KR830000567B1 - (-)시스-1, 2-에폭시프로 필포스폰산의 염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 광범위 항생물질인(-)시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산의 염을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로 말하면 본 발명은 출발물질로 시스-1-프로페닐포스폰(Ⅱ)산 와라세미 에폭시산(I)의 분합제로 L(+)-트레오-1-(P-메틸머캡토페닐)-2-아미노-1,3-프로판디올(이하에서 티오미카민으로 칭하기로 한다)을 사용함을 특징으로 하여 (-)시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산(I)의 비독성 염기와의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(-)시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산 및 이의 비독성 염기와의 염들은 인체와 가축에서의 그램 양성과 그램 음성 박테리아 병원체의 성장을 억제하는데 널리 사용되고 있다. 라세미 에폭시산(I)의 제조는 기존문헌에 이미 알려져 있다. 또한 라세미 에폭시산을 그것의 광학적 활성을 가진 이성체로 분할시키는 것도 알려져 있다. 문헌에 의하면 더 광범위하게 사용되는 분할제는 (+)-알파-펜에틸 아민이다.
본 발명에서는 라세미 에폭시산(I)에 대한 광학적 분할제로서 티오미카민을 사용하여 직접적으로 (-)시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산을 얻는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 더우기 본 발명에 따른 방법에서는 한번 사용된 티오 미카민을 거의 완전하게 회수 (93%이상) 할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면 시스-1-프로페닐포스폰산(Ⅱ)은 나트륨 텅스텐이수염 존재하에서 과산화수소에 의해 라세미 에폭시산(Ⅰ)으로 산화된다. 반응 혼합물에 잔류하는 과산화 수소가 완전히 분해된 뒤에 티오미카민을 첨가한다. 여기서 얻어진 현탁액은 수산화나트륨으로 알칼리화 되어 (-)시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산의 나트륨 염용액이 된다. 이것은 적당히 처리되어 원하는 염기의 염으로 된다. 시스-1-프로페닐 포스폰산의 라세미 에폭시산으로의 산화는 공지의 방법에 의하여 나트륨 텅스텐 이수염 존재하에 산화제로 과산화수소를 써서 이루어진다.
산화반응이 완결된 후 티오미카민을 첨가하기 전에 그것의 산화를 방지하기 위하여 반응용액에 잔류하는 과산화 수소를 분해할 필요가 있다.
산화가 완결되면 반응용액은 45-50℃의 온도에서 하이드라진 수화물과 촉매량의 환원구리로 처리되며 과산화 수소는 즉각 분해된다. 라세미 에폭시산(I)을 함유하는 반응용액에의 티오 미카민의 첨가는 산성화에 의해 pH가 5-6으로 유지되도록 하면서 이루어진다.
이하의 실시예들은 본 발명에 의한 공증을 예증하기 위한 것이다. 이러한 실시예들은 본 발명을 그에 제한시키는 것은 아니다.
[실시예 1]
(-) 시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산 1수화물의 칼슘염의 제조 600g(4.91물)의 시스-1-프로 페닐포스폰산을 3,500ml의 물에 용해시켜 얻은 용액을 30%의 수산화 나트륨으로 pH 5.9로 조정한다. 11.2g의 나트륨 텅스텐 이수염과 4.8g의 이 나트륨 에데테이트, 그리고 53ml의 물을 실온하에서 교반하면서 위에서 준비한 용액에 첨가한다.
이렇게 얻어진 용액을 45-50℃로 가열하고 교반하에서 620g(7.3물)의 40% 과산화수소를 서서히 첨가한다. 완전히 첨가된 후 이 용액을 이상의 조건하에서 1시간 반 동안 방치해 둔다. 다음에 3.2g(0.064물)의 하이드라진 수화물과 0.32g의 환원 구리를 용액속에 가한다.
산화제가 제거된 용액은 20℃로 냉각시키고 탈색시킨 뒤, 여과시켜서 실온에서 1,045 (4.91물)의 L(+)-트레오-1-(P-메틸 머캡토 페닐)-2-아미노-1,3-프로판디올(트오 미카민)과 진한 염산으로 교반하에 처리한다.
티오 미카민을 서서히 첨가시키고, 혼합물의 pH를 5와 6사이로 유지시키기 위하여 염산을 교대로 첨가한다. 최종적인 pH는 5.8이다.
전체 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반 상태로 유지시키고 0℃로 다시 냉각시킨다. 두 시간 후에 형성된 침전물을 여과하여 물로 세척한다. 265g의 티오 미카민은 알칼리화에 의해 모액으로부터 회수한다. 이상에서 설명한 바대로 얻어진 (-)시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산의 티오미카민 엽으로 구성된 침전물을 이소프로필 알코올로재 결정화시켜 2,700ml의 물에 현탁시킨다. 이 혼합물을 실온에서 교반시키면서 10% 수산화나트륨으로 알칼리화시킨다. 1시간 동안의 교반한 후에 잔류 티오 미카민을 여과한다. 건조티오미카민의 양은 570g이다.
(-) 시스-1,2-에폭시프로필 포르폰산의 나트륨 염을 포함하는 수용액을 760g(3.47몰)의 염화 칼슘 6수화물 수용액으로 처리하면 (-) 시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산 1수화물의 칼슘염이 침전한다. 이것을 여과시켜서 물로 세척하여 건조시키면 250g의 생성물이 얻어진다.
[실시예 2]
(+) 시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산 1 수화물의 칼슘염의 제조.
실시예 1에서와 같이하고 L(+)-트레오-1-(P-메틸머캡토페닐)-2-아미노-1,3-프로판디올 대신에 D(-)-트레오-1-(P-메틸머캡토 페닐)-2-아미노-1,3-프로판디올을 쓰면 245g의 (+) 시스-1,2-에폭시프로필 칼슘 인산염 1수화물이 얻어진다.
[실시예 3]
(-) 시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산의 2 나트륨염의 제조.
(-) 시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산의 나트륨염을 포함하는 수용액이 얻어질 때까지 실시예 1에서와 같이 행한다.
용액의 pH는 초산을 첨가하여 8.8로 조정하고 전체 용액을 진공하에서 증발시켜 시럽을 얻고 그것을 에틸알코올로 처리하여 (-) 시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산의 2 나트륨염을 얻는다. 얻은 생성물의 무게는 285g이다.
Claims (1)
- 시스-1-프로페닐 포스폰산을 산화시켜 라세미 시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산을 얻고 여기에 광학분할제를 첨가하여 얻은 (-) 시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산의 분할제와의 염의 현탁액을 알칼리화시켜 (-) 시스-1,2-에폭시프로필 포스폰산의 나트륨염 용액을 얻은 다음, 이 나트륨 용액으로부터 원하는 염기와의 염을 제조함에 있어서광할분할제로 L(+)-트레오-1-(p- 메틸 머캅토 페닐)-2-아미노-1,3-프로판디올을 사용함을 특징으로 하는 (-) 시스-1,2-에폭시 프로필 포스폰산의 비독성 염기와의 염을 제조하는 방법.
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