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KR900002248B1 - 치환된 1,2,3-트리아지노[4',5':4,5] 티에노[2,3-b]퀴놀린-4(3H)-온 및 그의 제조방법 - Google Patents

치환된 1,2,3-트리아지노[4',5':4,5] 티에노[2,3-b]퀴놀린-4(3H)-온 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR900002248B1
KR900002248B1 KR1019840002823A KR840002823A KR900002248B1 KR 900002248 B1 KR900002248 B1 KR 900002248B1 KR 1019840002823 A KR1019840002823 A KR 1019840002823A KR 840002823 A KR840002823 A KR 840002823A KR 900002248 B1 KR900002248 B1 KR 900002248B1
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알.맥카티 제임스
제이.위드너 폴
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메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
개리 디. 스트리트
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 1, 2, 3 - 트리아지노[4',5' : 4, 5] 티에노[2, 3-b]퀴놀린-4(3H)-온 및 그의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 1, 2, 3 - 트리아지노[4',5' : 4, 5] 티에노[2, 3-b]퀴놀린-4(3H)-온의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)이고 R' 및 R''는 적어도 하나가 메톡시여야 한다는 조건하에 수소 또는 메톡시이거나, R' 및 R''는 함께 메틸렌디옥시를 형성한다.
상기 화합물의 약제학적으로 허용할 수 있는 염도 본 발명의 영역에 속한다. 여기에 사용된 "약제학적으로 허용할 수 있는 염"은 비독성 양이온 염 및 음이온염을 포함한다. 음이온염은 염산 또는 브롬산과 같은 무기산의 부가나 아세트산 및 프로피온산과 같은 유기산의 부가로 형성된 것을 포함한다. 양이온염은 R이 수소인 화합물로부터만 형성된 것이다. 이들은 알칼리 금속염(예 : 나트륨 및 칼륨) ; 알칼리 토금속염(예 : 칼슘, 마그네슘 또는 바륨) ; 암모니아와의 염 ; 아민(예 : 트리에틸아민, n-프로필아민 및 트리-n-부틸아민)과 같은 유기 염기와의 염 등의 비독성 양이온염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 적절한 트리시클릭 아미노카복스아미드로부터 제조한다.
Figure kpo00002
(상기식에서 R' 및 R''는 상기한 바와 같다.)
상기 화합물을 아질산 나트륨과 아세트산중에서 반응시킨다. 이러한 조건하에서, 아민 질소의 디아조화 반응 및 폐환 반응이 일어나 본 발명의 R이 수소인 화합물이 수득된다. R이 C1-4저급 알킬인 화합물을 수득하기 위해서는, R이 수소인 화합물을 강염기(통상, 알칼리 금속 염기)와 반응시켜 상응하는 염을 수득하고, 이어서 이를 C1-4저급알킬 할라이드(바람직하게는 브롬화물 또는 요드화물)와 반응시켜 목적한 알킬-치환된 화합물을 수득한다.
상기 지칭된 출발 물질은 적절히 치환된 2-클로로-3-퀴놀린-카복스알데히드로부터 수득된다. 상기 카복스알데히드를 히드록실아민(염산염)과 반응시켜 상응하는 옥심을 수득하고, 이를 적절한 시약(예 : 아세트산 무수물)으로 탈수시켜 상응하는 치환된 2-클로로-3-퀴놀린카보니트릴을 수득한다. 이어서 이 카보니트릴을 알칼리성 조건하에서 2-머캅토아세트아미드와 반응시키면 목적한 아미노카복스아미드가 수득된다.
상기 반응에 원래의 출발 물질로 사용된 치환된 2-클로로-3-퀴놀린카복스알데히드는 다음 문헌에 공지된 화합물이거나, 다음 문헌에 기술된 적절한 방법에 따라서 적절한 치환된 아세트아닐리드로부터 수득된다 (참조 : O.Meth-Cohn et al., Tetrahedron Letters, 3111(1979)).
본 발명의 화합물은 항 알레르기 작용을 지닌다. 따라서, 이는 항원-항체 반응이 질병에 기인한 상태의 치료 및 특히 외인성 천식, 고초열, 담마진, 습진 또는 과민성 피부염(그러나 이로써 한정되는 것은 아니다)과 같은 알레르기성 질병, 및 알레르기성 비염과 같은 높은 호흡 상태의 치료에 유효하다.
본 발명의 화합물은 개별적 치료제로서나 다른 치료제와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이는 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 약제학적 조성물, 즉 활성제와 적절한 약제학적 담체 또는 희석제와의 혼합물로 투여된다. 이러한 조성물의 예로는 정제, 과자정제, 캡슐, 분말, 에어로졸 스프레이, 수용성 또는 오일성 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 주사용 수용액을 포함한다. 이 화합물은 가장 바람직하게는 경구용량 형태로 투여된다.
약제학적 조성물 및 약제학적 담체 또는 희석제의 성질은, 물론, 목적한 투여경로(즉, 경구, 비경구 또는 흡입)에 따른다. 경구용 조성물은 정제 또는 캡슐 형태일 수 있고, 결합제(예 : 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예 : 락토즈, 당, 옥수수-전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신), 활탁제(예 : 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예 : 전분) 또는 습윤제(예 : 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 통상적 부형제를 함유할 수 있다. 경구용 액상제제는 수용성 또는 오일성 현탁액, 용액, 유제, 시럽, 엘릭서 등의 형태일 수 있거나, 사용전에 물 또는 다른 적절한 베히클(vehicle)과의 재형성을 위한 무수 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁화제, 감미제, 희석제 또는 유화제와 같은 통상적 첨가제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용 또는 흡입용으로서, 본 발명의 화합물과 통상의 약제학적 베히클과의 용액 또는 현탁액을, 예를들어 흡입용 에어로졸 스프레이, 정맥내 주사용 수용액 또는 근육내 주사용 오일성 현탁액으로 사용할 수 있다. 이 화합물은 또한 흡입기 또는 무수 분말 형태의 활성 화합물을 폐와 직접 접촉시킬 수 있게 하는 다른 장치를 통해서 투여될 수도 있다. 상기 조성물의 제조공정은 다음 문헌의 표준 시험에 기술되어 있다(참조 : Remington's Pharmaceutical sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania).
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 대략 1 내지 100mg의 활성 성분의 단독 경구 용량 및 총 약400mg/일의 활성 성분의 복합 경구 용량으로 천식 환자에게 투여될 수 있다. 흡입 투여시, 더 낮은 용량, 즉 문제의 특정 화합물의 표준 용량의 약 0.1정도의 용량이 일반적으로 제공된다. 그러나 이들 용량은 설명적일 뿐이고, 의사는 물론 연령, 체중, 진단, 증세 및 투여할 특정 약제와 같은 요인에 따라서 특정 환자에게 가장 적절한 용량을 최종적으로 결정할 수 있다.
본 발명 화합물의 항 알레르기 작용은 1gE중개된 쥐의 수동적 피부 과민증(PCA)시험에 나타난다. 이 시험은 항 알레르기 작용의 정성 측정에 대한 최상의 동물 모델중의 하나로 일반적으로 간주된다. 상기 시험에서 이나트륨 크로모글리케이트는 경구 투여시가 아니라 비경구 투여시 활성이다. 이 방법은 다음과 같이 간단히 기술될 수 있다":
[PCA 시험 방법]
1. 항혈청 - 문헌에 기술된 다양한 표준 방법을 후디드 리스터(Hooded Lister) 또는 브라운 노르웨이(Brown Norway)의 성숙한 쥐에 있는 오브알부민에 대한 반응체 항혈청의 제조에 사용한다.
2. 동물 - 성숙한 수컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 또는 암컷 위스타쿄토(wistar kyoto)쥐를 항혈청 수용체로서 시험에 사용한다. 이 동물들을 임의량의 먹이 및 물로 5 내지 14일간 순화시킨다.
3. 감작(感作) - 100마이크로리터의 2개의 항혈청 희석액의 피내주사(등의 한쪽에 각각 주사)로 수용체 쥐를 수동 감작시킨다. 감작은 항원공격 이전에 48 내지 72시간 일어난다.
4. 시험 화합물의 투여 - 4 내지 6마리의 동물을 각각의 시험화합물/희석액에 사용한다. 화합물을 적절한 담체 용액중에서 균질화시키고, 항원공격 이전에 5분간 60mg/kg으로 비경구 투여하거나, 항원공격 이전에 5내지 240분간 100mg/kg으로 경구 투여한다.
5. 항원 공격 및 반응 평가 - 식염중의 오브알부민(0.5%의 Evan's Blue dye용액중의 0.1 내지 1.0mg)을 각각의 쥐에게 정맥내 투여한다. 30분 후에, 나타나는 PCA반응을 피부의 반사표면으로부터의 평균 직경 및 색조로 측정한다. 시험 화합물의 작용은 대조 반응에 따른 억제를 퍼센트로 나타낸다. 상기 공정에 의한 시험결과, 본 발명의 화합물은 비경구 및 경구 투여시 모두 활성이었다.
상기 PCA시험에서의 작용에 더하여, 본 발명의 화합물은 또한 쥐의 수동적 복막 과민증(PPA)시험에 있어서 히스타민의 방출을 억제한다. 이 방법은 다음과 같이 간단히 기술될 수 있다 :
[PPA 시험 방법]
1. 항혈청 - 이 시험에서 오브알부민에 대한 반응체 항체는 수컷 B6D2F1쥐에서 얻는다.
2. 동물 - 성숙한 수컷 스프래그 돌리(Sprague Dawley) 또는 암컷 위스타 쿄토(Wistar kyoto)쥐를 항체 수용체로서 사용한다. 이 동물을 임의량의 먹이 및 물로 5 내지 14일간 순화시킨다.
3. 감작 - 앞 실험에서 결정된 쥐의 항 - 오브알부민 항혈청의 2ml의 특정식염 희석액을 비경구 투여하여 수용체 쥐를 감작시킨다. 감작은 항원공격 이전에 2시간 일어난다.
4. 시험 화합물의 투여 - 5 내지 10마리의 동물을 각각의 시험 화합물/희석액에 사용한다. 화합물을 식염 중에서 1당량의 중탄산 나트륨으로 균질화시켜 용해시키고, 필요시, 항원 공격 이전에 30초간 60㎍으로 비경구 투여하거나, 항원 공격 이전에 5 내지 60분간 경구 투여한다.
5. 항원 공격 및 분석평가 - 5ml의 변형 티로데의 용액(Tyrode's solution)중의 2mg의 오브알부민을 비경구 주사로 투여하여 동물을 5분후에 치사시킨다. 복막 충격 유출액을 모아서 원심분리로 분류시킨다. 과염소산 침전 및 뒤따른 원심분리로 시료에서 단백질을 제거한다. 이어서 자동 형광계 분석으로부터 시료의 히스타민 함량을 분석한다. 약품처리동물의 복막 충격 유출액의 히스타민 수준을 대조 동물의 충격 유출액의 그것과 비교한다. 약품 효과는 히스타민 방출의 억제를 파센트로 나타낸다. 하기 실시예는 본 발명을 한정시키지 않고 설명한다.
[실시예 1]
50g의 2-클로로-6, 7-디메톡시-3-퀴놀린-카복스알데히드에 500ml의 피리딘중의 50g의 히드록실아민 하이드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반시킨 후에 용매를 증발시키면 반-고형 물질이 남는다. 이를 물로 세척하고, 여과시키고 디메틸포름아미드로 재결정시켜 융점이 약 237 내지 237.5℃(분해)인 2-클로로-6, 7-디메톡시-3-퀴놀린카복스알데히드옥심을 수득하였다.
2-클로로-6-메톡시-3-퀴놀린카복스알데히드 및 2-클로로-6, 7-메틸렌옥시-3-퀴놀린카복스알데히드를 상기 공정에 따라서 각각 히드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키면, 상응하는 옥심이 수득된다.
[실시예 2 ]
112g의 2-클로로-6, 7-디메톡시-3-퀴놀린카복스알데히드 옥심에 1000ml의 아세트산 무수물을 가한다. 이 혼합물을 환류하에 3시간 교반시킨 후에 실온까지 냉각시킨다. 형성된 침전을 여과로 분리시키고, 뜨거운 에탄올로 세척시키고 건조시켜 약 233.5 내지 224.5℃의 융점을 갖는 2-클로로-6, 7-디메톡시-3-퀴놀린-카보니틀릴을 수득하였다.
2-클로로-6, 7-메틸렌디옥시-3-퀴놀린카복스알데히드옥심 및 2-클로로-6-메톡시-3-퀴놀린카복스 알데히드 옥심을 상기 공정에 따라서 각각 아세트산 무수물과 반응시키면, 각각 2-클로로-6, 7-메틸렌디옥시-3-퀴놀린카보니트릴 및 2-클로로-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴이 수득된다.
[실시예 3]
500ml의 디메틸포름아미드중의 20g의 2-클로로-6, 7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 혼합물에 20g의 2-머캅토아세트아미드를 가한다. 수득된 혼합물에 100ml의 물중의 15g의 수산화칼륨 용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 충분한 물을 가하여 균질의 용액을 수득한다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반시킨 후에 4리터의 물에 붓는다. 형성된 황색 침전을 여과로 분리시키고 건조시켜, 융점이 약 278.5 내지 279.5℃인(분해) 3-아미노-6, 7-디메톡시티에노[2, 3-b]퀴놀린-2-카복스아미드를 수득하였다.
2-클로로-6, 7-메틸렌디옥시-3-퀴놀린카보니트릴 및 2-클로로-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴을 사용하여 상기 공정을 반복하면, 각각 3-아미노-6, 7-메틸렌디옥시티에노[2, 3-b]퀴놀린-2-카복스아미드 및 3-아미노-6-메톡시티에노[2, 3-b]퀴놀린-2-카복스아미드가 수득된다.
[실시예 4]
1.5리터의 빙 아세트산 중의 5.0g의 3-아미노-6, 7-디메톡시티에노[2, 3-b]퀴놀린-2-카복스아미드 용액에 20ml의 물중의 4.0g의 아질산 나트륨 용액을 적가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 교반시킨다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압하에 제거하여, 300ml의 용량이 되도록 농축시킨다. 형성된 고체를 여과로 분리시켜 8, 9-디메톡시-1, 2, 3-트리아지노[4', 5' : 4, 5]티에노[2, 3-b]퀴놀린-4(3H)-온을 수득하였다. 소량의 상기 생성물을 뜨거운 테트라히드로푸란으로 세척하여, 융점이 230℃이상(분해)인 회색빛을 띤 백색 고체를 수득하였다. 수득된 생성물은 하기 구조식을 갖는다.
Figure kpo00003
[실시예 5 ]
3-아미노-6, 7-메틸렌디옥시티에노[2, 3-b]퀴놀린-2-카복스아미드 및 3-아미노-6-메톡시티에노[2, 3-b]퀴놀린-2-카복스아미드를 사용하여 실시예 4의 공정을 반복하면, 각각 8, 9-메틸렌디옥시-1, 2, 3-트리아지노[4', 5' : 4, 5]티에노[2, 3-b]퀴놀린-4(3H)-온 및 9-메톡시-1, 2, 3-트리아지노[4', 5' : 4, 5]티에노[2, 3,-b]퀴놀린-4(3H)-온이 수득된다.
[실시예 6]
50ml의 디메틸포름아미드중의 8.8g의 8, 9-디메톡시-1, 2, 3-트리아지노[4'-5' : 4, 5]티에노[2, 3-b]퀴놀린-4(3H)-온 및 12g의 탄산칼륨 혼합물에 75℃에서 6ml의 메틸요다이드를 가한다. 동온도에서 3시간 교반시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고 형성된 침전을 여과로 분리시켜 8, 9-디메톡시-3-메틸-1, 2, 3-트리아지노[4', 5' : 4, 5]티에노[2, 3-b]퀴놀린-4(3H)-온을 수득한다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    Figure kpo00004
    상기식에서, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R' 및 R''는 이들중 하나만이 수소일 수 있다는 조건하에 수소 또는 메톡시이거나, R' 및 R''는 함께 메틸렌디옥시를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 8, 9-디메톡시-1, 2, 3-트리아지노[4', 5' : 4, 5]티에노[2, 3-b]
    Figure kpo00005
    퀴놀린-4
    Figure kpo00006
    (3H)-온인 화합물.
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 아질산 나트륨과 아세트산 중에서 반응시켜 R이 수소인 화합물을 수득한 후, 임의로 이 화합물을 염기 및 알킬 요다이드 또는 브로마이드와 반응시켜 R이 알킬인 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서 R은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고 R' 및 R''는 이들중 하나만이 수소일 수 있다는 조건하에 수소 또는 메톡시이거나, R' 및 R''는 함께 메틸렌디옥시를 형성한다.
  4. 제 3 항에 있어서, 3-아미노-6, 7-디메톡시티에노[2, 3-b]퀴놀린-2-카복스아미드를 아질산나트륨과 아세트산 중에서 반응시킴을 특징으로 하는, 8, 9-디메톡시]-1, 2, 3-트리아지노[4', 5' : 4, 5]티에노[2, 3-b]퀴놀린-4(3H)-온의 제조방법.
KR1019840002823A 1983-05-23 1984-05-23 치환된 1,2,3-트리아지노[4',5':4,5] 티에노[2,3-b]퀴놀린-4(3H)-온 및 그의 제조방법 Expired KR900002248B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US496800 1983-05-23
US06/496,800 US4496725A (en) 1983-05-23 1983-05-23 Substituted 1,2,3-triazino[4',5':4,5]-thieno[2,3-B]quinolin-4(3H)-ones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840009311A KR840009311A (ko) 1984-12-26
KR900002248B1 true KR900002248B1 (ko) 1990-04-07

Family

ID=23974193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840002823A Expired KR900002248B1 (ko) 1983-05-23 1984-05-23 치환된 1,2,3-트리아지노[4',5':4,5] 티에노[2,3-b]퀴놀린-4(3H)-온 및 그의 제조방법

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US (1) US4496725A (ko)
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