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KR910000044B1 - 아미노기함유 헤테로 고리 유도체의 제조방법 - Google Patents

아미노기함유 헤테로 고리 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR910000044B1
KR910000044B1 KR1019830006293A KR830006293A KR910000044B1 KR 910000044 B1 KR910000044 B1 KR 910000044B1 KR 1019830006293 A KR1019830006293 A KR 1019830006293A KR 830006293 A KR830006293 A KR 830006293A KR 910000044 B1 KR910000044 B1 KR 910000044B1
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formula
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derivative
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KR840006974A (ko
Inventor
게라트 뫼네
미셀 샤아퍼
피에르 베신
쟈끄린 본네
Original Assignee
알버트 롤랑 에스. 에이
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

아미노기함유 헤테로 고리 유도체의 제조방법
본 발명은 아미노기를 함유하는 신규의 헤테로 고리 유도체 및 이 화합물들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게 본 발명은 유리 또는 치환된 아미노 그룹으로 치환된, 같거나 다른 두개의 헤테로 원자를 갖는 신규의 헤테로 고리 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물 및 무기 또는 유기산, 바람직하게는 약제학적으로 상용가능한 산 부가염을 제공한다 :
Figure kpo00001
상기 식에서, Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 카르복시 아미도 그룹, 저급 알켄일기, 저급 알킬티오, 저급 알킨 디옥시, 저급 시클로 알켄일기 또는 저급 시클로 알킬기이고, X는 산소, 황원자 또는 일반식 ＞ N-R1(여기서, R1은 수소, 저급 알킬기, 유기 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실 잔기임)의 아미노 그룹, 메틸렌 그룹 또는 직접 결합이고, Y는 수소, 저급 알킬기, 페닐기, 히드록시 또는 페녹시기, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일 내지 삼치환된 페닐기이고, Y'는 수소이고, Y 및 Y'는 서로함께 산소이거나 R이 영인경우 Y는 인접 페닐 고리와 함께 벤조디옥산, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 나프탈렌-1, 나프탈렌-2-, 및 벤즈 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 두고리-호모 또는 헤테로 고리형 포화 또는 불포화 구조를 형성하며, A는 NH기 또는 황원자이고, R3및 R4는 같거나 다르며 수소; 저급 알킬기; 저급 알켄일기; 아릴 저급 알킬기(여기서, 아릴부분은 벤질, 펜에틸, 알파 메틸펜에틸, 2,6-디클로로벤질 및 2,3,5-트리메톡시 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택됨); 헤테로 아릴 저급 알킬기 (여기서, 헤테로아릴 부분은 피리딜, 푸란, 피란일, 및 티엔일로 이루어진 군으로부터 선택됨), 아릴기, 알콕시카르보닐 그룹; C1-C10의 유기 카르복실산 또는 아미노 그룹으로부터 유도된 아실잔기 이거나, R3및 R4는 서로 함께 질소원자에 결합되어 아제티딘, 피롤리딘일, 피페리딘일, 및 헥사메틸렌이미노로 이루어진 군으로부터 선택된 질소함유 고리를 형성하거나; 또다른 헤테로 원자를 함유하여 테트라히드로피리미딜, 테트라히드로옥사진일, 모르폴일, 티아진일, 피라졸리딘일 및 피페라진일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 고리를 형성하고, R은 수소; 저급 알킬기; C1-C2의 알킬렌 사슬에 의해 인접 페닐 고리에 연결된 페닐렌기; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 1 내지 3치환된 페닐기이고, n은 영 또는 1이고, n1은 영, 1 또는 2이고, m은 영이고, p는 1,2 또는 3이며, 점선은 탄소-탄소 단일 결합 및 탄소-탄소 이중결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 나타낸다.
또한, 본 발명은 무기 또는 유기산, 바람직하게는 약제학적으로 상용가능한 산부가염을 제공한다. 더우기 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 토우토머 이미노형을 포함한다. 질소-함유 고리에서의 고리내 이중결합의 비편재화로 인해 R3및 R4치환체중 최소한 하나는 수소인 일반식(I)의 화합물은 다음식(I')를 갖는 이미노 유도체의 형태로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00002
상기 식에서 치환기 Z,p,R,X,Y,Y',R,n,m 및 n은 상기한 바와 같다.
아미노(I)형 및 아미노(I')형은 동시에 함께 존재하거나, 두개의 토우토머 형이 유리된 형으로 또는 염화된 형태로 얻어질 수 있다.
또한 본 발명은 Y 및 Y'가 다른 경우, 즉 최소한 하나의 키랄 원자를 함유하는 경우 일반식(I)의 화합물의 광학-활성 이성질체들을 제공한다. 일반식(I)의 화합물로는 다음과 같은 화합물들 및 무기 또는 유기산 부가염을 언급할 수 있다 :
Figure kpo00003
상기 식에서, n은 0이고, X는 산소, 황원자 또는 일반식 ＞ N-R1(여기서, R은 수소, 저급 알킬기; 메틸렌 그룹 또는 직접 결합임)의 아미노 그룹이다.
Figure kpo00004
-상기 식에서 각 치환기는 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure kpo00005
상기 식에서 Z,X,Y,Y',R3,R4,A,m,n1및 p는 상기한 바와 같다. 특히,
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기 식에서, Z,X,Y,Y',R,R3,R4,p,n 및 n1은 상기에서 정의한 바와 같다.
생리적으로 상용가능한 산부가염으로는 염산염, 붕수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아황산염, 아세트산염, 부티르산염, 카프로산염, 수베르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 시트르산염, 이타콘산염, 글루탐산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 트리메톡시 벤조산염, 살리실산염, 니플룸산염, 플루페남산염, 메페남산염, 니코틴산염, 이소니코틴산염, 벤젠 술폰산염, 메탄 술폰산염, 에탄 술폰산염, 이세티온산염, 파라-톨루엔 술폰산염, 나프탈렌 술폰산염, 글루코오스-1-인산염 또는 글루코오스 1,6-이인산염을 들 수 있다.
치료 목적에 사용되지 않는 산은 일반식(I)의 화합물을 분리, 정제 또는 분해시키기 위한 수단으로 사용할 수 있다. 상기 예로는 과염소산염, 요오드산염, 브롬산염, 바나드산염 또는 크롬산염 ; 스트리큰산, d-크리산템산, 인돌일-3 아세트산, 디클로로펜옥시 이소부티르산 또는 시트라콘산 부가염을 들 수 있다.
본 발명에 관한한, 저급 알킬이란 직쇄 또는 측쇄의, C1-C6의 탄화 수소기를 의미한다. 상기 기의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸 또는 n-흑실을 들 수 있다.
저급 알콕시기로는 상기한 알킬기를 들 수 있다. 할로겐 원자로는 특히 불소 및 염소를 들 수 있다. 그러나 브로모 또는 요오드 유도체도 같은 가치를 가진다.
저급 알켄일기는 이중결합을 갖는 C2-C6의 탄화수소기이다. 저급 알케닐의 예로는 알릴기, 메트알릴기, 부트-2-엔일기, 이소프로페닐기 또는 3-메틸 부트-1-엔일기를 들 수 있다.
알킬렌 디옥시기는 예컨대, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌 디옥시와 같이 C1-C4-의 알킬렌 쇄를 갖는다.
Y가 치환 페닐기인 경우, 치환체로는 하나 내지 세개의 할로겐원자, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기, 하나 내지 세개의 저급 알킬기 또는 하나 내지 세개의 저급 알콕시를 들 수 있다.
Y가 인접한 페닐 고리와 함께 두고리형 구조를 형성하는 경우, 얻어지는 화합물은 다음 일반식(IE)를 가진다 :
Figure kpo00009
상기 식에서 X는 상기한 바와 같고 Y'는 수소 또는 히드록시이고 그리고 Z,R3,R4,A,m,n,p는 상기에서 정의한 바와 같다. 두고리형 구조의 예로는 다음식의 화합물이 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
상기 식에서 X는 산소, 황 또는 ＞ N-R1이고 n는 0 또는 1이다.
따라서, 이들 두고리형 구조는 벤조디옥산 테트라히드로 퀴놀레인, 테트라히드로나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 또는 벤즈 이미다졸의 것이다.
상기 두고리형 구조는 예를 들어 나프틸-1, 나프틸-2 고리와 같은 불포화의 정도를 더욱 더 포함할 수 있다.
아릴 저급 알킬기는 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소쇄를 함유하는 단일고리형 아릴기이다. 상기 아릴 저급 알킬기의 예로는 벤질, 펜에틸, α-메틸 펜에틸, 2-6-디클로로벤질 또는 2,3,5-트리메톡시벤질기를 들 수 있다.
헤테로 아릴 저급 알킬기는 C1-C6의 탄화수소를 함유하는 헤테로 고리형 방향성 기이다. 상기 기의 예로는 피리딜-2-메틸, 푸릴-에틸, 피란일에틸 또는 티엔일-2 메틸기를 들 수 있다.
R3및 R4가 서로 함께 알킬렌쇄를 형성하는 경우, 얻어진 고리구조는 아제리딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 헥사메틸렌 이민과 같은 4 내지 7 원자 고리이다. 상기 쇄가 하나 또는 두개의 여분의 헤테로 원자에 의해 치환되는 경우, 얻어지는 고리는 예를 들어 테트라히드로 피리미딘, 테트라히드로-옥사진, 몰르폴린, 티아진, 피라졸리딘 또는 피페라진 고리가 있다. 이들 고리는 예를 들어 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 피리딜, 페닐-치환된 페닐 또는 피리미딜로 더욱 치환될 수 있다.
R3또는 R4는 아실기인 경우 이는, 아세틸기, 프로피오닐, 디프로필아세틸기와 같은 지방산으로부터 유도되며 ; 또는 벤조일, 나프토일-1,2,6-디클로로벤조일, 3,4,5-트리메톡시벤조일, 베라트로일, 시린고일, O-카르브에톡시 시린고일, 니코틴오일 또는 푸로일기와 같은 방향성 산으로부터 유도될 수 있고 ; 또는 펜옥시 아세트산, 디클로로펜옥시 아세트산 또는 p-클로로펜옥시 또는 이소부티르산과 같은 아릴옥시 알카노산로부터 유도된다.
본 발명은 다음 일반식(II)의 에피할로히드린을 다음 일반식(III)의 방향성 유도체와 축합시켜 다음 일반식(IV)의 아릴알킬화 유도체를 얻고 ; 화합물(IV)의 옥시란고리를 알칼리 금속 아지드로 개환하여 다음 일반식(V)의 상응하는 모노 아지드를 얻어서, 화합물(V)에서의 치환체 A'가 황인 경우에는 Q'가 SH 기인 화합물(IX)를 얻거나, 화합물(V)에서의 A'가 산소인 경우 이것을 3급 염기의 존재하에서 다음 일반식(VI)의 술폰산의 작용기와 반응시켜 다음 일반식(VII)의 아지도 에스테르를 얻고, 이 에스테르를 극성용매중에서 알칼리금속 아지드 또는 티오시아네이트와 반응시켜 다음 일반식(VIII)의 아지도 유도체를 얻고 ; 이것을 촉매의 존재하에 수소화(반응)에 의해 환원시켜 다음 일반식(IX)의 아미노에탄 유도체를 얻고, 이것을 시아노겐 할리드 및 다음 일반식(A2)의 S-메틸 이소티오우로늄 할리드로 구성되는 그룹으로부터 선택한 시아노 이민화제와 축합시켜 일반식(I)의 화합물 및 이들의 무기 또는 유기산 부가염과 광학 활성 이성질체의 제조방법을 제공하는데, 단, 상기 시아노 아민화제가 시아노겐 할리드인 경우 R3및 R4는 둘 모두 수소이고 ; 또한 시아노 이민화제가 S-메틸 이소티오우로늄 할리드인 경우, R3및 R4는 수소 및/또는 저급 알킬, 저급 알켄일, 아릴 저급 알킬, 헤테로 저급 알킬, 아릴, 알콕시 카르보닐 또는 C1-C10의 유기 카르복실산으로부터 유도된 아실기이거나 또는 R3및 R4는 질소원자와 함께 알킬렌 사슬을 형성한다 :
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
상기 (II)식에서, A'는 산소 또는 황이고 Hal은 염소 또는 브롬이고 상기 (VI)식에서 R2는 치환 또는 비치환 알킬기 또는 단일고리형-또는 두고리형 방향성 기이고 R5는 저급 알킬옥시 그룹 또는 할로겐 원자이고 상기 (VIII)식에서 Q는 SH 기 또는 아지도 기이고 상기 (IX)식에서 Q'는 SH 기 또는 아미노 그룹이며 그외 치환체는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 일반식(V)의 방향성 유도체를 알릴 할리드상에서 축합시켜 다음 일반식(X)의 알켄일 화합물을 얻고, 이것을 브롬으로 브롬화시켜 다음 일반식(XI)의 디브로모 유도체를 얻고, 이것을 알칼리 금속 아지드와 반응시켜 다음 일반식(VIII)의 디-아지도 유도체를 얻고, 이것을 촉매의 존재하에 수소화반응시켜 다음 일반식(IX)의 디아미노 유도체로 전환시키고, 이 유도체를 브롬화 시아노겐과 같은 시아노 이민화제에 의해 고리화하여 다음 일반식(IA)의 이미다졸성 유도체를 얻음을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법을 제공한다 :
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
상기 식에서, R,Z,X,Y,Y',R3,R4,n,n1및 p는 상기한 바와 같다.
본 발명은 또한 a) 다음 일반식(XII)의 아릴옥시알킬 알데히드를 스트렉커의 반응조건하에서 알칼리 금속시아니드와 반응시켜 다음 일반식(XIII)의 α-시아노 아민을 얻고 b) 이것을 촉매의 존재하에 수소화(반응)에 의해 환원시켜 다음 일반식(IX)의 치환된 디아미노 에탄으로 전환시키고 c) 이 화합물을 시아노 이민화제와 축합시켜 일반식(IA)의 고리형 유도체를 얻게 됨을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다 :
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
상기 식에서 R,X,Y,Y',Z,n,n1및 p는 상기와 같다.
R3및/또는 R4가 아실기, 알킬기, 알켄일기, 아릴기 또는 아르알코일기인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 다음 일반식(IX)의 디아미노에탄올 이황화탄소와 축합시켜 다음 일반식(XIV)의 이미다졸린 티온을 얻고, 이것을 알킬화제로 처리하여 다음 일반식(XV)의 알킬티오 이미다졸리늄 염을 얻고, 이 염기를 염화시키고, 다음 일반식(XVI)의 아민과 축합시켜 다음 일반식(IA)의 화합물을 얻는 단계로 이루어지는 방법을 사용할 수 있다 :
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
상기 (XV)식에서 R5는 저급 알킬기이고 D는 무기 또는 유기 음이온이고 상기 (XVI)식에서 R3및 R4는 동시에 수소가 아니라는 조건에서 상기한 바와 같고 상기 (IA)식에서 R3는 수소, 저급 알킬기, 저급 알켄일기, 아릴 저급 알킬기, (헤테로아릴)저급 알킬기, 아릴기, 알킬옥시 카르보닐 그룹, C1-C10의 유기 카복실산으로부터 유도된 아실기이고 R4는 저급 알킬기, 저급 알켄일기, 아릴 저급 알킬기, (헤테로아릴)저급 알킬기, 아릴, 알킬옥시카르보닐, C1-C10의 유기 카복실산으로부터 유도된 아실 잔기이고, 또는 R3및 R4가 서로함께 질소원자와 결합하여 하나 또는 두개의 또다른 헤테로 원자를 포함할 수 있는 헤테로 고리의 알킬렌쇄를 형성한다.
일반식(I)의 2-아실아미노 유도체를 제조하기 위해서는, 쇼텐-바우만의 반응조건에 따라 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 카르복실산의 작용기를 다음 일반식(XVII)의 4,5-디히드로 [1H]이미다졸과 반응시키면 얻을 수 있다 :
Figure kpo00035
상기 식에서 Z,p,R,n,X,Y,Y' 및 n1은 상기에서 정의한 바와 같다.
A가 ＞ NH 그룹이고 점선은 이중결합을 나타내는 일반식(IA)의 화합물은 다음 일반식(V)의 1-아지도 3-아릴옥시 2-프로판올을 산성 매질중에서 금속 산화제에 의해 산화시켜 다음 일반식(XVII)의 아지도 케톤을 얻고, 이것을 촉매 수소화(반응)에 의해 다음 일반식(XIX)의 아미노 케톤으로 환원시키고, 이 케톤을 알칼리성 염기의 존재하에 시안아미드와 축합시켜 다음 일반식(I)의 이미다졸린계 유도체를 얻고, 필요하면 무기 또는 유기산을 부가하여 염화시키거나 유기 카르복실산의 작용기에 의해 아실화시키거나, 광학-활성 산에 의해 광학 활성 이성질체로 분리시키거나, 또는 환원제의 존재하에 알킬케톤 또는 알킬 알데히드에 의해 알킬화시켜 목적 화합물을 수득한다 :
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
상기 식에서, Z,p,R,Y,Y',R,n은 상기에서 정의한 바와 같다.
가장 바람직한 특징에 따라 본 발명에 따른 방법들은 다음과 같이 정의될 수 있다 :
1) 일반식(II)의 에피할로히드린을 일반식(III)의 방향성 유도체와 축합시키는 반응은 예를 들어 아세토니트릴과 같은 극성 불활성 용매중에서 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 수소산 수용체의 존재하에서 수행한다.
2) 옥시란 고리의 개환은 물-아세톤 혼합물, 또는 물-아세토 니트릴 혼합물 또는 물-디메틸 포름아미드 혼합물과 같은 수성 매질중에서 알칼리 금속 아지드에 의해 수행한다.
3) 술폰산(VI)의 작용기는 염화메탄 술포닐, 염화 에탄 술포닐, 염화 트리플루오로 메틸 술포닐과 같은 할로겐화 알킬 술포닐, 또는 할로겐화 벤젠 술포닐, 할로겐화 파라-톨루엔 및 할로겐화 나프틸술포닐과 같은 할로겐화 아릴 술포닐이다. 축합은 트리트리에틸아민, 피리딘 또는 콜리딘과 같은 3급 염기의 존재하에 수행한다.
4) 술포네이트를 아지드로 전환시키는 반응은 디메틸아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴 또는 헥시메틸 포스포로트리아미드와 같은 극성 비양성자성 용매중에서 수행한다.
5) 아미도- 또는 디-아지도 유도체의 수소화는 팔라듐, 또는 백금과 같은 촉매의 존재 또는 활성탄, 황산 바륨, 또는 탄산 스트론륨과 같은 불활성 담체의 존재하에 수행한다.
6) 방향성 유도체(III)를 할로겐화 알릴과 축합시키는 반응은 아세토니트릴과 같은 극성 용매중에서, 그리고 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 염기성 시약의 존재하에 수행한다.
7) 알케닐화 유도체(X)의 브롬화는 사염화탄소와 같은 불활성 용매중에 용해시킨 브롬을 사용하여 수행한다.
8) 디브롬화 유도체를 디아지도 유도체로 전환시키는 반응은 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 극성 용매중에서 디브롬화된 유도체를 알칼리 금속 아지드와 가열시킴으로써 수행한다.
9) 디아민화된 화합물(IX)의 고리화는 30℃ 보다 더 낮은 온도에서 방향성 탄화수소와 같은 불활성 용매중에 녹인 브롬화 시아노겐을 사용하여 수행한다.
10) 디아민화된 화합물(IX)의 고리화는 이소프로판올, 프로판올, 콜리딘 또는 크실렌과 같은 불활성 고비등 용매중에서 가열시키면서 S-메틸 이소티오우로늄 할리드를 사용하여 수행한다.
11) 일반식(I)의 화합물의 완전한 d-멘니톨 또는 1-아스코르브산과 같이 편리하게 변환되어진 천연 생성물로부터 수득되는 이미 분해된 조원료로부터 출발로하여 수행한다.
유사하게 일반식(IV)의 에폭시드는 그것의 기하학적 이성질체로 분리될 수 있으며 추가의 합성 단계에 따라 상응하는 부분입체 이성질체로 전환하게 된다.
분리제로는 d-타르타르산, NN-디에틸 d-타르타닌산, d-캄포르산, 1-세토구론산, 아비에르산, 피마르산 또는 d-캄포술폰산과 같은 광학적으로 활성인 산이 바람직하다.
또한, 고압 액체 크로마토 그래피(HPLC) 또는 광학 활성담체로 충진된 칼럼상의 크로마토 그래피와 같은 물리적인 분석도구가 사용될 수 있다. 더구나 아밀라제 또는 가수분해 효소 미리 에스테르화한 히드록시 분획등과 같은 효소제를 분리에 사용할 수 있다. 히드록시 분획은 d-캄폰산과 같은 광학적으로 활성인 산에 의해 에스테르화하며, 그것의 에피머 에스테르는 분리된 다음 광학 활성 에스테르로 비누화된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로 적어도 하나의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 무기 또는 유기산 부가염을 불활성 비독성 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클과 혼합하여 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
약제 조성물에 상승작용 또는 상보작용을 갖는 다른 활성 성분을 더욱 더 혼입시킬 수 있다.
담체 또는 비히클은 비경구, 경구, 직장, 설하, 피하 또는 비강내의 투여에 적당한 것중 하나가 바람직하다.
적당한 약제형으로는 피복 또는 피복하지 않은 정제, 당의정, 환, 연성젤라틴 캡슐, 카시에낭, 캡슐, 주사 또는 음료용제, 음료현탁제, 시럽, 좌제, 파하용 용제 및 설하용 정제를 언급할 수 있다. 담체 및 비히클로는 예를 들어 전분, 셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스의 화학 유도체 ; 카르복시메틸아미돈 또는 그것의 알칼리 금속염, 인산 마그네슘, 탄산칼슘, 활석 또는 스테아르산 마그네슘, 물 또는 염수, 설탕시럽, 아라비아 고무의 시럽, 카카오 기름, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트를 들 수 있다.
일반식(I)의 화합물과 그것의 염은 유용한 약물학적 특성을 나타낸다. 그것들은 말하자면 아르레날린형의 어떤 영향에 의한 심장-혈관 성질 및 항-우울 작용을 나타낸다. 더욱 특별하게 일반식(I)의 화합물과 그것의 염은 포지티브한 이노트로픽(inotropin) 및/또는 크로노트로픽(chronotropin) 효과를 나타낸다. 더우기 그것들중 어떤 것은 세균의 병원성 미생물 또는 유해한 해충에 대하여 항미생물 및/또는 항기생충 및/또는 항진균 성질을 나타낸다.
따라서 일반식(I)의 화합물은 더욱 자세하게 충격상태하에 급성 또는 만성 심부전증을 완화시키는 약제로서 인체 치료에 사용되는 치료약으로서 그리고 내인성 또는 형태적 원인으로부터의 우울증에 대한 향신경 약제로 사용될 수 있다.
유용한 용량은 환자의 체중, 연령, 투여 경로 및 치료 목적에 따라 달라진다. 성인에 있어서는 단위 용량당 1 내지 500㎎로, 1일당 5 내지 1000㎎ 범위내이다. 다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하고자 함은 아니다.
[실시예 1]
[4-(Oㆍ클로로페닐옥시메틸) 2-아미노 4-디히드로[1H]이미다졸 및 그것의 브롬화 수소화물]
[A 단계]
[1-0-클로로페닐옥시 2,3-에폭시 프로판]
62.2㎖의 oㆍ클로로페놀을 500㎖의 아세토니트릴중에 용해시키고 이 용액에 248.4g 탄산 칼륨 및 0.5g의 요오드화 칼륨을 가한다. 실온에서 30분간 교반후 140㎖ 에피클로르 히드린을 한방울씩 가한다. 전체 혼합물을 15시간 동안 가열하여 환류시킨다. 통상처리후 60.1g의 무색 액체를 증류하여 회수한다. 그것은 2.10-2㎜Hg하에서 85℃의 비점을 가진다.
[B 단계]
[1-(oㆍ클로로페닐옥시) 3-아지도 프로판올-2]
300㎖ 아세토니트릴에 용해시킨 상기 A단계의 51.7g의 에폭시드 용액에, 15㎖ 물에 미리 용해시킨 27.3g의 아지드화 나트륨 용액을 가한다. 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시킨다. 통상적인 정제후 61.17g의 맑은 노란색 액체를 얻었다. 수율은 96.4%에 달한다. 용리액으로 톨루엔 9 : 테트라히드로푸란 1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 판상에서 크로마토 그래피한 결과 Rf=0.43이었다.
[C 단계]
[1-Oㆍ클로로페닐옥시 3-아지도 2-토실 옥시프로판]
300㎖ 피리딘에 용해시킨 상기 B단계의 아지드 61.17g을 -10°까지 냉각시키고 이 용액에 300㎖ 피리딘에 용해시킨 염화토실 66.7g의 용액을 -5℃ 및 -2℃사이의 내부 온도를 유지시켜서 1시간 동안 가한다. 혼합물을 4℃에서 48시간 동안 유지시킨 다음, 얼음을 혼합물에 쏟아 붓는다. 그 결과 얻어진 침전물을 톨루엔에 용해시키고 통상적인 방법에 따라 정제한다. 90.1g의 노란색 고체를 얻는다.
수율 87.4%.
용리액으로서 테트라히드로푸란 1 : 톨루엔 9 혼합물을 사용하여 실리카 겔 판상에서 크로마토 그래피한 결과 Rf=0.63이었다.
[D 단계]
[1-(Oㆍ클로로페닐옥시) 2,3-디아지도 프로판]
상기 C단계의 토실옥시 유도체 9.3g을 30㎖ 디메틸포름아미드중에 용해시키고 이 용액에 3.9g 아지드화 나트륨을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 90℃에서 4시간 유지시킨다. 그 결과 얻어진 용액을 물속에 붓고 에테르로 추출한다. 통상적인 정제후 6.06g의 약간 오렌지색 액체를 회수한다. 수율은 100%에 달한다. 용리액으로 석유 에테르 1 : 에틸 에테르 1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 판상에서 크로마토 그래피한 결과 Rf=0.52이었다.
[E 단계]
[1-(Oㆍ클로로페닐옥시) 2,3-디아미노 프로판]
폐쇄 플라스크중에 49.77g의 디아지도 유도체, 250㎖ 에탄올 및 5%에서 활성탄상의 10g의 팔라듐을 가한다. 플라스크를 질소류로 퍼어징하고 강하게 교반하여 수소를 버블링시킨다. 수소화를 수행함에 이어 TLC법을 수행한다. 활성탄상의 팔라듐을 그 후에 여과해내고 40.13g의 갈색 액체를 얻는다. 염산(중염산염)으로 처리한 다음 염기로 처리하여 정제시킨다. 28g의 1-(oㆍ클로로페닐옥시메틸) 2,3-디아미노프로판의 유리염기를 회수한다.
수율 70.8%.
[F 단계]
[4-(oㆍ클로로페닐옥시메틸) 2-아미노 4,5-디히드로[1H]이미다졸 및 그것의 브롬화 수소화물]
160㎖ 톨루엔에 용해시킨 11.32g 1-(oㆍ클로로페닐옥시메틸) 2,3-디아미노프로판의 용액에 60㎖ 톨루엔에 용해시킨 브롬화 시아노겐 6.46g의 용액을 한방울씩 가한다. 온도는 30℃ 이하에서 유지시킨다. 실온에서 5시간동안 교반한다. 그 결과 얻어진 고체를 여과 분리하며 통상적으로 정제한 후, 132℃의 융점을 갖는 8.4g의 순수한 브롬화수소화물은 무색분말로 얻었다. 수율=49%
[실시예 2]
[4-(펜옥시메틸)2-페닐아미노 4,5-디히드로[1H]이미다졸 및 그것의 푸마르산염]
50㎖ 프로판올중에 미리 용해시킨 이 염산으로서 7g의 1-펜옥시 2,3-디아미노프로판, 8.55g의 S-메틸페닐 이소티오우로늄 및 8.8g 트리에틸아민을 12시간동안 반응기내에서 140℃까지 가열시킨다. 통상적인 정제 후 진한색의 오일을 회수한다. 그것을 알루미나로 충진한 칼럼상에서 염화메틸렌 95 : 메탄올 5의 혼합물로 고정시킨후 용출시켜 크로마토그래피 정제한다. 용출액을 에탄올중의 푸마르산 용액으로 처리하여 푸마르산염 형성을 증가시키며 그것을 에탄올-에테르 혼합물로 처리하여 정제한다. 174℃의 융점을 갖는 2.25g의 무색분말을 얻는다. 수율 23%
[실시예 3]
[4-벤질옥시 2-에틸아미노 4,5-디히드로[1H]이미다졸]
[A단계]
[3-벤질옥시프로프-1-엔]
432㎎ 벤질계 알코올 및 31.75g 구리분말의 혼합물을 40℃까지 가열하여, 153g의 재결정한 염화알릴을 한방울씩 가한다. 때때로 탄산나트륨을 가하면서 상기 혼합물을 4시간 동안 환류하에 유지시킨다. 광물질을 제거하기 위해 여과하고 통상적인 정제후 얻어진 액체를 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피한다. 고정후 원하는 생성물은 석유 에테르 5 : 에틸에테르 95의 혼합물을 사용하여 용리시킨다. 66g의 순수한 화합물을 얻는다. 수율=44.6%.
[B단계]
[1-벤질옥시 2,3-디브로모프로판]
162.5g의 3-벤질옥시프로프-1-엔을 100㎖의 사염화탄소중에 용해시켜 0℃ 까지 냉각시킨다음, 100㎖ 사염화탄소에 용해시킨 56.5㎖ 브롬을 약 0℃로 온도를 유지하면서 한방울씩 가한다. 통상처리후 노란색 유상 생성물을 회수하고 다음 합성단계에 사용한다. 원료에 있어 수율은 98%에 달한다.
[C단계]
[1-벤질옥시 2,3-디아지도프로판]
상기 B단계의 50g의 디브로모 유도체를 300㎖ 디메틸포름아미드에 용해시키고 이것에 26.4g 아지드화 나트륨을 가한다. 전체 혼합물을 80°로 가열하면서 교반을 12시간동안 계속한다. 그 다음 물을 가하고 잔류물을 통상의 방법으로 정제한다. 31.45g의 노란색 유상 잔류물을 회수한다. 수율은 83.5%에 달한다.
[D단계]
[1-벤질옥시 2,3-디아미노프로판]
실시예 1의 단계에 나타낸 방법을 사용하며 1-벤질옥시 2,3-디아지도프로판 출발물질을 사용하여 1-벤질옥시 2,3-디아미노프로판을 얻는다.
[E단계]
[4-벤질옥시 2-에틸아미노 4,5-디히드로[1H]이미아졸 및 그의 염산염]
500㎖ 프로판올에 용해시킨 이염산염으로 7.5g의 1-벤질옥시 2,3-디아미노프로판, 8.1g의 S-메틸 에틸 이소티오 우로늄 요오다이드 및 8.8g 트리에틸아민을 12시간동안 반응기내에서 140℃로 다같이 가열한다. 실온까지 식힌후 혼합물은 증류한다. 유상 잔류물은 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 용출물을 25㎖ 에테르중에 용해시키고 염산흐름으로 포화시킨다. 염산염이 서서히 침전된다. 냉소에 철야 방치하면 결정물이 분리되며 그것을 건조하고 몇 ㎖의 에테르로 헹군다. 오븐에서 건조시킨후 염산염으로서 4.45g 4-벤질옥시 2-에틸아미노 4,5-디히드로[1H]이미다졸을 얻는다.
[실시예 4]
[4-(p.클로로벤질옥시메틸) 2-(N-카르브에톡시 아미노)4,5-디히드로[1H]아미다졸]
10g의 S-메틸이소티오 우레아 술페이트를 8㎖ 물중에 용해시키고 3.6㎖ 메틸 클로로포름에이트를 거기에 가한다. 혼합물을 약 5℃까지 식히고 5.5㎖의 20% 수산화나트륨을 가한다. 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 통상정제후 연황색 오일로 얻어진 화합물을 염산염으로서 3.5g의 2,3-디아미노 1-(p.클로로펜옥시메틸)프로판에 가하고 100㎖ 메탄올에 녹인 2.14g 중탄산나트륨에 가한다. 메탄올을 증류시킨다음 150㎖ n-프로판올을 가하여, 그 전체 혼합물을 10시간동안 가열하여 환류시킨다. 통상적으로 정제하여 191℃의 융점을 갖는 2.17g의 고체(염산염)를 얻는다. 수율=54%.
상기한 모든 화합물들은 지시된 구조와 일치한 IR 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼을 갖는다.
[실시예 5]
[4-(벤조이옥산일-2)2-아미노이미다졸린 및 그것의 브롬화수소염 뿐만아니라 그것의 트레오 및 에테르로 이성질체]
[A단계]
[2-(벤조이옥산일-2)2-히드록시 1-아지도 에탄]
약 80℃의 온도에서 디메틸포름아미드중에 용해시킨 나트륨 흐름 및 2-(벤조디옥산일-2)2-히드록시 1-브로모에탄으로부터 출발하면, 2-(벤조디옥산일-2)2-히드록시 1-아지도에탄올이 얻어진다.
[B단계]
실시예 1의 C단계에 나타낸 방법과 동일한 방법을 사용하여 2-(벤조디옥산일-2)2-히드록시 1-아지도에탄 및 p.톨루엔술포닐 클로라이드로부터 출발하면 2-(벤조디옥산일-2) 2-p.톨루엔 술포닐옥시 1-아지도 에탄을 얻게 된다.
[C단계]
실시예 1의 D단계에 나타낸 방법과 동일한 방법을 사용하여 2-(벤조디옥산일-2) 2(p.톨루엔술포닐옥시)1-아지도 에탄올 2-(벤조디옥산일-2)1,2-디아지도에탄으로 전환시켜 그것을 실리카로 채워진 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 에리트로 및 트레오 이성질체로 분리시킨다.
[D단계]
실시예 V의 E단계와 동일한 방법을 사용하여 에리트로 및 트레오 이성질체의 혼합물로서 2-(벤조디옥산일-2)1,2-디아지도에탄 또는 그것의 분리형으로부터 출발하여 2-(벤조디옥산일-2)1,2-디아미노에탄을 얻는다.
[E단계]
실시예 1의 F단계와 동일한 방법을 사용하여 2-(벤조디옥산일-2)1,2-디아미노에탄 및 시아노겐 브로마이드로부터 출발하여 2-아미노 4-(벤조디옥산일-2)이미다졸린을 얻는다. 이 혼합물을 그것의 브롬화 수소염으로 전환시켜 더욱 더 정제한다.
Figure kpo00040
[실시예 6]
실시예 3과 같은 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
[실시예 7]
[4-(2,2-디페닐에틸-1)2-아미노[1H]4,5-디히드로이미다졸]
목적 화합물은 프랑스특허 2,313,022호에 기재된 4-4-디페닐부트-1-엔으로부터 제조하여 그것을 디브로모 유도체, 디아지도 유도체, 디아미노 유도체로 전환하고 브롬화시아노겐으로 그것을 고리화시켜 얻는다. 목적 화합물을 융점 175℃를 갖는 브롬화 수소염으로 얻는다.
Figure kpo00045
[실시예 8]
[4-[(N-페닐 N-p.톨루엔술포닐아미노)메틸]2-아미노[1H]4,5-디히드로이미다졸]
목적 화합물은 참고문헌에 기재된(참고문헌, Zhur.Organ.Khimii(1965)918)N-페닐 N-알릴 p.톨루엔 술폰아미드로부터 출발하여 그것을 디브로모 유도체, 디아지도 유도체, 디아미노 유도체로 전환시켜 이것을 브롬화 시아노겐으로 고리화시켜 얻는다. 이미다졸은 그것의 브롬화 수소염으로 분리되며, 그것은 5몰의 물로 결정화된다.
Figure kpo00046
[실시예 9]
[[디벤조(a,d)[5H]10,11-디히드로시클로헵텐-5-일]4-메틸 2-아미노[1H]4,5-디히드로이미다졸]
목적 화합물은 벨기에 특허 633,597호에 기재된 5-알릴[디벤조(a,d)[5H]10,11-디히드로시클로헵텐]으로부터 출발하여 그것을 디브로모 유도체, 디아지도 유도체, 디아미노 유도체로 전환시키고 그것을 상응하는 이미다졸 유도체로 고리화시켜 브롬화 수소염으로 얻는다. 브롬화 수소염은 1/3몰 물로 결정화 한다. 융점은 분해온도보다 55°높다.
Figure kpo00047
[실시예 10]
[4-[(2-니트로펜옥시)페닐메틸][1H]4,5-디히드로이미다졸 목적 화합물은 참고문헌에 기재된(참고문헌, J. of Heterocyclic Chem. 20(1983)259)에틸 2-니트로-펜옥시 3-페닐 2-히드록시 프로피오네이트로부터 출발하여 상응하는 디올로 수소화하고 디메탄 술포네이트로 전환시키고 그 다음 디아지드로 전환시켜 최종적으로 전환된 디아미노 유도체를 브롬화 시아노겐으로 고리화시켜 얻는다. 브롬화 수소염의 융점은 237°이다.
[실시예 11]
[4-펜옥시메틸 2-아미노 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘]
[A단계 : 4-펜옥시부탄 1,3-디올]
28g(0.12몰)의 에틸 4-펜옥시 3-옥소부타노에이트를 200㎖ 에틸 에테르에 용해시키고, 이 용액에 미리 0℃로 냉각시킨 500㎖ 에틸 에테르중의 13.6g 리튬 알루미노히드라이드의 현탁액을 가한다. 교반을 실온에서 2시간동안 계속한다.
과량의 시약은 황화나트륨 수용액을 조심스럽게 가하여 제거해낸다. 침전물을 여과해내고 여과액은 건조될때까지 증발시킨다. 잔류물은 석유에테르중에 용해시켜 그것을 결정화한다. 20g의 원하는 화합물(즉, 92% 수득율)을 얻는다. 이는 52-54°의 융점을 갖는다.
NMR 스펙트럼(CDCl3중에서)
6.7 내지 7.3
3.75 내지 4
디올을 더욱 디토실레이트로, 그 다음 디아지드로 전환시키고 최종적으로 디아미노 유도체로 환원시켜 그것을 테트라히드로피리미딘중에서 고리화시킨다.
[실시예 12]
[4-벤질 2-아미노[1H]4,5-디히드로이미다졸 푸마테이트, 융점 200°]
Figure kpo00048
[실시예 13]
[4-(O.클로로펜옥시메틸)2-N-몰르폴리노 4,5-디히드로[1H]이미다졸]
[A단계]
[4-(o.클로로펜옥시메틸)2-티오 4,5-디히드로[1H]이미다졸린]
0.2몰의 3-O-클로로펜옥시 1,2-디아미노프로판올 400㎖의 80% 에탄올중에 용해시킨다. 이것에 12㎖ 황화탄소를 아르곤 흐름하에서 한방울씩 가한다. 혼합물을 1시간동안 가열하여 환류시킨다. 실온까지 식힌후 0.35㎖ 진한 염산을 한방울씩 가한다. 전체 혼합물을 6시간동안 가열하여 환류시킨다. 냉각후 동등량의 물을 가하고 침전물을 분리한다. 노란색 화합물은 148°의 융점을 갖는다. 그것을 염화메틸렌에서 재결정하여 정제한다. 수율=52%
[B단계]
[4-(O.클로로펜옥시메틸)2-메틸티오 이미다졸리늄 히드로 요오다이드]
상기 A단계의 0.08몰의 화합물에 6.25㎖(즉 14.2g)의 요오드화 메틸을 가한다. 혼합물을 1시간동안 가열하여 환류시키고, 건조될때까지 농축시킨다. 형성된 잔류물을 에테르로 세척하고 건조시켜 174℃의 융점을 갖는 29.3g의 노란색 화합물을 회수한다. 이소프로판올에서 재결정후 융점은 175°까지 증가한다. 수율은 94%에 달한다.
[C단계]
[4-(O.클로로펜옥시메틸)2-N-몰르폴리노 4,5-디히드로[1H]이미다졸]
상기 B단계의 요오드화수소 6g을 100㎖ 이소프로판올에 용해시킨 2.7g의 몰르폴린에 가한다. 혼합물을 24시간동안 가열하여 환류시킨다. 용매증발후, 잔류물은 물에 녹이고 수용액상은 에테르로 세척한다. 매질이 중성이 될때까지 10% 수산화나트륨을 가하고 수용액상을 염화메틸렌으로 추출한다. 메틸렌 용액을 물로 세척하고 건조 및 증발시킨다. 화합물은 에탄올에 용해시킨 푸마르산을 가하여 푸마르산염으로 전환시켜 정제한다. 푸마르산염은 메탄올에서 재결정한다. 상기 화합물은 184℃의 융점을 갖는다. 수율=81%.
유사하게, 기타 다른 N-치환 아미노 이미다졸린은 반응기중에서 80 내지 140℃ 사이의 온도에서 또는 환류 온도하에 이소프로판올과 같은 용매중에서 S-메틸티오 유도체를 적당한 아민과 반응시켜 얻는다.
[실시예 14]
[4-(O.클로로펜옥시메틸)2-벤조일아미노 4,5-디히드로[1H]이미다졸]
200㎖ 물에 용해시킨 6g의 4-(O.클로로펜옥시메틸)2-아미노 4,5-디히드로[1H]이미다졸의 용액에 수산화나트륨의 1N-용액을 pH=10.5가 되게 가한다. 세게 교반하면서 톨루엔중에 용해시킨 염화벤조일 용액(20㎖ 톨루엔에 용해시킨 3.5㎖ 염화벤조일)을 상기 용액에 가한다. 상기 용액을 적어도 약 2시간 동안 한방울씩 부가하면서, 동시에 1N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 7 내지 9로 유지시킨다. 백색 고체를 분리하고 5시간 더 교반을 계속한다. 고체를 여과하고 물로 세척한 다음 톨루엔과 아세트산 에틸로 차례로 세척한다. 에탄올에서 재결정한다. 2-벤조일아미노 유도체는 213℃의 융점을 갖는다. 수율=49.6%.
[실시예 15]
[4-벤질 2-아미노티아졸]
10g의 1-클로로 3-페닐 프로판-2-온을 100㎖ 에탄올에 용해시킨 3.9g의 티오우레아에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각후 전체를 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 희석시킨 암모니아에 용해시킨 다음 에테르로 추출한다. 정제후 그 결과 얻어진 고체를 127℃의 융점을 갖는 그의 염산염으로 전환시킨다.
Figure kpo00049
첨부된 표에 나타낸 다른 화합물도 제조되었다.
[실시예]
본 발명의 화합물의 약제학적 특성연구 :
일반식(I)의 화합물은 유용한 약제학적 특성을 나타낸다.
1) 그것들은 레세트핀에 의해 야기된 저체온증, 및 토시스(ptosis)의 길항 시험, 아포모트민에 의해 야기된 저체온증의 시험(일반식(I)의 화합물은 경구 투여로 50 내지 200㎎/㎏의 투여량에서 활성이 있음) 및 생쥐에 있어 데스페란스의 시험(여기서 일반식(I)의 화합물은 복강내 투여로 20 내지 40㎎/㎏의 투여량에서 활성이 있음)에 나타난 좀더 특별한 항우울작용을 나타난다.
일반식(I)의 화합물의 항우울 효과는 옥소트레모린의 중심 또는 주변효과에 대한 그것의 불활성에 의해 증명된 어떤 항 콜린성 효과와 관계하지 않는다.
2) 심장-혈관 효과
마취시킨 개의 심장-혈관 분야에 있어 그것들은 정맥내 투여시 0.1 내지 1㎎/㎏ 투여량에서 장시간 고혈압 및 양성의 이노트로픽 크로노트로픽 작용을 나타낸다. 그것들은 어떤 혈관 압축효과도 나타내지 않는다. 이들 작용은 심장 배출 및 조직 분출에 있어 증가를 유도한다.
예를 들어 에도톡신 또는 판형 활성인자(PAF)의 주입에 의해 실험적으로 야기된 심장혈관 충격에 있어 상기한 용량 및 같은 투여경로에 의해 본 발명의 화합물을 주입했을때 심장혈관 부전증에 대하여 길항 작용을 나타내었다.
[표 ]
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052

Claims (5)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 에피할로히드린을 다음 일반식(Ⅲ)의 방향성 유도체와 축합시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 아릴 알킬화 유도체를 얻고; 화합물(Ⅳ)의 옥시란 고리를 알칼리 금속 아지드로 개환시켜 다음 일반식(Ⅴ)의 상응하는 모노 아지드를 얻어서 ; 화합물 (Ⅴ)에서의 치환체 A'가 황인 경우에는 Q'가 SH기인 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물을 얻거나, 또는 화합물(Ⅴ)에서의 치환체 A'가 산소인 경우에는, 3급 염기의 존재하에서 화합물(Ⅴ)를 다음 일반식(Ⅵ)의 술폰산 작용기와 반응시켜 다음 일반식(Ⅶ)의 아지도 에스테르를 얻고,극성 용매중에서 에스테르(Ⅶ)를 알칼리 금속 아지드 또는 티오시아네이트와 반응시켜 다음 일반식(Ⅷ)의아지도 유도체를 얻고, 촉매의 존재하에서 화합물(Ⅷ)를 수소화 반응에 의해 환원시켜 다음 일반식(Ⅸ)의아미노 에탄 유도체를 얻고 ; 화합물(Ⅸ)를 시아노겐 할리드 및 다음 일반식(A2)의 시아노 이민화제와 축합시킴을 특징으로 하는, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 무기 또는 유기산부가염과 광학 활성 이성질체의 제조방법;
    Figure kpo00053
    Figure kpo00054
    Figure kpo00055
    Figure kpo00056
    상기식에서, Z는 수소, 할로겐, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 카르복시아미도 그룹, 저급 알켄일기, 저급 알킬티오, 저급 알킬렌 디옥시, 저급 시클로 알켄일기 또는 저급 시클로알킬기이고, X는 산소, 황원자, 일반식 ＞N-R1(여기서, R1은 수소, 저급 알킬기, 유기 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실잔기임)의 아미노그룹, 메틸렌 그룹 또는 직접 결합이고, Y는 수소, 저급 알킬기, 페닐기, 히드록시 또는 페녹시기, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬기, 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일 내지 삼치환된 페닐기이고, Y'는 수소이고, 또는 Y 및 Y'는 서로 함께 산소이거나, R이 영인 경우 Y는 인접 페닐고리와 함께 벤조디옥산, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 나프탈렌-1, 나프탈렌-2, 및 벤즈이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 두고리-호모- 또는 헤테로고리형 포화 또는 불포화 구조를 형성하고, A는 NH기 또는 황원자이고, R3및 R4는 같거나 다르며 수소, 저급 알킬기, 저급 알켄일기, 아릴 저급 알킬기(여기서, 아릴 부분은 벤질, 펜에틸, 알파 메틸펜에틸, 2,6-디클로벤질 및 2,3,5-트리메톡시벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택됨), 헤테로아릴 저급 알킬기(여기서, 헤테로아릴 부분은 피리딜, 푸릴, 피란일, 및 티엔일로 이루어진 그룹으로부터 선택됨), 아릴기, 알콕시 카르보닐 그룹, C1-C10의 유기 카르복실산 또는 아미노 그룹으로부터 유도된 아실잔기이거나, R3및 R4는 서로 함께 질소원자에 결합되어 아제티딘, 피롤리딘일, 피페리딘일, 및 헥사메틸렌이미노로 이루어진 군으로부터 선택된 질소 함유 고리를 형성하거나 ; 또다른 헤테로 원자를 함유하여 테트라히드로피리미딜, 테트라히드로옥사진일, 모르폴일, 티아진일, 피라졸리딘일 및 피페라진일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 구조를 형성하고, R은 수소 ; 저급 알킬기 ; C1-C2의 알킬렌 사슬에 의해 인접 페닐 고리에 연결된 페닐렌기 ; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 1 내지 3치환된 페닐기이고, n은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이고, m은 0이고, p는 1, 2 또는 3이고, A'는 산소 또는 황이고; Hal은 염소 또는 브롬이고, R2는 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 단일- 또는 두고리형 방향성 기이고, R5는 저급 알킬옥시 그룹 또는 할로겐 원자이며 Q는 SH기 또는 아지도 기이고 Q'는 SH기 또는 아미노 그룹이고 점선은 탄소-탄소 단일 결합 및 탄소-탄소 이중결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 나타낸다.
  2. 상기 일반식(V)의 방향성 유도체를 알릴 할리드상에서 축합시켜 다음 일반식(X)의 알켄일화 화합물을 얻고, 이것을 브롬으로 브롬화시켜 다음 일반식(XI)의 디브로모 유도체를 얻고, 이것을 알칼리 금속 아지드와 반응시켜 다음 일반식(VIII)의 디아지도 유도체를 얻고, 이것을 촉매의 존재하에서 수소화 반응시켜 다음 일반식(IX)의 디아미노 유도체로 전환시키고, 이 유도체를 브롬화 시아노겐과 같은 시아노 이민화제에 의해 고리화하여 다음 일반식(IA)의 이미다졸린계 유도체를 얻음을 특징으로 하는, 일반식(I)의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00057
    Figure kpo00058
    상기식에서, R,Z,X,Y,Y',R3,R4,n,n1및 p는 상기한 바와 같다.
  3. a) 다음 일반식(XII)의 아릴옥시알킬 알데히드를 스트렉터의 반응 조건하에서 알칼리 금속 시아니드와 반응시켜 다음 일반식(XIII)의 α-시아노 아민을 얻고, b) 이것을 촉매의 존재하에서 수소화(반응)에 의해 환원시켜 다음 일반식(IX)의 치환 디아미노 에탄으로 전환시키고, c) 이 화합물을 시아노 이민화제와 축합시켜 일반식(IA)의 고리형 유도체를 얻음을 특징으로 하는, 일반식(I)의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00059
    Figure kpo00060
    상기식에서, R,Z,X,Y,Y',R3,R4,n,n1및 p는 상기한 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 시아노 이민화제가 시아노겐 할리드 및 다음 일반식(A2)의 S-메틸이소티오우로늄할리드로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법 :
    Figure kpo00061
    상기식에서, R3,R4및 Hal은 상기한 바와 같다.
  5. 제3항에 있어서, 시아노 이민화제가 시아노겐 할라드 및 상기 일반식(A2)의 S-메틸이소티오우로늄할리드로 구성되는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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