JP2023534400A

JP2023534400A - 多嚢胞性卵巣症候群の患者における不妊症の処置での使用のためのＨＰ－ｈＭＧ

Info

Publication number: JP2023534400A
Application number: JP2022580468A
Authority: JP
Inventors: パトリック・ハイザー
Original assignee: フェリング・ベー・フェー
Priority date: 2020-06-26
Filing date: 2020-06-26
Publication date: 2023-08-09
Also published as: CA3184329A1; MX2023000034A; KR20230028368A; AU2020454716A1; WO2021262186A1; EP4171612A1; BR112022025724A2; JP2025100565A; US20230248807A1; IL299474A; CN116490202A; CO2022018536A2

Abstract

記載されるのは、特に希発排卵及び／又はＰＣＯＳと診断されており、且つ制御された卵巣刺激に対して高い卵巣反応を有すると予想される女性において、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を使用して卵胞成長を刺激する補助生殖技術の組成物及び方法である。

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り（１）ウェブサイトに公開された「Ａｂｓｔｒａｃｔｓ３６ｔｈＶｉｒｔｕａｌＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｕｍａｎＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄＥｍｂｒｙｏｌｏｇｙ」における「Ｏ－０１２Ｐｒｅｄｉｃｔｅｄｈｉｇｈ－ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｗｏｍｅｎｄｉａｇｎｏｓｅｄｗｉｔｈｏｌｉｇｏｏｖｕｌａｔｉｏｎｍａｙｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｈｉｇｈｌｙｐｕｒｉｆｉｅｄｈｕｍａｎｍｅｎｏｐａｕｓａｌｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ（ＨＰ－ｈＭＧ）」

本明細書に記載される本発明は、補助生殖技術に関する。具体的には、本明細書に記載されるのは、希発排卵を経験しており、及び／又は多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を有し、且つ制御された卵巣刺激に対して高い卵巣反応を有すると予想される女性に特に有用であり得る制御された卵巣刺激方法を含む、不妊症を処置するための組成物及び方法である。

補助生殖技術（ＡＲＴ）手順は、一般的に、卵子の成長及び成熟を刺激することと、女性の卵巣から卵子を採取することと、卵子と精子とをインビトロで組み合わせることと、それを女性（ドナー又は別の女性）の子宮に移植することとを伴う。ＡＲＴの成功は、卵子の成長及び成熟の刺激と関連する母体及び出生時のリスク（例えば、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）及び子宮外妊）により妨げられる。ＡＲＴで生じる他の懸念は、継続妊娠率及び出生率を支えるための高品質の胚及び正倍数性胚盤胞の生産である。

性腺刺激ホルモン、例えばメノトロピン（例えば、ヒト閉経期性腺刺激ホルモン又はｈＭＧ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）は、制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）に使用されており、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）及び組換えヒトＦＳＨ（ｒＦＳＨ）は、比較的最近になって使用されている。ＨＰ－ｈＭＧは、主にヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）の形態でＦＳＨ及び外来性ＬＨの活性を提供する。卵巣刺激プロトコルの有効性は、周期制御のために長期に性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はＧｎＲＨアンタゴニストを使用して増強され得る。例えば、Ｄｅｖｒｏｅｙｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９７：５６１－７１（２０１２）を参照されたい。Ｚｉｅｂｅｅｔａｌ．，ＨｕｍａｎＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ２２（９）２４０４－１３（２００７）は、ＨＰ－ｈＭＧ対ｒＦＳＨの使用が胚の形態に影響を及ぼす可能性があることを報告しており、且つチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）由来のｒＦＳＨ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ）と比較して、ＨＰ－ｈＭＧによる刺激に由来する最高品質の胚（視覚的評価に基づく）での着床、継続妊娠率及び出生率の改善を観察した。

卵巣刺激に対する患者の反応は、大きく異なることから、処置は、個別化されることが多い。例えば、個別化は、不良な、正常な又は高い反応を予測する性腺刺激ホルモン刺激に対する予想される卵巣反応に基づき得る。高卵巣反応者は、通常、制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）の標準的なプロトコルに従って多数の成長中の卵胞を産生する女性と定義される。この患者は、一般的に、ＡＲＴの良好な候補であると考えられるが、高卵巣反応は、比較的低い着床率及び比較的高い流産率と関連している場合があり、そのため、正常な卵巣反応と比較して、結果が成功する確率が低下する場合がある。この高反応者は、ＯＨＳＳ及びそれに伴う合併症のリスクも高くなる。

予想される高反応者のための改善されたＡＲＴ方法を開発するための取り組みには、より穏やかな刺激プロトコルの検討が含まれる。例えば、Ｒｕｂｉｏｅｔａｌ．，ＨｕｍａｎＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ２５（９）：２２９０－９７（２０１０）は、高反応者に投与する性腺刺激ホルモン用量の減少により、受精率及び胚の品質が改善され得るが、用量が低いほど卵母細胞が少なくなることを報告した。他の取り組みでは、使用される特定の性腺刺激ホルモンが結果に影響を及ぼすかどうかが検討されている。例えば、Ａｒｃｅｅｔａｌ．，Ｇｙｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．３０（６）：４４４－５０（２０１４）は、予想される高反応者（ＡＭＨが５．２ｎｇ／ｍｌ以上である対象）の中で、ＣＨＯ細胞由来のｒＦＳＨ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ）で刺激された群が、ＨＰ－ｈＭＧで刺激された群と比較して有意に多い卵母細胞を回収したが、１回の周期当たりの出生率が有意に低いことを報告しており（ＭＥＲＩＴ「長期アゴニスト」臨床試験における２０％対３３％；ＭＥＧＡＳＥＴ「アゴニスト」試験における２３％対３４％）、ＬａＭａｒｃａｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙＯ－１６９（２０１２）（同上）も参照されたい。

月経周期が平均的である女性は、典型的には、月に１回、その周期のほぼ中間で成熟卵子を排卵又は放出する。希発排卵は、排卵が稀に又は不規則に起こる場合を指し、通常、１年間の月経周期（期間）が８回以下であると分類される。希発排卵は、女性にとっての不妊症の最も一般的な原因の１つである。

特に、希発排卵を経験しており、及び／又は多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を有し、且つ制御された卵巣刺激に対して高い卵巣反応を有すると予想される女性のための改善された補助生殖技術方法が必要とされている。

本明細書に記載される組成物及び方法は、希発排卵を経験しており（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵を経験している女性）、且つ制御された卵巣刺激に対して高い卵巣反応を有すると予想され（例えば、高反応者であると予想され）、及び性腺刺激ホルモンとしてｈＭＧを使用する制御された卵巣刺激プロトコルによる不妊症処置を受けている患者が、性腺刺激ホルモンとしてｒＦＳＨを使用する制御された卵巣刺激プロトコルによる不妊症処置を受けている患者と比較して継続妊娠率が有意に高いという驚くべき及び予想外の発見に由来する。換言すると、本明細書に記載される組成物及び方法は、性腺刺激ホルモンとしての（ｒＦＳＨではなく）ＨＰ－ｈＭＧによる制御された卵巣刺激不妊症処置に対する予想高反応者である、希発排卵と診断された患者（例えば、希発排卵及びＰＣＯＳと診断された女性）の選択（例えば、本明細書で開示されるように、ＡＭＨ、エストラジオール、ＬＨ及び／又はテストステロンのベースラインレベルが高い患者の選択）は、比較的高い継続妊娠率と関連し得るという驚くべき及び予想外の発見に由来する。

本明細書で提供されるのは、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の患者における、任意選択的に制御された卵巣刺激による不妊症の処置での使用のための、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を含む組成物であって、患者は、処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有する、組成物である。

同様に本明細書で提供されるのは、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に起因する希発排卵の患者における、任意選択的に制御された卵巣刺激による不妊症の処置での使用のための、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を含む組成物であって、患者は、処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有する、組成物である。

任意の実施形態では、本使用のための組成物は、７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧを含み得る。任意の実施形態では、不妊症の処置は、任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に投与することを含み得る。

任意の実施形態では、不妊症の処置は、（ａ）処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル、及び（ｂ）処置／刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル（例えば、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル）を有し、且つ任意選択的に、（ｃ）処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル（例えば、１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル）、及び（ｄ）処置／刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル（例えば、７．５５Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン）の一方又は両方も有する患者を同定すること（例えば、診断すること）と；任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に投与することとを含み得る。

同様に提供されるのは、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）であり、且つ処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有する患者における、任意選択的に制御された卵巣刺激による不妊症の処置での使用のための、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を含む組成物であって、処置は、処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有するＰＣＯＳの患者を同定すること（例えば、診断すること）と；任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に投与することとを含む、組成物である。

同様に提供されるのは、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に起因する希発排卵であり、且つ処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有する患者における、任意選択的に制御された卵巣刺激による不妊症の処置での使用のための、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を含む組成物であって、処置は、処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有する、ＰＣＯＳに起因する希発排卵の患者を同定すること（例えば、診断すること）と；任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に投与することとを含む、組成物である。

本明細書で開示される使用のための組成物に関して、本明細書で開示される不妊症の処置は、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）による処置と比較して継続妊娠率を上昇させる。

本明細書で開示される使用のための組成物の任意の実施形態では、本処置は、ｈＣＧ又は任意選択的にｈＣＧが補充されているＧｎＲＨアゴニストを投与することにより、最終卵胞成熟を誘発することをさらに含み得る。

本明細書で開示される使用のための組成物の任意の実施形態では、本処置は、卵母細胞を回収することと、この卵母細胞を受精させることと、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、任意選択的に胚盤胞の品質／形態を評価することと、（任意選択的に例えば品質／形態の視覚的評価に基づいて選択された）新鮮な胚盤胞を子宮に移植することとをさらに含む新鮮移植方法であり得る。

本明細書で開示される使用のための組成物の任意の実施形態では、本処置は、卵母細胞を回収することと、この卵母細胞を受精させることと、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、任意選択的に胚盤胞の染色体品質を評価することと、１つ若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結させることと、解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植することとをさらに含む凍結移植方法であり得る。

本明細書で開示される使用のための組成物の任意の実施形態では、本処置は、卵母細胞を回収すること、未受精卵母細胞を凍結させること、その後、１つ又は複数の卵母細胞を解凍すること、１つ若しくは複数又は全ての解凍卵母細胞を受精させること、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の品質／形態を評価すること及び（任意選択的に例えば品質／形態の視覚的評価に基づいて選択された）胚盤胞を子宮に移植すること；又は卵母細胞を回収すること、未受精卵母細胞を凍結させること、その後、１つ又は複数の凍結卵母細胞を解凍すること、１つ若しくは複数又は全ての解凍卵母細胞を受精させること、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の染色体品質を評価すること、１つ若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結させること及び解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植することをさらに含み得る。

本明細書で開示される使用のための組成物の任意の実施形態では、本処置は、処置の６日目に開始して、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与する工程をさらに含み得る。

本明細書で開示される使用のための組成物の任意の実施形態では、患者は、無排卵性ではなく、２１～３５歳であり、且つ処置の開始時に１８～３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する。

同様に提供されるのは、希発排卵及びＰＣＯＳの一方又は両方と診断されており、且つ制御された卵巣刺激に対して高い卵巣反応を有すると予想される女性を処置するための補助生殖技術方法であって、女性を、希発排卵及びＰＣＯＳの一方又は両方と診断されており、且つ３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有すると同定することと、卵胞成長を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を、同定された女性に投与することにより、制御された卵巣刺激を行うこととを含む方法である。一部の実施形態では、この女性は、希発排卵と診断されると同定されている。一部の実施形態では、この女性は、ＰＣＯＳに起因する希発排卵と診断されると同定されている。一部の実施形態では、この女性は、ＰＣＯＳと診断されると同定されている。一部の実施形態では、この女性は、希発排卵及びＰＣＯＳと診断されると同定されている。この方法は、女性を、（ｉ）処置／刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル、（ｉｉ）処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル、及び（ｉｉｉ）処置／刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベルの１つ又は複数を有すると同定することをさらに含み得る。この方法は、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）の投与による処置／制御された卵巣刺激と比較して、体外受精後の継続妊娠率を上昇させるのに有効である。

本ＨＰ－ｈＭＧは、１日当たり７５～４５０ＩＵのｈＭＧの用量で投与され得る。このＨＰ－ｈＭＧは、例えば、処置の１日目～少なくとも５日目に１日当たり１５０ＩＵのｈＭＧの用量で投与され得る。

本方法は、処置／刺激の６日目に開始して、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト（ＧｎＲＨアンタゴニスト）を投与することをさらに含み得る。

本方法は、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）又は任意選択的にｈＣＧが補充されている性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）を投与することにより、最終卵胞成熟を誘発することをさらに含み得る。

本方法は、（ａ）卵母細胞を回収すること、この卵母細胞を受精させること、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の品質／形態を評価すること及び（任意選択的に例えば品質／形態の視覚的評価に基づいて選択された）新鮮な胚盤胞を子宮に移植すること；又は（ｂ）卵母細胞を回収すること、この卵母細胞を受精させること、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の染色体品質を評価すること、１つ若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結させること及び解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植すること；又は（ｃ）卵母細胞を回収すること、未受精卵母細胞を凍結させること、その後、１つ又は複数の卵母細胞を解凍すること、１つ若しくは複数又は全ての解凍卵母細胞を受精させること、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の品質／形態を評価すること及び（任意選択的に例えば品質／形態の視覚的評価に基づいて選択された）胚盤胞を子宮に移植すること；又は（ｄ）卵母細胞を回収すること、未受精卵母細胞を凍結させること、その後、１つ又は複数の凍結卵母細胞を解凍すること、１つ若しくは複数又は全ての解凍卵母細胞を受精させること、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の染色体品質を評価すること、１つ若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結させること及び解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植することの１つをさらに含み得る。

本女性は、無排卵性ではなく、２１～３５歳であり、且つ処置の開始時に１８～３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し得る。

同様に本明細書で提供されるのは、希発排卵及び／又はＰＣＯＳと診断されると同定されている、処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベルを有する女性における不妊症の処置のための医薬品の製造におけるＨＰ－ｈＭＧの使用であって、処置は、卵胞成長を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を、同定された女性に投与することを含む、使用である。この処置は、投与する前に、女性を、（ｉ）処置／刺激前に７Ｕ／Ｌの血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル、（ｉｉ）処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル、及び（ｉｉｉ）処置／刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベルの１つ又は複数を有すると同定することをさらに含み得る。この処置は、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）の投与による処置／刺激と比較して、体外受精後の継続妊娠率を上昇させるのに有効である。

上述の概要は、例示的且つ説明的であり、本発明のさらなる説明を提供することが意図されている。本発明の詳細な理解のために下記の詳細な説明を参照されたい。他の目的、利点及び新規の特徴は、下記の詳細な説明から当業者に容易に明らかになるであろう。

本明細書に記載されるのは、補助生殖技術方法、例えば希発排卵及び／又はＰＣＯＳと診断されている患者の不妊症を処置する方法である。具体的には、本明細書に記載されるのは、希発排卵及び／又はＰＣＯＳと診断されており（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵を経験しているか又は希発排卵及びＰＣＯＳと診断されている女性）、且つ制御された卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想される（例えば、高反応者であると予想される）女性（例えば、本明細書で開示されるように、ＡＭＨ、エストラジオール、ＬＨ及び／又はテストステロンのベースラインレベルを有する女性）に特に有用であり得る制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）方法である。実施例１に示すように、この方法は、継続妊娠率の上昇に有用である。

本発明は、希発排卵と診断されている好反応者であると予想される患者（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵を経験している女性）のＣＯＳによる処置のための、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）の使用により、継続妊娠率が改善されるという本発明者らによる予想外の発見に基づく。下記の実施例１で報告するように、希発排卵と診断される高反応者であると予想され（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵を経験している女性）、且つ性腺刺激ホルモンとしてＨＰ－ｈＭＧで処置した患者（Ｎ＝５０）は、性腺刺激ホルモンとしてｒＦＳＨで処置した患者（Ｎ＝５６）と比較して、継続妊娠率が１９．２％高かった（９５％信頼区間１．２％～３７．３％）。これらの患者は、３５．７ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０ｎｇ／ｍｌ以上）のＡＭＨのベースライン血清レベル、７Ｕ／Ｌ以上のＬＨのベースライン血清レベル、１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上のテストステロンのベースライン血清レベル及び１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上のベースライン血清エストラジオールレベルを有した。下記の実施例１で論じるように、例えばこれらのＡＭＨ、エストラジオール、ＬＨ及びテストステロンの血清レベルに基づいて、この患者集団は、ＰＣＯＳの患者、例えば希発排卵がＰＣＯＳに起因している患者を含んでいたと思われる。この発見に基づいて、本明細書で開示される組成物及び方法は、より高い継続妊娠率を達成するために、ＦＳＨではなく、ＨＰ－ｈＭＧによる処置のための、希発排卵及び／又はＰＣＯＳと診断された予想高反応者患者、例えば３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）のＡＭＨのベースライン血清レベル、１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上のエストラジオールのベースライン血清レベル、７Ｕ／Ｌ以上のＬＨのベースライン血清レベル及び／又は１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上のテストステロンのベースライン血清レベルを有する、希発排卵及び／又はＰＣＯＳと診断された予想高反応者患者の選択に基づく。

定義
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別途定義されない限り、本発明が関連する補助生殖技術の分野の当業者により一般に理解されている意味を有する。本明細書では、当業者に既知の様々な方法論が引用される。別途指定されない限り、当業者に既知の任意の好適な材料及び／又は方法を本発明の実行で用い得る。しかしながら、特定の材料及び方法が説明されている。下記の説明及び実施例で言及される材料、試薬及び同類のものは、別途注記されない限り、商業的供給源から入手可能である。

本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、単数のみを示すという明確な定めのない限り、単数及び複数の両方を示す。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数又は範囲が使用される文脈に応じて当業者に理解されるように、数又は範囲が、明記された厳密な数又は範囲に限定されず、列挙された数又は範囲の前後の範囲を包含することを意味する。別途文脈又は当技術分野の慣例から明らかでない限り、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。

本明細書で使用される場合、「希発排卵」という用語は、１年当たりの月経周期（生理）が合計で８回以下である希発の又は不規則な排卵（例えば、周期が３１日以上である女性）を指す。本明細書で使用される場合、「希発排卵と同定された」か又は「希発排卵と診断された」患者及び「希発排卵である」患者という語句は、１年間の月経周期（生理）が８回以下である患者を指すために互換的に使用されているが、無排卵患者は除外される。希発排卵は、女性にとっての不妊症の最も一般的な原因の１つである。

本明細書で使用される場合、「無排卵性」又は「無排卵」という用語は、月経周期の間に卵巣が卵母細胞を放出しない患者を指す。従って、排卵が行われない。慢性無排卵は、不妊症の一般的な原因である。一般的に、本明細書に記載される組成物及び方法の患者は、無排卵患者ではない。

本明細書で使用される場合、「多嚢胞性卵巣症候群」又は「ＰＣＯＳ」は、テストステロンレベルの上昇、多嚢胞性卵巣及び排卵機能障害（例えば、希発の、不規則な及び／又は長期にわたる月経周期）の２つ以上を特徴とするホルモン障害を指す。ＰＣＯＳを、アンドロゲン過剰症又は排卵機能障害の他の原因を除外して、Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ基準に従い、（ｉ）アンドロゲン過剰症、（ｉｉ）排卵機能障害、及び（ｉｉｉ）多嚢胞性卵巣の少なくとも２つの存在に基づいて診断し得る。

本明細書で使用される場合、「継続妊娠」は、１０～１１週間の妊娠（例えば、胚盤胞／胚移植後８～９週間）での、生存胎児及び検出可能な胎児心音を伴う妊娠を指す。

本明細書で使用される場合、「臨床妊娠」は、５～６週間の妊娠（例えば、胚盤胞／胚移植後３～４週間）での妊娠及び検出可能な胎児心音を指す。

本明細書で使用される場合、「女性」は、成体の雌のヒトを指す。典型的には、本明細書に記載される組成物及び方法に従って処置される女性は、３５歳以下であり、Ａｒｃｅｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９９：１６４４－５３（２０１３）で説明されているＢｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイを使用して測定した場合、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清中レベル又は別の方法により評価した同等のＡＭＨレベル及び３０ｋｇ／ｍ^２以下のＢＭＩを有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法に従って処置される女性は、処置前に、２１～３５歳であると同定されている。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法に従って処置される女性は、処置前に、３５歳以下又は３４歳以下であると同定されている。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って処置される女性は、処置前に、２１～３４歳、又は２１～３３歳、又は２１～３２歳、又は２１～３１歳であると同定されている。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って処置される女性は、処置前に１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有すると同定されている。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って処置される女性は、処置前に、３８ｋｇ／ｍ^２以下、３６ｋｇ／ｍ^２以下、３４ｋｇ／ｍ^２以下、３２ｋｇ／ｍ^２以下、３０ｋｇ／ｍ^２以下又は２８ｋｇ／ｍ^２以下のＢＭＩ、例えば１８～３８、１８～３６、１８～３４、１８～３２、１８～３０又は１８～２８ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有すると同定されている。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法に従って処置される女性は、１８～２５ｋｇ／ｍ^２、１８～２６ｋｇ／ｍ^２、１８～２７ｋｇ／ｍ^２、１８～２８ｋｇ／ｍ^２、１８～２９ｋｇ／ｍ^２又は１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有すると同定されている。

本明細書で使用される場合、「制御された卵巣刺激に対して高い卵巣反応を有すると予想される」か又は「予想高反応者」と分類される対象は、制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）の標準的なプロトコルに従って多数の卵胞又は卵母細胞を成長させる可能のある女性、例えば１５個以上の卵母細胞を産する可能性が平均と比べて高い女性を指す。女性が過去のＡＲＴサイクル（例えば、過去のＣＯＳ処置）で１５個以上の卵母細胞を生成している場合、女性を予想高反応者であると同定し得る。加えて又は代わりに、女性がＯＨＳＳを発症するリスクがある見なされる場合、女性を予想高反応者であると同定し得る。加えて又は代わりに、女性は、Ａｒｃｅｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９９：１６４４－５３（２０１３）で説明されているＢｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイを使用して測定した場合、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清中レベル、例えば３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベル又は別の方法により評価した同等のＡＭＨレベルを有する場合、女性を予想高反応者であると同定し得る。

「メノトロピン」という用語は、本明細書で使用される場合、「高度に精製されたメノトロピン」又は「ＨＰ－ｈＭＧ」等のヒト閉経期性腺刺激ホルモン又は「ｈＭＧ」を含む。本明細書で使用される場合、「高度に精製されたメノトロピン」及び「ＨＰ－ｈＭＧ」という用語は、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及びヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）駆動黄体形成ホルモン（ＬＨ）活性の両方を含む高度に精製されたｈＭＧ製品、例えばＬＨ活性の大部分がｈＣＧによりもたらされているｈＭＧ製品、例えばＬＨ活性の９０％以上又は９５％以上がｈＣＧによりもたらされている製品を指す。例えば、Ｆｏｕｔｏｕｈｅｔａｌ．，ＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＢｉｏＭｅｄ．Ｏｎｌｉｎｅ，１４（２）：１４５－４７（２００７）；Ｗｏｌｆｅｎｓｏｎｅｔａｌ．，Ｒｅｐｒｏｄ．ＢｉｏＭｅｄ．Ｏｎｌｉｎｅ，１０（４）：４４２－５４（２００５）を参照されたい。一部の実施形態では、ＨＰ－ｈＭＧは、ＦｅｒｒｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の商標ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）で入手可能なＨＰ－ｈＭＧ製品であり、このＨＰ－ｈＭＧ製品は、ＦＳＨ及びｈＣＧ駆動ＬＨ活性を含み、免疫反応性により評価した場合、ＬＨ活性の９５％以上は、ｈＣＧ（下垂体ｈＣＧ）によりもたらされている。例えば、ＡｒｃｅａｎｄＳｍｉｔｚ，ＨｕｍａｎＦｅｒｔｉｌｉｔｙ，１４（３）：１９２－９９（２０１１）を参照されたい。使用するために再構成される場合、ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）の１つのバイアル（７５ＩＵのＨＰ－ｈＭＧ）は、７５ＩＵのＦＳＨ活性と、７５ＩＵのＬＨ活性とを含み、ｈＣＧは、約７０ＩＵのＬＨ活性に寄与する。

「ＧｎＲＨアゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、例えばブセレリン（例えば、ＳＵＰＲＥＣＵＲ（登録商標））、リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロリド、例えばＬＵＰＲＯＮ（登録商標））、ナファレリン（例えば、ＳＹＮＡＲＥＬ（登録商標））及びトリプトレリン（例えば、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標））を含む。

「ＧｎＲＨアンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストを含み、例えば、酢酸ガニレリクス（例えばＯＲＧＡＬＵＴＲＡＮ（登録商標））及び酢酸セトロレリクス（例えばＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標））を含み、これらは、下垂体の性腺刺激ホルモン分泌細胞上のＧｎＲＨ受容体を競合的にブロックすることによりＧｎＲＨの作用をブロックし、そのため、性腺刺激ホルモンの産生／放出が妨げられ、未熟卵排卵（卵子の放出）が妨げられる。

本明細書で使用される場合、「有効な量」という語句は、特定の薬理的効果（これを得るために、そのような処置を必要とする対象に薬物が投与される）をもたらすために決定された投与量を指す。治療上有効な量は、たとえ当業者がそのような投与量を治療上有効な量であると見なしていても、所与の患者における本明細書に記載される病態の処置で必ずしも有効であるとは限らないことが強調される。便宜上でのみ、成体の雌のヒト対象に関連して、例示的な投与量及び治療上有効な量が下記で提供される。当業者は、特定の対象及び／又は病態／疾患を処置する必要に応じて、標準的技法に従ってそのような量を調節し得る。

補助生殖技術方法
本明細書に記載される処置方法は、制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）を伴う任意の生殖技術方法、例えば体外受精、例えば卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）による体外受精、受精卵（例えば、胚盤胞／胚）の新鮮移植を伴う方法、後の移植のための受精卵の凍結を伴う方法及び後の受精のための未受精卵母細胞の凍結を伴う方法に有用である。

上記のように、本発明は、ＣＯＳに対して高い卵巣反応を有すると予想され、且つＣＯＳを受けている希発排卵及び／又はＰＣＯＳの女性（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵を経験している女性並びに希発排卵及びＰＣＯＳと診断されている女性）におけるＣＯＳのために性腺刺激ホルモンとして高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を使用することを伴う生殖技術の組成物及び方法を提供する。同様に上記のように、本明細書で開示される組成物及び方法の目的のために、女性を、過去のＡＲＴサイクル（例えば、過去のＣＯＳ処置）において示した高い卵巣反応に基づいて、ＣＯＳに対して高い卵巣反応を有すると予想されると同定し得るか、又はＡｒｃｅｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９９：１６４４－５３（２０１３）で説明されているＢｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイを使用して測定した場合、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清中レベル、例えば３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベル又は別の方法により評価した同等のＡＭＨレベルを有する場合、ＣＯＳに対して高い卵巣反応を有すると予想されると同定し得る。ＡＭＨの血清中レベルは、機能的卵胞予備能の代理マーカーであり、ＡＭＨの血清中レベルと卵巣反応（例えば卵母細胞収量）との間の正の相関関係が報告されている（同文献）。本明細書に記載される組成物及び方法に従い、女性を、典型的には血清中ＡＭＨレベルに基づいて予想高反応者であると同定する。

本発明の任意の実施例又は本明細書で開示される組成物及び方法の任意の実施形態において、処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有する患者を同定する（例えば、診断する）工程は、処置／刺激前に、過去のＡＲＴサイクル（例えば、過去のＣＯＳ処置）において１５個以上の卵母細胞を生成している患者を同定する工程又は処置／刺激前に、ＯＨＳＳを発症するリスクがあると見なされる患者を同定する工程に置き換えられ得るか、又はこの工程によって増強され得ることが理解されるであろう。

本明細書に記載される補助生殖技術方法は、ＨＰ－ｈＭＧを使用して卵胞成長を刺激することにより、希発排卵及び／又はＰＣＯＳと診断されており（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵を経験している女性並びに希発排卵及びＰＣＯＳと診断されている女性）、且つ制御された卵巣刺激に対して高い卵巣反応を有すると予想される女性において、制御された卵巣刺激を行うことを含む。本明細書に記載される任意の実施形態では、ＨＰ－ｈＭＧは、ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）であり得る。

本処置方法は、制御された卵巣刺激を行う前に、女性を、希発排卵及び／又はＰＣＯＳ（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵）と診断されると同定することを含み得る。そのため、一部の実施形態では、女性を、希発排卵と診断されると同定し、一部の実施形態では、女性を、ＰＣＯＳに起因する希発排卵と診断されると同定し、一部の実施形態では、女性を、ＰＣＯＳと診断されると同定し、一部の実施形態では、女性を、希発排卵及びＰＣＯＳと診断されると同定する。

本処置方法は、制御された卵巣刺激を行う前に、女性を、制御された卵巣刺激に対する高い卵巣反応を有すると予想されると同定することをさらに含み得る。そのため、本明細書に記載される補助生殖技術方法は、希発排卵及び／又はＰＣＯＳと診断された女性を選択することと、制御された卵巣刺激を行う前に、例えば、この女性が、Ｂｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイを使用して測定した場合、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベル又は別の方法により測定した同等のＡＭＨレベルを有すると決定することにより、女性を、制御された卵巣刺激に対して高い卵巣反応を有すると予想されると同定することとを含み得る。任意の実施形態では、この女性は、Ｂｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイを使用して測定した場合、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベル又は別の方法により測定した同等のＡＭＨレベルを有し得るか又は有すると同定され得る。任意の実施形態では、この患者（例えば、女性）は、無排卵女性ではない。

加えて又は代わりに、任意の実施形態では、女性は、処置／刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル又は処置／刺激前に１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベルを有し得るか又は有すると同定され得る。加えて又は代わりに、任意の実施形態では、女性は、処置／刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル（又は７．５５Ｕ／Ｌ以上の処置／刺激前に血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル）及び処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル（又は処置／刺激前に１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル）の１つ又は複数を有し得るか又は有すると同定され得る。

そのため、任意の実施形態では、女性は、処置／刺激前に、（ａ）３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル；（ｂ）１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル（例えば、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル）；（ｃ）１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル（例えば、１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル）、及び（ｄ）７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル（例えば、７．５５Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン）の１つ若しくは複数又は全てを有し得るか又は有すると同定され得る。一部の実施形態では、女性は、処置／刺激前に、（ａ）３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル；及び（ｂ）１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル（例えば、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル）を有し得るか又は有すると同定され得る。一部の実施形態では、女性は、処置／刺激前に、（ａ）３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル、及び（ｂ）１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル（例えば、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル）、並びに任意選択的に、（ｃ）１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル（例えば、１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル）、及び（ｄ）７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル（例えば、７．５５Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン）の一方又は両方を有し得るか又は有すると同定され得る。

本方法は、卵胞成長を刺激するのに有効な量（例えば、約７５ＩＵ／日～約４５０ＩＵ／日、例えば７５ＩＵ／日、１５０ＩＵ／日、２２５ＩＵ／日、３００ＩＵ／日、３７５ＩＵ／日又は４５０ＩＵ／日）のＨＰ－ｈＭＧを対象に投与することを含む。典型的には、ＨＰ－ｈＭＧの開始用量は、１５０ＩＵ／日であるが、７５ＩＵ／日～２２５ＩＵ／日の範囲であり得る。ＨＰ－ｈＭＧの投与を典型的には患者の月経周期の２日目又は３日目に開始し、その結果、処置１日目（本明細書で刺激１日目とも称される）は、患者の月経周期の２日目又は３日目となる。上記のように、ＨＰ－ｈＭＧを含む医薬組成物は、市販されている（例えば、皮下注射のために製剤化されている、ＦｅｒｒｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から販売されているＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）製品）。ＨＰ－ｈＭＧの投与を、約１～約２０日の総刺激期間、典型的には８～１２日の総刺激期間、より具体的には典型的には約９～１１日、例えば約１０日にわたり、所望のレベルの卵胞産生が達成されるまで毎日継続する。

例えば、経膣的超音波検査（ＴＶＵＳ）により評価され得る対象の卵巣（卵胞）反応及び血清中エストラジオールレベルに基づいて、刺激期間中に性腺刺激ホルモンの投与を調節すること（例えば、ＨＰ－ｈＭＧ又はｒＦＳＨの投与を増加させるか又は減少させること）は、当技術分野で既知である。例えば、患者の血清中エストラジオールレベル及び１２ｍｍ超の卵胞の数の一方又は両方が過剰に低いか又は過剰に高い場合、刺激期間中に性腺刺激ホルモンの投与を調節することは、既知である。そのような評価及び調節を刺激期間中、典型的には刺激の中間卵胞期中の任意の時間、典型的には刺激の５日目、又は６日目、又は７日目に行い得る。そのため、処置は、処置の１日目（刺激１日目）～例えば少なくとも５日目（刺激５日目）に注射により７５～４５０ＩＵ／日（例えば１５０ＩＵ／日）の開始１日用量でＨＰ－ｈＭＧ（例えばＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標））の１日用量を投与することを含み得る。従って、用量は、（例えば、患者の卵巣反応に応じて）３００若しくは４５０ＩＵのｈＭＧの最大１日用量又は７５ＩＵのｈＭＧの最小１日用量まで（例えば、７５ＩＵのｈＭＧの増分で）上下に調節され得る。

上記のように、所望のレベルの卵胞産生が達成されるまで、ＨＰ－ｈＭＧ投与を毎日継続する。例えば、ＨＰ－ｈＭＧは、ＴＶＵＳによって決定され得るように、直径が１７ｍｍ以上である３つの卵胞が得られるまで投与され得る。典型的には、最大ＨＰ－ｈＭＧ投与期間は、２０日であり、典型的な投与期間は、８～１２日、より具体的には典型的には約９～１１日、例えば約１０日である。

一部の実施形態では、本処置方法は、性腺刺激ホルモン（例えば、ＨＰ－ｈＭＧ）投与期間の一部中でのＧｎＲＨアンタゴニストの投与を含む。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを、リード卵胞が直径１４ｍｍに達した時点で投与して、性腺刺激ホルモン（例えばＨＰ－ｈＭＧ）投与の残りの期間を通して継続し得る。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを、刺激の５日目、又は６日目、又は７日目（例えば刺激６日目）に開始して投与して、性腺刺激ホルモン（例えば、ＨＰ－ｈＭＧ）投与の残りの期間を通して継続し得る。ＧｎＲＨアンタゴニストが酢酸ガニレリクス（例えば、ＯＲＧＡＬＵＴＲＡＮ（登録商標））である場合、典型的な用量は、皮下投与される０．２５ｍｇ／日である。

他の実施形態では、本処置方法は、制御された卵巣刺激を行う前のＧｎＲＨアゴニストの投与を含み、例えば制御された卵巣刺激を行う前のトリプトレリン（典型的には０．１ｍｇ／日の皮下）又はリュープロレリン（例えば、酢酸リュープロリド、例えばＬＵＰＲＯＮ（登録商標））の投与を含む。

一部の実施形態では、本処置方法は、最終卵胞成熟を誘発することをさらに含む。例えば、所望のレベルの卵胞産生が達成されると、最終卵胞成熟のトリガーを、当技術分野で既知の方法（例えば、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）のボーラス注射）により刺激し得る。例えば、直径がそれぞれ１７ｍｍ以上である卵胞が３個以上であり、且つ典型的にはエストラジオール（Ｅ２）レベルが１０，０００ｐｍｏｌ／ｍＬ未満である患者において、最終卵胞成熟のトリガーを刺激し得る。そのため、一部の実施形態では、本処置方法は、ｈＣＧを投与して最終卵胞成熟を誘発することを含み得る。ｈＣＧの用量は、５，０００ＩＵ～１０，０００ＩＵであり得る。組換えｈＣＧ（例えば、ＯＶＩＴＲＥＬＬＥ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）の典型的な用量は、２５０μｇ（６，５００ＩＵのｈＣＧ活性）であり、通常、単回の皮下注射により投与される。

ＧｎＲＨアゴニストをｈＣＧの使用の代替として使用して、最終卵胞成熟を誘発し得る。そのため、一部の実施形態では、本処置方法は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨアゴニスト）を投与して最終卵胞成熟を誘発することを含み得る。ＧｎＲＨアゴニストを使用して、例えば過剰反応の場合、例えば（ＣＯＳ処置後に）直径が１２ｍｍ以上である卵胞が２５個超であるか若しくは血清中エストラジオール（Ｅ２）レベルが５，０００ｐｍｏｌ／Ｌ以上であるか、又は直径が１２ｍｍ以上である卵胞が３０個超であるか若しくは血清中エストラジオール（Ｅ２）レベルが５，０００ｐｍｏｌ／Ｌ以上であるか、又はエストラジオール（Ｅ２）レベルが１０，０００ｐｍｏｌ／Ｌ以上であるか、又は直径が１２ｍｍ以上である卵胞が２０個以上であるか若しくはエストラジオール（Ｅ２）レベルが１５，０００ｐｍｏｌ／Ｌ以上である患者において、最終卵胞成熟を誘発し得る。ＧｎＲＨアゴニストは、酢酸リュープロリド（例えば、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標））であり得、典型的には例えば１～４ｍｇの用量で使用される。ＧｎＲＨアゴニストは、酢酸トリプトレリン（例えば、ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ（登録商標））であり得、典型的には例えば０．２ｍｇの用量で使用される。ＧｎＲＨアゴニストを使用して最終卵胞成熟を誘発する場合、少量のｈＣＧ、例えば５００～３０００ＩＵのｈＣＧも使用し得る。ＧｎＲＨアゴニストを使用して最終卵胞成熟を誘発する場合、例えば安全性の理由により、典型的には「全凍結」プロトコル（下記で論じる）に従う。

一部の実施形態では、本処置方法は、卵母細胞を回収することと、技術分野で既知の方法（例えば、ＩＣＳＩ）により、この卵母細胞を受精させることとをさらに含む。

一部の実施形態では、本処置方法は、新鮮移植方法である。新鮮移植方法では、１つ又は複数の胚盤胞を移植のために選択する。残余の胚盤胞を、将来の移植のために、当技術分野で既知の方法により凍結させ得る（ガラス化を含む）。そのため、新鮮移植実施形態では、この方法は、卵母細胞を回収することと、この卵母細胞を受精させることと、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、胚盤胞を回収することと、任意選択的に品質／形態の評価に基づいて胚盤胞を選択することと、（任意選択的に例えば品質／形態の評価に基づいて選択された）新鮮な胚盤胞を子宮に移植することとを含む。具体的な実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法を単一胚盤胞移植プロトコルで使用し、単一胚盤胞を新鮮移植のために選択する。この実施形態に従い、残余の胚盤胞を、将来の移植のために、当技術分野で既知の方法により凍結させ得る。

一部の実施形態では、本方法は、凍結移植方法である。凍結移植実施形態では、この方法は、卵母細胞を回収することと、この卵母細胞を受精させることと、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、任意選択的に胚盤胞の染色体品質を評価することと、１つ若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結させることと、解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植することとを含む。凍結及び「全凍結」方法では、選択された胚盤胞を、将来の移植（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）／移植（ｔｒａｎｓｆｅｒ）のために、当技術分野で既知の方法により凍結させる。

一部の実施形態では、未受精卵母細胞を凍結させる。そのような実施形態では、この方法は、卵母細胞を回収することと、１つ若しくは複数又は全ての回収した卵母細胞を、将来の受精のために、当技術分野で既知の方法により凍結させることとを含む。そのような実施形態では、この方法は、その後、１つ又は複数の凍結卵母細胞を解凍することと、この卵母細胞を受精させることと、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、任意選択的に品質／形態の評価に基づいて胚盤胞を選択することと、（任意選択的に例えば品質／形態の視覚的評価に基づいて選択された）胚盤胞を子宮に移植することとを含み得る。代わりに、この方法は、卵母細胞を回収することと、１つ若しくは複数又は全ての回収した卵母細胞を将来の受精のために凍結させることと、その後、１つ又は複数の凍結卵母細胞を解凍することと、この卵母細胞を受精させることと、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、胚盤胞の染色体評価を行うことと、胚盤胞を凍結させることと、解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植することとを含み得る。

上記のように、一部の実施形態では、本方法は、胚盤胞の染色体品質を評価すること又は染色体評価に基づいて胚盤胞を選択することを含む。これは、遺伝情報及び染色体情報に関して胚盤胞（胚）を検査するために使用される、当技術分野で既知の方法、例えば着床前染色体異数性検査（ＰＧＳとしても既知であるＰＧＴ－Ａ）又は着床前遺伝子診断（ＰＧＤ）で行うことができる。ＰＧＳ又はＰＧＤが使用される場合、全ての染色体を評価し得、染色体異常のリスクが低いと同定された胚盤胞のみを胚移植（子宮への移植）のために選択する。これは、インキュベーター中で３～５日間成長させた後、顕微鏡下の外観に従って胚を選択する従来の方法に代わるものである。

上記のように、本明細書に記載される方法は、性腺刺激ホルモンとして組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を使用する同等の方法と比較して継続妊娠率を上昇させるのに有用である。具体的には、本明細書に記載される方法は、性腺刺激ホルモンとしてｒＦＳＨ（例えば、ＧＯＮＡＬ－Ｆ）を使用する同等の方法と比較して継続妊娠率を上昇させる。実施例１で報告するように、本明細書に記載される方法により、継続妊娠率は、１５％若しくは１９％であり得るか又はより高くなり得る。

そのため、一部の実施形態によれば、希発排卵及びＰＣＯＳの一方又は両方と診断されており、且つ制御された卵巣刺激に対して高い卵巣反応を有すると予想される女性を処置するための補助生殖技術方法であって、女性を、希発排卵及びＰＣＯＳの一方又は両方と診断されており、且つ３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有すると同定することと、卵胞成長を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を、同定された女性に投与することにより、不妊症処置（例えば、制御された卵巣刺激）を行うこととを含む方法が提供される。この方法は、女性を、（ｉ）処置前に例えば７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル、（ｉｉ）処置前に例えば１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル、及び（ｉｉｉ）処置前に例えば１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベルの１つ又は複数を有すると同定することをさらに含み得る。ＨＰ－ｈＭＧは、典型的には、処置の１日目～処置の少なくとも例えば５日目に１日当たり７５～４５０ＩＵのｈＭＧの用量、例えば１日当たり１５０ＩＵのｈＭＧの用量で投与され得、このとき、用量は、最終卵胞成熟の誘発のために所望のレベルの卵胞成熟が達成されるまで、患者の反応に応じて（例えば、７５ＩＵのＨＰ－ｈＭＧの増分で）上下に調節され得る。この方法は、例えば、処置の６日目に開始して、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト（ＧｎＲＨアンタゴニスト）を投与することをさらに含み得る。この方法は、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）又は任意選択的にｈＣＧが補充されている性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）を投与することにより、最終卵胞成熟を誘発することをさらに含み得る。上記で論じたように且つ下記の実施例１に示すように、この方法は、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）の投与による処置（例えば、制御された卵巣刺激）と比較して体外受精後の継続妊娠率を上昇させるのに有効である。

一例では、本方法は、女性を、希発排卵及びＰＣＯＳ（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵）の一方又は両方と診断されており、且つ３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有すると同定することと、処置の１日目～処置の少なくとも例えば５日目に例えば１日当たり１５０ＩＵの用量において、ＨＰ－ｈＭＧを、同定された女性に投与することにより、不妊症処置（例えば、制御された卵巣刺激）を行うことであって、このとき、用量は、最終卵胞成熟の誘発のために所望のレベルの卵胞成熟が達成されるまで、患者の反応に応じて（例えば、７５ＩＵのＨＰ－ｈＭＧの増分で）上下に調節され得る、行うこととを含む。この例では、最大１日用量は、３００又は４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧであり、最小１日用量は、７５ＩＵのＨＰ－ｈＭＧである。ＨＰ－ｈＭＧを、約１～約２０日の総処置期間（刺激期間）、典型的には８～１２日の総処置（刺激）期間、より具体的には典型的には約９～１１日、例えば約１０日にわたり、所望のレベルの卵胞産生が達成されるまで投与する。

本発明によれば、処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベルを有する、ＰＣＯＳの（例えば、ＰＣＯＳと同定又は診断された）患者（例えば、女性）における不妊症の処置での使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物（例えば、医薬組成物）も提供される（この患者は、無排卵患者ではない）。この不妊症の処置は、制御された卵巣刺激による不妊症の処置であり得る。この組成物は、７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧを含み得る。この処置は、任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に投与することを含み得る。このＨＰ－ｈＭＧの１日用量を、約１～約２０日の総処置期間（刺激期間）、典型的には８～１２日の総処置（刺激）期間、より具体的には典型的には約９～１１日、例えば約１０日にわたり、所望のレベルの卵胞産生が達成されるまで、例えば処置の１日目～例えば５日目での開始用量での処置後、例えば患者の反応に基づいてこの刺激期間中に調節し得る。

本発明によれば、処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベルを有する、ＰＣＯＳに起因する希発排卵の（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵と同定又は診断された）患者（例えば、女性）における不妊症の処置での使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物（例えば、医薬組成物）も提供される（この患者は、無排卵患者ではない）。この不妊症の処置は、制御された卵巣刺激による不妊症の処置であり得る。この組成物は、７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧを含み得る。この処置は、任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に投与することを含み得る。このＨＰ－ｈＭＧの１日用量を、約１～約２０日の総処置期間（刺激期間）、典型的には８～１２日の総処置（刺激）期間、より具体的には典型的には約９～１１日、例えば約１０日にわたり、所望のレベルの卵胞産生が達成されるまで、例えば処置の１日目～例えば５日目での開始用量での処置後、例えば患者の反応に基づいてこの刺激期間中に調節し得る。

任意の実施形態では、本組成物は、処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベル及び処置／刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル（例えば、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル）を有する患者の処置のためのものであり得る。血清中エストラジオールレベルを、実施例１で説明するように、当技術分野で公知の方法により測定し得る。任意の実施形態では、この処置は、処置／刺激前に、Ａｒｃｅｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９９：１６４４－５３（２０１３）で説明されているＢｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイを使用して測定した場合、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベル、例えば３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）のＡＭＨレベル又は別の方法により評価した同等のＡＭＨレベルを有する患者を同定するさらなる工程を含み得る。

任意の実施形態では、本処置は、処置／刺激前に、上記で開示されているように、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベル及び１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル（例えば、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル）を有する患者を同定するさらなる工程を含み得る。

任意の実施形態では、本組成物は、処置／刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル（例えば、７．５５Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン）及び／又は処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル（例えば、１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル）の１つ又は複数を有する患者の処置のためのものであり得る。血清中のＬＨレベル及びテストステロンレベルを、実施例１で説明するように、当技術分野で公知の方法により測定し得る。そのため、任意の実施形態では、この処置は、処置／刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル（例えば、７．５５Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン）及び／又は処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル（例えば、１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル）を有する患者を同定するさらなる工程を含み得る。

任意の実施形態では、本処置は、（ａ）処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル、及び（ｂ）処置／刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル（例えば、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル）を有し、且つ任意選択的に、（ｃ）処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル（例えば、１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル）、及び（ｄ）処置／刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル（例えば、７．５５Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン）の一方又は両方も有する患者を同定すること（例えば、診断すること）と；任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に投与することとを含み得る。

本発明によれば、ＰＣＯＳであり（例えば、ＰＣＯＳと同定又は診断されており）、且つ処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベルを有する患者（非無排卵患者、例えば女性）における不妊症の処置での使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物（例えば、医薬組成物）であって、処置は、
処置／刺激前に、例えばＡｒｃｅｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９９：１６４４－５３（２０１３）で説明されているＢｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイを使用して測定した場合、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベル又は別の方法により評価した同等のＡＭＨレベルを有するＰＣＯＳの患者を同定する（例えば、診断する）ことと；
任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に１日当たり７５～４５０ＩＵ、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を（この患者に）投与することと
を含む、組成物も提供される。１日用量を、約１～約２０日の総刺激期間（処置期間）、典型的には８～１２日の総刺激期間、より具体的には典型的には約９～１１日、例えば約１０日にわたり、所望のレベルの卵胞産生が達成されるまで、例えば処置の１日目～例えば５日目での開始用量での処置後、例えば患者の反応に基づいてこの刺激期間中に調節し得る。この不妊症の処置は、制御された卵巣刺激による不妊症の処置であり得る。この組成物は、７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧを含み得る。

本発明によれば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵であり（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵と同定又は診断されており）、且つ処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベルを有する患者（非無排卵患者、例えば女性）における不妊症の処置での使用のためのＨＰ－ｈＭＧを含む組成物（例えば、医薬組成物）であって、処置は、
処置／刺激前に、例えばＡｒｃｅｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９９：１６４４－５３（２０１３）で説明されているＢｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイを使用して測定した場合、３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベル又は別の方法により評価した同等のＡＭＨレベルを有する、ＰＣＯＳに起因する希発排卵の患者を同定する（例えば、診断する）ことと；
任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に１日当たり７５～４５０ＩＵ、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を（この患者に）投与することと
を含む、組成物も提供される。１日用量を、約１～約２０日の総刺激期間（処置期間）、典型的には８～１２日の総刺激期間、より具体的には典型的には約９～１１日、例えば約１０日にわたり、所望のレベルの卵胞産生が達成されるまで、例えば処置の１日目～例えば５日目での開始用量での処置後、例えば患者の反応に基づいてこの刺激期間中に調節し得る。この不妊症の処置は、制御された卵巣刺激による不妊症の処置であり得る。この組成物は、７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧを含み得る。

さらなる態様において、本発明によれば、希発排卵及び／又はＰＣＯＳ（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵である女性）であり（例えば、希発排卵及び／又はＰＣＯＳと同定又は診断されており）、且つ処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベルを有する患者（例えば、女性、例えば非無排卵女性）における不妊症の処置のための医薬品（例えば、医薬組成物）の製造におけるＨＰ－ｈＭＧの使用が提供される。この不妊症の処置は、制御された卵巣刺激による不妊症の処置であり得る。この組成物は、７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧを含み得る。この処置は、（例えば、Ａｒｃｅｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９９：１６４４－５３（２０１３）で説明されているＢｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイを使用して測定した場合に）処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル又は別の方法により評価した同等のＡＭＨレベルを有する患者を同定することを含み得る。この処置は、処置／刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル（例えば、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル）を有する患者を同定するさらなる工程を含み得る。この処置は、加えて、処置／刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル（例えば、７．５５Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン）及び／又は処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル（例えば、１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル）を有する患者を同定するさらなる工程を含み得る。この不妊症の処置は、所望のレベルの卵胞産生が達成されるまで、１日当たり７５～４５０ＩＵのｈＭＧの用量でＨＰ－ｈＭＧを投与することを含み得る。

上記のように、本明細書で開示される（即ち本明細書で開示される様々な実施形態のそれぞれに従う）不妊症の処置は、性腺刺激ホルモンとして組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を使用する同等の処置方法と比較して高い継続妊娠率と関連している。

上記のように、任意の実施形態では、この組成物は、７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧ（例えば、ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標））を含み得る。

上記のように、任意の実施形態では、不妊症の処置は、約１～約２０日の総刺激期間（処置期間）、典型的には８～１２日の総刺激期間、より具体的には典型的には約９～１１日、例えば約１０日にわたり、所望のレベルの卵胞産生が達成されるまで、１日当たり７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧ、例えば７５ＩＵ／日、１５０ＩＵ／日、２２５ＩＵ／日、３００ＩＵ／日、３７５ＩＵ／日又は４５０ＩＵ／日の用量（用量は、例えば処置の１日目～例えば５日目での開始用量での処置後、例えば患者の反応に基づいてこの刺激期間中に調節され得る）を（患者に）投与することを含み得る。そのため、任意の実施形態では、この処置は、任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を患者に投与することを含み得る。

一例では、この処置は、処置の１日目～少なくとも５日目に１日当たり１５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧの用量を（患者に）投与することを含む。用量は、例えば、処置の６日目から、（例えば、患者の反応に応じて）上下に（例えば、７５ＩＵのｈＭＧの増分で）調節され得る。この例では、最大１日用量は、３００又は４５０ＩＵのｈＭＧであり、最小１日用量は、７５ＩＵのｈＭＧである。

任意の実施形態では、本処置は、リード卵胞が直径１４ｍｍに達した時点及び／又は刺激の５日目、若しくは６日目、若しくは７日目（例えば、刺激６日目）に開始して、且つＨＰ－ｈＭＧ投与の残りの期間を通して継続してＧｎＲＨアンタゴニストを投与するさらなる工程を含み得る。

任意の実施形態では、本処置は、上記で説明されているように、最終卵胞成熟を誘発することをさらに含み得る。そのため、この処置は、ｈＣＧ（例えば、組換えｈＣＧ）又はＧｎＲＨアゴニストを投与して最終卵胞成熟を誘発することを含み得る。上記で論じたように、ＧｎＲＨアゴニストを使用して最終卵胞成熟を誘発する場合、少量のｈＣＧも使用し得る。

任意の実施形態では、本処置は、卵母細胞を回収すること（例えば、採取すること）と；この卵母細胞を受精させること（ｆｅｒｔｉｌｉｚｉｎｇ）（例えば、授精させること（ｉｎｓｅｍｉｎａｔｉｎｇ））と；受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることとをさらに含み得る。受精（ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ）（例えば、授精（ｉｎｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ））は、体外受精、任意選択的に卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）であり得る。

任意の実施形態では、本処置は、卵母細胞を回収することと、この卵母細胞を受精させることと、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、胚盤胞を回収することと、任意選択的に品質／形態の評価に基づいて胚盤胞を選択することと、（任意選択的に例えば品質／形態の評価に基づいて選択された）新鮮な胚盤胞を子宮に移植することとを含む新鮮移植方法であり得る。この処置は、新鮮移植のために単一の胚盤胞が選択される単一胚盤胞移植プロトコルであり得る。任意選択的に、残余の胚盤胞を、将来の移植のために、当技術分野で既知の方法により凍結させ得る。

任意の実施形態では、本処置は、卵母細胞を回収することと、この卵母細胞を受精させることと、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、任意選択的に胚盤胞の染色体品質を評価することと、１つ若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結させることと、解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植することとを含む凍結移植方法であり得る。凍結及び「全凍結」方法では、選択された胚盤胞を、将来の移植（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）／移植（ｔｒａｎｓｆｅｒ）のために、当技術分野で既知の方法により凍結させる。

任意の実施形態では、本方法は、未受精卵母細胞を凍結させることを伴い得る。そのため、この方法は、卵母細胞を回収することと、１つ若しくは複数又は全ての回収した卵母細胞を凍結させることと、その後、１つ又は複数の凍結卵母細胞を解凍することと、この卵母細胞を受精させることと、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、任意選択的に品質／形態の評価に基づいて胚盤胞を選択することと、（任意選択的に例えば品質／形態の視覚的評価に基づいて選択された）胚盤胞を子宮に移植することとを含み得る。代わりに、この方法は、卵母細胞を回収することと、１つ若しくは複数又は全ての回収した卵母細胞を凍結させることと、その後、１つ又は複数の凍結卵母細胞を解凍することと、この卵母細胞を受精させることと、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、胚盤胞の染色体評価を行うことと、胚盤胞を凍結させることと、解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植することとを含み得る。

本明細書に記載される方法のさらなる態様を下記の実施例で説明するが、この実施例は、いかなる点においても限定的ではない。

実施例１－ＭＥＧＡＳＥＴＨＲの臨床試験及びレトロスペクティブ分析
下記は、卵細胞質内精子注入及び単一胚盤胞移植（新鮮移植）を受けている、ＢＭＩが１８～３０ｋｇ／ｍ^２であり、且つ血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）が３５．７ｐｍｏｌ／Ｌ以上である６２０例の女性（２１～３５歳）における多施設、無作為化、評価者ブラインドの対照非劣性試験で収集したデータのレトロスペクティブ分析を説明する。この試験は、「ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）ｉｎａＧｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ－ＲｅｌｅａｓｉｎｇＨｏｒｍｏｎｅ（ＧｎＲＨ）ＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＣｙｃｌｅＷｉｔｈＳｉｎｇｌｅ－ＢｌａｓｔｏｃｙｓｔＴｒａｎｓｆｅｒｉｎａＨｉｇｈＲｅｓｐｏｎｄｅｒＳｕｂｊｅｃｔＰｏｐｕｌａｔｉｏｎ（ＭＥＧＡＳＥＴＨＲ）」（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０２５５４２７９）という名称であった。さらなる詳細は、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｒｅｃｏｒｄ／ＮＣＴ０２５５４２７９及びＷｉｔｚｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ（印刷中）（２０２０年３月２９日にオンラインで公開）に見出され得る。

１．試験集団
主な選択基準は、２１～４５日の規則的な排卵月経周期であり、肥満度指数（ＢＭＩ）が１８～３０ｋｇ^２である、妊娠を望んでいる２１～３５歳の女性であった。患者／対象は、スクリーニング時に血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）が５ｎｇ／以上（３５．７１ｐｍｏｌ／Ｌ）である対象と定義された予想高反応者であった。この対象は、不妊症の病歴（例えば、少なくとも１２ヶ月にわたり又はドナー精子を受け取っている場合には少なくとも６ヶ月にわたり妊娠できなかった）が証明されており、月経周期２日目又は３日目の血清中ＦＳＨレベルは、１～１２ＩＵ／Ｌ（含む）であった。

除外基準は、既知のステージＩＩＩ～ＩＶの子宮内膜症；出生につながらない反復流産の病歴（反復は、２回以上の連続した流産と定義される）；及び性腺刺激ホルモンに対する反応不良に起因する過去の体外受精（ＩＶＦ）又は補助生殖技術（ＡＲＴ）の失敗（反応不良は、２個以下の成熟卵胞の成長又は反応不良に起因する卵母細胞回収前の２回の過去の失敗した周期キャンセルの病歴と定義される）であった。無排卵女性も除外した。

２．試験プロトコル
これは、米国の高反応者対象集団での強制単一胚盤胞移植（新鮮移植）によるＧｎＲＨアンタゴニストサイクルにおけるＨＰ－ｈＭＧ及びｒＦＳＨを比較する、他施設、無作為化、評価者ブラインドの第ＩＶ相臨床試験であった。この試験の目的は、ＩＶＦ／ＩＣＳＩ処置を受けている潜在的な高反応者において、ＨＰ－ｈＭＧが、継続妊娠率（ＯＰＲ）に関してｒＦＳＨに対して少なくとも非劣性であることを実証することであった。

対象を、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ－ＤＳＬａｓｓａｙ（Ｃｈａｓｋａ，ＭＮ）からの材料及び試薬を利用する単一基準試験所（ＲｅｐｒｏＳｏｕｒｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）を使用して、Ａｒｃｅｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９９：１６４４－５３（２０１３）で説明されているＢｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイによる５．０ｎｇ／ｍｌ以上（例えば３５．７ｐｍｏｌ／Ｌ以上）のＡＭＨの血清中レベルに基づいて、潜在的な高卵巣反応者と分類した。

対象を１：１に無作為化して、ＧｎＲＨアンタゴニストサイクルにおいて、性腺刺激ホルモンとしての１５０ＩＵ用量のＨＰ－ｈＭＧ（Ｎ＝３１１；ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標），ＦｅｒｒｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）又はｒＦＳＨ（Ｎ＝３０９；ＧＯＮＡＬ－Ｆ，ＥＭＤＳｅｒｏｎｏ）のいずれかによるＣＯＳを施した。処置を、最初の５日にわたり、１５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧ又はｒＦＳＨの用量で月経周期の２日目又は３日目に開始した。刺激６日目以降、ＴＶＵＳにより評価した卵胞反応に基づいて、１回の調節当たり７５ＩＵで必要に応じて投与を調節し得た。しかしながら、最大性腺刺激ホルモン用量は、３００ＩＵ／日であった。性腺刺激ホルモン投与を、最大２０日間継続し得、惰性を禁止した。

リード卵胞が直径１４ｍｍ超であった場合、ＧｎＲＨアンタゴニスト（酢酸ガニレリクス）を０．２５ｍｇの１日用量で開始し、性腺刺激ホルモン処置期間全体を通して継続した。

ＴＶＵＳで、直径が１７ｍｍ以上の卵胞を３個観察すると直ちに２５０μｇのｈＣＧ（絨毛性ゴナドトロピンアルファ）の単回注射を投与して、最終卵胞成熟を誘発した。しかしながら、対象が過剰な卵巣反応（それぞれ１２ｍｍ以上の３０個超の卵胞及び／又は５，０００ｐｇ／ｍＬ以上のエストラジオール（Ｅ２）レベル）を示した場合、ＧｎＲＨアゴニスト（４ｍｇの酢酸リュープロリド）を最後のＧｎＲＨアンタゴニスト用量後１２時間以上で投与し、新鮮移植をキャンセルし、全ての胚盤胞を生検し、生存している胚盤胞を、ＯＨＳＳのリスクを軽減するために、次の移植サイクルでの使用のために凍結させた。

卵母細胞の回収をｈＣＧ又はＧｎＲＨアゴニスト投与後約３６時間で行った。卵母細胞を回収後４±１時間でＩＣＳＩにより、パートナー精子を使用して受精させた。卵母細胞、胚及び胚盤胞の品質を評価した。ＩＣＳＩ後５日目に形態（ＧａｒｄｎｅｒａｎｄＳｃｈｏｏｌｃｒａｆｔスケール）による最高品質の単一の胚盤胞を移植し（新鮮移植）、全ての残余の胚盤胞を、ガラス化方法を使用して凍結させた。

卵母細胞回収の翌日に、黄体期支持のために黄体ホルモンの膣への挿入（１００ｍｇを１日２回－ＥＮＤＯＭＥＴＲＩＮ（登録商標）；Ｆｅｒｒｉｎｇ）を開始し、これをβ－ｈＣＧ検査日まで継続した（胚盤胞／胚移植後１０～１５日）。継続妊娠を確認するまで黄体支持を継続し得た。

胚盤胞移植の約２週間後、陽性のβ－ｈＣＧ検査により生化学的妊娠を確認した。５～６週間の妊娠での胎児心音を伴う少なくとも１つの子宮内胎嚢を示すＴＶＵＳにより、臨床妊娠を確認した。１０～１１週間の妊娠での少なくとも１人の子宮内生存胎児により、継続妊娠を確認した。

新鮮サイクルにおいて継続妊娠していない対象について、この試験での対象の無作為化から６ヶ月以内に単一の凍結胚盤胞移植を開始し得た。ＰＧＳの結果を使用して、凍結移植のために正倍数性胚盤胞を選択し得た。胚盤胞移植情報、β－ｈＣＧ検査、臨床妊娠、継続妊娠、妊娠損失率及び出生を含む凍結－解凍胚移植サイクルのデータを収集した。

試験後の追跡調査には、新鮮サイクル又は無作為化凍結－解凍胚移植サイクルの１年後で継続妊娠している全ての対象に関して収集した出産情報（出生及び新生児の健康状態）の収集が含まれていた。新鮮サイクル後の出生率並びに新鮮サイクル後及び無作為化凍結－解凍胚置換サイクルの６ヶ月後の累積出生率を試験後の追跡調査の一部として評価した。

使用したＨＰ－ｈＭＧは、ＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）（ＦｅｒｒｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．により提供される）であり、乾燥ＨＰ－ｈＭＧ（７５ＩＵのＨＰ－ｈＭＧ、７５ＩＵのＦＳＨ活性及び７５ＩＵのＬＨ活性（ｈＣＧにより提供されるＬＨ活性を含む）を提供する）が入ったバイアル及び再構成のための溶媒が入ったバイアルとして提供された。再構成後、各バイアルには、７５ＩＵのＦＳＨ活性及び７５ＩＵのＬＨ活性（ｈＣＧにより提供されるＬＨ活性を含む）が入っている。

使用したＦＳＨは、組換えＦＳＨ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ，ＥＭＤＳｅｒｏｎｏ）であり、注射のための溶液として提供された。

使用した他の薬物は、下記であった：
・酢酸ガニレリクス注射液、Ｍｅｒｃｋ製、０．２５ｍｇのガニレリクスを送達するプレフィルドシリンジ（０．５ｍＬ）として提供される。リード卵胞が１４ｍｍ以上であり、及び／又は血清中Ｅ２レベルが３００ｐｇ／ｍＬ以上となると、酢酸ガニレリクスを０．２５ｍｇの１日用量で開始し、性腺刺激ホルモン処置期間全体を通して継続させた。
・ＯＶＩＤＲＥＬ（登録商標）（絨毛性ゴナドトロピンアルファ）、ＥＭＤＳｅｒｏｎｏ製、２５０μｇの絨毛性ゴナドトロピンアルファを送達するプレフィルドシリンジ（０．５ｍＬ）として提供され、ＴＶＵＳで、直径が１７ｍｍ以上の卵胞を３個観察すると直ちに単回注射として投与した。
・ＥＮＤＯＭＥＴＲＩＮ（登録商標）（黄体ホルモン）、Ｆｅｒｒｉｎｇ製、１日２回経膣投与する挿入物として提供され、それぞれ１００ｍｇ（２００ｍｇ／日）を送達する。

主要エンドポイントは、継続妊娠率であり、継続妊娠は、１０～１１週間の妊娠での検出可能な胎児心音を伴う生存胎児を有する少なくとも１つの子宮内妊娠の存在として定義される。副次的エンドポイントには、下記が含まれた：
・生化学妊娠率（陽性のβ－ｈＣＧ検査）
・臨床妊娠率（５～６週間の妊娠での胎児心音を伴う少なくとも１つの子宮内胎嚢を示す経膣超音波検査）
・初期妊娠喪失（新鮮サイクルにおける１０～１１週間の妊娠においてβ－ｈＣＧ検査が２回陽性であるが継続妊娠ではないと定義される）
・出生率
・ＴＶＵＳで評価した場合の卵胞成長、卵胞レベル（卵胞の総数、９ｍｍ以下、１０～１１ｍｍ、１２～１４ｍｍ、１５～１６ｍｍ及び１７ｍｍ以上の卵胞の数）並びに対象レベル（最大卵胞サイズ、平均卵胞サイズ、３つの最大卵胞の平均サイズ並びに１７ｍｍ以上、１５ｍｍ以上及び１２ｍｍ以上の卵胞の平均数）
・内分泌プロファイル（血清中エストラジオール［Ｅ２］、黄体ホルモン［Ｐ４］、ｈＣＧ、ＬＨ）
・回収された卵母細胞、受精率及び胚の品質。

３．血清アッセイ
血液サンプルを、刺激期間前及び刺激期間全体を通して採取した（例えば、刺激開始前、刺激６日目及び刺激最終日）。血清を、ＡＭＨ（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２）、ＦＳＨ、ＬＨ及びｈＣＧに関してＥＬＩＳＡを使用して分析し、エストラジオールに関して二次元高速液体クロマトグラフィー及びタンデム質量分析を使用して分析し、プロゲステロン及びテストステロンに関して液体クロマトグラフィー及びタンデム質量分析を使用して分析した。検出下限は、下記の通りであった：ＦＳＨ０．０１７ｍＩＵ／ｍＬ；ＬＨ０．００５ｍＩＵ／ｍＬ；βｈＣＧ０．５ｍＩＵ／ｍＬ；エストラジオール１．０ｐｇｌ／ｍＬ、プロゲステロン１０ｎｇ／ｄＬ及びテストステロン２．５ｎｇ／ｄＬ。

４．結果及びレトロスペクティブ分析
継続妊娠の主要エンドポイントに関する非劣性目標が達成された。ＨＰ－ｈＭＧは、ｒＦＳＨと比較して数値的に高い継続妊娠率と関連していた（３５．５％対３０．７％、Ｐ＞０．０５）。ｒＦＳＨ群における１例の患者当たりの卵母細胞の平均数（±ＳＤ；２２．２±１１．５４）は、ｈＭＧ群（１５．１±１０．１２）と比べて高く、ＯＨＳＳの割合での統計的に有意な増加を伴う卵巣反応の差違であった（２１．４％対９．７％；ｐ＜０．０５）。

改変治療意図集団（性腺刺激ホルモンの少なくとも１回の用量が投与された全無作為化対象）におけるレトロスペクティブ分析には、不妊症診断による主要エンドポイント率の評価が含まれた。不妊症診断によるレトロスペクティブ分析により、子宮内膜症、男性因子、卵管性不妊症、突発性又は他のものと診断されたものにおける処置群間での継続妊娠率の有意差が示されなかった。しかしながら、希発排卵と診断されたものの中では、ＨＰ－ｈＭＧ処置（Ｎ＝５０）は、ｒＦＳＨ処置（Ｎ＝５６）と比べて１９．２％高い継続妊娠率（９５％信頼区間１．２％、３７．３％；それぞれ４６．０％対２６．８％の継続妊娠率）と予想外にも関連していた。

下記の表で示すように、ＦＳＨ及びＢＭＩは、類似していたが、残りの試験集団と比較して、希発排卵の試験集団は、平均ベースラインＡＭＨがより高く（６０．９５対５２．１０ｐｍｏｌ／Ｌ、ｐ＜０．００１）、平均ベースライン黄体形成ホルモンがより高く（７．５５対６．４５Ｕ／Ｌ、ｐ＝０．００７）、平均ベースラインテストステロンがより高く（１．１３対１．００ｎｍｏｌ／Ｌ、ｐ＝０．００６）、且つ平均ベースラインエストラジオールがより高かった（１６７．０４対１３５．４６ｐｍｏｌ／Ｌ、ｐ＝０．００１）。ｔ検定（連続パラメータ）又はフィッシャーの正確確率検定（断片的パラメータ）のいずれかを使用して、希発排卵である集団と、希発排卵ではない集団との間の比較を行った。

血清中のＡＭＨ、ＬＨ、テストステロン及びエストラジオールのレベルの評価（並びにプロゲステロン上昇の傾向）に基づいて、希発排卵患者集団は、ＰＣＯＳの患者（例えば、希発排卵がＰＣＯＳに起因した患者）に含まれていた可能性が高い。これは、ＡＭＨ、ＬＨ、テストステロン、エストラジオール及びプロゲステロンのレベルの上昇がＰＣＯＳの特徴であり、且つ希発排卵の他の一般的な原因（例えば、卵巣機能不全、高プロラクチン血症、甲状腺機能障害及び腎臓機能障害）がこの試験の選択基準及び除外基準により除外されていると思われたからである。

そのため、本発明者らは、驚くべきことに、高反応者であると予想される患者であって、希発排卵（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵）と診断され、且つＣＯＳのための性腺刺激ホルモンとしてＨＰ－ｈＭＧで処置される患者（Ｎ＝５０）が、ＣＯＳのための性腺刺激ホルモンとしてｒＦＳＨで処置される患者（Ｎ＝５６）と比較して、新鮮移植後の継続妊娠率が１９．２％高い（９５％信頼区間１．２％～３７．３％）ことを発見した。これは、予想される高反応者の全集団におけるＨＰ－ｈＭＧ処置に関連する継続妊娠率の改善（ＦＳＨを基準にする）と比べて大きい（３５．５％対３０．７％、Ｐ＞０．０５）。

そのため、本発明者らは、ＦＳＨではなく、ＣＯＳのための性腺刺激ホルモンとしてのｈＭＧによる処置のための、希発排卵（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵）と診断された予想される高反応者患者の選択が、より高い継続妊娠率と関連し得ることを発見した。従って、本明細書に記載される本発明は、下記の１つ若しくは複数又は全てを含む複数の基準に従って選択された対象に関する：希発排卵診断；ＰＣＯＳ診断；Ａｒｃｅｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９９：１６４４－５３（２０１３）で説明されているＢｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイによる３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）のＡＭＨの血清中レベル又は別の方法により決定された同等の血清中ＡＭＨレベル；１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上のベースライン血清中エストラジオール、７Ｕ／Ｌ以上のベースライン血清中ＬＨ及び１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上のベースライン血清中テストステロン。

実施例２
予想される高反応者である希発排卵及び／又はＰＣＯＳ患者（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵）の不妊症処置の例示的な方法を下記に概説する。性腺刺激ホルモンとしての（ＦＳＨではなく）ＨＰ－ｈＭＧによるＣＯＳを含む不妊症処置は、比較的高い継続妊娠率と関連している。

典型的には、この不妊症の処置は、医師が監督する。典型的には、患者は、医師により、希発排卵及び／又はＰＣＯＳ（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵）と診断されるか又は診断されている。この患者は、例えば、血清中ＡＭＨ検査、例えばＡｒｃｅｅｔａｌ．，ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ９９：１６４４－５３（２０１３）で説明されているＢｅｃｋｍａｎｎ－ＣｏｕｌｔｅｒＧｅｎ２アッセイにより、ＡＭＨの血清中レベルが３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）であるか又は別の方法により決定された血清中ＡＭＨレベルが同等であることに基づいて、予想される高反応者とも診断されるか又は診断されている場合がある。加えて又は代わりに、この患者は、（ｉ）制御された卵巣刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル、（ｉｉ）制御された卵巣刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル、及び（ｉｉｉ）制御された卵巣刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベルの１つ又は複数を有すると同定されるか又は同定されている場合がある。

希発排卵及び／又はＰＣＯＳ（例えば、ＰＣＯＳに起因する希発排卵）と診断されており、且つ処置前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上又は５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上のＡＭＨの血清中レベルを有し（任意選選択的に有すると同定されており）、且つ任意選択的に、（ｉ）制御された卵巣刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル、（ｉｉ）制御された卵巣刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル、及び（ｉｉｉ）制御された卵巣刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベルの１つ又は複数を有すると同定されている患者を、性腺刺激ホルモンとしてＨＰ－ｈＭＧ（例えばＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）、ＦｅｒｒｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能）を使用するＣＯＳのために選択する。上記のように、使用のために再構成した場合、ＭＥＮＯＰＵ（登録商標）の各バイアルは、７５ＩＵのＦＳＨ活性及び７５ＩＵのＬＨ活性（ｈＣＧ駆動ＬＨ活性を含む）を含む。

制御された卵巣刺激を患者の月経周期の２日目又は３日目に開始する（「刺激１日目」）。この処置は、処置の１日目（刺激１日目）～少なくとも５日目（刺激５日目）に注射によりＭＥＮＯＰＵＲ（登録商標）の１日用量（例えば１５０ＩＵ／日）を投与することを含む。用量は、（例えば、患者の卵巣反応に応じて）３００若しくは４５０ＩＵのｈＭＧの最大１日用量又は７５ＩＵのｈＭＧの最小１日用量まで（例えば、７５ＩＵのｈＭＧの増分で）上下に調節され得る。この処置を最大２０日（刺激２０日目以下）にわたり継続し得るが、典型的には８～１２日（例えば約１０日）である。

リード卵胞が、ＴＶＵＳにより評価した場合に直径１４ｍｍ以上である場合、ＧｎＲＨアンタゴニスト（酢酸ガニレリクス）を０．２５ｍｇの１日用量で開始して、性腺刺激ホルモン刺激処置期間全体を通して継続し得る。

最終卵胞成熟をｈＣＧ又はＧｎＲＨアゴニストにより誘発する。ＴＶＵＳで、直径が１７ｍｍ以上の卵胞を３個観察すると直ちに２５０μｇのｈＣＧ（絨毛性ゴナドトロピンアルファ）の単回注射を投与して、最終卵胞成熟を誘発し得る。代わりに、例えばＣＯＳに対する過剰な反応の場合（例えば、ＣＯＳ処置後に直径１２ｍｍ以上の３０個超の卵胞を有するか又は５，０００ｐｇ／ｍｌ以上の血清中エストラジオール（Ｅ２）レベルである患者）、ＧｎＲＨアゴニストを使用して最終卵胞成熟を誘発し得る。ＧｎＲＨアゴニストを使用する場合、このＧｎＲＨアゴニストは、例えば、例えば１～４ｍｇの用量の酢酸リュープロリド（例えば、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標））であり得る。

この方法は、上記で説明されているプロトコル及び当技術分野で既知であるこのプロトコルの変形形態に従い、卵母細胞の回収（一般的に最終卵胞成熟の誘発後約３６時間）、受精及びその後の手順（例えば、胚盤胞の回収及び新鮮な胚盤胞の子宮への移植）をさらに含む。

Claims

多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の患者における、任意選択的に制御された卵巣刺激による不妊症の処置での使用のための、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を含む組成物であって、前記患者は、処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有する、組成物。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に起因する希発排卵の患者における、任意選択的に制御された卵巣刺激による不妊症の処置での使用のための、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を含む組成物であって、前記患者は、処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有する、組成物。
７５～４５０ＩＵのＨＰ－ｈＭＧを含む、請求項１又は２に記載の使用のための組成物。
前記不妊症の処置は、任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記患者に投与することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
前記不妊症の処置は、
（ａ）処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル、及び（ｂ）処置／刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル（例えば、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル）を有し、且つ任意選択的に、（ｃ）処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル（例えば、１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル）、及び（ｄ）処置／刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル（例えば、７．５５Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン）の一方又は両方も有する患者を同定すること（例えば、診断すること）と；
任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記患者に投与することと
を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）であり、且つ処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有する患者における、任意選択的に制御された卵巣刺激による不妊症の処置での使用のための、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を含む組成物であって、前記処置は、
処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有するＰＣＯＳの患者を同定すること（例えば、診断すること）と；
任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記患者に投与することと
を含む、組成物。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に起因する希発排卵であり、且つ処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有する患者における、任意選択的に制御された卵巣刺激による不妊症の処置での使用のための、高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を含む組成物であって、前記処置は、
処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有する、ＰＣＯＳに起因する希発排卵の患者を同定すること（例えば、診断すること）と；
任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記患者に投与することと
を含む、組成物。
前記不妊症の処置は、
（ａ）処置／刺激前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル、及び（ｂ）処置／刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル（例えば、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル）を有し、且つ任意選択的に、（ｃ）処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル（例えば、１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル）、及び（ｄ）処置／刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル（例えば、７．５５Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン）の一方又は両方も有する患者を同定すること（例えば、診断すること）と；
任意選択的に処置の１日目～処置の少なくとも５日目に７５～４５０ＩＵ／日、好ましくは７５～２２５ＩＵ／日、より好ましくは１５０又は２２５ＩＵ／日、最も好ましくは１５０ＩＵ／日のＨＰ－ｈＭＧの１日用量を前記患者に投与することと
を含む、請求項６又は７に記載の使用のための組成物。
前記不妊症の処置は、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）による処置と比較して継続妊娠率を上昇させる、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
前記処置は、ｈＣＧ又は任意選択的にｈＣＧが補充されているＧｎＲＨアゴニストを投与することにより、最終卵胞成熟を誘発することをさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
前記処置は、卵母細胞を回収することと、前記卵母細胞を受精させることと、前記受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、任意選択的に胚盤胞の品質／形態を評価することと、（任意選択的に例えば品質／形態の視覚的評価に基づいて選択された）新鮮な胚盤胞を子宮に移植することとをさらに含む新鮮移植方法である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
前記処置は、卵母細胞を回収することと、前記卵母細胞を受精させることと、前記受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させることと、任意選択的に胚盤胞の染色体品質を評価することと、１つ若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結させることと、解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植することとをさらに含む凍結移植方法である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
前記処置は、
卵母細胞を回収すること、未受精卵母細胞を凍結させること、その後、１つ又は複数の卵母細胞を解凍すること、１つ若しくは複数又は全ての解凍卵母細胞を受精させること、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の品質／形態を評価すること及び（任意選択的に例えば品質／形態の視覚的評価に基づいて選択された）胚盤胞を子宮に移植すること；又は
卵母細胞を回収すること、未受精卵母細胞を凍結させること、その後、１つ又は複数の凍結卵母細胞を解凍すること、１つ若しくは複数又は全ての解凍卵母細胞を受精させること、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の染色体品質を評価すること、１つ若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結させること及び解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植すること
をさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
処置の６日目に開始して、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与する工程をさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
前記患者は、無排卵性ではなく、２１～３５歳であり、且つ処置の開始時に１８～３０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
希発排卵及びＰＳＣＯＳの一方又は両方と診断されており、且つ制御された卵巣刺激に対して高い卵巣反応を有すると予想される女性を処置するための補助生殖技術方法であって、
女性を、希発排卵及びＰＣＯＳの一方又は両方と診断されており、且つ処置前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベルを有すると同定することと、
卵胞成長を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を、前記同定された女性に投与することにより、制御された卵巣刺激を行うことと
を含む補助生殖技術方法。
前記女性を、（ｉ）処置／刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル、（ｉｉ）処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル、及び（ｉｉｉ）処置／刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベルの１つ又は複数を有すると同定することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
前記女性は、希発排卵と診断されると同定されている、請求項１６又は１７に記載の方法。
前記ＨＰ－ｈＭＧは、１日当たり７５～４５０ＩＵのｈＭＧの用量で投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
前記ＨＰ－ｈＭＧは、処置の１日目～少なくとも５日目に１日当たり１５０ＩＵのｈＭＧの用量で投与される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）の投与による制御された卵巣刺激と比較して、体外受精後の継続妊娠率を上昇させるのに有効である、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
処置／刺激の６日目に開始して、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト（ＧｎＲＨアンタゴニスト）を投与することをさらに含む、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の方法。
ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）又は任意選択的にｈＣＧが補充されている性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）を投与することにより、最終卵胞成熟を誘発することをさらに含む、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の方法。
（ａ）卵母細胞を回収すること、前記卵母細胞を受精させること、前記受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の品質／形態を評価すること及び（任意選択的に例えば品質／形態の視覚的評価に基づいて選択された）新鮮な胚盤胞を子宮に移植すること；又は
（ｂ）卵母細胞を回収すること、前記卵母細胞を受精させること、前記受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の染色体品質を評価すること、１つ若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結させること及び解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植すること；又は
（ｃ）卵母細胞を回収すること、未受精卵母細胞を凍結させること、その後、１つ又は複数の卵母細胞を解凍すること、１つ若しくは複数又は全ての解凍卵母細胞を受精させること、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の品質／形態を評価すること及び（任意選択的に例えば品質／形態の視覚的評価に基づいて選択された）胚盤胞を子宮に移植すること；又は
（ｄ）卵母細胞を回収すること、未受精卵母細胞を凍結させること、その後、１つ又は複数の凍結卵母細胞を解凍すること、１つ若しくは複数又は全ての解凍卵母細胞を受精させること、受精した卵母細胞を胚盤胞期まで成長させること、任意選択的に胚盤胞の染色体品質を評価すること、１つ若しくは複数又は全ての胚盤胞を凍結させること及び解凍された凍結胚盤胞（例えば、染色体評価に基づいて選択された正倍数性胚盤胞）を子宮に移植すること
をさらに含む、請求項１６～２３のいずれか一項に記載の方法。
前記女性は、無排卵性ではなく、２１～３５歳であり、且つ処置の開始時に１８～３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する、請求項１６～２４のいずれか一項に記載の方法。
希発排卵及び／又はＰＣＯＳと診断されると同定されている、処置前に３５．７±０．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上（５．０±０．２ｎｇ／ｍｌ以上）の血清中ＡＭＨレベルを有する女性における不妊症の処置のための医薬品の製造におけるＨＰ－ｈＭＧの使用であって、前記処置は、卵胞成長を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を、前記同定された女性に投与することを含む、使用。
前記女性は、処置前に、処置／刺激前に１４５ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル（例えば、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ以上の血清中エストラジオールレベル）を有し、且つ任意選択的に、処置／刺激前に１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル（例えば、１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ以上の血清中テストステロンレベル）及び処置／刺激前に７Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベル（例えば、７．５５Ｕ／Ｌ以上の血清中黄体形成ホルモン）の一方又は両方も有すると同定されている、請求項２６に記載の使用。