懸濁剤
として投与することができる。動物の場合には、動物飼
料や飲料水の中に含ませることも有効である。非経口的
に注射する場合には、例えば食塩やブドウ糖などを加え
て等張化した滅菌水溶液の形で用いられる。局所的に投
与する場合には、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、又は
軟膏の形で用いられ、この場合、アスコルビン酸、重亜
硫酸ナトリウム又はジチオスレイトールなど、薬剤の分
解を阻止或いは、遅らせる賦形剤を１つ、または、それ
以上加えたり、水酸化ナトリウム、塩酸、重炭酸ナトリ
ウムなどpHを調整する物質を加えたりすることが好まし
い。
喘息などの肺疾患、アレルギー、乾癬などの皮膚疾患、
炎症などの治療における化学式Ｉの化合物の活性は、ラ
ット好塩基球白血病細菌（RBL−１）のシクロオキシゲ
ナーゼ及びリポキシゲナーゼ酵素活性の阻害能力を測定
する標準試験により決定される。Jakschickら，Prostag
landins，第16巻:733〜747ページ（1978年）に記載され
ているこの試験に従うと、RBL−１の単層細胞を、イー
グルの最小栄養培地、15％熱不活化胎児ウシ血清及び抗
生物質／抗真菌物質の混合物からなる培地中、１日、又
は２日間培養する。遠心後、細胞を洗浄し、緩衝液中、
インキュベートする。0.5ml容量の細胞懸濁液を、予め
試験する化合物のジメチルサルファオキシド（DMSO）溶
液１μｌと、30℃で10分間インキュベートしておく。反
応は、14C−アラキド酸のエタノール溶液５μｌとカル
シウム・イオノフォア（Ａ−21387）のDMSO溶液２μｌ
を、それぞれ経濃度が5Mと7.6Mになるように、同時に添
加することにより開始させる。５分後、アセトニトリル
／酢酸（100:3）を0.27ml加え反応を止める。アセトニ
トリル／水／酢酸を展開溶媒として薄層クロマトグラフ
ィーを行う。
炎症などの治療における化学式Ｉの化合物の活性は、ラ
ット好塩基球白血病細菌（RBL−１）のシクロオキシゲ
ナーゼ及びリポキシゲナーゼ酵素活性の阻害能力を測定
する標準試験により決定される。Jakschickら，Prostag
landins，第16巻:733〜747ページ（1978年）に記載され
ているこの試験に従うと、RBL−１の単層細胞を、イー
グルの最小栄養培地、15％熱不活化胎児ウシ血清及び抗
生物質／抗真菌物質の混合物からなる培地中、１日、又
は２日間培養する。遠心後、細胞を洗浄し、緩衝液中、
インキュベートする。0.5ml容量の細胞懸濁液を、予め
試験する化合物のジメチルサルファオキシド（DMSO）溶
液１μｌと、30℃で10分間インキュベートしておく。反
応は、14C−アラキド酸のエタノール溶液５μｌとカル
シウム・イオノフォア（Ａ−21387）のDMSO溶液２μｌ
を、それぞれ経濃度が5Mと7.6Mになるように、同時に添
加することにより開始させる。５分後、アセトニトリル
／酢酸（100:3）を0.27ml加え反応を止める。アセトニ
トリル／水／酢酸を展開溶媒として薄層クロマトグラフ
ィーを行う。
実施例 以下の実施例が本発明を明解なものとしよう。実施例中
言及されているすべての融点は訂正されていない。
言及されているすべての融点は訂正されていない。
実施例１ ５−アセトキシ−4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシ
ルアミノピリミジン 4,6−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシ
ルアミノピリミジン（0.53g、1.77mmol）を乾燥塩化メ
チレン（10ml）に溶解し、さらに、窒素気流下、０℃
で、トリエチルアミン（0.25ml）と無水酢酸（0.18g、
1.77mmol）で処理した。18時間攪拌した後、反応液を回
転エバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチル（50m
l）に溶解し、水（75ml）で３回、食塩水（50ml）で１
回抽出した。乾燥有機層抽出物をろ過し、回転エバポレ
ーターで濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル：ヘキサン1:3で溶出させると、0.45gの
生成物を得た。
ルアミノピリミジン 4,6−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシ
ルアミノピリミジン（0.53g、1.77mmol）を乾燥塩化メ
チレン（10ml）に溶解し、さらに、窒素気流下、０℃
で、トリエチルアミン（0.25ml）と無水酢酸（0.18g、
1.77mmol）で処理した。18時間攪拌した後、反応液を回
転エバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチル（50m
l）に溶解し、水（75ml）で３回、食塩水（50ml）で１
回抽出した。乾燥有機層抽出物をろ過し、回転エバポレ
ーターで濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル：ヘキサン1:3で溶出させると、0.45gの
生成物を得た。
融点mp:63−65℃．マススペクトルm/e＝341. NMR（CDCl3）δ:7.01（bs,5H）;5.03−4.78（m,1H）;3.
41−3.15（m,2H）;2.70−2.41（M,2H）;2.2（s,3H）;2.
09（s,6H）;1.71−1.43（m,10H）.IR（CHCl3）;3455,17
63,1763,1583,1517cm-1． 実施例２ ５−ベンゾイルオキシ−4,6−ジメチル−２−フェニル
ヘキシルアミノピリミジン 4,6−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシ
ルアミノピリミジン（0.5g,1.7mmol）をピリジン（20m
l）に溶解し、窒素気流下０℃に冷却し、塩化ベンゾイ
ル（0.2ml,1.7mmol）で処理した。２時間攪拌の後、反
応液を水（100ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（25m
l×３回）。有機層をあわせ乾燥させ、濃縮した後、残
渣をクロマトグラフィーにかけると0.41gの生成物を与
えた。
41−3.15（m,2H）;2.70−2.41（M,2H）;2.2（s,3H）;2.
09（s,6H）;1.71−1.43（m,10H）.IR（CHCl3）;3455,17
63,1763,1583,1517cm-1． 実施例２ ５−ベンゾイルオキシ−4,6−ジメチル−２−フェニル
ヘキシルアミノピリミジン 4,6−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシ
ルアミノピリミジン（0.5g,1.7mmol）をピリジン（20m
l）に溶解し、窒素気流下０℃に冷却し、塩化ベンゾイ
ル（0.2ml,1.7mmol）で処理した。２時間攪拌の後、反
応液を水（100ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（25m
l×３回）。有機層をあわせ乾燥させ、濃縮した後、残
渣をクロマトグラフィーにかけると0.41gの生成物を与
えた。
mp:79−80℃．マス・スペクトルm/e＝403. NMR（CHCl3）delta:8.23（d,5Hz,2H）;7.62−7.10（m,8
H）;5.04−4.98（m,1H）;3.36（q,7,3Hz,2H）;2.56（t,
5Hz,2H）;2.18（s,6H）;1.68−1.30（m,8H）.IR（KB
r）:1740,1600,1580,1550cm-1． 元素分析．理論値．C25H29N3O2:C,74.41;H,7.24;N,10.4
1.測定値:C,74.46;H,7.04;N,10.17 実施例３ 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−ｏ
−トルイルオキシピリミジン 実施例２と同様な方法により、表題の化合物は、4,6−
ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−ヒドロキ
シピリミジン（0.75g,2.5mmol）から製造され、0.25gの
生成物を与えた。
H）;5.04−4.98（m,1H）;3.36（q,7,3Hz,2H）;2.56（t,
5Hz,2H）;2.18（s,6H）;1.68−1.30（m,8H）.IR（KB
r）:1740,1600,1580,1550cm-1． 元素分析．理論値．C25H29N3O2:C,74.41;H,7.24;N,10.4
1.測定値:C,74.46;H,7.04;N,10.17 実施例３ 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−ｏ
−トルイルオキシピリミジン 実施例２と同様な方法により、表題の化合物は、4,6−
ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−ヒドロキ
シピリミジン（0.75g,2.5mmol）から製造され、0.25gの
生成物を与えた。
mp:52−53℃．マス・スペクトルm/e＝417. NMR（CDCl3）delta:8.15（d,4Hz,1H）;7.46−7.10（m,8
H）;4.98（bs,1H）;3.37（q,5,3Hz,2H）;2.66（s,3H）;
2.60（t,4Hz,2H）;2.23（s,6H）;1.68−1.30（m,8H）;I
R（CHCl3）:1740,1580cm-1． 元素分析．理論値．C26H31N3O2:C,74.79;H,7.48;N,10.0
6.測定値:C,74.65;H,7.55;N,10.10. 実施例４ ５−カプロイルオキシ−4,6−ジメチル−２−フェニル
ヘキシルアミノピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は4,6−ジ
メチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−アミ
ノピリミジン（0.75g,2.5mmol）から製造され、0.71gの
生成物を与えた。
H）;4.98（bs,1H）;3.37（q,5,3Hz,2H）;2.66（s,3H）;
2.60（t,4Hz,2H）;2.23（s,6H）;1.68−1.30（m,8H）;I
R（CHCl3）:1740,1580cm-1． 元素分析．理論値．C26H31N3O2:C,74.79;H,7.48;N,10.0
6.測定値:C,74.65;H,7.55;N,10.10. 実施例４ ５−カプロイルオキシ−4,6−ジメチル−２−フェニル
ヘキシルアミノピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は4,6−ジ
メチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−アミ
ノピリミジン（0.75g,2.5mmol）から製造され、0.71gの
生成物を与えた。
mp:44−45℃．マス・スペクトルm/e＝383. NMR（CDCl3）delta:7.26−7.10（m,5H）;5.03（bs,1
H）;3.32（q,5,3Hz,2H）;2.62−2.48（m,4H）;2.14（s,
6H）;1.78−0.88（m,15H）． IR（CHCl3）:1750,1600,1580cm-1． 元素分析．理論値．C23H33N3O2:C,72.03;H,8.67;N,10.9
6.測定値:C,71.85;H,8.65;N,10.69. 実施例５ 4,6−ジメチル−５−（オキソ−（１−カルボキシ−５
−フェニルペンタン））−２−フェニルヘキシルアミノ
ピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシアミノ
ピリミジン（0.75g,2.5mmol）から製造され、0.8gの生
成物を与えた。
H）;3.32（q,5,3Hz,2H）;2.62−2.48（m,4H）;2.14（s,
6H）;1.78−0.88（m,15H）． IR（CHCl3）:1750,1600,1580cm-1． 元素分析．理論値．C23H33N3O2:C,72.03;H,8.67;N,10.9
6.測定値:C,71.85;H,8.65;N,10.69. 実施例５ 4,6−ジメチル−５−（オキソ−（１−カルボキシ−５
−フェニルペンタン））−２−フェニルヘキシルアミノ
ピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシアミノ
ピリミジン（0.75g,2.5mmol）から製造され、0.8gの生
成物を与えた。
mp:72−73℃．マス・スペクトルm/e＝459. NMR（CDCl3）delta:7.28−7.06（m,10H）;4.88（bs,1
H）;3.32（q,5,3Hz,2H）;2.68−2.50（m,6H）;2.12（s,
6H）;1.84−1.28（m,12H）． IR（KBr）:1750,1600,1580cm-1． 元素分析．理論値．C29H37N3O2:C,75.78;H,8.11;N,9.1
4.測定値:C,75.46;H,7.87;N,8.99. 実施例６ 4,6−ジメチル−５−〔ｐ−N,N−ジエチルメチルアミ
ノ）〕−ベンゾイルオキシ−２−フェニルヘキシルアミ
ノピリミジン 実施例１と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（0.75g,2.5mmol）から製造され、0.62g
の生成物を与えた。
H）;3.32（q,5,3Hz,2H）;2.68−2.50（m,6H）;2.12（s,
6H）;1.84−1.28（m,12H）． IR（KBr）:1750,1600,1580cm-1． 元素分析．理論値．C29H37N3O2:C,75.78;H,8.11;N,9.1
4.測定値:C,75.46;H,7.87;N,8.99. 実施例６ 4,6−ジメチル−５−〔ｐ−N,N−ジエチルメチルアミ
ノ）〕−ベンゾイルオキシ−２−フェニルヘキシルアミ
ノピリミジン 実施例１と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（0.75g,2.5mmol）から製造され、0.62g
の生成物を与えた。
mp:49−51℃．マススペクトルm/e＝488. NMR（CDCl3）:delta8.10（d,4Hz,2H）;7.47（d,4Hz,2
H）;7.30−7.06（m,5H）;4.92（bs,1H）;3.62（s,2H）;
3.35（m,2H）;2.64−2.44（m,6H）;2.20（s,6H）;1.70
−1.28（m,8H）;1.04（t,3Hz,6H）． IR（CHCl3）:1740,1580cm-1． 元素分析．理論値．C30H40N4O2;C,73.74;H,8.25;N,11.4
7.測定値:C,73.40;H,8.25;N,11.25. 実施例７ 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−サ
クシノイルオキシピリミジン 実施例１と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（0.75g,2.5mmol）と、無水コハク酸
（0.25g,2.5mmol）から製造され、0.45gの生成物を与え
た。
H）;7.30−7.06（m,5H）;4.92（bs,1H）;3.62（s,2H）;
3.35（m,2H）;2.64−2.44（m,6H）;2.20（s,6H）;1.70
−1.28（m,8H）;1.04（t,3Hz,6H）． IR（CHCl3）:1740,1580cm-1． 元素分析．理論値．C30H40N4O2;C,73.74;H,8.25;N,11.4
7.測定値:C,73.40;H,8.25;N,11.25. 実施例７ 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−サ
クシノイルオキシピリミジン 実施例１と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（0.75g,2.5mmol）と、無水コハク酸
（0.25g,2.5mmol）から製造され、0.45gの生成物を与え
た。
mp:171−172℃．マス・スペクトルm/e＝399. NMR（DMSO−d6）delta:7.24−6.90（m,6H）;3.21−3.09
（m,2H）;2.80−2.48（m,6H）;2.04（s,6H）;1.58−1.2
2（m,8H）;IR（KBr）:1700,1595cm-1． 元素分析．理論値．C22H29O4N3:C,66.15;H,7.32;N,10.5
2.測定値:C,65.75;H,7.24;N,10.41. 実施例８ 4,6−ジメチル−５−〔（ｐ−モルフォリノメチル）〕
−ベンゾイルオキシ−２−フェニルヘキシルアミノピリ
ミジン 実施例１と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（0.78g,2.33mmol）とｐ−モルフォリノ
メチルベンゾイルクロリド（2.8mmol）から製造し、0.4
3gの生成物を与えた。
（m,2H）;2.80−2.48（m,6H）;2.04（s,6H）;1.58−1.2
2（m,8H）;IR（KBr）:1700,1595cm-1． 元素分析．理論値．C22H29O4N3:C,66.15;H,7.32;N,10.5
2.測定値:C,65.75;H,7.24;N,10.41. 実施例８ 4,6−ジメチル−５−〔（ｐ−モルフォリノメチル）〕
−ベンゾイルオキシ−２−フェニルヘキシルアミノピリ
ミジン 実施例１と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（0.78g,2.33mmol）とｐ−モルフォリノ
メチルベンゾイルクロリド（2.8mmol）から製造し、0.4
3gの生成物を与えた。
mp:81−84℃．マス・スペクトルm/e＝502. NMR（CDCl3）delta:8.00（d,4Hz,2H）;7.35（d,4Hz,2
H）;7.20−7.00（m,5H）;4.9（m,1H）;3.70−3.30（m,8
H）;2.58−2.30（m,4H）;2.16（s,6H）;1.64−1.28（m,
8H）;IR（CHCl3）:1739,1582cm-1． 元素分析．理論値．C30H38N4O3:C,71.68;H,7.62;N,11.1
5.測定値:C,71.83;H,7.70;N,10.98. 実施例９ 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−プ
ロパノイルオキシピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシルアミ
ノピリミジン（0.94g,3.12mmol）から製造し、0.76gの
生成物を与えた。
H）;7.20−7.00（m,5H）;4.9（m,1H）;3.70−3.30（m,8
H）;2.58−2.30（m,4H）;2.16（s,6H）;1.64−1.28（m,
8H）;IR（CHCl3）:1739,1582cm-1． 元素分析．理論値．C30H38N4O3:C,71.68;H,7.62;N,11.1
5.測定値:C,71.83;H,7.70;N,10.98. 実施例９ 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−プ
ロパノイルオキシピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシルアミ
ノピリミジン（0.94g,3.12mmol）から製造し、0.76gの
生成物を与えた。
mp:66−67℃．マス・スペクトルm/e＝355. NMR（CDCl3）delta:7.21−7.01（m,5H）;4.95（bs,1
H）;3.34−3.21（m,2H）;2.61−2.42（m,4R）;2.12（s,
6H）;1.64−1.21（m,11H）． IR（CHCl3）:1756,1579cm-1． 元素分析．理論値．C21H29N3O2:C,70.75;H,8.22;N,11.8
2.測定基:C,70.99;H,7.92;N,11.91. 実施例10 4,6−ジメル−２−フェニルアミノ−５−（２−チエノ
イル）−オキシピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（0.88g,2.95mmol）から製造し、0.83g
の生成物を与えた。
H）;3.34−3.21（m,2H）;2.61−2.42（m,4R）;2.12（s,
6H）;1.64−1.21（m,11H）． IR（CHCl3）:1756,1579cm-1． 元素分析．理論値．C21H29N3O2:C,70.75;H,8.22;N,11.8
2.測定基:C,70.99;H,7.92;N,11.91. 実施例10 4,6−ジメル−２−フェニルアミノ−５−（２−チエノ
イル）−オキシピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（0.88g,2.95mmol）から製造し、0.83g
の生成物を与えた。
mp:91−93℃．マススペクトルm/e＝409. NMR（CDCl3）delta:7.91（d,2Hz,1H）;7.62（d,2Hz,1
H）;7.24−7.10（m,6H）;4.97（bs,1H）;3.32（q,7,5H
z,2H）;2.57（t,4Hz,2H）;2.19（s,6H）;1.64−1.30
（m,8H）.IR（CHCl3）:1729,1580cm-1． 元素分析．理論値．C23H27N3O2:C,67.45;H,6.65;N,10.2
6.測定値:C,67.62;H,6.76;N,10.10. 実施例11 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−
（フェニルオキシホルミル）オキシピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（0.76g、2.6mmol）とフェニルクロロホ
ルメート（0.40g、2.6mmol）から製造し、0.74gの生成
物を与えた。
H）;7.24−7.10（m,6H）;4.97（bs,1H）;3.32（q,7,5H
z,2H）;2.57（t,4Hz,2H）;2.19（s,6H）;1.64−1.30
（m,8H）.IR（CHCl3）:1729,1580cm-1． 元素分析．理論値．C23H27N3O2:C,67.45;H,6.65;N,10.2
6.測定値:C,67.62;H,6.76;N,10.10. 実施例11 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−
（フェニルオキシホルミル）オキシピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（0.76g、2.6mmol）とフェニルクロロホ
ルメート（0.40g、2.6mmol）から製造し、0.74gの生成
物を与えた。
mp:76−77℃．マススペクトルm/e＝419. NMR（CDCl3）delta:7.4−6.9（m,10H）;4.99（bs,1H）;
3.3（q,7,4Hz,2H）;2.5（t,4Hz,2H）;2.3（s,6H）;1.8
−1.1（m,8H）;IR（CHCl3）:1780,1583cm-1． 元素分析．理論値．C25H29N3O3:C,71.57;H,6.97;N,10.0
2.測定値:C,71.51;H,6.95;N,10.09. 実施例12 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−
（エチルオキシホルミル）オキシピリミジン A.実施例１と同様な方法により、標題の化合物は4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシルアミ
ノピリミジンリン酸塩（4.71g,12mmol）、トリエチルア
ミン（16.52ml、120mmol）、及びエチルクロロホルメー
ト（1.7ml,18mmol）から製造し、3.8gの生成物を与え
た。
3.3（q,7,4Hz,2H）;2.5（t,4Hz,2H）;2.3（s,6H）;1.8
−1.1（m,8H）;IR（CHCl3）:1780,1583cm-1． 元素分析．理論値．C25H29N3O3:C,71.57;H,6.97;N,10.0
2.測定値:C,71.51;H,6.95;N,10.09. 実施例12 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−
（エチルオキシホルミル）オキシピリミジン A.実施例１と同様な方法により、標題の化合物は4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシルアミ
ノピリミジンリン酸塩（4.71g,12mmol）、トリエチルア
ミン（16.52ml、120mmol）、及びエチルクロロホルメー
ト（1.7ml,18mmol）から製造し、3.8gの生成物を与え
た。
mp:44−45℃、マススペクトルm/e＝371. NMR（CDCl3）delta:7.34−7.16（m,5H）;5.00（bs,1
H）;4.36（q,6,3Hz,2H）;3.40（q,6,3Hz,2H）;2.65（t,
3Hz,2H）;1.74−1.36（m,11H）． IR（CHCl3）:1761,1583cm-1． 元素分析．理論値．C21H29N3O3:C,67.90;H,7.87;N,11.3
1.測定値:C,67.95;H,7.85;N,11.14. B.標題の化合物（0.1g、0.27mmol）をイソプロパノール
（5ml）に溶解し、０℃に冷却し、リン酸（0.031g、0.2
7mmol）で処理する。１時間の攪拌の後、反応液を25℃
に戻し、溶媒を回転エバポレーターでとばし、生成物を
酢酸エチルから再結晶したところ標題の化合物のリン酸
塩の付加体を与えた。
H）;4.36（q,6,3Hz,2H）;3.40（q,6,3Hz,2H）;2.65（t,
3Hz,2H）;1.74−1.36（m,11H）． IR（CHCl3）:1761,1583cm-1． 元素分析．理論値．C21H29N3O3:C,67.90;H,7.87;N,11.3
1.測定値:C,67.95;H,7.85;N,11.14. B.標題の化合物（0.1g、0.27mmol）をイソプロパノール
（5ml）に溶解し、０℃に冷却し、リン酸（0.031g、0.2
7mmol）で処理する。１時間の攪拌の後、反応液を25℃
に戻し、溶媒を回転エバポレーターでとばし、生成物を
酢酸エチルから再結晶したところ標題の化合物のリン酸
塩の付加体を与えた。
mp:105−107℃． 元素分析．理論値．C21H29O3H3 H3PO4:C,53.73;H,6.87;
N,8.95.測定値:C,53.66;H,6.84;N,8.80. 実施例13 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−
（イソブチルオキシホルミル）オキシピリミジン 実施例２の方法と同様にして、標題の化合物は4,6−ジ
メチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシルアミノ
ピリミジン（0.7g、2.3mmol）とイソブチルクロロホル
メート（0.31ml、2.3mmol）から製造し、0.79gの生成物
を与えた。
N,8.95.測定値:C,53.66;H,6.84;N,8.80. 実施例13 4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−
（イソブチルオキシホルミル）オキシピリミジン 実施例２の方法と同様にして、標題の化合物は4,6−ジ
メチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシルアミノ
ピリミジン（0.7g、2.3mmol）とイソブチルクロロホル
メート（0.31ml、2.3mmol）から製造し、0.79gの生成物
を与えた。
マススペクトルm/e＝399.NMR（CDCl3）delta:7.28−7.1
0（m,5H）;4.86（bs,1H）;4.05（d,4Hz,2H）;3.39（q,
4,6Hz,2H）;2.58（t,5Hz,2H）;2.22（s,6H）;2.10−1.9
6（m,1H）;1.70−1.30（m,8H）;0.99（d,4Hz,6H）;IR
（CHCl3）:1760,1580cm-1． 元素分析．理論値C23H33O3N3:C,69.14;H,8.32;N,10.52.
測定値:C,69.20;H,8.12;N,10.89. 実施例14 ５−（N,N−ジメチルアミノホルミル）オキシ−4,6−ジ
メチル−２−フェニルヘキシルアミノピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（.05g、1.7mmol）と、N,N−ジメチルカ
ルバモイルクロリド（0.15ml、1.7mmol）から製造し、
0.55gの生成物を与えた。
0（m,5H）;4.86（bs,1H）;4.05（d,4Hz,2H）;3.39（q,
4,6Hz,2H）;2.58（t,5Hz,2H）;2.22（s,6H）;2.10−1.9
6（m,1H）;1.70−1.30（m,8H）;0.99（d,4Hz,6H）;IR
（CHCl3）:1760,1580cm-1． 元素分析．理論値C23H33O3N3:C,69.14;H,8.32;N,10.52.
測定値:C,69.20;H,8.12;N,10.89. 実施例14 ５−（N,N−ジメチルアミノホルミル）オキシ−4,6−ジ
メチル−２−フェニルヘキシルアミノピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキシル−ア
ミノピリミジン（.05g、1.7mmol）と、N,N−ジメチルカ
ルバモイルクロリド（0.15ml、1.7mmol）から製造し、
0.55gの生成物を与えた。
mp:81−82℃．マススペクトルm/e＝370. NMR（CDCl3）delta:7.30−7.10（m,5H）;4.88（bs,1
H）;3.34（q,4,6Hz,2H）;3.11（s,3H）;3.00（s,3H）;
2.58（t,5Hz,2H）;2.20（s,6H）;1.68−1.32（m,8H）;I
R（CHCl3）:1730,1590cm-1． 元素分析．理論値．C21H30O2N4:C,68.08;H,8.16;N,15.1
2.測定値:C,68.08;H,7.99;N,14.75. 実施例15 ５−（N,N−ジメチルアミノホルミル）オキシ−４−イ
ソプロピル−６−メチル−２−フェニルヘキシルアミノ
ピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は５−ヒド
ロキシ−４−イソプロピル−６−メチル−２−フェニル
ヘキシルアミノピリミジン（0.45g、1.4mmol）とN,N−
ジメチルカルバモイルクロリド（0.13ml、1.4mmol）か
ら製造し、0.4gの生成物を与えた。
H）;3.34（q,4,6Hz,2H）;3.11（s,3H）;3.00（s,3H）;
2.58（t,5Hz,2H）;2.20（s,6H）;1.68−1.32（m,8H）;I
R（CHCl3）:1730,1590cm-1． 元素分析．理論値．C21H30O2N4:C,68.08;H,8.16;N,15.1
2.測定値:C,68.08;H,7.99;N,14.75. 実施例15 ５−（N,N−ジメチルアミノホルミル）オキシ−４−イ
ソプロピル−６−メチル−２−フェニルヘキシルアミノ
ピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は５−ヒド
ロキシ−４−イソプロピル−６−メチル−２−フェニル
ヘキシルアミノピリミジン（0.45g、1.4mmol）とN,N−
ジメチルカルバモイルクロリド（0.13ml、1.4mmol）か
ら製造し、0.4gの生成物を与えた。
mp:41−42℃．マススペクトルm/e＝398. NMR（CDCl3）delta:7.25−7.04（m,5H）;4.83（bs,1
H）;3.33（q,5,3Hz,2H）;3.10（s,3H）;3.00（s,3H）;
2.85−2.97（m,1H）;2.57（t,4Hz,2H）;2.16（s,3H）;
1.68−1.30（m,8H）;1.15（d,4Hz,6H）． IR（CHCl3）:1725,1580cm-1． 元素分析．理論値．C23H34O2N4:C,69.32;H,8.60;N,14.0
6.測定値:C,69.43;H,8.50;N,13.75. 実施例16 4,6−ジメチル−５−オキソ（１−カルボキシ−2,2−ジ
メチルプロパン）−２−フェニルペンチルアミノピリミ
ジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルペンチルアミ
ノピリミジン（0.5g、1.8mmol）と塩化ピバロイル（0.2
2ml,1.8mmol）から製造し、0.33gの生成物を与えた。
H）;3.33（q,5,3Hz,2H）;3.10（s,3H）;3.00（s,3H）;
2.85−2.97（m,1H）;2.57（t,4Hz,2H）;2.16（s,3H）;
1.68−1.30（m,8H）;1.15（d,4Hz,6H）． IR（CHCl3）:1725,1580cm-1． 元素分析．理論値．C23H34O2N4:C,69.32;H,8.60;N,14.0
6.測定値:C,69.43;H,8.50;N,13.75. 実施例16 4,6−ジメチル−５−オキソ（１−カルボキシ−2,2−ジ
メチルプロパン）−２−フェニルペンチルアミノピリミ
ジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルペンチルアミ
ノピリミジン（0.5g、1.8mmol）と塩化ピバロイル（0.2
2ml,1.8mmol）から製造し、0.33gの生成物を与えた。
mp:79−80℃．マススペクトルm/e＝369. NMR（CDCl3）delta:7.32−7.14（m,5H）;5.48（bs,1
H）;3.36（q,5,3Hz,2H）;2.61（t,4Hz,2H）;2.15（s,6
H）;1.67−1.42（m,6H）;1.40（s,9H）． IR（CHCl3）:1750,1580cm-1． 元素分析．理論値．C22H31O2N3:C,71.51;H,8.46;N,11.3
7.測定値:C,71.06;H,8.31;N,10.94. 実施例17 4,6−ジメチル−２−フェニルペンチルアミノ−５−
（イソブチルオキシホルミル）オキシピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル−ア
ミノピリミジン（0.5g、1.8mmol）とイソブチルクロロ
ホルメート（0.23ml、1.8mmol）から製造し、0.45gの生
成物を与えた。
H）;3.36（q,5,3Hz,2H）;2.61（t,4Hz,2H）;2.15（s,6
H）;1.67−1.42（m,6H）;1.40（s,9H）． IR（CHCl3）:1750,1580cm-1． 元素分析．理論値．C22H31O2N3:C,71.51;H,8.46;N,11.3
7.測定値:C,71.06;H,8.31;N,10.94. 実施例17 4,6−ジメチル−２−フェニルペンチルアミノ−５−
（イソブチルオキシホルミル）オキシピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル−ア
ミノピリミジン（0.5g、1.8mmol）とイソブチルクロロ
ホルメート（0.23ml、1.8mmol）から製造し、0.45gの生
成物を与えた。
マススペクトルm/e:385.NMR（CDCl3）delta:7.27−7.16
（m,5H）;5.00（bs,1H）;4.06（d,5Hz,2H）;3.00−3.60
（m,2H）;2.61（t,4Hz,2H）;2.23（s,6H）;1.65−1.36
（m,6H）;0.99（d,4Hz,6H）． IR（CHCl3）:1760,1580cm-1． 元素分析．理論値C22H31O3N3:C,68.54;H,8.10;N,10.90.
測定値:C,68.14;H,7.85;N,10.69. 実施例18 ５−ベンゾイルオキシ−4,6−ジメチル−２−フェニル
キシルアミノピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルペンチルアミ
ノピリミジン（0.5g、1.8mmol）と塩化ベンゾイル（0.2
ml、1.8mmol）から製造し、0.43gの生成物を与えた。
（m,5H）;5.00（bs,1H）;4.06（d,5Hz,2H）;3.00−3.60
（m,2H）;2.61（t,4Hz,2H）;2.23（s,6H）;1.65−1.36
（m,6H）;0.99（d,4Hz,6H）． IR（CHCl3）:1760,1580cm-1． 元素分析．理論値C22H31O3N3:C,68.54;H,8.10;N,10.90.
測定値:C,68.14;H,7.85;N,10.69. 実施例18 ５−ベンゾイルオキシ−4,6−ジメチル−２−フェニル
キシルアミノピリミジン 実施例２と同様な方法により、標題の化合物は、4,6−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルペンチルアミ
ノピリミジン（0.5g、1.8mmol）と塩化ベンゾイル（0.2
ml、1.8mmol）から製造し、0.43gの生成物を与えた。
mp:51−53℃．マススペクトルm/e＝389. NMR（CDCl3）delta:8.22（d,5Hz,2H）;7.66（t,2Hz,1
H）;7.53（t,2Hz,2H）;7.30−7.19（m,5H）;5.09（bs,1
H）;3.39（q,7,3Hz,2H）;2.61（t,5Hz,2H）;2.22（s,6
H）;1.70−1.38（m,6H）． IR（CHCl3）:1735,1570cm-1． 元素分析．理論値．C24H27O2N3:C,74.01;H,6.99;N,10.7
9.測定値:C,74.52;H,7.04;N,10.73. 実施例19 ５−（N,N−ジメチルアミノホルミル（オキシ−4,6−ジ
メチル−２−フェニルペンチルアミノピリミジン 実施例２と同様な方法により標題の化合物は、4,6−ジ
メチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル−アミ
ノピリミジン（1.0g、3.6mmol）とN,N−ジメチルアミノ
カルバモイルクロリド（0.32ml、3.6mmol）から製造
し、0.55gの生成物を与えた。
H）;7.53（t,2Hz,2H）;7.30−7.19（m,5H）;5.09（bs,1
H）;3.39（q,7,3Hz,2H）;2.61（t,5Hz,2H）;2.22（s,6
H）;1.70−1.38（m,6H）． IR（CHCl3）:1735,1570cm-1． 元素分析．理論値．C24H27O2N3:C,74.01;H,6.99;N,10.7
9.測定値:C,74.52;H,7.04;N,10.73. 実施例19 ５−（N,N−ジメチルアミノホルミル（オキシ−4,6−ジ
メチル−２−フェニルペンチルアミノピリミジン 実施例２と同様な方法により標題の化合物は、4,6−ジ
メチル−５−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル−アミ
ノピリミジン（1.0g、3.6mmol）とN,N−ジメチルアミノ
カルバモイルクロリド（0.32ml、3.6mmol）から製造
し、0.55gの生成物を与えた。
mp:63−64℃．マススペクトルm/e＝356. IR（CHCl3）:1720,1720,1580cm-1． 元素分析．理論値．C20H28O2N4:C,67.39;H,7.92;N,15.7
2.測定値:C,66.95;H,7.92;N,15.52. 実施例20 実施例1,16及び17の標題の化合物について、そのリポオ
キシゲナーゼの酵素活性に対する阻害能力を調べるた
め、Jakschickらの方法Prostaglandins,16巻、733−748
ページ（1978年）により処理した。すべての化合物が10
μＭの濃度で有効だった。
2.測定値:C,66.95;H,7.92;N,15.52. 実施例20 実施例1,16及び17の標題の化合物について、そのリポオ
キシゲナーゼの酵素活性に対する阻害能力を調べるた
め、Jakschickらの方法Prostaglandins,16巻、733−748
ページ（1978年）により処理した。すべての化合物が10
μＭの濃度で有効だった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＡ 9454−4Ｃ ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＲ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 409/06 ２３９
Claims (10)
- 【請求項１】下記の構造式 〔ここで、R1は、水素；R2は、水素、シクロペンチル、
シクロヘキシル、(C3-C15)アルケニル、フェニル、置換
フェニル、(C7-C20)フェニルアルキル、又は置換(C7-C
20)フェニルアルキル；R3は、(C1-C6)アルキル、フェニ
ル、置換フェニル、(C7-C20)フェニルアルキル、置換(C
7-C20)フェニルアルキル、フリル、チエニル、１つの(C
1-C3)アルキル基によって置換されたフリル、又は、１
つの(C1-C3)アルキル基によって置換されたチエニル；R
4は、水素、(C1-C6)アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、(C7-C20)フェニルアルキル、又は置換(C7-C20)フェ
ニルアルキル；R5は、水素、(C1-C10)アルキル、(C1-C
10)アルコキシ、フェニル、置換フェニル、(C7-C20)フ
ェニルアルキル、置換(C7-C20)フェニルアルキル、(C2-
C3)アルキルカルボキシ、−NR6R7（ここでR6とR7は、(C
1-C10)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C7-C20)フ
ェニルアルキル、及び置換(C7-C20)フェニルアルキルか
らなる群から独立に選択したものである：ここで上述し
た置換フェニル、および上述した置換フェニルアルキル
のフェニル部分は、フッ素、塩素、(C1-C3)アルキル、
(C1-C3)アルコキシおよびCF3からなる置換基の中から選
んだ、１つまたは２つの置換基で置換していてもよ
い）；ただし、R1とR2がともに水素であるときはR5はメ
チルではないという条件が付く。〕の化合物、薬剤とし
て許容される酸付加塩、あるいは、R5が(C2-C3)アルキ
ルカルボキシの場合、薬剤として許容される塩基付加
塩。 - 【請求項２】R2が水素、フェニル、置換フェニル、(C7-
C20)フェニルアルキル、又は置換(C7-C20)フェニルアル
キル（ここで上述した置換フェニル及び置換フェニルア
ルキルのフェニル部分は、塩素と(C1-C3)アルキルから
なる置換基の中から選んだ、１つ又は２つの置換基で置
換されていてもよい）；R3は(C1-C6)アルキル、フェニ
ル、又はフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エ
トキシ及びCF3からなる置換基の中から選んだ１つ又は
２つの置換基で置換されたフェニルであり；R4は、水
素、(C1-C6)アルキル、フェニル、又はメチルとエチル
からなる置換基の中から選んだ１つ又は２つの置換基で
置換されたフェニルである特許請求の範囲第１項の化合
物。 - 【請求項３】R1が水素；R2が水素以外の基である特許請
求の範囲第２項の化合物。 - 【請求項４】R1が水素；R2がそのフェニル部分がフッ
素、塩素、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ及びCF
3からなる置換基の中から選んだ１つ又は２つの置換基
で置換されていてもよい(C7-C12)フェニルアルキルであ
り；R3とR4は各々メチルである特許請求の範囲第１項の
化合物。 - 【請求項５】R1が水素；R2が(C9-C12)フェニルアルキ
ル、(C9-C12)ｐ−クロロフェニルアルキル又は(C10-
C13)ｐ−メチルフェニルアルキル；R3とR4は各々メチル
で；R5が(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシである
特許請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項６】５−アセトキシ−4,6−ジメチル−２−フ
ェニルヘキシルアミノピリミジン、4,6−ジメチル−２
−フェニルヘキシルアミノ−５−（エチルオキシホルミ
ル）−オキシピリミジン及びこれら化合物の酸付加塩か
ら選択した特許請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項７】５−ベンゾイルオキシ−4,6−ジメチル−
２−フェニルヘキシルアミノピリミジン;4,6−ジメチル
−２−フェニルヘキシルアミノ−５−ｏ−トルイルオキ
シ−ピリミジン;5−カプロイルオキシ−4,6−ジメチル
−２−フェニルヘキシルアミノピリミジン;5−（オキソ
−（１−カルボキシ−５−フェニルペンタン））−4,6
−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノピリミジン;
4,6−ジメチル−５−〔ｐ−N,N−ジエチルメチルアミ
ノ）〕ベンゾイルオキシ−２−フェニルヘキシルアミノ
ピリミジン;4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミ
ノ−５−サクシノイルオキシピリミジン;4,6−ジメチル
−５−〔（ｐ−モルフォリノメチル）〕ベンゾイルオキ
シ−２−フェニルヘキシルアミノピリミジン;4,6−ジメ
チル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−プロパノイル
オキシピリミジン;4,6−ジメチル−２−フェニルアミノ
−５−（２−チエノイル）オキシピリミジン;4,6−ジメ
チル−２−フェニルヘキシルアミノ−５−（フェニルオ
キシホルミル）オキシピリミジン;4,6−ジメチル−２−
フェニルヘキシルアミノ−５−（イソブチルオキシホル
ミル）オキシピリミジン;5−（N,N−ジメチルアミノホ
ルミル）オキシ−4,6−ジメチル−２−フェニルヘキシ
ルアミノピリミジン;5−（N,N−ジメチルアミノホルミ
ル）オキシ−４−イソプロピル−６−メチル−２−フェ
ニルヘキシルアミノピリミジン;4,6−ジメチル−５−オ
キソ（１−カルボキシ−2,2−ジメチルプロパン）−２
−フェニルペンチルアミノピリミジン;4,6−ジメチル−
２−フェニルペンチルアミノ−５−（イソブチルオキシ
ホルミル）オキシピリミジン;5−ベンゾイルオキシ−4,
6−ジメチル−２−フェニルヘキシルアミノピリミジン;
5−（N,N−ジメチルアミノホルミル）オキシ−4,6−ジ
メチル−２−フェニルペンチルアミノピリミジン；およ
びこれらの化合物の酸付加塩から選択した特許請求の範
囲第１項の化合物。 - 【請求項８】有効量の特許請求の範囲第１項の化合物及
び薬剤として許容されるキャリアーからなる、肺疾患、
喘息、アレルギー又は炎症の治療用組成物。 - 【請求項９】上記特許請求の範囲第１項〜第７項のいず
れか１項の化合物を人間以外の哺乳類動物に投与するこ
とからなる、肺疾患、喘息、アレルギー、乾癬または炎
症を治療する方法。 - 【請求項１０】上記特許請求の範囲第１項〜第７項の化
合物の有効量を人間以外の哺乳類動物に投与することに
より、人間以外の哺乳類動物におけるロイコトリエンの
合成を阻害する方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JPH0725740B2 true JPH0725740B2 (ja) | 1995-03-22 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30589388A Expired - Lifetime JPH0725740B2 (ja) | 1987-12-02 | 1988-12-02 | ヒドロキシピリミジン類のアシル誘導体および組成物 |
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| JP (1) | JPH0725740B2 (ja) |
| KR (1) | KR910000415B1 (ja) |
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| DK (1) | DK671188A (ja) |
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