KR790001482B1 - 페노티아진 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 페노티아진(phenothiazine) 유도체의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것이다.
여기서 A는 2-디메틸아미노프로필기, 3-디메틸아미노프로필기, 2-(N-메틸피페리디노) 메틸기, 2-(1-메틸-2-피페리딜) 에틸기, 3-(1-메틸-4-피페라지닐)-프로필기, N'-아세톡시에틸피페라지닐-N-프로필기, 3-디메틸아미노-2-메틸프로필기 및 N'-헵타노일옥시 에틸피페라지닐-N-프로필기이다. 한편 Y는 수소, 메틸기, 에틸기, 염소, 트리플루오르메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 메틸술피닐기, 에틸술포닐기, 디메틸아미노술폰아미드기, 아세틸기, 프로피오닐기 및 부타노일기이다. 이 유도체들 중 일부는 알려져 있는 화합물이며 진통제, 진양제, 항히스타민제, 신경안정제 등의 약품으로 사용되고 있다.
본 발명을 더 자세히 말하자면 일반식(Ⅱ)로 표시되는 할로아민 측쇄를 구조식(Ⅲ)의 페노티아진 핵과 결합시키는 방법에 관한 것이다.
여기서 A와 Y는 전술한 바와 같으며, X는 할로겐이며, 이들의 제법은 다음과 같은 특허 및 문헌에 기재되어 있다.
U.S. Pat. 2,645,640 (July 14, 1953)
U.S. Pat. 2,837,518 (June 3, 1958)
U.S. Pat. 2,902,484 (1959)
Helv. Chim. Acta. 41, 1,072 (1958)
이들 공지의 방법에 의하면 페노티아진 유도체(I)의 제조방법은 (1) 디페닐아민 유도체(Ⅳ)와 황을 요오드 촉매하에서 가열에 의한 고리화 반응, (2) 디페닐 황유도체(V)의 축합에 의한 고리화 반응 (3) 측쇄인 할로아민(Ⅱ)와 페노티아진 핵(Ⅲ)의 결합에 의한 것이다.
이중(3)의 반응에 있어서, 축합제로는 나트륨아미드, 리듐히드리드, 노르말-부틸리튬, 페닐리튬 등을 사용하였다. 그러나 이들 축합제는 가격면에서 고가일뿐만 아니라 취급하기도 어려우며 또한 페노티아진핵과 측쇄를 연결시킬때에 반응시간이 길어 비경제적인 결점을 가지고 있다.
본 발명에서는 위의 결점을 제거할 수 있는 새롭고도 진보된 구조식(I)의 페노티아진 유도체의 제조방법을 제공하고자 한다. 본 제조방법은 알카리금속수산화물(Ⅳ)과 페노티아진 핵(Ⅲ)을 비활성 용매에 넣고 함께 끊는 증류를 하여 생성되는 물을 제거하고 구조식(Ⅶ)의 페노티아진의 금속염을 얻은 후 구조식(Ⅱ)의 측쇄를 가하여 구조식(I)의 페노티아진 유도체를 짧은 반응시간 (2-6시간)에서 높은 수율로 얻는 방법이다. 여기서 구조식(Ⅵ)의 알카리금속 수산화물이란 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등을 말하며 바람직한 화합물은 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이다.
구조식(Ⅲ)의 페노티아진 핵중의 Y는 수소, 메틸기, 에틸기, 염소, 트리플루오르메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 메틸술피닐기, 에틸술포닐기, 디메틸아미노술폰아미드기, 아세틸기, 프로피오닐기, 또는 부타노일기이 다.
비활성 용매는 비활성 방향족 유기용매를 지칭하며 이에 속하는 것은 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌 등이다.
구조식(Ⅶ)의 금속염 화합물중 Y는 상술한 구조식(Ⅲ)의 Y와 동일하며, M은 리튬, 칼륨, 또는 나트륨이나 바람직한 금속은 칼륨과 나트륨이다.
구조식(Ⅱ)의 A-x중, A는 2-디메틸아미노프로필기, 3-디메틸아미노프로필기, 2-(1-메틸-2-피페리딜) 에틸기, 3-(1-메틸-4-피페라지닐) 프로필기, 2-(N-메틸피페리디노) 메틸기, 3-디메틸아미노-2-메틸프로필기, N'-아세톡시에틸피페라지닐-N-프로필기, N'-헵타노일옥시에틸피페라지닐-N-프로필기가 이에 해당되며 x는 클로라이드 또는 브로마이드를 나타내는바, 예컨대 A-x를 조합하면 2-디메틸아미노프로필클로라이드 또는 2-디메틸아미노프로필브로마이드가 된다.
생성물인 구조식(I)중, A는 구조식(Ⅱ)의 A와, Y도 구조식(Ⅲ)의 Y와 각각 동일하다.
반응온도는 사용용매의 끓는점, 다시 말하면 각 용매의 환류온도가 다르기 때문에 한정지을 수 없으나 바람직한 반응온도는 70-150℃이다.
상기 반응진행의 이해를 돕기 위하여 개략적인 반응 메카니즘을 나타내면 다음과 같다.
제조과정의 이해를 더욱 증진시키는 일환으로 대표적인 예, 즉 2-메톡시페노티아진과 메틸클로라이드를 수산화나트륨 용액 존재하에 반응시키면 상기 반응 메카니즘에 의거 다음과 같 10-메틸-2-메톡시페노티아진을 제조할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄것이나 본 발명의 범위가 이에 국한 된다는 것은 아니다.
[실시예 1]
10-(3-디메틸아미노-2-메틸프로필)페노티아진의 제조
2.4g (0.012몰)의 페노티아진과 0.95g (0.017몰)의 수산화칼륨을 35ml의 크실렌에 넣고 Dean-Stark 물분리기를 이용하여 이론량인 0.22ml의 물이 분리될때까지 환류한 다음 여기에 1.86g(0.0137몰)의 1-디메틸아미노-2-메틸-3-클로로프로판과 22.5ml의 크실렌 혼합액을 환류중에 50분 동안 서서히 적가한 후 계속하여 4시간 더 환류한다. 반응액을 실온도로 냉각한 후 30ml의 0.7N 염산으로 주출하고 이 수용액을 에테르로 씻고 2ml의 40% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후 에테르로 4회 추출한다. 이 에테르 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류시키면 3.53g(98.2%)의 기름상인 10-(3디메틸아미노-2-메틸프로필) 페노티아진을 얻는다.
이것을 박층크로마토그라피로 확인 하였는바, Rf값이 0.45(벤젠 : 에틸아세테이트=7.3)이었고, NMR스펙트럼(CDCl3, 100MHz)의 δ값은 다음과 같다.
0.96(d,2H), 1.98-2.36(m,3H), 2.18(s,6H) 3.40-4.15(m,2H) 및 6.62-7.22(m,8H)
이의 녹는점을 확인한 결과, 본 발명품이 공지의 녹는점 67℃와 일치하였으며, 이외에도 공지의 염산염의 녹는점(217℃)과 거의 일치한 214-216℃, 공지의 타타르산염의 녹는점(160℃)과 거의 일치한 157 159℃이었다.
[실시예 2]
10-(3-디메틸아미노-2-메틸프로필) 페노티아진의 제조
4.8g(0.024몰)의 페노티아진과 1.41g(0.035몰)의 수산화나트륨을 35ml의 벤젠에 넣고 Dean-Stark 물 분리기를 이용하여 이론량인 0.44ml의 물이 분리될때까지 환류한 다음 여기에 3.72g(0.0274몰)의 1-디메틸아미노-2-메틸-3-클로로프로판과 30ml의 벤젠 혼합액을 환류중에 50분동안 서서히 적가한 후 계속하여 6시간 더 환류한다. 반응액을 실온도로 냉각한 후 30ml의 0.7N 염산으로 추출하고 이 수용액을 에테르로 씻고 2ml의 40% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후 에테르로 4회 추출한다. 이 에테르 용액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류 시키면 6.56g(91.3%)의 기름상인 10-(3-디메틸아미노-2-메틸프로필) 페노티아진을 얻는다.
생성물질의 확인은 실시예 1과 동일한 방법으로 하였는바 NMR의 δ값과 녹는점등의 확인결과도 실시예 1과 일치하였다.
[실시예 3]
10-(3-디메틸아미노프로필) 페노티아진의 제조
4.8g(0.024몰)의 페노티아진과 1.89g(0.034몰)의 수산화칼륨을 50ml의 크실렌에 넣고 Dean-Stark 물 분리기를 이용하여 이론양인 0.43ml의 물이 분리될때까지 환류한 다음 여기에 3.44g(0.0275몰)의 1-디메틸아미노-3-클로로프로판을 27.5ml의 크실렌에 녹인 용액을 환류중에 50분동안 서서히 적가한 후 계속하여 4시간 더 환류한다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 55ml의 0.7N 염산으로 추출하고 이 수용액을 에테르로 씻고 4ml의 40%수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후 에테르로 4회 추출한다. 이 에테르 용액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류 시키면 기름상인 6.52g(97.6%)의 10-(3-디메틸아미노프로필) 페노티아진을 얻는다. 이것을 염산염으로 하여 공지의 분해온도와 비교 확인한 결과 공지의 분해온도 181℃와 거의 일치한 179℃이었고, 이외에도 NMR스펙트럼, 박층크로마토그라피로 재확인하였는바, 공지의 물질과 동일함을 확인 하였다.
[실시예 4]
10-(3-디메틸아미노프로필) 페노티아진의 제조
4.8g(0.024몰)의 페노티아진과 1.41g(0.035몰)의 수산화나트륨을 35ml의 톨루엔에 넣고 Dean-Stark 물분리기를 이용하여 이론량인 0.43ml의 물이 분리될때까지 환류한 다음 여기에 3.44g(0.0275몰)의 1-디메틸아미노-3-클로로프로판과 22.5ml의 톨루엔 혼합액을 환류중에 50분동안 서서히 적가한후 계속하여 5시간 더 환류한다. 반응액을 실온도로 냉각한후 55ml의 0.7N 염산으로 추출하고 이 수용액을 에테르로 씻고 4ml의 40% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후 에테르로 4회 추출한다. 이 에테르용액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류시키면 6.18g(92.5%)의 기름상인 10-(3-디메틸아미노프로필) 페노티아진을 얻는다. 생성물질의 확인은 실시예 3과 동일한 방법으로 하였는바, 그 결과 NMR의 δ값과 녹는점등이 실시예 3과 일치 하였다.
[실시예 5]
10-[2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸]-2-메틸티오페노티아진의 제조
2.95g(0.012몰)의 2-메틸티오페노티아진과 0.90g(0.016몰)의 수산화칼륨을 50ml의 크실렌에 혼합하여 Dean-Stark 물 분리기를 이용하여 이론량인 0.22ml의 물이 완전히 분리될때까지 환류한 다음, 이 용액에 2.04g(0.0132몰)의 2-(1-메틸-2-피페리딜) 에틸클로라이드와 22.5ml의 크실렌 혼합액을 환류중에 50분 동안 서서히 적가한 후 계속하여 4시간 더 환류한다. 반응액을 실온이 될때까지 냉각하여 30ml의 0.7N 염산으로 추출하고 이 수용액을 에테르로 세척한다. 산성인 세척액에 2ml의 40% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후 에테르로 4회 추출한다.
이 에테르 용액을 무수황산마그네슘으로 24시간 건조시킨 후 감압 증류시키면 4.12g(92.5%)의 기름상의 10-[2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸]-2-메틸티오페노티아진을 얻는다.
이의 녹는점을 확인한 결과 공지의 녹는점 72-74℃와 일치한 72℃이었고 이외에도 NMR 스펙트럼, 박층크로마토그라피로 재확인하였더니 공지의 물질과 동일함을 확인하였다.
[실시예 6]
10-[2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸]-2-메틸티오페노티아진의 제조
2.95g(0.012몰)의 2-메틸티오페노티아진과0.57g(0.017몰)의 수산화나트륨을 40ml의 에틸벤젠에 넣고 Dean-Stark 물 분리기를 이용하여 이론량인 0.22ml의 물이 분리될때까지 환류한 다음 여기에 2.04g(0.0132몰)의 2-(1-메틸-2-피페리딜) 에틸클로라이드와 25.0ml의 에틸벤젠 혼합액을 환류중에 50분동안 서서히 적가한 후 계속하여 4시간 더 환류한다. 반응액을 실온도로 냉각한 후 30ml의 0.7N 염산으로 추출하고 이 수용액을 에테르로 씻고 2ml의 40% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후 에테르로 4회 추출한다. 이 에테르 용액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류 시키면 3.78g(84.8%)의 기름상인 10-[2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸]-2-메틸티오페노티아진을 얻는다.
생성물질의 환인은 실시예 5와 동일한 방법으로 하였는바, 그 결과 NMR의 δ값과 녹는점등이 실시예 5와 일치하였다.
[실시예 7]
10-(2-디메틸아미노프로필) 페노티아진의 제조
4.8g(0.024몰)의 페노티아진과 1.41g(0.035몰)의 수산화나트륨을 50ml의 크실렌에 혼합하여 Dean-Stark 물 분리기를 이용하여 이론량인 0.43ml의 물이 완전히 분리될때까지 환류한다. 환류가 완료된 유기용액에 3.34g(0.027몰)의 1-N, N-디메틸-1-메틸-2-클로로에탄
과 27.5ml의 크실렌 혼합액을 환류중에 1시간동안 서서히 적가하고 계속하여 4시간 더 환류한다. 반응액을 실온으로 냉각하여 55ml의 0.7N 염산으로 추출하고 이 수용액을 에테르로 세척한다.
산성인 세척액에 4ml의 40% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로한 후, 에테르로 4회 추출한다.
이 에테르 용액을 무수 황산마그네슘으로 24시간 건조시킨 후 감압 증류시키면 5.38g(78.5%)의 기름상인 10-(2-디메틸아미노프로필) 페노티아진을 얻는다.
이의 녹는점을 확인한 결과 공지의 녹는점 60℃와 거의 일치한 58℃이었고 이외에도 NMR스펙트럼, 박층크로마토그라피로 재확인 하였더니 공지의 물질과 동일함이 확인 되었다.
[실시예 8]
10-[3-(1-메틸-4-피페라지닐)프로필]-2-트리플루오르메틸페노티아진의 제조
3.2g(0.012몰)의 2-트리플루오르메틸페노티아진과 0.71g(0.018몰)의 수산화나트륨을 50ml의 크실렌에 혼합하고 Dean-Stark 물 분리기를 이용하여 이론량인 0.22ml의 물이 완전히 분리될때까지 환류한다.
환류가 완료된 유기용액에 2.38g(0.013몰)의 3-(1-메틸-4-피페라지닐) 프로필클로라이드
와 22.5ml의 크실렌 혼합액을 환류중에 1시간동안 서서히 적가한 후 계속하여 4시간 더 환류한다. 반응액을 실온으로 냉각하여 30ml의 0.7N 염산으로 추출하고 이 수용액을 에테르로 세척한다.
산성인 세척액에 2ml의 40% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한후, 에테르로 4회 추출한다.
이 에테르용액을 무수 황산마그네슘으로 24시간 건조시킨 후 감압 증류시키면 3.90g(80.0%)의 기름상인 10-[3-(1-메틸-4-피페라지닐)프로필]-2-트리플루오르메틸페노티아진을 얻는다.
이것을 공지의 녹는점(이의 염산염)과 비교 확인한 결과 공지의 녹는점 242-243℃와 일치한 242℃이었다.
이외에도 NMR스펙트럼, 박층크로마토크라피로 재확인 하였더니 공지의 물질과 동일함을 확인하였다.
[실시예 9]
10-(3-디메틸아미노-2-메틸프로필)-2-메톡시페노티아진의 제조
5.5g(0.024몰)의 2-메톡시페노티아진과 1.42g(0.036몰)의 수산화나트륨을 50ml의 크실렌에 혼합하고 Dean-Stark 물 분리기를 이용하여 이론량인 0.43ml의 물이 완전히 분리될때까지 환류한다.
환류가 완료된 유기용액에 3.66g(0.027몰)의 N,N-디메틸-2-메틸-3-클로로프로판
반응액을 실온으로 냉각하여 55ml의 0.7N 염산으로 추출하고 이 수용액을 에테르로 세척한다.
산성인 세척액에 4ml의 40% 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후 에테르로 4회 추출한다.
이 에테르 용액을 무수황산마그네슘으로 24시간 건조한 다음 감압 증류시키면 6.38g(81.0%)의 기름상인 10-(3-디메틸아미노-2-메틸프로필)-2-메톡시페노티아진을 얻는다.
이것을 공지의 녹는점과 비교 확인한 결과, 공지의 녹는점 44-48℃와 일치한 45℃이었다. 이외에도 NMR 스펙트럼, 박층크로마토그라피로 재확인 하였는바, 공지의 물질과 동일함을 확인 하였다.
Claims (1)
- 구조식(Ⅲ)의 페노티아진 핵과 구조식(Ⅵ)의 알칼리금속 수산화물을 물과 섞이지 않는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠등의 비활성 유기용매중에서 함께 끓는 증류를 하여 생성된 물을 제거한 후 구조식(Ⅱ)의 할로아민 측쇄를 작용시키는 것을 특징으로 하는 구조식(I )의 페노티아진 유도체를 제조하는 방법.
여기서 구조식(Ⅲ) 중의 Y는 수소, 메틸티오기, 트리플루오르메틸기, 메톡시기를 나타내며 구조식(II)중의 x는 클로라이드 A는 2-디메틸아미노프로필기, 3-디메틸아미노-2-메틸프로필기, 3-디메틸아미노프로필기, 2-(1-메틸-2-피페리딜) 에틸기, 3-(1-메틸-4-피페라지닐) 프로필기를 나타내며, 구조식(Ⅵ)의 금속수산화물은 산화칼륨, 수산화나트륨를 나타내며, 구조식(Ⅰ)중의 A는 구조식(Ⅱ)의 A와 동일하며 Y는 구조식(Ⅲ)의 Y와 동일하다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7803594A KR790001482B1 (ko) | 1978-11-27 | 1978-11-27 | 페노티아진 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7803594A KR790001482B1 (ko) | 1978-11-27 | 1978-11-27 | 페노티아진 유도체의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR790001482B1 true KR790001482B1 (ko) | 1979-10-23 |
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| KR7803594A Expired KR790001482B1 (ko) | 1978-11-27 | 1978-11-27 | 페노티아진 유도체의 제조방법 |
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| Country | Link |
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| KR (1) | KR790001482B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10035795B1 (en) | 2017-04-06 | 2018-07-31 | Korea Institute Of Science And Technology | Phenothiazine derivatives having CaM inhibitory activity |
-
1978
- 1978-11-27 KR KR7803594A patent/KR790001482B1/ko not_active Expired
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10035795B1 (en) | 2017-04-06 | 2018-07-31 | Korea Institute Of Science And Technology | Phenothiazine derivatives having CaM inhibitory activity |
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