KR20250027973A - 프로바이오틱스 균주 대사체를 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
프로바이오틱스 균주 대사체를 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 프로바이오틱스 균주 대사체를 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 프로바이오틱스 균주 유래 대사체는 MGO 장내 불균형 동물모델, 구속 스트레스 동물모델 및 만성 염증 동물 모델에서, 감소된 인지기능 및 우울 행동을 개선시키는 것을 확인하였다. 또한, 만성 염증으로 유도된 뇌염증을 개선시켜, 뇌 조직 내 미세아교세포의 활성을 감소시키고, 손상된 시냅스를 회복시키는 것을 확인하였다.
Description
본 발명은, 프로바이오틱스 대사체를 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
프리바이오틱스, 프로바이오틱스 및 포스트바이오틱스는 동물 건강 및 영양에 유익을 부여하는 다양한 물질을 기술하기 위해 사용되는 비교적 새로운 용어이다. 통상적으로, 용어 프리바이오틱은 유익한 건강 효과를 유도하는 동물 소화계 내 박테리아의 생장 또는 활성을 자극하는 물질을 지칭한다. 프리바이오틱스는 호스트에게 건강 상의 유익을 부여하는 위장 내 미생물총(microflora)의 조성 및 활성 양쪽에서 특정 변화를 일으키는 선택적으로 발효된 성분일 수 있다. 프로바이오틱스는 일반적으로 장내 세균 균형에 기여하여 결과적으로 건강을 유지하는 역할을 하는 미생물을 지칭한다. 락토바실러스(Lactobacillus) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium)과 같은 많은 종의 락트산 박테리아(LAB)가 일반적으로 프로바이오틱스로서 고려되지만, 일부 종의 바실러스(Bacillus) 및 일부 효모 또한 적합한 후보로 밝혀졌다. 포스트바이오틱스는, 비생존성(non-viable) 박테리아 생성물 또는 호스트에서 생물학적 활성을 갖는 프로바이오틱 유기체 유래 물질대사 부산물을 지칭한다.
동물 건강 및 영양을 향상시키기 위한 프로바이오틱스의 사용은 다양한 질환 또는 건강에 대하여 효과가 있는 것이 알려지고 있다. 추가로, 프리바이오틱스 및 포스트바이오틱스는 생 미생물의 이용에 대한 잠재적인 대안 또는 부가적 치료요법을 제공한다. 면역 반응의 조절, 보다 구체적으로 국소적 및 전신적 수준에서 염증 반응을 제어하는 사이토카인의 발현을 조절하는 것에서의 이의 역할에 대한 프리바이오틱스, 프로바이오틱스 및 포스트바이오틱스의 영향의 이해가 증대되고 있다. 예를 들어 프로바이오틱 박테리아의 섭취는 국소 전염증성사이토카인의 생성을 감소시킴으로써 내장(gut) 점막에서 면역학적 배리어를 잠재적으로 안정시킬 수 있다. 또한, 프로바이오틱 치료요법에 의한 자생(indigenous) 미생물총 특성의 변화는, 크론병, 음식물 알레르기, 및 아토피성 습진의 인간 특성에서의 일부 면역학적 교란 (disturbance)을 반전시키는 것으로 나타났다.
한편, 인지기능 장애는 치매 등과 같은 퇴행성 뇌 질환은 신경퇴화(neurodegeneration)에 의해 기억을 하거나 사고를 할 수 있는 능력이 점차 감퇴하여 일상생활에 영향을 줄 정도에 이르게 되는 질환을 말한다. 고령화 사회로 진입하면서 의학적, 경제·사회학적 부담을 유발하는 주요 원인 중 하나로 대두되고 있으며, 2015년 기준으로 전 세계 약 4,700 만명의 환자가 발생하고 있고, 60세 이상의 인구에서 이러한 질병 유병률은 약 7 %로 추산되고 있다.
치매 외에도 고혈압, 운동부족 등 현대 생활에서 찾아오기 쉬운 질환 및 증상으로 인하여 인지기능 장애가 나타날 수 있다. 특히 최근 들어 전 연령에서 환자가 빠르게 증가하고 있는 우울증의 경우 인지기능 장애와 연관성이 가장 높은 것으로 알려져 있다. 따라서, 건강한 일상생활을 영위하기 위한 수단으로서 인지기능 장애의 개선 및 신경세포 보호를 위한 방법의 개발이 필요하다.
인지기능 장애와 같이 약물을 장기 복용하면서 지속적으로 관리해야 하는 질환의 경우에는 부작용을 줄이는 것이 중요한 과제 중 하나이다. 한 예로, 국내에서 치매 치료에 보편적으로 사용되고 있는 도네페질은 근육통, 식욕감퇴 외에도 심할 경우 환각, 복부 장애 등의 부작용을 초래할 수 있어 새로운 치매치료제의 개발이 시급하다. 따라서, 인지기능 장애와 관련된 질환에서 합성의약품보다 부작용이 적은 천연물 의약품의 개발은 환자들에게 큰 도움이 될 수 있다.
이에 본 발명자들은, 프로바이오틱스 균주로부터 유용 대사체를 분리하고, 분리된 화합물이 기억력, 인지기능 및 항우울 효과가 있는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
본 발명의 프로바이오틱스 균주 유래 대사체는 MGO 장내 불균형 동물모델, 구속 스트레스 동물모델 및 만성 염증 동물 모델에서, 감소된 인지기능 및 우울 행동을 개선시키는 것을 확인하였다. 또한, 만성 염증으로 유도된 뇌염증을 개선시켜, 뇌 조직 내 미세아교세포의 활성을 감소시키고, 손상된 시냅스를 회복시키는 바, 관련 산업에 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 메틸글리옥살(methylglyoxal, MGO) 유도 기억력 감퇴 동물모델의 제작 과정 및 실험 과정을 도식화한 것이다.
도 2는 MGO 유도 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 인지기능 개선 효과를 신물질 인식 검사로 확인한 도이다.
도 3은 MGO 유도 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 효과를 오픈 필드 검사로 확인한 도이다(A: 검사 결과 정량화, B: 오픈 필드 검사 결과).
도 4는 MGO 유도 기억력 감퇴 동물모델에 본 발명의 프로바이오틱스 균주 유래 대사체인 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 효과를 강제 수영 검사로 확인한 도이다.
도 5는 MGO 유도 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 장 손상 보호 효과를 확인한 도이다(A: 장 길이 정량화, B: 장 길이 육안 관찰)
도 6은 장기 구속 스트레스 유도 우울증 동물모델의 제작 과정 및 실험 과정을 도식화한 것이다.
도 7은 장기 구속 스트레스 유도 우울증 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 효과를 강제 수영 검사로 확인한 도이다.
도 8은 장기 구속 스트레스 유도 우울증 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 효과를 꼬리 현수 검사로 확인한 도이다.
도 9는 장기 구속 스트레스 유도 우울증 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 효과를 자당 분사 검사로 확인한 도이다.
도 10은 LPS 유도 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델의 제작 과정 및 실험 과정을 도식화한 것이다.
도 11은 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 및 인지기능 개선 효과를 꼬리 현수 검사로 확인한 도이다.
도 12는 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 인지기능 개선 효과를 신물질 인식 검사로 확인한 도이다.
도 13은 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항염증 효과를 뇌 피질 내 Iba-1의 발현으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 14는 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항염증 효과를 해마 내 Iba-1의 발현으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 15는 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항염증 효과를 시상 하부 내 Iba-1의 발현으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 16은 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 시냅스 회복 효과를 해마 내 SYN의 발현으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 17은 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 시냅스 회복 효과를 해마 내 PSD95의 발현으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 2는 MGO 유도 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 인지기능 개선 효과를 신물질 인식 검사로 확인한 도이다.
도 3은 MGO 유도 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 효과를 오픈 필드 검사로 확인한 도이다(A: 검사 결과 정량화, B: 오픈 필드 검사 결과).
도 4는 MGO 유도 기억력 감퇴 동물모델에 본 발명의 프로바이오틱스 균주 유래 대사체인 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 효과를 강제 수영 검사로 확인한 도이다.
도 5는 MGO 유도 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 장 손상 보호 효과를 확인한 도이다(A: 장 길이 정량화, B: 장 길이 육안 관찰)
도 6은 장기 구속 스트레스 유도 우울증 동물모델의 제작 과정 및 실험 과정을 도식화한 것이다.
도 7은 장기 구속 스트레스 유도 우울증 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 효과를 강제 수영 검사로 확인한 도이다.
도 8은 장기 구속 스트레스 유도 우울증 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 효과를 꼬리 현수 검사로 확인한 도이다.
도 9는 장기 구속 스트레스 유도 우울증 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 효과를 자당 분사 검사로 확인한 도이다.
도 10은 LPS 유도 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델의 제작 과정 및 실험 과정을 도식화한 것이다.
도 11은 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항우울 및 인지기능 개선 효과를 꼬리 현수 검사로 확인한 도이다.
도 12는 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 인지기능 개선 효과를 신물질 인식 검사로 확인한 도이다.
도 13은 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항염증 효과를 뇌 피질 내 Iba-1의 발현으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 14는 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항염증 효과를 해마 내 Iba-1의 발현으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 15는 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 항염증 효과를 시상 하부 내 Iba-1의 발현으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 16은 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 시냅스 회복 효과를 해마 내 SYN의 발현으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 17은 만성 염증 기억력 감퇴 동물모델에 화학식 1의 화합물의 처리에 따른 시냅스 회복 효과를 해마 내 PSD95의 발현으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명한다. 이하의 설명에 있어, 당업자에게 주지 저명한 기술에 대해서는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 2-하이드록시이소발러릭 산(2-hydroxyisovaleric acid)으로 명명되며, CAS number 17407-56-6의 화합물인 것일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “예방”은 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “치료”는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 이와 유사한 것 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉에 사용되는 것이며 합리적인 장점/단점 비에 비례하는 이들 염을 의미한다. 예를 들어, S. M. Berge et al.는, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 상세하게 약제학적으로 허용가능한 염을 설명하고 있으며, 참조로서 여기 통합되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성 산부가염의 예들은, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당해 기술분야에서 사용된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로 펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레르에이트 염, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
적당한 염기로부터 유도된 염은, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 게다가 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당할 때, 무독성 암모늄, 4기 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 상대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에는 유효성분 이외에 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 효과를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 더 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2의 화합물은 2-하이드록시이소카프로익 산(2-hydroxyisocaproic acid)로 명명되며, CAS number 498-36-2의 화합물인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 화합물은 프로바이오틱스 균주 대사체인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 화합물은 뇌 내 염증을 감소시키는 것일 수 있고, 상기 뇌 내 염증을 감소시키는 것은 이온화 칼슘-결합 어뎁터 분자 1(Ionized calcium-binding adaptor molecule 1, Iba-1)의 발현을 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 Iba-1은 미세아교세포(Microglia) 활성 인자인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 화합물은 시냅스 손상을 억제하는 것일 수 있으며, 상기 시냅스 손상을 억제하는 것은, synaptophysin(SYP) 또는 PSD95의 발현을 증가시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 인지기능 장애는 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, 우울증, 불안증, 뇌졸중, 뇌 허혈증, 뇌염, 건망증, 외상성 뇌손상, 베르니케 코르사코프 신드롬, 뇌전증, 간질, 해마 경화증, 뇌 노쇠증, 치매, 전측두엽 변성, 정상 뇌압 수두증, 기억상실 및 학습장애로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “개선”은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 본 발명의 유효성분을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 인지기능 장애의 예방 또는 치료 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실시예 1> 프로바이오틱스 균주 유래 대사체
본 발명의 프로바이오틱스 균주 유래의 대사체인 화학식 1의 화합물을 균주 대사체 프로파일링에서 확인하였다. 그 후 인지기능 개선 실험에 화학식 1의 화합물을 이용하기 위하여, sigma aldrich로부터 하기 화학식 1의 화합물을 구입하였다.
[화학식 1]
<실시예 2> MGO 기억력 감퇴 동물모델에서의 효과 확인
본 발명의 프로바이오틱스 대사체인 화학식 1의 화합물이 메틸글리옥살(methylglyoxal, MGO)로 기억력 감퇴가 유도된 동물모델에서, 기억력 및 인지기능을 개선시키는지 확인하였다. 메틸글리옥살은 노인에 있어서 인지 기능 감소 및 뇌 위축의 원인으로 알려져 있으며, MGO는 기억력 및 인지 기능 감퇴와, 행동학적 장애를 유도하는 것이 알려져 있다. 이에, MGO 유도 기억력 감퇴 동물모델을 제작하였으며, 구체적으로, 마우스를 7일간 안정화 시킨 후, 본 발명의 프로바이오틱스 균주의 대사체인 화학식 1의 화합물을 1일 1회 50 mg/kg의 농도로 2주간 경구투여하였으며, 동시에 MGO를 60 mg/kg의 농도로 주 2회 대장 내 주입 하였다. 경구투여가 종료되는 시점으로부터 신물질 인지 검사 (novel object recognition test), 오픈 필드 검사 (open field test) 및 강제 수영 테스트(forced swim test)를 수행하였다. 전체적인 실험 과정은 도 1에 나타내었다. 대조군으로는 정상 대조군인 Control 군(NOR)과 음성 대조군으로 MGO만을 주입한 MGO 군을 이용하였다.
<2-1> 신물질 인지 검사
본 발명의 프로바이오틱스 대사체인 화학식 1의 화합물의 인지기능 개선 효과를 확인하기 위하여, 신물질 인지 검사(novel object recognition test)를 수행하였다. 구체적으로, 상기 실시예 2의 동물모델에서, 실험 시작 22일차에 신물질 인지 검사를 수행하여, 기억력 및 인지기능 개선 효과를 평가하였다. 실험 첫날 쥐들을 45×45×50 cm의 상자에 두 개의 물체를 넣고 3분 동안 적응할 수 있도록 적응시켰다. 그 다음날 두 개의 물체 중 한 개의 물체를 새로운 물체로 바꾼 후 새로운 물체에 대한 반응시간을 3분 동안 기록하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, NOR 군과 비교하여, MGO 군에서는 선호물 대비 신물질에 대한 탐색 시간이 감소하여, 인식능(recognition %)이 감소하였으나, 화학식 1의 화합물을 투여한 군에서는 인식능이 현저히 증가하는 것을 확인하였다.
<2-3> 오픈 필드 검사
본 발명의 프로바이오틱스 대사체인 화학식 1의 화합물의 인지기능 개선 효과를 확인하기 위하여, 오픈 필드 테스트(open field test)를 수행하였다. 구체적으로 상기 실시예 2-1의 동물모델에서, 실험 23일차에 오픈 필드 테스트를 수행하였다. 45×45×50 cm인 오픈 필드 상자에 마우스들을 넣고 5분간 기록하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, NOR 군과 비교하여 MGO 군에서는 중심 지역(central zone)으로의 이동 및 머무름 시간이 감소하였으나, 화학식 1의 화합물을 투여한 군에서는 중심 지역으로의 이동 및 머무름 시간인 증가하여, 우울증과 관련된 행동학적 증상이 개선된 것을 확인하였다.
<2-3> 강제 수영 검사
본 발명의 프로바이오틱스 대사체인 화학식 1의 화합물의 인지기능 개선 효과를 확인하기 위하여, 구체적으로, 상기 실시예 2의 동물모델에서, 실험 시작 24일차에 강제 수영 검사 (forced swimming test)를 수행하였다. 마우스들은 직경 25 cm 높이 50 cm의 투명한 아크릴 원통에 30 cm 높이로 수온 23℃의 물을 채운 뒤에 마우스들을 물에 빠뜨리고 2분간 적응 시킨 뒤 4분 동안 기록하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, NOR 군과 비교하여, MGO 군에서는 부동 시간(immobility time, seconds)이 현저히 증가하였으나, 화학식 1의 화합물을 투여한 군에서는 증가된 부동 시간이 감소하여, 우울증과 관련된 행동학적 증상을 개선시키는 것을 확인하였다.
<2-4> 장 손상 억제 확인
본 발명의 프로바이오틱스 대사체인 화학식 1의 화합물의 장내 환경 불균형 개선으로 인한, 인지기능 개선 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 2-1의 동물모델을 실험 시작 4주차에 인도적으로 희생한 후, 장 조직을 수득하여, 장 길이를 측정하였다.
그 결과 도 5에 나타낸 바와 같이, NOR 군과 비교하여 MGO 군에서는 장 길이가 유의적으로 감소하였으나, 화학식 1의 화합물을 투여한 군에서는 감소된 장 길이가 유의적으로 증가한 것을 확인하여, 프로바이오틱스 균주의 대사체가 장내 환경 불균형을 개선하여, 장 손상을 보호하는 것을 확인하였다.
<실시예 3> 장기 구속 스트레스 유도 우울증 동물모델에서의 개선 효과 확인
<3-1> 강제 수영 검사
본 발명의 프로바이오틱스 대사체인 화학식 1의 화합물의 항우울 효과를 확인하기 위하여, 장기 구속 스트레스(Chronic restraint stress, CRS) 동물모델을 이용하였다. 구체적으로 마우스를 1주일간 안정화 시킨 후, 6시간/1일 씩 12일 동안 구속 시켜 스트레스를 유도하였으며, 화학식 1의 화합물을 1일 1회 20 mg/kg의 농도로 구속 첫날부터 14일간 경구투여하였다. 또한, 프로바이오틱스 대사체 중 하나인 화학식 2의 2-하이드록시이소카프로익 산(2-hydroxyisocaproic acid)를 화학식 1의 화합물과 10 mg/kg의 농도로 병용투여하여, 프로바이오틱스 균주 대사체 병용 효과를 확인하였다. 그 후, 우울증에 대한 행동학적 증상 개선을 확인하기 위하여, 강제 수영 검사를 수행하였으며, 2분동안 안정 후 4분간 평가하였다(도 6). 대조군으로는 정상 대조군인 Control 군(NOR)과 음성 대조군으로 만성 구속 스트레스를 유도한 주입한 CRS 군을 이용하였다.
[화학식 2]
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, NOR 군과 비교하여 CRS 군에서는 중심 지역(central zone)에서의 부동 시간(s)이 유의적으로 증가하였으나, 화학식 1의 화합물을 투여한 군에서는 부동 시간이 현저히 감소한 것을 확인하였으며, 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 병용도, CRS 군과 비교하여 부동시간을 감소시키는 것을 확인하였다.
<3-2> 꼬리 현수 검사
본 발명의 프로바이오틱스 대사체인 화학식 1의 화합물의 항우울 효과를 확인하기 위하여, 꼬리 현수 검사(Tail suspension test)를 수행하였다. 구체적으로, 상기 실시예 3-1의 각 군의 마우스의 꼬리 끝 부분을 고정시켜 마우스를 6분간 거꾸로 매달아 놓은 후, 후기 4분 동안의 부동 시간(s)을 측정하여, 우울 행동을 평가하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, NOR 군과 비교하여 CRS 군에서는 부동 시간이 현저히 증가하였으나, 화학식 1의 화합물을 투여한 군에서는 부동 시간이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다. 또한, 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 병용도, CRS 군과 비교하여 부동시간을 감소시키는 것을 확인하여, 프로바이오틱스 균주의 대사체가 우울 행동을 감소시키는 것을 확인하였다.
<3-3> 자당 분사 검사
본 발명의 프로바이오틱스 대사체인 화학식 1의 화합물의 항우울 효과를 확인하기 위하여, 자당 분사 검사(sucrose splash test)를 수행하였다. 구체적으로, 상기 실시예 3-1의 각 군의 마우스의 등쪽 부위에, 자당(sucrose) 수용액을 분사하여, 끈적임을 유도한 후, 이를 제거하기 위한 그루밍(groming) 시간이 짧을수록 우울 행동 수준이 증가하는 바, 그루밍 시간을 측정하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, NOR 군과 비교하여, CRS 군에서는 그루밍 시간이 현저히 감소하였으나, 화학식 1의 화합물을 투여한 군에서는 그루밍 시간이 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 병용 투여한 군에서도 그루밍 시간이 유의적으로 증가하였기에, 프로바이오틱스 균주의 대사체가 우울 행동을 감소시키는 것을 확인하였다.
<실시예 4> 만성 염증 기억력 동물모델에서의 개선 효과 확인
<4-1> LPS 유도 만성 염증 동물 모델 및 꼬리 현수 검사
본 발명의 프로바이오틱스 균주 대사체인 화학식 1의 화합물이 지질다당체(lipopolysaccharide, LPS)로 유발된 만성 염증 동물 모델에서, 인지기능을 개선시키는지 확인하였다. 구체적으로, 마우스를 7일동안 안정화 시키고, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 0.2, 1, 5 및 25 mg/kg의 농도로 1일 1회 총 18일 동안 경구투여하였다. 경구 투여 8일 차 부터 LPS 1 mg/kg의 농도로 1일 1회 총 10회 복강 주사하였으며 이후, 꼬리 현수 검사를 수행하였다(도 10). 대조군으로는 정상 대조군, LPS만을 투여한 음성 대조군을 이용하였으며, 양성 대조군으로는 치매 치료제로 알려진 도네페질(donepezil)을 이용하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 정상 대조군과 비교하여, LPS 군에서는 부동 시간이 현저히 증가하였으나, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 투여한 군에서는 부동 시간이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
<4-2> 신물질 인식 검사
본 발명의 프로바이오틱스 균주 대사체인 화학식 1의 화합물이 만성 염증으로 기억력이 감퇴된 동물 모델에서, 기억력 및 인지기능을 개선시키는지 확인하기 위하여, 상기 실시예 4-1의 동물모델에서 신물질 인식 검사를 수행하였다.
그 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, 정상 대조군과 비교하여, LPS 군에서는 선호물 대비 신물질에 대한 탐색 시간이 감소하여, 인식능(recognition %)이 감소하였으나, 화학식 1의 화합물을 투여한 군에서는 농도의존적으로 인식능이 증가하는 것을 확인하였다.
<4-3> 프로바이오틱스 대사체의 뇌염증 억제 효과 확인
본 발명의 프로바이오틱스 균주 대사체인 화학식 1의 화합물이 뇌 내 만성 염증을 개선하는지 확인하였다. 구체적으로 상기 실시예 4-1의 각군의 마우스를 실험 시작 21일차에 인도적으로 희생하여 뇌 조직을 수득하였다. 그 후 수득된 조직을 절편화 하였으며, 뇌 내 염증을 유도하는 미세아교세포(Microglia)의 마커인 이온화 칼슘-결합 어뎁터 분자 1(Ionized calcium-binding adaptor molecule 1, Iba-1)의 발현을 뇌 조직 내 피질(cortex), 해마(hippocampus) 및 시상 하부(hypothalamus)에서 면역조직화학 염색으로 확인하였다. 또한, 해마 조직 내에서, 시냅스 관련 인자인 synaptophysin(SYP) 및 PSD95의 발현을 확인하였다.
그 결과, 도 13, 14 및 15에 나타낸 바와 같이, 정상 대조군과 비교하여, LPS 군에서는 만성 염증으로 뇌 피질, 해마 및 시상 하부 조직에서의 Iba-1의 발현이 현저히 증가하여, 미세아교세포의 활성화가 유도된 것을 확인하였으나, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 투여한 군에서는 증가된 Iba-1의 발현이 유의적으로 감소되어, 뇌 내 염증을 감소시키는 것을 확인하였다.
또한, 만성 염증으로 시냅스의 손상을 확인하기 위하여, 시냅스 관련 인자인 SYP 및 PSD95의 발현을 확인한 결과, 정상 대조군과 비교하여, LPS 군에서는 SYP 및 PSD95의 발현이 유의적으로 감소되어 있었으나, 화학식 1의 화합물을 투여한 군에서는 감소된 SYP 및 PSD95의 발현이 유의적으로 증가한 것을 확인하여, 시냅스 손상을 회복시키는 것을 확인하였다(도 16 및 도 17).
따라서, 본 발명의 프로바이오틱스 균주 유래 대사체는 MGO 장내 불균형 동물모델, 구속 스트레스 동물모델 및 만성 염증 동물 모델에서, 감소된 인지기능 및 우울 행동을 개선시키는 것을 확인하였다. 또한, 만성 염증으로 유도된 뇌염증을 개선시켜, 뇌 조직 내 미세아교세포의 활성을 감소시키고, 손상된 시냅스를 회복시키는 것을 확인하였다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
[화학식 1]
. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 더 포함하는 것인, 조성물
[화학식 2]
. - 제 1항에 있어서,
상기 화합물은 프로바이오틱스 균주 대사체인 것인, 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 화합물은 뇌 내 염증을 감소시키는 것인, 조성물. - 제 4항에 있어서,
상기 뇌 내 염증을 감소시키는 것은 이온화 칼슘-결합 어뎁터 분자 1(Ionized calcium-binding adaptor molecule 1, Iba-1)의 발현을 감소시키는 것인, 조성물. - 제 5항에 있어서,
상기 Iba-1은 미세아교세포(Microglia) 활성 인자인 것인, 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 화합물은 시냅스 손상을 억제하는 것인, 조성물. - 제 7항에 있어서,
상기 시냅스 손상을 억제하는 것은, synaptophysin(SYP) 또는 PSD95의 발현을 증가시키는 것인, 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 인지기능 장애는 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, 우울증, 불안증, 뇌졸중, 뇌 허혈증, 뇌염, 건망증, 외상성 뇌손상, 베르니케 코르사코프 신드롬, 뇌전증, 간질, 해마 경화증, 뇌 노쇠증, 치매, 전측두엽 변성, 정상 뇌압 수두증, 기억상실 및 학습장애로 이루어진 군에서 선택된 것인, 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 식품조성물
[화학식 1]
. - 제 10항에 있어서,
상기 조성물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 더 포함하는 것인, 조성물
[화학식 2]
.
Priority Applications (1)
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| PA0109 | Patent application |
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| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20240618 Comment text: Request for Examination of Application |
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| PG1501 | Laying open of application |