KR860000585B1

KR860000585B1 - 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트의 제조방법

Info

Publication number: KR860000585B1
Application number: KR1019810003406A
Authority: KR
Inventors: 폰 베벤부르크 발터; 파울룬 지그프리트
Original assignee: 도이체 골트-운트 질베르-샤이데안스탈트 포르말스 뢰슬러 아크티엔 게젤샤프트; 원본미기재
Priority date: 1980-09-13
Filing date: 1981-09-11
Publication date: 1986-05-17
Also published as: FI79531C; FI79531B; NO813082L; SE8105425L; US4481205A; LU83633A1; NO160919B; ATA393481A; AT375924B; KR830007556A; DK159878B; GB2084138B; JPS5781465A; IL63801A; DK159878C; NL189856B; BE890331A; CS226037B2; PL232999A1; IE812055L

Abstract

내용 없음.

Description

2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트의 제조방법

제1(a)도, 제1(b)도는 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘 유리염기의 IR스펙트럼에 관한도.

제2a(Ⅰ)도, 제2a(Ⅱ)도는 결정성 변형체 B의 IR 스펙트럼의 관한도.

제3a(Ⅰ)도, 제3a(Ⅱ)도 결정성 변형체 A의 80%(±5%)를 함유하는 말리에이트의 IR 스펙트럼의 관한도.

제4a(Ⅰ)도, 제4a(Ⅱ)도는 결정성 변형체 A의 71%(±5%)를 함유하는 말리에이트의 IR 스펙트럼의 관한도.

제5a(Ⅰ)도, 제5a(Ⅱ)도는 결정성 변형체 A의 84%(±5%)를 함유하는 말리에이트의 IR 스펙트럼의 관한도.

제6a(Ⅰ)도, 제6a(Ⅱ)도는 결정성 변형체 A의 77%(±5%)를 함유하는 말리에이트의 IR 스펙트럼의 관한도.

제7a도 및 제7b도는 변형체 A85%를 함유하는 혼합물의 IR 스펙트럼의 관한도.

제7c도는 순수한 변형체 B의 IR 스펙트럼에 관한도.

제2b도 내지 제6b도는 각각의 제2a도 내지 제6a도에서 1100 내지 1200cm^-1부분을 확대한도.

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트의 제조방법에 관한 것이다.

2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-염산염은 독일연방공화국 특허 제1,795,858호에 기술되어 있으며, 이 특허의 모든 내용은 본 명세서에 참고로 인용되었다. 이 화합물은 소염작용 및 진통작용이 있다. 이 염산염은 라니 닉켈의 존재하에 절대압력 30기압에서 2-아미노-3-니트로-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘을 수소화하고, 반응후 촉매를 여과 제거한다음 수소화된 용액을 에틸 클로로포르메이드와 반응시켜 제조한다. 그러나 대규모로 염산염을 제조하는 경우에는, 완전히 제거하기가 힘들거나 일반적으로 제거할 수 없는 청색의 부산물이 많이 생성된다.

2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트는 보통 결정성 변형체 A가 60% 이상인 2개의 결정성 변형체 A와 B의 혼합물로 구성된다.

구조식(Ⅰ)의 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트 1몰의 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘을 통상의 용매중, 20℃ 내지 용매의 비점에서 1. 1 내지 1. 5몰의 말레산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다 :

반응 온도는 20℃에서 60℃가 바람직하다. 출발 물질로는, 활성탄으로 처리된 융점 117 내지 120℃의 조 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한방법은, 말리에이트 생성물을 용매로 부터 결정화하고 용매의 존재하에 30℃ 내지 용매의 비점에서 5분 내지 180분간 가열하는 방법이다. 더욱 바람직한 방법은 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘과 말레산과의 반응을 비용해된 종결정의 존재하에 20℃ 내지 60℃에서 수행하는 것이다.

본 발명은 또한, 통상의 약학적 담체 및/또는 희석제와 함께 본 발명에 따르는 말리에이트를 함유하는 약제로 유용한 조성물도 포함한다. 이 약제들은 독일연방공화국 특허 제1,795,858호에 기재된 상응하는 염산염과 같은 용도를 갖는다.

2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘 말리에이트는 염산염보다 더 간단하고 쉬운 방법으로 약제에 요구되는 순도를 얻을수 있다. 또한, 본 발명의 말리에이트는 약학적 제제의 생산에 있어서 특히 적합하여, 예를들어 다른 약제와의 적합성이 매우 우수하다.

통상의 조건하에서 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트는 두개의 결정성 변형체 A와 B의 혼합물로 분리되는데, 이러한 혼합물에서 두 변형체 A와 B의 함량은 가변적이다. 일반적으로, 변형체 A의 함량은 0 내지 50% 사이로 변화한다 (각 경우에 잔량은 변형체 B). 이런 혼합물의 형태는 일반적으로 면 충전물(wadding) 또는 펠트 형태의 제조시에 얻어진다.

또한, 변형체 A의 함량이 0 내지 50%(각 경우에 잔량은 변형체 B로 구성됨)이고 통상의 방법으로 말리에이트를 제조할 때 수득되는, 2개의 결정성 변형체 A와 B의 혼합물은 예를들어 변형체 A의 함량이 60 내지 90%, 바람직하게는 65 내지 85%(잔량은 변형체 B)인 재생산성 혼합물이 수득될 수 있도록 특정 방법에 의해 성분 A와 B의 조성을 변화시킬 수 있다.

결정성 변형체 A의 함량이 60 내지 90%인 혼합물은 공업적으로 양호하게 분리할 수 있는 비펠트화된 짧은 침상물질로 축적된다(예를들면, 이들은 훨씬 더 신속하고 양호하게 여과될 수 있다).

변형체 A의 함량이 더 많은(변형체 A의 함량이 예를들어 60% 내지 90%임) 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트 또는 말리에이트 혼합물의 결정성 변형체 A는 변형체 B와 비교하거나 변형체 B의 함량이 40%이상, 예를들면 50% 이상인 혼합물과 비교하여 약제를 추가가공, 특히 갈렌식 가공하는데 잇점이 있다.

잇점은 다음과 같다 :

1. 결정들은 건조 상태에서 유동성이 더 양호하다.

2. 기계적 충진에 있어서 대체적으로 적은 양의 윤활제가 필요하다(예를들면, 마그네슘 스테아레이트).

3. 결정의 습윤성이 향상된다.

변형체 A가 더 많이 존재하는 유리한 말리에이트 혼합물은, 예를들면 변형체 A의 함량이 70 내지 85%, 바람직하게는 75 내지 85%, 특히 78 내지 82%인 말레이트 혼합물이다.

본 발명에 따르는 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트는 1몰의 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘을 통상의 용매중, 20℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 교반시키면서 1. 1 내지 1. 5몰, 바람직하게는 1. 1몰의 말레산과 반응시킴으로써(적절하게는 질소 대기하에)제조할 수 있다.

적절하게는, 이 말리에이트 제조 공정을 20℃ 내지 60℃, 예를들면 25℃ 내지 55℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃에서 수행하는데, 이것에 의해 말리에이트는 50℃ 이하의 온도에서 결정으로 석출된다. 그 결과로, 변형체 A와 B의 함량이 가변적인, 예를들면 변형체 A의 함량이 0 내지 50(잔량은 변형체 B)인 2개의 결정성 변형체 A와 B의 혼합물이 생성된다.

수득된 현탁액을 30℃ 내지 말리에이트 제조에 사용된 유기 용매의 비점에서, 예를들면 40 내지 130℃ 또는 40 내지 100℃, 특히 50 내지 80℃, 바람직하게는 60 내지 70℃에서, 5분 내지 180분(예를들면 20 내지 120분)동안 가열함으로써, 결정성 변형체 A가 주성분으로, 적어도 60%의 양으로 존재하는 말리에이트 혼합물을 수득한다. 일반적으로, 이러한 방법으로 결정성 변형체 A의 함량이 60 내지 90%인 말리에이트 혼합물이 얻어진다. 말리에이트 혼합물의 나머지 부분은 B 결정성 변형체로 구성된다.

추가의 처리에 바람직한 말리에이트(변형체 A의 함량이 60% 이상인 말리에이트)를 수득하기 위해서는 염기와 말레산을 함께 가한후 즉시 말리에이트가 결정화되도록 반응 온도를 고려하여 사용된 용매중의 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘 및 말레산의 농도를 선택해야 한다. 예를들면, 이소프로판을 또는 에탄올 35 내지 38ℓ중에 피리딘 염기 1㎏을 함유하는, 이소프로판을 또는 에탄올중의 피리딘 염기의 용액을 사용한다. 말레산의 상응하는 양(염기 1몰에 대해 1. 1 내지 1. 5몰)을 동일한 용매중의 용액으로 적절하게 가하는데, 이소프로판을 또는 에탄올 7 내지 9ℓ 중에 말레산 1㎏을 함유하는 이소프로판을 또는 에탄올중의 용액을 사용하는 것이 바람직하다.

2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘과 말레산을 60℃보다 높은 온도에서 반응시키면, 일반적으로 순수한 변형체 B로 구성되거나, 변형체 B의 함량이 많고 변형체 A 또는 변형체 A의 함량이 우세한 혼합물로 변화시킬 수 없거나, 변형체 A 또는 변형체 A의 함량이 주를 이루는 혼합물로 아주 어렵게 변화시킬 수 있는 말리에이트가 수득된다.

말리에이트 제조에 사용되는 용매로는, 저급 지방족(C₁내지 C₆)알콜, 예를들면, 메탄올부터 헥산올까지의 알칼온, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 2급-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 펜탄올, 헥산올, 헥산올-2와 같은 적어도 2개의 탄소원자를 함유하는 알칸올 ; 디옥산 및 테트라하이드로푸란과 같은 포화 사이클릭 에테르 ; 지방족(C₁내지 C₄) 카복실산의 아미드, (C₁내지 C₄)-알킬아미드 또는 (C₁내지 C₄)-디알킬아미드와 같은 2극성 비양자성 시약, 예를들면 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 디에틸 포름아미드, 디부틸 포름아미드, 디에틸 아세트아미드, 디메틸부티르아미드, 메틸 포름아미드 메틸 아세트아미드 및 부틸 아세트아미드 ; 테트라메틸우레아 ; 설포란 ; 또는 디메틸 설폭사이드가 있다. 이들 용매는서로 혼합하여 사용할 수도 있다. 마찬가지로, 이러한 용매들과 물과의 혼합물을 사용할 수도 있다.

상기 언급된 경우에 생길 수 있는 청색을 제거하기 위해서는, 수득된 조 말리에이트로 부터 통상의 방법으로 염기를 분리시키는데, 이 경우에 조작은 질소하에서 적절히 수행한다. 다음에는 이 염기를 통상의 용매(예 ; 이소프로판올, 에탄올, 메탄올)에 용해시키고 활성탄 3 내지 12중량%, 바람직하게는 5 내지 10중량%(염기에 대해)로 처리하여 단시간동안, 예를들면 5 내지 20분, 바람직하게는 10분동안 50 내지 80℃, 바람직하게는 65℃ 내지 70℃로 가열한다. 다음에 활성탄을 여과시켜 제거한다. 이러한 활성탄처리 방법은 또한 재결정법과 병행할 수도 있다. 이러한 병행 방법은 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)피리딘을 동량의 활성탄의 존재하에 임의로 물을 가하면서(적절하게는 질소 대기하에) 상기 언급된 용매중의 하나로부터 재결정하는 방법을 말하며, 여기에서 용매는 여과하기전, 최대한도로 10분 전에 활성탄과 접촉되어야 한다. 바람직하게는, 이러한 형태의 재결정화법은 이소프로판올로 부터 이루어진다.

활성탄으로는, 예를들어 순수한 증기로 활성화하고 무기산(예, 황산 또는 염산) 및 탈이온수를 사용하여 후속 처리함으로써 매우 낮은 회분 함량을 갖도록 제조된 활성 목재탄, 즉 낮은 총회분 함량부터 낮은 중금속 함량까지의 특징이 있는 식물성 활성탄을 사용할 수 있다. 예를들어 이러한 탄소분말은 DAB 8(West : DAB-Deutsches Arzneibuch, 8th edition of 1978)의 조건에 적합하다. 폴리사이클릭 탄화수소는 규정된 제한내에서 검출되지 않는다. 예를들면, DAB 8(West)에 따라 다음의 공극분포를 갖는 의약용 탄소분말이 적절하다 :

소공극(직경 : 0 내지 20Å) : 0.6ml/g

중공극(직경 : 20 내지 300Å) : 0.15ml/g

대공극(직경 : 300Å 이상) : 0.5ml/g

또한, 회분 함량, 중금속 함량 및 형광물질과 관련하여 DAB 8의 요구조건에 부합되며 의약용 탄소만큼 미세한 공극을 갖지 않는, 세척(계소해서 무기산 및 탈이온수로 처리)된 탈색 활성탄 분말을 사용할 수 있다. 이 형태의 탈색 활성탄은 다음과 같은 공극분포를 갖는다 :

소공극 : 0.2 내지 0.4ml/g, 특히 0.4ml/g

중공극 : 0.2 내지 0.5ml/g, 특히 0.2ml/g

대공극 : 약 0.5ml/g, 특히 0.5ml/g

이러한 탈색 활성탄은 예를들어 데구사 아크티엔게젤샤프트(Degussa Aktiengesellschaft)에 의해 제조되어 에포니트(Eponit, 예를들어 Eponit 114 Special ; Eponit 113 Special ; Eponit 113Np, Eponit 114 Np와 같은 인산으로 중화시킨 탄소) 및 카보푸론(Carbopuron)이란 등록 상표명으로 시판되고 있다.

활성탄으로 처리된 이러한 염기로부터 상술한 방법으로 다시 말리에이트를 제조하는 경우에는 더 이상 청색을 나타내지 않는다. 이 염기는 조 말리에이트로부터 공지의 방법에 의해 예를들어 조 말리에이트를 말리에이트 제조방법에서 언급된 바와 같은 용매(바람직하게는 이소프로판올 또는 에탄올) 중, 10 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 30℃, 특히 20 내지 25℃에서 암모니아, 3급 아민(트리에틸아민과 같은 저급 트리알킬아민), 알칼리 탄산염(예 : 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨), 알칼리 수산화물(예 : 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)로 처리함으로써 분리할 수 있다.

예를들어 결정성 변형체 A의 함량이 60 내지 90%인 혼합물은, 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘을 비용해된 종결정의 존재하에서 말레산과 반응시키는 경우에 수득할 수 있다. 종결정으로는 A-변형체, 또는 변형체 A의 함량이 더 많은 혼합물의 결정을 사용하는 것이 바람직하다. 이렇게 수득된 혼합물은 마찬가지로 변형체 A 60 내지 90%, 예를들어 70 내지 85%를 함유할 수 있다. 공정을 수행하기 위해서는, 상기 언급된 용매중의 하나, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올중의 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘 1몰의 용액을 20 내지 80℃(예를들면 25 내지 70℃), 특히 25 내지 60℃에서 교반하면서, 바람직하게는 변형체 A의 비용해된 종결점 또는 변형체 A의 함량이 더 많은 (60 내지 90%) 상기 언급한 바와 같은 혼합물의 종결정을 혼합한 동일한 용매중의 말레산 1. 1 내지 1. 5몰, 바람직하게는 1. 1몰의 혼합물로 처리한다. 혼합물의 온도는 20℃ 내지 80℃, 예를들면 25℃ 내지 70℃, 바람직하게는 25℃ 내지 60℃의 범위일수 있다. 다음에는, 이 혼합물을 즉시 0℃ 내지 25℃, 바람직하게는 5 내지 15℃, 더욱 바람직하게는 8℃로 냉각시키고 결정물질을 원심분리한다.

또한, 예를들어 변형체 B의 함량이 더 많은(예를들면 B가 90 내지 55%), 통상적으로 제조된 말리에이트 혼합물 또는 변형체 A의 함량이 많은(예 : A가 60 내지 90%) 말리에이트 혼합물과 같은 말리에이트 혼합물은 다량의 변형체 B(B의 함량 : 11 내지 100%)를 함유하거나 순수한 변형체 B로 이루어진 혼합물중에서 용매없이 40 내지 180℃, 바람직하게는 80 내지 150℃, 특히 80 내지 130℃로 가열함으로써 전환시킬 수 있다.

적절하게는, 이 혼합물은 연속적인 기계장치 내에서 유지시킨다(예 : 진탕). 이러한 전환반응에 필요한 시간은 10분 내지 14일일 수 있다. 출발물질로 사용된 말리에이트 혼합물은 예를들어 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘과 말레산을 이전에 상술된 방법으로 반응시키고 물을 가하여 말리에이트를 침전시킨 후 말리에이트를 원심분리하거나 여과하여 수득하고, 이를 실온에서 진공중에 건조시킴으로써 수득할 수 있다.

제1도 내지 제7c도는 IR스펙트럼을 나타내는 도이다.

[2개의 결정성 변형체 A와 B의 혼합물 및 결정성 변형체 B의 특성]

[변형체 B]

융점 : 177. 7 내지 177. 8℃(메틀러(Mettler) FP-1-장치) 177. 3℃(시차 열량 측정법)

KBr 내에서의 IR 스펙트럼은 첨부된 제2a(Ⅰ)도,제2a(Ⅱ)도 및 제2b도에 나타내었다. 제2b도는 제2a도에서 변형체 A와 B의 고유밴드가 있는 1100 내지 1200cm^-1부분의 스펙트럼을 확대한 도면이다. 부가표시 b를 갖는 모든 스펙트럼들에 대해서도 마찬가지로 성립된다.

IR-스펙트럼의 최대치 : 3318, 3179, 1691, 1658, 1512, 1348, 1270, 1229, 1158, 1120, 1071, 861, 821, 779, 650cm^-1

[메틀러-FP-1-장치의 설명]

정의에 따르면, 융점은 물질이 고체로 부터 액체 상태로 변화하는 온도이다. 융점에 의해 대부분의 물질은 광학적 성질이 변화한다. 메틀러 FP-1에서, 시료를 광원으로 조사한다. 광전판을 용융 상태의 시료 물질의 투광도가 증가한에 따라 감응되고, 이것으로 적분장치 결과가 풀린다. 시료관을 가열된 금속 실린더에 부착시킨다. 이의 온도 증가는 예비 선택될 수 있는 기울기로 계속적이며 직선적으로 전기적으로 조정된다. 기계적 적분 장치는 순간적인 오븐 온도를 디지탈 형태로 나타내고, 3개의 이차 적분 장치는 융점을 결정해준다.

혼합물중의 이들 변형체의 비율 측정 뿐만 아니라 변형체 A와 B의 동정은, 예를들면 이하에 기술된 IR-분광 분석에 의해 정량분석할 수 있다.

[방법원리]

2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트는 결정성 변형체 A와 B의 혼합물로 구성된다. 변형체 A와 B는 IR 스펙트럼이 크게 다르다. 변형체 A와 B의 비율을 정량적으로 측정하는 경우에는, 1160 및 1170cm^-1의 이중밴드가 적합하다. 순수한 변형체 B는 1160cm^-1에서 밴드를 나타내고, 순수한 변형체 A는 1170cm^-1에서 밴드를 나타낸다. 변형체 A와 B로 이루어진 혼합물은, 각 경우에 약화된 형태로 두개의 밴드가 동시에 나타남으로써 그 조성비율에 따라 특징지워진다. 밴드의 상대 높이로 부터 A 또는 B의 비율을 계산할 수 있다.

다른 물질 중에서 결정성 변형체 B의 중요성은 또한, 이의 도움으로 변형체 A와 B의 정확한 함량을 이하에 기술된 바와 같이 측정할 수 있다는 것이다.

[KBr블랭크(blank)의 제조]

(이러한 블랭크의 제조는 본 명세서에서 모든 IR 스펙트럼에 유효하다)

용매를 사용하지 않고 KBr을 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트와 혼합하고 분쇄하는데 있어서 변형체 A가 변형체 B로 변화될 수 있다. 그러므로, KBr 블랭크를 설명에 따라 정확하게 제조해야 한다.

중량비율 : 0. 8 내지 1. 0mg의 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트 및 300mg의 KBr

분쇄혼합 : 입력이 300볼트 암페어인 전기 기계적 볼밀(Perkin Elmer 제품), 강철볼을 가진 크롬강 캡슐

분쇄시간 : 15초까지, 특히 10 내지 15초. 15초 이상의 분쇄시간은 피해야 한다.

압 축 : 13mm 가압장치(SPEAC F. Oriel)

탈기 : 5토르(Torr)에서 2분

압 축 : 8톤(metric tone)으로 2분

[IR 흡수 및 평가]

장치 : 퍼킨 엘머 격자 분광기 521(Perking Elmer Lattice Spectrophotometer)

종축연장(Ordinate elongation) : 1x

슬릿프로그램(Slit program) : 10

증가(Gain) : 약 3

감쇠속도(Attenuator Speed) : 11

탐지시간(Scan Time) : 2/2

억제(Suppression) :5

신호 확대, 증폭감응(Signal, Ampl. amplified response) : 3

보다나은 평가를 할 목적으로 밴드를 확대시키기 위하여, 비늘살 스크린을 비교 광선에 놓고, 종축을 1140cm^-1및 계속하여 1220 내지 1130cm^-1영역에서 90 내지 100% 투광도 또는 0. 0 내지 0. 01 흡광도로 조정한다. 밴드의 높이를 평가하기 위해, 1180과 1140cm^-1의 두 최소값을 함께 합하고 1170과 1160의 밴드 높이를 이 결합선까지 측정한다.

제7a도 및 제7b도는 변형체 A 85%(따라서 변형체 B 15%)를 함유하는 혼합물의 1100 내지 1200cm^-1사이의 IR 스펙트럼을 나타내고, 제7c도는 순수한 변형체 B의 1100 내지 1200cm^-1사이의 IR스펙트럼을 나타내는 도이다.

순수한 변형체 B의 스펙트럼(제2b도 및 제7c도 참조)에 대한 혼합물중의 변형체 A의 함량은 하기식에 따라 계산한다 :

h_A=1170cm^-1에서 밴드의 높이

h_a=1160cm^-1에서 밴드의 높이

표준편차 S_A=5%

두개의 결정성 변형체 A와 B의 함량이 다른 말리에이트 혼합물은 IR 스펙트럼에 의해 동정하는 외에도 또한 일정한 융점 범위에 의해서도 동정할 수 있다. 이하에서, 특정한 조성을 갖는 이런 형태의 혼합물에 대해 몇가지 융점 범위를 열거하였다 (융점은 메틀러 FP-1 장치로 측정).

별도의 지시가 없는 한 모든 부와 퍼센트는 중량에 관한 것이다. 방법은 지시된 물질을 사용하여 설명된 단계를 포함하거나, 이 단계로 주로 구성될 수 있으나, 이 단계로 구성될 수 있다.

본 발명에 따르는 말리에이트를 제조하는데 사용되는 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘은 2, 6-디클로로-3-니트로-피리딘을 출발물질로 사용하여 2-아미노-3-b-클로로-피리딘(본 명세서에서 참고로 인용된 독일연방공화국 특허 제1,795,797호 및 관련된 steinmetz의 미합중국 특허 제3,809,695호 참조)을 거쳐 이를 p-플루오로벤질아미노와 더 반응시키고, 이어서 이러한 형태의 반응에 공지된 방법[참조 : 벨기에 특허 제698,384호, 및 관련된 Thiele의 미합중국 특허 제3481943호 및 벨기에 특허 제764,362호]에 의해 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키고 아미노 그룹을 에틸 클로로포르메이트로 아실화하여 수득할수 있다.

에틸 클로로포르메이트와의 반응이 염기성 물질의 존재하에 수행되지 않는 경우에는 염산염이 수득되며, 이 염산염을 염기성 물질(예, 트리에틸아민과 같은 3급 아민)로 처리하여 염기를 수득할 수 있다. 예를들면, 다음의 과정을 사용할 수 있다.

이소프로판올 100 l중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 21. 3㎏(90%, 습식)의 용액에 20 내지 30℃에서 교반시키면서 암모니아 개스(또한 액체 암모니아를 적가할 수도 있다) 6. 8kg (400몰)을 가한다. 다음에는 실온에서 24시간동안 교반시킨다. 박층크로마토그라피 또는 개스 크로마토그라피에 의해 반응되지 않은 2, 6-디클로로-3-니트로-피리딘에 대한 테스트가 음성으로 나타난 후에, 생성된 2-아미노-3-니트로-6-클로로-피리딘을 현탁액에서 더 반응시킨다.

이소프로판올중의 p-플루오로-벤질아민의 용액을 실온에서 교반하면서 2-아미노-3-니트로-6-클로로-피리딘의 현탁액에 가한다. 계속해서 트리에틸아민 27. 3kg을 적가하고 이 혼합물을 환류하에서 6시간 교반한다. 그후 100 l의 물을 가하고 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘을 결정화한다. 이를 흡인여과하여 이소프로판올로 세척하고 건조시킨다.

(수율 : 21kg, 융점 : 179 내지 181℃).

P-플루오로벤질아민 용액은 다음과 같이 수득한다 :

이소프로판올 60 l중의 p-플루오로벤즈알데히드 18. 6kg의 용액을 오토클레이브내에서 질소하에 라니닉켈 4kg으로 처리한다. 암모니아 10. 2kg을 도입시키고 오토클레이브를 밀폐한후 3시간동안 80℃에서 교반시키면서 가열한다. 다음에 질소로 세척하고 50 내지 65℃에서 5 내지 10바아의 수소로 수소화한다. 수소 흡수가 끝나면 1시간 더 교반을 계속하고 촉매를 여과제거한후 수득된 용액은 다음 반응에서 직접 사용한다.

수득된 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘 17. 6kg을 디옥산 60 l중, 2 내지 30바아, 60 내지 80℃에서 황산 마그네슘 12kg 및 라니닉켈 2kg을 가하면서 수소화시킨다. 조심스럽게 배기시키면서 이 용액을 여과한다. 디옥산(여과케이크를 세척하기 위해 제공됨) 30 l를 더 가한후, 질소화에서 여액에 에틸 클로로포르메이트 7. 7 l를 적가하고 냉각하에 트리에틸아민 11. 7 l를 직가하면 발열반응이 일어난다. 온도는 약 75℃로 상승한다. 계속해서 혼합물을 2시간 더 교반시킨다. 내부온도가 30℃에 달하면 냉각수를 정지시킨다.

2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘은 예를들어 말리에이트를 거쳐 분리된다 : 상술한 바와 같이 수득된 수소화 혼합물을 압축여과기로 여과하여 25℃에서 이소프로판올 510 l와 혼합한다. 여과 케이크를 세척하는데 사용된 이소프로판올 30 l를 더 가한다. 다음에 수소화된 혼합물의 용액을 교반시키면서 이소프로판올 60 l중의 말레산 12kg의 가온 용액으로 처리한다(적절하게는 수개의 뱃취로).

상응하는 말리에이트가 즉시 침전된다. 각 경우에 pH값을 검사하여 3 내지 4가 되어야 한다. 수득된 현탁액을 약 20℃로 냉각시키고 원심분리하여 이소프로판올 30 l로 세척한다. 수득된 조 말리에이트를 상술한 바와 같이 후속 열처리(예, 이소프로판올 중에서)하여 변형체 A를 더 많이 함유하는 혼합물(예, 변형체 A60 내지 90%)로 전환시킬 수 있는데, 주어진 경우에 후속 열처리는 2회까지 반복된다. 그러나, 또한 다음과 같은 방법이 더욱 유리하다 : 상술한 바와 같이 수득된 조 말리에이트(32. 66kg, 이소프로판올로 적신다. 74. 5%)를 이소프로판올 50 l가 존재하는 교반장치에서 수성 농암모니아 20 l를 사용하여 유리 염기로 전환시킨다. 또한, 거기에 말리에이트와 암모니아를 붓는다. 이 조작은 질소하에서 수행한다. 말리에이트와 암모니아 모두를 가한후 물 61 l를 가하고 1시간 더 교반을 계속한다. 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘의 유리염기를 원심분리하여 물로 세척하여 중화시키고 55℃, 진공중에 건조시킨다. 조염기의 융점은 117 내지 120℃이다. 박층크로마토그램(이동상 메탄올/클로로포름 8 :2)은 주 스폿트 Rf 0. 72와 부 스폿트의 흔적 2개 Rf 0.78 및 0. 80을 나타내었다. KBr 내에서의 IR 스펙트럼(제1(a)도,제1(b)도)은 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497cm^-1에서 최대치를 나타내었다. 이러한 조염기를 처음에 기술된 바와 같이 활성탄으로 처리하는 경우에는(예를들면 이소프로판올중 50 내지 60℃에서 10분) IR 스펙트럼은 변하지 않는다 : 박층 크로마토그램의 부 스폿트 2개는 훨씬 더 약하고 미리 소결(115℃)시킨후 융점은 117°이다.

에탄올중의 5% 용액은 여전히 녹색을 나타내며 이 색은 공기 주입후 12시간 이내에 더 한층 진해진다.

활성탄으로 정제한후 수득된 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘의 조염기는 무색의 말리에이트의 제조에 직접 사용할 수 있다. 마찬가지로 이미 언급된 탄소처리후 다른 방법으로 수득된 조염기를 사용할 수도 있는데, 이 방법으로는 말리에이트로부터 수득된 조염기를 사용하는 것보다 더 다량의 활성탄이 요구된다 : 예를들면 에틸클로로포르메이트와의 반응이 부가의 염기성 물질(예 : 트리에틸아민)의 부재하에 수행되는 경우에는 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘의 염산염(융점 : 214 내지 215℃)이 수득되며, 이 경우에 이소프로판올로부터 재결정화 할 수 있다. 이 염산염을 통상의 용매 또는 현탁화제 중에서 염기성 물질(트리에틸아민, 알칼리 탄산염, 알칼리 수산화물과 같은 3급 아민)로 처리하여 조염기를 수득한다. 예를들면, 융점이 117 내지 120℃인 조 염기는 수성 암모니아를 가하여 메탄올성 용액중의 염산염으로부터 수득할 수 있다.

그러나, 상기 언급된 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘의 조염기는 재결정화하는 대신에 또한 활성탄의 존재하에 다시 재결정화할 수도 있다. 이러한 목적으로 조 염기 15. 9kg을 이소프로판올 48 l중, 75℃에서 질소하에 열시 용해하고 활성탄으로 처리하여 10분후 여과한다. 가끔씩 교반함에 따라 결정화가 일어난다. 이 염기를 원심분리하고 이소프로판올 5 l로 세척한후 55℃, 진공하에 건조시킨다. 박층 크로마토그램(용출제, 메탄올/클로로포름 8 : 2)에서 주 스폿트 Rf 0. 72와 아주 미약한 흔적의 부 스폿트 2개(Rf 0. 78 및 0. 80)이 나타났다. IR 스펙트럼은 제1(a)도의 제1(b)도에 따르는 조염기의 IR 스펙트럼과 일치한다. 에탄올중의 5% 용액은 무색이며, 공기를 도입시키면서 20시간중에 녹색을 띤다.

상기의 염기는 마찬가지로 순수한 말리에이트 및 상응하는 변형체 혼합물의 제조에 적절하다.

가장 바람직한 제조방법은 다음과 같다 :

2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘을 상기 언급된 바와 같이 말리에이트로 전환시킨다. 이 말리에이트로부터 상기 언급된 염기(조염기)를 생성시킨다. 이 염기를 상술된 바와 같이 활성탄으로 처리하고/하거나 활성탄의 존재하에 재결정화한다. 수득된 염기를 다시 이미 언급된 바와 같은 말리에이트로 전환시킨다(적절하게는 질소하에).

본 발명에 따르는 화합물은 약학적 조성물 및 제제를 제조하는데 적절하다. 이 약하적 조성물 또는 약제는 활성 성분으로서 한가지 이상의 본 발명에 따르는 화합물과, 임의로 다른 약물학적으로 또는 약제학적으로 활성이 있는 물질들을 포함한다. 이약제는 통상의 약제학적 부형제, 보조제, 담체 및 희석제 등과 함께 제조될 수 있다.

담체 및 보조제로는, 예를들면 제약업, 화장품제조분야 및 관련분야에 대한 보조제로 다음의 참조문헌에 추천된 보조물이 있다 [참조 : UIImann's Encyklopadie der Technischer Chemie Vol. 4 (1953) 1 내지 39페이지, Journal of Pharmaceutical Sciences 52 (1963), 918 페이지 et seq.; H. V. Czetsch-Lindenwald Hilfsstoffe fur Pharmazie und Angrezende Gebiete ; Phar. Ind. 2 (1961)의 페이지 72 et seq.; Dr. H. O. Fiedler Lexikonder Hilfstoffe fur Pharmazie Kosmetik und angrzende Begiete Cantor Kg. Aulendorf i, Wurtt (1971)].

이러한 물질의 예로는 젤라틴; 천연당, 예를들면 슈크로즈 또는 락토즈; 펙틴; 옥수수전분과 같은 전분; 알긴산; 티로즈(메틸셀룰로즈); 탈크; 리코포듐; 교질성실리카와 같은 실리카; 글루코즈; 셀룰로즈; 하이드록시에틸셀로즈; 메틸 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트와 같은 스테아레이트; 탄소수 12 내지 22의 지방산, 특히 포화지방산의 마그네슘염및 칼슘염, 예를들면 칼슘 스테아레이트, 칼슘 라우레이트, 마그네슘 올리에이트, 칼슘 팔미테이트, 칼슘 베헤네이트 및 마그네슘 스테아레이트; 유화제; 유지, 예를들면 피마자유, 올리브유, 호마유, 면실유, 옥수수유, 밀배아유, 해바라기종자유, 간유, 포화지방산(C₁₂H₂₄O₂내지 C₁₈H₃₈O₂및 이들의 혼합물)의 모노-디-및 트리-글리세라이드, 예를들면 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴디스테아레이트, 글리세릴트리스테아레이트, 글리세릴트리라우레이트; 약제학적으로 무독한 일가 또는 다가알콜 및 폴리글리콜, 예를들면 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 펜타에리스리톨, 에틸알콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜 뿐만 아니라, 이러한 알콜 및 폴리글리콜의 유도체; 포화 및 불포화 지방산(탄소수 2 내지 22, 특히 10 내지 18)과 1가 지방족 알콜(탄소수 1 내지 20의 알칸올) 또는 다가 알콜, 예를들면 글리콜, 글리세린, 디에틸렌글리콜, 펜타에리스리톨, 소르비톨, 만니톨, 에틸알콜, 부틸알콜, 독타데실알콜 등과의 에스테르, 예를들면 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 디라우레이트, 글리콜 이다세테이트, 모노아세틴, 트리아세틴, 글리세릴올리에이트, 에틸렌글리콜 스테아레이트; 에스테르화할 수 있는 이러한 다가 알콜의 에스테르: 벤질 벤조에이트; 디옥소란; 글리세린포르말, 테트라하이드로푸르푸릴알콜; 탄소수 1 내지 12의 알콜과의 폴리글리콜 에테르; 디메틸 아세트아미드; 락트아미드; 락테이트(예, 에틸 락테이트); 에틸카보네이트; 실리콘(특히 중간점도의 디메틸 폴리실옥산); 탄산마그네슘 등이 포함된다.

용액을 만들기 위해서 물 또는 생리학적으로 허용되는 유기용매, 예를들면 에탄올, 1, 2-프로필렌글리콜, 폴리글리콜(예 : 디에틸렌글리콜, 트리에틸글리콜 및 디프로필렌 글리콜, 및 이들의 유도체), 디메틸 설폭사이드, 지방족알콜(예 : 스페아릴알콜, 세틸알콜, 라우릴알콜 및 올일알콜), 트리글리세라이드(예 : 글리세릴 올리에이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 팔미테이트 및 글리세릴 아세테이트), 글리세린의 부분적인 에스테르(예 : 모노아세틴, 디아세틴, 글리세릴모노스테아레이트 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴모노팔미테이트), 파라핀 등을 사용할 수 있다.

제제를 제조하는데 있어서, 공지의 통상적인 용액 보조제 또는 유화제를 사용할 수 있다. 용액보조제 및 유화제로는 폴리비닐 피롤리딘; 소르비탄트리올리에이트와 같은 소프비탄지방산 에스테르, 레시틴, 아카시아고무, 트라가칸스고무, 폴리옥시에틸화소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸화지방, 폴리옥시에틸화올레오트리글리세라이드, 리놀화올레오트리글리세라이드, 폴리에틸렌옥사이드지방족 알콜의 축합생성물, 알킬페놀 또는 지방산이 사용될 수 있다. 여기에 사용된 폴리옥시에틸화는 해당물질이, 일반적으로 2 내지 40, 특히 10 내지 20의 중합도를 갖는 폴리에틸렌쇄를 함유하는 것을 의미한다.

이러한 폴리옥시에틸화 물질은, 예를들면 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물(예를들면, 모노-또는 디글리세라이드) 또는 올레산 라디칼을 함유하는 불포화 화합물을 에틸렌 옥사이드와 반응시킴으로써(예를들면, 글리세라이드 몰당 에틸렌 옥사이드 40몰) 수득할 수 있다.

올레오트리글리세라이드의 예는 올리브유, 낙화생유, 피마자유, 호마유, 면실유, 옥수수유(또한 Dr. H. P. Fiedler의 상기 문헌 페이지 191 내지 195참조) 등이다.

또한, 방부제, 안정화제, 예를들면 인산 수소 칼슘, 교질성 수산화 알루미늄, 미각 조정제, 산화방지제 및 착화합물 형성제(예를들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산)등이 사용될 수 있다. 활성분자를 안정화시키는 경우에 있어서, 생리학적으로 허용되는 산 또는 완충제를 사용하여 pH를 약 3 내지 7로 조정한다. 일반적으로 가능한한 중성 내지 약산성 (pH 5까지) pH값이 바람직하다. 산화 방지제로는, 예를들면 중아황산 나트륨, 아스코르브산, 갈산, 부틸 하이드록시 아니솔, 노르디하이드로구아라레트산, 토코페롤 뿐만 아니라, 토코페롤과 상승제(레시틴, 아스코르브산, 인산등과 같이 착화합물을 생성하여 중금속을 결합하는 물질) 등을 사용할 수 있다. 상승제를 첨가하므로써 토코페롤의 산화 방지활성을 상당히 증가시킨다. 방부제로는, 예를들면 소르브산, p-하이드록시벤조산 에스테르(예를들면, 메틸에스테르 및 에틸 에스테르와 같은 저급알킬 에스테르), 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 트리클로로이소부틸알콜, 페놀, 크레졸, 벤즈에토늄 클로라이드 및 포르말린 유도체 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물의 약물학적 및 갈렌식 처리는 통상의 표준 방법에 따라 수행된다. 예를들면, 활성 물질(들)과 보조제 또는 담체를 교반하거나 균질화함으로써(예를들면, 콜로이드밀 또는 볼밀에 의해) 잘 혼합하는데, 이 조작은 일반적으로 20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃에서 수행된다.

활성물질이나 약제는 피부나 점막에 사용하거나, 복용할수 있는데, 예를들면 경구, 장내, 폐, 직장, 비내, 질내, 설내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 근육내, 복강내, 피부내 또는 이하로 투여될 수 있다.

기타 약제를 첨가하는 것도 가능하다.

[실시예 1]

2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트의 순수한 결정성 변형체 B의 제조

60℃에서 제조된 이소프로판올 1080ml중의 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘 [융점 117℃ (115℃에서 소결)의 조염기, 이소프로판올중 50 내지 60℃에서 활성탄으로 10분 처리 ; Rf : 메탄올/클로로포름 8 : 2중에서 0. 72; KBr내에서의 IR(제1(a)도, 제1(b)도 참조), 최대치 : 3371, 3350, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497cm^-1] 30. 0g(0. 1몰)의 용액을 60 내지 62℃에서 변형체 B의 종결정을 함유하는, 이소프로판올 96ml 중의 말레산 12. 8g(0. 11몰)의 용액으로 처리한다. 이 혼합물을 17℃로 냉각시키고, 결정화된 화합물을 여과한다. 변형체 B의 종 결정은 예를들어 실시예 4에 따라 수득된 말리에이트 혼합물을 무수조건 하에 150℃에서 2시간동안 가열함으로써 수득할 수 있다.

수율 : 이론치의 96. 6%

융점 : 177. 7 내지 177. 8℃(메틀러 FP-1-장치)

KBr 내에서의 IR 스펙트럼 : 제2a(Ⅰ)도,제2a(Ⅱ)도 및 제2b도 참조.

[실시예 2]

결정성 변형체 A 80%(±5%오차한계)를 함유하는 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트의 제조

실시예 1에서와 같은 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘[융점이 117℃ (115℃에서 소결)인 조염기; Rf=9.72(메탄올/클로로포름 8 : 2중); IR (KBr) : 제1(a)도, 제1(b)도 및 참조, 최대치 : 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497cm^-1]30g (0. 1몰)을 65℃에서 이소프로판올 1100ml중에 용해시키고 25℃로 냉각시킨 다음 교반시키면서 25℃에서 이소프로판올 98ml중의 말레산 12. 8g (0. 11몰)의 용액으로 처리한다. 솜충전물(wad)-상 침전물로 생성된 말리에이트를 60℃에서 60분간 유지시킨 현탁액중에서 가열하고 25℃로 냉각시킨 다음 여과한다.

수율 : 이론치의 95%

융점 : 175. 2-175. 7℃(메틀러 FP-1-장치)

수득된“말리에이트”는 결정성 변형체 A 80%와 결정성 변형체 B 20%로 구성되어 있다(오차한계 ±5%)

KBr에서의 IR 스펙트럼은 제3a(Ⅰ)도, 제3a(Ⅱ)도 및 제3b도를 참조한다.

[실시예 3]

결정성변형체 A 71%를 함유하는 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트의 제조(± 5%오차한계)

65℃에서 제조된 에탄올 1626ml중의 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘(실시예 2에서와 같은 염기) 45g의 용액을, 변형체 A를더 많이 함유하는 혼합물 (A 함량=80%, 실시예 2에 따라 수득)의 비용해된 종결정을 혼합한, 에탄올 146ml중의 말레산 18. 9g의 혼합물로 처리한다. 혼합물을 즉시 8℃로 냉각하고 결정화된 화합물을 원심분리한다.

수율 : 이론치의 94. 1%

융점 : 176. 5 내지 176. 7℃ (메틀러 FP-1-장치).

KBr에서의 IR 스펙트럼(제4a(Ⅰ)도 및 제4a(Ⅱ)도 참조) :

최대치-3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656cm^-1.

[실시예 4]

결정성 변형체 A 함량이 84%(± 5%오차한계)인 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트의 제조

질소 개스를 채운 내열성 500ℓ들이 교반장치(퍼들러(faudler)장치)에서 이소프로판올 370ℓ를 50℃로 가열하고 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘(실시예 2에서와 같은 염기) 43. 0kg (141. 29몰)을 가한 후 혼합물의 온도를 70℃까지 상승시킨다. 이소프로판올 13ℓ중의 활성탄 4. 3kg의 현탁액을 첨가한 후, 용액을 70℃에서 10분간 유시시키고 질소압하에서 압축 여과기로 여과한다. 여액을 즉시 질소개스를 공급하면서 이소프로판올 1151ℓ가 존재하는 2000ℓ 교반장치(퍼들러장치)에 가한다. 이 용액을 25℃로 조정하고 이 온도를 유지시키면서 질소대기하에 이소프로판올 138ℓ중의 말레산 18. 04kg의 용액으로 처리한다. 이 말리에이트는 교반가능한 부피가 큰 형태로 침전된다. 60℃에서 1시간 동안 가열시키고 18 내지 20℃로 냉각시킨후 말리에이트를 원심분리하여 매회 빙냉-이소프로판올 15ℓ씩으로 3회 세척한다. 분리된 화합물을 50℃, 진공중에 건조시킨다.

수율 : 이론치의 95%

수득된 말리에이트는 결정성 변형체 A84%와 결정성 변형체 B 16%로 구성된다.

융점 : 175. 5 내지 176. 0℃(메틀러 FP-1-장치)

KBr 내에서의 IR 스펙트럼(제5a(Ⅰ)도, 제5a(Ⅱ)도도 및 제5b도 참조).

최대치 : 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1170, 1126, 1076, 970, 855, 653cm^-1

[실시예 5]

결정성 변형체 A77%(± 5% 오차한계)를 함유하는 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트의 제조

60℃에서 제조된 이소프로판올 1626ml중의 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘(실시예 2에서와 같은 염기) 45g의 용액을 변형체 A의 함량이 더 많은 말리에이트 혼합물(실시예 2에 따라 수득된 변형체 A 80%를 함유하는 혼합물)의 비용해된 종결정을 합한반, 이소프로판올 146ml중의 말레산 18. 9g의 혼합물로 처리한다. 즉시 18℃로 냉각시키고 결정화되는 화합물을 원심분리한다.

수율 : 이론치의 94. 1%

융점 : 175. 5 내지 176. 0℃(메틀러 FP-1-장치)

IR 스펙트럼(KBr) :(제6a(Ⅰ)도, 제6a(Ⅱ)도 및 제6b도 참조).

Claims

2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘 1몰을 용매중, 20℃ 내지 용매의 비점에서 말레산 1. 1 내지 1. 5몰과 반응시킴을 특징으로하여, 구조식(Ⅰ)의 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘-말리에이트를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 반응온도가 20 내지 60℃인 방법.
제1항에 있어서, 활성탄으로 처리하여 정제한 융점 117 내지 120℃의 조 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘을 출발물질로 사용하여 말리에이트를 형성시키는 방법.
제2항에 있어서, 말리에이트가 결정으로 석출된 후, 용매의 존재하에 5 내지 180분 동안 30℃ 내지 용매의 비점사이의 온도에서 가열하는 방법.
제4항에 있어서, 활성탄으로 처리하여 정제한 융점 117 내지 120℃의 조 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘을 출발물질로 사용하여 말리에이트를 형성시키는 방법.
제5항에 있어서, 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘과 말레산과의 반응을 비용해된 종 결정의 존재하에 20 내지 60℃에서 수행하는 방법.
제4항에 있어서, 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)-피리딘과 말레산의 반응을 비용해된 종결정의 존재하에 20 내지 60℃에서 수행하는 방법.
제1항에 있어서, 결정성 변형체 A 60 내지 90%를 함유하는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제8항에 있어서, 결정성 변형체 A 65 내지 85%를 함유하는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제9항에 있어서, 결정성 변형체 A 75 내지 85%를 함유하는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 결정성 변형체 A 78 내지 82%를 함유하는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 제2a(Ⅰ)도, 제2a(Ⅱ)도 및 제2b도의 IR 스펙트럼을 갖는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 제3a(Ⅰ)도, 제3a(Ⅱ)도 및 제3b도의 IR 스펙트럼을 갖는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 제4a(Ⅰ)도, 제4a(Ⅱ)도 및 제4b도의 IR 스펙트럼을 갖는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 제5a(Ⅰ)도, 제5a(Ⅱ)도 및 제5b도의 IR 스펙트럼을 갖는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 제6a(Ⅰ)도, 제6a(Ⅱ)도 및 제6b도의 IR 스펙트럼을 갖는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.