KR20250033230A - 자궁내 인공수정(iui)을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

자궁내 인공수정에 의한 불임 치료에 사용하기 위한 방법, 용도 및 FSH를 포함하는 조성물이 기술되어 있다.

Description

자궁내 인공수정(IUI)을 위한 조성물 및 방법

본 발명은 불임 치료를 위한 방법, 조성물 및 약제학적 생성물에 관한 것이다.

체외 수정(IVF)과 같은 보조 생식 기술(ART)은 널리 공지되어 있다. ART는 일반적으로 난포의 코호트가 완전히 성숙하도록 자극되는 조절된 난소 자극(COS) 단계를 필요로 한다. 표준 COS 요법은 다중 난포 발달을 자극하기 위해 성선자극호르몬, 예컨대 난포 자극 호르몬(FSH)을 단독으로 또는 황체 형성 호르몬(LH) 활성과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 통상적으로, COS는 계획된 난모세포 회수 전에 배란을 유도할 수 있는 조기 LH 급상승을 방지하기 위해 자극 전 및/또는 동안 GnRH 유사체(GnRH 작용제) 또는 GnRH 길항제의 투여를 필요로 한다. COS의 목적은 일반적으로 다수의 난포를 성숙하도록 자극하여, 배란이 촉발될 경우, 수정을 위해 다수의 난모세포를 회수하는 것이다. 일반적으로는, 가장 좋은 것을 이식을 위해 선택하는 한편, 다른 것들은 추후 사용하기 위해 냉동보존할 수 있다.

난소 반응이 너무 높은 경우, COS는 난소 과자극 증후군(OHSS)의 위험과 연관될 수 있으며, 이는 COS 주기의 취소로 이어질 수 있고, 중증 사례에서는 생명을 위협하게 될 수 있다. COS에 대한 여성의 난소 반응 가능성을 예측하는 능력은 개인맞춤형이거나 개별화된 COS 프로토콜의 개발을 가능하게 할 수 있다. 이러한 개별화된 프로토콜은, 예를 들어, COS에 대한 과도한 난소 반응을 갖는 것으로 예측되는 여성에서 OHSS의 위험을 감소시키고, COS 주기의 취소를 방지할 수 있다. 항 뮬러관 호르몬(AMH)의 수준은 COS 동안 성선자극호르몬에 대한 난소 반응과 직접적으로 관련이 있다. 따라서, 높은 수준의 AMH는 과도한 난소 반응의 양호한 예측 변수, 및 OHSS의 위험의 지표인 반면, 낮은 수준의 AMH는 COS에 대한 불량한 난소 반응을 예측한다.

임상 연구는 처음에 AMH를 사용하지 않았지만 난소 반응의 다른 예측 변수에 기반하는, COS에 대한 개별화된 투여 요법의 개발에 지난 몇 년 동안 초점을 맞추었다. 이러한 예측 변수는 연령, 체질량 지수(BMI), FSH 및 동난포 수(AFC)를 포함한다.

위에서 나타낸 바와 같이, 표준 COS 프로토콜은 다중 난포 성장을 유도하여 IVF를 위한 충분한 난모세포를 얻기 위해 일일 FSH 투여를 필요로 한다. FSH는 뇌하수체 전엽에 의해 분비되는 천연 호르몬이다. 건강한 여성의 경우 FSH는 각 자연 주기 동안 배란되는 단일 우성 난포의 성장을 매달 유도한다. 폐경 후 여성의 소변에서 정제된 FSH는, 자연 생식에서 배란을 촉진할 뿐만 아니라 ART를 위한 충분한 난모세포를 얻도록 다중 난포 성장을 유도하기 위해 불임 치료에 수년 동안 사용되어 왔다.

최근까지, 폴리트로핀 알파(GONAL-F^®, Merck Serono / EMD Serono) 및 폴리트로핀 베타(PUREGON^® / FOLLISTIM^®, MSD / Schering-Plough)와 같은, 난소 자극용으로 유일하게 승인된 재조합 FSH(rFSH) 생성물은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주로부터 유래되었으며, 2,3-시알릴화만을 갖는다. 본 출원인은 WO2009/127826A호로 공개된, 국제 특허 출원 제PCT/GB2009/000978호의 주제인 인간 세포주-유래 rFSH를 개발하였다. 2016년 12월 13일에 유럽연합 집행위원회(EC)는 보조 생식 기술(ART), 예컨대 체외 수정(IVF) 주기를 겪고 있는 여성에서 다중 난포의 발달을 위한 조절된 난소 자극에 사용하기 위한, 인간 세포주-유래 재조합 난포 자극 호르몬(인간 rFSH)인, REKOVELLE^®(폴리트로핀 델타, FE 999049로도 알려짐)에 대한 판매 허가를 승인하였다. REKOVELLE^®는 인간 세포주로부터 유래된 최초의 rFSH이다. REKOVELLE^®(폴리트로핀 델타) 생성물은 국제 특허 출원 제PCT/GB2009/000978호에 개시된 방법에 의해 생산된다.

IVF의 맥락에서, REKOVELLE^®의 약용량(posology)은 각 환자에 대해 개별화되고, 유리한 안전성/효능 프로파일과 연관된 난소 반응을 얻는 것, 즉, 회수된 적절한 수의 난모세포를 달성하고 OHSS를 예방하는 데 필요한 개입을 감소시키는 것을 목적으로 한다. REKOVELLE^®는 마이크로그램(μg) 단위로 투여된다. 개별화된 용량은 AMH 및 체중에 기반하여 ART 주기에서 8 내지 14개의 난모세포를 달성하도록 모델링할 수 있다. 이를 위하여, 제1 치료 주기의 경우, 개별 일일 용량은 여성의 혈청 AMH 농도(본원에서 "혈청 AMH 수준"으로도 지칭됨)에 기초하여, 그리고 혈청 AMH 농도에 따라 여성의 체중에 기초하여 결정될 수 있다. 용량은 ELECSYS^® AMH Plus 면역검정(Roche)에 의해 측정된 AMH의 최근 결정(즉, 지난 24개월 이내 또는 지난 12개월 이내)에 기반할 수 있다. 개별 일일 용량은 자극 기간 전체에 걸쳐 유지될 수 있다. AMH가 15 pmol/L 미만인 여성의 경우, REKOVELLE^®의 일일 용량은 체중과 관계없이 12 μg일 수 있다. AMH가 15 pmol/L 이상인 여성의 경우, REKOVELLE^®의 일일 용량은 더 낮을 수 있고, 15 내지 40 pmol/L 이상의 AMH 농도에 걸쳐 0.19 μg/kg 내지 0.10 μg/kg의 범위일 수 있으며, 여기서 제1 주기에서의 최대 용량은 12 μg이다. 후속 치료 주기의 경우, REKOVELLE^®의 일일 용량이 유지될 수 있거나, 이전 주기에서의 환자의 난소 반응에 따라 수정될 수 있다. 환자가 OHSS를 발생시키지 않고 이전 주기에서 적절한 난소 반응을 갖는 경우에, 동일한 일일 용량이 사용될 수 있다. 이전 주기에서 난소 저반응이 있었던 경우, 후속 주기에서 일일 용량은 관찰된 반응 정도에 따라, 25% 또는 50% 증가할 수 있다. 이전 주기에서 난소 과반응이 있었던 경우, 후속 주기에서 일일 용량은 관찰된 반응 정도에 따라, 20% 또는 33% 감소할 수 있다. 이전 주기에서 OHSS가 발생했거나 OHSS의 위험이 있었던 환자에서, 후속 주기의 일일 용량은 OHSS 또는 OHSS의 위험이 발생한 주기의 용량보다 33% 낮을 수 있다. REKOVELLE^®의 최대 일일 용량은 전형적으로 24 μg이다.

자궁내 인공수정(IUI)은 소형 카테터를 사용하여 정자를 자궁에 직접 배치하는 임신 촉진 치료이다. 예를 들어 이는, (예를 들어, 지체 장애 또는 성심리 문제로 인해) 질 성교가 불가능한 상황에서, 또는 의학적 질병(예를 들어, 자궁내막증 또는 적은 정자 수 또는 낮은 정자 질)으로 인해 불임을 경험한 커플, 또는 원인 불명의 불임이 있는 커플을 치료하기 위해 사용될 수 있다. IUI는, 체외 수정(IVF)에 대한 최소로 침습성이고 낮은 비용의 대안이기 때문에 널리 사용되며, 진료소에서 편리하게 수행될 수 있다. IUI의 목표는 여성의 임신 가능성이 가장 높을 때 나팔관에 도달하는 건강한 정자의 수를 증가시킴으로써 수정 가능성을 개선하는 것이다. IUI는 긍정적인 결과의 가능성을 증가시키기 위해 난소 자극을 거치는 환자에 대해 수행될 수 있다. 그러나, 배란을 촉발하기 전에 8 내지 14개의 난모세포를 얻는 것이 목적인 IVF 및 ART에서 사용되는 COS와는 달리, IUI의 목적은 배란 촉발 전날 또는 당일에 16 mm 이상인 2 내지 3개의 난포만을 얻고, 다태 임신을 피하는 것이다.

IUI를 거치는 환자에서 개선된 임신 결과를 제공하는 개별화된 자극 프로토콜이 필요하다.

아래에 설명된 개념 증명 연구에서, 출원인은 AMH 및 체중에 기반한 IUI에서의 REKOVELLE^®에 대한 개인맞춤형 투여 요법의 효과를 입증하였다. 제1, 제2 및 제3 주기에서 2 또는 3개의 성숙 난포(예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같은 및/또는 배란 촉발 전날 또는 당일에 16 mm 이상인 난포로 정의됨)를 얻은 치료받는 환자의 백분율은 각각 34%, 37% 및 47%였다. 3개 초과의 난포에 도달한 환자의 백분율은 각각 1.9%, 0% 및 1.5%였다. 따라서, 본원에 기재된 투여 요법은 원하는 목표를 달성한다. 40건의 임상적 임신 중 단지 6건의 다태 임신(15%)이 관찰되었는데(쌍둥이만), 이는 투여 요법이 안전한 접근법임을 보여준다. 치료 의향에 따른 IUI 주기당 임상적 임신율은 3개의 IUI 주기에 대해 각각 16%, 14.3% 및 16.2%였다. 연구를 완료한 환자 중에서 3개의 주기에 걸친 누적 임상적 임신율은 37.7%였으며, 2,3-시알릴화만을 갖는 종래의 rFSH 투여를 사용한 이전 연구보다 높았는데, 이는 임상 실무에 유용하다는 것을 나타낸다.

일부 양태에 따르면, 15 pmol/L 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에서 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료(예를 들어, 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료)에 사용하기 위한[예를 들어, 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 고정 용량 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한] 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.048 μg 내지 0.052 μg, 예를 들어 0.05 μg의 재조합 FSH의 용량 또는 이와 동등한 용량으로 투여될 것이다. 용도는 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계, 및 15 pmol/L 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.05 μg의 재조합 FSH의 용량으로 투여될 것이다. 일부 양태에서, FSH는 재조합 FSH, 예를 들어, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 재조합 FSH, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%가 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%가 α2,3-시알릴화인 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 재조합 FSH이다. 일부 양태에서, FSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH이다. 용도는 (예를 들어, 4,000 내지 11,000 IU hCG의 용량 또는 이와 동등한 용량을 투여함으로써) 배란을 촉발하는 추가 단계를 포함할 수 있다. 용도는 자궁내 인공수정의 추가 단계를 포함할 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극[예를 들어, 자궁내 인공수정(후속 자궁내 인공수정 단계)을 위해 환자를 준비시키기 위한 조절된 난소 자극]일 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 후속 자궁내 인공수정 단계를 위해 2 또는 3개의 성숙 난포(예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같은 및/또는 배란 촉발 전날 또는 당일에 16 mm 이상인 난포로 정의됨)를 얻을 목적으로 조절된 난소 자극(예를 들어, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 갖는 rFSH 사용)을 포함할 수 있다.

일부 양태에 따르면, 15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준(예를 들어, 23 pmol/L 이상의 혈청 AMH)을 갖는 환자에서 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료(예를 들어, 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료)에 사용하기 위한[예를 들어, 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 고정 용량 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한] 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 재조합 FSH의 용량 또는 이와 동등한 용량으로 투여될 것이다. 일부 양태에서, 환자는 다낭성 난소 증후군(PCOS) 환자일 수 있다. 일부 양태에서, 환자는 혈청 AMH가 23 pmol/L 이상인 PCOS 환자일 수 있다. 일부 양태에 따르면, 15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 PCOS 환자에서 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료(예를 들어, 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료)에 사용하기 위한[예를 들어, 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 고정 용량 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한] 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 재조합 FSH의 용량 또는 이와 동등한 용량으로 투여될 것이다. 일부 양태에서, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 재조합 FSH의 용량으로 투여될 것이다. 일부 양태에서, FSH는 재조합 FSH, 예를 들어, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 재조합 FSH, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%가 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%가 α2,3-시알릴화인 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 재조합 FSH이다. 일부 양태에서, FSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH이다. 용도는 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계, 및 15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 용도는 (예를 들어, 4,000 내지 11,000 IU hCG의 용량 또는 이와 동등한 용량을 투여함으로써) 배란을 촉발하는 추가 단계를 포함할 수 있다. 용도는 자궁내 인공수정의 추가 단계를 포함할 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극[예를 들어, 자궁내 인공수정(후속 자궁내 인공수정 단계)을 위해 환자를 준비시키기 위한 조절된 난소 자극]일 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 후속 자궁내 인공수정 단계를 위해 2 또는 3개의 성숙 난포(예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같은 및/또는 배란 촉발 전날 또는 당일에 16 mm 이상인 난포로 정의됨)를 얻을 목적으로 조절된 난소 자극(예를 들어, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 갖는 rFSH 사용)을 포함할 수 있다.

조성물은 치료 1일차부터 6일차까지, 즉, 자극 1일차부터 6일차까지 정의된 용량으로 rFSH(예를 들어, 즉 시작 용량의 rFSH)를 투여하기 위한 것일 수 있다. 치료 7일차(자극 7일차)부터, rFSH의 용량은 증가(예를 들어, 시작 용량의 최대 150%의 용량으로 증가, 예를 들어, 시작 용량의 120% 내지 150%의 용량으로 증가)하거나; 감소(예를 들어, 시작 용량의 50%의 용량으로 감소, 예를 들어, 시작 용량의 50% 내지 80%의 용량으로 감소)하거나; 시작 용량으로 유지될 수 있다. 용량은 환자의 난소 반응(예를 들어, 초음파검사에 의해 측정되는 바와 같음)에 기반하여 증가하거나, 감소하거나, 유지될 수 있다.

본원에 개시된 (예를 들어, 시작) 용량은 IUI의 제1 주기를 위한 용량일 수 있다. IUI의 제2 및 후속 주기에 있어서, "시작 용량"은 증가(예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 최대 150%의 용량으로 증가, 예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 120% 내지 150%의 용량으로 증가)하거나; 감소(예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 50%의 용량으로 감소, 예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 50% 내지 80%의 용량으로 감소)하거나; 제1 주기를 위한 시작 용량으로 유지될 수 있다. 용량은 IUI의 제1 주기에 대한 환자의 반응(예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같고/같거나, 예를 들어, 촉발 전날 또는 당일에 제1 주기에서 얻어진 16 mm 이상인 성숙 난포의 수에 의해 측정된 바와 같음)에 기반하여 증가하거나, 감소하거나, 유지될 수 있다.

일부 양태에 따르면, 15 pmol/L 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에서의 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료 방법(예를 들어, 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료 방법)이 제공되며, 당해 방법은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.048 μg 내지 0.052 μg의 재조합 FSH(rFSH), 예를 들어, 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.05 μg의 rFSH의 용량 또는 이와 동등한 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로, rFSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다. 당해 방법은 임신율 및 생아 출생률 중 하나 또는 그 둘 모두를 증가시키는 방법, 예를 들어 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 치료와 비교하여 임신율 및 생아 출생률 중 하나 또는 그 둘 모두를 증가시키는 방법, 예를 들어 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 고정 용량 치료와 비교하여 임신율 및 생아 출생률 중 하나 또는 그 둘 모두를 증가시키는 방법일 수 있다. 당해 방법은 투여하기 전에 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계, 및 15 pmol/L 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 rFSH 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, rFSH는 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.05 μg의 rFSH의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, rFSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 rFSH이다. 일부 양태에서, rFSH는 인간 세포주, 예컨대 PER.C6® 세포주에서 생산되거나 발현된다. 당해 방법은 (예를 들어, hCG를 4,000 내지 11,000 IU hCG의 용량으로 투여함으로써) 배란을 촉발하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 당해 방법은 자궁내 인공수정 단계를 추가로 포함할 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극, 예를 들어, 자궁내 인공수정(후속 자궁내 인공수정 단계)을 위해 환자를 준비시키기 위한 조절된 난소 자극일 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 후속 자궁내 인공수정 단계를 위해 2 또는 3개의 성숙 난포(여기서, "성숙 난포"는 예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같은 및/또는 배란 촉발 전날 또는 당일에 16 mm 이상인 난포로 정의됨)를 얻을 목적으로 조절된 난소 자극(예를 들어, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 갖는 rFSH 사용)을 포함할 수 있다.

일부 양태에 따르면, 15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준(예를 들어, 23 pmol/L 이상의 혈청 AMH)을 갖는 환자에서의 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료 방법(예를 들어, 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료 방법)이 제공되며, 당해 방법은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 재조합 FSH(rFSH)의 용량 또는 이와 동등한 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로, rFSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다. 일부 양태에서, 환자는 다낭성 난소 증후군(PCOS) 환자일 수 있다. 당해 방법은 임신율 및 생아 출생률 중 하나 또는 그 둘 모두를 증가시키는 방법, 예를 들어 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 치료와 비교하여 임신율 및 생아 출생률 중 하나 또는 그 둘 모두를 증가시키는 방법, 예를 들어 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 고정 용량 치료와 비교하여 임신율 및 생아 출생률 중 하나 또는 그 둘 모두를 증가시키는 방법일 수 있다. 일부 양태에서, rFSH는 아래에 나타낸 바와 같이, 환자의 혈청 AMH 수준에 기반하여 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 rFSH의 용량으로 투여된다:

일부 양태에서, rFSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 rFSH이다. 일부 양태에서, rFSH는 인간 세포주, 예컨대 PER.C6® 세포주에서 생산되거나 발현된다. 당해 방법은 투여하기 전에 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계, 및 15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 rFSH 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 당해 방법은 (예를 들어, hCG를 4,000 내지 11,000 IU hCG의 용량으로 투여함으로써) 배란을 촉발하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 당해 방법은 자궁내 인공수정 단계를 추가로 포함할 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극, 예를 들어, 자궁내 인공수정(후속 자궁내 인공수정 단계)을 위해 환자를 준비시키기 위한 조절된 난소 자극일 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 후속 자궁내 인공수정 단계를 위해 2 또는 3개의 성숙 난포(여기서, "성숙 난포"는 예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같은 및/또는 배란 촉발 전날 또는 당일에 16 mm 이상인 난포로 정의됨)를 얻을 목적으로 조절된 난소 자극(예를 들어, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 갖는 rFSH 사용)을 포함할 수 있다.

본 출원인들은 AMH 및 체중을 기준으로 한 IUI(예를 들어, 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료)에서 α2,3- 및 α2,6-시알릴화(예를 들어, 여기서 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화임)를 포함하는 rFSH에 대한 개인맞춤형 투여 요법의 효과를 입증하였다. IUI의 제1, 제2 및 제3 주기에서 2 또는 3개의 성숙 난포("성숙 난포"는 예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같은 및/또는 배란 촉발 전날 또는 당일에 16 mm 이상인 난포로 정의됨)를 얻은 치료받는 환자의 백분율은 각각 34%, 37% 및 47%였다. 3개 초과의 난포에 도달한 환자의 백분율은 각각 1.9%, 0% 및 1.5%였다. 따라서, 본원에 기재된 투여 요법은 원하는 목표를 달성한다. 40건의 임상적 임신 중 단지 6건의 다태 임신(15%)이 관찰되었는데, 이는 이 투여 요법이 안전한 접근법임을 보여준다. 치료 의향에 따른 IUI 주기당 임상적 임신율은 3개의 IUI 주기에 대해 각각 16%, 14.3% 및 16.2%였다. 연구를 완료한 환자 중 3개 주기에 걸친 누적 임상적 임신율은 37.7%였는데, 이는 임상 실무에 유용하다는 것을 나타낸다.

따라서, IUI에 의해 불임에 대해 환자를 치료하는 데 사용하기 위해 구축된 치료 및 투여 요법이 본원에 제공된다.

정의

본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 보조 생식 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론이 본원에서 참조된다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본원에 제공된 지침에 기반하여 본 발명을 수행하는 데 활용될 수 있다. 그러나, 특정 물질 및 방법이 기재되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 하기 설명 및 실시예에서 참조되는 물질, 시약 등은 상업적 공급처로부터 입수 가능하다.

본원에 정의된 임의의 정의 및 용어는, 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 양태 및 구현예 중 임의의 것에서 동일한 의미 및 목적을 갖는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 단수형만을 나타내는 것으로 명백하게 언급되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 모두를 나타낸다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은, 수 또는 범위가 사용되는 문맥에 따라 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 수 또는 범위가 제시된 정확한 수 또는 범위로 제한되지 않고, 인용된 수 또는 범위 주위의 범위를 포함함을 의미한다. 당업계에서의 문맥 또는 관례에서 달리 명백하지 않는 한, "약"은 특정 용어의 최대 ±10%를 의미한다.

본원에서 용어 "환자" 및 "대상체" 및 "여자(female)" 및 "여성(woman)"은 상호교환 가능하게 사용된다.

본원에서 용어 "불임 치료"는 조절된 난소 자극(COS)에 의한 불임 치료 또는 조절된 난소 자극(COS) 단계 또는 시기(stage)를 포함하는 방법을 포함한다. 용어 "불임 치료"는 자궁내막증, 예를 들어, I기 또는 II기 자궁내막증을 갖는 대상체 및/또는 남성 요인 불임이 있는 파트너가 있는 대상체에서의 불임 치료를 포함하는, 난관 또는 원인 불명의 불임이 있는 대상체에서의 불임 치료를 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 자궁내막증을 갖는 대상체, 예를 들어, 다양한 시기의 자궁내막증(가장 중증인 IV기; 가장 덜 중증인 I기)에 대한 미국 생식의학회(The American Society for Reproductive Medicine; ASRM) 분류 시스템에 의해 정의된 바와 같은, I기 또는 II기 자궁내막증을 갖는 대상체에서, 불임 치료를 위한(이러한 치료에 사용하기 위한)(및/또는 조절된 난소 자극을 위한) 것일 수 있다. 문헌[American Society for Reproductive Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine Classification of Endometriosis: 1996. Fertil. Steril. 1997; 67,817 821]을 참조한다.

본원에서 사용되는 용어 "자궁내 인공수정에 의한 불임 치료"는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극을 포함한다. 달리 말하면, 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 후속 자궁내 인공수정 단계를 위해 2 또는 3개의 성숙 난포("성숙 난포"는 예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같은 및/또는 배란 촉발 전날 또는 당일에 16 mm 이상인 난포로 정의됨)를 얻을 목적으로 조절된 난소 자극(예를 들어, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 갖는 rFSH 사용)을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "양성 임신 검사"는 양성 소변 임신 검사로 정의된다. 본원에서 사용되는 용어 "임상적 임신"은 초음파 스캔에 의해 확인되는 6 내지 8주째의 생존 가능한 자궁내 임신으로 정의된다. 본원에서 사용되는 용어 "진행 임신"은 초음파 스캔에서 확인되는 적어도 12주 지속기간의 생존 가능한 자궁내 임신으로 정의된다. 본원에서 사용되는 용어 "임신 손실"은 24주의 재태기간 전의 임신의 자연 중단(spontaneous demise)으로 정의된다. 본원에서 사용되는 용어 "다태 임신율"은 총 임상적 임신 횟수당 임신 6 내지 8 주의 생존력 초음파 시에 태아 심박동이 있는 둘 이상의 배아의 시각화로 정의된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "희소배란"은 연간 팔(8) 회 이하의 월경 주기(기간)에 해당하는 드물거나 불규칙한 배란을 의미하며, 주기가 31일 이상인 여성을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "희소배란으로 확인된" 또는 "희소배란으로 진단된" 환자 및 "희소배란이 있는" 환자라는 어구는 1년에 8회 이하의 월경 주기(기간)를 갖는 환자를 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용되며, 무배란성 환자는 제외한다. 희소배란은 여성의 불임의 가장 흔한 원인 중 하나이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "무배란성" 또는 "무배란"은 월경 주기 동안 난소에서 난모세포가 배출되지 않는 환자를 의미한다. 따라서, 배란은 일어나지 않는다. 만성 무배란은 불임의 흔한 원인이다.

다낭성 난소 증후군(PCOS)은 생식 연령의 여성에게 영향을 미치는 가장 흔한 내분비 장애 중 하나이다. 임상적 특징은 안드로겐과잉증(희발월경, 다모증, 및 여드름의 임상 소견이 있음), 배란 장애(예컨대 월경 주기가 드물고/드물거나, 불규칙하고/하거나, 장기간 지속됨) 및 다낭성 난소 형태를 포함할 수 있다. 영국에서는 국립보건임상연구소(National Institute for Health and Care Excellence; NICE) 웹사이트에 성인의 경우 하기 기준 3가지 중 2가지가 존재하는 경우 PCOS를 진단해야 하되, 안드로겐과잉증 및 월경 장애의 다른 원인은 제외되었다는 것이 명시되어 있다: 안드로겐과잉증의 임상적 및/또는 생화학적 징후; 희소-무배란 또는 무배란; 및 하나의 난소 또는 두 난소 모두 내의 12개 이상의 난포(직경 2 내지 9 mm로 측정)의 존재 및/또는 증가된 난소 부피(10 cm³ 초과)로 정의된 다낭성 난소.

본원에서 사용되는 "다낭성 난소 증후군 환자" 또는 "PCOS 환자"는 PCOS를 갖는 것으로 진단된 환자를 포함하여 PCOS를 갖는 환자(여성)를 지칭한다. PCOS 환자는 다음 기준 중 2가지 이상을 가질 수 있다(전형적으로 PCOS의 진단을 위해 안드로겐과잉증 및 월경 장애의 다른 원인은 제외되었음): 안드로겐과잉증의 임상적 및/또는 생화학적 징후; 희소-무배란 또는 무배란; 및 하나의 난소 또는 두 난소 모두 내의 12개 이상의 난포(직경 2 내지 9 mm로 측정)의 존재 및/또는 증가된 난소 부피(10 cm³ 초과)로 정의된 다낭성 난소. 현재(2023년 6월)까지, PCOS 가이드라인은 혈청 AMH 수준이 다낭성 난소 형태(PCOM)의 검출을 위한 대안으로서 또는 PCOS의 진단을 위한 단일 검사로서 사용되어서는 안 된다고 명시하고 있다. 그러나, 검정의 개선된 표준화 및 상이한 연령 및 인종의 집단에서의 대규모 검증에 기반한 확립된 컷 오프 수준 또는 역치와 함께, AMH 검정이 PCOM의 검출에서 그리고 PCOS 진단을 위한 단일 검사로서 더 정확할 것이라는 증거가 나타나고 있다. 본원에서, 용어 "다낭성 난소 증후군 환자" 또는 "PCOS 환자"는, PCOS를 갖는 것으로 진단되고, (새로운 ESHRE 가이드라인에 기반하여) 23 pmol/L 이상의 혈청 AMH를 갖는 환자를 포함하여 PCOS를 갖는 환자(여성)를 추가적으로 지칭할 수 있다.

본원에서 용어 "난포"는 미성숙 난자 또는 난모세포를 함유하는 유체-충전된 낭인 난소 난포를 의미한다.

배반포는 인간(또는 다른 포유류)의 초기 발달 시 형성된다. 인간에서, 배반포 형성은 수정 후 약 5일째에 시작된다. IVF에서 배반포의 사용은 일반적으로 조절된 난소 자극 주기로부터 생성된 다수의 난모세포를 여성으로부터 회수(수확)하고; 하나 이상의 난모세포를 수정(인공수정)시키고 수정된 난자(난모세포)를 5일 동안 배양하여 배반포를 형성하고(즉, 수정된 난모세포가 배반포 시기로 발달하도록 하고); 배반포를 자궁에 이식하는 것을 포함한다.

배아는 인간(또는 다른 포유류)의 초기 발달 시 형성된다. IVF에서 배아의 사용은 일반적으로 조절된 난소 자극 주기로부터 생성된 다수의 난모세포를 여성으로부터 회수(수확)하고; 하나 이상의 난모세포를 수정(인공수정)시키고 수정된 난자(난모세포)를 예를 들어 3일 동안 배양하여 배아를 형성하고(즉, 수정된 난모세포가 배아 시기로 발달하도록 하고); 배아를 자궁에 이식하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 치료는 주로 IUI에 관한 것이지만, 과잉 반응(예를 들어, IUI에 대해 요망되는 것보다 더 많은 수의 난모세포의 생성)의 경우, 난모세포를 IVF에서의 후속 사용을 위해 수확하고 동결하는 것(예를 들어, IVF 프로토콜의 "동결-해동" 주기"에서 사용됨)을 포함하여, IVF를 위해 수확하고 사용할 수 있다.

투여 요법

항-뮬러관 호르몬(AMH)의 혈청 농도는 현재 난소 예비력의 신뢰할 수 있는 마커로 확립되어 있다. AMH 수준의 감소는 COS 동안 성선자극호르몬에 대한 난소 반응 감소와 상관관계가 있다. 또한, 높은 수준의 AMH는 과도한 난소 반응의 양호한 예측 변수, 및 OHSS의 위험의 지표이다. 본원에 기재된 투여 요법에서, 제1(그리고 일부 경우에, 후속) IUI 치료 주기의 경우, 개별 일일 용량은 여성의 혈청 AMH 농도(본원에서 "혈청 AMH 수준"으로도 지칭됨)에 기초하여, 그리고 여성의 혈청 AMH 농도에 따라 여성의 체중에 기초하여 결정된다. 용량은, 예를 들어, ELECSYS^® AMH Plus 면역검정(Roche), 또는 Beckman Coulter의 ACCESS AMH Advanced 또는 Fujirebio의 UMIPULSE G AMH와 같은 유사한 검정에 의해 측정된 여성의 혈청 AMH의 최근 결정(즉, 지난 12개월 이내를 포함하여 지난 24개월 이내에 결정됨)에 기반한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 환자에서 항-뮬러관 호르몬(AMH)의 혈청 농도는 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 검정, 또는 동등한 방법을 사용하여 결정될 수 있다.

대상체는 초기 난포기에 전부 정상 혈청 FSH 수준, 예를 들어, 1 내지 16 IU/L, 예를 들어, 1 내지 15 IU/L, 예를 들어, 1 내지 12 IU/L, 예를 들어, 2 내지 10 IU/L의 혈청 FSH 수준을 가질 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 의약 또는 방법은 초기 난포기에 전부 1 내지 16 IU/L, 예를 들어, 1 내지 15 IU/L, 예를 들어, 1 내지 12 IU/L, 예를 들어, 2 내지 10 IU/L의 정상 혈청 FSH 수준을 갖는(또는 갖는 것으로 확인된) 대상체에서 불임 치료를 위한(이러한 치료에 사용하기 위한)(및/또는 조절된 난소 자극을 위한) 것일 수 있다. 혈청 FSH는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 측정될 수 있으며, 선택적으로 치료를 위해 환자를 확인하는 데 사용될 수 있다.

대상체는 15 kg/m² 초과의 BMI 및 40 kg/m² 미만의 BMI, 예를 들어, 17.5 kg/m² 초과의 BMI 및 38 kg/m² 미만의 BMI, 예를 들어, 18 kg/m² 초과의 BMI 및 25 kg/m² 미만의 BMI, 예를 들어, 20 kg/m² 초과의 BMI 및 25 kg/m² 미만의 BMI를 가질 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 의약 또는 방법은 1 kg/m² 초과의 BMI 및 40 kg/m² 미만의 BMI를 갖는 환자, 예를 들어 17.5 kg/m² 초과의 BMI 및 38 kg/m² 미만의 BMI를 갖는 대상체, 예를 들어 18 kg/m² 초과의 BMI 및 25 kg/m² 미만의 BMI를 갖는 대상체, 예를 들어 20 kg/m² 초과의 BMI 및 25 kg/m² 미만의 BMI를 갖는 대상체에서 불임 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 의약 또는 방법은 17.5 kg/m² 초과의 BMI 및 32 kg/m² 미만의 BMI를 갖는 환자에서 불임 치료를 위해 사용될 수 있다. 환자(대상체)는 30 kg/m² 이상의 BMI, 예를 들어 30 내지 40 kg/m²의 BMI를 가질 수 있다. BMI는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 측정될 수 있으며, 선택적으로 치료를 위해 환자를 확인하는 데 사용될 수 있다.

본원에 기재된 모든 양태에 따르면, 본원에 기재된 불임 치료는 COS 단계이거나 이를 포함하는 것이 바람직하다. 달리 말하면, 불임 치료는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극(본원에 기재된 바와 같음)에 의해 이루어진다. 불임의 원인은 남성 불임을 앓고 있는, 여성의 파트너일 수 있지만, 본 발명에 따르면 COS에 의해 치료되는 것은 여성(여자)이라는 점이 이해될 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료 1일차"는 "자극 1일차"로도 지칭되며, rFSH의 용량이 환자에게 투여되는 첫째 날을 지칭한다. 치료(자극) 1일차는 환자의 월경 주기의 1일차, 2일차 또는 3일차, 예를 들어, 2일차 또는 3일차에 일어날 수 있다. 달리 말하면, 치료(자극) 1일차는 환자가 월경 출혈을 시작한 지 1일, 2일 또는 3일, 예를 들어 2일 또는 3일 후일 수 있으며, 이는 GnRH 길항제 또는 GnRH 작용제 프로토콜을 이용한 임상 실무에서의 이 용어의 사용법과 일치한다. 용어 "치료 동안"은 rFSH가 환자에게 투여되는 날 또는 날들을 의미한다.

본원에 기재된 치료, 의약, 방법 및 용도에서, 재조합 FSH(rFSH)의 투여는 치료 1일차에 시작되고, 2 내지 20일 동안 계속될 수 있고, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 동안 계속될 수 있다. 1일차에 투여되는 용량은 본원에서 "시작 용량"으로 지칭된다. rFSH의 투여는 치료 1일차에 시작되고, 4 내지 20일, 예를 들어, 7 내지 13일, 예를 들어, 9 내지 13일, 예를 들어, 10 내지 13일, 예를 들어, 10 내지 11일 동안 계속될 수 있다. 용량은 매일 동일할 수 있다. 그러나, 환자의 난소 반응(예를 들어, 초음파검사에 의해 측정되는 바와 같음)에 따른 용량의 변화가 가능하며, 실제로, 그러할 가능성이 크다.

따라서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 의약은 치료 1일차부터 6일차까지, 즉, 자극 1일차부터 6일차까지 정의된 용량으로 rFSH(예를 들어, 시작 용량의 rFSH)를 투여하기 위한 것일 수 있으며, 본원에 기재된 바와 같은 방법 또는 용도는 이러한 투여를 포함할 수 있다. 치료 7일차(자극 7일차)부터, rFSH의 용량은 증가(예를 들어, 시작 용량의 최대 150%의 용량으로 증가, 예를 들어, 시작 용량의 120% 내지 150%의 용량으로 증가)하거나; 감소(예를 들어, 시작 용량의 50%의 용량으로 감소, 예를 들어, 시작 용량의 50% 내지 80%의 용량으로 감소)하거나; 시작 용량으로 유지될 수 있다. 용량은 환자의 난소 반응(예를 들어, 초음파검사에 의해 측정되는 바와 같음)에 기반하여 증가하거나, 감소하거나, 유지될 수 있다.

본원에 개시된 용량(예를 들어, 시작 용량)은 IUI의 제1 주기를 위한 용량일 수 있다. IUI의 제2 및 후속 주기에 있어서, "시작 용량"은 증가(예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 최대 150%의 용량으로 증가, 예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 120% 내지 150%의 용량으로 증가)하거나; 감소(예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 50%의 용량으로 감소, 예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 50% 내지 80%의 용량으로 감소)하거나; 제1 주기를 위한 시작 용량으로 유지될 수 있다. 용량은 제1 주기에 대한 환자의 반응(예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같고/같거나, 예를 들어, 촉발 전날 또는 당일에 제1 주기에서 얻어진 16 mm 이상인 성숙 난포의 수에 의해 측정된 바와 같음)에 기반하여 증가하거나, 감소하거나, 유지될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 투여와 관련하여 "동등한"은 청구범위 또는 본원에 인용된 용량과 동일한 약제학적 효과를 갖는 용량을 의미한다. 예를 들어, 1일당 0.05 μg의 용량 또는 그와 동등한 용량은 1일당 0.05 μg의 인용된 용량일 수 있거나, 3일마다 0.15 μg의 용량과 같은 약제학적으로 동등한 용량일 수 있다. 이는 본원에 인용된 임의의 용량에 적용된다는 것이 이해될 것이다.

본원에 기재된 모든 양태에 따르면, 재조합 FSH는 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같은 인간 세포주-유래 재조합 FSH일 수 있다. 모든 양태에서, 재조합 FSH는 상표명 REKOVELLE®(폴리트로핀 델타)(Ferring B.V.)로 판매되는 것일 수 있다. 모든 양태에서, 재조합 FSH는 주사, 예를 들어, 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.

전형적으로, 본원에 기재된 모든 양태에 따르면, 재조합 FSH 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 또는 의약은 최종 난포 성숙을 유도하기 위해(예를 들어, 배란을 촉발하기 위해); 높은(배란성) 용량의 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG)(예를 들어, 4,000 내지 11,000 IU hCG, 예를 들어, 5,000 IU hCG, 10,000 IU hCG 등; 또는 150 내지 500 μg의 재조합 hCG, 예를 들어, 250 μg의 재조합 hCG)의 투여 전에 투여되거나, 투여하기 위한 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 높은(배란성) 용량의 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG)의 투여를 추가로 포함한다.

본원에 기재된 조성물, 용도 및 방법은 불임에 대해 치료받는 환자의 자궁내 인공수정을 위한 것일 수 있고, 이에 효과적일 수 있다.

본원에 열거된 재조합 FSH 용량은 본원에 기재된 방법 및 치료 프로토콜에 의한 환자의(대상체의) 제1 자극 프로토콜(제1 자극 "주기")에서 불임 치료를 위한 것일 수 있다. 따라서, 조성물(들)은 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료를 이전에 받은 적이 없는 환자(대상체)의 불임 치료에 사용하기 위한 것; 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료를 이전에 완료하지 않은 환자(대상체)의 불임 치료에 사용하기 위한 것; 또는 지난 6개월 내에 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료를 받지 않은 환자(대상체), 더 바람직하게는 지난 12 개월 내에 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료를 받지 않은 환자(대상체)의 불임 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 치료 프로토콜에 의한 추가의 자극 주기(즉, 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료)의 경우, 용량은 상기 약술된 것과 같은 본원에 기재된 방법 및 치료 프로토콜에 의해 제1 주기에서의 실제 난소 반응에 따라 조정될 수 있음이 이해될 것이다.

치료

아래에 설명된 개념 증명 연구에서, 출원인은 AMH 및 체중에 기반한 IUI에서의 REKOVELLE^®에 대한 개인맞춤형 투여 요법의 효과를 입증하였다. 제1, 제2 및 제3 주기에서 2 또는 3개의 성숙 난포(예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같은 및/또는 배란 촉발 전날 또는 당일에 16 mm 이상인 난포로 정의됨)를 얻은 치료받는 환자의 백분율은 각각 34%, 37% 및 47%였다. 3개 초과의 난포에 도달한 환자의 백분율은 각각 1.9%, 0% 및 1.5%였다. 따라서, 본원에 기재된 투여 요법은 원하는 목표를 달성한다. 40건의 임상적 임신 중 단지 6건의 다태 임신(15%)이 관찰되었는데, 이는 이것이 안전한 접근법임을 보여준다. 치료 의향에 따른 IUI 주기당 임상적 임신율은 3개의 IUI 주기에 대해 각각 16%, 14.3% 및 16.2%였다. 연구를 완료한 환자 중 3개 주기에 걸친 누적 임상적 임신율은 37.7%였는데, 이는 임상 실무에 유용하다는 것을 나타낸다.

제1 양태에서, 15 pmol/L 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에서 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료에 사용하기 위한(예를 들어, 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 고정 용량 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한) 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)(선택적으로 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 rFSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 및 상응하는 치료 방법이 제공되며, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.048 μg 내지 0.052 μg, 예를 들어 0.05 μg의 rFSH의 용량 또는 이와 동등한 용량으로 투여될 것이다. 일 예에서, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.05 μg의 rFSH의 용량으로 투여될 것이다. 용도 또는 방법은 (예를 들어, Roche Diagnostics의 자동화 Elecsys^® AMH 검정 또는 유사한 방법을 사용하여) 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계, 및 15 pmol/L 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 환자는 35세 미만, 35 내지 40세 또는 40세 초과일 수 있다. 용도 또는 방법은 환자의 연령을 결정하는 단계, 및 rFSH를 35세 미만의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 용도는 환자의 연령을 결정하는 단계, 및 rFSH를 35 내지 40세의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 용도는 환자의 연령을 결정하는 단계, 및 rFSH를 40세 초과의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. rFSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 rFSH, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%가 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%가 α2,3-시알릴화인 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 재조합 FSH일 수 있다. rFSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 rFSH일 수 있다. 용도 또는 방법은 (예를 들어, 4,000 내지 11,000 IU hCG의 용량을 투여함으로써) 배란을 촉발하는 추가 단계를 포함할 수 있다. 용도 또는 방법은 자궁내 인공수정의 추가 단계를 포함할 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극(예를 들어, 자궁내 인공수정(후속 자궁내 인공수정 단계)을 위해 환자를 준비시키기 위한 조절된 난소 자극)일 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 후속 자궁내 인공수정 단계를 위해 2 또는 3개의 성숙 난포(예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같은 및/또는 배란 촉발 전날 또는 당일에 16 mm 이상인 난포로 정의됨)를 얻을 목적으로 조절된 난소 자극(예를 들어, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 갖는 rFSH 사용)을 포함할 수 있다.

추가 양태에서, 15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에서 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료에 사용하기 위한(예를 들어, 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 고정 용량 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한) 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)(선택적으로 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 rFSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 및 상응하는 치료 방법이 제공되며, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 rFSH의 용량 또는 이와 동등한 용량으로 투여될 것이다. 환자는 다낭성 난소 증후군(PCOS) 환자일 수 있다. 또 다른 양태에서, 15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준(바람직하게는 23 pmol/L 이상의 혈청 AMH)을 갖는 PCOS 환자에서 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료에 사용하기 위한(예를 들어, 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 고정 용량 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한) 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)(선택적으로 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 rFSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 및 상응하는 치료 방법이 제공되며, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 rFSH의 용량 또는 이와 동등한 용량으로 투여될 것이다. 또 다른 양태에서, PCOS 환자에서[예를 들어, 15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준(바람직하게는 23 pmol/L 이상의 혈청 AMH)을 갖는 환자에서] 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료에 사용하기 위한(예를 들어, 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한, 예를 들어, 2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 이용한 고정 용량 치료와 비교하여 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한) 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)(선택적으로 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 rFSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 및 상응하는 치료 방법이 제공되며, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 rFSH의 용량 또는 이와 동등한 용량으로 투여될 것이다. 일 예에서, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 rFSH의 용량으로 투여될 것이다. 용도 또는 방법은 (예를 들어, Roche Diagnostics의 자동화 Elecsys^® AMH 검정 또는 유사한 방법을 사용하여) 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계, 및 15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 환자는 35세 미만, 35 내지 40세 또는 40세 초과일 수 있다. 용도 또는 방법은 환자의 연령을 결정하는 단계, 및 재조합 FSH를 35세 미만의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 용도 또는 방법은 환자의 연령을 결정하는 단계, 및 rFSH를 35 내지 40세의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 용도 또는 방법은 환자의 연령을 결정하는 단계, 및 rFSH를 40세 초과의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. rFSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 rFSH, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%가 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%가 α2,3-시알릴화인 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 rFSH일 수 있다. rFSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 rFSH일 수 있다. 용도 또는 방법은 (예를 들어, 4,000 내지 11,000 IU hCG의 용량을 투여함으로써) 배란을 촉발하는 추가 단계를 포함할 수 있다. 용도 또는 방법은 자궁내 인공수정의 추가 단계를 포함할 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극(예를 들어, 자궁내 인공수정(후속 자궁내 인공수정 단계)을 위해 환자를 준비시키기 위한 조절된 난소 자극)일 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 후속 자궁내 인공수정 단계를 위해 2 또는 3개의 성숙 난포(예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같은 및/또는 배란 촉발 전날 또는 당일에 16 mm 이상인 난포로 정의됨)를 얻을 목적으로 조절된 난소 자극(예를 들어, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 갖는 rFSH 사용)을 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 또 다른 양태에서, PCOS 환자의 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료에서의 용도를 위한 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공되며, 난포 자극 호르몬(FSH)은 알파 2,3- 및 알파 2,6 시알릴화를 포함한다. 바람직하게는, FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 재조합 FSH이며, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다. FSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH일 수 있다. 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극일 수 있다. FSH는 3 μg 내지 7 μg, 바람직하게는 3 μg 내지 5 μg의 일일 용량으로 투여하기 위한 것일 수 있다. 환자는 30 40 kg/m² 이상의 BMI를 가질 수 있다.

PCOS 환자는 다음 기준 중 2가지 이상을 가질 수 있다(전형적으로, 안드로겐과잉증 및 월경 장애의 다른 원인은 제외될 것이다): 안드로겐과잉증의 임상적 및/또는 생화학적 징후; 희소-무배란 또는 무배란; 및 하나의 난소 또는 두 난소 모두 내의 12개 이상의 난포(직경 2 내지 9 mm로 측정)의 존재 및/또는 증가된 난소 부피(10 cm³ 초과)로 정의된 다낭성 난소. 대안적으로 또는 추가적으로, PCOS 환자는 23 pmol/L 이상의 혈청 AMH를 가질 수 있다. 용도 또는 방법은 환자를 PCOS 환자인 것으로 확인하는(예를 들어, 진단하는) 단계를 포함할 수 있다. 용도 또는 방법은 환자를 PCOS 환자인 것으로 확인하는(예를 들어, 진단하는) 단계, 및 PCOS 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 환자는 치료 전에 (선택적으로 의료 종사자에 의해) PCOS를 갖는 것으로 확인될 수 있다. 환자는 이들이 다음 기준 중 둘 이상을 갖는지를 평가함으로써(그리고 전형적으로 안드로겐과잉증 및 월경 장애의 다른 원인도 배제함으로써) (선택적으로 의료 종사자에 의해, 예를 들어, 치료 전에) PCOS를 갖는 것으로 확인될 수 있다: 안드로겐과잉증의 임상적 및/또는 생화학적 징후; 희소-무배란 또는 무배란; 및 하나의 난소 또는 두 난소 모두 내의 12개 이상의 난포(직경 2 내지 9 mm로 측정)의 존재 및/또는 증가된 난소 부피(10 cm³ 초과)로 정의된 다낭성 난소. 대안적으로 또는 추가적으로, 환자는 이들이 23 pmol/L 이상의 혈청 AMH를 갖는지를 평가함으로써 PCOS를 갖는 것으로 확인될 수 있다. 혈청 AMH는, 예를 들어, ELECSYS^® AMH Plus 면역검정(Roche), 또는 Beckman Coulter의 ACCESS AMH Advanced 또는 Fujirebio의 UMIPULSE G AMH와 같은 유사한 검정에 의해 측정될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 환자에서 항-뮬러관 호르몬(AMH)의 혈청 농도는 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 검정, 또는 동등한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. AMH는 치료 전 12개월 이내를 포함하여 24개월 이내에 결정되어야 한다. 23 pmol/L 이상의 혈청 AMH는 PCOS를 나타낸다.

조성물은 투여를 위한 것일 수 있고, 방법은 치료 1일차부터 6일차까지, 즉, 자극 1일차부터 6일차까지 정의된 용량으로 rFSH(예를 들어, 시작 용량의 rFSH)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 치료 7일차(자극 7일차)부터, rFSH의 용량은 감소(예를 들어, 시작 용량의 50%의 용량으로 감소, 예를 들어, 시작 용량의 50% 내지 80%의 용량으로 감소)하거나; 시작 용량으로 유지될 수 있다. 다른 구현예에서, 치료 7일차(자극 7일차)부터, FSH의 용량은 증가(예를 들어, 시작 용량의 최대 150%의 용량으로 증가, 예를 들어 시작 용량의 120% 내지 150%의 용량으로 증가)할 수 있으며; 용량은 환자의 난소 반응(예를 들어, 초음파검사에 의해 측정되는 바와 같음)에 기반하여 증가하거나, 감소하거나, 유지될 수 있다.

본원에 개시된 용량(예를 들어, 시작 용량)은 IUI의 제1 주기를 위한 용량일 수 있다. IUI의 제2 및 후속 주기에 있어서, "시작 용량"은 증가(예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 최대 150%의 용량으로 증가, 예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 120% 내지 150%의 용량으로 증가, 예를 들어, 시작 주기를 위한 용량의 125% 또는 150%의 용량으로 증가)하거나; 감소(예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 50%의 용량으로 감소, 예를 들어, 제1 주기를 위한 시작 용량의 50% 내지 80%(예를 들어, 67%)의 용량으로 감소)하거나; 제1 주기를 위한 시작 용량으로 유지될 수 있다. 용량은 제1 주기에 대한 환자의 반응(예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같고/같거나, 예를 들어, 제1 주기에서, 예를 들어, 촉발 전날 또는 당일에 얻어진 16 mm 이상인 성숙 난포의 수에 의해 측정된 바와 같음)에 기반하여 증가하거나, 감소하거나, 유지될 수 있다.

일부 예에서, IUI의 제3 및 후속 주기에 대해, "시작 용량"은 증가(예를 들어, 제2 주기를 위한 시작 용량의 최대 150%의 용량으로 증가, 예를 들어, 제2 주기를 위한 시작 용량의 120% 내지 150%의 용량으로 증가, 예를 들어, 제2 주기를 위한 용량의 125% 또는 150%의 용량으로 증가)하거나; 감소(예를 들어, 제2 주기를 위한 시작 용량의 50%의 용량으로 감소, 예를 들어, 제2 주기를 위한 시작 용량의 50% 내지 80%(예를 들어, 67%, 80%)의 용량으로 감소)하거나; 제2 주기를 위한 시작 용량으로 유지될 수 있다. 용량은 제2 주기에 대한 환자의 난소 반응(예를 들어, 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같고/같거나, 예를 들어, 제2 주기에서, 예를 들어, 촉발 전날 또는 당일에 얻어진 16 mm 이상인 성숙 난포의 수에 의해 측정된 바와 같음)에 기반하여 증가하거나, 감소하거나, 유지될 수 있다.

위에서 언급한 바와 같이, 전형적으로, 재조합 FSH 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 또는 의약은 최종 난포 성숙을 유도하기 위해; 높은(배란성) 용량의 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG)(예를 들어, 4,000 내지 11,000 IU hCG, 예를 들어, 5,000 IU hCG, 10,000 IU hCG 등; 또는 150 내지 500 μg의 재조합 hCG, 예를 들어, 250 μg의 재조합 hCG)의 투여 전에 투여되거나, 투여하기 위한 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 높은(배란성) 용량의 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG)의 투여를 추가로 포함한다.

추가적으로 또는 대안적으로, 치료는 치료에 대한 과잉-반응(예를 들어, OHSS)의 모니터링 및/또는 제어를 추가로 포함할 수 있다.

재조합 FSH 및 rFSH 조성물

위에서 언급한 바와 같이, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 재조합 FSH(rFSH)를 사용한다. FSH는 또한 다른 당단백질 호르몬 LH 및 융모성 성선자극호르몬(CG)에 공통적인 92개 아미노산 알파 서브-유닛, 및 호르몬의 생물학적 특이성을 부여하는 FSH에 고유한 111개 아미노산 베타 서브-유닛을 포함한다(Pierce and Parsons, 1981). 각각의 서브-유닛은 복잡한 탄수화물 잔기의 첨가에 의해 번역후 변형된다. 두 서브유닛 모두는 N-연결 글리칸 부착을 위한 2개의 부위, 즉 아미노산 52와 78의 알파 서브-유닛 및 아미노산 잔기 7과 24의 베타 서브-유닛을 보유한다. 따라서 FSH는 약 30 질량%가 글리코실화된다.

rFSH 생성물의 글리코실화는 숙주 세포주에 존재하는 글리코실-트랜스퍼라제의 범위를 반영한다. 조작된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포로부터 유래된 상업적으로 입수 가능한 rFSH 생성물은 천연 생성물에서 발견되는 것보다 더 제한된 범위의 글리칸 변형을 갖는다. CHO 세포 유래 rFSH에서 발견되는 감소된 글리칸 이질성의 예는 양분 글루코사민의 결여 및 코어 푸코실화 및 아세틸 락토사민 연장의 감소된 함량을 포함한다. 또한, CHO 세포는 단지 α2,3 연결을 사용하여 시알산을 첨가할 수 있으며; CHO 세포-유래 rFSH는 α2,3-연결된 시알산만을 포함하고 α2,6-연결된 시알산을 포함하지 않는다. 따라서, CHO 세포-유래 rFSH는 α2,3 및 α2,6-연결된 시알산의 혼합물(전자가 우세함)을 갖는 글리칸을 함유하는, 자연적으로 생성된 FSH(예를 들어, 인간 뇌하수체/혈청/뇨 FSH)와 상이하다.

위에서 언급한 바와 같이, 본 출원인은 WO2009/127826A호로 공개된, 국제 특허 출원 제PCT/GB2009/000978호의 주제이고 또한 EC에 의해 REVOKELLE®(폴리트로핀 델타, FE 999049로도 알려져 있음)로서 승인된 인간 세포주-유래 rFSH를 개발하였다. α2,3 및 α2,6-연결된 시알산 둘 모두의 혼합물을 갖는 재조합 FSH는 rFSH 및 α2,3 시알릴트랜스퍼라제 둘 모두를 발현하도록 인간 세포주를 조작함으로써 제조되었다. WO2009/127826A호(예를 들어, FE 999049)로 공개된 국제 특허 출원 제PCT/GB2009/000978호의 주제인 인간 세포주-유래 재조합 FSH의 아미노산 서열은 천연 인간 FSH 서열이지만, 생성물은 상이한 글리코실화 패턴을 갖는다. 발현된 생성물은 고도로 산성이고 α2,3- 및 α2,6-연결된 시알산 둘 모두의 혼합물을 보유하고; 후자는 내인성 시알릴트랜스퍼라제 활성에 의해 제공된다. 시알산 연결의 유형, α2,3- 또는 α2,6-은 FSH의 생물학적 클리어런스에 극적인 영향을 미칠 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, REVOKELLE®(예를 들어, FE 999049)은 α2,3 연결된 시알산만 갖고 시알산 함량이 감소된 CHO 세포-유래 재조합 생성물과 비교하여 생물학적으로 더 적합할 수 있다.

따라서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 따라 사용되는 재조합 FSH는 PER.C6^® 세포주와 같은, 인간 세포주에서 생산되거나 발현될 수 있다. 재조합 FSH는 PER.C6^® 세포주(ECACC 기탁 번호 96022940 하에 기탁됨), PER.C6^® 유래 세포주, 또는 변형된 PER.C6^® 세포주에서 생산되거나 발현될 수 있다. PER.C6^® 세포주에서 생산되거나 발현되는 재조합 FSH는 (세포주의) 내인성 시알릴트랜스퍼라제 활성에 의해 제공되는 일부 α2,6-연결된 시알산(α2,6 시알릴화)을 포함할 것이고, 내인성 시알릴 트랜스퍼라제 활성에 의해 제공되는 일부 α2,3-연결된 시알산(α2,3 시알릴화)을 포함할 것이다. 세포주는 α2,3-시알릴트랜스퍼라제를 사용하여 변형될 수 있다. 세포주는 α2,6-시알릴트랜스퍼라제를 사용하여 변형될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 재조합 FSH는 (세포주의) 내인성 시알릴 트랜스퍼라제 활성에 의해 제공되는 α2,6-연결된 시알산(α2,6 시알릴화)을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용되는 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 재조합 FSH는 총 시알릴화의 1% 내지 99%가 α2,3-시알릴화일 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 재조합 FSH는 총 시알릴화의 1% 내지 99%가 α2,6-시알릴화일 수 있다. 재조합 FSH는 총 시알릴화의 1% 내지 50%를 α2,6-시알릴화로서 갖고 총 시알릴화의 50% 내지 99%를 α2,3-시알릴화로서 가질 수 있다. 예를 들어, 총 시알릴화의 80% 내지 95%, 예를 들어, 80% 내지 90%, 예를 들어, 82% 내지 89%, 예를 들어, 85% 내지 89%는 α2,3-시알릴화일 수 있다. 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%, 예를 들어, 10% 내지 20%, 예를 들어, 11% 내지 18%, 예를 들어, 11% 내지 15%는 α2,6-시알릴화일 수 있다. 일 예에서, 재조합 FSH는 총 시알릴화의 5% 내지 20%를 α2,6-시알릴화로서 갖고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%를 α2,3-시알릴화로서 갖는다. 또 다른 예에서, 재조합 FSH는 총 시알릴화의 50% 내지 80%를 α2,6-시알릴화로서 갖고, 총 시알릴화의 20% 내지 50%를 α 2,3-시알릴화로서 갖는다.

본원에서, "시알릴화"는 재조합 FSH 탄수화물 구조 상에 존재하는 시알산 잔기의 양을 의미한다. 당업계의 사용법과 일치하게, α2,3-시알릴화는 2,3 위치에서의 시알릴화를 의미하고, α2,6 시알릴화는 2,6 위치에서의 시알릴화를 의미한다. 따라서, "총 시알릴화의 %는 α2,3 시알릴화일 수 있다"는 2,3 위치에서 시알릴화되는, FSH(또는 hCG)에 존재하는 총 시알산 잔기의 수의 %를 지칭한다. "총 시알릴화의 %는 α2,6-시알릴화이다"라는 용어는 2,6 위치에서 시알릴화되는 FSH(또는 hCG)에 존재하는 총 시알산 잔기의 수의 %를 지칭한다.

모든 양태에서, rFSH는 단일 이소형으로서 또는 이소형들의 혼합물로서 존재할 수 있다.

조성물은 약제학적 조성물일 수 있다. 약제학적 조성물은 불임 치료를 위한 것이다. 불임 치료는 IUI 전에 COS를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 본원에 개시된 방법 및 치료 프로토콜에 따라, 공지된 FSH 제제가 IUI에서 사용되는 의학적 적응증에서 사용될 수 있다.

재조합 FSH, 조성물, 또는 약제학적 조성물은 피하 투여를 위한(예를 들어, 피하 주사를 위한) 잘 알려진 조성물로 제형화될 수 있다. 전형적인 조성물은 특히, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences fifteenth edition (Matt Publishing Company, 1975)]의 1405 내지 1412 페이지 및 1461 내지 1487 페이지, 그리고 문헌[the national formulary XIV fourteenth edition (American Pharmaceutical Association, 1975)]에 기재된 바와 같이, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 수용액, 염 및 보존제를 포함하는 비독성 부형제, 완충액 등을 포함한다. 예를 들어, 재조합 FSH, 조성물 또는 약제학적 조성물은 피하 주사와 같은 주사용으로 제형화될 수 있다.

적합한 수성 및 비-수성 약제학적 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물유(예컨대 올리브유), 및 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다.

본 발명의 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제, 계면활성제, 및 분산제와 같은 첨가제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 항균제 및 항진균제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있고, 예를 들어, m-크레졸, 벤질 알코올, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함한다. 보존제가 포함되는 경우, 벤질 알코올, 페놀 및/또는 m-크레졸이 바람직하지만; 보존제는 결코 이러한 예로 제한되지 않는다. 또한, 당, 소듐 클로라이드, 아미노산 등과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다.

예를 들어, 조성물 또는 의약은 재조합 FSH 및 폴리소르베이트 20, L-메티오닌, 페놀 및 아르기닌 하이드로클로라이드 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 주사용으로, 예컨대 피하 주사용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조성물 또는 의약은 REKOVELLE® 제형(부형제 페놀, 폴리소르베이트 20, L-메티오닌, 소듐 설페이트 10수화물, 디소듐 포스페이트 12수화물, 인산[농축됨, pH-조정용], 소듐 하이드록사이드[pH-조정용], 및 주사용수와 함께 rFSH)일 수 있다.

주사 가능한 제형은, 예를 들어 세균-제거능 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 주사 가능한 제형은 임의의 적합한 용기, 예를 들어, 바이알, 사전 충전형 시린지, 주사 카트리지 등으로 공급될 수 있다.

재조합 FSH, 조성물, 또는 의약은 단회 사용 또는 다회 사용(다회 용량)을 위해 제형화될 수 있다. 재조합 FSH, 조성물, 또는 의약이 다회 사용을 위해 제형화되는 경우, 전형적으로 하나 이상의 보존제가 포함된다. 보존제가 포함되는 경우, 벤질 알코올, 페놀 또는 m-크레졸이 바람직하지만; 보존제는 결코 이러한 예로 제한되지 않는다. 단회 사용 또는 다회 사용용으로 제형화된 조성물 또는 의약은 아미노산 또는 아미노산들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 전형적으로, 아미노산은 아르기닌이고, 예를 들어, 아르기닌 또는 보다 전형적으로 아르기닌 하이드로클로라이드로서 첨가된다.

재조합 FSH, 조성물 또는 의약은 용기, 예컨대 바이알, 사전 충전형 카트리지(prefilled cartridge)(예를 들어, 단회 투여 또는 다회 사용을 위한 것) 또는 예를 들어 다회 용량의 투여를 위한 "펜"과 같은 주사 디바이스에 포함될 수 있다.

재조합 FSH, 조성물 또는 약제학적 조성물은 rFSH를 포함하는 제형(예를 들어, 주사 가능한 제형)일 수 있다.

재조합 FSH, 조성물 또는 의약은 임의의 적절한 패키지로 공급될 수 있다. 예를 들어, 조성물 또는 의약은 FSH를 함유하는 다수의 용기(예를 들어, 사전 충전형 시린지 또는 바이알)를 포함할 수 있다. 시린지 또는 바이알은 블리스터 패키지 또는 멸균을 유지하기 위한 다른 수단으로 패키징될 수 있다. 임의의 조성물 또는 의약은 FSH 제형 사용에 대한 지침서를 선택적으로 포함할 수 있다.

약제학적 조성물의 다양한 성분의 pH 및 정확한 농도는 이 분야의 일상적인 관행에 따라 조정될 수 있다. 문헌[GOODMAN and GILMAN's THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICES, 7^th ed]을 참조한다. 전형적인 구현예에서, 재조합 FSH, 조성물 또는 의약은 비경구 투여를 위한 조성물로서 공급된다. 비경구 제형의 제조를 위한 일반적인 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 상기 문헌[REMINGTON; THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY]의 780 내지 820 페이지에 기재되어 있다. 비경구 조성물은 투여 직전에 멸균 주사용 매질과 혼합될 고체로서 또는 액체 제형으로 공급될 수 있다. 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 공급될 수 있다.

추가 양태에서, 본원에 기재되고 청구된 바와 같은 용도를 위한 의약의 제조에서의 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)의 용도가 제공된다.

추가 양태는 하기 실시예에 예시되어 있으며, 이는 어떠한 면에서도 제한되지 않는다.

실시예

하기 실시예는 WO2013/020996호 및 WO2009/127826A호에 개시된 방법에 의해 조작된 PER.C6^® 세포주에서 발현되는, 재조합 FSH인 REKOVELLE^®, 폴리트로핀 델타를 사용한다.

REKOVELLE^®에 대한 판매 허가 보유자는 Ferring Pharmaceuticals A/S(Kay Fiskers Plads 11, 2300 Copenhagen S, Denmark)이며, REKOVELLE^®은 영국에서 Ferring Pharmaceuticals(Drayton Hall, Church Road, West Drayton, UB7 7PS, UK)로부터 입수 가능하다.

REKOVELLE^® 중의 활성 물질은 폴리트로핀 델타(FE999049)이다. REKOVELLE^®은 고도로 시알릴화되고, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 총 시알릴화의 약 85% 내지 90%는 α2,3-시알릴화이고 총 시알릴화의 약 10% 내지 15%는 α2,6-시알릴화이다.

REKOVELLE^®은 투명하고 무색인 주사용 용액(주사제)이다. 1 mL의 용액은 각 mL의 용액 중 33.3 마이크로그램의 폴리트로핀 델타를 함유한다. 다른 성분은 페놀, 폴리소르베이트 20, L-메티오닌, 소듐 설페이트 10수화물, 디소듐 포스페이트 12수화물, 농축 인산, 소듐 하이드록사이드 및 주사용수이다.

실시예 1: 개인맞춤형 IUI 치료 연구(PITS): 자궁내 인공수정에서 폴리트로핀 델타의 개인맞춤형 투여량의 효과를 평가하는 개념 증명 연구

임상 시험 등록 번호: NCT03830723

도입부

PITS 연구는 IUI를 위한 조절된 난소 자극에서 개별화된 투여 요법을 사용하여 난소 반응에 대한 폴리트로핀 델타의 효과를 평가하는 것을 목적으로 하였다. 이차 목표는 취소된 주기, 다태 임신의 발생률, 및 3 연속 주기에 걸친 누적 임상적 임신율이었다.

방법

설계

이는 자궁내 인공수정을 위한 폴리트로핀 델타의 개인맞춤형 투여량의 효능 및 안전성을 평가하는 단일 기관, 공개-라벨, 단일-코호트 전향적 연구였다. 환자는 캐나다의 한 기관에 등록하여 최대 3개 주기의 IUI를 제공받았다. 연구 프로토콜은 현지 규제 당국뿐만 아니라 독립 윤리 위원회에 의해 승인되었다. 연구는 헬싱키 선언, 우수 임상 실무를 위한 조화 가이드라인에 대한 국제 회의, 및 현지 규제 요건의 원칙에 따라 수행하였다. 모든 참가자는 임의의 연구-관련 절차를 거치기 전에 서면 사전 동의서를 제공하였다.

참가자

연구에 등록된 여성은 18 내지 42세였고, 복강경검사, 자궁난관조영술(HSG) 또는 자궁난관초음파조영술(hysterosalpingosonography; HSSG)로 확인된 적어도 하나의 투과성 나팔관을 갖거나, 지난 3년 내에 임신한 적이 1번 있고, 출산 센터(fertility center)에서 추적하였다. 추가의 포함 기준은 26 내지 39일의 규칙적인 월경 주기, 두 난소 모두의 존재, 파트너 또는 기증자로부터의 사정된 정자(신선 또는 냉동)의 사용, 및 센터의 표준 관행에 따라 IUI에 적절한 것으로 간주되는 정액 분석이었다. 주요 배제 기준은 OHSS(35 pmol/L(4.9 ng/mL) 이상의 AMH)에 대한 높은 위험, 100 Kg 초과의 체중, 중증 기형(단각 또는 쌍각 자궁) 또는 5 cm 이상의 유섬유종을 포함하는 자궁 기형의 이력, 제어되지 않는 갑상선 또는 부신 기능장애, 뇌하수체 종양 또는 3 cm 초과의 PCOS에 기인하지 않는 지속성 난소 낭종 또는 비대였다. 기타 배제 기준은 자극의 시작 전 지난 3개월 내의 호르몬 치료의 이용, 난관수종, 악성종양의 진단, 성선자극호르몬 자극과 양립 가능하지 않은 유방 병리, 폴리트로핀 델타에 대한 또는 제형 내의 임의의 성분에 대한 과민증, 및 난포 자극 및 성숙에 영향을 미칠 수 있는 다른 불임 약제, 예컨대 성장 호르몬(GH)의 부가였다.

절차

연구에 참여하는 모든 대상체는 난소 자극의 시작 전 지난 24개월 이내에 측정된 체중 및 혈청 AMH 수준에 기반하여 결정된, 제1 IUI 주기를 위한 개인맞춤형 일일 피하 용량의 폴리트로핀 델타(Rekovelle®; Ferring Pharmaceuticals)로 치료받았다(표 1).

[표 1]

IUI를 위한 폴리토르핀 델타 투여

이들 용량은 IUI를 위해 2 내지 3개의 성숙 난포를 달성하도록 설계하였다.

제2 및 제3 주기에 있어서, 제1 주기 동안 조정이 행해진 경우에도 인공수정 전의 (질경유 초음파(TVU)에 의한) 마지막 초음파에서 시각화된 성숙 난포의 수 및 참가자의 연령을 고려하여(표 2 및 표 3), 폴리트로핀 델타의 용량을 조정하였다(표 5 참조). 추가로, 13.0 내지 15.9 mm의 직경을 갖는 4개 초과의 난포가 존재하였던 경우, 다음 주기에서 과반응 위험을 감소시키기 위해 처방된 초기 용량으로부터 33%만큼 폴리트로핀 델타 용량을 감소시켰다.

[표 2]

*이전 주기는 취소 기준에 따라 취소되었을 것이다

[표 3]

*이전 주기는 취소 기준에 따라 취소되었을 것이다

폴리트로핀 델타 요법을 월경 주기의 3일차에 개시하였고, 용량을 처음 5일의 자극 동안 동일하게 유지하였다. 자극에 대한 반응을 8일차(자극 6일차)에 시작하여 질 초음파검사(TVU)를 통해 모니터링하였다. 자극 6일차 후에, 참가자는 (12 mm 이상의 난포의 2 mm/일의 예상되는 성장에 따라) 2 내지 3일마다 질경유 초음파 검사를 거쳤다. 주기 동안 폴리트로핀 델타 용량 조정을 표 4에 기재된 사전 정의된 기준에 따라 수행하였다. 난포의 크기를 난포의 2개의 최대 직경(2차원 크기)의 측정으로부터 계산하였다.

[표 4]

표적화된 난소 반응은, 예를 들어 촉발 전 마지막 초음파 스캔에서 검출된 바와 같은 및/또는 촉발 당일 또는 1일 전에 16 mm 이상인 2 내지 3개의 난포로 정의하였다. 오직 1개의 성숙 난포가 발생한 경우, 의사는 진료소의 표준 치료에 따라 IUI를 진행하였다. 3개 초과의 성숙 난포가 발생한 경우, 취소 또는 IVF로의 전환을 고려하였다.

촉발 약제는 융모생식선자극호르몬 알파(Ovidrel®; EMD Serono)였으며, 임상적으로 지시된 경우에 투여하였다. 100 mg 프로게스테론 질정(Endometrin®; Ferring Pharmaceuticals)을 일일 2회 사용한 황체기 보강은 연구에 참여하는 모든 여성에 대해 IUI 당일에 시작하여, 소변 임신 검사를 수행하는 14일차까지 행하였다.

정의

양성 임신 검사는 양성 소변 임신 검사로 정의하였다. 임상적 임신은 초음파 스캔에 의해 확인되는 6 내지 8주째의 생존 가능한 자궁내 임신으로 정의하였다. 진행 임신은 초음파 스캔에서 확인되는 적어도 12주 지속기간의 생존 가능한 자궁내 임신으로 정의하였다. 임신 손실은 24주의 재태기간 전의 임신의 자연 중단으로 정의하였다. 다태 임신율은 총 임상적 임신 횟수당 임신 6 내지 8 주의 생존력 초음파 시에 태아 심박동이 있는 둘 이상의 배아의 시각화로 정의하였다.

결과

이 연구의 공동-일차 평가변수는 난소 반응(구체적으로 2 또는 3개의 성숙 난포에 도달한 주기의 비율) 및 임상적 임신율을 포함하였다. 최대 3개의 IUI 주기에서의 누적 임상적 임신율, 뿐만 아니라 다태 임신이 있는 대상체의 비율도 이차 평가변수로서 연구하였다.

다른 이차 평가변수는 자극 지속기간, 총 약제 용량, 약제 용량 조정 및 자궁내막 두께를 포함하였다.

안전성 평가변수는 취소된 주기를 갖는 환자의 비율 및 주기 취소의 이유, 조기 OHSS(중등도/중증 등급의 OHSS 포함)의 발생률 및 IVF로의 전환율을 포함하였다.

통계학적 방법

이 연구는 단일-코호트, 전향적, 공개-라벨 설계를 이용하였다. 연속 변수를 분포의 정규성에 대해 평가하고 평균 및 표준 편차로서 보고하였다. 연속 변수들 간의 차이를 정규 분포 변수의 경우에는 T-검정 또는 ANOVA 및 다변량 회귀 분석에 의해, 또는 비-정규 분포 변수의 경우에는 윌콕슨(Wilcoxon) 부호 순위 검정에 의해 평가하였다. 연속 변수들 사이의 상관관계를 피어슨(Pearson) 상관관계 검정에 의해 평가하였다. 효과 크기를 코헨(Cohen)의 d 검정에 의해 평가하였다. 범주형 변수를 백분율로 표시하고, 카이-제곱 검정 또는 다변량 회귀 분석에 의해 비교하였다. 임신 결과에 대한 결과를 치료 의향에 따라 평가하였다.

치료 효능에 대한 연령의 영향을 하기 연령 그룹으로 분류된 환자들 간의 임신 결과의 차이에 의해 평가하였다: 35세 미만, 35 내지 40세 및 40세 초과. ANOVA를 사용하여 연속 변수의 경우에는 상이한 연령 코호트 간의 차이를 평가하고 범주형 변수의 경우에는 다변량 로지스틱 회귀를 평가하였다. 코헨의 d 검정을 위해 SPSS 버전 26 및 R을 사용하여 통계적 검정을 수행하였다.

결과

모든 대상체의 평균 연령은 34.46세(± 4.5)였으며, 다음과 같이 계층화되었다: 35세 미만(47.7%), 35 내지 40세(38.5%) 및 40세 초과(13.8%). 평균 체중은 69.2 kg(± 11.24)이었고, 평균 혈청 AMH 수준은 3.84 ng/ml(± 13)이었고, 평균 혈청 FSH 수준은 6.3 IU(± 2.61)였고, 평균 동난포 수는 15(± 8.6)였다. 원발성 불임은 참가자의 54.5%에 존재하였고, 평균 불임 년수는 2.48(± 3.57)이었다. 불임의 원인은 등록된 참가자의 41.8%에서 원인 불명, 19.1%에서 여성 요인, 26.3%에서 남성 요인, 그리고 12.8%에서 기타였다.

치료 의향(ITT)에 따른 IUI 주기당 임상적 임신율은 각각 16%, 14.3% 및 16.2%였다(표 5). 최대 3개의 IUI 주기를 제공받은 환자에 대한 누적 임상적 임신율은 37.7%였다(표 6). ITT에 따른 누적 생아 출생률은 33%였다(표 7)(이는 연구 프로토콜의 일부가 아니었기 때문에 임시로 계산됨). 40건의 임신 중 오직 6건(15%)의 다태 임신이 관찰되었다. 이들은 모두 쌍둥이 임신이었다. IUI 주기당 다태 임신율은 각각 12.5%, 8.3% 및 27.3%였다(표 7).

[표 5]

임신 결과

[표 6]

최대 3개 주기의 누적 임신 결과.

[표 7]

안전성 평가변수

제1, 제2 및 제3 주기에서 2 또는 3개의 난포를 얻은 환자의 백분율은 각각 34%, 37% 및 47%였고, 성숙 난포의 평균 수는 각각 1.4, 1.4 및 1.6이었다. 제1, 제2 및 제3 주기에서 3개 초과의 난포에 도달한 환자의 백분율은 각각 1.9%, 0% 및 1.5%였고, 이는 폴리트로핀 델타 투여 요법의 안전성을 입증한다. 제1, 제2 및 제3 주기에서 주기 취소를 갖는 환자의 비율은 각각 8.5%, 2.4% 및 8.8%였다(표 7).

3개의 IUI 주기 동안 17건의 취소에 대한 이유는 다음과 같았다: 7 - 무 반응, 4 - 과도한 반응, 2 - 조기 배란, 2 - 난소 낭종 및 2 - 연구로부터의 환자 철회. 3개의 IUI 주기 전체에 걸쳐 OHSS가 보고되지 않았고 IVF로의 전환이 없었다.

제1 IUI 주기(3.25 μg ± 0.74)와 제3(5.20 μg ± 1.89) IUI 주기 간의 폴리트로핀 델타의 초기 용량에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다. 각 주기에 사용된 폴리트로핀 델타의 평균 총량은 각각 27.7 μg(± 12.7), 31.4 μg(± 12.7) 및 40.1 μg(± 19.1)이었다. 제1 IUI 주기로부터 제2 IUI 주기까지, 그리고 제2 IUI 주기로부터 제3 IUI 주기까지 이는 유의하게 상이하였다(P<0.05). 주기 사이에, 폴리트로핀 델타 용량 조정은 평균적으로 다음과 같았다: 제1 IUI 주기로부터 제2 IUI 주기까지: 초기 용량의 +25%(44%) 및 초기 용량의 +50%(6%), 및 제2 IUI 주기로부터 제3 IUI 주기까지: +25%(20%) 및 +50%(24%)(표 8). 각 IUI 주기를 위한 폴리트로핀 델타 자극의 평균 일수에는 유의한 차이가 없었다: 각각 8.5(± 3.0), 7.9(± 2.6) 및 7.8(± 2.5).

[표 8]

난소 반응 결과

자궁내막 두께는 제1 IUI 주기로부터 제2 IUI 주기 및 제3 IUI 주기까지 각각 주기마다 평균 9.3 mm(± 2.1), 9.5 mm(± 2.0) 및 10.1 mm(± 2.7)로 증가하였고, 제1 IUI 주기와 제3 IUI 주기 간에는 유의한 차이가 있었다(P= 0.04). (표 8).

주기당 투여된 폴리트로핀 델타의 총량, 성숙 난포의 수 및 임상적 임신율 간에는 통계적으로 유의한 상관관계가 없었다. 그러나 제3 IUI 주기에 사용되는 더 많은 폴리트로핀 델타 양과 함께, 더 많은 수의 성숙 난포, 및 더 높은 임상적 임신율 및 다태 임신율의 경향이 있었다.

논의

이는 자궁내 인공수정 전에 난소 자극을 위한 폴리트로핀 델타의 사용을 평가하기 위한 첫 번째 연구이다. IUI를 위한 폴리트로핀 델타의 초기 용량을 표 1에 나타낸 바와 같이 결정하였다.

IUI 및 IVF를 위한 성선자극호르몬 용량(예를 들어, FSH 용량)은, 적어도 IUI에서의 다태 임신의 위험으로 인해 예상되는(원하는) 성숙 난포의 수가 동일하지 않기 때문에 비슷하지 않다. 이 시험에서 2 내지 3개의 성숙 난포를 달성하기 위해, 사용된 용량은 IVF를 위해 사용된 용량의 약 4분의 1이었다. 이는 모든 환자에게 임상적으로 유효하도록(예를 들어, 2 내지 3개의 성숙 난포의 원하는 양을 제공하도록) 설계된 제1 주기를 위한 상대적으로 보존적인(낮은) 용량이지만, 제1 주기에서 다태 임신을 초래할 가능성이 적은 것으로 간주되었다. 제1 인공수정을 위한 이 보존적이고 안전한 투여량은 제2 및 제3 IUI 주기를 위한 용량의 더 나은 개인맞춤화를 가능하게 한다.

제2 및 제3 주기에 있어서, 이전 인공수정 주기 동안 도달한 성숙 난포의 수 및 참가자의 연령을 고려하여 폴리트로핀 델타 용량을 조정하였다(상기 표 참조). 이는 개별화된 투여 접근법을 강화하였다. 예를 들어, 난모세포 질은 일반적으로 연령에 따라 저하되며, 본원에 기재된 투여 요법은 질을 양으로 보완할 수 있다.

본원에 기재된 치료는 IUI에서 FSH를 사용하는 이전에 보고된 연구와 유리하게 비교된다.

문헌[Gregoriou O, et al., Fertil. Steril. 2008; 90: 678-683]에서는, 이전에 3개 주기의 클로미펜 시트레이트/IUI를 시도했으나 실패한 50쌍의 커플(평균 연령 32세)이 최대 3개 주기 동안 FSH/IUI(2일마다 150 IU의 용량의 Gonal F 또는 Puregon, CHO-세포주 유래 재조합 FSH) 또는 레트로졸/IUI를 제공받도록 무작위 배정하였다. 누적 생아 출생률은 FSH/IUI 그룹의 경우 28% 및 레트로졸/IUI 그룹의 경우 20%였다. 대조적으로, 본원에 보고된 PITS 연구에서, 관찰된 생아 출생률은 더 높았다(33% 대 28%).

3건의 다른 무작위 배정 임상 시험에서, 클로미펜 시트레이트(CC)/IUI를 성선자극호르몬(CHO 세포주 유래 재조합 FSH)/IUI와 비교하였다. 문헌[Berker B, et al., Arch. Gynecol. Obstet. 2011; 284: 1561-1566]에서는, 93쌍의 커플을 무작위 배정하였다. 주기당 진행 임신율은 CC/IUI의 경우 9.6%이고 성선자극호르몬/IUI의 경우 15.6%였으며 성선자극호르몬/IUI 그룹에서 다태 임신율은 13.3%였다. 문헌[Dankert T, et al., Hum. Reprod. 2007; 22: 792-797]에서는, 68쌍의 커플을 무작위 배정하였으며, 4개 주기의 IUI 후에 누적 생아 출생률은 CC/IUI 그룹에서 28.2%, 그리고 성선자극호르몬(Gonal F)/IUI 그룹에서 26.9%였지만, 성선자극호르몬/IUI 그룹에서는 취소율이 더 높았다(주로 과잉-반응 때문)(8.7%). 문헌[Diamond MP, et al., Fertil. Steril. 2015;103(4):962-973]에 보고된 AMIGOS 시험에서는, 최대 4개의 IUI 주기에서 성선자극호르몬(폴리트로핀 알파), 에스트로겐 길항제 및 아로마타제 저해제 치료를 비교하였다. 이들 3가지 범주의 제제에 대해 누적 임상적 임신율은 35.5%, 28.3% 및 22.4%였고, 누적 생아 출생률은 각각 32.2%, 23.3% 및 18.7%였다. AMIGOS 시험에서의 다태 임신율은 성선자극호르몬/IUI 그룹에서 24건의 쌍둥이 및 10건의 세쌍둥이를 포함하여 각각 31.8%, 9.4% 및 13.4%였다.

본원에 보고된 PITS 연구에서, 이들 3가지 무작위 배정된 임상 시험과 비교하여 더 높은 누적 임상적 임신율(37.7%) 및 누적 생아 출생률(33%)을 얻었고, 4개 대신 단지 3개 주기의 IUI로 개선을 달성하였다. 또한, PITS 연구에서 다태 임신율(세쌍둥이 없이 15%)은 AMIGOS 시험에서 관찰된 것(31.8%)의 절반이었으며, Dankert의 시험에서 관찰된 것보다 취소율이 더 낮았다. 이들 결과는 본원에 개시된 투여 요법의 안전성을 뒷받침한다. 이론에 구속되기를 바라지는 않지만, 다낭성 난소(PCO) 환자에서 더 온건한 난소 자극을 야기하는 것으로 나타난 신규한 인간 유래 재조합 FSH(폴리트로핀 델타)의 사용이 부분적으로 다태 임신율 감소의 원인이 될 수 있다.

PITS 연구는 폴리트로핀 델타의 개별화된 투여를 사용한 개인맞춤형 접근법이 (예를 들어 오직 2,3-시알릴화만을 포함하는 고정 용량의 rFSH를, 예를 들어 사용할 시보다) 더 높은 임상적 임신율을 초래함과 함께, 경구 제제로 관찰된 것과 동일한 수준 및 다른 성선자극호르몬(다른 형태의 FSH 포함)에서 보고된 비율의 대략 절반의 다태 임신율을 초래함을 보여주었으며, 이는 임상 실무에서의 본원에 개시된 투여 요법의 사용을 뒷받침한다.

결론

본원에 보고된 PITS 연구는 자궁내 인공수정 프로토콜에서 자극을 위해 폴리트로핀 델타를 사용한 첫 번째 연구이며, 이에 의해, 본원에 기재된 폴리트로핀 델타의 개인맞춤형 투여 요법의 효능 및 이점이 확인된다.

실시예에 대한 부록

2023년 6월자로 업데이트된 PITS 연구 결과는 상기 보고되고 논의된 결과와 일치한다.

하기 표 9는 최대 3개 주기의 업데이트된 누적 임신 결과를 보여준다(106명의 환자):

따라서, PITS 연구에 대한 업데이트된 결과는 또한 상기 기재된 종래 기술의 무작위 배정된 임상 시험 3가지에 대한 결과와 비교하여 더 높은 누적 임상적 임신율(업데이트 전 37.7%와 비교하여 40.6%) 및 누적 생아 출생률(업데이트 전 33%와 비교하여 33%)을 얻었고, 4개 대신 단지 3개 주기의 IUI로 개선을 달성하였음을 보여준다. 또한, PITS 연구에서 다태 임신율[세쌍둥이 없이, 14%(6/43)]은 AMIGOS 시험에서 관찰된 것(31.8%)의 절반 미만이었으며, Dankert의 시험에서 관찰된 것보다 취소율이 더 낮았다. 이들 결과는 본원에 개시된 투여 요법의 안전성을 뒷받침한다. 이론에 구속되기를 바라지는 않지만, 다낭성 난소(PCO) 환자에서 더 온건한 난소 자극을 야기하는 것으로 나타난 신규한 인간 유래 재조합 FSH(폴리트로핀 델타)의 사용이 부분적으로 다태 임신율 감소의 원인이 될 수 있다.

PITS 연구는 폴리트로핀 델타의 개별화된 투여를 사용한 개인맞춤형 접근법이 (예를 들어 오직 2,3-시알릴화만을 포함하는 고정 용량의 rFSH를, 예를 들어 사용할 시보다) 더 높은 임상적 임신율을 초래함과 함께, 경구 제제로 관찰된 것과 동일한 수준 및 다른 성선자극호르몬(다른 형태의 FSH 포함)에서 보고된 비율의 대략 절반의 다태 임신율을 초래함을 보여주었으며, 이는 임상 실무에서의 본원에 개시된 투여 요법의 사용을 뒷받침한다.

데이터의 추가 분류

표 6의 데이터를 하기와 같이 환자 AMH 그룹에 따라 분류하였다:

분류에 의해, 15 pmol/L 미만의 AMH의 환자(45%), 및 15 pmol/L 이상의 AMH를 갖는 환자(AMH 15.0 내지 22.9를 갖는 환자, 및 23 pmol/L 이상의 AMH를 갖는 환자에 대한 데이터 사용)에 대해, 개선된 누적 임상적 임신율(35,5%, 28,3% 및 22.4%의 AMIGOS 종래 기술 값 초과)이 입증된다. 또한, 분류에 의해, PCOS 환자(23.0 pmol/L 이상의 AMH)(36.4%)에 대해 개선된 누적 임상적 임신율(35,5%, 28,3% 및 22.4%의 AMIGOS 종래 기술 값 초과)이 입증된다.

또한, 분류에 의해, 15 pmol/L 미만의 AMH의 환자(35%), 및 15 pmol/L 이상의 AMH를 갖는 환자(AMH 15.0 내지 22.9를 갖는 환자 및 23 pmol/L 이상의 AMH를 갖는 환자에 대한 데이터 사용)에 대한 AMH 환자에 대한 개선된 누적 생아 출생률(32,2%, 23,3% 및 18.7%의 AMIGOS 종래 기술 값 초과)이 입증된다. 마지막으로, 분류에 의해, PCOS 환자(23.0 pmol/L 이상의 AMH)(31.8%)에 대해 개선된 누적 생아 출생률(32,2%, 23,3% 및 18.7%의 AMIGOS 종래 기술 값 초과)이 입증된다. 높은 AMH 및 PCOS 환자에서 32.2% 결과와 약간 유사하지만, 본 시험의 다태 임신율(AMIGOS 시험에 대한 것의 절반)을 고려하면 개선이 명확하다.

하기 넘버링된 단락에 의해 정의되는 방법은 본원의 상기에서 개시되었다:

1. 15 pmol/L 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에서의 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료 방법으로서, 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)을 포함하는 조성물을 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.048 μg 내지 0.052 μg의 rFSH의 용량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

2. 단락 1에 있어서, 조성물은 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.05 μg의 rFSH의 용량으로 투여되는, 방법.

3. 단락 1에 있어서, rFSH는 α2,6-시알릴화 및 α2,3-시알릴화를 포함하는, 방법.

4. 단락 3에 있어서, rFSH의 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, rFSH의 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인, 방법.

5. 단락 1에 있어서, rFSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현되는, 방법.

6. 단락 1에 있어서, 투여 전에 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

7. 단락 3에 있어서, α2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 사용하는 방법과 비교하여 임신율 및 생아 출생률 중 하나 또는 그 둘 모두를 증가시키는 데 효과적인, 방법.

8. 단락 1에 있어서, 환자는 35세 미만인, 방법.

9. 단락 1에 있어서, 환자는 35 내지 40세인, 방법.

10. 단락 1에 있어서, 환자는 40세 초과인, 방법.

11. 단락 1에 있어서, 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극인, 방법.

12. 단락 1에 있어서, hCG를 투여함으로써 환자에서 배란을 촉발하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

13. 단락 11에 있어서, 자궁내 인공수정 단계를 추가로 포함하는, 방법.

14. 15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에서의 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료 방법으로서, 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)을 포함하는 조성물을 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 μg 내지 0.0475 μg의 rFSH의 용량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

15. 단락 14에 있어서, 환자는 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 갖는, 방법.

16. 단락 14에 있어서, 투여 전에 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

17. 단락 14에 있어서, rFSH는 α2,6-시알릴화 및 α2,3-시알릴화를 포함하는, 방법.

18. 단락 17에 있어서, rFSH의 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, rFSH의 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인, 방법.

19. 단락 14에 있어서, rFSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현되는, 방법.

20. 단락 16에 있어서, α2,3-시알릴화만을 포함하는 rFSH를 사용하는 방법과 비교하여 임신율 및 생아 출생률 중 하나 또는 그 둘 모두를 증가시키는 데 효과적인, 방법.

21. 단락 14에 있어서, 환자는 35세 미만인, 방법.

22. 단락 14에 있어서, 환자는 35 내지 40세인, 방법.

23. 단락 14에 있어서, 환자는 40세 초과인, 방법.

24. 단락 14에 있어서, 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극인, 방법.

25. 단락 14에 있어서, hCG를 투여함으로써 환자에서 배란을 촉발하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

26. 단락 25에 있어서, 자궁내 인공수정 단계를 추가로 포함하는, 방법.

Claims (22)

15 pmol/L 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자의 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료에서의 용도를 위한(예를 들어, 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한) 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.048 μg 내지 0.052 μg, 예를 들어 0.05 μg의 재조합 FSH의 용량 또는 이와 동등한 용량으로 투여되는, 조성물.

제1항에 있어서, 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.05 μg의 재조합 FSH의 용량으로 투여되는, 조성물.

제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용도는 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계, 및 15 pmol/L 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 조성물.

15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자의 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료에서의 용도를 위한(예를 들어, 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한) 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 재조합 FSH의 용량 또는 이와 동등한 용량으로 투여되는, 조성물.

제4항에 있어서, 환자는 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 갖는, 조성물.

15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준(바람직하게는 23 pmol/L 이상의 혈청 AMH)을 갖는 PCOS 환자의 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료에서의 용도를 위한(예를 들어, 임신율 및/또는 생아 출생률을 증가시키기 위한) 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 재조합 FSH의 용량 또는 이와 동등한 용량으로 투여되는, 조성물.

제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 내지 0.0475 μg의 재조합 FSH의 용량으로 투여되는, 조성물.

제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용도는 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계, 및 15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 조성물.

제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 35세 미만인, 조성물.

제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 35 내지 40세인, 조성물.

제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 40세 초과인, 조성물.

제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, FSH는 재조합 FSH인, 조성물.

제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 재조합 FSH인, 조성물.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 재조합 FSH이며, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인, 조성물.

제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, FSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH인, 조성물.

제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 자궁내 인공수정을 위한 조절된 난소 자극인, 조성물.

제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료는 (예를 들어, 4,000 내지 11,000 IU hCG의 용량 또는 이와 동등한 용량을 투여함으로써) 배란을 촉발하는 추가 단계, 및 선택적으로 자궁내 인공수정의 추가 단계를 포함하는, 조성물.

15 pmol/L 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에서의 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료 방법으로서, 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)을 포함하는 조성물을 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.048 μg 내지 0.052 μg의 rFSH의 용량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

15 pmol/L 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에서의 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료 방법으로서, 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)을 포함하는 조성물을 환자의 체중 1 kg당 하루에 0.025 μg 내지 0.0475 μg의 rFSH의 용량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

PCOS 환자의 자궁내 인공수정에 의한 불임 치료에서의 용도를 위한 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 난포 자극 호르몬(FSH)은 알파 2,3- 및 알파 2,6 시알릴화를 포함하는, 조성물.

제20항에 있어서, FSH는 3 μg 내지 7 μg, 바람직하게는 3 μg 내지 5 μg의 일일 용량으로 투여하기 위한 것인, 조성물.

제20항 또는 제21항에 있어서, 환자는 30 kg/m² 이상의 BMI를 갖는, 조성물.