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KR900006743B1 - 천식치료제인 치환된 테트랄린, 크로만 및 관련화합물 - Google Patents

천식치료제인 치환된 테트랄린, 크로만 및 관련화합물 Download PDF

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KR900006743B1
KR900006743B1 KR1019880013574A KR880013574A KR900006743B1 KR 900006743 B1 KR900006743 B1 KR 900006743B1 KR 1019880013574 A KR1019880013574 A KR 1019880013574A KR 880013574 A KR880013574 A KR 880013574A KR 900006743 B1 KR900006743 B1 KR 900006743B1
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KR
South Korea
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alkyl
compound
hydroxy
arh
reaction
Prior art date
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Application number
KR1019880013574A
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KR890006627A (ko
Inventor
프레드릭 에글러 제임스
마르페트 안토니
쥬니어 로렌스 쉐르만 멜빈
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
윌리암 데이비스 헌
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드, 윌리암 데이비스 헌 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR890006627A publication Critical patent/KR890006627A/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

천식치료제인 치환된 테트랄린, 크로만 및 관련화합물
본 발명은 5-리폭시게나제 효소 및/또는 류코트리엔(leukotriene) 수용체를 억제하므로써 포유동물의 천식, 관절염, 건선, 궤양, 싱근경색 및 관련질환상태를 예방 또는 치료하는데 유용한 하기 기술한 일반식(I)의 치환된 테트랄린, 크로만 및 관련화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 약학조성물, 치료방법 및 상기 일반식(I) 화합물의 합성에 유용한 중간체에 관한 것이다.
크래프트(Kreft)등은 미합중국 특허 제 4,661,596호에서 하기 일반식의 이치환된 나프탈렌, 디하이드로나프탈렌 또는 테트랄린화합물을 기술하고 있다.
Figure kpo00001
상기 식에서, 점선은 임의의 이중결합을 표시하고, Ra는 또는 2-퀴놀릴, 2-피라지닐, 2-퀴녹살리닐, 2-티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-옥사졸릴, 1-알킬-2-이미다졸릴 또는 1-알킬-2-벤즈 이미다졸릴이며, Rb는 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬 또는 퍼플루오로 알킬이다.
본 발명의 화합물과 유사하게 이들 화합물도 리폭시게나제 효소를 억제하고 류코트리엔 D4의 효과에 대해 길항작용을 나타내므로 천식의 예방 및 치료에 유용하다.
본 명세서에서 사용된 화학명명은 대체로 Pergammon Press, 뉴욕(1979) 발행의 "유기화학의 I.U.P.A.C. 명명, 1979년판"에 따른 것이다.
본 발명은 하기 일반식(I )의 라세미 또는 광학활성 화합물 ; 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 ; 또는 그 화합물이 카복시 그룹을 함유하는 경우 그의 약학적으로 허용되는 양이온염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기 식에서, n은 0 또는 1이고 ; X는 CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 N(C1-C4)알킬이고 ; X1은 CH2, O, S, SO 또는 SO2이고 ; Y 및 Y1은 함께 카보닐 그룹을 형성하거나 Y와 Y1이 각각 떨어져 Y는 수소이고 Y1은 하이드록시 또는 아실옥시 그룹(이는 생리학적 조건에서 가수분해되어 하이드록시가 된다)이고 ; Z는 CH2, CHCH3, CH2CH2또는 CH2CH2CH2또는 CH2CH2CH2이고 ; Z1는 CH 또는 N이고 ; R은 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 3- 또는 4-시눌리닐, 1-프탈라지닐, 2- 또는 4-피리미디닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, 2-피라지닐, 2-귀녹살리닐, 1-, 2- 또는 3-인돌리지닐,2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5- 이속사졸릴, 5-벤조[C] 이속사졸릴, 3-벤조[d]-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-벤조티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 5-벤조[C] 이소티아졸릴, 3-벤조[d] 이소티아졸릴, 1-[(C1-C4)알킬]-3-, 4-또는 5-피라졸릴, 2-[(C1-C4알킬]-3(2H) 인다졸릴 또는 1-[(C1-C4)알킬]-3(lH) 인다졸릴 ; 또는 브로모, 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시 메틸 또는 (C1-C4)알콕시 중에서 선택된 같거나 다른 치환체로 탄소상에서 모노- 또는 이치환되거나, 또는 트리케틸렌, 테트라메틸렌, -CH2-O-CH2또는 -O-CH2-O-로 인접 탄소들 상에서 치환된 상기 그룹중의 하나이며 ; R1은 (C3-C8)사이클로알킬, (C7-C10) 비사이클로알킬, (C4-C10)사이클로알킬알킬, (C8-C11)비사이클로알킬알킬, 또는 플루오로, (C1-C4) 알킬, (Cl-C4) 알콕시, 카복시, [(C1-C4) 알콕시] 카보닐 또는 (C2-C5)알카노일로부터 선택된 같거나 다른 그룹으로 모노-또는 이치환된 상기그룹중의 하나이다.
Y 및 Yl의 정의에는 무관하게 n이 1 이고, Z가 CH2이며, Z1이 CH이고 X 및 X1이 각각 독립적으로 CH2또는 O인 일반식(Ⅰ) 화합물이 그들의 제조의 용이 및 유용한 생물학적 활성때문에 바람직하다. 보다 바람직한 화합물은 또한 R이 2-피리딜 또는 2-퀴눌릴이고, R1이 (C2-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로 알킬인 것이다. 가장 바람직한 화합물은 각각 하기 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)을 갖는 라세미 또는 광학활성 화합물이다.
Figure kpo00003
특히, X 및 X1이 각각 0이고, R이 2-퀴놀릴이며, R1이 이소프로필 또는 사이클로헥실이거나; X 및 X1이 각각 CH2이고, R이 2-피리딜 또는 2-퀴놀릴이며 R1이 n-프로필인 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 라세미 또는 광학활성 화합물과, X 및 X1이 각각 CH2이고 R이 2-퀴놀릴이며 R1이 n-프로필인 일반식(Ⅲ)의 광학활성 에난티오머성 화합물의 쌍이 가장 바람직하다.
상기 약학적으로 허용되는 산부가염은 HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, 말레산 및 석신산과의 염들이지만 이들에만 국한되지 않는다. 일반식(Ⅰ)의 이러한 화합물들이 염기성질소를 더욱 포함하는 경우에는, 물론, 통상의 일산(monoacid) 부가염 뿐만아니라 이산(diacid) 부가염(예, 디하이드로클로라이드)도 형성할 수 있을 것이다. 상기 약학적으로 허용되는 양이온염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모니아, N, N'-디벤질 에틸렌디아민, N-메틸글루카민(메글루민), 에탄올아민 및 디에탄올아민의 염들이 포함되지만 이들에만 국한되지 않는다.
생리학적 조건에서 가수분해되어 하이드록시기가 되는 아실옥시 그룹이라는 Y1의 정의는 흔히 "프로-드럭(pro-drug)"이라는 말로 표현되는 형태의 에스테르를 뜻한다. 그러한 에식테르는 현재 의약분야에서 약학적으로 허용되는 염으로서 잘알려지고 흔한 것들이다. 그러한 에스테르는 일반적으로 경구흡수를 강화하기 위해 사용되며 어떠한 경우에도 생체내에서 쉽게 가수분해되어 모화합물인 하이드록시화합물이 된다. 보다 바람직한 아실옥시 그룹은 아실잔기가 천연발생 L-알파-아미노산의 알파-아미노아실잔기,
Figure kpo00004
[여기서, R2및 R3는 떨어져서 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나 R2와 R3가 이들이 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 퍼하이드로아제핀 또는 모르폴린 고리이고 ; p는1 내지 4의 정수이고 ; q는 1 내지 3의 정수이고 ; r는 2 내지 3의 정수이고 ; s는 1 내지 3의 정수이다]인 그룹들이다.
또한, 본 발명의 한 부분을 구성하는 것은 일반식(Ⅰ) 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 포유동물 투여용 약학조성물 ; 및 천식(특히, 사람에게 있어서), 관절염, 건선, 위장궤양 또는 심근경색을 예방 또는 치료할 수 있도록 포유동물의 5-리폭시게나제 효소를 방해하고 및/또는 류고트리엔 D4 수용체를 차단하는 방법이다.
최종적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅳ)의 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00005
상기 식에서, n, X, Z 및 Z1은 상기 정의한 바와 같고 ; Y2및 Y3는 함께 카보닐 그룹을 형성하거나 Y2와 Y3가 별개로 Y2는 수소이고, Y3는 하이드록시이며 ; Ra는 하이드록시 또는 벤질옥시이다.
본 발명은 용이하게 수행된다. 기하이성체(시스-트랜스) 또는 광학이성체에 상관없이, Y+Y1=카보닐이거나 Y=H 및 Y1=OH 이고, X1=CH2, S 또는 O인 일반식(Ⅰ) 화합물은 흐름도 l, 2 및 3에 요약된 화학적 전환방법에 따라 제조되는데, 여기서 부호 n, X, Z, Z1, R 및 R1은 상기 정의한 바와 같다. 이들 흐름도에 기재된 각종 전환방법, 다른 정의의 Y, Y1및 X1을 갖는 화합물(Ⅰ)의 제조에 필요한 전환 방법 및 시스-트랜스 및 광학이성체의 분리방법들을 아레에 상세히 기술한다.
흐름도 1의 축합반응은 전형적으로 흐름도에 나타난 바와 같이 보호된 형태(X1이 CH2일 경우에만 메틸이 바람직한 보호 그룹이다)의 페놀성 그룹으로하여 수행한다. 바람직한 조건은 필요한 알데히트 1몰 과량과 염기로서 피롤리딘 또는 피페리딘과 같은 2급 아민 1몰 과량을 사용하는 것이다(그러한 염기는 엔아민 중간체를 형성하므로써 축합반응을 용이하게 하는 것으로 이해된다).
(흐름도 1)
Figure kpo00006
R5=R, CH3, 또는 C6H5CH2
X2=친핵성 치환 그룹, 예를 들면 I, Br, Cl, CH3SO3또는 p-CH3C6H4SO3
(흐름도 2)
X1=0 또는 S인 경우
Figure kpo00007
R6=R 또는 C6H5
X2=Cl, Br, I, CH3SO3, p-CH3C8H4SO3또는 다른 친핵성 치환 그룹
(a) R1SH 또는 R1OH, 로듐(Ⅱ) 아세테이트 이량체
(b) R1SH 또는 R1OH, 염기
(흐름도 3)
X1=CH2, O 또는 S인 경우
Figure kpo00008
반응은 일반적으로 반응불활성용매중에서 실시하며 그러한 용매로는 메탄올과 같은 저급알코올이 이 목적에 특히 적합하다. 이러한 전환반응의 온도조건은 까다롭지 않고 예를 들어 0 내지 70℃가 대체로 만족스러우며 편의상 주변온도가 특히 적합하다.
본 명세서나 다른 명세서에서 사용된 바와 같이, "반응불활성용매"라는 표현은 목적생성물의 수율에 나쁜영향을 미치는 방향으로 출발물질, 시약, 반응중간체 또는 생성물과 반응을 하지 않는 용매를 말한다.
흐름도 1의 C-알킬화는 먼저 거의 1몰당량의 입체장애 강염기(예, 리튬 디이소프로필 아미드)의 작용에 의해, 통상 저온(예, 약-40 내지 -80℃, 편리하게는 드라이아이스-아세톤 욕조온도)에서 케톤(A)을, 통상 있는 그대로, 그의 리튬염으로 전환시킴으로써 수행된다. 다시 그 염을 보다 높은 온도(예, 약 0 내지40℃)에서, 1몰 과량의 헥사메틸 포스포르아미드 존재하에, 통상 1몰 과량의 알킬화제, 바람직하게는 고반응성 요오다이드(iodide)와 반응시킨다. 편리하게는, 이 후자 시약들을 차가운 리튬염 용액에 가하고, 반응이 진행됨에 따라 온도를 주변온도로 올린다. 염 생성 및 알킬화반응은 통상 같은 반응불활성용매(예, 테트라하이드로푸란)중에서 수행한다. 알킬학제에 포함된 유리 하이드록시 또는 카복시 그룹들은 보호된 형태이어야 함을 이 분야에 숙련된 자들에게 잘 알려져 있다(상기 참조).
흐름도 1, 2 및 3의 촉매적 수소첨가 전환반응(탈벤질화, 2중 결합에 H2첨가)은 대체로 반응 불활성 용매중에서 통상의 조건하에, 바람직하게는 귀금속촉매와 보통의 온도조건(예, 약 0 대지 70℃) 및 수소압(예, 약 1 대지 10대기압)을 사용하여 수행한다. 어떤 경우에는 보다 높은 압력이 바람직할지 모르나 상기 보통압력에서는 보다 덜 정교하고 덜비싼 장비를 사용할 수가 있다. 적합한 귀금속 촉매로는 지지된 또는 비지지된 백금, 팔라듐, 레늄, 로듐 및 루테늄, 그리고 이들의 산학물, 염화물등과 같은 공지된 촉매화합물이 있다. 적당한 촉매 지지물의 예로는 탄소, 실리카 및 바륨설페이트가 있다. 이 촉매들은 예비제조하거나 촉매화합물의 적당한 염을 예비환원시켜 원상태로 제조할 수 있다. 바람직한 촉매의 예로는 5% 탄소상 팔라듐, 5% 탄소상 백금, 5% 탄소상 로듐, 염화 백금, 염화 팔라듐, 산화 백금 및 산화 루테늄이 있다. 이 경우에 가장 바람직한 촉매는 탄소상 팔라듐이다. 본 발명의 수소첨가반응에 대체로 적합한 용매는 저급 알칸올, 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란이다.
흐름도 1의 메틸 에테르[일반식(C)의 화합물]는 예를 들어, 이후 예시된 농축 HBr 또는 BBr3를 사용하는 통상의 방법에 의해 탈보호되어 다시 상응하는 페눌유도체가 된다.
흐름도 2 및 3에 기술된 페놀성 알킬화와 흐름도 2에 기술된 브롬 치환반응은 각각 통상의 친핵성 치환반응이다. 이 치환반응은 일반적으로 치환될 페눌, 알코올 또는 티올을 그의 염으로 전환시키기에 충분한 강도와, 적어도 부산물인 산(HX2, HBr)을 중화시키기에 충분한 양의 염기 존재하에서 수행한다. 지방족 알코올 그룹을 함유하는 기질(예, Y2가 H이고 Y3가 OH인 일반식(Ⅳ)의 화합물)의 경우, 일반적으로 그 그룹을 음이온으로 전환시키기에 충분한 강도의 염기를, 보다 산성인 페놀을 그 염으로 전환시키기에 충분한 양 이하로 사용해도 된다. 반응물중의 어느 하나가 친핵성 치환화합물의 산도와 비슷하거나 그보다 큰 산도를 갖는 그룹을 포함하는 경우, 그러한 잠재적 방해 그룹은 보호된 형태(예를 들어, 본 명세서 다른 부분에 상세히 기술된 방법에 따라 가수분해 또는 가수소분해시켜 제거할 수 있는, 예를 들어, 이종방향족 페눌성 그룹은 메톡시 또는 벤질옥시로, 카복시 그룹은 메틸 또는 벤질 에스테르로)로 도입시키는 것이 최선이다. 이 친색성 치환반응은 반응불활성 용매, 바람직하게는 치환될 페놀, 알코올 또는 머갚탄 보다 휠씬 덜 산성인 용매중에서 수행된다. 가장 바람직한 것은 통상 두 반응물중 보다 구입이 용이한 반응물을 1몰 과량 사용하면서 디베틸포름아미드 또는 아세톤과 같은 극성, 비양자성용매를 사용하는 것이다. 온도는 까다롭지않고, 예를 들어, 약 10 내지 70℃가 통상 만족스러우며 주변온도가 가장 편리하다. 바람직한 변형방법에서는, 나트륨 하이드리드와 같은 염기를 사용하여, 페눌, 알코올 또는 머갚탄을 음이온으로 불가역적으로 전환시킨다. 다른 바람직한 변형방법은 NaI 존재하에 염기로서 K2CO3를 사용하거나 CsI 존재하에 염기로서 Cs2CO3를 사용하는 것이다.
X가 NH인 특별한 경우, 일반적으로 상기 친핵성 치환반응은 NH 그룹을 보호시켜, 예를 들어, N-벤질유도체(이어서 수소첨가에 의해 제거함)로서, 또는 N-알칸오일이나 N-설포닐 유도체(이어서 적당한 가수분해조건에서 제거함 ; 예를 들어, N一토실유도체를 초산과 농 HCl의 혼합물중에서 가열하여 가수분해시킨다)로서 수행한다.
흐름도 2의 포밀화는 케톤과 알킬 포메이트의 통상적인 축합형반응이다. 이 반응은 일반적으로 온화한 온도(예, 0 대지 70℃, 편리하게는 주변온도)에서, 나트륨 하이드리드와 같은 강염기 존재하에 톨루엔과 같은 비양자성 반응 불활성 용매중에서 실시한다. 디아조화합물로의 후속 전환반응은 시약으로서 토실 아지드를 사용하여 편리하게 수행할 수 있는데 이 반응은 일반적으로 저온(예, 약 -10 내지 -60℃)에서, 몰 과량의 제 3 급 아민(예, 트리에틸아민) 존재하에, CH2Cl2와 같은 반응불활성용매중에서 수행된다. 차례로, 디아조학합물을 촉매량의 디 로듐(Ⅱ) 디아세테이트 이량체(dimer) 존재하에 적당한 알코올 또는 메르캅탄과 반응시켜 목적하는 에테르 또는 티오에테르를 형성한다. 후자의 전환반응은 일반적으로 톨루엔같은 무수 반응-불활성용매중에서, 약간 상승온도, 예를 들어, 약 50 내지 100℃에서 실시한다. 이 전환반응에서 반응을 하고자 하는 것이 아닌 치환체인 알코올 또는 카복시 그룹은 상기 거론한 친핵치환반응에서와 같이, 보호하는 것이 바람직하다.
흐름도 3의 "환원" 반응에서는 케톤을 제2급 알코올로 환원시키는데 이때 선택할 수 있는 시약들이 많이 있다. LiAlH4로 환원가능한 다른 그룹(예, 카복시, 메톡시카보닐)이 없는 경우, 이 시약은 상기 목적에 잘 맞는다. 한편, 그러한 환원 가능한 그룹이 존재할 경우에는 NaBH4가 환원제로서 적합하다. 둘중의 어느 경우에나, 이 하이드리드 환원반응은 반응 불활성용매(예를 들어, LiAlH4의 경우에는 테트라하이드로푸란, NaBH4의 경우에는 메탄올 또는 메탄올/테트라하이드로푸란 혼합물)중에서 일반적으로 실시한다. 둘중의 어느 경우에나 반응온도는 그다지 중요하지 않지만 일반적으로 약 0 내지 50℃가 만족스러우며 주변온도가 적합하다. 이 환원단계에서는 시스- 및 트랜스-이성체(구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로 표기된 바와 같음)의 혼합물이 생성될 가능성이 있으며 본 발명의 하이드리드 환원반응에서 일반적으로 관찰되는 결과이다. 이들 이성체의 하나 또는 다른 하나를 특히 원할때에는, 원하는 이성체에 유리한 환원방법 및 조건들을 통상 찾아낼 수 있다. 예를 들어, 세슘 클로라이드 존재하에 NaBH4로 환원시키면 일반적으로 시스-이성체를 많이 생성시킨다. 촉매적 수소화 반응도 대체로 유용한 환원방법으로, 일반적으로 상기 기술한 조건보다 약간 더 격렬한 조건(예를 들어, 좀더 오랜시간, 보다 많은 량의 촉매, 보다 높은 온도 및/또는 보다 높은 압력)에서 실시한다. 수소화반응은 일반식(Ⅴ)의 기질과 같이, 쉽게 수소화될 수 있는 다른 그룹을 함유하지 않는 기질상에서 실시하는 것이 좋다.
Figure kpo00009
Pd/C 촉매는 특히 시스-이성체를 형성하려는 경향이 있다. 그러나, 촉매 및 반응조건을 변화시켜 그러한 경향을 수정하거나 심지어는 역행시킬 수도 있다. 본 발명의 환원반응에서 시스-와 트랜스-이성체가 모두 헝성되는 경우, 일반적으로 표준화학방법(예를 들어, 선택적 또는 분획결정화, 크로마토그라피등)으로 분리시킬 수 있다.
X1이 SO 또는 SO2인 화합물을 얻고자 할 때는 X1그룹이 S로 이미 정해져 있는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅳ)의 상응하는 화합물로부터 보통 제조한다. 일반적으로 과산화물을 산화제로 사용한다. 이러한 목적으로 특히 편리한 시약은 m-클로로퍼벤조산이다. 설파이드를 CH2Cl2와 같은 반응불활성용매중에서 거의 1몰 당량의 이 시약과 반응시켜 설폭사이드를 얻고 2몰 당량이상과 반응시켜 설폰을 얻는다. 온도는 중요하지 않으나 예를 들어, 0 내지 60℃가 대체로 만족스립고복 주변온도가 적당하다. 그러나, X가 S이고, X1이 SO또는 SO2인 화합물을 원할 경우, 일반식(A),(D) 또는 (E)의 비치환 케톤학합물을 통상의 설피닐화 또는 설포닐화시켜 제조하는 것이 바람직하다.
Y 및 Y1또는 Y2및 Y3가 카보닐 그룹을 형성하는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅳ)의 이들 케톤화합물들은 카보닐 그룹에 인접한 알파-위치에 부재탄소를 포함하기 때문에, 라세미화합물이고, 이 라세미화합물을 예를 들어, 광학활성산과의 디아스테레오머성 염으로 전환시키고 이들을 분획결정화 방법에 의해 일반적으로 분리시켜 광학활성 에난티오머들로 분할할 수 있다. 또한 선택적으로, 기질화합물이 카복시 그룹을 함유하는 경우, 이 기질화합물은 광학활성 유기아민과 분리가능한 디아스테레오머성 염을 형성한다. 반응단계에서 광학활성시약을 사용하므로써, 예를 들어, 수소화반응에서, 광학적으로 활성인 윌킨슨 타입 촉매 또는 광학활성지지체상에 지지된 귀금속을 사용하므로써 부재탄소가 형성되어 광학활성이 생길 수도 있다. 광학적으로 활성인 케톤은, 예를 들어, 하기 예시하는 존스 산화반응을 통해, 다음 단락에 기재된 광학활성 알코올을 통상의 방법으로 재산화시켜 얻을 수 있다. Y (또는 Y2)가 수소이고 Yl(또는 Y3)가 OH인 일단식(Ⅰ) 및(Ⅳ)의 하이드록시 화합물은 2개의 부재탄소를 함유하기 때문에 2개의 라세미체와 4개의 광학활성 학합물이있다. 이들 라세미체중의 하나가 상기 지적한 시스-이성체이고 다른 하나가 트랜스-이성체이다.
이들 라세미체 각각은 전단락에서 상세히 기술한 바와 같이 디아스테레오머성 염을 거쳐 한쌍의 에난티오머로 분할할 수 있다. 그러나, 라세미체 알코올을 광학활성산 또는 이소시아네이트와 형성된 상응하는 디아스테레오머성 에스테르 또는 우레탄으로 전환하는 것이 바람직하다. 그러한 공유결합유도체들은 일반적으로 디아스테레오머성 염보다 보다 다양한 분리방법(예, 크로마토그라피)을 사용할 수 있다. 그러한 디아스테레오머성 에스테르는 통상의 표준방법(예를 들어, 산을 산염화물 형태로, 알킬 클로로포르메이트와의 혼합무수물 형태로, 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 탈수 커플링화제로 활성화시키는 과정을 대체로 포함한다)에 의해 알코올 및 광학활성산으로부터 제조한다. 이러한 경우에 적합한 광학활성산은 S-0-아세틸-만델산이다. 일단 생성된 디아스테레오머성 에스테르를, 예를 들어, 크로마토그라피 방법으로 분리하고나면 이들을 통상의 방법, 예를 를어 산수용액 또는 염기수용액으로 가수분해하여 에난티오머성 광학활성 알코올을 얻는다.
본 발명의 프로드럭(prodrug) 에스테르는 전단락에서 에스테르를 합성하는데 사용한 방법과 비슷한 방법으로 제조한다. 천연 L-아미노산을 비롯한 알파-아미노산과의 에스테르는 알파-아미노 그룹, 치환체 NH2또는 NH 그룹(예, 라이신, 오르니틴, 아르기닌, 히스티딘, 트립트판), 하이드록시 그룹(세린, 호모세린, 트레오닌, 티로신), 머캅토 그룹(시스테인) 및 치환체 카복시 그룹(글루탐산, 아스파르트산)이 후속단계에서 촉매적 수소화 반응에 의해 대체로 제거되는 보호 형태(예, N-벤질옥시카보닐, O- 및 S-벤질)인 적당한 아미노산으로부터 제조될 것이다. 비슷하게, 제1급 또는 제2급 아미노 치환체와의 에스테르 경우에도 산을 보호된 아미노 그룹과 커플화시킨다. 물론, 제3급 아미노 치환체를 함유하는 산의 경우에는 보호시킬 필요가 없다. 마지막으로, 카복시 치환 에스테르는 하기의 환상 무수물로부터 제조하는 것이 가장 편리하다.
Figure kpo00010
본 발명 화합물의 생물학적 작용에 대해서는, 포유동물에서 아라키돈산이 2개의 별도의 경로로 대사되어 하나는 프로스타글란딘 및 트롬보산으로, 다른 하나는 B4, C4 및 D4와 같은 문자 숫자 배합으로 표시되는 류코트리엔이라 불리는 몇몇의 산화성 생성물로 되는 것으로 알려져 있다. 이 산화성 경로의 게1단계는 5-리폭시게나제 효소의 영향아래 아라키돈산을 산화시키는 것인데, 이 효소는 대체로 본 발명의 화합물(Ⅰ)에 의해 억제되어 모든 류코트리엔의 합성을 막는다. 이러한 효소억제 작용만으로도 천식(LTC4 및 LTD4가 매개체로 여겨지는 경우), 관절염(LTB4가 염증의 매개체로 여겨지는 경우), 건선(LTB4가 매개체로 여겨지는 경우), 궤양(LTC4 및 LTD4가 매개체로 여겨지는 경우), 및 심근경색(LTB4가 매개체로 여겨지는 경우)의 치료에 본 발명 화합물의 유용성을 충분히.제공한다. 이러한 효소억제 작용이외에 본 발명의 화합물은 대체로 류코트리엔 D4에 길항작용(즉, LTD4 수용체를 차단한다)을 하는 능력이 있다. 대체로, 본 발명의 화합물은 류코트리엔 B4에 대해서도 길항작용을 한다(류코트리엔에 관한 것은 Bailey 등의 Ann.Reports Med.Chem.17, 203-217페이지(1982)를 참조할 것).
일단식(Ⅰ)의 본 발명 화합물의 생체의 효력에 대해서는 다음과 같이 시험하였다. 단층 형태로 유지시킨 RBL-1 세포를 얼의 염(Earl's salts) 및 항생제/항진균용액(GIBCO)이 첨가된 15% 소태아 혈청을 갖는 최소 영양배지(Eagle)에서 스피너 배양으로 1 또는 2일 동안 배양시킨다. 이 세포를 RPMI 1640(GIBCO)으로 1회 세척하고 RPMI 1640 및 1미크로 M의 글루타티온에 재현탁시켜 1×10세포/ml의 세포밀도를 만든다. 세호현탁액 0.5ml를 약물의 디메틸설폭사이드 용액 0.00lml과 함께 30℃에서 10분 동안 배양시킨다. 에탄올중의 (14C)-아라키돈산 0.005ml 및 디메틸설폭사이드중의 A23187 0.002ml을 동시에 첨가하므로써 최종 농도가 각각 5.0 및 7.6미크로 몰이 되도록하여 반응을 개시시킨다. 30℃에서 5분 동안 배양시킨 후, 아세토니트릴/초산(100/0.3) 0.27ml를 첨가하여 반응을 중단시키고 원심분리에 의해 배지를 깨끗하게 한다. 생성물에 대한 분석은 HPLC에 정화된 상등액 0.2m1를 주입시켜 행한다. 방사성 생성물의 분리는, 방사상 PAX CN 컬럼(5mm l.D., Waters)상에서, 아세토니트릴 비율을 35부터 70%까지로 일정하게 증가시킨 아세토니트릴/H2O/초산(0.1%)의 용매시스템으로, 1ml/분 속도로 15분간에 걸쳐서 행한다. 정량은 컬럼 유출액을 사용하여 고정적분기 및 0.2m1 흐름 세포혼합 2.4ml/분 옴니플루오르(Omnifluor)(NEN)가 달린 버트홀드(Berthold) 방사성 모니터로 실시한다. 각 생성물에 대한 인테그레이션 단위는 총 인테그레이션 단위의 퍼센트로서 계산한 다음 평균 대조수준과 비교한다. 그 결과는 "억제퍼센트"로서 표시하고 약물농도의 로그(log)에 대해 플롯팅한다. IC50수치는 그래프상에서 구한다.
류코트리엔 D4(LTD4) 수용체 검정법은 화합물이 기니아 픽의 세포막상에서 특정 LTD4 수용체 부위에 대하여 방사성이 표지된 LTD4와 경쟁하는 능력을 시험하는 것이다. 이 시험에서, 3 내지 4주된 정상의 기니아 픽을 죽이기 전 3일 동안 표준조건하에 적응시킨다. 최종 동물 일령 : 24 내지 31일. 목의 뒷 부분을 쳐서 기니아 픽을 기절시키고, 경동맥을 절단하여 출혈시켜 죽인다. 흉부장을 열고 폐를 꺼내서 50mM 트리스 완충액(pH 7.0)으로 세정한 다음 깨끗한 완충액에 넣는다. 이러한 조작 및 후속 조작시, 제조하는 전과정중에 모든 조직 및 완충액을 얼음위에 유지시키고, 모든 원심분리는 4℃에서 수행한다. 기관지 및 결체조직을 폐로부터 정리하여 잘라낸다. 조직의 중량을 측정하고 1g조직/3m1 완충액의 비율로 완충액과 함께 50ml 폴리카보네이트 튜브에 넣는다. 조직을 테크마 티슈마이저(Tekmar Tissumizer)를 사용하여 전속력으로 30초 동안 균질화시키고, 소발 SS-34 로터(Sovall SS-34 rotor)에서 15분간 3250rpm으로 원심분리한다. 상등액을 19,000rpm에서 10분간 원심분리한다. 생성된 펠릿을 티슈마이저를 이용하여 중간속도(포지션 75)에서 10초 동안 재현탁시킨다. 재현탁액을 다시 19,000rpm에서 10분간 원심분리한다. 생성된 펠릿을 출발조직 1g당 1ml의 완충액의 비율로 티슈마이저에서 낮은속도(포지션 50)에서 10초간 재현탁시킨다. 최종 현탁액을 4℃에서 교반하면서 폴리프로필렌 튜브에 나누어 넣고 -70℃에서 저장한다. 다음 성분을 12×75mm 폴리스티렌 튜브에 가한다 :
(1) 다음 것중의 하나 25μl
A. 디에틸설폭사이드(총 결합을 측정하기 위함).
B. 1μM LTD4(비-특이적 결합을 측정하기 위함).
C. 30nM-100μM 디메 틸설폭사이드중의 화합물.
(2) 50mM 트리스(pH7.0)과 10μM L-시스테인 (12,000 내지15,000cpm/0.025ml)중의 0.025ml 3H-LTD4(특이 활성 30 내지 60Ci/mmol).
(3) 0.2m1의 희석된 세포막 제제(lmg/ml)(제제를 200μl 단백질중의 10μM MgCl2농도가 되도록 50μM 트리스 완충액과 MgCl2에 희석한다).
반응 튜브들을 25℃에서 30분간 배양한다. 4ml의 차가운 트리스 완충액과 10μM MgC12를 각각의 튜브에 가한다. 예다(Yeda) 분리장치를 사용하여 와트만(Whatmman) GF/C 필터를 통하여 내용물을 빠르게 여과시킨다. 필터를 4m1의 트리스-MgC12완충액으로 3회 세척한다. 필터를 신틸레이션 바이알(scintillationvial)에 옮긴다. 울트라플루오르 신틸레이션 유동액을 가한다. 바이알에 뚜껑을 씌운 다음, 3시간 동안 교반하고 계수한다. 특이 결합 퍼센트는 다음식을 이용하여 게산한다 :
% SB=(X-NSB)/(TB-NSB)
(여기서, X는 cpm 샘플이고, NSB는 cpm 비-특이적 결합이며, TB=cpm 총 결합이다).
특이 결합 퍼센트를 화합물 농도의 함수로서 그래밍한다. IC50은 50% SB가 일어나는 농도이다. Ki는 다음식을 이용하여 계산한다 :
Ki = (IC50) / [1+ (L/Kd) ]
(여기서, L=가해진 리간드의 농도(μM)/=가해진 cpm/1μM 3H-LTD4의 cpm이고, Kd는 1μM(해리상수)이다).
사람의 다형핵 백혈구는 시험분자가 LTB4 수용체에 결합하기 위해 [3H]-LTB4와 경쟁하는 것을 측정하기 위해 사용된다. 이 시험에서, 호중구를 헤파린 처리한 사람의 말초 혈액(대개 1OOml)으로부터 하이파크-피콜 구배(Hypaque-Ficoll gradient, 밀도 1.095g/ml)를 사용하여 분리한다. 0.lg/100ml 소혈청 알부민을 함유하는 행크(Hank)의 평형 염용액(HBSS-BSA)을 세포를 재현탁시키는데 사용한다. 일단계 하이파크-피콜 기술은 고순도의 호중구(95% 이상)를 생성한다. 세포 활성도는 트리판 블루 염색법으로 측정하며(95%를 넘어야 한다), 호중구의 기능 완전도는 니트로블루 테트라졸륨 환원법으로 결정한다(85% 양성 이상이어야 한다). 시험하는 화합물들은 100μM 농노로 디메틸설폭사이드에 용해시킨다. 이러한 용액들을 HBSS-BSA를 사용하여 팩터 500으로 희석시킨다. 100μM 약물농도는 0.5ml 용액중 희석된 샘플을 반응 튜브로 도입하여 수득된다. 1 내지 3 및 1 내지 5회(경우에 따라 적절히) 연속 희석하고, 이러한 희석액 0.5ml 용적을 배양 튜브에 가한다. [3H]-LTB4(NEN : 특이적 방사능. 180Ci/mmol 초과 ; 무수 에탄올중 0.005ml)을 보로실리케이트 튜브(12×75mm)에 넣는다. 0.5ml 용적의 약물용액(상기 참조)을 가한다.
결합반응은 0.5ml의 빙냉 호중구를 5×106세포/ml의 세포밀도로 가하고 4℃에서 30분간 유지시킴으로써 개시된다. 와트만 GF/C 글래스 필터를 통해 재빨리 여과하여 결합된 방사성 표지된 리간드로부터 유리시킴으로써 배양을 중지시킨다. 필터를 3m1 빙냉 HBSS로 3회 세척하고 건조시킨 다음, 4ml의 울트라플루오르(Ultrafluor)에 넣고 계수한다. 총 결합은 방사성 표지된 리간드를 경쟁서약의 부재하에 호중구와 함께 배양할 때(세포 결합된) 필터상에 존재하는 CPM으로서 정의된다. 비특이적 결합은 세포를 방사성 표지된 리간드와 1μM 비방사성 표지된 LTB4와 함께 배양시켜 수득한다. 특이적 결합은 비특이적 결합 CPM에 대하여 보정한 총 결합 CPM이다. 개개의 튜브를 비특이적 결합에 대하여 보정한다. 방사성 표지된 리간드의 1/2-극대 치환점은 농도에 대한 특이적 결합(경쟁물질 부재) 퍼센트의 세미로그 좌표상에서 그레프 분석하여 구한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 생체내 활성을 측정하기 위하여, 헐소판 활성 인자, 치사율 검정법을 수행한다 :
물질 :
마우스 :
CDI 수컷. 모두 거의 동일한 체중(대략 26g), 그룹당 12마리.
경구 약물 투여를 위한 비히클 :
EES(5% 에탄올, 5% 에멀포르, 90% 생리식염수). 실온에서 저장.
약물 :
50mg/kg에서 통상적 선별을 위하여, 필요에 따라 약물을 용해시키기 위해 초음파기중에서 음파처리하거나 텐 브랙 그라인더(Ten Broeck grinder)중에서 분쇄하여 20mg의 약물을 4m1의 EES에 용해시킨다. 용해도가 문제가 되는 경우, 약물을 현탁액으로 사용한다.
정맥주사용 비히클 :
2.5mg/ml의 소혈청 알부민(BSA, Sigma #A 4378) 및 0.05mg/m1의 프로프라놀롤(Sigma #P0884)을 함유하는 생리식염수. 매일 새로 제조하여 실온으로 유지한다.
현소판 활성 인자(PAF) :
1mg의 현소판 활성 인자 PAF(Calbiochem #429460)를 0.18ml의 에탄올에 용해시켜 10μM 원료용액을 제조한다. 이를 -20℃에서 저장하고, 사용하는 날 비히클(상기 참조)로 희석한다. 사용되는 PAF의 농도는 체중 10g당 0.lm1로 주사할 때 대략 80%의 비처리 대조군을 치사시킬 수 있는 농도로 조정한다. 이는 대체로 약 0.028g/kg(원료용액으로부터 1 내지 2034배 희석)이다. 용액을 유리 용기에서 제조하고, 유리시린지를 통하여 사용하여 PAF에 의한 표면 흡착올 최소화시킨다. 실온에서 저장한다.
양성대조 :
페니돈을 25mg/kg(대략 ED50 값)로 사용한다.
방법 :
PAF를 주사하기 45분 전에 체중 10g당 0.lm1의 양으로 마우스에 약물을 경구 투여한다. 35 내지 40분후, PAF 주사를 위해 꼬리정맥을 팽창시키기 위하여 마우스를 열램프 아래 둔다. PAF를 체중 10g당 0.1m1의 용량으로 정맥주사하면 대개는 30분 이내에 치사하게 되며, 드물게는 60분 후에 치사한다. 결과는 대조와 비교한 사망률로 표시한다. 이러한 검정법이 내생성 카테콜아민(즉, 베타 효능제가 마우스를 보호한다)에 대하여 민감하므로, 이러한 문제점을 극복하기 위하여 프로프라놀롤을 사용한다. 시험하기 전 마우스가 시험실에 순응되어 있고 시험실 소음 및 온도가 적절하고 일정한 경우면 유리하다. 열램프 거리는 마우스에 가시적 스트레스를 주지 않고 팽창시킬 수 있도록 조절되어야 한다. 마우스를 단식시키는 것은 금하여야 한다,
변형 :
l. 경구 투여시간을 변화시킬 수 있다.
2. 정맥 약물 투여는 상기와 동일한 부피 및 비히클중 약물을 PAF와 동시에 투여함으로써 가능하다. 동시 투여를 위하여, PAF를 생리식염수중 상기한 BSA 및 프로프라눌롤과 함께 목적하는 농도의 2배로 제조하고, 약물도 동일한 비히클중 목적하는 농도의 2배로 제조한다. 주사직전 두 가지 제제를 동일한 부피로 혼합한다.
사람을 포함한 포유동물의 천식, 관절염, 건선 및 위장관 궤양의 예방 또는 치료에 사용하기 위하여, 단일 또는 분할 일일 용량형에 5-리폭시게나제 억제 및/또는 류코트리엔 수용체 차단량인 약 0.5 내지 50mg/kg/일의 일반식(Ⅰ) 화합물을 함유시킨다. 보다 바람직한 용량 범위는 2 내지 20mg/kg/일이지만, 특별한 경우 담당의사의 판단에 따라 상기 범위를 초과하는 용량이 요구될 수도 있다. 바람직한 투여경로는일반적으로 경구 투여이지만, 특별한 경우, 예를 들어, 경구 흡수가 질환에 의해 감쇠되거나 환자가 삼킬수 없는 경우에는 비경구 투여(예를 들어, 근육내, 정맥대 또는 피부내 투여)가 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 회석제와 함께 적어도 하나의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 일반적으로 목적하는 투여방법에 따라 적절한 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화시킨다 ; 경구 투여를 위해서는 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 현탁제, 과립제, 분제 등으로 제형화하고, 비경구투여용으로는 주사용 용액제 또는 현탁제 등으로 제형화한다.
본 발명은 다음의 실시예로 설명되지만, 그로써 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
6-(2-퀴놀릴)메톡시 -4-크로마논
6-하이드록시-4-크로마논(10.0g, 0.0609몰), 2-클로로메틸퀴놀린(11.9g, 0.0670몰), 요오드화 나트륨(l0.0g, 0.0670몰), 탄산칼륨(25.3g, 0.183몰) 및 아세톤의 혼합물을 N2대기하에 일야 동안 환류하였다. 17시간 후, 반응액이 묽어지고 TLC 분석(10% EtOAc/CH2Cl2) 결과 출발물질이 약간 덜 극성인 생성물로 모두 전환되었음을 확인하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 여과한 다음 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(400ml)에 취하고 물과 소금물로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 암갈색 오일을 수득했다. 실리카겔 컬럼상에서 10% 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용출시킴으로써 정제하여 표제 화합물 15.3g(82%)을 회백색 고체로 얻었다. 융점 112-114℃ ; TLC(1 : 9 에틸 아세테이트 : CH2Cl2) Rf=0.30.
[실시예 2]
3 - 하이드록시메틸렌 -6 - (2 - 퀴눌릴)메톡시 - 4 - 크로마논
실시예 1의 표제 생성물(7.00g, 0.0229몰) 및 과량의 에틸 포르메이트(35ml)를 톨루엔(80ml)에 녹인 용액에, 광유중의 50% 나트륨 하이드리드 2.2g(0.0458몰)을 실온 및 아르곤 기류하에 5분간에 걸쳐서 여러번으로 나누어 첨가했다. 황록색 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 에탄올 2방울을 가하여 반응을 시작하게 하였다. 5분이내에 기체를 방출하면서 혼합물이 적-오렌지색으로 변했고 온화한 발열반응이었다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, TLC(5% CH3OH/CH2Cl2)로 확인한 결과 출발물질이 보다 극성인 생성물로 완전히 전환되었음을 알았다. 반응 혼합물을 얼음물 400m1에 붓고 2N HC1로 pH 5를 맞춘 다음 에틸 아세테이트(500ml)로 추출했다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조한 다음 진공에서 농축시켜 연황색 고체를 수득했다. 헥산으로 계속 연마시켜 광유를 제거하여 표제 생성물을 85% 수율로 얻었다. TLC(1 : 19 CH3OH : CH2Cl2) Rf=0.40.
[실시예 3]
3-디아조-6-(2-퀴놀릴) 메톡시 -4-크로마논
실시예 2의 표제 생성물(7.60g, 0.023몰) 및 무수 트리에틸아민(6.4ml, 0.046몰)을 무수 CH2C12(100ml)에 녹인 용액에 -30℃(드라이아이스-아세톤 욕조)에서 CH2C12(25ml)중의 토실 아지드(4.5g, 0.023몰)용액을 20분간에 걸쳐서 적가했다. 반응 혼합물을 교반하면서 일야 동안에 점차 실온으로 가온되도록하였다. 18시간 후, TLC(20% 에틸 아세테이트/CH2C12)로 출발물질이 완전히 소비되고 보다 덜 극성인 생성물이 형성되었음을 확인하였다. 이 혼합물을 1N NaOH(100ml)로 처리하고 10분 동안 교반하였다. 염수로 처리한 후, 층을 분리시키고, 유기층을 에틸 아세테이트 200ml로 희석하였다. 그런 다음 메틸렌클로라이드를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 잔사를 H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조한 다음 진공에서 농축시켜 표제 화합물 6g(90%)을 암황색 고체로서 얻었다. TLC(1 : 4 에틸 아세테이트 : CH2C12) Rf=0.27.
[실시예 4]
3-사이클로헥실옥시 -6-(2-퀴놀릴) 메톡시 -4-크로마논
실시예 3의 표제 생성물(1.50g, 4.53밀리몰) 및 사이클로헥산올(1.7ml, 16.4밀리몰)을 무수 톨루엔(25ml)에 현탁시킨 액에 70℃에서 로듐(Ⅱ) 아세테이트 이량체 5mg을 가했다. 반응액은 재빨리 N2를 방출시키고 균일하게 되었다. TLC(20% 에틸 아세테이트/CH2C12) 분석결과 단지 흔적량의 출발물질과 함께, 보다 덜 극성인 생성물이 형성되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)에 취하고 H2O 및 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 호박색 오일을 얻었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 10% 에틸 아세테이트/CH2C12로 용출시켜 목적 생성물 0.59g(32%)을 황색 잔사로 얻었다. TLC(1 : 4 에틸 아세테이트 CH2C12) Rf=0.68.
IR(KBr) 2940, 1700, 1490cm-lMS(m/e) 403.1780(M+).
[실시예 5]
시스- 밋 트랜스-3-사이클로헥실옥시 -6-(2-퀴눌릴)메톡시-4-크로마놀
메탄을(30ml)중의 실시예 4의 표제 생성물(580mg, 1.44밀리몰) 용액에 0∼5℃에서 나트륨 보로하이드리드 56mg(1.45밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온까지 가온되도록 했다. 1시간 후, TLC(20% 에틸 아세테이트/CH2C12)로 출발물질이 보다 더 극성인 2개의 생성물로 모두 전환되었음을 확인했다. 이 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고 물과 염수로 사척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황백색 고체를 수득했다. 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 20% 에틸 아세테이트/CH2C12로 용출시켜 보다 덜 극성인 시스-표제 생성물을 황색 거품상(450mg)으로, 그리고보다 극성인 트랜스-표제 생성물을 옅은 황색 오일(30mg)로 수득했다. 층 수율=82%. 시스-이성체를 톨루엔-헥산으로부터 재결정화하여 융점 127∼130℃의 황백색 침상물질 4l7mg을 얻었고, 트랜스-이성체를헥산으로 연마하여 융점 63∼65℃의 백색 고체 11mg을 얻었다.
시스-이성체
IR(KBr) 1500,2940cm-l
MS(m/e) 405.1922(M+).
C25H27NO4에 대한 분석
계산치 : C ; 74.05, H ; 6.71, N ; 3.45%
실측치 : C ; 74.07, H ; 6.69, N ; 3.38%
트랜스-이성체
IR(KBr) 1495,2940cm-1
MS(m/e) 405.1922(M+).
[실시예 6]
3-(1-메틸에톡시) -6-(2-퀴놀릴)메톡시 -4-크로마논
실시예 4의 방법에 의해, 실시예 3의 표제 생성물(1.12g)과 이소프로필 알코올을 전환시켜 크로마트그라피시킨 상기 표제 생성물 1.48g(81%)을 수득했다. 융점 85℃, TLC(1 : 9 에틸 아세테이트 : CH2Cl2) Rf = 0.35.
[실시예 7]
시스- 및 트랜스-3-(1-메틸에톡시) -6-(2-퀴놀릴)메톡시 -4-크로마놀
실시예 5의 방법에 의해, 실시예 6의 표제 생성물(1.38g)을 크로마토그라피시킨 상기 표제 생성물로 전환시 켰다.
시스-이성체 1.19g(86%), 융점 116∼118℃, 보다 덜 극성.
IR(KBr) 1490cm-l
MS(m/e) 365.1360(M+).
C25H23NO4에 대한 분석 :
계산치 : C ; 72.31, H ; 6.34, N ; 3.83%
실측치 : C ; 71.95, H ; 6.01, N ; 3.76%
트랜스-이성체 0.09g, 융점 102∼103℃, 보다 극성.
IR(KBr) 1500cm-l
MS(m/e) 365.1360(M+).
[실시예 8]
2-부 틸-3,4-디하이드로-7-메톡시-1(2H )-나프탈레논
리튬 디이소프로필 아미드[테트라하이드로푸란 28ml중의 디이소프로필 아민 4.37ml(31.2밀리몰)과 2.5Mn-부틸리튬 11.9ml(29.8밀리몰)로부터 제조됨]의 -78℃ 용액에 15분간에 걸쳐서 테트라하이드로푸란 l0ml중의 3, 4-디하이드로-7-메톡시-1(2H) -나프탈레논 5.00g(28.4밀리몰)의 용액을 서서히 가했다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반했다. 그런 다음 냉각욕조를 0℃의 얼음-물 욕조로 바꾸고 즉시 n-부틸 요오다이드 3.98ml(35밀리몰)를 빨리 가했다. 그런 다음 헥사메딜포스포르아미드(10.4ml, 60밀리몰)를 가하고 생성 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 염화암모늄 200ml과 에테르300ml의 혼합물에 가했다. 유기층을 분리하여 포화 염화암모늄(200ml), 포화 염화나트륨(200ml)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 다음 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 250g상에서 5% 에테르-헥산으로 용출시켜 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 생성물 1.6g(24%)을 오일 형태로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 델타(ppm) : 0.92(bt, CH3), 1.1-2.7(m,9H), 2.87(m,CH2), ,3.80(OCH3),7.0(m,2ArH) 및 7.41(d,J=2Hz,ArH).
[실시예 9]
2-부틸-3,4-디하이드로-7-하이드록시-1(2H)-나프탈레논
실시예 8의 표제 생성물 19.1g(82.4밀리몰), 빙초산 77ml 및 농축 브롬산 77ml의 혼합물을 환류하에 소량(약 30ml)의 증류물을 수집하면서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 1리터의 얼음냉각수를 가한 다음 에테르 200ml씩으로 3회 추출하였다. 에테르 추출물을 모아서 물 1리터 및 포화 중탄산나트륨500ml로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 얻고, 이를 방치하여 고화시키고 냉각 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 융점 55∼58℃의 표제 생성물 17.2g(96%)을 수득했다.
IR(CHCl3) 3352,3580,1671cm-1
1H-NMR(CDCl3) 델타(ppm) : 0.90(m,CH3), 1.1-2.7(m,9H), 2.90(m,CH2), 7.1(m,2ArH) 및 7.75 (bs, 1ArH) .
C14H18O2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 77.03, H ; 8.31%
실측치 : C ; 77.25, H ; 8.25%
[실시예 10]
2-부틸-3,4-디하이드로-7-(2-퀴놀릴)-메톡시-1(2H)-나프탈레논
실시예 9의 표제 생성물 4.35g(20.0밀리몰), 2-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드 4.27g(20.0밀리몰), 탄산세슘 16.3g(50밀러몰) 및 요오드화 세슘 200mg(0.769밀리몰)의 혼합물을 아세톤 43ml중에서 21시간 동안 환류가열하였다. 반응물을 냉각시키고 43ml의 에테르로 희석한 다음 여과하였다. 여액을 증발시켜 오일을 얻고 이를 실리카겔 120g상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 상기 표제 화합물을 오일(5.55g) 형태로 수득했다. 이 정제된 오일을 헥산으로 연마시킴으로써 결정화하여 융점 49∼51℃의 결정성 생성물 3.22g(45%)을 수득했다.
MS(m/e) 359(M+) 303.142 및 115.
IR(CHCl3) 1670,1600, 1568cm-1
1H-NMR(CDCl3) 델타(ppm) : 0.90(m, CH3), 1.1-2.7(m, CH2), 5.34(s, OCH2) 및 7.1-8.2(m,9ArH).
C24H25NO2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 80.18, H ; 7.01, N ; 3.90%
실측치 : C ; 80.44, H ; 7.08, N ; 3.76%
[실시예 11]
시스- 및 트랜스-2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-나프톨
메탄올 40ml중의 실시예 10의 표제 생성뭍 2.00g(5.57밀리몰)의 0℃ 용액에 나트륨 보로하이드리드 1.26g을 가했다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 회전증발기상에서 농축시켰다. 이 잔사를 에테르와 포화 NaCl의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일로 만든 다음 이오일을 1 : 3 에테르 톨루엔으로 용출시킨 실리카겔상에서 보통 압력 액체 크로마토그라피로 정제하여 일련의 용출물에서 시스-이성체 1.0g(50%)과 트랜스-이성체 770mg(38%)을 모두 오일 형태로 얻었다. 두 이성체를 에테르/헥산으로부터 결정화하였다.
시스-이성체 융점 : 78.5∼80℃,
MS(m/e) 361(M+) 342, 286, 143, 142, 115.
IR(CHCl3) 3590, 3400, 1609, 1572cm-1
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) 델타(ppm) : 0.89(t, J=7Hz, CH3), 1.2-1.7(m, 9H), 2.55-2.82(m, CH2), 4.53(d, J=4.0Hz, CH), 4.73(OH), 5.33(s, CH2O), 6.85(dd, J=8.2Hz, ArH), 6.98(m, 2ArH), 7.49(dd, J=8.8Hz, ArH), 7.62(d, J=8Hz, ArH), 7.68(dd, J=8, 8Hz, ArH), 7.77(d, J=8Hz, ArH), 8.03(d, J=8 Hz, ArH) 및 8.13(d, J=8Hz, ArH).
C24H27NO2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 79.74, H ; 7.53, N : 3.87%
실측치 : C ; 79.44, H ; 7.42, N ; 3.81%
트랜스-이성체 : 융점 70∼72℃
MS(m/e) 361(M+) 286, 143, 142, 및 115.
IR(CHCl3) 3580, 3435, 1605, 1600, 1575cm-1
1H-NMR(CDCl3,300MHz) 델타(ppm) : 0.87(t,J=8Hz,CH3), 1.1-1.8(m,8H), 1.97(m,1H), 2.66(m,CH2), 4.32(t, J=6.98Hz,CH), 5.33(s,OCH2), 6.83(dd, J=8.2Hz,ArH), 6.96(d,J=8Hz,ArH), 7.15(d, J=2Hz, ArH), 7.49(dd, J=8,8Hz, ArH), 7.63(d, J=8Hz,ArH), 7.66(dd, J=8,8Hz,ArH), 7.77(d, J=8Hz, ArH), 8.03(d, J=8 Hz, ArH) 및 8.13(d, J=8Hz, ArH).
C24H27NO2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 79.74, H ; 7.53, N ; 3.87%
실측치 : c ; 79.38, H ; 7.42, N ; 3.79%
[실시예 12]
디아스테레오머성 트랜스-2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-나프틸 R-O-아세틸만델레이트
디클로로메탄 4ml중의 실시예 10의 트랜스-표제 생성물 764mg(2.12밀리몰), (R) -(-)-O-아세탈만델산 493mg(2.54밀리몰) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 305mg(2.5밀리몰)의 0℃ 용액에, 디사이클로헥실카보디이미드 480mg(2.32밀리몰)을 가했다. 5분 후 반응 혼합물을 가온되도록 하고 25℃에서 3시간 동안 교반했다. 형성된 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 오일을 얻은 다음, 이 오일을 실리카겔상에서 25∼50% 에테르-헥산으로 용출시켜 중압(medium pressure) 액체 크로마토그라피로 정제하여 디아스테레오머성 표제 생성물 A 및 B를 연속 용출물로서 수득했다. 각각을 에테르-헥산으로부터 결정화시켜 디아스테레오머 A 436mg(39%) 밋 디아스테레오머 B의 466mg(41%)를 수득했다.
디아스테레오머 A : 융점 93∼94℃.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) 델타(ppm) : 0.86(t,J=7Hz,CH3),1.1-2.1(m,9H),2.18(s,CH3CO),2.66(m,CH2),4.98(AB 패턴,OCH2),5.75(d,J=6Hz,CH),5.88(s,CH),6.34(d,J=2Hz,ArH),6.7(dd,J=8,2Hz,ArH), 6.93(d,J=8Hz,ArH), 7.1-7.6(m,7ArH), 7.71(dd, J=8,8Hz,ArH), 7.81(d,J=8Hz,ArH),8.07(d,J=8Hz,ArH) 및 8.16(d,J=8Hz,ArH).
디아스테레오머 B : 융점 70∼81℃.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) 델타(ppm) : 0.72(t,J=7Hz,CH3),0.8-1.9(m,9H),2.18(s,CH3CO), 2.63(m,CH2), 5.31(AB 패턴,OCH2), 5.77(d,J=6Hz,CH), 5.87(s,CH), 6.85(dd,J=8,2Hz,ArH), 6.93(d, J=2Hz, ArH), 6.95(d, J=8Hz, ArH), 7.3(m,2ArH), 7.45(m,2ArH), 7.67(m,2ArH), 7.79(d, J =8Hz,ArH), 8 .05(d,J=8Hz,ArH) 및 8.15(d,J=8Hz,ArH).
[실시예 13]
(-)-트랜스-2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-나프톨
실시예 12의 디아스테레오머 A 405mg(0.75밀리몰) 및 무수 탄산칼륨 832mg(6.03밀리몰)의 혼합물을 메탄올 6.25ml, 테트라하이드로푸란 6.25ml 및 물 1.5ml중에서 15시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그런다음 반응물을 포화 염화나트륨 100ml에 가하고 에테르 30ml씩으로 3회 추출했다. 에테르 추출물들을 모아서 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득했다. 이 오일을 에테르-헥산으로 부터 결정화시켜 융점 59-61℃의 표제 생성물 160mg(59%)을 수득했다.
Figure kpo00011
1H NMR(CDCl3,300MHz)델타(ppm) : 0.89(t,J=7Hz,CH3), 1.1-2.1(m,9H), 2.68(m,CH2), 4.33(dd, J=6,6Hz,CH), 5.36(s,OCH2), 6.83(dd, J=8,2Hz, ArH), 6.97(d,J=8Hz, ArH), 7.17(d, J=2Hz,ArH), 7.50(dd,J=8,8Hz, ArH), 7.65(d,J=8Hz,ArH),7.69(dd,J=8Hz,ArH),7.79(d,J=8Hz,ArH),8.04(d,J=8Hz,ArH) 및 8.15(d,J=8Hz,ArH)
[실시예 14]
(+)-트랜스-2-부딜-1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-나프톨
실시예 13의 디아스테레오머 B 생성물(0.46g)을 실시예 13의 방법에 의해 결정화된 상기 표제 화합물로 전환시켰다.0.13g(54%), 융점 58∼59℃
Figure kpo00012
1H-NMR은 실시예 13의 (-)-이성체의 것과 일치했다.
[실시예 15]
2-부틸-3,4-디하이드로-7-(2-피리딜 )-메톡시-1(2H)-나프탈레논
실시예 10의 방법에 의해, 실시예 9의 표제 생성물(5.70g,34.3밀리몰)과 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(5 63g,34.3밀리몰)를 전환시켜 융점 56∼60℃의 상기 표제생성물 4.37g(41%)을 수득했다.
MS(m/e) 309(M+),253,93 및 92
IR(CHCl3)1677,1608,1594,1573cm-1
1H-NMR(CDCl3)델타(ppm): 0.98(m,CH3), 1.1-2.7(m,9H),2.96(m,CH2),5.25(s,CH2O),7.05-7.9(m,6ArH) 및 8.3(bd,J=6Hz,ArH)
C20H23NO2에 대한 분석
계산치 : C ; 77.64 ; H ; 7.49 ; N ; 4.35%
실측치 : C ; 77.93 ; H ; 7.42 ; N;4.50%
[실시예 16]
시스-및 트랜스-2-부틸 -1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-피리딜)메톡시-1-나프톨
실시예 11의 방법에 의해 실시예 15의 표제생성물(2.29g, 7.41밀리몰)을 본 실시예의 표제 생성물로 전환시켰다.
시스-이성체 : 0.96g(42%), 융점 101-l03℃. 덜 극성.
MS(m/e) 311(M+), 236, 199, 94, 93 및 92
IR(CHCl3) 3592,3437,1610,1594,1574cm-1
1H-NMR(CDCl3,300MHZ) 델타(ppm) : 0.87(m,CH3), 1.1-1.9(m,9H), 2.5-2.8(m,CH2), 4.51(bs,CH), 5.13(s,CH2O), 6.80(d,J=8Hz,ArH), 6.91(bs,ArH), 6.97(bd,J=8Hz,ArH), 7.14(dd,J=8,8Hz,ArH), 7.44(d,J=8Hz,ArH), 7.63(dd, J=8,8Hz,ArH) 및 8.51(d,J=5Hz,ArH)
C22H25NO2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 77.14 ; H ; 8.09 ; N ; 4.50%
실측치 : C ; 77.31 ; H ; 7.94 ; N ; 4.46%
트랜스-이성체 : 1.12g(49%), 융점 62∼64℃ ; 보다 극성 MS(m/e) 311(M+), 292, 236, 199, 94, 93, 92
IR(CHCl3) 3584, 3414, 1609, 1594, 1574cm-1
1H-NMR(CDCl3,300MHz)델타(ppm) : 0.89(m,CH3), 1.1-2.1(m, 9H), 2.67(m,CH2), 4.32(bs,CH), 5.15(s,OCH2), 6.79(dd,J=8,2Hz,ArH), 6.96(d, J=8Hz,ArH), 7.11(d.J=2Hz,ArH), 7.17(dd,J=8,8Hz,ArH), 7.48(d,J=8Hz ,ArH), 7.66(dd,J=8,8Hz,ArH) 및 8.53(d,J=5Hz,ArH)
[실시예 17]
6(8H)-하이드록시메틸렌-7-메틸-3-(2-퀴놀릴)메톡시-5(7H)-퀴놀린
실시예 2의 방법에 의해, 실시예 16의 표제생성물을 본 표제생성물로 99% 수율로 전환시켰다.
TLC(19 : 1 CH2Cl2: 에탄올)Rf=0.6
[실시예 18]
6(8H)-디아조-7-메틸-3 -(2 - 퀴놀릴 )-메톡시-5(7H)-퀴놀론
실시예 3의 방법에 의해, 실시예 17의 표제생성뭍을 본 표제생성뭍로 99% 수율로 전환시켰다.
(19 : 1 CH2Cl2. 에탄올)Rf=0.25
[실시예 19]
3,4-디하이드로-7-(2-퀴놀릴)메톡시 -1(2H) -나프탈레논
실시예 10의 방법에 의해, 7-하이드록시-3,4-디하이드로-1(2H)나프랄레논 5.00g(30.9밀리몰) 및 2-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드 9.91g(46.3밀리몰)을 반응시켜 표제화합물 3.5g(37%)을 수득했다.
MS(m/e) 303(M+), 286, 274, 142 및 115.
1H-NMR(CDCl3,300MHz) 델타(ppm) : 2.08(m,2H), 2 .60(t,J=7Hz,CH2), 2.87(t,J=6Hz,CH2), 5.39(s,OCH2), 7.16(d,J=2Hz,ArH), 7.52(dd,J=8,8Hz,A rH), 7.6-7.75(m,4ArH), 7.79(d,J=8Hz,ArH), 8.07(d,J=8Hz,ArH) 및 8.16(d, J=8Hz,ArH)
[실시예 20]
7,8-디하이드로-7-메틸-3-(2-퀴놀릴)-메톡시 -5(6H) -퀴놀론
실시예 1의 방법에 의해, 7,8-디하이드로-3-하이드록시-7-메틸-5(6H)-퀴놀론 및 2-클로로 메딜 퀴놀론을 전환시켜 본 표제생성물을 67% 수율로 수득했다. 융점 141∼144℃.
MS(m/e)
계산치 : 318.1365
실측치 : 318.1325
[제조예 1]
4-(2-시아노에톡시) 아니솔
4-메톡시페놀(248g), KOH(5.6g) 및 아크릴로니트릴(397ml)을 t-부탄올 1리터에 용해시키고, 75℃에서 5시간 동안 교반하에 가열하였다. 그런다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 스트리핑하여 얻은 고체잔사를 에테르에 재펄프시키고, 불용성물질을 여과하여 회수하였다. 이 불용성물질을 초산에틸 2리터에 취하고 H2O 1리터, 포화 NaHCO31리터 밋 포화 NaCl 1리터로 연속하여 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고 재스트리핑하여 정제된 표제 생성물 199.4g(융점 62-64℃)을 수득했다.
[제조예 2]
6-메톡시 -4-크로마논
제조예 1의 표제생성물(199g)을 H2O 240ml 및 농 HCl 480ml과 합치고 일야동안 환류가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 고체를 회수하였다. 이 고체를 2리터의 에딜 아세테이트에 취하고, H2O 200ml로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 스트리핑하여 중간체 3-(4-메톡시페녹시)프로피온산 195g(융점 105∼107℃)을 수득했다. 이를 75℃로 유지된 뜨거운 교반 폴리인산 600ml에 가하고 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 온도를 처음 반시간 동안에는 최고 89℃로 올리고 그 다음에는 75℃(욕조온도)로 떨어뜨렸다. 반응 혼합물을 물 및 얼음 3.2리터에서 급냉시키고 에틸 아세테이트 1.2리터로 추출하였다. 유기추출물을 연속하여 H2O 600ml, 포화 NaHCO3600ml 및 포화 NaCl 600ml로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 스트리핑하여 얻은 고체 180g을 CH2Cl2400ml에 취하고, 활성탄으로 처리한 다음 재스트리핑하여 비슷한 양의 고체를 얻었다. 이 고체를 이소프로필 에테르로부터 재결정하여 시판제품과 동일한 정제된 표제 생성물 120g(융점 46∼48℃)을 수득했다.
[제조예 3]
6-하이드록시 -4-크로마논
초산 290ml 및 48% 브롬산 290ml중의 제조예 2의 생성뭍 36g의 용액을 3시간 동안 환류가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고 진공에서 스트리핑하여 불순한 생성물을 얻은 다음, 이를 물(6리터)로 희석시키고 0-5℃로 냉각시킨 다음 여과하여 표제생성물 25.79(80%)의 표제 생성물(융점 133∼136℃)을 회수하였다. 임의로, 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 이 생성물을 더욱 정제한다.
[제조예 4]
6-벤질옥시 -4-크로마논
제조예 3의 생성물 25g, 벤질 브로마이드 26.5g 및 탄산칼륨 28g의 혼합물을 아세톤 150ml중에서 일야동안 환류가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고 여과하여 탄산칼륨을 제거하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 다음 물로 세척하였다.
에틸 아세테이트층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 불순한 생성뭍을 얻고, 이를 염화 메틸렌/헥산으로 부터 재결정하여 표제생성물 29g(융점 107-108℃)을 수득했다.
1H-NMR(아세톤-d6)델타(ppm) : 2.7(t,2H), 4.4(t,2H), 5.08(s,2H), 7.2-7.5(m,3H)
[제조예 5]
3-하이드록시메틸렌-6-벤질옥시-4-크로마논
에틸 포르메이트 168ml 및 에탄올 3.5ml를 함유하는 톨루엔 1.7리터중의 제조예 4의 생성물 172.5g의 용액에 50% 나트륨 하이드리드 66g을 여러부분으로 나누어 가했다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 얼음 및 H2O 1.5리터에 부은 다음 묽은 염산으로 pH 4로 산성화하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 유기층을 모아서 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 얻은 불순한 생성물을 헥산으로 연마하여 하이드리드 오일을 제거하였다. 이렇게 하여 수득한 생성물을 정치하여 결정화하였다.
융점 82-85℃
[제조예 6]
3-디아조-6-벤질옥시-4-크로마논
트리에틸아민 25.2g을 함유하는 디클로로메탄 250ml중의 제조예 5의 표제생성물 35.3g의 -10℃ 용액에, 디클로로메탄 100ml중의 토실 아지드 24.4g의 용액을 적가했다. 완전히 가한 후 반응물을 실온으로까지 가온되게 하고 일야동안 고반하였다. 반응혼합물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 다음 진공에서 증발시켜 불순한 생성물을 얻었다. 이를 실리카겔상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 컬럼 크로마트그라피로 정제하여 생성물(융점 100∼103℃)21g을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)델타(ppm) 5.02(d,J=4,2H),6.7-7.5(m,10H)
[제조예 7]
4-(4-메톡시페녹시)부티르산
에탄올 50ml에 Na 2.3을 용해시켜 만든 NaOC2H5용액에 4-메톡시페놀을 가했다. 5분후에 감마-부티로락톤을 가하고 이 혼합물을 일야동안 환류가열하였다. 에탄올을 증류제거하고 잔사를 일야동안 155℃로 가열한 다음 냉각시키고 물로 희석한 다음 묽은 염산으로 pH3으로 산성화하였다. 생성물을 여과하여 수집했다. 19.5g, 융점 103∼104℃.
[제조예 8]
3,4-디하이드로-7-메톡시-1-벤즈옥세핀-5(2H )-온
제조예 7의 생성물 34g을 인산 300ml에 용해시키고 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 물에 부은 다음 에테르로 추출하여 불순한 생성뭍을 수득했다. 이를 증류에 의해 정제하였다.
비점 100℃/0.5mm
[제조예 9]
3,4-디하이드로-7 -하이드록시-1-벤즈옥세핀-5(2H)-온
제조예 8의 생성물 19.23g, 48% 브롬산 95ml 및 초산 95ml의 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 진공에서 증발시켜 불순한 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 컬럼크로마트그라피로 정제하여 융점 116-120℃의 생성물 8.3g을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3)델타(ppm) : 2.0-2.45(m,2H), 2.95(t,J=7.2H), 4.20(t, J=7.2H), 6.8-7.1(m,3H ), 7.4 (s,1H )
[제조예 10]
7-벤질옥시-3,4-디하이드로-1-벤즈옥세핀-5(2H)-온
제조예 9의 생성물 6.5g, 벤질 브로마이드 4.3ml, 탄산 칼륨 6.3g 및 아세톤 40ml의 혼합물올 일야동안 교반하면서 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 여과하여 무기물질들을 제거하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 물로 세척했다. 에틸 아세테이트층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 불순한 생성물을 얻고, 이를 이소프로필 에테르로부터 재결정화에 의해 정제하여 융점 62-63℃의 표제생성뭍 8.49을 수득했다.
[제조예 11]
7-벤질옥시-4-브로모-3,4-디하이드로-1-벤즈옥세 핀-5(2H) - 온
초산 25ml중의 제조예 10의 표제생성물 6.3g의 용액에, 초산 25ml중의 브롬 3.76g의 용액을 가했다. 반응물을 3분 동안 교반하고 휘발성물질들을 진공에서 증류시켜 얻은 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다.
에틸 아세테이트층을 건조시키고 증발시켜 생성물 8.2g을 수득했다. 이 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
[제조예 12]
3-브로모-6-메톡시-4-퀴놀론
5∼10℃에서 에틸에테르 1.6리터중의 6-메톡시-4-크로마논 35g의 용액에 브롬 10.6ml를 30분간에 걸쳐서 적가했다. 이 혼합물을 5∼10℃에서 30분간 교반한 다음 실온으로까지 가온되도륵 하였다. 2시간 후, TLC(CH2Cl2)로 확인한 결과 보다 덜 극성인 생성물이 형성되고 혼적량의 출발물질만이 남아 있음을 알았다. 반응혼합물을 물(1리터), 포화 NaHCO3(500ml) 및 염수(500ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 다음 진공에서 농축시켜 황색고체를 수득했다. 이 불순한 생성물을 미세 실리카겔 2.4kg상에서 헥산/디클로로메탄(3:1), 이어서 헥산/디클로로메단(2:1), 그리고 마지막으로 30% 헥산/디클로로메탄으로 이루어진 경사시스템으로 용출시켜 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 표제생성물을 80% 수율로 황색 고체형태로 수득했다.
[제조예 13]
1-아미노-5-메틸사이클로헥스-1-엔-3-온
5-메틸-1,3-사이클로헥산디온(409, 0.32몰)을 70℃에서 벤젠 500ml에 용해시켰다. 이 용액을 2시간 동안 환류 가열하고, 그 동안에 반응혼합물로 부터 NH3를 기포진입시키고 형성된 물을 디인-스타크 트랩에 수집하였다. 그런 다음 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 여과하여 표제생성물 39.8g(융점 165∼169℃)을 회수했다.
1H-NMR(DMSO-d6) 델타(ppm) : 0.98(s,3H), 1.6-1.88(2H), 2.14-2.38(2H), 3.14-3.6(1H), 4.93(s,1H), 6.2-7.2(m,2H)
[제조예 14]
7,8-디하이드로-7-메틸-3-니트로-5(6H)-퀴놀린
나트륨 니트로말론알데히드(Org. Synth Coll.,v이 4, p.844 ; 42.4g, 0.269몰)를 디메틸포름알데히드 200ml에 용해시키고 생성된 용액을 4A-형 분자체상에서 건조한 다음 세척용으로 상기 동일한 용매 100ml를 사용하고 함께 여과하여 회수하였다. 여액과 세액을 합한 액에 피리딘(91ml,89g,1.13몰)을 가하고 이혼합물을 -5℃로 냉각하였다. -5℃ 내지 -8℃의 온도를 유지하면서, 디메틸포름아미드 200ml중의 토실클로라이드(53g,0.277몰)를 적가하고, 반응혼합물을 방치하여 실온으로 까지 가온시켰다. 제조예 13의 표제생성물(33.6g, 0.270몰)을 디메틸포름아미드 200ml에 넣어 가온시킴으로써 용해시키고 이를 상기 반응혼합물에 일정한 흐름으로 가했다. 그런다음 이를 실온에서 18시간 동안 교반하고 2리터의 얼음 및 물에 부은 다음 1리터씩의 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기층을 모아서 MgSO4상에서 건조시키고 스트리핑하여 융점 64∼67℃의 본 표제생성물 33g(61%)을 수득했다
[제조예 15]
3-아미노-7,8-디하이드로-7-메틸-5(6H)-퀴놀론
제조예 14의 표제생성물(27g)을 무수 에탄올 830ml 및 10% Pd/C 9.0g과 함께 용량 250ml의 파르병에 넣었다. 그런다음 실온에서 2시간 동안 50psig하의 파르 장치에서 진탕하였다. 규조토상에서 여과하여 촉매를 회수하고, 여액을 농축 건조시켰다.
생성된 갈색 고체를 먼저 CH3OH에 용해시키고, 32∼63마이크론 크기의 건조 실리카겔 50ml를 가한 다음 농축 건조 시킴으로써 플래쉬 크로마토그라피하였다. 그런다음, 생성된 물질을 19 : 1 CH2C12이소-프로판올중의 1% 트리에틸아민으로 습식충전시킨 플래쉬실리카겔의 30cm×15cm 컬럼상에 재웠다. 이 컬럼을 동일한 용매 시스템으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 중간 분획물들을 모으고 스트리핑하여 본 표제생성물을 수득했다.
MS(m/e) 계산치 : 176.0950
실측치 : 176.0944
TLC (19 : 1 CH2Cl2CH2H5OH) Rf=0.32
[제조예 16]
7,8-디하이드로-7-메틸-5(6H)-퀴놀론-6-디아조늄 헥사플루오로포스페이트
실온에서, 제조예 15의 표제 생성물(15.26g)을 기계적 교반기, 적하깔때기 및 연기 후드 뒷면에 달린 배출 라인이 장치된 용량 500ml의 3목 플라스크에 넣었다. 그런다음 빙초산 6.93ml를 가했다. 3.48N HCl 59ml를 한꺼번에 모두 가한뒤 반응혼합물이 맑은 진홍색 용액으로 되었다. 이 용액올 0℃에서 냉각시키고 이때 약간의 고체가 용액으로 부터 침전되어 나왔다. 여전히 0℃에서 이 슬러리에 H2O 35ml 중의 NaNO25.98g을 5∼10분에 걸쳐서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 계속 0℃를 유지하면서, HPF6(H2O 중의 60중량%) 15.24ml를 5분간에 걸쳐서 가했다. 밝은 갈색의 침전이 즉시 형성되었다. 첨가를 완료한 후 10∼15분 동안 계속 세게 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 차가운 H2O 25ml 씩으로 2회, 에테르 25ml 씩으로 2회 세척한 다음 고진공에서 일야동안 P2O5상에서 건조시켜 융점 175∼176.5℃의 본 표제생성물 25.62g(89%)를 수득했다.
[제조예 17]
7,8-디하이드로-3 -하이드록시-7-메틸-5(6H)-퀴놀론
제조예 16의 표제생성물(25.62g)을 0.59씩, N2방출로 인한 과도의 거품생성을 피할 수 있는 시간(이경우에는 2.5시간) 동안에 걸쳐서, 500ml의 끓는 5% H2SO4에 가했다. 이 반응혼합물을 다시 40분동안 환류하에 가열한 다음 0℃로 냉각하고, 6N NaOH(이 경우에는 160ml이 소요됨)로 pH 7을 맞추었다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 250ml 씩으로 3회 추출하였다. 첫번깨 추출에서는 규조토상에 여과하여 유화액을 파괴하였다. 유기추출물을 모아서 MgSO4상에서 건조시키고 스트리핑하여 고체를 얻었다. 잔사를 CH3OH에 용해시키고 실리카겔과 함께 슬러리화한 다음 스트리핑하고 제조예 16에서처럼, 용출제로서 CH2Cl2: 이소프로판올(19 : 1)을 사용하고 플래쉬 크로마토그라피하여 융점 210.5∼212℃의 본 표제생성물 9.2g(67%)을 수득했다.
[제조예 18]
3-벤질옥시-7,8-디하이드로-7-에틸-5(6H)-퀴놀론
제조예 4의 방법에 의해, 제조예 17의 생성물을 융점 80.5∼81.5℃의 본 표제생성물로 전환시켰다. 수율78%
MS(m/e) 계산치 : 267.1259
실측치 : 267 1261
[제조예 19]
2-클로로메틸퀴녹살린
125ml 비이커에서 2-메틸퀴녹살린(8.9g)을 CCl450ml 및 Na2CO36.5g과 혼합했다. 이를 68℃로 가열한 다음 배면 깔때기를 통해 Cl2를 도입시켜 Cl2를 매우 느리게 기포진입시켰다. 이것을 1시간 동안 계속한 다음 반응 혼합물을 얼음욕조에서 20℃로 냉각시키고 에테르와 포화 NaHCO3용액사이에 분배시켰다. 에테르층을 분리하여 MgSO4상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 용출제로서 에테르. 헥산(1:1)을 사용하고 32-63마이크론 실리카셀 20cm로 충전시킨 컬럼(직경 8cm의 컬럼) 아래로 이 잔사를 즉시 흘려보냈다. 1리터의 분획물을 미리 가동시킨 후,250ml 분획물들을 모았읍니다. 분획물 3-5를 모아서 농축시켜 표제생성물 2.58g(23%)을 황색고체로 수득했다.
TLC(3 : 7 에틸 아세테이트 : CH2Cl2) Rf=0.65
1H-NMR(CDCl3) 델타(ppm) 4.86(s,2H),7.74-7.78(m,2H), 8.02-8.16(m,2H), 9.0(m, 1H)
[제조예 20]
2-브로모-3,4-디하이드로-7-메톡시-1(2H)-나프탈레논
에테르 1리터중의 7-메톡시-3,4-디하이드로-1(2H) -나프탈레논 25g(0.142몰)의 10℃ 용액에, 브롬 37.9g(0.237몰)을 적가(반응온도를 약 10℃로 유지하면서) 했다. 반응용액을 회전 증발기상에서 농축하고 잔사를 에테르로부터 결정화하여 융점 79∼80℃의 본표제 화합물 31.6g(87%)을 수득했다.
MS(m/e) 256 및 254(M+),174,173,148,131,120,115 및 103
IR(CHCl3) 1680,1610cm-1
1H-NMR(CDCl3) 델타(ppm) : 2.2-2.7(m,2H), 2.9-3.5(m,2H), 3.95(s,OC H3), 4.78(t,J=4Hz,CHBr),7.0-7.4(m,2ArH) 및 7.58(bs,ArH)
C11H11BrO2·½H2O에 대한 분석 :
계산치 : C ; 50.89, H ; 4.46%
실측치 : C ; 50.71, H ; 4.36%
[제조예 21]
6-벤질옥시-3-메틸렌-4-크로마논
초산 100ml 중의 6-벤질옥시-4-크로마논 9.2g, 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드 1.3g의 용액을 증기욕조상에서 5시간 동안 가열하였다. 휘발성물질들을 진공에서 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 CH2Cl2로 용출시켜 정제하여 생성물 3.7g을 수득했다. Rf(CH2Cl2)=0.5
1H-NMR(CDCl3) 델타(ppm) 4.95(s,2H), 5.05(s,2H), 5.55(s, 1H), 6.30(s,1 H), 6.80-7.60(m,8H)
[제조예 22]
3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘 및 3-브로모-6-(브로모메틸)-2-메틸피리딘
교반막대기 및 냉각기가 장치된 25ml 환저 플라스크에, 불활성 대기하 3-브로모-2, 6-루티딘 1.4g(7.35밀리몰), N-브로모석신이미드 1.21g(6.77밀리몰), 사염화탄소 4.5ml 및 벤조일 퍼옥사이드 10mg(0.04밀리몰)을 가했다. 생성된 혼합물을 일야동안 환류시켰다. 이때 TLC에 의해 아직도 출발물질이 존재하고 있음을 알았고 따라서 N-브로모석신이미드 0.7g(3.9밀리몰)을 가하고 이 반응혼합물을 4시간동안 추가로 환류시켰다. 침전을 여과해내어 뜨거운 CCl450ml 씩으로 2회 세척했다. 여액을 농축시켜 오일을 얻고 이 불순한 생성물을 용출제로서 헥산 CH2Cl2(3.1)을 사용하고 실리카겔 200g 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 두개의 표제화합물, 즉 2-(브로모메틸) 유도체 218mg(11%) 및 6-(브로모메틸) 유도체285mg (14%)을 수득했다. TLC(3.1 헥산 CH2Cl2) Rf는 각각 0.07 및 0.13.
2-(브로모메틸) 유도체:
1H-NMR(DMSO-d6) 델타(ppm) : 7.99(d,J=7.8Hz,1H), 7.19(d,J=7.8Hz,1H , 4.71(s,2H), 2.46(s, 3H)
6-(브로모메틸) 유도체 :
1H-NMR(DMSO-d6) 델타(ppm) : 8.00(d,J=7.8Hz,1H), 7.32(d,J=7.8Hz, 1 H), 4.63(s,2Hz), 2.56(s,3H)

Claims (11)

  1. 하기 일반식(I)의 라세미 또는 광학활성 화합물; 그의 약학적으로 허용되는 산부가염; 또는 그 화합물이 카복시 그룹을 포함할 경우 그의 약학적으로 허용되는 양이온 염
    Figure kpo00013
    상기식에서, n은 0또는 1이고 : X는CH2,O,S,SO,SO2,NH 또는 N(C1-C4) 알킬이고 : X1은 CH2, O, S, SO 또는 SO2이고; Y 및 Y1은 함께 결합하여 카보닐 그룹을 형성하거나, Y 및 Y1이 분리되어, Y는 수소이고 Y1은 하이드록시 또는 생리학적 조건에서 가수분해 되어 하이드록시 그룹을 형성하는 아실옥시그룹이고 ; Z는 CH2, CHCH3, CH2CH2또는 CH2CH2CH2이고: Z1은 CH 또는 N이고; R은 2-, 3-또는 4-피리딜, 2-, 3-또는 4-퀴놀릴, 1-, 3-또는 4-이소퀴놀릴, 3-또는 4-피리다지닐, 3-또는 4-시놀리닐, 1-프탈라지닐, 2-또는 4-피리미디닐, 2-또는 4-퀴나졸리닐, 2-피라지닐, 2-퀴녹살리닐, 1-, 2-또는 3-인돌리지닐, 2-, 4-또는 5-옥사졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-또는 5-이속사졸릴, 5-벤조[C] 이속사졸릴, 3-벤조[d]-이속사졸릴, 2-, 4-또는 5-티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 3-, 4-또는 5-이소티아졸릴, 5-벤조[c] 이소티아졸릴, 3-벤조[d] 이소티아졸릴, 1-[(C1-C4)알킬] -2-, 4-또는 5-이미디졸릴, 1-[(C1-C4)알킬]-2-벤즈이미다졸릴,1-[(C1-C4)알킬]-3-, 4-또는 5-피라졸릴, 2-[(C1-C4)알킬]-3(2H) 인다졸릴, 또는 1-[(C1-C4)알킬]-3(1H) -인다졸릴이고 , 또는 탄소원자상에서, 브로모, 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시메틸 또는(C1-C4)알콕시로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환체로 일-또는 이-치환되거나, 또는 인접 탄소 원자들상에서, 트리에틸렌, 테트라에틸렌, -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2-O-로 치환된 상기 그룹들 중의 하나이고 ; R1은 (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C7-C10)비사이클로알킬, (C4-C10)사이클로알킬알킬, (C8-C11)비사이클로알킬알킬, 또는 플루오로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 카복시 또는[(C1-C4)알콕시]카보닐로부터 선택된 동일 또는 상이한 그룹으로 일-또는 이-치환된 상기 그룹들중의 하나이다.
  2. 제1항에 있어서, Y 및 Y1이 함께 결합하여 카보닐 그룹을 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, Y 및 Y1이 분리되어, Y는 수소이고 Y1은 아실잔기가 천연발생 L-알파-아미노산의 알파-아미노아실잔기,
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    ; R2및 R3는 분리되어, 각각 독립적으로 수소 또는(C1-C4)알킬이거나 또는 R2및 R3가 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 퍼하이드로아제핀 또는 모르폴린고리를 형성하고, p는 1 내지 4의 정수이고, q는 1 내지 3의 정수이고 ; r은 2 내지 3의 정수이며 ; s는 1 내지 3의 정수인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y 및 Y1이 분리되어, Y는 수소이고 Y1은 하이드록시인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, n이 1이고, Z가 CH2이며, Z1이 CH이고, X 및 X1이 각각 독립적으로 CH2또는 O이며, R이 2-피리딜 또는 2-퀴놀릴이고, R1이 (C2-C8)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 하기의 상대적 입체화학식을 갖는 라세미 또는 광학활성 화합물.
    Figure kpo00016
  7. 제6항에 있어서, X 및 X1이 각각 O 또는 CH2이고, R이 2-피리딜 또는 2-퀴놀릴이며, R1이 프로필, 이소프로필 또는 사이클로헥실인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 하기의 상대적 입체학학식을 갖는 라세미 또는 광학활성 학합물.
    Figure kpo00017
  9. 제 8 항에 있어서, X및 X1이 각각 O 또는 CH2이고, R이 2-피리딜 또는 2-퀴놀릴이며, R1이 프로필, 이소프로필 또는 사이클로헥실인 화합물.
  10. 하기 일반식의 화합물
    Figure kpo00018
    상기식에서, Ra는 하이드록시 또는 벤질옥시이고, n은 0 또는 1이며; X는 CH2,O,S,SO,SO2,NH 또는N(C1-C4)알킬이고, X1은 CH2,O, S, SO 또는 SO2이고, Z1은 CH 또는 N이고: Y2및 Y3는 함께 결합하여 카보닐이거나 또는 Y2와 Y3가 분리되어 Y2는 수소이고 Y3는 하이드록시이며; R1은 (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C7-C10)비사이클로알킬, (C4-C10)사이클로알킬알킬, (C8-C11)비사이클로알킬알킬, 또는 플루오로, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 카복시 또는 [(C1-C4)알콕시]카보닐로 부터 선택된 동일 또는 상이한 그룹으로 일-또는 이-치환된 상기 그룹들중의 하나이다
  11. 5-리폭시게나제 억제 또는 류고트리엔 D4 수용체 차단량의 제1항 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 포유동물 투여용 약학조성물.
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