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JPH0699398B2 - 喘息、関節炎および関連する病気の処置における置換１―［３―（ヘテロアリールメトキシ）フェニルアルカノールおよび関連化合物 - Google Patents

喘息、関節炎および関連する病気の処置における置換１―［３―（ヘテロアリールメトキシ）フェニルアルカノールおよび関連化合物

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JPH0699398B2
JPH0699398B2 JP9197190A JP9197190A JPH0699398B2 JP H0699398 B2 JPH0699398 B2 JP H0699398B2 JP 9197190 A JP9197190 A JP 9197190A JP 9197190 A JP9197190 A JP 9197190A JP H0699398 B2 JPH0699398 B2 JP H0699398B2
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JP
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quinolyl
compound according
substituted
title product
pyridyl
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JP9197190A
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ジエイムズ・フレデリツク・エグラー
アンソニー・マーフアツト
ヒロコ・マサムネ
ローレンス・シヤーマン・メルビン・ジユニア
Original Assignee
フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by フアイザー・インコーポレイテツド filed Critical フアイザー・インコーポレイテツド
Publication of JPH02306965A publication Critical patent/JPH02306965A/ja
Publication of JPH0699398B2 publication Critical patent/JPH0699398B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、５−リポオキシゲナーゼ酵素を抑制しかつ／
またはロイコトリエンリセプターをブロックすることに
より哺乳動物における喘息、関節炎、乾燥、潰瘍、心筋
梗塞、脳卒中（stroke）および関連する病気を予防もし
くは治療するのに有用である下記の式（Ｉ）の置換１−
［３−（ヘテロアリールメトキシ）フェニル］アルカノ
ールおよび関連する化合物に関するものである。さらに
本発明は、その医薬組成物および治療方法にも関するも
のである。
［従来の技術］ クレフト等に係る米国特許第4,661,596号公報は式： ［式中、点線は場合により二重結合を示し、Ｒは２−ピ
リジル、２−キノリル、２−ピラジニル、２−キノキサ
リニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−
オキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、１−アルキル
−２−イミダゾリルもしくは１−アルキル−２−ベンズ
イミダゾリルを示し、かつＲはヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキルもしくはペルフルオロアルキルであ
る］を有する２置換ナフタレン、ジヒドロアンフタレン
もしくはテトラリンである化合物を記載している。本発
明の化合物と同様に、これら化合物はリポオキシゲナー
ゼ酵素を抑制すると共に、ロイコトリエンD4の作用に拮
抗し、かつ喘息の予防および治療において有用である。
1987年1O月19日付け出願のエグラー等の出願中の国際特
許出願PCT/US87/O2745号は、同様な活性を有する化合物
を記載しており、これは式： ［式中、RXは上記の意味を有し、RZはアリールもしくは
ヘテロアリールであり、Xaはたとえば酸素若しくはCH2
であり、かつXbはＣ＝ＯもしくはCHOHである］ のクロマンを包含する。
本明細書で用いる化学的名称は一般に、有機化学の「I.
U.P.A.C.有機化学命名法（1979年版）」、ペルガモン・
プレス社、ニューヨーク（1979）の命名法にしたがう。
［発明の要点］ 本発明は、式： ［式中、ＸはCH2もしくはＯであり、Ｙはヒドロキシ基
または生理学的条件下で加水分解してヒドロキシ基を生
成するアシルオキシ基であり、 Ｒは芳香族もしくはテヘロ芳香族炭素により結合しか
つ、もしくはピリジルであり、またはこれら基の１種で
あって炭素において同一もしくは異なるブロモ、クロ
ル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、カルボキシ、
［（C1〜C4）アルコキシ］カルボニルだる基により１置
換もしくは２置換されたもの、もしくは隣接する炭素が
トリメチレン、テトラメチレン、−CH2−Ｏ−CH2−もし
くは−Ｏ−CH2−Ｏ−で置換されたもの、または第三窒
素が置換されてＮ−オキシドを形成しているものであ
り、 R1は２−、３−、４−もしくは８−キノリルであるか、
またはこれ等の基の１種であって炭素において同一もし
くは異なるブロモ、クロル、フルオロ、（C1〜C4）アル
キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チルもしくは（C1〜C4）アルコキシである置換基により
１置換もしくは２置換されたもの、もしくは隣接する炭
素がトリメチレン、テトラメチレン、−CH2−Ｏ−CH2−
もしくは−Ｏ−CH2−Ｏ−により置換されたものであ
り； R2は水素（C1〜C4）アルキルもしくは（C1〜C4）アルコ
キシである。］ の化合物、その医薬上許容しうる酸付加塩、または化合
物がカルボキシ基を有する際の医薬上許容しうるカチオ
ン塩に関するものである。
製造の容易さ及びその有用な生物学的活性から、式
（Ｉ）のより好適な化合物はＸおよびＹの種類にはかか
わらず、Ｒをピリジル、置換ピリジル、フェニルもしく
は置換フェニルとし、R1を２−キノリルもしくは置換２
−キノリルとし、かつR2を水素、メチル、エチルもしく
はメトキシとするものである。
最も好適なものは、Ｒが３−ピリジル、３−メトキシフ
ェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニルもしくは
３−カルボキシフェニルであり、R1が２−キノリルもし
くは６−フルオロ−２−キノリルであり、かつR2が水素
もしくはメトキシであるものである。
前記医薬上許容しうる酸付加塩は、限定はされないが、
HCl,HBr,HNO3，H2SO4，H3PO4，CH3SO3H, ｐ−CH3C6H4SO3H,CH3CO2H,グルコン酸、酒石酸、マレイ
ン酸およびコハク酸との塩を包含する。さらに、塩基性
窒素を有する式（Ｉ）の化合物の場合は勿論ジ酸付加塩
（たとえばジヒドロクロライド）並びに通常のモノ酸付
加塩を生成することができる。前記医薬許容しうる陽イ
オン塩は、限定されないがナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、アンモニア、N,N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミ
ン）、エタノールアミンおよびジエタノールアミンの塩
を包含する。
生理学的条件下でヒドロキシ基まで加水分解されるアシ
ルオキシ基としてのＹは、しばしば「プロドラグ」と称
される種類のエステルを意味する。この種のエステル
は、現在、医薬上許容しうる塩として医薬業界で周知さ
れかつ一般的である。この種のエステルは、一般に経口
吸収を増進するために使用されるが、いずれにせよイン
ビボにて元のヒドロキシ化合物に容易に加水分解され
る。より好適なアシルオキシ基は、アシル部分が天然Ｌ
−α−アミノ酸のα−アミノアシル残基、 ［式中、R3およびR4は個々にそれぞれ独立して水素もし
くは（C1〜C4）アルキルであり、またはR3およびR4はこ
れらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジ
ン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピンもしくはモルホリ
ン環を形成し、 ｐは１〜４の整数であり、 ｑは１〜３の整数であり、 ｒは２〜３の整数であり、 ｓは１〜３の整数である］ であるものである。
特に好適なものは、N,N−ジネチルグリジンから誘導さ
れたエステル（すなわちＹ＝OCOCH2Ｎ（CN3）2）であ
る。
さらに本発明は哺乳動物に投与するたるに医薬組成物に
も向けられ、この組成物は式（Ｉ）の化合物と医薬上許
容しうるキャリヤとからなり、さらに哺乳動物（特にヒ
ト）における５−リポオキシゲナーゼ酵素を抑制しかつ
／またはロイコトリエンD4リセプターをブロックして喘
息、関節炎、乾癬、胃腸潰瘍、脳卒中もしくは心筋梗塞
を予防もしくは治療する方法をも含む。
本発明は容易に実施される。すなわち、Ｙ＝OHである式
（Ｉ）の化合物は下記反応式に要約される化学変換によ
って製造され、ここで記号Ｘ、Ｒ、R1およびR2は上記の
意味を有し、かつB3＝ベンジルであり、X1は求核性置換
における離脱基である。この反応式に見られる各種の変
換、並びに他のＹの意味を有する化合物（Ｉ）の製造に
必要とされる変換につき以下詳細に説明する。
反応式の縮合は、典型的には図示したような保護された
形のフェノール基を用いて行なわれる。好適条件は、モ
ル過剰の所要のアルデヒドとモル過剰の、たとえばピロ
リジンもしくはピペリジンのような第二アミンを塩基と
して用いる。（この種の塩基はエナミン中間体を生成す
ることにより縮合を容易化させることが判明してい
る。）反応は一般に反応不活性溶媒中で行なわれ、たと
えばメタノールのような低級アルコールがこの目的に特
に適している。この変換の温度条件は臨界的でないが、
たとえば０〜70℃にて一般に充分であり、特に室温が便
宜上適している。
反応式に示した接触水添変換（脱ベンジル化、２重結合
に対するH2−付加）は、一般に反応不活性溶剤中におい
て慣用の条件下で、好ましくは貴金属触媒を用いると共
に中庸な温度（たとえば約０〜70℃）および水素圧力
（たとえば１〜10気圧）の条件を用いて行なわれる。場
合によってはそれより高い圧力が望ましいが、このよう
な中庸圧力は大して面倒でなくかつ安価な装置の使用を
可能にする。適する貴金属接触は支持型もしくは非支持
型の白金、パラジウム、レニウム、ロジウムおよびルテ
ニウム、並びにそれ等のたとえば酸化物、塩化物などの
公知触媒化合物を包含する。適する触媒支持体の例は炭
素、シリカおよび硫酸バリウムを包含する。触媒は、触
媒化合物の適する塩の予備還元によりその場で生成させ
るか、前もって生成させることができる。好適触媒の例
は５％炭素上パラジウム、５％炭素上白金、５％炭素上
ロジウム、塩化白金、塩化パラジウム、酸化白金および
酸化テニウムを包含する。本発明で特に好適なものは炭
素上のパラジウムである。本発明の水素化に一般に適す
る溶剤は低級アルカノール、酢酸エチルおよびテトラヒ
ドロフランを包含する。
前記反応式に示したフェノール性アルキル化および臭素
置換は、それぞれ慣用の求核性置換反応を示す。これら
の置換反応は、一般に置換フェノールをその塩まで変換
するのに充分な強度の塩基の、副生する酸（HX1,HBr）
を中和するのに少なくとも充分な量の存在下にて行なわ
れる。脂肪族アルコール基を有するような基質におい
て、この基を陰イオンまで変換するのに充分な強度を有
する塩基は、一般により多量の酸性フェノールを塩まで
変換するのに充分な量より少ない量で使用される。反応
体のいずれかが求核性置換化合物と同様またはそれより
大きい酸性度の基を有する場合、このような強力な阻害
基は保護された形（本明細書で詳細に説明する方法によ
る加水分解もしくは水添分解により除去しうる、たとえ
ばベンジルオキシのようなヘテロ芳香族フェノール基、
メチルまたはベンジルエステルとしてのカルボキシ基）
で導入するのが最善である。本発明の求核性置換反応は
反応不活性溶剤中にて行なわれ、好ましくはその１種は
置換性フェノール、アルコールもしくはメルカプタンよ
りも酸性度の低いものである。最も好適なものは、たと
えばジメチルホルムアミドもしくはアセトンのような極
性の非プロトン溶剤であり、２種の反応体よりも容易に
入手し得るものでモル過剰に使用される。温度は臨界的
でなく、たとえば約10〜70℃にて一般に充分であるが、
室温が最も便利である。１つの好適な変法においては、
フェノールはたとえば水素化ナトリウムのような塩基に
より陰イオンまで不可逆的に変換される。他の好適な変
法では、塩基としての2CO3をNaIの存在下に或いは塩基
としてのCs2CO3をCsIの存在下に使用する。
反応式３の「還元」反応はケトンから第二級アルコール
への還元を必要とし、これには多数の選択しうる試薬を
用いることができる。
LiAlH4還元性基（たとえばカルボキシメ、メトキシカル
ボニルなど）のような他の基が存在しない場合、この試
薬がその目的に適している。しかしながら、一層容易に
取扱えるNaBH4が、特にこのような他の還元性基が存在
する場合に還元剤として一般に好適である。いずれの場
合にも、これらの水素化物還元は、一般に反応不活性溶
剤（たとえばLiAlH4の場合にはテトラヒドロフラン、或
いはNaBH4の場合にはメタノールまたはメタノールとテ
トラヒドロフランとの組合せ）中で行われる。いずれの
場合にも温度は臨界的でなく、一般に約０〜50℃にて充
分であり、室温が好適である。本発明の還元工程は、新
しい不整中心を生ぜしめ、生成物は光学活性エナンチオ
マーに分離できるラセミアルコールである。分離は、た
とえばこのラセミ体を、一般に分画結晶化もしくはクロ
マトグラフィーにより分離することができる光学活性酸
とのジアステレオマーエステルに変換することにより行
なうことができる。或いは、基質がカルボキシ基を有す
る場合は、光学活性有機アミンで分離可能なジアステレ
オマ塩が生成される。
本発明のプロドグエスエルは、上記したエスエルの合成
に使用されると同様な方法により製造される。天然Ｌ−
アミノ酸を包含するα−アミノ酸とのエステルは一般
に、α−アミノ基、置換NH2もしくはNH基（たとえばリ
シン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、トリプト
ファン）、ヒドロキシ基（セリン、ホモセリン、トレオ
ニン、チロシン）、メルカプト基（システイン）および
カルボキシ基（グルタミン酸、アスパラギン酸）が保護
された形、たとえばＮ−ベンジルオキシカルボニル、Ｏ
−およびＳ−ベンジルで存在する適当なアミノ酸から接
触水素化によりその後の工程で保護基を除去して製造さ
れる。同様に、第一もしくは第二アミノ置換基を有する
エステルの場合には、酸を保護されたアミノ基とカップ
リングさせる。勿論、このような保護は、第三アミノ置
換基を有するような酸については不必要である。最後
に、カルボキシ置換エステルは、環式無水物： から最も便利に製造される。
本発明に出発物質として必要とされる置換アセトフェノ
ン並びにヘテロアリールメチルハロゲン化物およびスル
ホン酸塩（R1CH2X1）は容易に入手しうる。市販されて
いない化合物、或いは従来技術で知られた化合物は、下
記に例示するような慣用の化学工程を用いて公知化合物
から容易に製造される。
本発明による化合物の生物活性に関し、アラキドン酸は
２つの別の経路によって哺乳動物で代謝され、１つの経
路はプロスタグランジンおよびトロボキサンを生成し、
他方の経路はたとえばB4、C4およびD4のような記号の組
合せにより示されるロイコトリエンと呼ばれる数種の酸
化生成物をもたらすことが知られている。この酸化経路
における第１工程は５−リポオキシゲナーゼ酵素の作用
によるアラキドン酸の酸化である。この酵素は、一般に
本発明の化合物（Ｉ）により阻害される酵素であり、こ
れにより全てのロイコトリエンの合成が阻害される。こ
のこと自体、喘息（LTC4およびLTD4がメディエイターで
あると理解されている）、関節炎（LTB4が炎症のメディ
エイターであると理解されている）、乾癖（LTB4がメデ
ィテイターであると理解されている）、潰瘍（LTC4およ
びLTD4がメディエイターであると理解されている）、お
よび心筋梗塞（LTB4がメディエイターであると理解され
ている）の治療および予防における本発明による化合物
の用途に充分なメカニズムを与える。この酵素阻害活性
に付加される本発明の化合物の一般的能力は、ロイコト
リエンD4に拮抗する（すなわちLTD4リセプターをブロッ
クする）ことである。一般に、本発明による化合物はロ
イコトリエンB4にも拮抗する。ロイコトリエンに関する
文献については、Bailey等、Ann.Reports Med.Chem.17,
pp.203-217（1982）を参照することができる。
式（Ｉ）の化合物のインビトロ活性は次のように試験さ
れる： 単層で維持されるRBL−１細胞を、抗生物質／抗カビ性
溶液（ギブコ社）が補充されたアールス塩＋15％胎児牛
清血を含む最小必須倍地（イーグル）にて回転培養で１
日もしくは２日間にわたり増殖させる。これら細胞をRP
MI1640（ギブコ社）で１回洗浄し、RPMI1640＋１μＭの
グルタチオン中に１×107細胞/mlの細胞密度まで再懸濁
させた。容積0.5mlの細胞懸濁物を、0.001mlの薬剤のジ
メチルスルホキシド溶液と共に30℃にて10分間培養す
る。エタノール中の（14C）−アラキドン酸0.005mlとジ
メチルスルホキシド中のA23187の0.002mlとをそれぞれ
5.0および7.6μＭの最終濃度を与えるよう同時に添加し
て反応を開始させる。30℃にて５分間培養した後、0.27
mlのアセトニトリル／酢酸（100/0.3）の添加により反
応を停止させると共に、倍地を遠心分離により清澄化さ
せる。生成物の分析は、清澄化された上澄液をHPLC中
に、0.2ml注入して行なう。放射性物質の分離は、ラジ
アルPAX CNカラム（内径5mm、Waters）にてアセトニト
リル／H2O／酢酸（0.1％）の溶剤系を用い、かつ35〜70
％の直線的アセトニトリル濃度勾配を用いて1ml/minの
速度で15分間にわたり行なう。定量は、組込型積算器
と、2.4ml/minのOmnifluor（NEN）をカラム流出液と混
合する0.2mlのフローセルとを装着したBerthold放射線
モニターを用いて行なう。各生成物に関する積算単位を
全積算単位に対する割合として計算し、次いで平均対照
レベルと比較する。結果を「対照の％」として表わし、
かつ薬剤濃度の対数に対しプロットする。グラフの観察
によってIC50値を評価する。
ロイコトリエンD4（LTD4）リセプタ分析は、モルモット
の肺膜における特定のLTD4リセプタ部位についての放射
性標識されたLTD4に対する化合物の競合能力を試験す
る。この試験においては、３〜４週令の正常モルモット
を、殺す前の３日間にわたり標準条件下で馴らす。最終
の動物は24〜31日令である。モルモットを首の背後を殴
打して殺し、頸動脈を切断して出血させる。胸腔部を開
き、肺を剔出し、50mMトリス緩衝液（pH7.0）で濯いで
綺麗な緩衝液に入れる。この操作およびその後の全ての
操作において、全組織および緩衝液を調製の間を通じて
氷上に保ち、かつ遠心分離は全て４℃にて行う。気管支
組織および結合組織を肺から切除する。組織を坪量し、
かつ50mlのポリカーボネートチューブ内に緩衝液と共に
1g組織/3ml緩衝液の比率で入れる。この組織を最高速度
にてTekmar Tissumizerにより30秒間ホモゲナイズし、
かつSovall SS-34型ローターにて3250rpm×15分間で遠
心分離する。上澄液を19,000rpm×10分間にて遠心分離
する。得られたペレットをティシュマイザーにより中間
速度（位置75）にて10秒間にわたり緩衝液に再懸濁させ
る。再懸濁物を再び19,000rpm×10minにて遠心分離す
る。得られたペレットを遅い速度（位置50）のティシュ
マイザーにより10秒間にわたり1ml緩衝液/g出発組織に
て再懸濁させる。この最終懸濁物を４℃にて攪拌しなが
らポリプロピレンチューブに分け入れ、−70℃で保存す
る。12×75mmのポリスチレンチューブに次のものを添加
する。
（１）25μｌの次のいずれかのもの： A.ジメチルスルホキシド（全結合を決定するため） B.1μＭのLTD4（非特異性結合を決定するため） C.30nM〜100μＭのジメチルスルホキシド中の化合物 （２）50mMトリス（pH7.0）＋10μM L−システイン（1
2,000〜15,000cpm/0.025ml）における3H-LTD4（比活性3
0〜60Ci/ミリモル）0.025ml （３）0.2mlの希釈膜調製物（1mg/ml）（調製物を、200
μｌの蛋白中に10μＭのMgCl2濃度が得られるよう50μ
Ｍのトリス緩衝液＋MgCl2中で希釈する）。
反応管を25℃にて30分間培養する。各反応管に、4mlの
冷トリス緩衝液＋10μＭMgCl2を添加する。内容物をYed
a分離装置を備えたWhatman GF/Cフィルタで迅速に濾過
する。このフィルタを4mlのトリス−MgCl2緩衝液により
３回洗浄する。フィルタをシンチレーションバイアルに
移す。超微細蛍光（ultrafluor）シンチレーション液を
添加する。バイアルに栓をし、攪拌し、かつ３時間にわ
たり計数する。次式を用いて特異性結合％を計算する： ％SB＝（Ｘ−NSB）／（TB-NSB） ［式中、Ｘ＝cpm試料、 NSB＝cpm非特異性結合、 TB＝cpm全結合］。
特異性結合％を化合物濃度を関数としてグラフに示す。
IC50は50％SBが生ずる濃度である。Kiは次式を用いて計
算される： Ki＝（IC50）／［１＋（L/Kd）］ ［式中、Ｌ＝添加リガンド（μＭ）の濃度＝添加cpm/1
μM 3H-LTD4のcpm、 Kd＝１μＭ（解離定数）］。
ヒト多形核白血球を用いて、LTB4リセプタにおける結合
につき試薬分子と［3H］−LTB4との競合を測定する。こ
の試験においては、好中球をヘパリン化ヒト末梢血液
（一般に100ml）からハイパック・フィコール濃度勾配
（密度1.095g/ml）を用いて分離する。ハンク・バラン
ス塩溶液（Hanks balanced salt solution,HBSS）］0.1
g/100ml牛血清アルブミンを含有（HBSS-BSA）〕を用い
て細胞を再懸濁させる。１段階のハイパック・フィコー
ル技術は、高純度の好中球（95％以上）を与える。細胞
の生存率をトリパンブル−染色エクスクルージョンで評
価し（95％以上であるべきである）、かつニトロブルー
・テトラゾリウム還元により好中球の機能的完全性を決
定する（85％以上陽性であるべきである）。試験する化
合物を100μＭの濃度にてジメチルスルホキシド中に溶
解させる。これらの溶液はHBSS-BSAにより係数500にて
希釈する。希釈試料を反応管中に0.5mlづつ導入して、1
00μＭ薬剤の濃度を得る。１〜３および１〜５の一連の
希釈物を作成し（必要に応じ）、かつこれら希釈物の0.
5mlを培養管に添加する。［3H］−LTB4（NEN:180Ci/ミ
リモルより大きい比放射能；無水エタノール中0.005m
l）を硼珪酸塩チューブ（12×75mm）に導入する。次い
で、容量0.5mlの薬剤溶液（上記参照）を添加する。0.5
mlの氷冷された好中球を５×106細胞/mlの細胞密度で添
加して結合反応を開始させ、４℃にて30分間継続する。
ワットマンGF/Cガラスフィルターで急速に濾過して培養
を停止させ、結合してない放射標識されたリガンドを分
離する。これらフィルターを3mlの氷冷HBSSで洗浄し、
乾燥させ、4mlのウルトラフルオールに入れ、かつ計数
する。全結合を、放射能標識されたリガンドを競合薬剤
の不存在下にて好中球と共に培養した場合にフィルタ上
に存在するCPMパーセント（結合細胞）として規定す
る。細胞を放射能標識されたリガンドと１μＭの非放射
能標識LTB4と共に培養して、非特異性結合を得る。特異
性結合は、非特異性結合CPMにつき補正された全結合CPM
である。各チューブを非特異性結合につき補正する。放
射能標識されたリガンドの半−最大置換の点を、特異性
結合（競合体が存在しない）に対する濃度の比率の半対
数プロット上でグラフで分析して評価する。
インビボにおいて式（Ｉ）の化合物を評価するため、こ
れら化合物をいわゆるPAT致死分析法によって試験す
る。
材料： ネズミ：雄CD1、全てほぼ同じ体重（約26g）、１群につ
き12匹。
経口薬剤投与のためのベヒクル:EES（５％エタノール、
５％エマルフオール（emulphor）、90％生理食塩水）。
室温にて貯蔵。
薬剤:50mg/kgにおける通常のスクリーニングのために、
20mgの薬剤を4mlのEES中に超音波浴における超音波発生
またはTen Broeck磨砕器における磨砕により溶解させ
て、必要に応じ薬剤を溶解させる。溶解性がまだ問題で
あれば、懸濁物として薬剤を用いる。
静脈注射のためのベヒクル:25mg/mlの牛血清アルブミン
（BSA、シグマNo.A4378）と0.05mg/mlのプロパラノロー
ル（シグマNo.P0884）とを含有する生理食塩水。毎日新
たに作成しかつ室温で保存する。
血小板活性化因子（PAF）:1mgのPAF（Calbiochem No.42
9460）を0.18mlのエタノールに溶解させて、10μＭの保
存溶液を作成する。これを−20℃で貯蔵し、かつ使用す
る日にベヒクル（上記参照）で希釈する。使用するPAF
の濃度は、0.1ml/10g体重で注射した際に未処理比較の
約80％を死滅させるように調整する。これは一般に約0.
028g/kgである（保存溶液から１〜2034倍希釈）。この
溶液をガラス容器で作成し、かつPAFによる表面付着を
最少化すべくガラス注射器で使用する。これを室温で保
存する。
陽性比較：フェニドンを25mg/kgで用いる（ほぼそのED5
0に相当）。
方法： PAF注射の45分前に、ネズミを0.1ml/10gの体重の薬剤で
経口処理する。35〜40分間後、ネズミを加熱ランプの下
に置いてPAF注射器の尾側静脈を拡張させる。PAFを0.1m
l/10gの体重の量で静脈内注射すると、一般に30分間以
内に死滅が続き、釈な場合には60分より後に死滅する。
結果を対照と比較した死滅率％として表わす。分析な内
生カテコールアミンに対し鋭敏であると思われるので
（すなわちβ拮抗剤がネズミを保護する）、プロパノロ
ールを用いてこの潜在的問題を解消する。また、ネズミ
を試験前に部屋を馴らし、部屋の雑音および温度を中庸
かつ一定に保つことも有用である。加熱ランプの距離を
調整してネズミに対する顕著なストレスなしに血管拡張
を生じさせることができるようにする。ネズミの絶食は
回避すべきである。
変法： 1.経口投与の時間を変化させることができる。
2.静脈内薬剤投与は、同容積の薬剤とPAFとを、上記の
ベヒクルと一緒に注射することにより行うことができ
る。同時注射の場合、PAFは上記BSAおよびプロパノロー
ルを含む生理食塩水中の所望濃度の２倍で作成し、かつ
薬剤は同一ベヒクルにおける所望濃度の２倍で作成す
る。これら２種の調製物を注射直前に等容量で混合す
る。
本発明の化合物は、Gaudet等の方法［Stroke,vol.11,p
p.648-652（1980）］にしたがい、野ネズミにおける脳
卒中に対する用途につき試験する。
ヒトを含む哺乳動物における喘息、関節炎、乾癬、胃腸
潰瘍、心筋梗塞および脳卒中の予防もしくは治療に使用
するには、式（Ｉ）の化合物を５−リポオキシゲナーゼ
阻害量および／またはロイコトリエンリセプタブロック
量の約0.5〜50mg/kg/1日て１回で或いは毎日分解して投
与する。より好適な投与量範囲は２〜20mg/kg/1日であ
るが、特定の場合には担当医の判断により上記範囲外の
投与量を必要とすることもある。好適投与ルートは、一
般に経口であるが、非経口投与（たとえば筋肉内、静脈
内、皮下）が、たとえば経口吸収が病気により阻害され
或いは患者が唾下しえないような特殊な場合に好適であ
る。
本発明の化合物は一般に少なくとも１種の式（Ｉ）の化
合物と医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤とから
なる医薬組成物の形態で投与される。この種の組成物
は、一般に所望の投与方式に適する固体もしくは液体の
ベヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方される。経
口投与には錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、
懸濁液、顆粒、粉末などの形態とし、また非経口投与に
は注射溶液もしくは懸濁液などの形態とする。
［実施例］ 以下、限定はしないが実施例により本発明を詳細に説明
する。
これらのうち、実施例４、７、12、16、20、24〜25は本
願発明化合物の合成例であり、その他の実施例及び製造
例は本願発明化合物の合成のための中間体の製造方法を
示す。
実施例１ ５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェナシル３−ピリ
ジルエーテル 乾燥ジメチルホルムアミド80ml中の５−ベンジルオキシ
−２−メトキシフェナシルブロマイド（4.0g、0.0119モ
ル）に３−ヒドロキシピリジン（1.24g、0.013モル、1.
1当量）を添加し、次いでNaH（油中50％、0.604g、1.1
当量）を添加した。N2下で18時間攪拌した後、混合物を
500mlの氷水中で注ぎ入れ、かつ２×500mlの酢酸エチル
で抽出した。有機層を合して２×500mlのH2Ｏおよび１
×300mlのブラインで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、スト
リッピングして油状物となし、これを1:1ヘキサン：酢
酸エチルを溶出剤とて用いるシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけて、1.07gの標記生成物を固体として
得た： IR（KBr）1670cm-1;MC349（Ｍ＋）；1Ｈ−NMR（300MHz,
CDCl3）δ（ppm） 3.95（s,3H）,5.1（s,2H）,5.35（s,2H）， 2.0（d,1H）,7.2-7.5（m,8H）,7.6（d,1H）， 8.3（d,1H）,8.4（d,1H）。
実施例２ １−（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−
２−（３−ピリジルオキシ）エタノール 先の実施例における標記生成物（1.0g、2.86ミリモル）
を100mlのCH3OHおよび30mlのテトラヒドロフランに溶解
させ、かつ０〜５℃まで冷却した。NaBH4（0.125g、1.1
5当量）を添加し、混合物を攪拌しながら室温まで加温
した。さらにNaBH4（0.125g、1.15当量）を添加し、混
合物を１時間攪拌し、1/4容量まで減圧濃縮し、200mlの
酢酸エチルで希釈し、H2Ｏおよびブラインで洗浄し、脱
水し（Na2SO4）かつストリッピングして1.0gのこの実施
例による標記生成物を油状物として得た： MS351（Ｍ＋）；1 Ｈ−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm） 3.9（s,3H）,4.0（s,3H）,5.1（s,2H）,5.3（s,2H） 6.55（m,3H）,7.0（d,1H）,7.2-7.55（m,7H）,7.65（d,
1H）。
実施例３ １−（５−ヒドロキシ−２−メトキフェニル）−２−
（３−ピリジルオキシ）エタノール CH3OH 75ml中の先の実施例の標記生成物（1.01g、2.88
ミリモル）をパール（Parr）シェーカー内で10％Pd/C
（50％の水で濡れた500mg）上にて50psigで水素化し
た。珪藻土により濾過して触媒を回収し、かつ炉液から
溶剤を減圧ストリッピングした。残留物を、CH2Cl2中の
５〜10％のCH3OHの濃度勾配溶出を用いるシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけて、0.54gのこの実施例
による標記生成物を白色粉末として得た： mp149-151℃； MS261.1（Ｍ＋）153.0（塩基）；1 Ｈ−NMR（300MHz,DMSO−d6）はδ3.88ppm（s,3H）を含
む。
実施例４ １−［２−メトキシ−５−（６−フルオロ−２−キノリ
ン）メトキシ−２−（３−ピリジルオキシ）エタノール 乾燥ジメチルホルムアミド40ml中の先の実施例の標記生
成物（0.542g、2.10ミリモル）へ、N2下で攪拌しながら
６−フルオロ−２−（クロルペチル）キノリン（0.411
g、2.1ミリモル）を添加し、次いでNaH（油中50％、0.1
06g、2.2ミリモル）を添加した。18時間にわたり攪拌し
た後、混合物を450mlのH2Ｏと400mlの酢酸エチルとで希
釈した。有機層を分離し、３×250mlのH2Ｏおよび１×2
00mlのブラインで洗浄し、脱水し（Na2SO4）かつストリ
ッピングして油状物となし、これを19:1のCH2Cl2：CH3O
Hの溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにかけて0.65gのこの実施例による標記生成物を
固体として得た。これをイソプロピルエーテルおよびCH
2Cl2（後者は殆んど沸とう除去される）から再結晶化さ
せて、0.61gの精製された標記生成物を白色固体として
得た。
mp160-162℃； HRMS420.1456,計算値:420.1486;1 Ｈ−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm） 3.2（d,1H）,3.95（s,3H）,4.15（dd,1H）,5.50（s,2
H）,5.55（m,1H）,6.75-8.5（m,11H）。
上記遊離塩基（0.15g）を20mlのエタノール溶解させる
と共に2.2mlの1N HClを添加して、ジヒドロクロライド
を作成した。室温にて４時間攪拌した後、混合物をスト
リッピングし、かつ同容量の新たなエタノールから３回
および同容量のCH2Cl2から２回にわたり再ストリッピン
グした。得られた固体を酢酸エチルで摩砕し、濾過しか
つ乾燥させて、本実施例による標記生成物のジヒドロク
ロライド塩0.166gを得た； mp175〜180℃（分解）;MS 420（Ｍ＋）。
上記遊離塩基（0.27g）とジメチルグリシン塩酸塩（0.0
18g）と４−ジメチルアミノピリジン（0.161g）とを30m
lのCH2Cl2中で合しかつジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（0.146g）を添加することにより、対応のN,N−ジメ
チルグリシンエステルを作成した。24時間攪拌した後、
ジシクロヘキサシル尿素を濾過により回収した。濾液を
減圧ストリッピングし、残留物を1:1のエーテル：酢酸
エチルで摩砕し、固体を濾過によって除去し、かつこの
第２の濾液をストリッピングし、そして19:1のCH2Cl2：
CH3OHの溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけて0.28gのエステルをその遊離塩基と
して得た;MS 505（Ｍ＋）。前段に説明した方法により
エステルトリヒドロクロライド（0.31g）を得た;mp140
℃（分解）。
実施例５ ５−ベジルオキシ−２−メトキシフェナシル３−メトキ
シフェニルエーテル 実施例１の方法により、３−ヒドロキシピリジンの代り
にモル当量の３−メトキシフェノールを用いて５−ベン
ジルオキシ−２−メトキシフェナシルブロマイドをこの
実施例の標記生成物に変換した； mp76-77℃;IR（KBr）1680cm-1； MS378（Ｍ＋）； 分析値:C 73.05,H 5.74, 計算値:C 73.00,H 5.86。
実施例６ １−（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−
２−（３−メトキシフェニルオキシ）エタノール 実施例２の方法により、先の実施例の標記生成物を油状
物のこの実施例の標記生成物に変換した； MS380（Ｍ＋）。
実施例７ １−［２−メトキシ−５−（２−キノリン）メトキシ］
−２−（３−メトキシフェノキシ）エノタール 実施例３および４の方法により、先の実施例における標
記生成物を段階的にこの実施例の標記生成物に変換し
た;mp83〜85℃;MS431（Ｍ＋）。
実施例４の他の方法により、この生成物をさらにそのN,
N−ジメチルグリシンエステル二塩酸塩に変換した;mp13
0℃（分解）;MS516（Ｍ＋）。
実施例８ １−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（３−ピリ
ジル）−２−プロペン−１−オン H2Ｏ中のNaOH（0.488g）の溶液に5mlの95％エタノール
を添加し、次いで３−ベンジルオキシアセトフェノン
（2.5g）を添加した。得られた溶液を０〜５℃まで冷却
し、かつピリジン−３−カルボアルデヒド（0.903ml）
を添加した。０〜５℃にて18時間静置した後、この実施
例の標記生成物を濾過によって回収し、かつ、1:4の酢
酸エチルCH2Cl2を溶出済として用いるシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより精製して、1.5gの精製された
標記生成物をオフホワイト色の固体として得た： mp117-119℃;IR（KBr）1660cm-1； 分析値:C 79.83,H 5.50,N 4.22, 計算値:C 79.98,H 5.43,N 4.44。
実施例９ １−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（３−ピリ
ジル）−１−プロパノン 酢酸エチル80mlとテトラヒドロフラン15ml中の先の実施
例の標記生成物（1.3g）を、50％の水で濡れた210mgの1
0％Pd/Cにてパールシェーカー内で35〜40psigの圧力に
て19時間にわたり水素化した。珪藻土で濾過して触媒を
回収し、かつ濾液から溶剤をスロリッピング除去し、そ
してこれをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにか
け、CH2Cl2中の10〜40％酢酸エチルで濃度勾配溶出させ
て0.76gのこの実施例による標記生成物を得た;MS317
（Ｍ＋）。
実施例10 １−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（３−ピリ
ジル）−１−プロパノール 25mlのCH3OHと15mlのテトラヒドロフラン中の先の実施
例による標記生成物（0.74g）の攪拌溶液に、０〜５℃
でNaBH4（97mg）を添加した。０℃にて30分間後、反応
混合物から溶剤をストリップ除去し、酢酸エチルにと
り、H2Ｏで２回およびブラインで１回洗浄し、脱水し
（Na2SO4）、かつストリッピングしてこの実施例による
標記生成物を油状物として得た;MS319（Ｍ＋）。
実施例11 １−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ピリジ
ル）−１−プロパノール 25mlのCH3OHと12mlのテトラヒドロフラン中の先の実施
例による標記生成物（740mg）を、10％Pd/C（50％の水
で濡らした700mg）上にてパールシェーカー内で50psig
の圧力にて17時間に渡り水素化した。珪藻土で濾過して
触媒を回収し、かつ濾液をストリッピングし、シリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2における５
〜10％CH3OHでの濃度勾配溶出により、324mgのこの実施
例の標記生成物を白色の油状発泡物として得た;MS229
（Ｍ＋）。
実施例12 １−［３−（（２−キノリル）メトキシ）フェニル］−
３−（３−ピリジル）−１−プロパノール二塩酸塩 実施例４の方法により、６−フルオロ同族体の代りにモ
ル当量の２−（クロルメチル）キノリンを用いかつCH2C
l2における２〜５％のCH3OH濃度勾配溶出をクロマトグ
ラフィーで用いることにより、先の実施例の標記生成物
（307mg）を油状物のこの実施例における標記生成物の
遊離塩基296mgに変換させた。これを20mlの酢酸エチル
中に溶解し、かつエーテル中の1NHClの３当量を添加し
た。この混合物をストリッピングして344kgのこの実施
例による標記生成物を白色粉末として得た； mp45-50℃（分解）;HRMS370.1622, 塩基に対する計算値:370.1681;1 Ｈ−NMR（300MHz,DMSO−d6）はδ5.57ppm（s,2H）を含
む。
実施例13 ３−ベンジルオキシフェナシル３−ピリジルエーテル 実施例１の方法により、クロマトグラフィー33〜19:1の
CH2Cl2：イソプロパノールの濃度勾配溶出を用いて３−
ベンジルオキシフエナシルブロマイド（4.0g、0.0131モ
ル）を1.12gのゴム状のこの実施例の標記生成物に変換
した； MS319.1（Ｍ＋）;TLC Rf0.25（29:1 CH2Cl2：イソプロ
パノール）,0.42（19:1 CH2Cl2：イソプロパノール）。
実施例14 １−（３−ベンジルオキフェニル）−２−（３−ピリジ
ルオキシ）エタノール 実施例２の方法によるが、反応の開始時点で過剰のNaBH
4を全体的に添加して用い、先の実施 例における標記生成物（1.12g、0.0035モル）を1.13gの
ゴム状のこの実施例の標記生成物に変換した； MS321.1（Ｍ＋）;TLC RF0.35（19:1 CH2Cl2：イソプロ
パノール）,0.5（9:1 CH2Cl2：イソプロパノール）。
実施例15 １−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３−ピリジル
オキシ）エタノール 実施例３の方法により、先の実施例による標記生成物
（1.13g、0.0035モル）を760mgのこの実施例による標記
生成物に変換した;MS231.1（Ｍ＋）;TLC Rf0.3（9:1 CH
2Cl2：イソプロパノール）。
実施例16 １−［３−（（２−キノリル）メトキシ）フェニル］−
２−（３−ピリジルオキシ）エタノール 実施例12の方法により、クロマトグラフィーにて24:1の
CH2Cl2：イソプロパノール溶出剤として用いることによ
り、先の実施例の標記生成物（760mg、0.0033モル）を7
26mgもこの実施例による標記生成物に変換し、これを2:
3のヘキサン：トルエンから結晶化させた； mp103-104.5℃;HRMS372,1453, 計算値:372.1475; 分析値:C 74.00,H 5.37,N 7.43, 計算値:C 74.17,H 5.41,N 7.52。
実施例17 ３−ベンジルオキシフェナシル３−メトキシフェニルエ
ーテル 実施例５の方法により、３−ベンジルオキシフェナシル
ブロマイド（5.0g、0.0164モル）を3.2gのこのゴム状の
実施例の標記生成物に変換し、８〜11:1のCH2Cl2：ヘキ
サンの濃度勾配で溶出させるシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにより精製した； MS348（Ｍ＋）;TLC Rf0.75（29:1 CH2Cl2：イソプロパ
ノール）,0.43（29:1 CH2Cl2：ヘキサン）。
実施例18 １−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（３−メト
キシフェノキシ）エタノール 実施例14の方法により、先の実施例による標記生成物
（3.2g、0.0092モル）を3.35gのゴム状のこの実施例に
よる標記生成物に変換した。このゴム状物の500mgを1:1
のヘキサン：トルエンから結晶化させて194mgの精製さ
れた生成物を得た； mp77-78℃;MS350（Ｍ＋）;TLC Rf0.3（29:1 CH2Cl2：ヘ
キサン）,0.4（29:1 CH2Cl2：イソプロパノール）。
実施例19 １−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３−メトキシ
フェノキシ）エタノール 実施例３の方法により、32:1および次いで19:1のCH2C
l2：C2H5OHを溶出剤とて用いるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにより生成物を精製することにより、先の
実施例の標記生成物（2.85g、0.0081モル）を1.96gのゴ
ム状のこの実施例の標記生成物に変換した； MS260（Ｍ＋）;TLC Rf0.25（29:1 CH2Cl2：イソプロパ
ノール）。
実施例20 １−［３−（（２−キノリン）メトキシ）フェニル］−
２−（３−メトキシフェノキシ）エタノール 実施例16の方法により、39:1および次いで19:1のCH2C
l2：C2H5OHをクロマトグラフィーにおける溶出剤として
用い、先の実施例の標記生成物（1.56g、0.006モル）
を、726mgのこの実施例の標記生成物に変換した； mp103-105℃;HRMS401.1736, 計算値:401.1627; 分析値:C 74.96,H 5.68,N 3.42, 計算値:C 74.79,H 5.77,N 3.49。
実施例21 １−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（３−メト
キシカルボニル）フェニル）−２−プロペン−１−オン 10℃にて20mlの乾燥CH3OH中で攪拌されているCH3ONa
（0.45g、0.0082モル）へ、３−ベンジルオキシアセト
ンフェノン（5.0g、0.019モル）と３−ホルミル安息香
酸メチル（3.12g、0.019モル）とを添加した。重質沈澱
物がほとんど直ちに生成し、この混合物を20mlのCH3OH
で希釈し、室温まで加温し、かつ18時間にわたり攪拌し
た。氷酢酸（3ml）を添加し、混合物を300mlのH2Ｏに注
ぎ入れた。濾過により標記生成物を回収し、乾燥し、か
つ49〜39:1のトルエン：酢酸エチルの濃度勾配溶出によ
るシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製して、 4.97gの固体を得た；1 Ｈ−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm） 3.95（s,3H）,5.14（s,2H）,7.2-7.9（m,13H）,8.06（d
t,1H）,8.3（s,1H）； TLC Rf0.7（49:1 CHCl3：イソプロパノール）。
実施例22 １−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メトキシ
カルボニル）フェニル）−１−プロパノン 実施例９の方法によるが、同重量の水で濡らした触媒を
用いかつクロマトグラフィーを使用せずに、先の実施例
の標記生成物（4.67g、0.0125モ）を3.56gのゴム状のこ
の実施例の標記生成物に変換させた； MS286（Ｍ＋）； TLC Rf0.27（49:1 CHCl3:2−プロパノール）,0.25（49:
1 CH2Cl2:2−プロパノール）。
実施例23 １−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（３−（メトキ
シカルボニル）フェニル）−１−プロパノール 実施例14の方法により、49〜29:1のCH2Cl2：イソプロパ
ノール４濃度勾配溶出されるシリカゲル上でのクロマト
グラフィーを精製用として用い、先の実施例による標記
生成物（3.31g、0.0116モル）を2.29gのゴム状のこの実
施例の標記生成物に変換した； TLC Rf0.25（49:1 CH2Cl2：イソプロパノール）,0.20
（13:1 トルエン：ヘキサン）。
実施例24 ３−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）−１−
［３−（（２−キノリン）メトキシ）フェニル］−１−
プロパノール 実施例12の方法により、クロマトグラフィーにて13〜1
1:1のトルエン：酢酸エチルの濃度勾配溶出を使用し、
先の実施例の標記生成物（2.29g）を2.27gのゴム状のこ
の実施例の標記生成物に変換した； MS411.2（Ｍ＋−OH）,142.1（塩基）； TLC Rf0.25（13:1 トルエン：酢酸エチル）。
実施例25 ３−（３−カルボキシフェニル）−１−［３−（（２−
キノリン）メトキシ）フェニル］−１−プロパノール 温CH3OH（60ml）中の先の実施例の標記生成物（2.27g、
0.0053モル）に1N NaOH（26.5ml、0.0265モル）を添加し、かつ混合物を水
蒸気浴上で15分間還流させ、次いで2N HClで中和し、メ
タノールをストリッピングした。得られた水性スラリー
を濾過し、かつ回収された固体をCH2Cl2から再結晶させ
て725mgのこの実施例の標記生成物を得た； mp141-143.5℃； 分析値:C 71.35,H 5.42,N 2.97,1.25H2Ｏについての計
算値:C 71.62,H 5.66,N 3.21。
製造例１ ５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン アセトン600mlに溶解させた2,5−ジヒドロキシアセトフ
ェノン（30g、0.197モル）に、ベンジルプロミド（24.6
4ml、1.05当量）とK2CO3（68.0g、0.492モル）とを添加
した。この混合物をN2下で２日間にわたり加熱還流さ
せ、次いで室温まで冷却し、濾過しかつ溶剤を減圧スト
リッピングした。残留物を500mlの酢酸エチルに取り、
氷冷された1N NaOHで３回、H2Ｏで２回かつプラインで
２回洗浄し、脱水し（Na2SO4）、固体までストリッピン
グし、9:1のヘキサン：酢酸エチルを溶出剤として用い
るシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、35g
の精製された標記生成物を得た。１部をヘキサンから再
結晶化させた針状結晶を得た； mp68-70℃； 分析値:C 74.37,H 5.69, 計算値:C 74.36,H 5.82,1 Ｈ−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm） 2.6（s,3H）,5.05（s,2H）,6.9（d,1H）,7.1-7.45（m,7
H）,11.85（s,1H）。
製造例２ ５−ベンジルオキシ−２−メトキシアセトフェノン 乾燥ジメチルホルムアミド200ml中の先の製造例の標記
生成物（13.25g、0.0547モル）に、K2CO3（18.88g、2.5
当量）とCH3I（13.63ml、4.0当量）とを添加した。この
混合物をN2下で20時間にわたり撹拌し、次いで600mlのH
2Ｏに注ぎ入れ、さらに２×500mlの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合し、２×500mlのH2Ｏおよび１×500mlの
ブラインで洗浄し、脱水し（Na2SO4）かつストリッピン
グして、この構造例による標記生成物を白色結晶として
得た;mp55-56℃；1 Ｈ−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm） 2.75（s,3H）,4.0（s,3H）,5.2（s,2H）,7.05（d,2H）,
7.25（dd,1H）,7.3-7.6（m,6H）。
製造例３ ５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェナシルブロマイ
ド 先の製造例の標記生成物（13.4g、0.0523ml）を500mlの
エーテルに溶解させ、かつ０〜５℃まで冷却し、この温
度にてBr2（2.76ml、1.025当量）を7.5分間かけて添加
した。０℃にて0.5時間および室温にて3.5時間撹拌した
後、反応混合物を300mlの酢酸エチルおよび１のH2Ｏ
で希釈した。有機層を分離し、飽和NaHCO3および次いで
H2Oで洗浄し、脱水し （Na2SO4）、固体まで減圧ストリッピングし、さらにCH
2Cl2を溶出剤として用いるクロマトグラフィーにかけて
14.48gのこの製造例の標記生成物を得た。その１部をヘ
キサンから再結晶化させた； mp76-77℃；1 Ｈ−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm） 3.85（s,3H）,4.55（s,2H）,4.77（s,2H）， 6.85（d,2H）,7.05（dd,1H）,7.25-7.45（m,6H）。
製造例４ ３−ベンジルオキシアセトフェノン 製造例１の方法により、３−ヒドロキシアセトフェノン
（72.06g）を、86.56gのこの製造例によるクロマトグラ
フィー処理された油状の標記生成物に交換した； MS226.2（Ｍ＋）;TLC Rf 0.3 （3:1 CH2Cl2：ヘキサン）。
製造例５ ３−ベンジルオキシフェナシルブロマイド 製造例３の方法により、0.8〜1.5:1のCH2Cl2：ヘキサン
をクロマトグラフィーでの濃度勾配溶出に用いて、先の
製造例の標記生成物（43.3g、0.191モル）を、44.8gの
白色固体のこの製造例の標記生成物に変換した； MS305（Ｍ＋）;TLC Rf 0.47 （3:1 CH2Cl2：ヘキサン）,0.85（29:1 CH2Cl2：イソプ
ロパノール）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＥ ＡＣＤ 9454−4Ｃ (72)発明者 ローレンス・シヤーマン・メルビン・ジユ ニア アメリカ合衆国、コネチカツト、レドヤー ド、シーベリー・アベニユー・７

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、ＸはCH2もしくはＯであり、 Ｙはヒドロキシ基または生理学的条件下で加水分解して
    ヒドロキシ基を生成するアシルオキシ基であり、 Ｒは芳香族もしくはヘテロ芳香族炭素により結合しか
    つ、フェニルもしくはピリジルであり、またはこれら基
    の１種であって炭素において同一もしくは異なるブロ
    モ、クロル、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
    ル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、カル
    ボキシ、［（C1〜C4）アルコキシ］カルボニルである基
    により１置換もしくは２置換されたもの、もしくは隣接
    する炭素がトリメチレン、テトラメチレン、−CH2−Ｏ
    −CH2−もしくは−Ｏ−CH2−Ｏ−で置換されたもの、も
    しくは第三窒素が置換されてＮ−オキシドを形成したも
    のであり、 R1は２−、３−、４−もしくは８−キノリルであるか、
    またはこれ等の基の１種であって炭素において同一もし
    くは異なるブロモ、クロル、フルオロ、（C1〜C4）アル
    キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
    チルもしくは（C1〜C4）アルコキシである置換基により
    １置換もしくは２置換されたもの、もしくは隣接する炭
    素がトリメチレン、テトラメチレン、−CH2−Ｏ−CH2−
    もしくは−Ｏ−CH2−Ｏ−により置換されたものであ
    り； R2は水素（C1〜C4）アルキルもしくは（C1〜C4）アルコ
    キシである。］ の化合物、その医薬上許容しうる酸付加塩、または化合
    物がカルボキシ基を有する際の医薬上許容しうるカチオ
    ン塩。
  2. 【請求項２】Ｙがアシルオキシ基であり、ここでアシル
    部分が天然Ｌ−α−アミノ酸のα−アミノアシル残基、
    または式 ［式中、R3およびR4は個々にそれぞれ独立して水素もし
    くは（C1〜C4）アルキルであり、またはR3およびR4はこ
    れらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジ
    ン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピンもしくはモルホリ
    ン環を形成し、 ｐは１〜４の整数であり、 ｑは１〜３の整数であり、 ｒは２〜３の整数であり、 ｓは１〜３の整数である］ の基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】アシル部分がN,N−ジメチルグリシルであ
    り、ＸがＯであり、Ｒが３−ピリジルであり、R1が６−
    フルオロ−２−キノリルであり、かつR2がメトキシであ
    る請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｙがヒドロキシである請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｒが３−ピリジル、３−メトキシフェニ
    ル、３−（メトキシカルボニル）フェニルまたは３−カ
    ルボキシフェニルであり、R1が２−キノリルまたは６−
    フルオロ−２−キノリルであり、かつR2が水素またはメ
    トキシである請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＸがＯである請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒが３−ピリジルであり、R1が２−キノリ
    ルまたは６−フルオロ−２−キノリルであり、かつR2が
    水素またはメトキシである請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒが３−メトキシフェニルであり、R1が２
    −キノリルであり、かつR2が水素またはメトキシである
    請求項６記載の化合物。
  9. 【請求項９】ＸがCH2である請求項５記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒが３−ピリジル、３−カルボキシフェ
    ニルまたは３−（メトキシカルボニル）フェニルであ
    り、R1が２−キノリルであり、かつR2が水素である請求
    項９記載の化合物。
JP9197190A 1989-04-07 1990-04-06 喘息、関節炎および関連する病気の処置における置換１―［３―（ヘテロアリールメトキシ）フェニルアルカノールおよび関連化合物 Expired - Lifetime JPH0699398B2 (ja)

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