CH651031A5 - Procede de preparation de (trialcoxy benzyl)-1 piperazines. - Google Patents
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Description
L'invention concerne un procédé pour préparer des (trial-
Selon un mode d'exécution préféré du procédé, dans une première phase, on fait réagir, dans un premier solvant, une
3
651031
mole d'un chlorure de trialcoxy benzyl de formule générale: OR,
(ii)
dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations définies précédemment, sur deux moles de pipérazinone-2 de formule:
r<
HN N:
(ìli)
pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-4 pipérazinone-2 de formule générale:
aA
CH0 - N NE
2 \ /
(iv)
puis, dans une deuxième phase, on réduit ce composé de formule générale IV dans un second solvant, au moyen d'un hydrure, pour obtenir les composés de structure (I).
On notera que, dans la première phase, on utilise un excès de pipérazinone-2 (2 moles) par rapport à la quantité stoe-chiométriquement nécessaire (1 mole); ceci accroît le rendement; la mole supplémentaire de pipérazinone-2 est récupérée.
Avantageusement, le premier solvant est le toluène, le second solvant est l'éther, ou de préférence le tétrahydrofurane, et I'hydrure est AlLiHU ou B2H6.
Le procédé selon l'invention s'applique particulièrement à la préparation de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy-2,3,4 benzyle, la pipé-razinone intermédiaire étant la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-4 pipérazinone-2.
On va donner maintenant deux exemples de mise en œuvre du procédé selon l'invention pour la préparation de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine.
Exemple 1
Dans une première phase, on fait réagir une mole de chlorure de triméthoxy-2,3,4 benzyle sur deux moles de pipérazinone-2 dans le toluène au reflux et l'on obtient ainsi la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-4 pipérazinone-2, qui fond à 112°C.
Dans une deuxième phase, on réduit ce dernier composé pour obtenir la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine comme suit.
A une suspension de 2 g de AlLitU dans 100 ml de tétrahy-5 drofurane anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azote et à une température ne dépassant pas 10°C, une solution de 14 g (0,05 mole) de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la première phase) dans 150 ml de tétrahydrofurane.
10 Lorsque l'addition de ladite solution est terminée, on chauffe au reflux pendant douze heures. Ensuite on refroidit et on ajoute à la suspension successivement 2 ml d'eau, 2 ml de NaOH 2N et 6 ml d'eau, en refroidissant. Ensuite on filtre l'alumine, on rince au tétrahydrofurane et on évapore sous îs pression réduite.
On obtient finalement un résidu huileux qui est rectifié sous vide. On isole ainsi 9 g de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine dont le point d'ébullition est de 200 à 205°C (sous pression réduite de 2 mm de mercure) et dont le dichlorhy-20 drate fond à 235-238°C (méthode de Kofler).
Exemple 2
On répète la première phase de l'exemple 1.
Quant à la deuxième phase, elle consiste à ajouter, à 100 ml 25 d'une solution molaire de B2H6 dans du tétrahydrofurane, une solution de 14 g (0,05 mole) de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la première phase) dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, cette addition ayant lieu en une heure sous atmosphère d'azote et à une tempéra-30 ture ne dépassant pas 5°C.
Ensuite on laisse reposer une heure à température ambiante, puis on chauffe pendant une heure au reflux. Au bout de cette période de temps on ajoute en refroidissant à 0°C, 100 ml d'eau et on évapore le solvant sous pression 35 réduite.
On obtient ainsi un résidu qui est traité avec 50 ml d'eau et qui est extrait au chloroforme. La solution chloroformique est lavée avec une solution à 10% de COsHNa, puis séchée et évaporée sous pression réduite.
40 Le résidu huileux est rectifié sous vide et on obtient 10 g de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine-30 dont le point d'ébullition est de 200 à 205°C (sous pression réduite de 2 mm de mercure) et dont le dichlorhydrate fond à 235-238°C (méthode de Kofler).
45 Le même procédé, avec les opérations détaillées dans les exemples 1 et 2, s'applique pour la préparation d'autres (trialcoxy benzyl)-1 pipérazines.
Les composés obtenus selon l'invention, et notamment la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine, ont des propriétés 50 pharmacologiques, notamment vasodilatatrices sur les vaisseaux de la circulation générale, en particulier sur les coronaires. Ils présentent également, d'après le BSM 805 M précité, une action adrénolytique et noradrénolytique.
B
Claims (9)
- 651031REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une (trialcoxybenzyl)-1 pipé-razine de formule générale:(I)coxy benzyl)-l pipérazines de formule générale:or,/\ck_-n nh2 \ /(I)dans laquelle Ri, R2 et R3 sont des radicaux alcoyles identiques ou non jusqu'en C4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de trialcoxy benzyle de formule générale:10 dans laquelle Ri, R2, R3 sont des radicaux alcoyles identiques ou non jusqu'en C4, et notamment la (triméthoxybenzyl)-l pipérazine de formule15C^-halogène(ii) ck och3 och3/ \ ch„-n nh\ /dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, et la pipérazinone-2 de formule:(III)Hî^ îp pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-4 pipérazinone-2 de formule générale:°iRi â°
- r.£>-ch_ - n(iv)r3°puis l'on réduit, dans une deuxième phase, ladite pipérazinone-2.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'halogénure de formule II est le bromure ou le chlorure, de préférence ce dernier.
- 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, dans la première phase, on fait réagir, dans un premier solvant, une mole de chlorure de trialcoxy benzyle sur deux moles de pipérazinone-2 et, dans la deuxième phase, on réduit le composé de formule générale IV, dans un second solvant, au moyen d'un hydrure.
- 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le premier solvant est le toluène.
- 5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que le second solvant est le tétrahydrofurane.
- 6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que ledit hydrure est AILÌH4.
- 7. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que ledit hydrure est B2H6.
- 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on prépare la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy-2,3,4 benzyle, la pipérazinone intermédiaire étant la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-4 pipérazinone-2.v-Cr20dont le dichlorhydrate fait l'objet du brevet spécial de médicament M 805 M déposé le 30 juin 1960.Le procédé de préparation de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine, préconisé dans le BSM n° 805 M pré-25 cité consiste à condens, avec de la monoformylpipérazine, du chlorure de triméthoxy-2,3,4 benzyle obtenu par chloromé-thylation de triméthoxy-1,2,3 benzène, après quoi le produit de condensation est hydrolysé pour obtenir la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l-pipérazine que l'on traite par l'acide 30 chlorhydrique gazeux.On a décrit par ailleurs dans le brevet français n° 1 302 958, déposé le 21 mars 1961, un procédé pour la préparation des composés de la formule (I), caractérisé en ce que l'un des produits de départ appartient à la catégorie des dérivés du trial-35 coxy benzène répondant à la formule générale:40dans laquelle Ri, R2, R3 ont les spécifications indiquées plus 45 haut, l'éventuel second produit étant, soit un corps de la famille des pipérazines (pipérazine ou pipérazine N-mono-substituée ou leurs composés d'addition avec un acide minéral), soit l'ammoniac, un de ses dérivés ou le produit d'addition de ce dernier avec un acide.50 Suivant un mode particulier de mise en œuvre de ce procédé antérieur (appelé troisième mode ou schéma 3 dans ledit brevet 1 302 958 et faisant l'objet de l'exemple 3 de ce brevet), on condensait le chlorure de l'acide trialcoxy-benzoïque correspondant sur la pipérazine et on réduisait l'amide obtenue 55 par un hydrure double alcalin en excès, de préférence en atmosphère inerte, dans un éther aliphatique ou hétérocy-clique, comme, par exemple, le tétrahydrofurane, ce dernier étant plus avantageux en raison de son meilleur pouvoir dissolvant et de son point d'ébullition élevé.60 Le procédé selon l'invention, en bref, consiste à préparer la pipérazinone-2 correspondant à la (trialcoxy benzyl)-l pipérazine que l'on veut obtenir, puis à réduire ladite pipérazinone; ledit procédé est défini à la revendication 1. L'halogénure de formule II est, en général, le chlorure ou le bromure, 65 de préférence le chlorure.
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