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KR900004039B1 - 디플루오로피리딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

디플루오로피리딘 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR900004039B1
KR900004039B1 KR1019840008270A KR840008270A KR900004039B1 KR 900004039 B1 KR900004039 B1 KR 900004039B1 KR 1019840008270 A KR1019840008270 A KR 1019840008270A KR 840008270 A KR840008270 A KR 840008270A KR 900004039 B1 KR900004039 B1 KR 900004039B1
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pyridine
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KR1019840008270A
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씨. 리틀 죤
에이. 월슨 찰스
Original Assignee
더 다우 케미칼 캄파니
리차드 고든 워터맨
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Abstract

내용 없음.

Description

디플루오로피리딘 화합물의 제조방법
본 발명은 칼륨 플루오라이드(KF) 및/또는 세슘 플루오라이드(CsF)를 플루오르화제로 사용하여 알파,베타 및 베타, 감마-디플루오로피리딘 화합물을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
알칼리 금속 플루오라이드는 환-염소화된 피리딘을 상응하는 플루오로피리딘으로 전환시키는 공지의 시약이다. 따라서 핀거(Finger)등은 200℃에서 일정시간동안 디메틸선폰중의 KF가 2-클로로피리딘을 2-플루오로피리딘으로 전환시키는 것을 밝혀냈다(참조 : J.Org.Chem.28,1666(1963)). 유사하게,2,3,5-트리클로로-및 2,3,5 ,6-테트라클로로피리딘을 각각 2-플루오로-및 2,6-디플루오로-3,5-디클로로피리딘으로 전환시킨다.
또한, 플루오라이드의 친핵성 작용에 의하여 피리딘상의 염소를 불소로 치환시키는 것은 클로로-피리딘의 알파 또는 감마 부위에서 매우 강력히 치환되며, 베타-염소는 거의 불활성이라는 것은 공지된 사실이다. 따라서 상기 경우에 덧붙여, 하기 문헌에는 예를들여 펜타클로로피리딘을 약 200℃의 극성 비양자성 회석제 중에서 가열할 경우 알파 및 감마-부위에서 강력히 치환되고, 단지 극단조건(무수 KF,400-500℃, 24시간)하에서만 베타(3- 및 5-)염소의 치환이 이루어진다고 기술되어 있다(참조 : chambers 등의 Proc. chem. Soc.1964,83). 또한 베타(3-및/또는 5-)부위에서의 치환이 관찰될 때마다 이는 완전히-치환된 클로로퍼리딘으로 한정되었다 : 상기 2,3,5,6-테트라클로로피리딘(4-부위에 수소를 가짐)은 상기 조건들하에서 분해 생성물만을 제공한다(참조 : chambers, 상동). 밀접히-관련된 치환반응에서, 베타-클로로피리딘이 알파-클로로-또는 감마-클로로피리딘보다 10,000 내지 100,000배 덜 반응성인 것으로 밝혀졌고, 이론적 설명은 다음 문헌에 제안되어 있다(참조 : Newkome and Paudler, "Contemporarg Heterocyclic chemistry", New York, John wiley(1982), PP 262-3) .
유럽 특허원 제 63,872호에는, 염소를 불소로 치환시키기 위해서 클로로피리딘을 KF와, 극성 비양자성 희석제 존재 또는 부재하에 반응시키는 것이 공지되어 있음이 기술되어 있다. 또한 상기 특허된 5페이지에는, 2,3-디클로로-5-(트리클로로메틸)피리딘을 KF와 반응시키는 경우 3-부위(베타-부위)의 염소가 그대로 남아있는 반면에 다른 모든 염소원자는 불소로 치환된다는 사실이 기술되어 있다. 수득된 생성물은3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘( I )이다.
유사하게, 플루오르화제로서 CsF의 용도는 예를 들어 유럽 특허된 제 104,715 및 97,460호에 기술되어 있다. 상기 특허원에는 환상에 수소를 갓는 3-클로로피리딘상의 염소를 불소(불소이온으로)로 직접 치환시키는 최초의 실시예로 간주되는 사항이 기술되어 있다. 유럽 특허된 제 97,460호에는 CsF와 3-클로로-2-시아노-5-(트리플루오로 메틸)피리딘을 반응시켜 베타-플루오로피리딘(III)을 생성시키는 방법이 인용되어 있다.
Figure kpo00001
상기 실시예에서, 방향족환상의 인접 시아노그룹의 공지된 영향이 할로겐(염소)을 강력히 활성화시켜 플루오라이드로의 치환반응이 일어나는 것으로 간주된다.
유럽 특허된 제 104,715호에는, 비양자성 회석제중에서 세슘 플루오라이드로부터 유도된 플루오라이드 이온을 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘( I )과 반응시키면, 2,3-디플루오로-5-(트리플루로오메틸)피리딘(IV)이 수득될 것이라는 사항이 기술되어 있다 :
Figure kpo00002
또한 상기 참조특허원에는, 바람직한 실시양태에서, 디에필 설폭사이드(DMSO)희석제중에서 약 50몰퍼센트 과량의 CsF를 120 내지 125℃에서 약 48시간 동안 사용하고 있고, 상기 방법에 따라 수율 48 내지 58%로 화합물(IV)이 생성된다는 사항이 기술되어 있다.
본 발명은, 수율이 훨씬 개선되고(90% 이상까지), 반응시간이 더 단축되며, CsF 및 훨씬 더 경제적인 KF를 사용하여 반응이 유효하게 수행될 수 있다는 점에서 상기 유럽 특허원 제 104,715호에 기술된 방법에 대하여 실질적 개선을 나타낸다. 또한, 본 발명의 신규 공정은 광범위한 출발물질로부터 다수의 다른 중요한 알파, 베타 및 베타, 감마-디플루오로피리딘을 제조하는데 적용할 수 있다. 또한 목적한 알파-또는 감마-플루오로-베타-할로피리딘 출발물질은 종종 더욱 쉽게-구입가능한 물질로부터 동일반응계내에서 제조할 수도 있다는 것을 밝혀내었다.
본 발명에 따라서, 제초제 중간체로서 유용한 알파, 베타(VI) 또는 베타, 감마-디플루오로피리딘(Ⅷ)은, 일반식(V) 또는 (Ⅶ)의 화합물을 유효량의 KF 또는 CsF와, 적절한 극성 비양자성 희석제중의 거의 무수조건하에 승온에서 반응시키면서 디플루오로피리딘(VI) 또는 (Ⅷ)생성물을 주로 형성된 그대로 분리시킴으로써 제조한다. 출발물질인 일반식(V) 또는 (Ⅶ)의 화합물은 주로 생성물인 디플루오로피리딘(VI) 또는(Ⅷ)의 분리속도로 임의로 가하는 것이 유리하다.
Figure kpo00003
상기식에서, Hal은 C1, Br 또는 I이고, X는 F 또는 Hal이고, A 및 B는 각기 H, CH3, CF3, F 또는 Hal이고, R은 H, CH3, CF3, F, Hal 또는 CN 이고, Y는 A 또는 F이며, 단 A가 Hal이면 Y는 F이고, Z는 B 또는 F이며, 단 B가 Hal인 경우 Z는 F이고, S는 R 또는 F이며, 단 R이 Hal이고 A 또는 B가 F 또는 Hal이면, S는 F이다.
본 발명에 따라서, 알파, 베타-(X) 또는 베타, 감마-디플루오로피리딘(XII)은 알파(IX) 또는 감마-플루오로-베타-할로피리딘(XI)(여기서 "할로"는 클로로, 브로모 또는 요오드이다)을 플루오라이드 또는세슘 플루오라이드와, 적절한 극성 비양자성 희석제중의 거의 무수 조건하에 승온에서 반응시키면서 증류시켜 디올루오로피리딘(X 또는 XII)생성물을 주로 형성된 그대로 분리시킴으로써 제조한다 :
Figure kpo00004
상기 일반식(IX-XII)에서, 환상의 다른 치환체(R1으로 표시)는 알파-또는 감마-부위의 치환체가 Cl, Br 또는 I인 경우에 이 또한 플루오로로 전환된다는 특수조건하에서, 반응조건하에 안정한 그룹 또는 그룹들 어느것일 수 있고, 예를들어 H, CH3, CF3, F, Cl, Br, I 등이다. 바람직한 반응물은 하기 일반식을 갖는다.
Figure kpo00005
상기식에서, Y는 CF3, Br 또는 Cl이고, X는 Cl 또는 Br이다.
본 발명의 실시예 특히 중요한 것은 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(Ⅰ)로부터 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘(IV)을 제조하는 방법이다:
Figure kpo00006
화합물(IV)은 2-(4-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-피리디닐)-2-옥시)페녹시 프로피온산 및이의 농업적으로 허용되는 유도체, 즉 염, 에스테르 및 아미드(이들은 유럽 특허원 제 97,460호에 기술된 바와같이 공지의 제초제이다)제조에 화학적 중간체로서 유용하다.
본 발명의 방법에서, 알파-또는 감마-플루오로-베타-할로피리딘 출발물질[(IX) 또는 (XI)]은, 알파, 베타-(XIII) 또는 베타, 감마-디할로피리딘(XIV)(여기에서, "할로"는 클로로, 브로모 또는 요오도를나타낸다)으로부터 개시하여 전술한 바와 같이 알파 또는 감마-할로피리딘이 플루오라이드 이온의 작용으로 치환되는 공지의 경향을 이용하여 동일반응계 내에서 임의로 제조할 수 있다. 상기 반응조건하에 추가의 플루오라이드(KF 또는 CsF)를 사용하여 목적한 알파-또는 감마-플루오로-베타-할로피리딘을 형성시킨후, 이를 목적한 생성물인 알파, 베타-또는 베타, 감마-디플루오로피리딘으로 전환시킨다 :
Figure kpo00007
Figure kpo00008
특히 중요한 본 발명의 방법은 2,3,5-트리클로로피리딘(XV) 및 2,3,5-트리브로모피리딘(XVIII)을 2,3-디플루오로-5-클로로피리딘(XVII) 및 2,3-디플루오로-5-브로모피리딘(XX)으로 각기 전환시키는것이다. 후자의 두 화합물은 2-(4-((5-클로로(또는 브로모)-3-플루오로)피리디닐-2-옥시)페녹시 프로피온산 및 이의 농업적으로 허용되는 유도체, 즉 예를들어 염, 에스테르 및 아미드(이를은 EPO 특허원 제 83,556호에 기술된 공지의 제초제이다)제조에 화학적 중간체로서 유용하다 :
Figure kpo00009
상기한 바와같이, 상기 분자에서 알파 또는 감마-부위에 할로(C1, Br 또는 I)가 존재하면 충분한 KF또는 CsF가 존재한다는 가정하에 최종생성물에서 플루오로로 또한 전환된다. 따라서,2,3,6-트리클로로피리딘(XXI)은 2,3,6-트리플루오로-피리딘(XXIII)으로 변형된다.
Figure kpo00010
두개의 본래 동등한 "베타부위"가 피리딘분자에 존재할 수도 있고, 이러한 요건이 두개의 "베타-부위"에서 일치되면 적절한 반응조건하에 충분한 플루오라이드 염을 제공함으로써 결국 디플루오로피리딘 유도체로 전환시킨다. 따라서,2,3,5,6-테트라클로로피리딘(XXIV)을 최소한 4몰의 KF 또는 CsF 존재하에 상응하는 테트라플루오로피리딘(XXV)으로 단계적으로 전환시킬 수 있다 :
Figure kpo00011
본 발명의 방법에서, 출발물질인(IX) 또는 (XI)는 종종 주로 생성물인 디플루오로피리딘(X 또는 XII)의분리속도에서 가하는 것이 유리하고, 따라서 출발물질 및 생성물의 반응매질과의 접촉을 최소화 시키는데 기여하고 이들은 분해되기 쉽다.
KF 및 CsF는 본 발명에 사용된 플루오르화제로서 시판용 화합물이다. 거의 무수이고 미세한 KF 또는 CsF가 바람직하다. 비결정성 또는 분무건조시킨 형태가 특히 바람직하다. 거의 무수인 KF 및 CsF는 예를 들어 진공하에 140 내지 250℃에서 여러시간 건조시킴으로써 제조할 수 있다.
극성 비양자성 희석제는 본 발명 방법에 반응매질로서 사용된다. 적절한 극성 비양자성 희석제로는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 디에틸아세트아미드, 메틸 이소부틸케톤, 헥사메틸인산트리아미드, 테트라메틸우레아, 설폴란(테트라메틸렌설폰) 및 N-메틸피롤리디논(NMP)가 포함된다. 바람직한 희석제로는 NMP, DMSO 및 설폴란이 포함된다.
임의로, 반응을(a) 산스캐빈저(예 : 알칼리금속 카보네이트), 및/또는 플루오르화제로서 KF를 사용하는경우(b)상-전이촉매 존재하에 수행할 수 있다.
본 발명은 거의 무수 조건하에 50℃ 내지 용매의 비점인 승온에서 수행한다. 바람직한 온도는 CsF가 사용필 경우 100 내지 200℃이고, KF가 사용될 경우 150℃ 내지 용매의 비점이다.
또한 10mmHg 내지 10atm, 바람직하게는 50mmHg 내지 1atm의 압력을 사용할수 있다.
1 내지 100개의 이론적 플레이트(plate)를 갓는 분별 증류계가 생성물을 출발물질로부터 분리시키는데 통상 사용된다. 바람직한 계는 5 내지 20개의 이론적 플레이트를 갖는다.
온도 및 압력의 최척배합은 실제로 연구된 특징계의 함수이고, 일상적 실험에 의해서 측정될 수 있다. 일반적으로 압력은 분별 증류계를 통해서 출발물질로부터 목적한 생성물이 쉽게 분리되도록 선택되고, 한편 반응온도(증류 폿(pot)온도)는 만족스러운 반응속도를 유지하는데 충분한 정도로 높아야 한다. 반응속도의 실험적 측청은 출발물질 내지 생성물의 증류컬럼에서 측정된 환류온도에서의 소적을 관찰함으로써 쉽게 판단할 수 있다.
2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘(IV)을 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘(Ⅰ)으로부터 KF 및 NMP를 사용하여 제조할 경우, 예를들어 1atm의 압력 및 190 내지 205℃의 반응온도가 가장 적절하게 사용된다.
동일한 전환반응을 수행하기 위해서 CsF 및 CMSO를 사용할 경우, 150mmHg의 압력 및 120 내지140℃의 반응온도가 통상 사용된다.
거의 무수인 반응조건이 바람직하다 : 이는 표준 건조기술을 사용하여 달성될 수 있다. 예를들어 반응물부가전에 진공하에 극성 비양자성 용매를 증발시켜 대표적 유리 실험반응기를 건조시킬 수 있다. 임의로 소량(극성 비양자성 용매의 5 내지 10중량%)의 방향족 탄화수소(예 : 톨루엔, 크실렌 등)와 같은 비극성용매를 극성 비양자성 용매에 가하여 공비증류에 의한 물제거를 쉽게 할 수 있다. 반응계중의 나머지 물은 생성물(X) 또는 (XlI) 또는 출발물질(IX) 또는 (XI)을 공비증류시켜 종종 제거할 수도 있다.
극성 비양자성 용매의 양은 정해져 있지 않지만 반응온도에서 용액중의 출발물질(IX) 또는 (XI)를 유지시키는데 충분한 용매사용이 유리하고, 일반적으로 피리딘 출발물질 중량부당 1 내지 25중량부의 용매를 사용한다. 사용될 반응물의 상대적 비율은 정해져 있지 않은데, 이는 몇몇 생성물이 어떤 비율의 반응물 사용시에도 형성되기 때문이다. 그러나 상기 반응은 출발물질에 존재하는 치환가능한 할로겐원자 몰당 플루오르화제 1몰의 비율로 반응물을 소모시킨다. 예를들어 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘이 출발물질인 경우, 피리딘 출발물질의 몰당량당 약 2몰 당량의 KF 또는 CsF가 사용될 수 있고, 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘이 출발물질이면 약 등몰량의 KF 또는 CsF 및 피리딘 출발물질이 사용될 수 있다. 보통 피리딘 출발물질증의 치환가능한 할로겐 몰당 0.75 내지 1.5몰의 KF 또는 CsF가 사용된다.
본 발명의 반응을 수행함에 있어서, 반응물의 부가속도 및 순서는 정해져 있지 않다. 보통, 용매 및 플루오로화제를 적절한 반응용기에 가하고, 소량의 용매를 증류시켜 반응기를 건조시킨다. 이어서 출발물질(IX또는 XI) 또는 전구체화합물(XIII 또는 XIV)을 반응용기에 가하고 반응혼합물을 적절한 압력, 보통 50mmHg 내지 1atm에서 가열시킨후, 목적생성물을 형성된 그대로 통상적으로 분리시킨다. 특히 바람직한 방법에서는, 최적 반응 조건하에 출발물질을 용매중의 플루오르화제(KF 또는 CsF)에 약 생성물의 형성 및 분리에서와 같은 몰비로 가한다. 산 스캐빈저, 비극성 용매 또는 촉매가 반응에 사용되면, 이를 반응용기를 건조시키기 전에 용매/플루오르화제 혼합물에 가하는 것이 유리하다.
본 발명의 반응은 주로 용매중 반응물의 균일 분산을 유지시키는데 충분한 교반 존재하에 전형적으로 수행한다.
보통 촉매없이 KF를 사용한 반응은 16 내지 24시간내에 완결된다. KF 사용시, 촉매는 반응속도를 증가시키기 위해서 임의 사용된다.
촉매를 KF와 함께 사용한 경우 보통 8 내지 16시간이 걸린다. CsF 사용시에는 보통 2 내지 8시간으로 충분하다. 적절한 촉매에는 상-전이 촉매가 포함된다. 촉매를 본 발명의 반응 혼합물에 피리딘 출발물질의 몰당 0.0001 내지 0.1몰, 유리하게는 0.001 내지 0.075몰 당량 및 바람직하게는 0.01 내지 0.05을 당량의 양으로 가한다.
상-전이 촉매는 공지의 화합물이고 (a)탄소수 10 이상의 4급 암모늄 또는 포스포늄염 및 (b)크라운 에테르로 통상 공지된 메크로사이콜릭 폴리에테르를 포함한다. 적절한 크라운 에테르 촉매에는 18-크라운-6 : 디사이클로헥사노-18-크라운-6 : 디벤조-18-크라운-6 : 15-크라운-5를 포함한다. 관련된 종인 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민도 유효하다. 적절한 4급 암모늄 및 포스포늄염에는 테트라-n-알킬암모늄염및 테트라-n-알킬포스포늄염을 포함한다. 특정 촉매에는 벤질트리-에틸암모늄 클로라이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐 설페이트,테트라-n-부틸포스포늄 클로라이드 및 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드를 포함한다. 포스포늄 및 암모늄염의 음이온은 F
Figure kpo00012
또는 쉽게 F
Figure kpo00013
로 전환되는 음이온, 예를들어 Cl
Figure kpo00014
, Br
Figure kpo00015
, I
Figure kpo00016
, OH
Figure kpo00017
, OAc
Figure kpo00018
등이다. 바람직한 촉매에는 18-크라운-6 및 세틸트리-메틸암모늄 브로마이드를 포함한다.
산 스캐빈저는 반응중에 존재하거나 생성될 수 있는 미량의 HCI 또는 HF를 소모시키거나 비활성화 시키기 위해서 본 발명의 반응에 임의로 사용한다. 적절한 산 스캐빈저에는 무수 K2CO3및 무수 NaCO3와 같은 알칼리금속 카보네이트를 포함한다. 바람직한 산 스캐빈저는 무수 K2CO3이다. 산 스캐빈저를 본 발명의 반응혼합물에 피리딘 출발물질의 몰당 0.001 내지 0.1몰의 양으로 가한다. 바람직하게는 0.03 내지 0.05몰당량을 사용한다.
본 발명의 방법에 사용된 용매는 회수하기 위해서 증류시키고 불순물로부터 유리시켜 재사용될 수 있다. 이와달리, 특정조건하에서는 용매를 증류시키지 않고 소모된 칼륨 또는 세슘염으로부터 간단히 여과시키거나 따라내고 새로운 KF 또는 CsF를 부하시켜 재사용할 수 있다. NMP와 같은 용매는 더 정제하지 않고 상기한 방법으로 4회 재사용되고, 추가의 재순환도 가능할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 실시를 설명하며 이로써 한정시키진 않는다. 본 명세서에 기술된 화학반응식들을 비교하는 어떤 시도도 이루어지지 않았다. 다른 언급이 없는 한 모든 온도는 ℃이고 비점은 대기압에서이다.
[실시예1]
1ℓ 3구 플라스크에 교반기, 온도계, 온도조절기, 250와트 적외선 가열램프, 감압조절장치, 및 증기분획절단기, 냉각기 및 물-재킷 수액기를 갖는 2.54(m 0D 7단 유리 olershaw)(체판)증류칼럼을 장치한다. 이플라스크에 500ml의 설폰란(테트라메틸렌설폰), 43.5g(0.75몰)의 KF(진공하에 140℃에서 48시간 건조시킨후 미분쇄시킴), 및 5g의 무수 탄산칼륨을 넣는다.
상기 혼합물을 100mm 압력하에 진탕시키면서 가열하고 계를 건조시키기 위해서 10 내지 15m1의 설폰란을 증류시킨다.(상부(head)온도를 209℃/100mm으로 높힌다). 진공을 없애고 100g(0.5몰)의 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 반응혼합물에 가한다. 반응혼합물을 대기압에서 16시간 교반시키고, 폿 온도를 감소시키고,100mm의 진공을 계에 적용하여 계속 교반시키면서 증류하기 시작한다. 54내지 75℃/100mm의 비점을 갖는 총 32g의 무색오일을, 풋 온도를 144℃로 유지시키면서 11/2시간에 걸쳐 분리시킨다. 기액상 크로마도그라피(glpc) 분석은 27g의 목적생성물 및 4g의 출발물질 존재를 나타냈다.
이어서 반응혼합물을 재차 계속 교반시키면서 220℃/1 atm으로 41/2시간 가열시킨다. 풋을 냉각시키고 압력을 재차 100mm으로 감소시켜 증류하기 시작한다. 풋온도를 203℃로 올리면서 54 내지 67℃/100mm의 비점을 갖는 총 23.6g의 무색오일을 분리시키고, glpc 분석은 추가의 21.8g의 목적생성물 및 1.5g의 출발물질을 나타냈다. 반응혼합물을 220℃/1 atm에서 15시간 계속 가열한 후 세번째 증류시켜, 단지 추가의 3.1g의 오일만을 수득하고, 이는 glpc 분석에 의해 69%의 목적생성물 및 13%의 출발물질로 나타났다.2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리디의 총수율은 출발물질의 94% 전환에서 60%이다.
혼합분획을 재증류시켜 거의 순수한 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 104 내지 106℃의 비점을 갖는 무색오일로서 수득하였다. 프로톤 및 불소 핵자기 공명(NMR)스펙트럼은 지정된 구조와 일치했다.·
[실시예 2]
실시예 1에 기술된 바와 같은 장치에 550m1의 설폴산, 43.5g(0,75몰)의 KF(진공하에 140 내지 160℃에서 48시간 건조시킨후 미분쇄시킴) 및 5g의 K2CO3를 넣는다. 약 10ml의 설폰란 및 물을 증류시켜 (비점53 내지 210℃/100mm)계를 건조시킨후 진공을 없애고 100g(0.5몰)의 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 가한다. 201 내지 202℃에서 진탕시키면서 가열하기 시작하고, 증류 상부온도가 2시간에 걸쳐 139℃ 내지 약 117℃/1 atm으로 감소하는 것이 관찰될 때 천천히 증류(20 내지 40 : 1 환류)하기시작한다. 25시간동안 30.9g의 목적생성물 및 5.4g의 출발물질을 함유하는 (glpc에 의해), 비점이 109 내지 122℃/1 atm인 액체 36g을 수득하고, 이때 풋 온도를 225℃까지 서서히 증가시킨다. 이어서 물을 냉각시키고 압력을 250mm로 감소시켜, 18.7g의 목적생성물 및 0.3g의 출발물질을 함유하는, 비점이 53 내지 90℃/250mm인 추가물질 20.6g을 회수한다. 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘의 수율은 출발물질의 94% 전환에서 60%이다. 이 생성물을 대기압하에 재증류시켜 목적한 생성물 및 출발물질을 우수하게 회수하였다.
[실시예 3]
실시예 1에 기술된 바와 같은 장치에 515ml의 설폴란, 43.5g(0.75몰)의 KF(진공하게 140℃에서 48시간 건조시킨 후 미분쇄시킴), 5g의 K2CO3및 5g의 18-크라운-6 에테르를 넣는다. 약 25ml의 용매를 증류시켜(비점 160 내지 121℃/100mm)계를 건조시키고, 계상의 진공을 제거한 후에 100g(0.5몰)의 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 가한다. 혼합물을 195 내지 200℃/1 atm에서 1시간 진탕시키고, 관찰된 상부온도가 약 114℃로 급속강하되면 증류를 개시한다. 111 내지 118℃/1 atm에서 5시간에 걸쳐 총45.4g의 증류물을 받고, glpc 분석은 40.9g의 목적생성물 존재를 나타냈다.
이어서 반응혼합물을 220℃/1 atm에서 15시간 더 교반시킨다. 이어서 증류시켜 glpc 분석상 22.9g의 목적생성물 및 0.4g의 출발물질을 함유하는, 비점이 53 내지 180℃/100mm인 추가물질 24.4g을 수득하였다. 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘의 총수율은 출발물질의 98% 전환에서 71%이다.
[실시예 4]
실시예 1에 기술된 바와 같이 장치된 2ℓ플라스크에 1ℓ의 N-메틸 피롤리디논(NMP)을 넣고 계를 건조시키기 위해서 20mm, 120℃에서 가열시킨다. 약 20ml의 NMP 및 물을 제거한다. 진공을 제거하고, 100g(1.7몰)의 KF(진공하에 140 내지 160℃에서 24시간 건조시킨후 미분쇄시킴),20g의 K2CO3(무수) 및 400g(2.0몰)의 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘을 가한다.
질소대기를 반응 플라스크의 꼭대기에 공급시키고 진탕시키면서 가열하기 시작한다. 온도를 190 내지 195℃로 증가시키고, 증류 상부온도가 2시간에 걸쳐 138 내지 l04℃로 강하하는 것이 관찰될때 천천히 생성물 분리(120/1의 환류 대 분리)를 개시시킨다. 21시간동안 21lg의 증류물이 회수된다. glpc 분석결과, 증류물은 KF에 기준하여 190.2g(61% 수율)에 상당하는 90%의 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 함유했다.
[실시예5]
실시예 1에 기술된 바와 같이 장치된 3ℓ 플라스크에 1.3ℓ의 N-메틸 피롤리디논(NMP)을 넣고 건조시키기 위해서 20mmHg, 120℃에서 가열시킨다. 약 20ml의 NMP 및 물이 제거된다. 진공을 제거하고,116g(2몰)의 KF(진공하에 24시간 건조시킨 후 미분쇄시킴), 20g의 K2CO3(무수) 및 500g (2.5몰)의 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘을 가한다. 질소대기를 반응플라스크의 꼭대기에 공급시키고 진탕시키면서 가열하기 시작한다. 온도를 190 내지 195℃로 증가시키고, 증류상부온도가 2시간동안 138 내지 104℃로 강하하는 것이 관찰될 때 천천히 생성물분리(120/1의 환류 대 분리)를 개시시킨다. 16시간동안 389g의 증류물이 회수된다. glpc 분석결과, 증류물은 KF에 기준하여 294g(80% 수율)에 상당하는 75.5%의 2,3-디 플루오로-5-(트리 플루오로메틸) 피리딘을 함유했다.
[실시예 6]
실시예 1과 같이 장치된 5ℓ 플라스크에 3,500ml의 NMP 및 290g(5.0몰)의 분말 KF(진공하에 140℃에서 건조시킴)을 넣는다. 총 80ml의 증류물 (NMP 및 물)을 제거한후(비점 140 내지 142℃/170mm), 376g(2.06몰)의 2,3,5-트러클로로피리딘을 가한다. 혼합물을 140℃에서 17시간 진탕시킨 후, 질소대기하에 16시간동안 온도를 190℃로 증가시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 진공증류에 도입시켜, glpc 분석결과 45g, 33%의 5-클로로-2,3-플루오로피리딘을 함유한 것으로 밝혀진, 비점이 86 내지 126℃/150mm인 액체135g을 분리시킨다.
반응혼합물을 재차 교반시키면서 190℃로 20시간동안 가열시키고, 냉각시키고 재차 진공중류에 도입시켜, glpc 분석결과 15%의 5-클로로-2,3-플루오로피리딘 및 71%의 3,5-디클로로-2-플루오로피리딘을 함유한 것으로 밝혀진, 비점이 100 내지 127℃/100mm인 액체 198g을 수득하였다.
5-클로로-2,3-디플루오로피리딘의 정제시료는 135 내지 136℃(1 atm)의 비점을 갖고, 3,5-디클로로-2-플루오로피리딘은 173 내지 174℃(1 atm)의 비점을 가졌다. 두개의 화합물에 대한 프로톤 및 불소NMR 스펙트럼은 이들의 지정된 구조와 일치했다.
[실시예 7]
실시예 1에 기술된 바와 같이 장치된 3ℓ 플라스크에, 2ℓ의 N-메틸 피롤리디논(NMP)을 넣고 계를 건조시키기 위해서 20mm, 120℃에서 가열시킨다. 약 20ml의 NMP 및 물이 제거된다. 진공을 제거하고 116g(2몰)의 KF(진공하게 140 내지 160℃에서 24시간 건조시킨 후 미분쇄시킴),109의 K2CO3(무수) 및 400g(2,0몰) 의 3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸피리딘을 플라스크에 가한다. 질소대기를 반응플라스크의 꼭대기에 공급시키고 진탕시키면서 가열하기 시작한다. 온도를 190 내지 195℃로 올리고 증류상부온도가 2시간동안 138 내지 104℃로 강하하는 것이 관찰될 때 천천히 생성물 분리(120/1의 환류 대 분리)를 개시시킨다. 20시간동안 283g의 증류물이 회수된다. 증류물은 KF에 기준하여 249g(68% 수율)에 상당하는 88%의 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 함유했다.
[실시예 8]
실시예 1에 기술된 바와 같이 장착된 3ℓ플라스크에, 2ℓ의 N-메틸 피롤리디논(NMP)을넣고 20mm, 120℃에서 가열시켜 계를 건조시킨다. 약 200ml의 NMP 및 물이 제거된다. 진공을 제거하고, 174g(3몰)의 KF(진공하에 140 내지 160℃에서 24시간 건조시킨후 미분쇄시킴), 20g의 K2CO3(무수) 및 800g(4몰)의 3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸피리딘을 6시간동안 상기 플라스크에 천천히 가한다. 질소대기를 반응 플라스크의 꼭대기에 공급시키고 진탕시키면서 가열하기 시작한다. 온도를 190 내지 195℃로 올리고, 증류상부온도가 1/2시간동안 138 내지 104℃로 강하하는 것이 관찰될 때 서서히 생성물 분리(40/1의 환류 대 분리)를 개시시킨다. 22시간동안 532g의 증류물이 회수된다. 증류물은 KF에 기준하여 452g(82% 수율)에 상당하는 85%의 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 함유했다.
[실시예 9]
실시예 1에 기술된 바와 같이 장치된 3ℓ 플라스크에, 반응중에 형성된 KC1염을 제거하고 여과시킴으로써 실시예 8로부터 회수된 2ℓ의 N-메틸 피롤리디논(NMP)을 넣고 재차 용매를 반응플라스크에 가한다. 174g(3몰)의 KF(진공하게 140 내지 160℃에서 24시간동안 건조시킨 후에 미분쇄시킴), 20g의 K2CO3(무수) 및 800g(4몰)의 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 8시간동안 상기 플라스크에 서서히 가한다. 질소대기를 반응 플라스크의 꼭대기에 공급시키고 진탕시키면서 가열하기 시작한다. 온도를 190 내지 195℃로 올리고, 증류 상부온도가 1/2시간동안 138 내지 104℃로 강하하는 것이 관찰될 때 천천히생성물 분리(40/1의 환류 대 분리)를 개시시킨다. 24시간동안 596g의 증류물이 회수된다. 증류물은 KF에 기준하여 447g(8l% 수율)에 상당하는 75%의 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 함유했다.
[실시예 10]
2,3-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
2ℓ의 3구 플라스크에 교반기 및 증기분획 절단기, 냉각기 및 물-재킷 수액기를 갖는 1인치 ID 7단유리 oldershaw (체판) 증류 컬럼을 장치한다. 또한 온도계, 온도조절계, 250W의 적외선 가열램프 및 감압조절장치도 부착시킨다. 이 플라스크에 1200ml의 디메틸설폭사이드(DMSO)를 넣는다. 혼합물을 150mmHg의 압력에서 환류하에 교반시키고, 약 35m1의 용매를 136 내지 139℃/150mm에서 증류시켜 계를 건조시킨다. 진공을 제거하고, 213g(1.4g-몰)의 세슘 플루오라이드(진공하에 250℃에서 24시간 건조시킨후 미분쇄시킴), 6g의 탄산칼륨 및 199.5g(1.0g-몰)의 2-플루오로-3-클로로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘을 가한다. 압력을 재차 150mmHg로 감소시키고 혼합물을 진탕시키면서 환류가열시킨다. 30분후에 증류 상부온도가 70℃/150mm로 강하하는 것이 관찰되었다. 이어서 증류를 개시시키고 41/2시간동안 5:1의 환류로 유지시키고, 이 시간동안 비점이 67 내지 74℃/150mm인 163.7g의 액체가 분리되며, 반응 최종 15분중에 상부온도가 136℃로 급속상승된다. 풋온도는 5시간의 반응중 122 내지 140℃로 점차 상승시킨다. 생성물의 기액상 크로마토그라피(glpc)분석은 144.7g(79% 수율)의 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로에틸)피리딘 및 9% 수율의 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 존재를 나타냈다. 따라서 목적생성물만의 수율은 91% 전환에서 87%이다.
[실시예 11]
2,3,5-트리클로로피리딘으로부터 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘의 제조
실시예 1에 기술된 기술된 바와 같이 장치된 1ℓ의 3구 플라스크에 600ml의 DMSO를 넣고,20ml의 용매를 증류시켜 (비점 140 내지 l42°/mm)계를 건조시킨다. 진공을 제거하고,224g(1.47g-몰)의 CsF(진공하에 250℃ 에서 16시간 건조시킨 후 미분쇄시킴), 3g의 탄산칼륨 및 104g(0.57g-몰)의 2,3,5-트리클로로피리딘을 가한다. 혼합물을 200mm 압력에서 2시간 환류가열시키고, 이 시간중에 상부온도가 122 내지 100℃로 강하하는 것이 관찰된다. 이어서 압력을 177mm으로 감소시키고 풋온도를 133 내지 142℃로 상승시키면서 7시간동안 천천히 증류시켜, 비점이 96 내지 108℃/175mm인 총 60.2g의 물질을 수득하였다. glpc 분석은 45.6g의 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 및 7.9g의 3,5-디클로로-2-플루오로피리딘의 존재를 나타냈다. 재증류시켜 비점이 83 내지 84℃/150mm인 43g의 전자화합물(무색오일로서) 및 비점이122 내지 123℃/150mm인 7.9g의 반고체 분획을 수득하였다)이는 glpc 분석결과 93.5%의 순수한 3,5-디클로로-2-플루오로피리딘으로 밝혀졌다). 프로톤 및 불소 NMR 스떽트럼은 지정된 구조와 일치하였다.
[실시예12]
3,5-디클로로-2-플루오로피리딘으로부터 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘의 제조
실시예 1에 기술된 바와 같이 장치된 1ℓ의 3구 플라스크에 600ml의 DMSO를 넣고, 가열하여 약 15ml의 용매를 증류시켜 계를 건조시킨다(비점 140℃/200mm). 진공을 제거하고, 186g(1.22g-몰)의 CsF(진공하에 200℃에서 16시간 건조시킴),3g의 탄산칼륨 및 133g(0.80g-몰)의 3,5-디클로로-2-플루오로피리딘을 가한다. 혼합물을 200mm에서 환류가열시키고, 상부온도가 30분동안 126℃ 내지 97℃/120mm로 강하되면, 97 내지 106℃/200mm 및 풋온도 139 내지 144℃에서 5.25시간동안 증류시켜, 68.8g의 물질을 수득한다. 익일까지 계속하여, 풋온도를 142 내지 145℃로 상승시키면서 3시간동안 비점이 96 내지 118℃/200mm 인 추가물질 21.7g을 수득하였다. 생성물 분석결과, 총 74.8g의 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 및 10.1g의 출발물질 존재를 나타냈고, 이는 98% 전환에서 67%의 수율이다. 재증류시켜 비점이 84 내지 86℃/150 mm(135 내지 136℃/atm)인 74g의 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘을 수득하였고, 이는 glpc분석결과 순도가 99.1%이다.
[실시예 13]
수득시 계를 건조시키지 않는 효과를 나타내는 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
CsF를 예비건조시키지 않고 계-건조단계(다른 반응물 부가전에 DMSO 증류)가 생략되는 것을 제외하고는 장치 및 공정이 실시예 1과 같다. 초기 상부온도는 120℃/150mm이고, 그대로 형성된 생성물의 증류는66 내지 82℃/150mm에서 5시간동안 수행한다. 증류물은 140.2g이고 130.7g의 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 2.2g의 출발물질을 함유했고, 이는 97%전환에서 74%수율이다.
[실시예 14]
실시예 1에 기술한 장치에 600ml의 DMSO를 넣고, 약 30ml의 DMSO를 136℃/150mm에서 증류시켜 계를 건조시킨다. 이어서 160g(1.05몰)의 무수 CsF, 100g(0.46몰)의 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 3g의 K2CO3를 가한다. 혼합물을 150mm에서 환류하에 1시간동안 교반시키면서 가열하고, 이때 상부온도가 약 90℃로 강하한다. 이어서 천천히 증류시켜, 5시간동안 주로 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메필)피리딘으로 이루어진 20.2g의 생성물을 회수했다. 증류를 중지시키고 혼합물을 135℃에서 밤새 교반시킨다. 계속 증류시키면 비점이 58 내지 137℃/150mm인 추가물질 63.7g이 수득된다. 혼합 생성물의glpc 분석은 39.2g의 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 25.3g의 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘의 존재를 나타냈다.
[실시예 15]
실시예 1에 기술한 장치에 500ml의 NMP 및 32g(0.55몰)의 무수 KF를 넣는다. 약 30ml의 NMP를 106내지 139℃/125mm에서 증류시켜 계를 건조시킨 후 108g(0.5몰)의 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 가한다. 혼합물을 140℃에서 41/2시간 가열시킨다. 시료에 대한 glpc 분석결과, 중간체인 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘에로의 전환이 단지 약 70%에 불과하므로,28g(0.5몰)의 무수 KF를 추가한다. 추가후 1시간이 되면 중간체로의 전환이 완결되므로, 28g(0.5몰)의 무수 KF를 추가하고 혼합물을 1기압에서 환류가열시킨다. 약 1/2시간이 지나면 상부온도가 약 111℃로 강하하고, 1/2시간경과후 약 1Og의 생성물 분리를 개시시키고 반응을 밤새 중지시킨다.
재차 증류시켜 31/2 이상의 시간동안 비점이 110 내지 180℃인 추가생성물 60g을 수득하고, 시료분석은 NMP 이외의 휘발성분을 부재를 나타냈다.
생성물의 glpc 분석은 59.1g의 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 8.1g의 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 존재를 나타냈다[84% 전환에서 77% 수율의 화합물(IV) ].
[실시예 16]
실시예 1에 기술한 창치에 19g(0.31몰)의 무수 KF 및 300ml의 설폴란을 넣는다. 소량의 용매를 진공하에 증류시켜 계를 건조시킨후 50g(0.16몰)의 2,3,5-트리브로모피리딘을 가한다. 혼합물을 210℃에서 3.5시간 교반가열시킨후, 진공(190mm)을 적용하여 계를 환류시킨다. 비점이 90 내지 140℃/190mm인 약 4g의 액체를 분리시킨후, 9g(0.15몰)의 추가건조 KF를 넣는다. 이어서 18시간동안 5g의 추가물질을, 풋온도를 225℃로 상승시키면서 증류시킨다(비점 110 내지 160℃/190mm). 혼합생성물에 대한 glpc 분석은 약 3.3g의 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 및 1.4g의 5-브로모-2-플루오로피리딘과 2,3,5-트리플루오로피리딘으로 잠정적으로 확인된 매우 소량의 물질의 존재를 나타냈다. 반응 플라스크에 남아있는 물질의 분석은 13.6g의 3,5-디브로모-2-플루오로피리딘의 존재를 나타냈다.
5-브로모-2,3-디플루오로피리딘의 정제시료는 약 164℃의 비점을 갖고 이의 1모 및 19F NMR 스펙트럼은 지정된 구조와 일치하였다. 5-브로모-2-플루오로피리딘의 시료는 175℃의 비점을 갖고, NMR 스펙트럼은 또한 지정된 구조와 일치하였다.
[실시예 17]
시료증류상부, 온도계, 교반기 및 가열기가 장치된 1ℓ 3구 플라스크에 72g(0.47몰)의 무수 CsF,2.5g의 K2CO3및 400ml의 설폴란을 넣는다. 약 20ml의 용매를 진공하에 증류시켜 계를 건조시키고 50g(0.16몰)의 2,3,5-트리브로모피리딘을 가한다. 혼합물을 180 내지 190℃로 7시간 가열시킨다. 진공증류시켜, glpc 분석결과, 45% 수율의 2,3-디플루오로-5-브로모피리딘 및 소량의 2-플루오로-5-브로모피리딘과 2,3,5-트리플루오로피리딘의 존재를 나타내는 혼합물을 수득했다. 설폴란중의 잔류물질 분석은 3,5-디브로모-2-플루오로피리딘의 존재를 나타냈다.
상기한 공정 및 다양한 출발물질, 용매, 산 스캐빈저, 촉매, 압력 및 온도조건을 사용하는 유사한 공정에서 다른 2,3-및 3,4-디플루오로피리딘이 우수한 수율로 제조된다.

Claims (23)

  1. 알파-또는 감마-할로-치환된 베타-할로피리딘을 유효량의 KF 또는 CsF와 액체매질중의 반응조건하에 접촉반응시키는 한편, 베타-플루오로피리딘 생성물을 주로 형성된 그대로 분리시키고, 임의로, 생성물인 베타-플루오로피리딘의 분리속도에 따라 알파-또는 감마-할로-치환된 베타-할로피리딘을 가하여, 베타-할로피리딘 화합물로부터 베타-플루오로피리딘 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 알파-또는 감마-할로-치환체가 불소인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 알파-또는 감마-할로-치환체가 염소이고, 생성물이 알파, 베타-또는 베타, 감마-디플루오로피리딘 화합물인 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 베타-치환체가 염소인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 베타-치환체가 염소이고 생성물이 알파, 베타-또는 베타 감마-디플루오로피리딘 화합물인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 알파-할로-치환된 베타-할로피리딘 화합물이 일반식(V)의 화합물이고 베타-플루오로피리딘 생성물이 일반식(VI)의 화합물이거나, 감마-할로-치환된 베타-할로피리딘 화합물이 일반식(VII)의 화합물이고 베타-플루오로피리딘 생성물이 일반식(VIII)의 화합물인 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, Hal은 C1,Br 또는 I이고, X는 F 또는 Ha1이고, A및 B는 각기 H, CH3,CF3,F 또는 Hal이고, R은 H, CF3, CH3, F, Hal 또는 CN이고, Y는 A 또는 F이며, 단 A가 Hal 경우 Y는 F이고, Z는 B 또는F이며, 단 B가 Hal인 경우 Z는 F이고, S는 R 또는 F이며, 단 R이 Ha1이고 A 또는 B가 F 또는 Ha1 인 경우 S는 F이다.
  7. 제 6 항에 있어서, Ha1이 Cl인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, Hal이 Br인 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, R이 CF3인 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, R이 Br인 방법.
  11. 제 6 항에 있어서, R이 C1인 방법.
  12. 제 6 항에 있어서, 일반식(V)의 화합물이 3-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘이고 생성물(VI)이 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘인 방법.
  13. 제 6 항에 있어서, 일반식(V)의 화합물이 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘인 방법.
  14. 제 6 항에 있어서, 일반식(V)의 화합물이 2,3,5-트리클로로피리딘이고 생성물(VI)가 2,3-디플루오로-5-클로로피리딘인 방법.
  15. 제 6 항에 있어서, 일반식(V)의 화합물이 2,3,5-트리브로모피리딘이고 생성물(VI)가 2,3-디플루오로-5-브로모피리딘인 방법.
  16. 제 6 항에 있어서, 플루오라이드염이 KF이고, 반응이 (a)상-전이촉매 및 임의로 (b)산소캐빈저 존재하에 수행되는 방법.
  17. 제 6 항에 있어서, 액체 반응매질이 극성 비양자성 희석제인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 희석제가 디메틸설폭사이드, 설폴란 또는 N-메틸피롤리디논인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 플루오라이드염이 CsF이고 반응온도가 70 내지 150℃인 방법.
  20. 제 6 항에 있어서, 염이 KF이고 반응온도가 175℃ 내지 희석제의 비점인 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 반응이 50 내지 300mmHg의 압력하에 수행되는 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, 반응이 (a) 상-전이 촉매 존재하 및, 임의로 (b) 산 스캐빈저 존재하에 수행되는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상-전이 촉매가 4급 암모늄 할라이드, 크라운 에테르 또는 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민인 방법.
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