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KR20250004952A - 캄프토테신 접합체 - Google Patents

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Publication number
KR20250004952A
KR20250004952A KR1020247033943A KR20247033943A KR20250004952A KR 20250004952 A KR20250004952 A KR 20250004952A KR 1020247033943 A KR1020247033943 A KR 1020247033943A KR 20247033943 A KR20247033943 A KR 20247033943A KR 20250004952 A KR20250004952 A KR 20250004952A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
aminoalkyl
hydroxyalkyl
membered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020247033943A
Other languages
English (en)
Inventor
라이언 리스키
필립 모퀴스트
니콜 둔칸
스콧 제프리
Original Assignee
씨젠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨젠 인크. filed Critical 씨젠 인크.
Publication of KR20250004952A publication Critical patent/KR20250004952A/ko
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

캄프토테신 화합물을 함유한 항체 접합체, 사용 방법 및 제조 방법에 대해 설명한다.

Description

캄프토테신 접합체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2022년 3월 17일에 출원된 미국 출원 번호 63/321,105 및 2022년 9월 16일에 출원된 미국 출원 번호 63/407,609에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이들에 대한 공개 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 전체적으로 통합된다.
전자 서열 목록 참조
전자 서열 목록(761682009440SEQLIST.xml; 크기: 1,128,239바이트; 작성일: 2023년 3월 16일)의 내용은 본원에 참조로 전체적으로 통합된다.
발명의 배경
항체(mAb)를 종양 세포에 대한 세포독성제의 표적 전달을 위해 조사했다. 다양한 약물 종류를 항체에 의한 표적 전달을 위해 평가했지만, 단지 소수의 약물 종류만이 임상 개발을 보증하기 위해 적절한 독성 프로필과 기타 약리학적 특성을 가지면서도 항체 약물 접합체로서 충분히 활성이 있는 것으로 입증되었다. 관심을 받고 있는 약물 종류 중 하나는 캄프토테신이다.
일반적으로 링커를 통해 항체에 세포독성제를 부착함에 의한 항체 약물 접합체(ADC)의 설계는 링커에 부착하기 위한 약물의 접합 핸들의 존재와 약물을 조건부로 안정된 방식으로 항체에 부착하기 위한 링커 기술을 포함한 다양한 요인의 고려를 수반한다. 클래스의 모 화합물에 대한 접합 핸들은 링커가 탄산염 작용기를 통해 부착된 C20 히드록실 작용기이다(예: Walker, M.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002) 12(2): 217-219 참조). 그러나 탄산염 작용기는 일반적으로 가수분해 불안정성을 겪어 약물이 조기에 전신 순환계로 방출되어 ADC 효능이 감소하고 접합체의 면역 특이성이 부족하며 독성이 증가할 수 있다. 따라서 약물-링커 안정성을 제어하여 원하는 작용 부위로 전달되는 약물의 양을 늘리도록 설계된 캄프토테신 접합체가 필요하다. 본 발명은 이러한 요구 사항과 기타 요구 사항을 해결한다.
발명의 간략한 요약
본 발명은 특히, 캄프토테신 접합체, 캄프토테신-링커 화합물 및 캄프토테신 화합물을 제조하고 사용하는 방법 및 이들의 중간체를 제공한다. 본 발명의 캄프토테신 접합체는 순환계에서 안정하지만, 유리 약물이 종양 세포 근처 또는 내부에서 접합체로부터 방출되면 세포 사멸을 일으킬 수 있다.
한 구체예에서, 다음의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체:
L-(Q-D)p
또는 이의 염이 제공되고, 여기서
L은 리간드 단위이고;
아래첨자 p는 1 내지 16의 정수이고;
Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
-Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-,
Z-A-S*-W-, -Z-A-S*-W-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-W-,
-Z-A-B(S*)-W-RL- 및 -Z-A-B(S*)-RL-Y-,
여기서 Z은 스트레처 단위이고;
A은 결합 또는 커넥터 단위이고;
B은 병렬 커넥터 단위이고;
S*은 분배제이고;
RL은 방출가능 링커이고;
W는 아미노산 단위이고;
Y은 스페이서 단위이고; 그리고
D은 다음 화학식을 가지는 약물 단위
D 0 ,
또는 이의 염이고; 여기서;
E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6- 원 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬-, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 Q에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성한다.
상기 언급된 다른 구체예는 캄프토테신 접합체를 제조하기 위한 중간체로서 유용한 캄프토테신-링커 화합물이며, 여기서 캄프토테신-링커 화합물은 캄프토테신과 링커 단위(Q)로 구성되고, 여기서 링커 단위는 리간드 단위를 제공하는 표적 리간드에 공유 결합을 형성할 수 있는 스트레처 단위 전구체(Z')와 방출 가능 링커(RL)로 구성되고, 아미노산 단위가 없는 Q의 일부 측면에서 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위이다.
다른 측면에서, 본원에서는 본원에서 설명된 캄프토테신 접합체를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본원에서는 본원에서 설명된 캄프토테신 접합체를 포함하는 키트가 제공된다.
도 1A 및 도 1B는 Ag4 항체(도 1A) 또는 h00 항체(도 1B)를 가지는 캄프토테신 ADC를 12일차에 한 번 투여한 L540cy 마우스 모델에서 시간에 따른 평균 종양 부피를 나타낸다.
도 2는 Ag2 항체를 가지는 글루쿠로나이드 기반 캄프토테신 ADC를 7일차에 한 번 투여한 EBC-1 마우스 모델에서 시간에 따른 평균 종양 부피를 나타낸다.
도 3는 Ag3 항체를 가지는 글루쿠로나이드 기반 캄프토테신 ADC를 17일차에 한 번 투여한 OV-90 마우스 모델에서 시간에 따른 평균 종양 부피를 나타낸다.
도 4는 Ag5 항체를 가지는 글루쿠로나이드 기반 캄프토테신 ADC를 15일차에 한 번 투여한 786-O 마우스 모델에서 시간에 따른 평균 종양 부피를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
정의
달리 명시되지 않는 한, 여기에서 사용되는 다음 용어 및 구문은 다음과 같은 의미를 갖도록 의도된다. 여기에서 상표명이 사용되는 경우, 상표명에는 문맥상 달리 표시되지 않는 한 제품 제형, 일반 의약품 및 상표명 제품의 활성 약제 성분이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 가장 광범위한 의미로 사용되며, 구체적으로는 원하는 생물학적 활성을 나타내는 온전한 단일클론 항체, 다클론 항체, 단일특이적 항체, 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체) 및 항체 단편을 포괄한다. 항체의 기본 형태는 사중체이며, 각 쌍이 하나의 경쇄와 하나의 중쇄를 가지는 두 쌍의 동일한 면역글로불린 사슬로 구성된다. 각 쌍에서 경쇄 및 중쇄 가변 영역(VL 및 VH)은 함께 항원에 결합하기 위해 주로 책임이 있다. 경쇄 및 중쇄 가변 도메인은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"이라고도 하는 세 개의 고가변 영역에 의해 중단된 프레임워크 영역으로 구성된다. 불변 영역은 면역 체계에 의해 인식되고 상호 작용할 수 있다. (예: Janeway et al., 2001, Immunol. Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York 참조). 항체는 모든 유형(예: IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA), 클래스(예: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위 클래스일 수 있다. 항체는 모든 적합한 종에서 유래될 수 있다. 일부 구체예에서, 항체는 인간 또는 쥐 유래이다. 항체는 예를 들어 인간, 인간화 또는 키메라일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 동질적인 항체 집단에서 얻은 항체를 지칭한다. 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 미량으로 존재할 수 있는 자연적으로 발생하는 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 매우 특이적이며 단일 항원 부위에 대해 지시된다. "단일클론"이라는 수식어는 항체가 실질적으로 동질적인 항체 집단에서 얻은 특성을 나타내며 특정 방법으로 항체를 생산해야 하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"무손상 항체"는 항원 결합 가변 영역과 항체 클래스에 적합한 경쇄 불변 도메인(CL) 및 중쇄 불변 도메인,CH1, CH2, CH3, 및 CH4를 포함하는 항체이다. 불변 도메인은 기본 서열 불변 도메인(예: 인간 기본 서열 불변 도메인) 또는 그 아미노산 서열 변형체일 수 있다.
"항체 단편"은 항원 결합 또는 가변 영역을 포함하는 손상되지 않은 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 선형 항체, 단일 사슬 항체 분자, scFv, scFv-Fc, 항체 단편(들)에서 형성된 다중특이적 항체 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편 또는 표적 항원(예: 암세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원)에 면역특이적으로 결합하는 상기의 모든 것의 에피토프 결합 단편이 있다.
"항원"은 항체가 특이적으로 결합하는 개체이다.
용어 "특이적 결합" 및 "특이적으로 결합한다"는 항체 또는 항체 유도체가 매우 선택적인 방식으로 표적 항원의 해당 에피토프와 결합하고 다른 수많은 항원과는 결합하지 않는다는 것을 의미한다. 일반적으로 항체 또는 항체 유도체는 약 1x10-7 M 이상, 바람직하게는 10-8 M 내지 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M의 친화도로 결합하며, 미리 정해진 항원 또는 밀접하게 관련된 항원이 아닌 비특이적 항원(예: BSA, 카제인)에 대한 결합 친화도보다 최소 2배 이상 큰 친화도로 미리 정해진 항원과 결합한다.
용어 "억제하다" 또는 "억제"는 측정 가능한 양만큼 감소시키거나 완전히 방지하는 것을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 포유류의 질병 또는 장애를 치료하기 위해 효과적인 접합체의 양을 말한다. 암의 경우, 접합체의 치료적 유효량은 암세포 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 말초 기관으로의 암세포 침윤을 억제(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중단)하고; 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중단)하고; 어느 정도 종양 성장을 억제하고; 그리고/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화할 수 있다. 약물이 성장을 억제하고/하거나 기존 암세포를 죽일 수 있는 정도까지, 이는 세포독성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료의 경우, 예를 들어, 질병 진행 시간(TTP)을 평가하고/하거나 반응률(RR)을 결정하여 효능을 측정할 수 있다.
용어 "실질적인" 또는 "실질적으로"는 혼합물 또는 샘플의 대부분, 즉 집단의 >50%, 바람직하게는 집단의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상을 의미한다.
용어 "세포독성 활성"은 약물 또는 캄프토테신 접합체 또는 캄프토테신 접합체의 세포 내 대사산물의 세포 사멸 효과를 의미한다. 세포독성 활성은 IC50 값으로 표현할 수 있으며, 이는 세포의 절반이 생존하는 단위 부피당 농도(몰 또는 질량)이다.
용어 "세포 증식 억제 활성"은 약물 또는 캄프토테신 접합체 또는 캄프토테신 접합체의 세포 내 대사산물의 항증식 효과를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "세포 독성제"는 세포 독성 활성을 가지고 세포 파괴를 유발하는 물질을 말한다. 이 용어는 화학 요법제 및 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 유래의 소분자 독소 또는 효소 활성 독소와 같은 독소, 합성 유사체 및 유도체를 포함하는 것을 의도한다.
본원에서 사용되는 용어 "세포 증식 억제제"는 세포 성장 또는 증식을 포함한 세포 기능을 억제하는 물질을 말한다. 세포 증식 억제제에는 단백질 억제제, 예를 들어 효소 억제제와 같은 억제제가 포함된다. 세포 증식 억제제는 세포 증식 억제 활성을 가진다.
용어 "암" 및 "암성"은 일반적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유류의 생리적 상태 또는 장애를 지칭하거나 설명한다. "종양"은 하나 이상의 암세포를 포함한다.
본원에서 사용되는 "자가면역 질환"은 개인의 조직 또는 단백질에서 발생하고 이를 대상으로 하는 질병 또는 장애를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "환자"는 본 발명의 캄프토테신 접합체를 투여받는 대상을 지칭한다. 환자에는 인간, 쥐, 생쥐, 기니피그, 비인간 영장류, 돼지, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 새 및 가금류가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 일반적으로 환자는 쥐, 생쥐, 개, 인간 또는 비인간 영장류, 보다 일반적으로 인간이다.
문맥상 달리 표시되지 않는 한, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 암의 발병 또는 확산과 같은 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애를 억제하거나 늦추는(완화하는) 것이 목적인 치료적 치료 및 예방을 말한다. 본 발명의 목적을 위해 유익하거나 바람직한 임상적 결과에는 탐지 가능하든 탐지 불가능하든, 증상 완화, 질병의 정도 감소, 질병의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병 진행 지연 또는 늦추기, 질병 상태의 개선 또는 완화, 그리고 (부분적이든 전면적이든) 경감 포함되지만 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 기대된 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 사람에는 이미 해당 상태 또는 장애가 있는 사람과 해당 상태 또는 장애가 있을 가능성이 있는 사람이 포함된다.
암의 맥락에서 용어 "치료"에는 다음 중 하나 또는 전부가 포함된다: 종양 세포 사멸; 종양 세포, 암 세포 또는 종양의 성장 억제; 종양 세포 또는 암 세포의 복제를 억제하고, 전반적인 종양 부담을 줄이거나 암세포 수를 감소시키고, 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 개선.
자가면역 질환의 맥락에서 "치료"라는 용어에는 다음 중 하나 또는 전부가 포함된다: 자가면역 항체를 생성하는 세포를 포함하되 이에 제한되지 않는 자가면역 질환 상태와 관련된 세포의 복제를 억제, 자가면역 항체 부담을 줄이는 것, 및 자가면역 질환의 하나 이상의 증상을 개선.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "화합물"은 해당 염 형태가 제외되어야 한다는 것이 문맥상 명확하지 않은 한, 명시적으로 언급되었는지 여부와 관계없이 구조로 명명되거나 표현된 화학 화합물 자체와 그 염 형태를 의미하고 포괄한다. 용어 "화합물"은 또한 용매가 화합물과 비공유 결합되거나 화합물의 카르보닐기가 수화되어 젬-디올을 형성하는 경우와 같이 화합물과 가역적으로 공유 결합된 화합물의 용매화물 형태를 추가로 포괄한다. 용매화물 형태에는 화합물 자체와 염 형태가 포함되며 수화물을 포함한 반용매화물, 단일용매화물, 용매화물이 포함된다; 화합물이 두 개 이상의 용매 분자와 결합될 수 있는 경우 두 개 이상의 용매 분자는 동일하거나 다를 수 있다.
어떤 경우, 본 발명의 화합물은 상기 형태 중 하나 이상, 예를 들어 염 및 용매화물에 대한 명시적 언급을 포함할 수 있으며, 이는 화합물의 고체 상태 형태를 의미하지 않는다; 하지만, 이러한 언급은 강조를 위한 것일 뿐, 상기 식별된 다른 형태를 제외하는 것으로 해석되어서는 안된다. 나아가, 화합물 또는 리간드 약물 접합체 조성물의 염 및/또는 용매화물 형태에 대한 명시적 언급이 없는 경우, 그러한 생략은 문맥상 그러한 염 및/또는 용매화물 형태가 제외되어야 한다는 것이 명확하지 않는 한 화합물 또는 접합체의 염 및/또는 용매화물 형태를 제외하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 사용되는 문구 "이의 염"은 화합물의 염 형태(예: 약물, 약물 링커 화합물 또는 리간드 약물 접합체 화합물)를 말한다. 화합물의 염 형태는 하나 이상의 내부 염 형태이거나 아세트산 이온, 석신산 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자를 포함하는 것을 포함한다. 화합물의 염 형태의 반대 이온은 일반적으로 모 화합물의 전하를 안정화하는 유기 또는 무기 부분이다. 화합물의 염 형태는 구조에 하나 이상의 하전된 원자를 가진다. 여러 개의 하전된 원자가 염 형태의 일부인 경우 여러 개의 반대 이온 및/또는 여러 개의 하전된 반대 이온이 존재한다. 따라서 화합물의 염 형태는 일반적으로 화합물의 비-염 형태의 하전된 원자와 하나 이상의 반대 이온을 가진다. 일부 측면에서, 화합물의 비-염 형태는 적어도 하나의 아미노기 또는 다른 염기성 부분을 포함하고, 따라서 산의 존재 하에서 염기성 부분을 가지는 산 부가염이 얻어진다. 다른 측면에서, 화합물의 비-염 형태는 적어도 하나의 카르복실산기 또는 다른 산성 부분을 함유하고 있으며, 따라서 염기의 존재 하에 카르복실레이트 또는 다른 음이온 부분이 얻어진다. 대표적인 염에는 황산염, 삼불화아세트산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산성 구연산염, 타르트르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중타르트산염, 아스코르브산염, 석신산염, 말레산염, 젠티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염(즉, 1,1' 메틸렌 비스-(2 하이드록시 3 나프토에이트)) 염이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 설명된 바와 같이 대상에게 투여하기에 적합한 화합물의 염 형태이며, 일부 측면에서는 P. H. Stahl 및 C. G. Wermuth, 편집자, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/:Wiley-VCH/VHCA, 2002에서 설명된 바와 같은 반대양이온 또는 반대음이온을 포함한다.
링커 단위는 캄프토테신 접합체에서 캄프토테신을 리간드 단위에 연결하는 이중 기능적 부분이다. 본 발명의 링커 단위는 여러 구성 요소(예: 일부 구체예에서 염기 단위를 가지는 스트레처 단위; 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 커넥터 단위; 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 병렬 커넥터 단위; 방출가능 링커; 또한 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 스페이서 단위)를 가진다.
본원에서 사용되는 "PEG", "PEG 단위" 또는 "폴리에틸렌 글리콜"은 반복되는 에틸렌-옥시 서브단위로 구성된 유기 부분이며, 다분산, 단분산 또는 불연속적(즉, 불연속적인 수의 에틸렌-옥시 서브단위를 가짐)일 수 있다. 다분산 PEG는 크기와 분자량의 이질적 혼합물인 반면, 단분산 PEG는 일반적으로 이질적 혼합물로부터 정제되므로 단일 사슬 길이와 분자량을 제공한다. 바람직한 PEG 단위는 이산 PEG이며, 중합 공정을 거치지 않고 단계적으로 합성되는 화합물이다. 이산 PEG는 정의되고 지정된 사슬 길이를 가지는 단일 분자를 제공한다.
본원에서 제공되는 PEG 단위는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 포함하며, 각각은 하나 이상의 에틸렌옥시 서브단위로 구성되고 서로 공유 결합된다. 폴리에틸렌 글리콜 사슬은 예를 들어 선형, 분지형 또는 별 모양 구성으로 서로 연결될 수 있다. 일반적으로, 캄프토테신 접합체에 통합되기 전에 폴리에틸렌 글리콜 사슬 중 적어도 하나는 한쪽 끝에서 메틸렌 카바메이트 단위의 카바메이트 질소에 공유 결합하기 위해 친전자성 기로 치환된 알킬 부분으로 유도체화된다(즉, R의 예를 나타냄). 일반적으로, 링커 단위의 나머지 부분에 공유 결합에 관여하지 않는 각 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 말단 에틸렌옥시 서브단위는 PEG 캡핑 단위, 일반적으로 H 또는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2CH2CO2H와 같은 선택적으로 치환된 알킬로 변형된다. 바람직한 PEG 단위는 4~24개의 -CH2CH2O- 서브단위가 직렬로 공유 결합되고 한쪽 끝에서 PEG 캡핑 단위로 종결되는 단일 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 가진다.
용어 "할로겐"은 본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 문맥상 달리 명시되거나 암시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭하며 일반적으로 -F 또는 -Cl이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서 지정된 수의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 비치환 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다(예: “-C1-C8 알킬” 또는 “-C1-C10 ” 알킬은 각각 1~8개 또는 1~10개의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 지칭한다). 탄소 원자의 수가 명시되지 않은 경우, 알킬 기는 1~8개의 탄소 원자를 가진다. 대표적인 직쇄 “-C1-C8 알킬” 기에는 -메틸, -에틸, -n 프로필, -n 부틸, -n 펜틸, -n 헥실, -n-헵틸 및 -n-옥틸이 포함되지만 이에 제한되지 않는다; 반면 분지형 -C3-C8 알킬에는 -이소프로필, -sec 부틸, -이소부틸, -tert 부틸, -이소펜틸 및 -2-메틸부틸이 포함되지만 이에 제한되지 않는다; 불포화 -C2-C8 알킬은 -비닐, -알릴, -1 부테닐, -2 부테닐, -이소부틸레닐, -1 펜테닐, -2 펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2 메틸-2-부테닐, -2,3 디메틸-2-부테닐, -1-헥실, 2-헥실, -3-헥실, -아세틸레닐, -프로피닐, -1 부티닐, -2 부티닐, -1 펜티닐, -2 펜티닐 및 -3 메틸-1-부티닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 때때로 알킬 기는 치환되지 않는다. 알킬 기는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 다른 측면에서 알킬 기는 포화될 것이다.
달리 명시되지 않는 한, "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서, 일반적으로 1-10개의 탄소 원자인 명시된 탄소 원자 수의 치환 또는 비치환 포화, 분지 또는 직쇄 또는 고리 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 모 알칸의 동일하거나 두 개의 다른 탄소 원자에서 두 개의 수소 원자를 제거하여 유도된 두 개의 단가 라디칼 중심을 가진다. 일반적인 알킬렌 라디칼에는 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 측면에서, 알킬렌은 분지 또는 직쇄 탄화수소(즉, 고리 탄화수소가 아님)이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서, 문맥상 달리 명시되거나 암시되지 않는 한, 하나 이상의 이중 결합 작용기(예: -CH=CH- 부분) 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이상, 일반적으로 1, 2 또는 3개의 이러한 작용기, 더 일반적으로 하나의 이러한 작용기를 포함하는 유기 부분, 치환기 또는 기를 지칭하며, 일부 측면에서는 페닐과 같은 아릴 부분 또는 기로 치환될 수 있거나(즉, 선택적으로 치환됨) 또는 알케닐 치환기, 부분 또는 기가 비닐 부분(예: -CH=CH2 부분)이 아닌 한 염기 부분의 일부로서 비방향족 연결된 정상, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자, 즉 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 여러 개의 이중 결합을 가지는 알케닐 부분, 기 또는 치환기는 이중 결합이 연속적으로 배열될 수 있거나(즉, 1,3-부타디에닐 부분) 하나 이상의 개입된 포화 탄소 원자 또는 이들의 조합과 비연속적으로 배열될 수 있지만, 단 이중 결합의 순환적 연속 배열이 4n + 2개 전자의 순환적 접합 시스템을 형성하지 않는다는 조건(즉, 방향족이 아님)을 따른다.
알케닐 부분, 기 또는 치환기는 적어도 하나의 sp2 탄소 원자를 포함하는데, 여기서 탄소 원자는 2가이고 다른 유기 부분 또는 그것이 결합된 마커쉬 구조에 이중 결합되어 있거나, 서로 결합된 적어도 두 개의 sp2 탄소 원자를 포함하는데, 여기서 sp2 탄소 원자 중 하나는 1가이고 그것이 결합된 다른 유기 부분 또는 마커쉬 구조에 단일 결합되어 있다. 일반적으로, 알케닐이 마커쉬 기로 사용되는 경우(즉, 치환기인 경우), 알케닐은 알케닐 부분의 알켄 작용기의 sp2 탄소를 통해 그것이 결합된 마커쉬 식 또는 다른 유기 부분에 단일 결합된다. 일부 측면에서, 알케닐 부분이 특정될 때, 종은 본원에서 기술된 임의로 치환된 알킬 또는 카르보사이클릴, 기 부분 또는 치환기에 해당하는 종을 포함하며, 여기에는 sp2 탄소 원자가 1가이고 모 알켄 화합물의 sp2 탄소에서 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분이 하나 이상 있다. 이러한 1가 부분은 비닐(-CH=CH2), 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 사이클로펜테닐, 1-메틸-사이클로펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 사이클로헥세닐로 제한 없이 예시된다. 일부 측면에서, 알케닐이라는 용어는 sp2 탄소 원자 중 하나가 단가인 적어도 하나의 이중 결합 작용기를 함유하는 모든 탄소 함유 부분을 포함하는 선형, 고리형 및 분지형 사슬을 모두 포함한다.
알케닐 부분의 탄소 원자의 수는 알케닐 치환기로 정의하는 알켄 작용기의 sp2 탄소 원자의 수와, 알케닐 부분이 가변 기인 다른 부분 또는 마커쉬 구조의 탄소 원자와 알케닐 부분에 대한 임의의 선택적 치환기의 탄소 원자는 포함되지 않는 이들 sp2 탄소 각각에 첨부된 연속적인 비방향족 탄소 원자의 총 수에 의해 정의된다. 그 수는 이중 결합 작용기가 마커쉬 구조(예: =CH2)에 이중 결합된 경우 1~50 또는 1~30, 일반적으로 1~20 또는 1~12, 더 일반적으로 1~8, 1~6, 또는 1~4 탄소 원자의 범위이고, 이중 결합 작용기가 마커쉬 구조(예: -CH=CH2)에 단일 결합된 경우 2~50, 일반적으로 2~30, 2~20, 또는 2~12, 더 일반적으로 2~8, 2~6, 또는 2~4 탄소 원자의 범위이다. 예를 들어, C2-C8 알케닐 또는 C2-C8 알케닐은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 부분을 의미하며, 이 중 최소 2개는 서로 결합된 sp2 탄소 원자이고, 이 탄소 원자 중 하나는 1가이고, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알케닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 부분을 의미하며, 이 중 최소 2개는 서로 결합된 sp2 탄소이고, 이 탄소 원자 중 하나는 1가이다. 일부 측면에서, 알케닐 치환기 또는 기는 서로 결합하는 sp2 탄소가 두 개만 있는 C2-C6 또는 C2-C4 알케닐 부분이며, 이러한 탄소 원자 중 하나는 1가이고, 다른 측면에서 해당 알케닐 부분은 비치환되거나 본원에서 개시된 바와 같이 독립적으로 선택된 1~4개 이상, 일반적으로 1~3개, 더 일반적으로 1 또는 2개의 부분으로 치환되며, 여기에는 본원에서 정의된 바와 같은 선택적 치환기가 포함되며, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알키닐 및 치환된 알케닐이 비치환된 알케닐에 비해 인접한 비방향족 탄소 원자의 수만큼 다를 때의 다른 부분은 제외되며, 여기서 치환은 알케닐 부분의 인접한 sp2 탄소 및 sp3 탄소 원자 중 하나에서 일어날 수 있다(있는 경우). 일반적으로 알케닐 치환기는 서로 결합된 sp2 탄소가 두 개만 있는 C2-C6 또는 C2-C4 알케닐 부분이다. 탄소 원자의 수가 표시되지 않은 경우 알케닐 부분은 2~8개의 탄소 원자를 가진다.
"알케닐렌"이라는 용어는 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 용어의 일부로서, 문맥상 달리 명시되거나 암시되지 않는 한, 알케닐에 대해 이전에 설명한 바와 같이 하나 이상의 이중 결합 부분을 포함하는 유기 부분, 치환기 또는 기를 말하며, 명시된 탄소 원자 수를 가지고 있으며 알켄 작용기의 동일하거나 두 개의 다른 sp2 탄소 원자에서 수소 원자 두 개를 제거하거나 모 알켄의 두 개의 별도 알켄 작용기에서 수소 원자 두 개를 제거하여 얻은 두 개의 라디칼 중심을 가진다. 일부 측면에서, 알케닐렌 부분은 본 명세서에서 설명한 바와 같이 알케닐 라디칼의 이중 결합 작용기의 동일하거나 다른 sp2 탄소 원자에서 수소 원자가 제거되거나 다른 이중 결합 부분의 sp2 탄소에서 수소 원자가 제거되어 디라디칼을 제공하는 것이다. 일반적으로 알케닐렌 부분은 -C=C- 또는 -C=C-X1-C=C- 구조를 포함하는 디라디칼을 포함하며, 여기서 X1은 부재하거나 본원에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된 포화 알킬렌이며, 이는 일반적으로 C1-C6 알킬렌이며, 이는 보다 일반적으로 치환되지 않는다. 알케닐렌 부분의 탄소 원자 수는 알케닐렌 부분으로 정의하는 알켄 작용기 그룹의 sp2 탄소 원자 수와, 알케닐 부분이 가변 기로 존재하는 다른 부분 또는 마커쉬 구조의 탄소 원자를 포함하지 않는 각 sp2 탄소에 첨부된 연속적인 비방향족 탄소 원자의 총 수에 의해 정의된다. 달리 명시되지 않는 한 그 수는 2~50 또는 2~30, 일반적으로 2~20 또는 2~12, 보다 일반적으로 2~8, 2~6 또는 2~4 탄소 원자이다. 예를 들어, C2-C8 알케닐렌 또는 C2-C8 알케닐렌은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐렌 부분을 의미하며, 여기서 최소 2개는 2가이거나 둘 다 1가인 sp2 탄소이고, 서로 접합되어 있으며, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알케닐렌은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐 부분을 의미하며, 여기서 최소 2개는 2가이거나 둘 다 1가인 sp2 탄소이고, 서로 접합되어 있다. 일부 측면에서, 알케닐렌 부분은 서로 공액되어 있는 2개의 sp2 탄소를 가지는 C2-C6 또는 C2-C4 알케닐렌이며, 여기서 두 sp2 탄소 원자는 모두 1가이고, 어떤 측면에서는 치환되지 않는다. 탄소 원자의 개수가 표시되지 않은 경우, 알케닐렌 부분은 2~8개의 탄소 원자를 가지며, 알케닐 부분에 대해 설명한 것과 동일한 방식으로 치환되거나 비치환된다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로 사용되는 용어인 "알키닐"은 문맥상 달리 명시되거나 암시되지 않는 한, 하나 이상의 삼중 결합 작용기(예: -C≡C- 부분) 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이상, 일반적으로 1, 2 또는 3개의 이러한 작용기, 더 일반적으로는 하나의 이러한 작용기를 포함하는 유기 부분, 치환기 또는 기를 지칭하며, 일부 측면에서 알키닐 치환기, 부분 또는 기가 -C≡CH)가 아닌 한 페닐과 같은 아릴 부분 또는 알케닐 부분 또는 연결된 일반, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자, 즉 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다(즉, 선택적으로 치환됨). 다중 삼중 결합을 가지는 알키닐 부분, 기 또는 치환기는 삼중 결합이 하나 이상의 개입된 포화 또는 불포화 탄소 원자 또는 이들의 조합과 연속적으로 또는 비연속적으로 배열될 수 있으나, 단 삼중 결합의 순환적 연속 배열이 4n + 2 전자의 순환적 접합 시스템을 형성하지 않는다(즉, 방향족이 아니다).
알키닐 부분, 기 또는 치환기는 탄소 원자가 서로 공액되고 sp 탄소 원자 중 하나가 단독으로 결합된 두 개 이상의 sp 탄소 원자를 포함하며, 이는 연관된 다른 유기 부분 또는 마커쉬 구조에 결합된다. 알키닐이 마커쉬 기(즉, 치환기)로 사용될 때, 알키닐은 마커쉬 화학식 또는 말단 알킨 작용기의 삼중 결합 탄소(즉, sp 탄소)를 통해 연결된 다른 유기 부분에 단일 결합된다. 일부 측면에서 알키닐 부분, 기 또는 치환기가 특정될 때, 종은 본원에서 기술된 하나 이상의 엔도 삼중 결합 및 부모 알킨 화합물의 sp 탄소에서 수소 원자를 제거하여 얻은 단가 부분을 가지는 임의로 치환된 알킬 또는 카르보사이클릴, 그룹 부분 또는 치환기 중 하나를 포함한다. 이러한 단가 부분은 -C≡CH, 및 -C≡C-CH3, 및 -C≡C-Ph로 제한 없이 예시된다.
알키닐 치환기의 탄소 원자 수는 알키닐 치환기로 정의하는 알켄 작용기의 sp 탄소 원자 수와, 알케닐 부분이 가변 기인 다른 부분 또는 마커쉬 구조의 탄소 원자를 포함하지 않는 이러한 sp 탄소 각각에 첨부된 연속적인 비방향족 탄소 원자의 총 수에 의해 정의된다. 그 수는 삼중 결합 작용기가 마커쉬 구조에 단독 결합될 때(예: -CH≡CH) 2~50, 일반적으로 2~30, 2~20, 또는 2~12, 보다 일반적으로 2~8, 2~6, 또는 2~4 탄소 원자의 범위로 변할 수 있다. 예를 들어, C2-C8 알키닐 또는 C2-C8 알키닐은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐 부분을 의미하며, 여기서 최소 2개는 서로 결합된 sp 탄소 원자이고, 이 탄소 원자 중 하나는 단가이고, C2-C6 알키닐 또는 C2-C6 알키닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐 부분을 의미하며, 여기서 최소 2개는 서로 결합된 sp 탄소이고, 이 탄소 원자 중 하나는 단가이다. 일부 측면에서, 알키닐 치환기 또는 기는 2개의 sp 탄소가 서로 결합된 C2-C6 또는 C2-C4 알키닐 부분이며, 이 탄소 원자 중 하나는 단가이고, 다른 측면에서 그 알키닐 부분은 치환되지 않는다. 탄소 원자의 수가 표시되지 않은 경우, 알키닐 부분, 기 또는 치환기는 2~8개의 탄소 원자를 가진다. 알키닐 부분은 알케닐 부분에 대해 설명한 것과 동일한 방식으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있지만, 단가 sp 탄소에서의 치환은 허용되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 화학적 또는 생물학적 과정(즉, 화학 반응 또는 효소적 생물학적 변형)을 통해 체내에서 생물학적으로 더 활성인 화합물로 변환되는 생물학적으로 덜 활성이거나 비활성인 화합물을 지칭한다. 일반적으로 생물학적으로 활성인 화합물은 전구약물 부분으로 화합물을 화학적으로 변형하여 생물학적으로 덜 활성이 된다(즉, 전구약물로 변환된다). 일부 측면에서, 전구약물은 II형 전구약물이며, 세포 외부(예: 소화액) 또는 신체 순환계(예: 혈액)에서 생물학적으로 활성화된다. 대표적인 전구약물은 에스테르 및 β-D-글루코피라노사이드이다.
달리 명시되지 않는 한, "아릴"은 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서, 일반적으로 6-20개의 탄소 원자인 명시된 탄소 원자 수의 치환 또는 비치환 단가 카르보사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이는 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 유도된다. 일부 아릴 기는 예시적 구조에서 "Ar"로 표시된다. 전형적인 아릴 기에는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등에서 유도된 라디칼이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 예시적 아릴 기는 페닐 기이다.
달리 명시되지 않는 한, "아릴렌"은 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서, 상기 정의된 바와 같이 두 개의 공유 결합(즉, 2가)을 가지고 예시로서 페닐에서 다음 구조에서 보여지는 바와 같이 오르토, 메타 또는 파라 방향일 수 있는 아릴 기이다:
달리 명시되지 않는 한, "C3-C8 헤테로사이클"은 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서, 3~8개의 탄소 원자(고리 구성원이라고도 함)와 N, O, P 또는 S에서 독립적으로 선택된 1~4개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지는 1가 치환 또는 비치환 방향족 또는 비방향족 단환 또는 비환 고리 시스템을 말하며, 모 고리 시스템의 고리 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 유도된다. 헤테로사이클의 하나 이상의 N, C 또는 S 원자는 산화될 수 있다. 헤테로원자를 포함하는 고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 모든 고리 원자가 방향족성을 가지는 헤테로사이클은 헤테로아릴이라고 하며, 그렇지 않은 경우 헤테로탄소고리라고 한다.
달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클은 안정한 구조를 형성하는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트 기에 부착된다. 따라서 헤테로아릴은 방향족 고리 시스템의 방향족 탄소를 통해 결합될 수 있으며, 이를 C-연결 헤테로아릴이라고 하거나, 방향족 고리 시스템의 이중 결합이 아닌 N 원자(즉, =N-이 아님)를 통해 결합될 수 있으며, 이를 N-연결 헤테로아릴이라고 한다. 따라서 질소 함유 헤테로사이클은 C-연결 또는 N-연결될 수 있으며 피롤 부분(예: 피롤-1-일(N-연결) 및 피롤-3-일(C-연결)) 및 이미다졸 부분(예: 이미다졸-1-일 및 이미다졸-3-일(둘 다 N-연결)) 및 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 및 이미다졸-5-일 부분(모두 C-연결)을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, “C3-C8 헤테로아릴"은 방향족 C3-C8 헤테로사이클이며, 여기서 아래 첨자는 헤테로사이클의 고리 시스템의 총 탄소 수 또는 헤테로아릴의 방향족 고리 시스템의 방향족 탄소의 총 수를 나타내며 고리 시스템의 크기 또는 고리 융합의 존재 또는 부재를 의미하지 않는다. C3-C8 헤테로사이클의 대표적인 예로는 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐(티오펜), 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴 및 이소옥사졸릴이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴의 고리 시스템의 크기는 명시적으로 주어진 경우 고리 내의 원자의 총 수에 의해 표시된다. 예를 들어, 5원 또는 6원 헤테로아릴로 지정하는 것은 헤테로아릴의 헤테로방향족 고리 시스템의 방향족 원자의 총 수(즉, 5 또는 6)를 나타내지만 해당 고리 시스템의 방향족 헤테로원자 또는 방향족 탄소의 수를 의미하지는 않는다. 융합 헤테로아릴은 그 자체로 문맥에 의해 명시적으로 언급되거나 암시되며 일반적으로 융합 헤테로방향족 고리 시스템을 구성하기 위해 함께 융합된 각 방향족 고리의 방향족 원자의 수에 의해 표시된다. 예를 들어, 5,6원 헤테로아릴은 방향족 6원 고리에 융합된 방향족 5원 고리로, 하나 또는 두 고리 모두 방향족 헤테로원자를 갖거나 헤테로원자가 두 고리 사이에 공유된다.
헤테로사이클이 비방향족으로 유지되고 융합된 고리 시스템의 비방향족 부분과 부착되어 더 큰 구조의 일부가 되도록 아릴 또는 헤테로아릴에 융합된 헤테로사이클은 헤테로사이클이 아릴 또는 헤테로아릴과의 고리 융합에 의해 치환된 임의로 치환된 헤테로사이클의 예이다. 마찬가지로, 융합된 고리 시스템의 방향족 부분과 부착되어 더 큰 구조의 일부인 헤테로사이클 또는 카르보사이클에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로사이클이 헤테로사이클 또는 카르보사이클과의 고리 융합에 의해 치환된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클의 예이다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-C8 헤테로사이클로"는 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서 헤테로사이클의 수소 원자 중 하나가 결합으로 대체된(즉, 2가) 상기 정의된 C3-C8 헤테로사이클을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, " C3-C8 헤테로아릴렌"은 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서 헤테로아릴의 수소 원자 중 하나가 결합으로 대체된(즉, 2가) 상기 정의된 C3-C8 헤테로아릴 기를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-C8 카르보사이클"은 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서, 모 고리 시스템의 고리 원자로부터 수소 원자 하나를 제거하여 유도된 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 단가, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 비방향족 단환 또는 이환 카르보사이클릭 고리이다. 대표적인 -C3-C8 카르보사이클에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디에닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타디에닐, 1,3,5-사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 및 사이클로옥타디에닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, “C3-C8 카르보사이클로"는 그 자체로 또는 다른 용어의 일부로서 카르보사이클 기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 대체된(즉, 2가) 상기 정의된 C3-C8 카르보사이클 기를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, "헤테로알킬"이라는 용어는 그 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 명시되지 않는 한, 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 또는 이들의 조합을 의미하며, 완전히 포화되었거나 1~3의 불포화도를 함유하며, 명시된 수의 탄소 원자와 1~10개, 바람직하게는 1~3개의 O, N, Si 및 S로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로원자로 구성되고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자 O, N 및 S는 헤테로알킬기의 내부 위치나 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치에 배치될 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 포함하여 헤테로알킬기의 모든 위치에 배치될 수 있다.
헤테로알킬의 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-O-CH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함한다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 최대 두 개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 일반적으로 C1 내지 C4 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌은 1~4개의 탄소 원자와 1~2개의 헤테로원자를 가지고, C1 내지 C3 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌은 1~3개의 탄소 원자와 1~2개의 헤테로원자를 가진다. 일부 측면에서, 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌은 포화된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 용어와 함께 헤테로알킬(위에서 논의한 바와 같음)에서 파생된 2가 그룹을 의미하며, 예를 들어 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-가 있다. 헤테로알킬렌 기의 경우 헤테로원자는 사슬 말단 중 하나 또는 둘 다를 차지할 수도 있다. 더욱이, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기의 경우 연결 기의 방향은 암시되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "아미노알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 함께 본원에 정의된 알킬 부분이 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 사이클로알킬아미노기로 치환된 헤테로알킬을 의미한다. 예시적인 비제한적 아미노알킬은 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, 및 -CH2CH2N(CH3)2 이며, (R)- 또는 (S)- 구성의 -CH(CH3)NH2 및 -C(CH3)CH2NH2와 같은 분지형 종을 추가로 포함한다. 또는, 아미노알킬은 본원에 정의된 알킬 부분, 기 또는 치환기로서, 라디칼 탄소 이외의 sp3 탄소가 아미노 또는 알킬아미노 부분으로 대체된 것이며, 여기서 그 sp3 질소는 적어도 하나의 sp3 탄소가 남아 있는 경우 알킬의 sp3 탄소를 대체한다. 더 큰 구조나 다른 부분의 치환기로서 아미노알킬 부분을 지칭할 때, 아미노알킬은 아미노알킬의 알킬 부분의 탄소 라디칼을 통해 구조나 부분에 공유 결합된다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어인 "하이드록시알킬"은 달리 명시되거나 맥락상 암시되지 않는 한, 하나 이상의 수소 원자 대신 히드록실 라디칼을 가지는 알킬 부분, 기 또는 치환기를 지칭한다. 일부 측면에서, 하나 또는 두 개의 수소 원자는 하이드록시알킬 기의 히드록실 치환기로 대체된다. 하이드록시알킬은 일반적으로 알킬 또는 알킬렌 부분의 인접한 탄소 원자 수로 표시된다. 따라서 C1 하이드록시알킬은 제한 없이 -CH2OH로 예시되고, C2 하이드록시알킬은 제한 없이 -CH2CH2OH 또는 -CH2(OH)CH3로 예시된다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어인 "할로알킬"은 달리 명시되거나 맥락상 암시되지 않는 한, 하나 이상의 수소 원자 대신 할로겐을 가지는 알킬 부분, 기 또는 치환기를 지칭한다. 일부 측면에서, 하나 또는 두 개의 수소 원자가 할로알킬 기에서 할로겐으로 대체된다. 할로알킬은 일반적으로 알킬 또는 알킬렌 부분의 인접한 탄소 원자의 수로 표시된다. 따라서 C1 할로알킬은 제한 없이 -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, 또는 -CH2I로 예시되고, C2 할로알킬은 제한 없이 -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH(F)CH3, -CH(Cl)CH3, -CH(Br)CH3, 또는 -CH(I)CH3로 예시된다. 일부 구체예에서, 용어 "할로알킬"은 두 개 이상의 수소 원자 대신 할로겐을 가지는 알킬 부분, 기 또는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, C1 할로알킬은 또한 제한 없이 -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, 또는 -CHI2로 예시되고, C2 할로알킬은 제한 없이 -CH2CHF2, -CH2CHCl2, -CH2CHBr2, -CH2CHI2, -CF2CH3, -CCl2CH3, -CBr2CH3, 또는 -CI2CH3로 예시된다. 일부 구체예에서, 용어 "할로알킬"은 모든 수소 원자 대신 할로겐을 가지는 알킬 부분, 기 또는 치환기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 용어 "할로알킬"은 완전히 할로겐화된 알킬 부분, 기 또는 치환기를 포함한다. 예를 들어, C1 할로알킬은 또한 -CF3, -CCl3, -CBr3, 또는 -CI3에 의해 제한 없이 예시된다.
달리 명시되지 않는 한, "알킬아미노" 및 "사이클로알킬아미노"는 그 자체로 또는 다른 용어와 함께 본원에 설명된 바와 같이 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼을 의미하며, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼의 라디칼 탄소는 질소 라디칼로 대체되었지만 적어도 하나의 sp3 탄소는 남아 있다. 알킬아미노가 질소에서 다른 알킬 부분으로 치환된 경우, 생성된 치환 라디칼은 때때로 디알킬아미노 부분, 기 또는 치환기로 지칭되며, 여기서 질소를 치환하는 알킬 부분은 독립적으로 선택된다.
예시적이고 비제한적인 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 치환기에는 -N(R')2 구조를 가지는 치환기가 포함되며, 여기서 이러한 예에서 R'은 수소 또는 C1-6 알킬, 일반적으로 수소 또는 메틸에서 독립적으로 선택되는 반면, 헤테로사이클로알킬에 포함되는 사이클로알킬 아민에서는 R' 둘 다 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 정의한다. R' 둘 다 수소 또는 알킬인 경우, 이 부분은 때때로 각각 1차 아미노기와 3차 아민기로 설명된다. 하나의 R'이 수소이고 다른 하나가 알킬인 경우, 이 부분은 때때로 2차 아미노기로 설명된다. 1차 및 2차 알킬아미노 부분은 카르보닐을 함유하는 친전자성 중심에 대한 친핵체로서 더 반응성이 있는 반면, 3차 아민은 더 염기성이다.
"치환된 알킬” 및 “치환된 아릴"은 각각 하나 이상의 수소 원자(일반적으로 하나)가 각각 독립적으로 치환기로 대체된 알킬 및 아릴을 의미한다. 대표적 치환기는, 비제한적으로 -X, -R', -OH, -OR', -SR',, -N(R')2, -N(R')3, =NR', -CX3, -CN, -NO2, -NR'C(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)N(R')2, -S(=O)2R', -S(=O)2NR', -S(=O)R', -OP(=O)(OR')2, -P(=O)(OR')2, -PO3 =, PO3H2, -C(=O)R', -C(=S)R', -CO2R', -CO2 -, -C(=S)OR', -C(=O)SR', -C(=S)SR', -C(=O)N(R')2, -C(=S)N(R')2, 및 -C(=NR)N(R')2를 포함한다, 여기서 각각 X는 할로겐: -F, -Cl, -Br, 및 -I으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 각각의 R'는 -H, -C1-C20 알킬, -C6-C20 아릴, -C3-C14 헤테로사이클, 보호 기, 및 전구약물 부분으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
더욱 대표적인 치환기가 -X, -R', -OH, -OR', -SR', -N(R')2, -N(R')3, =NR', -NR'C(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)N(R')2, -S(=O)2R', -S(=O)2NR', -S(=O)R', -C(=O)R', -C(=S)R', -C(=O)N(R')2, -C(=S)N(R')2, 및 -C(=NR)N(R')2으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각 X는 -F 및 -Cl으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 -X, -R', -OH, -OR', -N(R')2, -N(R')3, -NR'C(=O)R', -C(=O)N(R')2, -S(=O)2R', -S(=O)2NR', -S(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)N(R')2, -C(=NR)N(R')2, 보호 기, 및 전구약물 부분으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각 X는 -F이고; 그리고 여기서 각각의 R'는 수소, -C1-C20 알킬, -C6-C20 아릴, -C3-C14 헤테로사이클, 보호 기, 및 전구약물 부분으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
일부 측면에서, 알킬 치환기는 -N(R')2, -N(R')3 및 -C(=NR)N(R')2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R'은 수소 및 -C1-C20 알킬로 구성된 그룹에서 선택된다. 다른 측면에서, 알킬은 PEG 단위를 정의하기 위해 일련의 에틸렌옥시 부분으로 치환된다. 위에서 설명한 알킬렌, 카르보사이클, 카르보사이클로, 아릴렌, 헤테로알킬, 헤테로알킬렌, 헤테로사이클, 헤테로사이클로, 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 기도 유사하게 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "보호기"는 연결된 원자 또는 작용기가 원치 않는 반응에 참여하는 것을 방지하거나 감소시키는 부분을 의미한다. 원자 또는 작용기에 대한 전형적인 보호기는 Greene (1999), “PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3RD ED.”, Wiley Interscience에 나와 있다. 산소, 황 및 질소와 같은 헤테로원자에 대한 보호기는 어떤 경우는 전자친화적 화합물과의 원치 않는 반응을 최소화하거나 피하기 위해 사용된다. 다른 경우는 보호기를 사용하여 보호되지 않은 헤테로원자의 친핵성 및/또는 염기성을 감소시키거나 제거한다. 보호된 산소의 비제한적 예로는 -ORPR이 있는데, 여기서 RPR은 히드록실에 대한 보호기이고, 히드록실은 일반적으로 에스테르 (예: 아세트산염, 프로피온산염 또는 벤조산염)로 보호된다. 히드록실에 대한 다른 보호기는 유기 금속 시약이나 기타 고도로 염기성 시약의 친핵성을 방해하지 않도록 하며, 히드록실은 일반적으로 알킬 또는 헤테로사이클로알킬 에테르(예: 메틸 또는 테트라하이드로피라닐 에테르), 알콕시메틸 에테르(예: 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 에테르), 선택적으로 치환된 아릴 에테르 및 실릴 에테르(예: 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), tert-부틸디메틸실릴(TBS/TBDMS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸실릴(SEM))를 포함한 에테르로 보호된다. 질소 보호기에는 -NHRPR 또는 -N(RPR)2-와 같이 1차 또는 2차 아민을 위한 보호기가 포함되며, 여기서 RPR 중 하나 이상이 질소 원자 보호기이거나 두 RPR이 합쳐져 보호기를 구성한다.
보호기는 분자의 다른 곳에서 원하는 화학적 변환을 일으키기 위해 필요한 반응 조건에서 보호기의 원치 않는 부작용이나 조기 손실을 방지하거나 피할 수 있고, 원하는 경우 새로 형성된 분자를 정제하는 동안 해당 새로 형성된 분자의 구조나 입체화학적 무결성에 부정적인 영향을 미치지 않는 조건에서 제거할 수 있을 때 적합하다. 제한이 아닌 예시로서, 적합한 보호기는 작용기 보호에 대해 이전에 설명된 것들을 포함할 수 있다. 적합한 보호기는 때때로 펩타이드 커플링 반응에 사용되는 보호기이다.
본원에서 사용되는 "전자 흡인 기"는 유도적으로 및/또는 공명을 통해 결합된 원자로부터 전자 밀도를 흡인하는 작용기 또는 전자음성 원자를 의미하며, 어느 쪽이 더 우세한지(즉, 작용기 또는 원자는 유도적으로 전자 흡인할 수 있지만 전체적으로 공명을 통해 전자를 공여할 수 있음)이며 음이온 또는 전자가 풍부한 부분을 안정화하는 경향이 있다. 전자 흡인 효과는 일반적으로 약화된 형태로 유도적으로 전달되어 전자 흡인 기(EWG)에 의해 전자가 결핍된 결합 원자에 부착된 다른 원자로 전달되며, 이는 더 멀리 떨어진 반응성 센터의 친전자성에 영향을 미친다. 예시적 전자 흡인 기는, 비제한적으로 -C(=O), -CN, -NO2, -CX3, -X, -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, -C(=O)R', -C(=O)X, -S(=O)2R', -S(=O)2OR', -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')2, -P(=O)(OR')2, -P(=O)(CH3)NHR', -NO, -N(R')3 +를 포함한다, 여기서 X는 -F, -Br, -Cl, 또는 -I이고, 일부 측면에서 R'는, 각각의 경우, 수소 및 C1-6 알킬, 및 본원에서 기술된 바와 같은 특정 O-연결된 부분(예: 아실옥시)으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
예시적인 EWG는 또한 치환에 따라 아릴기(예: 페닐) 및 특정 헤테로아릴기(예: 피리딘)를 포함할 수 있다. 따라서 용어 "전자 흡인기"는 또한 전자 흡인기로 추가로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 포함한다. 일반적으로, 아릴 또는 헤테로아릴의 전자 흡인기는 -C(=O), -CN, -NO2, -CX3, 및 -X이며, 여기서 독립적으로 선택된 X는 할로겐, 일반적으로 -F 또는 -Cl이다. 치환기에 따라, 알킬 부분도 전자 흡인기일 수 있다.
본원에서 사용되는 "석신이미드 부분"은 석신이미드 고리 시스템으로 구성된 유기 부분을 말하며, 이는 일반적으로 해당 고리 시스템의 이미드 질소에 결합된 알킬렌 함유 부분으로 추가로 구성된 한 유형의 스트레처 단위(Z)에 존재한다. 석신이미드 부분은 일반적으로 리간드 단위의 설프하이드릴 기의 스트레처 단위 전구체(Z')의 말레이미드 고리 시스템에의 마이클 첨가로 발생한다. 따라서 석신이미드 부분은 티오 치환 석신이미드 고리 시스템으로 구성되며 캄프토테신 접합체에 존재하는 경우 이미드 질소가 캄프토테신 접합체의 링커 단위의 나머지로 치환되고 임의로 Z'의 말레이미드 고리 시스템에 존재했던 치환기로 치환된다.
본원에서 사용되는 "산-아마이드 부분"은 가수분해에 의해 카르보닐-질소 결합 중 하나가 파손된 석신이미드 부분의 티오-치환된 석신이미드 고리 시스템에서 발생하는 아마이드 치환기를 가지는 석신산을 지칭한다. 석신산-아마이드 부분을 초래하는 가수분해는 항체-티오 치환기를 제거함으로써 결합된 리간드 단위의 조기 손실을 입을 가능성이 적은 링커 단위를 제공한다. 티오-치환된 석신이미드 부분의 석신이미드 고리 시스템의 가수분해는 스트레처 단위 전구체의 말레이미드 고리 시스템에 존재하는 모든 치환기와 표적 리간드에 의해 도입된 티오 치환기에 기인하는 석신이미드 고리 시스템의 두 카르보닐 탄소의 반응성 차이로 인한 산-아마이드 부분의 위치화학적 이성질체를 제공할 것으로 예상된다.
많은 경우, 여기에 설명된 접합체, 링커 및 구성 요소의 조립은 반응성 기를 지칭한다. "반응성 기" 또는 RG는 링커 단위의 구성 요소(즉, A, W, Y) 또는 캄프토테신 D와 결합을 형성할 수 있는 반응성 부위(RS)를 포함하는 기이다. RS는 반응성 기(RG) 내의 반응성 부위이다. 반응성 기의 비제한적 예로는 이황화물 결합 또는 티오에테르 결합을 형성하는 설프하이드릴 기; 히드라존 결합을 형성하는 알데히드, 케톤 또는 히드라진기; 펩타이드 결합을 형성하는 카르복실기 또는 아미노기; 에스테르 결합을 형성하는 카르복실기 또는 히드록실기; 설폰아마이드 결합을 형성하는 설폰산; 카르바메이트 결합을 형성하는 알코올; 설폰아마이드 결합 또는 카르바메이트 결합을 형성하는 아민이 있다.
다음 표는 반응성 기, 반응성 부위 및 반응성 부위의 반응 후 형성될 수 있는 예시적인 작용기를 설명한다. 이 표는 제한적이지 않는다. 해당 분야의 기술자는 표에서 언급된 R' 및 R'' 부분이 효과적으로 RG를 예시적인 작용기 중 하나로 변환하기 위해 제공되는 결합 형성과 호환되는 모든 유기 부분(예: 알킬 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기 또는 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기)임을 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 구체예에 적용될 때, R'은 경우 따라 자체 안정화 링커 또는 선택적 2차 링커의 하나 이상의 구성 요소를 나타낼 수 있고, R''은 경우 따라 선택적 2차 링커, 캄프토테신, 안정화 단위 또는 검출 단위의 하나 이상의 구성 요소를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다.
구체예
본 발명의 여러 구체예 가 아래에 설명되어 있으며, 이는 어떤 식으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아니며, 이어서 접합체를 구성하는 성분에 대한 보다 자세한 논의가 이어진다. 당업자는 식별된 접합체 각각과 선택된 구체예 중 어느 것이든 각 성분 및 링커의 전체 범위를 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
캄프토테신 접합체
한 구체예에서, 다음의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체:
L-(Q-D)p
또는 이의 염이 제공되고, 여기서
L은 리간드 단위이고;
아래첨자 p는 1 내지 16의 정수이고;
Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
-Z-A-, -Z-A-RL-; -Z-A-RL-Y-; Z-A-S*-W-; -Z-A-S*-RL-; -Z-A-B(S*)-RL-;
-Z-A-S*-W-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-; 그리고 -Z-A-B(S*)-RL-Y-;
여기서 Z은 스트레처 단위이고,
A은 결합 또는 커넥터 단위이고;
B은 병렬 커넥터 단위이고;
은 분배제이고;
W은 펩타이드 단위이고;
RL은 방출가능 단위이고;
Y은 스페이서 단위이고; 그리고
D은 다음 화학식을 가지는 약물 단위
D 0 ,
또는 이의 염이고; 여기서
E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 Ra, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬-, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C1-C6 하이드록시알킬-,헤테로아릴-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 Q에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성한다.
또한 다음 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체:
L-(Q-D)p
또는 이의 염이 제공되고, 여기서
L은 리간드 단위이고;
아래첨자 p는 1 내지 16의 정수이고;
Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
-Z-A-, -Z-A-RL-; -Z-A-RL-Y-; Z-A-S*-W-; -Z-A-S*-RL-; -Z-A-B(S*)-RL-;
-Z-A-S*-W-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-; 그리고 -Z-A-B(S*)-RL-Y-;
여기서 Z은 스트레처 단위이고,
A은 결합 또는 커넥터 단위이고;
B은 병렬 커넥터 단위이고;
은 분배제이고;
W은 펩타이드 단위이고;
RL은 방출가능 단위이고;
Y은 스페이서 단위이고; 그리고
D은 다음 화학식을 가지는 약물 단위
D 1 ,
또는 이의 염이고; 여기서
Rb1은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 히드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 Q에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성한다.
또한, 본 명세서에는 화학식 D1 또는 그 변형에 해당하는 약물 단위를 포함하는 캄프토테신 접합체가 제공되며, 여기서 Rb5'가 결합된 질소 원자는 산소 원자로 대체되고 Rb5'는 부재여서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된다.
화학식 D 0 의 일부 구체예에서, E는 -NRb5Rb5'이다. 화학식 D 0 의 일부 구체예에서, E는-ORb5이다. 일부 구체예에서, E는 -ORb5이고, Rb1는 H이고, Rb2 및 Rb3는 중재 원자와 함께 결합하여 5-원 헤테로사이클로를 형성하고, 각각의 Rb4, Rb5, 및 Rb6는 H이다.
일부 구체예에서, Rb1, Rb2, Rb3, 및 Rb4 중 적어도 하나는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb1, Rb2, Rb3, 및 Rb4 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, Rb1, Rb2, Rb3, 및 Rb4 중 적어도 하나는 -ORa이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, Rb5 및 Rb5'는 각각 H이다.
일부 구체예에서, 약물 링커 부분의 링커(예: 2차 링커)에 대한 D의 공유 결합 부위는 화학식 D 1a 또는 D 1b 또는 그 변형(예: D 1a -I 내지 D 1a -X, D 1b -I 내지 D 1b -X 등)에서 단검 모양으로 표시된다. 또한, D는 링커(예: 2차 링커)에 부착하기 위해 적합한 D의 모든 부위(예: OH, NH2, NHR, NR2, SH 등)에서, 해당 부위가 본 명세서의 모든 화학식에서 단검 모양으로 표시되어 있든 아니든 상관없이 약물 링커 부분의 링커(예: 2차 링커)에 공유 결합될 수 있다고 고려된다. 일부 구체예에서, D는 Rb5의 OH 또는 NH2 기를 통해 약물-링커 부분의 나머지에 연결된다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D 1 -I, D 1 -II,
D 1 -III, D 1 -IV,
D 1 -V, D 1 -VI,
D 1 -VII, D 1 -VIII,
D 1 -IX, 및 D 1 -X.
화학식 D 1 -I 내지 D 1 -X 및 그 변형 중 어느 것에 대해서도, 변수는 화학식 D 0 또는 그 변형 중 어느 것에 따라 정의될 수 있거나, 화학식 D 1 또는 그 변형 중 어느 것에 따라 정의될 수 있다. 일부 구체예에서, D는 D 1 -I 내지 D 1 -X 및 그 변형 중 어느 것에 상응하는 구조를 가지고, 여기서 Rb5'가 결합된 질소 원자는 산소 원자로 대체되고 Rb5'는 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1-IIa, D1-IIb,
D1-IVa, D1-IVb,
및 D1-Xa,
여기서
X 및 YB는 각각 독립적으로 O, S, S(O)2, CRxRx', 또는 NRx이고;
Rx 및 Rx'는 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
m 및 n는 각각 1 또는 2이고;
각각의 Rc1, Rc1', Rc2, 및 Rc2'는 독립적으로
(i) H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NRa-C(O)-, 및 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 선택되고; 또는
(ii) Rb1 및 중재 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
(iii) Rx' 및 중재 원자와 함께 3 내지 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
m과 n이 모두 존재할 때, m + n의 합은 2 또는 3이고;
나머지 변수는 D 1 에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, D는 D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, 또는 D1-IVb 중 어느 것에 상응하는 구조를 가지고, 여기서 Rb5'가 결합된 질소 원자는 산소 원자로 대체되고 Rb5'는 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1-XI,
여기서
Rd1, Rd1', Rd2, 및 Rd2'는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NRa-C(O)-, 및 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, 및 D1-Xa에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1-XII,
여기서
Y1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 로 선택적으로 치환된 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-이고; 그리고
나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, 및 D1-Xa에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1-XIII,
여기서
각각의 Re는 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, 및 C1-C6 알킬-NRa-C(O)-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
f는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, 및 D1-Xa에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1-XIV,
여기서
Rg는 H, C1-C6 알킬, 또는 3 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 그리고
나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, 및 D1-Xa에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Rg는 C1-C6 알킬이다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지고
D1-XV,
여기서
R3h, R3h', 및 R3h''는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬, -C(O)NH-C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, -C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 및 -C6-C10 아릴-C1-C6 알콕시으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 각각은, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 그리고
나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, 및 D1-Xa에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1-XVI,
여기서 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, 및 D1-Xa에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, D는 다음 구조를 가지는 캄프토테신의 구조
D1-CPT6,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서 각각의 RF 및 RF'는 -H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 히드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬, NH2-SO2-C1-C8 알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 RF 및 RF'은 각각이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 여기서 RF 및 RF'의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환된다.
일부 구체예에서, D는 다음 구조를 가지는 캄프토테신의 구조
D1-CPT6,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서 각각의 RF 및 RF'는 -H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C6-O-C1-C6 알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 히드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C6 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬, NH2-SO2-C1-C8 알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 RF 및 RF'은 각각이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 여기서 RF 및 RF'의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환된다.
일부 구체예에서, D는 다음 화학식을 가지고
또는 ,
여기서 단검 모양은 약물 링커 부분의 링커 (예: 2차 링커)에 D가 공유 결합된 부위를 나타낸다. 일부 구체예에서, 단검 모양은 링커가 단검 모양의 질소에 직접 부착되는 것을 나타낸다(예: Rb5 부분을 대체하여). 다른 구체예에서, 단검 모양은 Rb5 부분의 적합한 원자 (예: 질소 또는 산소 원자)에의 링커 부착을 나타낸다. 일부 구체예에서, RF은 C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬, NH2-SO2-C1-C8 알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 구체예에서, RF'는 -H이다. 일부 구체예에서, RF'는 메틸이다. 일부 구체예에서, RF 및 RF'은 각각이 부착된 질소 원자와 결합되어 C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, RF은 C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬, NH2-SO2-C1-C8 알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 구체예에서, RF'는 -H이다. 일부 구체예에서, RF'는 메틸이다. 일부 구체예에서, RF 및 RF'은 각각이 부착된 질소 원자와 결합되어 C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 하이드록시알킬, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, D은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 약물 단위이고
D 1a , 및 D 1b ,
또는 이의 염, 여기서 단검 모양은 Q에의 D의 공유 결합 부위를 나타내고 나머지 변수는 D 1 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, 나머지 변수는 D 0 에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 D 1a 의 일부 구체예에서, 단검 모양은 링커가 단검 모양의 질소에 직접 부착되는 것을 나타낸다(예: Rb5 부분을 대체하여). 화학식 D 1a 의 다른 구체예에서, 단검 모양은 Rb5 부분의 적합한 원자 (예: 질소 또는 산소 원자)에의 링커 부착을 나타낸다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구체예에서, Rb1, Rb2, Rb3, 및 Rb4는 각각 수소이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구체예에서, Rb1, Rb2, 및 Rb4는 수소이고, Rb3은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb3은 플루오로이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구체예에서, Rb2, Rb3, 및 Rb4는 수소이고, Rb3은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb1은 플루오로이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구체예에서, Rb2 및 Rb4는 수소이고, Rb1 및 Rb3는 둘 다 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb1 및 Rb3는 둘 다 플루오로이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구체예에서, Rb1는 수소이고, Rb2, Rb3 및 Rb4는 각각 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2, Rb3, 및 Rb4는 각각 플루오로이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구체예에서, Rb1, Rb3, 및 Rb4는 수소이고, Rb2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -ORa 또는 -SRa이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메톡시이다. 일부 구체예에서, Rb2는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 클로로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 브로모이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구체예에서, Rb2는 트리플루오로메틸이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 할로알킬티오이다. 일부 구체예에서, Rb2는 트리플루오로메틸티오이다. 일부 구체예에서, Rb2는 히드록실이다.
학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구체예에서 화, Rb1 및 Rb4는 수소이고, Rb2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -ORa, 또는 -SRa이고; 그리고 Rb3는 C1-C6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고, Rb3는 C1-C6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구체예에서, Rb2는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메톡시이다. 일부 구체예에서, Rb2는 히드록실이다. 일부 구체예에서, Rb3는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, Rb3는 메틸이다. 일부 구체예에서, Rb3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb3은 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알킬이고 Rb3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알콕시이고 Rb3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메톡시이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2 및 Rb3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2 및 Rb3는 둘 다 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 할로겐이고 Rb3는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, Rb2는 플루오로이고 Rb3는 메틸이다. 일부 구체예에서, Rb2는 히드록실이고 Rb3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 히드록실이고 Rb3는 플루오로이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -ORa 또는 -SRa이고; 두 Rb1 및 Rb3은 -ORa, 및 -ORa로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, C2-C6 알케닐, (C6-C12 아릴)-C2-C6 알케닐-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 그리고 Rb4는 수소이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -ORa 또는 -SRa이고; 두 Rb1 및 Rb3은, 각각 -ORa, 및 -ORa로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, C2-C6 알케닐, (C6-C12 아릴)-C2-C6 알케닐-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 그리고 Rb4는 수소이다. 일부 구체예에서, Rb1는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, Rb1는 메틸이다. 일부 구체예에서, Rb1는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb1은 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb1는 클로로이다. 일부 구체예에서, Rb1는 브로모이다. 일부 구체예에서, Rb1는 -ORa로 선택적으로 치환된 (C6-C12 아릴)-C2-C6 알케닐-이다. 일부 구체예에서, Rb1는 4-메톡시스티릴이다. 일부 구체예에서, Rb1는 C2-C6 알케닐이다. 일부 구체예에서, Rb1는 비닐이다. 일부 구체예에서, Rb1 는 1-메틸비닐이다. 일부 구체예에서, Rb1 는 1-메틸비닐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메톡시이다. 일부 구체예에서, Rb2는 히드록실이다. 일부 구체예에서, Rb3는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, Rb3는 메틸이다. 일부 구체예에서, Rb3는 에틸이다. 일부 구체예에서, Rb3는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구체예에서, Rb3는 메톡시이다. 일부 구체예에서, Rb3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb3은 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb3는 클로로이다. 일부 구체예에서, Rb3는 브로모이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알킬 및 Rb1 및 Rb3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메틸이고 Rb1 및 Rb3는 둘 다 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메틸이고, Rb1는 플루오로이고 Rb3는 브로모이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메틸이고, Rb1는 브로모이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메틸이고, Rb1는 클로로이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메틸이고, Rb1는 플루오로이고 Rb3는 클로로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 C1-C6 알콕시이고 Rb1 및 Rb3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메톡시이고 Rb1 및 Rb3는 둘 다 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메톡시이고, Rb1는 브로모이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 메톡시이고, Rb1는 플루오로이고 Rb3는 브로모이다. 일부 구체예에서, Rb2는 히드록실이고 Rb1 및 Rb3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb2는 히드록실이고 Rb1 및 Rb3는 둘 다 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb1는 할로겐이고 Rb2 및 Rb3는 둘 다 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, Rb1는 플루오로이고 Rb2 및 Rb3는 둘 다 메틸이다. 일부 구체예에서, Rb1는 플루오로이고, Rb2 가 메틸이고 Rb3는 에틸이다. 일부 구체예에서, Rb1 및 Rb2는 둘 다 C1-C6 알킬이고 Rb3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Rb1 및 Rb2는 둘 다 메틸이고 Rb3는 플루오로이다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D 1a -I, D 1a -II,
D 1a -III, D 1a -IV,
D 1a -V, D 1a -VI,
D 1a -VII, D 1a -VIII,
D 1a -IX, 및 D 1a -X.
화학식 D 1a -I 내지 D 1a -X 및 그 변형 중 어느 것에 대해서도, 변수는 화학식 D 0 또는 그 변형 중 어느 것에 따라 정의될 수 있거나, 화학식 D 1 또는 그 변형 중 어느 것에 따라 정의될 수 있다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D 1b -I, D 1b -II,
D 1b -III, D 1b -IV,
D 1b -V, D 1b -VI,
D 1b -VII, D 1b -VIII,
D 1b -IX, 및 D 1b -X.
화학식 D 1b -I 내지 D 1b -X 및 그 변형 중 어느 것에 대해서도, 변수는 화학식 D 0 또는 그 변형 중 어느 것에 따라 정의될 수 있거나, 화학식 D 1 또는 그 변형 중 어느 것에 따라 정의될 수 있다. 일부 구체예에서, D는 D 1b -I 내지 D 1b -IX 및 그 변형 중 어느 것에 상응하는 구조를 가지고, 여기서 Rb5'가 결합된 질소 원자는 산소 원자로 대체되고 Rb5'는 존재하지 않는다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구체예에서, Rb1은 Rb2 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 약물은 다음 화학식 D 1a/b -I, 화학식 D 1a/b -II, 또는 화학식 D 1a/b -III의 구조를 가진다:
D 1a/b -I, D 1a/b -II, D 1a/b -III.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구체예에서, Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로고리를 형성하고; 여기서 하나 이상의 수소는 선택적으로 중수소로 대체된다. 일부 구체예에서, 약물은 다음 화학식 D 1a/b -IV, D 1a/b -V, D 1a/b -VI, D 1a/b -VII, D 1a/b -VIII 또는 D 1a/b -IX의 구조를 가진다:
D 1a/b -IV, D 1a/b -V,
D 1a/b -VI, D 1a/b -VII, D 1a/b -VIII, D 1a/b -IX.
화학식 D 1a/b -I 내지 D 1/ba -IX 및 그 변형 중 어느 것에 대해서도, 변수는 화학식 D 0 또는 그 변형 중 어느 것에 따라 정의될 수 있거나, 화학식 D 1 또는 그 변형 중 어느 것에 따라 정의될 수 있다. 일부 구체예에서, D는 D 1a/b -I 내지 D 1a/b -X 및 그 변형 중 어느 것에 상응하는 구조를 가지고, 여기서 Rb5'가 결합된 질소 원자는 산소 원자로 대체되고 Rb5'는 존재하지 않는다.
화학식 D 1 의 일부 구체예에서, Rb5 및 Rb5'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, Rb5는 C1-C6 알킬 (예: 메틸, 에틸)이고 Rb5'는 H이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구체예에서, Rb1은 Rb5 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 약물은 다음 화학식 D 1a/b -X의 구조를 가진다:
D 1a/b -X.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1a-IIa, D1a-IIb,
D1a-IVa, D1a-IVb,
및 D1a-Xa,
여기서
X 및 YB는 각각 독립적으로 O, S, S(O)2, CRxRx', 또는 NRx이고;
Rx 및 Rx'는 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
m 및 n는 각각 1 또는 2이고;
각각의 Rc1, Rc1', Rc2, 및 Rc2'는 독립적으로
(i) H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NRa-C(O)-, 및 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 선택되고; 또는
(ii) Rb1 및 중재 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
(iii) Rx' 및 중재 원자와 함께 3 내지 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
Rc1, Rc1', Rc2, 및 Rc2' 중 어느 두 개는 함께 3- 내지 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고, Rc1, Rc1', Rc2, 및 Rc2' 중 나머지 두 개는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa,-C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)NRa-C1-C6 알킬, 및 -S(O)2-C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
m과 n이 모두 존재할 때, m + n의 합은 2 또는 3이고;
나머지 변수는 D 1a 및 D 1b 에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 YB는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 YB는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 YB는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 O이고 YB는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 O이고 YB는 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고 YB는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고 YB는 O이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 S이고 YB는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 S이고 YB는 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고 YB는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고 YB는 S이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X는 및 YB는 둘 다 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X 및 YB는 둘 다 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X 및 YB는 둘 다 CRxRx'이고, Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X 및 YB는 둘 다 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X 및 YB는 둘 다 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIa를 가지고, 여기서 X 및 YB는 둘 다 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 2이다. 일부 구체예에서, Rb5는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5 및 Rb5'는 둘 다 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIb를 가지고, 여기서 X는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IIb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, m 는 1이다. 일부 구체예에서, n 및 m는 둘 다 1이다. 일부 구체예에서, Rb5는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5 및 Rb5'는 둘 다 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVa를 가지고, 여기서 X는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVa를 가지고, 여기서 X는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rb1는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb1는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb1는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVa를 가지고, 여기서 X는 O이고 Rc1는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVa를 가지고, 여기서 X는 O이고 Rc1는 메틸이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n 및 m는 둘 다 1이다. 일부 구체예에서, Rb5는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5 및 Rb5'는 둘 다 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVb를 가지고, 여기서 X는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVb를 가지고, 여기서 X는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rb1는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb1는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb1는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVb를 가지고, 여기서 X는 O이고 Rc1는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-IVb를 가지고, 여기서 X는 O이고 Rc1는 메틸이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n 및 m는 둘 다 1이다. 일부 구체예에서, Rb5는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5 및 Rb5'는 둘 다 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-Xa를 가지고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-Xa를 가지고, 여기서 n은 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-Xa를 가지고, 여기서 n은 2 이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-Xa를 가지고, 여기서 Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-Xa를 가지고, 여기서 n은 1 및 Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, Rb2는 OH이다. 일부 구체예에서, Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, Rb3은 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 OH이고 Rb3는 플루오로이다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1b-IIa, D1b-IIb,
D1b-IVa, D1b-IVb,
및 D1b-Xa,
여기서 변수는 D 1a , D 1b , D1a-IIa, D1a-IIb, D1a-IVa, D1a-IVb, 및 D1a-Xa에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, D는 D 1a , D 1b , D1a-IIa, D1a-IIb, D1a-IVa, 및 D1a-IVb 및 그 변형 중 어느 것에 상응하는 구조를 가지고, 여기서 Rb5'가 결합된 질소 원자는 산소 원자로 대체되고 Rb5'는 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 YB는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 YB는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 YB는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 O이고 YB는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 O이고 YB는 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고 YB는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고 YB는 O이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 S이고 YB는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 S이고 YB는 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고 YB는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고 YB는 S이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X는 및 YB는 둘 다 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X 및 YB는 둘 다 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X 및 YB는 둘 다 CRxRx'이고, Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X 및 YB는 둘 다 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X 및 YB는 둘 다 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIa를 가지고, 여기서 X 및 YB는 둘 다 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 2이다. 일부 구체예에서, Rb5는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5 및 Rb5'는 둘 다 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIb를 가지고, 여기서 X는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IIb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, m 는 1이다. 일부 구체예에서, n 및 m는 둘 다 1이다. 일부 구체예에서, Rb5는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5 및 Rb5'는 둘 다 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVa를 가지고, 여기서 X는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVa를 가지고, 여기서 X는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rb1는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb1는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVa를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb1는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVa를 가지고, 여기서 X는 O이고 Rc1는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVa를 가지고, 여기서 X는 O이고 Rc1는 메틸이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n 및 m는 둘 다 1이다. 일부 구체예에서, Rb5는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5 및 Rb5'는 둘 다 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVb를 가지고, 여기서 X는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVb를 가지고, 여기서 X는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, 여기서 Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rb1는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb1는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVb를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이고, Rb1는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVb를 가지고, 여기서 X는 O이고 Rc1는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-IVb를 가지고, 여기서 X는 O이고 Rc1는 메틸이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n 및 m는 둘 다 1이다. 일부 구체예에서, Rb5는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, Rb5 및 Rb5'는 둘 다 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-Xa를 가지고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-Xa를 가지고, 여기서 n은 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-Xa를 가지고, 여기서 n은 2 이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-Xa를 가지고, 여기서 Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-Xa를 가지고, 여기서 n은 1 및 Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, Rb2는 OH이다. 일부 구체예에서, Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, Rb3은 플루오로이다. 일부 구체예에서, Rb2는 OH이고 Rb3는 플루오로이다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1a-XI 및 D1b-XI,
여기서
Rd1, Rd1', Rd2, 및 Rd2'는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa,-C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)NRa-C1-C6 알킬, 및 -S(O)2-C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
나머지 변수는 D 1a 및 D 1b 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI 및 D1b-XI 및 그 변형 중 어느 것에 상응하는 구조를 가지고, 여기서 NH2는 OH 기로 대체된다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 Rb2은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 O, S, S(O)2, CRxRx', 또는 NRx이고; 여기서 Rx 및 Rx'는 H, OH, C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)NH-C1-C6 알킬, 및 -S(O)2-C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 n은 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 n은 2 이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 m 은 1 또는 2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 m 은 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 m 은 2 이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 n 및 m는 둘 다 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 n은 1이고 m은 2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 n은 2이고 m은 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 NRx이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 NRx이고, 여기서 Rx는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 NRx이고, 여기서 Rx는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 NRx이고, 여기서 Rx는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 S(O)2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 -S(O)2-C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XI를 가지고, 여기서 X는 -S(O)2-CH3이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 Rb2은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 O, S, S(O)2, CRxRx', 또는 NRx이고; 여기서 Rx 및 Rx'는 H, OH, C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)NH-C1-C6 알킬, 및 -S(O)2-C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 n은 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 n은 2 이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 m 은 1 또는 2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 m 은 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 m 은 2 이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 n 및 m는 둘 다 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 n은 1이고 m은 2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 n은 2이고 m은 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 O이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 CRxRx'이고, Rx 및 Rx'는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 NRx이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 NRx이고, 여기서 Rx는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 NRx이고, 여기서 Rx는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 NRx이고, 여기서 Rx는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 S이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 S(O)2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 -S(O)2-C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 X는 -S(O)2-CH3이다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지고
D1a-XII 및 D1b-XII,
여기서
Y1은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 그리고
나머지 변수는 D 1a 및 D 1b 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII 및 D1b-XII 및 그 변형 중 어느 것에 상응하는 구조를 가지고, 여기서 NH2는 OH 기로 대체된다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Rb2은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1은 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 -S(O)2-C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 티오펜이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 티오펜이고; 그리고 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1은 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 -S(O)2-C1-C6 알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1은 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 -S(O)2-C1-C6 알킬로 치환된 티오펜이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1은 C1-C6 하이드록시알킬로 치환된 티오펜이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1은 하이드록시에틸로 치환된 티오펜이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII,를 가지고 여기서 Y1은 하이드록시에틸로 치환된 티오펜이고; 그리고 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1은 푸란이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 푸란이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1은 피롤이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1은 치환된 피롤이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1은 -S(O)2-C1-C6 알킬로 치환된 피롤이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1은 -S(O)2-CH3로 치환된 피롤이다. 일부 구체예에서, D는를 가지고 화학식 D1a-XII, 여기서 Y1은 피리딘이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 피리딘이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1는 이속사졸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 이속사졸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 이속사졸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1는 하나 이상의 메틸로 치환된 이속사졸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1는 하나의 메틸 기로 치환된 이속사졸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XII를 가지고, 여기서 Y1는 두 개의 메틸 기로 치환된 이속사졸이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Rb2은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XI를 가지고, 여기서 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1은 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 -S(O)2-C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 티오펜이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 티오펜이고; 그리고 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1은 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 -S(O)2-C1-C6 알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1은 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 -S(O)2-C1-C6 알킬로 치환된 티오펜이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1은 C1-C6 하이드록시알킬로 치환된 티오펜이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1은 하이드록시에틸로 치환된 티오펜이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1은 하이드록시에틸로 치환된 티오펜이고; 그리고 Rb2가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1은 푸란이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 푸란이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1은 피롤이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1은 치환된 피롤이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1은 -S(O)2-C1-C6 알킬로 치환된 피롤이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1은 -S(O)2-CH3로 치환된 피롤이다. 일부 구체예에서, D는를 가지고 화학식 D1b-XII, 여기서 Y1은 피리딘이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 피리딘이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1는 이속사졸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1는 비치환된 피리딘이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 이속사졸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1는 하나 이상의 메틸로 치환된 이속사졸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1는 하나의 메틸 기로 치환된 이속사졸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XII를 가지고, 여기서 Y1는 두 개의 메틸 기로 치환된 이속사졸이다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1a-XIII 및 D1b-XIII,
여기서
각각의 Re는 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -S(O)2-C1-C6 알킬, 및 -C(O)NH-C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
f는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; 그리고
나머지 변수는 D 1a 및 D 1b 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII 및 D1b-XIII 및 그 변형 중 어느 것에 상응하는 구조를 가지고, 여기서 NH2는 OH 기로 대체된다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Rb2은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Re은 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -S(O)2-C1-C6 알킬, 및 -C(O)NH-C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 f는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 f는 0이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 f는 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 f는 2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 f는 3이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 f는 4이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 f는 5이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Re는 -OH이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Re는 -OH이고 f는 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Re는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Re는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Re는 -NH2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIII를 가지고, 여기서 Re는 -C(O)NH-C1-C6 알킬이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Rb2은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Re은 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -S(O)2-C1-C6 알킬, 및 -C(O)NH-C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 f는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 f는 0이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 f는 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 f는 2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 f는 3이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 f는 4이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 f는 5이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Re는 -OH이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Re는 -OH이고 f는 1이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Re는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Re는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Re는 -NH2이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIII를 가지고, 여기서 Re는 -C(O)NH-C1-C6 알킬이다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1a-XIV 및 D1b-XIV,
여기서
Rg는 H, C1-C6 알킬, 또는 3 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 그리고
나머지 변수는 D 1a 및 D 1b 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Rg는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV 및 D1b-XIV 및 그 변형 중 어느 것에 상응하는 구조를 가지고, 여기서 NH2는 OH 기로 대체된다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rb2는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rb3는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rg는 H, C1-C6 알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rg는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rg는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rg는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XIV를 가지고, 여기서 Rg는 H이고, Rb2는 메틸이고, Rb3는 플루오로이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b -XIV를 가지고, 여기서 Rb2는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b -XIV를 가지고, 여기서 Rb3는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b -XIV를 가지고, 여기서 Rg는 H, C1-C6 알킬, 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b -XIV를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b -XIV를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b -XIV를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b -XIV를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b -XIV를 가지고, 여기서 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b -XIV를 가지고, 여기서 Rg는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b -XIV를 가지고, 여기서 Rg는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b -XIV를 가지고, 여기서 Rg는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XIV를 가지고, 여기서 Rg는 H이고, Rb2는 메틸이고, Rb3는 플루오로이다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1a-XV 및 D1b-XV,
여기서
R3h, R3h', 및 R3h''는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬, -C(O)NH-C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, -C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 및 -C6-C10 아릴-C1-C6 알콕시으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 각각은, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 그리고
나머지 변수는 D 1a 및 D 1b 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV 및 D1b-XV 및 그 변형 중 어느 것에 상응하는 구조를 가지고, 여기서 NH2는 OH 기로 대체된다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb3는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 -OH이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 H이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2 및 Rb3는 둘 다 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 -OH이고 Rb3는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 R3h, R3h', 및 R3h''는 각각 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 R3h 및 R3h'는 둘 다 H이고 R3h''는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 R3h 및 R3h'는 둘 다 H이고 R3h''는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 R3h 및 R3h'는 둘 다 C1-C6 알킬이고 R3h''는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 R3h 및 R3h'는 둘 다 메틸이고 R3h''는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 R3h는 H이고, R3h' 및 R3h''는 둘 다 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이고, Rb3는 플루오로이고, R3h, R3h', 및 R3h''는 각각 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이고, Rb3는 플루오로이고, R3h 및 R3h'는 둘 다 H이고, R3h''는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XV를 가지고, 여기서 R3h 및 R3h''는 둘 다 H이고, R3h'는 -C6-C10 아릴-C1-C6 알콕시이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb3는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 -OH이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2 가 메틸이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 H이고 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2 및 Rb3는 둘 다 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 -OH이고 Rb3는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 R3h, R3h', 및 R3h''는 각각 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 R3h 및 R3h'는 둘 다 H이고 R3h''는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 R3h 및 R3h'는 둘 다 H이고 R3h''는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 R3h 및 R3h'는 둘 다 C1-C6 알킬이고 R3h''는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 R3h 및 R3h'는 둘 다 메틸이고 R3h''는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 R3h는 H이고, R3h' 및 R3h''는 둘 다 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이고, Rb3는 플루오로이고, R3h, R3h', 및 R3h''는 각각 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이고, Rb3는 플루오로이고, R3h 및 R3h'는 둘 다 H이고, R3h''는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XV를 가지고, 여기서 R3h 및 R3h''는 둘 다 H이고, R3h'는 -C6-C10 아릴-C1-C6 알콕시이다.
일부 구체예에서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다
D1a-XVI 및 DIb-XVI,
여기서 변수는 D 1a 및 D 1b 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, D는 D1a-XVI 및 D1b-XVI 및 그 변형 중 어느 것에 상응하는 구조를 가지고, 여기서 Rb5'가 결합된 질소 원자는 산소 원자로 대체되고 Rb5'는 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, Rb1는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2 및 Rb3는 함께 메틸렌디옥시 부분을 형성한다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb6는 H 또는 Rb1와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성한다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 H, -C(O)-C1-C6 알킬, 또는 -C(O)-C1-C6 알킬아미노이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 브로모이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 클로로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 -CN이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 메틸이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 클로로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 브로모이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 메톡시이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 하이드록시알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 트리할로메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 트리플루오로메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 C2-C6 알케닐이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -OH이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이고, 여기서 Ra는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이고, 여기서 Ra는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이고, 여기서 Ra는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이고, 여기서 Ra는 트리할로메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이고, 여기서 Ra는 트리플루오로메틸이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 클로로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 브로모이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 에틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 메톡시이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2 및 Rb3는 그 중재 원자와 함께 6-원 아릴과 융합된 5-원 헤테로사이클로를 형성한다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb2 및 Rb3는 그 중재 원자와 함께 2,3-디하이드로벤조푸파닐을 형성한다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb1 및 Rb6 는 그 중재 원자와 함께 카르보사이클로를 형성한다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb1 및 Rb6 는 그 중재 원자와 함께 6-원 사이클로알킬을 형성한다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 -C(O)-C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 -C(O)-C1-C6 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 3- 내지 10- 원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 5- 내지 6- 원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1a-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 -CH2OH로 치환된 피리디닐이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, Rb1는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 H, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NHRa, 또는 -SRa이고; 여기서 각각의 Ra는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2 및 Rb3는 함께 메틸렌디옥시 부분을 형성한다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb6는 H 또는 Rb1와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성한다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 H, -C(O)-C1-C6 알킬, 또는 -C(O)-C1-C6 알킬아미노이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 브로모이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 클로로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 -CN이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb1는 메틸이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 클로로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 브로모이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 메톡시이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 C1-C6 하이드록시알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 트리할로메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 트리플루오로메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 C2-C6 알케닐이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -OH이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이고, 여기서 Ra는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이고, 여기서 Ra는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이고, 여기서 Ra는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이고, 여기서 Ra는 트리할로메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2는 -SRa이고, 여기서 Ra는 트리플루오로메틸이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 할로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 클로로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 브로모이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 플루오로이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 메틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 에틸이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb3는 메톡시이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2 및 Rb3는 그 중재 원자와 함께 6-원 헤테로아릴과 융합된 5-원 헤테로사이클로를 형성한다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb2 및 Rb3는 그 중재 원자와 함께 2,3-디하이드로벤조푸파닐을 형성한다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb1 및 Rb6 는 그 중재 원자와 함께 카르보사이클로를 형성한다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb1 및 Rb6 는 그 중재 원자와 함께 6-원 사이클로알킬을 형성한다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 H이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 -C(O)-C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 -C(O)-C1-C6 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 3- 내지 10- 원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 5- 내지 6- 원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 하이드록시알킬이다. 일부 구체예에서, D는 화학식 D1b-XVI를 가지고, 여기서 Rb5'는 -CH2OH로 치환된 피리디닐이다.
또 다른 구체예에서, 다음의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체:
L-(Q-D)p
또는 이의 염이 제공되고, 여기서
L은 리간드 단위이고;
아래첨자 p는 1 내지 16의 정수이고;
Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
-Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-,
Z-A-S*-W-, -Z-A-S*-W-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-W-,
-Z-A-B(S*)-W-RL- 및 -Z-A-B(S*)-RL-Y-,
여기서 Z은 스트레처 단위이고;
A은 결합 또는 커넥터 단위이고;
B은 병렬 커넥터 단위이고;
S*은 분배제이고;
RL은 방출가능 링커이고;
W는 아미노산 단위이고;
Y은 스페이서 단위이고; 그리고
D은 다음 화학식을 가지는 약물 단위
D 0a ,
또는 이의 염이고; 여기서;
E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 또는
Rb3은 Rb2 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로 또는 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb4은 H 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬-, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-,, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C6 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
여기서 a) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성할 때, Rb5는 H이고 Rb5'는 C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬-이고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고;
b) E는 NH2일 때, Rb1은 -CN, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고, 또는 Rb1은 Rb2 및 중재 원자와 결합되어 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로, 또는 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고; Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고, 또는 Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
c) Rb2는 -OH 또는 메틸이고 Rb3가 F일 때, 그러면 Rb1은 Rb5 또는 Rb5' 및 중재 원자와 함께 고리를 형성하지 않고; 그리고
d) D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 및 tert-부틸 (S)-(1-((7-에틸-7-하이드록시-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라하이드로-10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-14-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트로 구성된 그룹에서 선택되지 않고
여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 Q에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성한다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -I를 가지고
D 0 -I
또는 이의 염이고; 여기서 Rb1-Rb6는 각각 D0에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -II를 가지고
D 0 -II
또는 이의 염이고; 여기서;
Rb1은 -CN, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb1은 Rb2 및 중재 원자와 결합되어 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로, 또는 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로;를 형성하고
Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고, 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고; 그리고
Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 Q에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성한다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -III를 가지고
D 0 -III
또는 이의 염이고; 여기서 Rb1, Rb4, 및 Rb6는 각각 D0a에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -IV를 가지고
D 0 -IV
또는 이의 염이고; 여기서 Rb1, Rb4, Rb5, Rb6는 각각 D 0a 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Rb1, Rb4, Rb5, 및 Rb6는 각각 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -V를 가지고
D 0 -V
또는 이의 염이고; 여기서:
p2은 2 내지 6이고;
Rb5''은 H, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고; 그리고
Rb1, Rb4, Rb5', Rb6는 각각 D 0a 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, p2은 2이고, Rb5''는 메틸이고, Rb1, Rb4, Rb5', Rb6는 각각 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -VI를 가지고
D 0 -VI
또는 이의 염이고; 여기서 Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, Rb5', 및 Rb6는 각각 D 0a 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Rb2는 메틸이고, Rb3는 F이고, Rb5, Rb5', 및 Rb6는 각각 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -VII를 가지고
D 0 -VII
또는 이의 염이고; 여기서;
m 및 n는 각각 1 또는 2이고, m 및 n는 둘 다 존재할 때, m + n은 2 또는 3이고;
Rb1'는 C1-C3 알킬 또는 -C(O)Ra이고; 그리고
Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, Rb5', 및 Rb6는 각각 D 0a 에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, m 는 1이고, n은 2이고, Rb1'는 메틸이고, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, Rb5', Rb6는 각각 H이다. 일부 구체예에서, m 는 1이고, n은 2이고, Rb1'는 C(O)CH3이고, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5, Rb5', 및 Rb6는 각각 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -VIII를 가지고
D 0 -VIII
또는 이의 염이고; 여기서:
n 는 1, 2 또는 3이고;
Rb5''는 -C1-C6 하이드록시알킬이고; 그리고
Rb1, Rb4, 및 Rb6는 각각 D 0a 에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, n은 1이고, Rb5''는 -CH2OH이고, Rb1, Rb4, 및 Rb6는 각각 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -IX를 가지고
D 0 -IX
또는 이의 염이고; 여기서 Rb1, Rb4, Rb5, Rb5', 및 Rb6는 각각 D 0a 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Rb1, Rb4, Rb5, Rb5', 및 Rb6는 각각 H이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -X를 가지고
D 0 -X
또는 이의 염이고; 여기서 Rb1, Rb4, Rb5, Rb5', 및 Rb6는 각각 D 0a 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Rb1, Rb4, Rb5, Rb5', 및 Rb6는 각각 H이다.
일부 구체예에서, D0는 화학식 D 0b 을 가지고
D 0b ,
또는 이의 염이고; 여기서;
E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
여기서 a) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성하고 E는 -NRb5Rb5'일 때, 그러면 각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
b) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성할 때, E는 -OH가 아니고;
c) Rb2 가 메틸이고 Rb3가 F 일 때, 그러면 Rb1은 Rb6 및 중재 원자와 함께 고리를 형성하지 않고, 그리고
d) D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 및 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온으로 구성된 그룹에서 선택되지 않는다..
일부 구체예에서, E는 -NRb5Rb5'이다. 일부 구체예에서, E는 -ORb5이다.
일부 구체예에서, Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성하고 E는 -NRb5Rb5'일 때, 그러면 각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로아릴을 형성한다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0b -I를 가지고
D 0b -I
또는 이의 염이고; Rb1-Rb6는 각각 D0b에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 여기서 Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로를 형성할 때, 헤테로사이클로는 하나 이하의 O를 가진다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0b -II를 가지고
D 0b -II
또는 이의 염이고; 여기서;
Rb5는 H이고 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
Rb5'은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고; 그리고
Rb1 및 Rb4는 각각 D0b에 대해 정의된 바와 같고, 단
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0b -III를 가지고
D 0b -III
또는 이의 염이고; 여기서 Rb1, Rb4, Rb5, 및 Rb5'는 각각 D 0b 에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0a -I를 가지고
D 0a -I
또는 이의 염이고; 여기서;
E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 또는
Rb3은 Rb2 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로 또는 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb4은 H 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-,, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C6 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
여기서 a) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성하고,E는 -NRb5Rb5'일 때, 그러면 각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, 페닐-C(O)-, 및 페닐-SO2-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
b) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성할 때, E는 -OH가 아니고;
c) E는 NH2일 때, Rb1은 -CN, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고, 또는 Rb1은 Rb2 및 중재 원자와 결합되어 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로, 또는 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고; Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고, 또는 Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
d) Rb2는 -OH 또는 메틸이고 Rb3가 F일 때, 그러면 Rb1은 Rb5, Rb5' 또는 Rb6 및 중재 원자와 함께 고리를 형성하지 않고; 그리고
e) D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 및 tert-부틸 (S)-(1-((7-에틸-7-하이드록시-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라하이드로-10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-14-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트로 구성된 그룹에서 선택되지 않는다.
여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 Q에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성한다.
일부 구체예에서, E는 -NRb5Rb5'이다. 일부 구체예에서, E는 -ORb5이다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -I'를 가지고
D 0 -I'
또는 이의 염이고; Rb1-Rb6는 각각 D 0a -I에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 여기서 Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로를 형성할 때, 헤테로사이클로는 하나 이하의 O를 가진다.
일부 구체예에서, D는 화학식 D 0 -III'를 가지고
D 0 -III'
또는 이의 염이고; 여기서 각각의 Rb1- Rb4 , Rb5' 및 Rb6는 각각 D 0a -I에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, D은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 표 I의 화합물 또는 이의 염이다:
표 I
한 그룹의 구체예에서, Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다:
-Z-A-RL- 및 -Z-A-RL-Y-,
여기서 RL은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위인 방출가능 링커이고, 기 Z, A 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다.
한 그룹의 구체예에서, Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다:
-Z-A-S*-RL- 및 -Z-A-S*-RL-Y-,
여기서 RL은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위인 방출가능 링커이고, 기 Z, A, S* 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다.
한 그룹의 구체예에서, Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다:
-Z-A-B(S*)-RL- 및 -Z-A-B(S*)-RL-Y-,
여기서 RL은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위인 방출가능 링커이고, 기 Z, A, S*, B 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다.
다른 그룹의 구체예에 있어서, Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지고:
-Z-A- 또는 -Z-A-RL-,
여기서 RL은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위가 아닌 방출가능 링커이고, 기 Z 및 A는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다.
다른 그룹의 구체예에 있어서, Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지고:
-Z-A-S*-RL- 및 -Z-A-B(S*)-RL-,
여기서 RL은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위가 아닌 방출가능 링커이고, 기 Z, A, S* 및 B는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다.
다른 그룹의 구체예에 있어서, Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지고:
-Z-A-S*-W- 및 -Z-A-B(S*)-W-,
여기서 기 Z, A, S*, B 및 W는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다.
다른 그룹의 구체예에 있어서, Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지고:
-Z-A-S*-W-RL- 및 - Z-A-B(S*)-W-RL-,
여기서 RL은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위가 아닌 방출가능 링커이고, 기 Z, A, S*, B 및 W는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다.
한 그룹의 구체예에서, Q 가 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL- 또는 -Z-A-B(S*)-RL-Y-의 화학식을 가지고 화학식 D 1 를 가지는 약물 단위로 구성되는 캄프토테신 접합체는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
,
여기서 RL은 본원에 개시된 방출가능 링커 중 어느 하나이고은 바람직하게는 RL은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위인 방출가능 링커이고, 기 L, Z, A, S*, B 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1iN, D1iiN, D1iiiN, D1ivN, D1vN, 또는 D1viN 중 어느 것에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
다른 구체예에서 Q가 -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL- 및 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고 화학식 D1를 가지는 약물 단위로 구성되는 캄프토테신 접합체는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 RL은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위가 아닌 방출가능 링커이고, 기 L, Z, A, S*, B 및 W는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다.
또다른 그룹의 구체예에서, 화학식 D1-I를 가지는 약물 단위로 구성되는 캄프토테신 접합체는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1IiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 화학식 D1-II를 가지는 약물 단위로 구성되는 캄프토테신 접합체는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1IIiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 화학식 D1-III를 가지는 약물 단위로 구성되는 캄프토테신 접합체는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1IIIiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 화학식 D1-IV를 가지는 약물 단위로 구성되는 캄프토테신 접합체는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1IViN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 화학식 D1-V를 가지는 약물 단위로 구성되는 캄프토테신 접합체는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1ViN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-VI는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1VIiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-VII는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1VIIiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-VIII는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1VIIIiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 화학식 D1-IX를 가지는 약물 단위로 구성되는 캄프토테신 접합체는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1IXiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-X는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-IIa는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1-IIaiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-IIb는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1-IIbiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-IVa는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1-IVaiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-IVb는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Rb5'가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 Rb5'가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1-IVbiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-Xa는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-XI는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Q가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 앞서 언급한 질소 원자를 대체하는 수소가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1-XIiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-XII는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Q가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 앞서 언급한 질소 원자를 대체하는 수소가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1-XIIiN 에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-XIII는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Q가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 앞서 언급한 질소 원자를 대체하는 수소가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1-XIIIiN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-XIV는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Q가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 앞서 언급한 질소 원자를 대체하는 수소가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1-XIViN 에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-XV는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Q가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 앞서 언급한 질소 원자를 대체하는 수소가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1-XViN에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-XVI는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, 및 D1-XVI에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Q가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 앞서 언급한 질소 원자를 대체하는 수소가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1-XVIiN 에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 가지는 약물 단위로 구성되는 화학식 D1-CPT6는 다음 화학식으로 각각 표현되고:
여기서 Q는 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-Y-, -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-의 화학식을 가지고; 기 L, Z, A, S*, B, RL, 및 Y는 상기 및 본원에 구체적으로 언급된 구체예 중 하나에 제공된 의미를 가진다; 그리고 나머지 변수는 D 1 , D1-IIa, D1-IIb, D1-IVa, D1-IVb, D1-Xa, D1-XI, D1-XII, D1-XIII, D1-XIV, D1-XV, D1-XVI 및 D1-CPT6에 대해 정의된 바와 같다. 또한, 여기에 제공된 것은 Q가 결합된 질소 원자가 산소 원자로 대체되고 앞서 언급한 질소 원자를 대체하는 수소가 없어서 Q가 약물 단위의 산소 원자를 통해 약물 단위에 부착된 화학식 D1-CPT6iN 에 해당하는 캄프토테신 접합체이다.
캄프토테신 분자는 고리가 닫힌 락톤 형태와 고리가 열린 카르복실레이트 사이에서 pH 의존적 가역적 가수분해를 겪는 것으로 알려져 있다.
이론에 얽매이지 않고, 산성 pH에서는 락톤 형태가 선호되고 생리학적 pH에서는 고리가 열린 카르복실레이트가 우세한 형태라고 믿어진다. 생물학적 시스템에서 캄프토테신이 없는 약물 또는 약물 링커 또는 그 접합체는 락톤 또는 카르복실레이트 형태로 존재할 수 있다. 캄프토테신-기반 항체 약물 접합체(ADC)는 결합된 약물의 락톤 상태와 관계없이 표적 세포에 대한 활성을 입증했다. 이론에 얽매이지 않고, 이 효과는 산성 세포 내 소포에서 ADC 처리로 인한 것이고, 이는 캄프토테신의 활성 닫힌 락톤 형태에 대한 평형을 선호한다고 생각된다(Lau, U. Y. et al. Mol. Pharmaceutics 2018, 15, 9, 4063-4072).
본 명세서에서 약물 단위, 약물-링커 및 그 접합체는 락톤과 카르복실레이트 형태 사이에서 평형을 이룰 수 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서 본 명세서에서 설명하는 모든 락톤 구조에 대해 카르복실레이트 형태도 본 공개의 범위 내에 있는 것으로 이해해야 한다. 일반화된 화학식을 포함하여 락톤 형태에 묘사된 캄프토테신 구조의 모든 카르복실레이트 형태는 각 락톤 구조가 카르복실레이트 형태에 구체적이고 개별적으로 포함된 것처럼 락톤 형태와 동일한 맥락에서 본 명세서에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
캄프토테신-링커 화합물
일부 구체예에서, 캄프토테신 접합체를 제조할 때, 표적화제에 접합하기 전에 전체 약물-링커 조합을 합성하는 것이 바람직할 것이다. 이러한 구체예에서, 본원에 기술된 캄프토테신-링커 화합물은 중간체 화합물이다. 이러한 구체예에서, 캄프토테신-링커 화합물의 스트레처 단위는 리간드 단위에 아직 공유 결합되지 않았으며(즉, 스트레처 단위 전구체, Z'임), 따라서 표적화 리간드에 접합하기 위한 작용기를 가진다. 한 구체예에서, 캄프토테신-링커 화합물은 캄프토테신 화합물(본원에서 화학식 D 1 , D 1a , D 1b 또는 그 하위 화학식으로 표시됨)과 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위를 방출가능 링커(RL)로 포함하는 링커 단위(Q)으로 구성되며, 이를 통해 리간드 단위가 캄프토테신에 연결된다.
또 다른 구체예에서, 캄프토테신-링커 화합물은 화학식 D 1 , D 1a , D 1b 또는 그 하위 화학식의 캄프토테신 화합물과, 리간드 단위가 접합된 캄프토테신 화합물에 연결되는 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위가 아닌 방출가능 링커(RL)를 포함하는 링커 단위(Q)를 포함한다. 따라서, 어느 구체예에서든 링커 단위는 RL 외에도 리간드 단위의 전구체인 표적화제에 접합하기 위한 작용기를 포함하는 스트레처 단위 전구체(Z')를 포함하며, 따라서 RL을 리간드 단위에 (직접 또는 간접적으로) 연결할 수 있다. 이러한 구체예 중 일부에서, 측쇄 부속물로서 분배제(S*)를 추가하고자 하는 경우, 병렬 커넥터 단위(B). 이러한 구체예 중 하나에서, 스트레처 단위와 RL 사이에 더 많은 거리를 추가하는 것이 바람직한 경우 커넥터 단위(A)이 존재한다.
한 그룹의 구체예에서, 캄프토테신-링커 화합물은 화학식 D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식를 가지는 캄프토테신 화합물, 및 링커 단위 (Q)로 구성되고, 여기서 Q은 스트레처 단위 전구체 (Z')에 직접 또는 캄프토테신-링커 화합물의 링커 단위의 중재 구성요소(들) (즉, A, S* 및/또는 B(S*))에의 부착을 통해 Z'에 간접 부착된, 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위인 방출가능 링커 (RL)을 포함하고, 여기서 Z'는 표적화제와 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기로 구성된다.
또다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신-링커 화합물은 화학식 D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식을 가지는 캄프토테신, 및 링커 단위 (Q)로 구성되고, 여기서 Q은 스트레처 단위 전구체 (Z')에 직접 또는 캄프토테신-링커 화합물의 링커 단위의 중재 구성요소(들) (즉, A, S* 및/또는 B(S*))에의 부착을 통해 Z'에 간접 부착된, 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위가 아닌 방출가능 링커 (RL)을 포함하고, 여기서 Z'는 표적화제와 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기로 구성된다.
캄프토테신 접합체 및/또는 캄프토테신-링커 화합물의 맥락에서 - 조립은 구성 요소 기의 관점에서 가장 잘 설명된다. 일부 절차도 여기에 설명되어 있지만, 접합체 및 화합물을 제조하기 위한 조립 순서 및 일반적인 조건은 해당 분야의 숙련자라면 잘 이해할 수 있을 것이다.
일부 구체예에서, 캄프토테신-링커 화합물이 여기에 제공되며, 여기서 화합물은 표 II의 화합물로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 구체예에서, 캄프토테신 접합체가 여기에 제공되며, 여기서 접합체는 약물-링커 부분의 석신이미드 부분 또는 석신산-아마이드 부분에 부착된 리간드를 포함하고, 약물-링커 부분은 표 II의 화합물을 포함하고, 말레이미드 부분이 석신이미드 또는 석신산-아마이드 부분으로 대체된다.
표 II
구성요소 기
리간드 단위:
본발명의 일부 구체예에서, 리간드 단위가 존재한다. 리간드 단위(L-)은 표적 부분에 특이적으로 결합하는 표적화제이다. 한 그룹의 구체예에서, 리간드 단위는 세포 성분(세포 결합제) 또는 관심 있는 다른 표적 분자에 특이적이고 선택적으로 결합한다. 리간드 단위는 표적 성분 또는 분자의 존재로 인해 리간드 단위가 상호 작용하는 특정 표적 세포 집단에 캄프토테신(예: 화학식 D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식)을 표적화하고 제시하고 표적 세포 내부(즉, 세포 내) 또는 표적 세포 주변(즉, 세포 외)에서 유리 약물의 후속 방출을 허용한다. 리간드 단위, L에는 단백질, 폴리펩타이드 및 펩타이드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 리간드 단위에는 예를 들어 항체, 예를 들어 전장 항체 및 항원 결합 단편, 인터페론, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 집락 자극 인자, 비타민, 영양소 수송 분자(예: 트랜스페린에 제한되지 않음) 또는 기타 세포 결합 분자 또는 물질이 포함된다. 일부 구체예에서, 리간드 단위(L)는 항체 또는 비항체 단백질 표적화제에서 유래한다.
한 그룹의 구체예에서 리간드 단위는 글루쿠로나이드 방출 가능 링커를 포함하는 Q(링커 단위)에 결합된다. 위에서 언급한 바와 같이, 캄프토테신 약물 화합물과 리간드 단위 사이에 추가 공간을 제공하거나(예: 스트레처 단위 및 선택적으로 커넥터 단위, A) 또는 용해도를 증가시키는 조성물에 속성을 제공하는 목적을 위해 본원에서 설명하는 접합체에 다른 연결 성분이 존재할 수 있다(예: 분배제, S*). 이러한 구체예 중 일부에서, 리간드 단위는 리간드 단위의 헤테로원자를 통해 링커 단위의 Z에 결합된다. 이러한 결합을 위해 리간드 단위에 존재할 수 있는 헤테로원자는 황(한 구체예에서, 표적 리간드의 설프하이드릴기에서 유래), 산소(한 구체예에서, 표적 리간드의 카르복실 또는 히드록실기에서 유래) 및 질소(선택적으로 치환됨)(한 구체예에서, 표적 리간드의 1차 또는 2차 아민 작용기에서 유래 또는 다른 구체예에서, 선택적으로 치환된 아마이드 질소에서 유래)를 포함한다. 이러한 헤테로원자는 리간드의 자연 상태에서 표적 리간드에 존재할 수 있으며, 예를 들어 자연적으로 발생하는 항체에서 존재할 수 있거나, 화학적 변형 또는 생물학적 공학을 통해 표적 리간드에 도입될 수 있다.
한 구체예에서, 리간드 단위의 전구체인 표적화제는 설프하이드릴 작용기를 가지고 있어서 리간드 단위가 설프하이드릴 작용기의 황 원자를 통해 링커 단위에 결합된다.
또 다른 구체예에서, 리간드 단위의 전구체인 표적화제는 캄프토테신-링커 화합물 중간체의 스트레처 단위 전구체의 활성화된 에스테르(이러한 에스테르에는 N-히드록시숙시미드, 펜타플루오로페닐 및 p-니트로페닐 에스테르가 포함되지만 이에 제한되지 않음)와 반응할 수 있는 하나 이상의 라이신 잔기를 가지고 있어서 리간드 단위의 질소 원자와 링커 단위의 스트레처 단위의 C=O 기로 구성된 아마이드 결합을 제공한다.
또 다른 측면에서, 리간드 단위의 전구체인 표적화제는 하나 이상의 설프하이드릴기를 도입하기 위해 화학적 변형이 가능한 하나 이상의 라이신 잔기를 가진다. 이러한 구체예에서, 리간드 단위는 설프하이드릴 작용기의 황 원자를 통해 링커 단위에 공유 결합으로 부착된다. 이러한 방식으로 라이신을 변형하기 위해 사용할 수 있는 시약에는 N-숙신이미딜 S-아세틸티오아세트산(SATA) 및 2-이미노티올란 염산염(트라우트 시약)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 리간드 단위의 전구체인 표적화제는 하나 이상의 설프하이드릴 작용기를 제공하기 위해 변형될 수 있는 하나 이상의 탄수화물 기를 가진다. 캄프토테신 접합체의 화학적으로 변형된 리간드 단위는 설프하이드릴 작용기의 황 원자를 통해 링커 단위 구성요소(예: 스트레처 단위)에 결합된다.
또 다른 구체예에서, 리간드 단위의 전구체인 표적화제는 알데히드(-CHO) 작용기를 제공하기 위해 산화될 수 있는 하나 이상의 탄수화물 기를 가진다(예: Laguzza, et al., 1989, J. Med. Chem. 32(3):548-55 참조). 이러한 구체예에서, 해당 알데히드는 스트레처 단위 전구체의 반응성 부위와 상호 작용하여 스트레처 단위와 리간드 단위 사이에 결합을 형성한다. 표적 리간드 단위의 반응성 카르보닐 함유 작용기와 상호작용할 수 있는 스트레처 단위 전구체의 반응성 부위에는 히드라진과 히드록실아민이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 링커 단위(Q) 또는 관련 종의 부착을 위한 단백질의 수정을 위한 다른 프로토콜은 Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, vol. 2, John Wiley & Sons (2002) (본 명세서에 참조로 포함됨)에 설명되어 있다.
일부 측면에서, 리간드 단위 t의 전구체인 표적화제는 스트레처 단위 전구체(Z')의 반응성 작용기와 상호 작용하여 스트레처 단위(Z)과 리간드 단위 사이에 공유 결합을 형성함으로써 결합을 형성할 수 있으며, 이는 표적화제에 구조적으로 대응한다. 표적화제와 상호 작용할 수 있는 Z'의 작용기는 리간드 단위에 구조적으로 대응할 표적화제의 특성에 따라 달라진다. 일부 구체예에서, 반응성 기는 리간드 단위를 형성하기 위해 부착되기 전에 스트레처 단위에 존재하는 말레이미드(즉, 스트레처 단위 전구체의 말레이미드 부분)이다. 리간드 단위를 스트레처 단위에 공유 결합하는 것은 리간드 단위의 전구체인 표적화제의 설프하이드릴 작용기가 Z'의 말레이미드 작용기와 상호 작용하여 티오-치환된 석신이미드를 형성함으로써 달성된다. 설프하이드릴 작용기는 표적화제의 자연 상태, 예를 들어 자연적으로 발생하는 잔기에 존재할 수 있거나 화학적 변형 또는 생물공학을 통해 표적화제에 도입될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 리간드 단위는 항체에서 유래되고 설프하이드릴 기는 항체의 사슬간 디설파이드 환원에 의해 생성된다. 따라서, 일부 구체예에서, 링커 단위는 환원된 사슬간 디설파이드(들)의 시스테인 잔기에 접합된다.
또다른 구체예에서, 리간드 단위는 항체에서 유래되고 설프하이드릴 작용기는 예를 들어 시스테인 잔기의 도입에 의해 항체에 화학적으로 도입된다. 따라서, 일부 구체예에서, 링커 단위(부착된 캄프토테신이 있거나 없음)은 리간드 단위의 도입된 시스테인 잔기를 통해 리간드 단위에 접합된다.
생물학적 접합체의 경우 약물 접합 부위가 접합 용이성, 약물-링커 안정성, 생성된 생물학적 접합체의 생물학적 특성에 대한 효과 및 시험관 내 세포 독성을 포함한 여러 매개변수에 영향을 미칠 수 있다는 것이 관찰되었다. 약물-링커 안정성과 관련하여, 약물-링커 부분과 리간드 단위의 접합 부위는 접합된 약물-링커 부분이 제거 반응을 겪는 능력에 영향을 줄 수 있으며, 어떤 경우는 유리 약물의 조기 방출을 유발할 수 있다. 표적화제에 대한 접합 부위에는 예를 들어, 감소된 사슬간 이황화물과 엔지니어링된 부위의 선택된 시스테인 잔기가 포함된다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 바와 같이 캄프토테신 접합체를 형성하는 접합 방법은 감소된 이황화물 결합의 티올 잔기를 사용하는 접합 방법과 비교하여 제거 반응에 덜 민감한 유전자 조작된 부위(예: 카밧(Kabat)에 명시된 EU 지수에 따른 위치 239)의 티올 잔기를 사용한다. 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 바와 같은 캄프토테신 접합체를 형성하는 접합 방법은 사슬간 이황화물 결합 환원으로 인해 발생하는 티올 잔기를 사용한다.
일부 구체예에서, 캄프토테신 접합체는 비면역반응성 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드를 리간드 단위로 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, 리간드 단위는 비면역반응성 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드에서 유래한다. 예로는 트랜스페린, 상피 성장 인자("EGF"), 봄베신, 가스트린, 가스트린 방출 펩타이드, 혈소판 유래 성장 인자, IL-2, IL-6, 형질전환 성장 인자("TGF"), 예를 들어 TGF-α 및 TGF-β, 바시니아 성장 인자("VGF"), 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자 I 및 II, 소마토스타틴, 렉틴 및 저밀도 지단백질의 아포단백질이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
특히 바람직한 리간드 단위는 항체에서 유래한다. 따라서, 여기에 설명된 실시예 중 하나에서, 리간드 단위는 항체에서 유래한다. 유용한 다클론 항체는 면역된 동물의 혈청에서 유래된 항체 분자의 이질적 집단이다. 유용한 단클론 항체는 특정 항원 결정인자(예: 암세포 항원, 바이러스 항원, 미생물 항원, 단백질, 펩타이드, 탄수화물, 화학물질, 핵산 또는 그 단편)에 대한 항체의 동질적 집단이다. 일부 구체예에서 관심 항원에 대한 단클론 항체(mAb)는 배양된 연속 세포주에 의한 항체 분자의 생산을 제공하는 해당 기술 분야에 알려진 모든 기술을 사용하여 제조된다.
유용한 단일클론 항체는 인간 단일클론 항체, 인간화된 단일클론 항체 또는 키메라 인간-마우스(또는 다른 종) 단일클론 항체가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 항체는 전장 항체 및 이의 항원 결합 단편이 포함된다. 인간 단일클론 항체는 해당 기술 분야에 알려진 수많은 기술(예: Teng et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80:7308-7312; Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72-79; 및 Olsson et al., 1982, Meth. Enzymol. 92:3-16) 중 하나에 의해 만들어질 수 있다.
본 발명을 실시하기 위해 유용한 항체는 온전한 항체 또는 항체의 기능적으로 활성인 단편, 유도체 또는 유사체이며, 여기서 항체 또는 그 단편은 표적 세포(예: 암세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원) 또는 종양 세포 또는 기질에 결합된 다른 항체에 면역특이적으로 결합할 수 있다. 이와 관련하여 "기능적으로 활성"은 단편, 유도체 또는 유사체가 표적 세포에 면역특이적으로 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 항원에 결합하는 CDR 서열을 결정하기 위해 일부 구체예에서 CDR 서열을 포함하는 합성 펩타이드는 당해 기술 분야에서 알려진 결합 분석 방법(예: BiacoreTM 분석)에 의해 항원과의 결합 분석에서 사용된다 (예: Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md; Kabat E et al., 1980, J. Immunology 125(3):961-969 참조).
다른 유용한 항체는 F(ab')2 단편, Fab 단편, Fv, 단일 사슬 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, scFv, scFv-FV 또는 항체와 동일한 특이성을 가지는 다른 분자를 포함하되 이에 제한되지 않는 항체 단편이 포함된다.
또한, 일부 구체예에서 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조되는 인간 및 비인간 부분을 모두 포함하는 키메라 및 인간화 단일 클론 항체와 같은 재조합 항체는 유용한 항체이다. 키메라 항체는 다른 부분이 다른 동물 종에서 유래된 분자로서, 예를 들어 쥐 단일 클론 및 인간 면역글로불린 불변 영역에서 유래된 가변 영역을 가지는 항체이다. (예를 들어, 본원에 참조로 전체적으로 포함된 미국 특허 제4,816,567호 및 미국 특허 제4,816,397호 참조.) 인간화 항체는 비인간 종의 항체 분자로서, 비인간 종의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)과 인간 면역글로불린 분자의 프레임워크 영역을 가진다. (예를 들어, 본원에 참조로 전체적으로 포함된 미국 특허 제5,585,089호 참조.) 일부 구체예에서 이러한 키메라 및 인간화 단일클론 항체는 예를 들어 국제 공개 번호 WO 87/02671; 유럽 특허 공개 번호 0 184 187; 유럽 특허 공개 번호 0 171 496; 유럽 특허 공개 번호 0 173 494; 국제 공개 번호 WO 86/01533; 미국 특허 번호 4,816,567; Berter et al., Science (1988) 240: 1041-1043; Liu et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA (1987) 84: 3439-3443; Liu et al., J. Immunol. (1987) 139: 3521-3526; Sun et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1987) 84: 214-218; Nishimura et al., Cancer. Res. (1987) 47: 999-1005; Wood et al., Nature (1985) 314: 446-449; Shaw et al., J. Natl. Cancer Inst. (1988) 80: 1553-1559; Morrison, Science (1985) 229: 1202-1207; Oi et al., BioTechniques (1986) 4: 214-221; 미국 특허 번호 5,225,539; Jones et al., Nature (1986) 321: 552-525; Verhoeyan et al., Science (1988) 239: 1534-1536; and Beidler et al., J. Immunol. (1988) 141: 4053-4060에 기술된 방법을 사용하여 해당 기술 분야에 알려진 재조합 DNA 기술에 의해 생산되고; 이들 각각은 본원에 전체적으로 참조로 포함된다.
일부 경우(예: 비인간 또는 키메라 항체에 대한 면역원성이 발생할 수 있는 경우) 완전히 인간 항체가 더 바람직하며, 일부 구체예에서 내인성 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없지만 인간 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 있는 형질전환 마우스를 사용하여 생산된다.
항체는 유사체 및 유도체가 포함되며, 이는 공유 결합 부착을 통해 항체가 항원 결합 면역 특이성을 유지할 수 있는 한, 즉 모든 유형의 분자의 공유 결합 부착을 통해 변형된다. 예를 들어, 제한을 두지 않고, 항체의 유도체 및 유사체에는 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아마이드화, 알려진 보호/차단 그룹에 의한 유도체화, 단백질 분해 절단, 세포 항체 단위 또는 다른 단백질과의 연결 등에 의해 추가로 변형된 것들이 포함된다. 일부 구체예에서, 이러한 수많은 화학적 변형 중 하나 이상은 특정 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 존재 하에서의 대사 합성 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 알려진 기술에 의해 수행된다. 다른 구체예에서, 항체의 유사체 또는 유도체에는 하나 이상의 비자연적 아미노산이 포함되며, 이는 때때로 상기 설명된 화학적 변형 중 하나 이상과 조합된다.
일부 구체예에서 항체는 Fc 수용체와 상호작용하는 아미노산 잔기에 하나 이상의 변형(예: 치환, 결실 또는 추가)을 가진다. 여기에는 항-Fc 도메인과 FcRn 수용체 사이의 상호작용에 관련된 것으로 확인된 아미노산 잔기의 변형이 포함된다(예: 국제 공개 번호 WO 97/34631 참조, 이는 본원에 참조로 전체적으로 포함됨).
일부 구체예에서, 암 세포 항원에 대한 면역 특이적 항체는 상업적으로 입수하거나 재조합 발현 기술과 같은 당업자에게 알려진 방법에 의해 생산된다. 암 세포 항원에 대한 면역 특이적 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 때때로, 예를 들어 GenBank 데이터베이스 또는 이와 유사한 데이터베이스, 문헌 간행물 또는 일상적인 클로닝 및 시퀀싱을 통해 입수된다.
특정 구체예에서 암 치료를 위한 알려진 항체가 사용된다.
또 다른 특정 구체예에서, 자가면역 질환의 치료를 위한 항체는 본 발명의 조성물 및 방법에 따라 사용된다.
특정 구체예에서, 유용한 항체는 활성화된 림프구에 발현된 수용체 또는 수용체 복합체에 결합한다. 일부 구체예에서, 해당 수용체 또는 수용체 복합체는 면역글로불린 유전자 슈퍼패밀리 구성원, TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원, 인테그린, 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체, 주요 조직적합성 단백질, 렉틴 또는 보체 조절 단백질이다.
일부 구체예에서, 캄프토테신 접합체에 통합된 항체는 CD19, CD30, CD33, CD70 또는 LIV-1에 특이적으로 결합한다.
예시적 항원은 아래에 제공된다. 표시된 항원에 결합하는 예시적 항체는 괄호 안에 표시된다.
일부 구체예에서, 항원은 종양 관련 항원이다. 일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 막관통 단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 막관통 단백질이다: ANTXR1, BAFF-R, CA9(예시적 항체는 기렌툭시맙 포함), CD147(예시적 항체는 가빌리모맙 및 메투주맙 포함), CD19, CD20(예시적 항체는 디보질리맙 및 이브리투모맙 티욱세탄 포함), PD-L1로도 알려진 CD274(예시적 항체는 아데브렐리맙, 아테졸리주맙, 가리불리맙, 두르발루맙 및 아벨루맙 포함), CD30(예시적 항체는 이라투무맙 및 브렌툭시맙 포함), CD33(예시적 항체는 린투주맙 포함), CD352, CD45(예시적 항체는 아파미스타맙 포함), CD47(예시적 항체는 레타플리맙 및 마그롤리맙 포함), CLPTM1L, DPP4, EGFR, ERVMER34-1, FASL, FSHR, FZD5, FZD8, GUCY2C(대표적인 항체는 인두사투맙 포함), IFNAR1(대표적인 항체는 파라리모맙 포함), IFNAR2, LMP2, MLANA, SIT1, TLR2/4/1(대표적인 항체는 토마랄리맙 포함), TM4SF5, TMEM132A, TMEM40, UPK1B, VEGF 및 VEFGR2(대표적인 항체는 젠툭시맙 포함).
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 막관통 수송 단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 막관통 수송 단백질이다: ASCT2(예시적인 항체는 이닥타맘을 포함함), MFSD13A, Mincle, NOX1, SLC10A2, SLC12A2, SLC17A2, SLC38A1, SLC39A5, SLC39A6(LIV1로도 알려짐, 예시적 항체는 라디라투주맙을 포함함), SLC44A4, SLC6A15, SLC6A6, SLC7A11 및 SLC7A5.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 막관통 또는 막 관련 당단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 막관통 또는 막관련 당단백질이다: CA-125, CA19-9, CAMPATH-1(대표적인 항체는 알렘투주맙을 포함함), 암배아 항원(대표적인 항체는 아르시투모맙, 세르구투주맙, 아무날레우킨 및 라베투주맙을 포함함), CD112, CD155, CD24, CD247, CD37(대표적인 항체는 릴로토맙을 포함함), CD38(대표적인 항체는 펠자르타맙을 포함함), CD3D, CD3E(대표적인 항체는 포랄루맙 및 테플리주맙을 포함함), CD3G, CD96, CDCP1, CDH17, CDH3, CDH6, CEACAM1, CEACAM6, CLDN1, CLDN16, CLDN18.1(대표적인 항체는 졸베툭시맙을 포함함), CLDN18.2(대표적인 항체는 졸베툭시맙 포함), CLDN19, CLDN2, CLEC12A(대표적인 항체는 테포디타맙 포함), DPEP1, DPEP3, DSG2, 엔도시알린(대표적인 항체는 온툭시주맙 포함), ENPP1, EPCAM(대표적인 항체는 아데카투무맙포함), FN, FN1, Gp100, GPA33, gpNMB(대표적인 항체는 글렘바투무맙 포함), ICAM1, L1CAM, LAMP1, MELTF(CD228로도 알려짐), NCAM1, 넥틴-4(대표적인 항체는 엔포르투맙 포함), PDPN, PMSA, PROM1, PSCA, PSMA, Siglecs 1-16, SIRPa, SIRPg, TACSTD2, TAG-72, 테나신, 조직 인자 (TF로도 알려짐) (대표적인 항체는 티소투맙이 있음) 및 ULBP1/2/3/4/5/6.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 막관통 또는 막 관련 수용체 키나제이다. 예를 들어, 다음 항원은 막관통 또는 막 관련 수용체 키나제이다: ALK, Axl(예시적인 항체는 틸베스타맙을 포함함), BMPR2, DCLK1, DDR1, EPHA 수용체, EPHA2, ERBB2(HER2로도 알려짐)(예시적인 항체는 트라스투주맙, 베바시주맙, 페르투주맙 및 마르게툭시맙을 포함함), ERBB3, FLT3, PDGFR-B(예시적인 항체는 리누쿠맙을 포함함), PTK7(예시적인 항체는 코페투주맙을 포함함), RET, ROR1(예시적인 항체는 시르투주맙을 포함함), ROR2, ROS1 및 Tie3.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 막 관련 또는 막 국소화 단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 막 관련 또는 막 국소화 단백질이다: ALPP, ALPPL2, ANXA1, FOLR1(예시적인 항체는 파를레투주맙을 포함함), IL13Ra2, IL1RAP(예시적인 항체는 니다닐리맙을 포함함), NT5E, OX40, Ras 돌연변이, RGS5, RhoC, SLAMF7(예시적인 항체는 엘로투주맙을 포함함), 및 VSIR.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 막관통 G-단백질 결합 수용체(GPCR)이다. 예를 들어, 다음 항원은 GPCR이다: CALCR, CD97, GPR87, 및 KISS1R.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 세포 표면 관련 항원 또는 세포 표면 수용체이다. 예를 들어, 다음 항원은 세포 표면 관련 및/또는 세포 표면 수용체이다: B7-DC, BCMA, CD137, CD 244, CD3(예시적 항체는 오텔릭시주맙 및 비질리주맙 포함), CD48, CD5(예시적 항체는 졸리모맙 아리톡스가 포함된다), CD70(예시적 항체는 쿠사투주맙 및 보르세투주맙 포함), CD74(예시적 항체는 밀라투주맙 포함), CD79A, CD-262(예시적 항체는 티가투주맙 포함), DR4(예시적 항체는 마파투무맙 포함), FAS, FGFR1, FGFR2(예시적 항체는 아프루투맙 포함), FGFR3(예시적 항체는 보파타맙 포함), FGFR4, GITR(예시적 항체는 라기필리맙 포함), Gpc3(예시적 항체는 라기필리맙 포함), HAVCR2, HLA-E, HLA-F, HLA-G, LAG-3(예시적인 항체는 엔셀리맙 포함), LY6G6D, LY9, MICA, MICB, MSLN, MUC1, MUC5AC, NY-ESO-1, OY-TES1, PVRIG, Sialyl-Thomsen-Nouveau 항원, 정자 단백질 17, TNFRSF12 및 uPAR.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 케모카인 수용체 또는 사이토카인 수용체이다. 예를 들어, 다음 항원은 케모카인 수용체 또는 사이토카인 수용체이다: CD115(예시적인 항체는 악사틸리맙, 카비랄리주맙 및 에막투주맙을 포함함), CD123, CXCR 4(예시적인 항체는 울로쿠플루맙을 포함함), IL-21R 및 IL-5R(예시적인 항체는 벤랄리주맙을 포함함).
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 공동 자극성, 표면 발현 단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 공동 자극성, 표면 발현 단백질이다: B7-H3(예시적인 항체는 에노블리투주맙과 옴부르타맙을 포함함), B7-H4, B7-H6 및 B7-H7.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 전사 인자 또는 DNA 결합 단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 전사 인자이다: ETV6-AML, MYCN, PAX3, PAX5, 및 WT1. 다음 단백질은 DNA 결합 단백질이다: BORIS.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 통합 막 단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 통합 막 단백질이다: SLITRK6(대표적인 항체는 시르트라투맙 포함), UPK2 및 UPK3B.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 인테그린이다. 예를 들어, 다음 항원은 인테그린 항원이다: 알파 v 베타 6, ITGAV(대표적인 항체는 아비투주맙 포함), ITGB6 및 ITGB8.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 당지질이다. 예를 들어, 다음은 당지질 항원이다: FucGM1, GD2(대표적인 항체는 디누툭시맙 포함), GD3(대표적인 항체는 미투모맙 포함), GloboH, GM2 및 GM3(대표적인 항체는 라코투모맙 포함).
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 세포 표면 호르몬 수용체이다. 예를 들어, 다음 항원은 세포 표면 호르몬 수용체이다: AMHR2 및 안드로겐 수용체.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 막관통 또는 막 관련 프로테아제이다. 예를 들어,다음 항원은 막관통 또는 막 관련 프로테아제이다: ADAM12, ADAM9, TMPRSS11D 및 메탈로프로테이나제.
일부 구체예에서, 종양 관련 항원은 암이 있는 개인에서 비정상적으로 발현된다. 예를 들어, 다음 항원은 암 환자에서 비정상적으로 발현될 수 있다: AFP, AGR2, AKAP-4, ARTN, BCR-ABL, C5 보체, CCNB1, CSPG4, CYP1B1, De2-7 EGFR, EGF, Fas 관련 항원 1, FBP, G250, GAGE, HAS3, HPV E6 E7, hTERT, IDO1, LCK, 레구마인, LYPD1, MAD-CT-1, MAD-CT-2, MAGEA3, MAGEA4, MAGEC2, MerTk, ML-IAP, NA17, NY-BR-1, p53, p53 돌연변이, PAP, PLAVI, 폴리시알산, PR1, PSA, 육종 전좌 중단점, SART3, sLe, SSX2, 서바이빈, Tn, TRAIL, TRAIL1, TRP-2 및 XAGE1.
일부 구체예에서, 항원은 면역 세포 관련 항원이다. 일부 구체예에서, 면역 세포 관련 항원은 막관통 단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 막관통 단백질이다: BAFF-R, CD163, CD19, CD20(예시적 항체는 리툭시맙, 오크렐리주맙, 디보자리맙, 이브리투모맙 티욱세탄 포함), CD25(예시적 항체는 바실릭시맙 포함), PD-L1로도 알려진 CD274(예시적 항체는 아데브렐리맙, 아테졸리주맙, 가리불리맙, 두르발루맙 및 아벨루맙 포함), CD30(예시적 항체는 이라투무맙 및 브렌툭시맙 포함), CD33(예시적 항체는 린투주맙 포함), CD352, CD45(예시적 항체는 아파미스타맙 포함), CD47(예시적 항체는 레타플리맙 및 마그롤리맙 포함), CTLA4(예시적 항체는 이필리무맙 포함), FASL, IFNAR1(예시적 항체는 파라리모맙 포함), IFNAR2, LAYN, LILRB2, LILRB4, PD-1(대표적인 항체는 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 발스틸리맙, 부디갈리맙, 겝타놀리맙, 토리팔리맙, 피딜리주맙 포함), SIT1 및 TLR2/4/1(대표적인 항체는 토마랄리맙 포함).
일부 구체예에서, 면역 세포 관련 항원은 막관통 수송 단백질이다. 예를 들어, 예를 들어, Mincle은 막관통 수송 단백질이다.
일부 구체예에서, 면역 세포 관련 항원은 막관통 또는 막 관련 당단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 막관통 또는 막관련 당단백질이다: CD112, CD155, CD24, CD247, CD28, CD30L, CD37(예시적인 항체는 릴로토맙을 포함함), CD38(예시적인 항체는 펠자르타맙을 포함함), CD3D, CD3E(예시적인 항체는 포랄루맙과 테플리주맙을 포함함), CD3G, CD44, CLEC12A(예시적인 항체는 테포디타맙을 포함함), DCIR, DCSIGN, Dectin 1, Dectin 2, ICAM1, LAMP1, Siglecs 1-16, SIRPa, SIRPg 및 ULBP1/2/3/4/5/6.
일부 구체예에서, 면역 세포 관련 항원은 막관통 또는 막 관련 수용체 키나제이다. 예를 들어, 다음 항원은 막관통 또는 막 관련 수용체 키나제이다: Axl(대표적인 항체는 틸베스타맙을 포함함) 및 FLT3.
일부 구체예에서, 면역 세포 관련 항원은 막관련 또는 막국소화된 단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 막 관련 또는 막 국소화 단백질이다: CD83, IL1RAP(대표적인 항체는 니다닐리맙을 포함함), OX40, SLAMF7(대표적인 항체는 엘로투주맙을 포함함), 및 VSIR.
일부 구체예에서, 면역 세포 관련 항원은 막관통 G-단백질 결합 수용체(GPCR)이다. 예를 들어, 다음 항원은 GPCR이다: CCR4(예시적인 항체는 모가물리주맙-kpkc를 포함함), CCR8 및 CD97.
일부 구체예에서, 면역 세포 관련 항원은 세포 표면 관련 또는 세포 표면 수용체이다. 예를 들어, 다음 항원은 세포 표면 관련 및/또는 세포 표면 수용체이다: B7-DC, BCMA, CD137, CD2(예시적 항체는 시플리주맙 포함), CD 244, CD27(예시적 항체는 바릴루맙 포함), CD278(예시적 항체는펠라딜리맙과 보프라텔리맙 포함), CD3(예시적 항체는 오텔릭시주맙과 비실리주맙 포함), CD40(예시적 항체는 다세투주맙 및 루카투무맙 포함), CD48, CD5(예시적 항체는 졸리모맙 아리톡스가 포함된다), CD70(예시적 항체는 쿠사투주맙 및 보르세투주맙 포함), CD74(예시적 항체는 밀라투주맙 포함), CD79A, CD-262(예시적 항체는 티가투주맙 포함), DR4(예시적 항체는 마파투무맙 포함), GITR(대표적인 항체는 라기필리맙 포함), HAVCR2, HLA-DR, HLA-E, HLA-F, HLA-G, LAG-3(대표적인 항체는 엔셀리맙 포함), MICA, MICB, MRC1, PVRIG, Sialyl-Thomsen-Nouveau Antigen, TIGIT(대표적인 항체는 에티질리맙 포함), Trem2 및 uPAR.
일부 구체예에서, 면역 세포 관련 항원은 케모카인 수용체 또는 사이토카인 수용체이다. 예를 들어, 다음 항원은 케모카인 수용체 또는 사이토카인 수용체이다: CD115(예시적인 항체는 악사틸리맙, 카비랄리주맙 및 에막투주맙을 포함함), CD123, CXCR4(예시적인 항체는 울로쿠플루맙을 포함함), IL-21R 및 IL-5R(예시적인 항체는 벤랄리주맙을 포함함).
일부 구체예에서, 면역 세포 관련 항원은 공동 자극성, 표면 발현 단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 공동 자극성, 표면 발현 단백질이다: B7-H 3(예시적인 항체는 에노블리투주맙 및 옴부르타맙을 포함함), B7-H4, B7-H6 및 B7-H7.
일부 구체예에서, 면역 세포 관련 항원은 말초막 단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 말초막 단백질이다: B7-1(예시적인 항체는 갈릭시맙을 포함함) 및 B7-2.
일부 구체예에서, 면역 세포 관련 항원은 암이 있는 개인에서 비정상적으로 발현된다. 예를 들어, 다음 항원은 암 환자에서 비정상적으로 발현될 수 있다: C5 보체, IDO1, LCK, MerTk, 및 Tyrol.
일부 구체예에서, 항원은 기질 세포 관련 항원이다. 일부 구체예에서, 기질 세포 관련 항원은 막관통 또는 막 관련 단백질이다. 예를 들어, 다음 항원은 막관통 또는 막 관련 단백질이다: FAP(예시적인 항체는 시브로투주맙을 포함함), IFNAR1(예시적인 항체는 파라리모맙을 포함함), 및 IFNAR2.
일부 구체예에서,항원은 CD30이다. 일부 구체예에서, 항체는 국제 특허 공개 번호 WO 02/43661에 기술된 바와 같이 CD30에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 일부 구체예에서, 항-CD30 항체는 국제 특허 공개 번호 WO 02/43661에 기술된 cAC10이다. cAC10은 브렌툭시맙으로도 알려져 있다. 일부 구체예에서, 항-CD30 항체는 cAC10의 CDR을 포함한다. 일부 구체예에서, CDR은 Kabat 번호 매기기 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, CDR은 Chothia 번호 매기기 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, CDR은 IMGT 번호 매기기 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, CDR은 AbM 번호 매기기 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, 항-CD30 항체는 각각 SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD30 항체는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD30 항체는 SEQ ID NO: 9 또는 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구체예에서, 항원은 CD70이다. 일부 구체예에서, 항체는 국제 특허 공개 번호 WO 2006/113909에 기술된 바와 같이 CD70에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 일부 구체예에서, 항체는 국제 특허 공개 번호 WO 2006/113909에 기술된 h1F6 항-CD70 항체이다. h1F6은 보르세투주맙으로도 알려져 있다. 일부 구체예에서, 항-CD70 항체는 SEQ ID NO:12의 세 개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역과 SEQ ID NO:13의 세 개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, CDR은 Kabat 번호 매기기 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, CDR은 Chothia 번호 매기기 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, CDR은 IMGT 번호 매기기 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, CDR은 AbM 번호 매기기 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, 항-CD70 항체는 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD30 항체는 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구체예에서, 항원은 인터루킨-1 수용체 보조 단백질(IL1RAP)이다. IL1RAP는 IL1 수용체(IL1R1)의 공동 수용체이며 인터루킨-1(IL1) 신호 전달에 필요하다. IL1은 특정 화학 요법 요법에 대한 저항성에 연루되었다. IL1RAP는 암세포와 종양 미세환경 모두에서 다양한 고형 종양에서 과발현되지만 정상 세포에서는 발현이 낮다. IL1RAP는 또한 조혈 줄기 세포와 전구 세포에서 과발현되어 만성 골수성 백혈병(CML)을 표적으로 삼을 후보가 된다. IL1RAP는 또한 급성 골수성 백혈병(AML)에서 과발현되는 것으로 나타났다. IL1RAP에 대한 항체 결합은 IL-1 및 IL-33에서 세포로의 신호 전달을 차단하고 NK 세포가 종양 세포를 인식하고 항체 의존성 세포 독성(ADCC)에 의해 후속적으로 죽일 수 있도록 할 수 있다.
일부 구체예에서, 항원은 ASCT2이다. ASCT2는 SLC1A5로도 알려져 있다. ASCT2는 널리 발현되고, 광범위 특이성, 나트륨 의존성 중성 아미노산 교환체이다. ASCT2는 글루타민 수송에 관여한다. ASCT2는 다양한 암에서 과발현되며, 불량한 예후와 밀접한 관련이 있다. ASCT2를 다운레귤레이션하면 세포 내 글루타민 수치와 글루타티온 생성을 포함한 하류 글루타민 대사를 억제하는 것으로 나타났다. 많은 암에서 높은 발현으로 인해 ASCT2는 잠재적인 치료 표적이다. 이러한 효과는 두경부 편평세포암(HNSCC)에서 성장과 증식을 약화시키고, 세포사멸과 자가포식을 증가시키고, 산화 스트레스와 mTORC1 경로 억제를 증가시켰다. 또한, ASCT2를 침묵시키면 HNSCC에서 세툭시맙에 대한 반응이 개선되었다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 TROP2에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 16, 17, 18, 19, 20 및 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 사시투주맙이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 24, 25, 26, 27, 28 및 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 다토포타맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 MICA에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 32, 33, 34, 35, 36 및 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서,항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 39의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h1D5v11 hIgG1K이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 40, 41, 42, 43, 44 및 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 MICA.36 hIgG1K G236A이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 48, 49, 50, 51, 52 및 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 55의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h3F9 H1L3 hIgG1K이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 56, 57, 58, 59, 60 및 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 63의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 CM33322 Ab28 hIgG1K이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD24에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 64, 65, 66, 67, 68 및 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 71의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SWA11이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ITGav에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 72, 73, 74, 75, 76 및 77의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 인테투무맙이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 80, 81, 82, 83, 84 및 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 87의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 아비투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 gpA33에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 88, 89, 90, 91, 92 및 93의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 IL1Rap에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 96, 97, 98, 99, 100 및 101의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 103의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 니다닐리맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 EpCAM에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 104, 105, 106, 107, 108 및 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 110의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 111의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 아데카투무맙이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 112, 113, 114, 115, 116 및 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 118의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 119의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 118의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1182의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 Ep157305이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 120, 121, 122, 123, 124 및 125의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 127의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 Ep3-171이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 128, 129, 130, 131, 132 및 133의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 134의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 135의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 Ep3622w94이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 136, 137, 138, 139, 140 및 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 142의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 143의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 EpING1이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 144, 145, 146, 147, 148 및 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 150의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 151의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 EpAb2-6이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 104, 105, 1181, 107, 108 및 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD352에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 152, 153, 154, 155, 156 및 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 158의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 159의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h20F3이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CS1에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 160, 161, 162, 163, 164 및 165의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 166의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 167의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 엘로투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD38에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 168, 169, 170, 171, 172 및 173의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 174의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 175의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 다라투무맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD25에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 176, 177, 178, 179, 180 및 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 182의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 183의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 다클리주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ADAM9에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 184, 185, 186, 187, 188 및 189의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 190의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 191의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 chMAbA9-A이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 192, 193, 194, 195, 196 및 197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 198의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 199의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hMAbA9-A이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ADAM9에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 1183, 185, 186, 187, 188 및 189의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ADAM9에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1183의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 1184, 193, 194, 1185, 196 및 197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1184의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1185의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD59에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 200, 201, 202, 203, 204 및 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 206의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 207의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD59에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 1186, 1187, 202, 203, 204 및 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1186의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1187의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1188의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 207의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD25에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 Clone123이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD229에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h8A10이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD19에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 208, 209, 210, 211, 212 및 213의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 214의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 215의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD19 항체는 SEQ ID NO: 1175의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 SEQ ID NO: 1176의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hBU12로도 알려진 데닌투주맙이다. WO2009052431 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD70에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 216, 217, 218, 219, 220 및 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 222의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 223의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 보르세투주맙이다. 일부 경우, 본원에서 제공된 항체는 CD70에 결합한다. 이러한 일부 경우, 항체는 SEQ ID NO: 1169, 1170, 1171, 1172, 1173 및 1174의 아미노산 서열에 대해 각각 80% 이상의 서열 동일성, 85% 이상의 서열 동일성, 90% 이상의 서열 동일성 또는 95% 이상의 서열 동일성을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 경우, 항체는 SEQ ID NO: 1169, 1170, 1171, 1172, 1173 및 1174의 아미노산 서열에 대해 각각 최대 하나의 돌연변이를 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 B7H4에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 224, 225, 226, 227, 228 및 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 230의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 231의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 미르조타맙이다.
일부 경우, 본원에서 제공된 항체는 B7H4에 결합한다. 일부 경우, 항체는 CDR 서열 세트(각각 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)를 포함하는데, 각 서열은 SEQ ID NO: 77-82, SEQ ID NO: 91-96, SEQ ID NO: 99-104, SEQ ID NO: 985-990, SEQ ID NO: 993-998, SEQ ID NO:1001-128, SEQ ID NO: 1009-1014, SEQ ID NO: 1017-1022, SEQ ID NO: 1025-1030, SEQ ID NO: 1033-1038, SEQ ID NO: 1041-1046, SEQ ID NO: 1049-1054, SEQ ID NO: 1057-1062, SEQ ID NO: 1065-1070, SEQ ID NO: 1073-1078, SEQ ID NO: 1081-1086, SEQ ID NO: 1089-1094, SEQ ID NO: 1097-1102, SEQ ID NO: 1105-1110, SEQ ID NO: 1113-1118, 및 SEQ ID NO: 1121-1126으로 구성된 그룹에서 선택된 아미노산 서열의 세트로부터의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성, 적어도 85% 서열 동일성, 적어도 90% 서열 동일성, 적어도 95%, 또는 100% 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우, 항체는 SEQ ID NO: 77-82, SEQ ID NO: 91-96, SEQ ID NO: 99-104, SEQ ID NO: 985-990, SEQ ID NO: 993-998, SEQ ID NO: 1001-1006, SEQ ID NO: 1009-1014, SEQ ID NO: 1017-1022, SEQ ID NO: 1025-1030, SEQ ID NO: 1033-1038, SEQ ID NO: 1041-1046, SEQ ID NO: 1049-1054, SEQ ID NO: 1057-1062, SEQ ID NO: 1065-1070, SEQ ID NO: 1073-1078, SEQ ID NO: 1081-1086, SEQ ID NO: 1089-1094, SEQ ID NO: 1097-1102, SEQ ID NO: 1105-1110, SEQ ID NO: 1113-1118, 및 SEQ ID NO: 1121-1126으로 구성된 그룹에서 선택된 아미노산 서열의 세트로부터의 아미노산 서열에 대해 최대 하나의 돌연변이를 각각 포함하는 CDR 서열 (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3, 각각)의 세트를 포함한다. 일부 경우, 항-B7H4 항체는 SEQ ID NO: 963 및 87, SEQ ID NO: 964 및 87, SEQ ID NO: 966 및 90, SEQ ID NO: 967 및 90, SEQ ID NO: 1129 및 1130, SEQ ID NO: 1131 11321131 및 1132, SEQ ID NO: 1133 및 1134, SEQ ID NO: 1135 및 1136, SEQ ID NO: 1137 및 1138, SEQ ID NO: 1139 및 1140, SEQ ID NO: 1141 및 1142, SEQ ID NO: 1143 및 1144, SEQ ID NO: 1145 및 1146, SEQ ID NO: 1147 및 1148, SEQ ID NO: 1149 및 1150, SEQ ID NO: 1151 및 1152, SEQ ID NO: 1153 및 1154, SEQ ID NO: 1155 및 1156, SEQ ID NO: 1157 및 1158, SEQ ID NO: 1159 및 1160, SEQ ID NO: 1161 및 1162, SEQ ID NO: 1163 및 1164, SEQ ID NO: 1165 및 1166, 또는 SEQ ID NO: 1167 및 1168, 각각의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-B7H4 항체는 SEQ ID NO: 961 및 962, SEQ ID NO: 975 및 98, SEQ ID NO: 983 및 984, SEQ ID NO: 991 및 992, SEQ ID NO: 999 및 1000, SEQ ID NO: 1007 및 1008, SEQ ID NO: 1015 및 1016, SEQ ID NO: 1031 및 1032, SEQ ID NO: 1039 및 1040, SEQ ID NO: 1047 및 1048, SEQ ID NO: 1055 및 1056, SEQ ID NO: 1063 및 1064, SEQ ID NO: 1071 및 1072, SEQ ID NO: 1079 및 1080, SEQ ID NO: 1087 및 1088, SEQ ID NO: 1095 및 1096, SEQ ID NO: 1103 및 1104, SEQ ID NO: 1111 및 1112, SEQ ID NO: 1119 및 1120, 또는 SEQ ID NO: 1127 및 1128, 각각의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD138에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 232, 233, 234, 235, 236 및 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 238의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 239의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 인다툭시맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD166에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 240, 241, 242, 243, 244 및 245의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 246의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 247의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 프랄루자타맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD51에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 248, 249, 250, 251, 252 및 253의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 254의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 인테투무맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD56에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 256, 257, 258, 259, 260 및 261의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 262의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 263의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 로르보투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD74에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 264, 265, 266, 267, 268 및 269의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 270의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 271의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 밀라투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CEACAM5에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 272, 273 274, 275, 276, 및 277의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 278의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 279의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 라베투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CanAg에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 280, 281, 282, 283, 284, 및 285의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 286의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 287의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 칸투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 DLL-3에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 288, 289, 290, 291, 292, 및 293의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 294의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 295의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 로발피투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 DPEP-3에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 296, 297, 298, 299, 300 및 301의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 302의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 303의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 탐린타맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 EGFR에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 304, 305, 306, 307, 308 및 309의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 310의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 311의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 라프리툭시맙이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 312, 313, 314, 315, 316 및 317의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 318의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 319의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 로사툭시주맙이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 320, 321, 322, 323, 324 및 325의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 326의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 327의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 세르클루타맙이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 328, 329, 330, 331, 332 및 333의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 334의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 335의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 세툭시맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 FRa에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 336, 337, 338, 339, 340 및 341의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 342의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 343의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 미르베툭시맙이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 344, 345, 346, 347, 348 및 349의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 350의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 351의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 팔레투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 MUC-1에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 352, 353, 354, 355, 356 및 357의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 358의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 359의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 가티포투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 메조텔린에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 360, 361, 362, 363, 364 및 365의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 366의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 367의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 아네투맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ROR-1에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 368, 369, 370, 371, 372 및 373의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 374의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 375의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 질로베르타맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ASCT2에 결합한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 B7H4에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 376, 377, 378, 379, 380 및 381의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 382의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 383의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 20502이다. WO2019040780 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 B7-H3에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 384, 385, 386, 387, 388 및 389의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 390의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 391의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 chAb-A (BRCA84D)이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 392, 393, 394, 395, 396 및 397의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 398의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 399의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hAb-B이다.일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 400, 401, 402, 403, 404 및 405의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 406의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 407의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hAb-C이다.일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 408, 409, 410, 411, 412 및 413의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 414의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 415의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hAb-D이다.일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 416, 417, 418, 419, 420 및 421의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 422의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 423의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 chM30이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 424, 425, 426, 427, 428 및 429의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 430의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 431의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hM30-H1-L4이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 432, 433, 434, 435, 436 및 437의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 438의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 439의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb18-v4이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 440, 441, 442, 443, 444 및 445의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 446의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 447의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb3-v6이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 448, 449, 450, 451, 452 및 453의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb3-v2.6이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 456, 457, 458, 459, 460 및 461의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 463의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb13-v1-CR이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 464, 465, 466, 467, 468 및 469의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 470의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 471의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 8H9-6m이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 472의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 473의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 m8517이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 474, 475, 476, 477, 478 및 479의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 480의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 481의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 TPP-5706이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 482의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 483의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 TPP-6642이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 484의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 485의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 TPP-6850이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 B7-H3에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 384, 1189, 1190, 1191, 1192 및 1193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 B7-H3에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1189의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1190의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1191의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1192의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 chAb-A (BRCA84D)이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 1194, 1195, 1196, 1197, 396 및 397의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 chAb-A (BRCA84D)이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1194의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1195의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1196의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hAb-B이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 400, 401, 402, 403, 404 및 1198의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hAb-B이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1198의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hAb-C이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 1199, 1200, 1201, 1202, 1203 및 1204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hAb-C이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1199의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1200의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1201의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1202의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1203의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1204의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hM30-H1-L4이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 1205, 433, 434, 435, 436 및 437의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hM30-H1-L4이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 438의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1206의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb18-v4이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 1207, 441, 1208, 443, 444, 및 445의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb18-v4이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1207의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1208의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb3-v6이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 1209, 449, 450, 451, 452, 및 453의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1209의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1210의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb3-v2.6이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 1211, 457, 458, 459, 460, 및 461의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1211의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 462의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1212의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb13-v1-CR이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 464, 1213, 466, 467, 468, 및 1214의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1213의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1214의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-l3을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CDCP1에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체 는 10D7이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 HER3에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 486의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 487의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 파트리투맙이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 488의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 489의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 세리반투맙이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 490의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 491의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 엘젬투맙이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 492의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 493의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 룸레투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 RON에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 Zt/g4이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는클라우딘-2에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 HLA-G에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 PTK7에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 494, 495, 496, 497, 498, 및 499의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 500의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 501의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 PTK7 mab 1이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 및 507의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 508의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 509의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 PTK7 mab 2이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 510, 511, 512, 513, 514, 및 515의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 516의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 517의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 PTK7 mab 3이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 LIV1에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 518, 519, 520, 521, 522, 및 523의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 524의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 525의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hLIV22 및 hglg로도 알려진 라디라투주맙이다. WO2012078668 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 avb6에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 526, 527, 528, 529, 530, 및 531의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 532의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 533의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h2A2이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 534, 535, 536, 537, 538, 및 539의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 540의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 541의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h15H3이다.
일부 경우, 본원에서 제공된 항체는 avB6에 결합한다. 이러한 일부 경우, 항체는 SEQ ID NO: 941, 942, 943, 944, 945, 및 946의 아미노산 서열에 대해 각각 80% 이상의 서열 동일성, 85% 이상의 서열 동일성, 90% 이상의 서열 동일성 또는 95% 이상의 서열 동일성을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 경우, 항체는 SEQ ID NO: 941, 942, 943, 944, 945, 및 946의 아미노산 서열에 대해 각각 최대 하나의 돌연변이를 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-H2A2 항체는 SEQ ID NO: 947의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과 SEQ ID NO: 948의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-H2A2 항체는 SEQ ID NO: 949 또는 950의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 SEQ ID NO: 951의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-H2A2 항체는 SEQ ID NO: 952 또는 953의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 SEQ ID NO: 954의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD48에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 542, 543, 544, 545, 546, 및 547의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 548의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 549의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hMEM102이다. WO2016149535 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 PD-L1에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 550, 551, 552, 553, 554, 및 555의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 556의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 557의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SG-559-01 LALA mAb이다.
일부 경우, 항-PDL1 항체는 SEQ ID NO: 902, 903, 903, 904, 905, 906, 및 18 각각의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성, 적어도 85% 서열 동일성, 적어도 90% 서열 동일성, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 경우, 항체는 SEQ ID NO: 902, 903, 903, 904, 905, 906, 및 907의 아미노산 서열에 대해 각각 최대 하나의 돌연변이를 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 890-893 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 894의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 890의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 891의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 892의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 893의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 895-898 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 899의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 895 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 899의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 896 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 899의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 897 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 899의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 898 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 899의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 908의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 909의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체는 EphA2에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 910, 911, 912, 913, 914, 및 915, 각각의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 구체예에서, 항-EphA2 항체는 SEQ ID NO: 916의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 917의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-EphA2 항체는 SEQ ID NO: 918 또는 SEQ ID NO: 919의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 920의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-EphA2 항체는 SEQ ID NO: 921 또는 SEQ ID NO: 922의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 923의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-EphA2 항체는 SEQ ID NO: 924 또는 SEQ ID NO: 925의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 및 SEQ ID NO: 926의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 h1C1 또는 1C1이다.
일부 구체예에서, 항-EphA2 항체는 SEQ ID NO: 916의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과 SEQ ID NO: 917의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 IGF-1R에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 558, 559, 560, 561, 562, 및 563의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 564의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 565의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 시추투무맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 클라우딘-18.2에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 566, 567, 568, 569, 570, 및 571의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 572의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 573의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 졸베툭시맙 (175D10)이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 574, 575, 576, 577, 578, 및 579의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 580의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 581의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체 는 163E12이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 넥틴-4.에 결합한다 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 582, 583, 584, 585, 586, 및 587의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 588의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 589의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 엔포르투맙이다. WO 2012047724 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 SLTRK6에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 590, 591, 592, 593, 594 및 595의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 596의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 597의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 시르트라투맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD228에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 598, 599, 600, 601, 602 및 603의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 604의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 605의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hL49이다. WO 2020/163225 참조.
일부 경우, 본원에서 제공된 항체는 CD228에 결합한다. 이러한 일부 경우, 항체는 SEQ ID NO: 927, 928, 929, 930, 931, 및 932의 아미노산 서열에 대해 각각 80% 이상의 서열 동일성, 85% 이상의 서열 동일성, 90% 이상의 서열 동일성 또는 95% 이상의 서열 동일성을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 경우, 항체는 SEQ ID NO: 927, 928, 929, 930, 931, 및 932의 아미노산 서열에 대해 각각 최대 하나의 돌연변이를 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD228 항체는 SEQ ID NO: 933의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과 SEQ ID NO: 934의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD228 항체는 SEQ ID NO: 935 또는 936의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 SEQ ID NO: 937의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD228 항체는 SEQ ID NO: 938 또는 939의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 SEQ ID NO: 940의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD142 (조직 인자; TF)에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 606, 607, 608, 609, 610 및 611의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 612의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 613의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 티소투맙이다. WO 2010/066803 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 STn에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 614, 615, 616, 617, 618 및 619의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 620의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 621의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h2G12이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD20에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 622, 623, 624, 625, 626 및 627의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 628의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 629의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 리툭시맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 HER2에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 630, 631, 632, 633, 634 및 635의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 636의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 637의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 트라스투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 FLT3에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD46에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 GloboH에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 AG7에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 메조텔린에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 FCRH5에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ETBR에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 Tim-1에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 SLC44A4에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ENPP3에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD37에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CA9에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 Notch3에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 EphA2에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 TRFC에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 PSMA에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 LRRC15에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 5T4에 결합한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD79b에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 638, 639, 640, 641, 642 및 643의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 644의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 645의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 폴라투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 NaPi2B에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 646, 647, 648, 649, 650 및 651의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 652의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 653의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 리파스투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 Muc16에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 654, 655, 656, 657, 658 및 659의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 660의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 661의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 소피투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 STEAP1에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 662, 663, 664, 665, 666 및 667의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 668의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 669의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 반도르투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 BCMA에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 670, 671, 672, 673, 674 및 675의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 676의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 677의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 벨란타맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 c-Met에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 678, 679, 680, 681, 682 및 683의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 684의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 685의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 텔리소투주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 EGFR에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 686, 687, 688, 689, 690 및 691의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 692의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 693의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체기 위해파툭시주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 SLAMF7에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 694, 695, 696, 697, 698 및 699의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 700의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 701의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 아진툭시주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 SLITRK6에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 702, 703, 704, 705, 706 및 707의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 708의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 709의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 시르트라투맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 C4.4a에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 710, 711, 712, 713, 714 및 715의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 716의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 717의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 루파르투맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 GCC에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 718, 719, 720, 721, 722 및 723의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 724의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 725의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 인두사투맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 Axl에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 726, 727, 728, 729, 730 및 731의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 732의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 733의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 에나포타맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 gpNMB에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 734, 735, 736, 737, 738 및 739의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 740의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 741의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-gpNMB 항체는 SEQ ID NO: 1179의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과 SEQ ID NO: 1180의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 글렘바투무맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 프로락틴 수용체에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 742, 743, 744, 745, 746 및 747의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 748의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 749의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 롤린사타맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 FGFR2에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 750, 751, 752, 753, 754 및 755의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 756의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 757의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 아프루투맙이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CDCP1에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 758, 759, 760, 761, 762 및 763의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 764의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 765의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 인간화 CUB4 #135 HC4-H이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 766, 767, 768, 769, 770 및 771의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 772의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 773의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 CUB4이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 774, 775, 776, 777, 778 및 779의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 780의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 781의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 CP13E10-WT이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 782, 783, 784, 785, 786 및 787의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 788의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 789의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 CP13E10-54HCv13-89LCv1이다. 일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CDCP1에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 764의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1215의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 인간화 CUB4 #135 HC4-H이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 772의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1216의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 CUB4이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 774, 775, 1217, 777, 778 및 779의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1209의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ASCT2에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 790의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 791의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 KM8094a이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 792의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 793의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 KM8094b이다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 794, 795, 796, 797, 798 및 799의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 800의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 801의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 KM4018이다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD123에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 802, 803, 804, 805, 806 및 807의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 808의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 809의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h7G3이다. WO 2016201065 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 GPC3에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 810, 811, 812, 813, 814 및 815의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 816의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 817의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 hGPC3-1이다. WO 2019161174 참조. 일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 GPC3에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 810, 1218, 812, 1219, 814 및 815의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1218의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1219의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 B6A에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 818, 819, 820, 821, 822 및 823의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 824의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 825의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h2A2이다. PCT/US20/63390 참조. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 826, 827, 828, 829, 830 및 831의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 832의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 833의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h15H3이다. WO 2013/123152 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 PD-L1에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 834, 835, 836, 837, 838 및 839의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 840의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 841의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SG-559-01이다. PCT/US2020/054037 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 TIGIT에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 842, 843, 844, 845, 846 및 847의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 848의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 849의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 Clone 13(ADI-23674 또는 mAb13으로도 알려짐)이다. WO 2020041541 참조. 일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 TIGIT에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 842, 843, 1220, 845, 846 및 847의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 1220의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 STN에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 850, 851, 852, 853, 854 및 855의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 856의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 857의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 2G12-2B2이다. WO 2017083582 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD33에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 858, 859, 860, 861, 862 및 863의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 864의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 865의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 864의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 1221의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h2H12이다. WO2013173496 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 NTBA (CD352로도 알려짐)에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 866, 867, 868, 869, 870 및 871의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 872의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 873의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 h20F3 HDLD이다. WO 2017004330 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 BCMA에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 874, 875, 876, 877, 878 및 879의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 880의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 881의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEA-BCMA ( hSG16.17로도 알려짐)이다. WO 2017/143069 참조.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 조직 인자 (TF로도 알려짐)에 결합한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각 SEQ ID NO: 882, 883, 884, 885, 886 및 887의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEQ ID NO: 888의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 889의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체의 항체는 티소투맙이다.
WO 2010/066803 및 US 9,150,658 참조.
캄프토테신 화합물:
여기에 기술된 다양한 구체예에서 사용되는 캄프토테신 화합물은 다음 화학식으로 표현된다:
D 0 ,
또는 이의 염이고; 여기서;
E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬-, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C6 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴,헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 또는
D 1 ,
또는 이의 염이고; 여기서;
Rb1은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 히드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택된다.
여기에 설명된 캄프토테신 접합체 및 캄프토테신 링커 화합물의 맥락에서 유용한 또 다른 캄프토테신 화합물은 화학식 D 1 , D 1a , D 1b , 또는 그 하위 화학식의 캄프토테신 화합물 또는 표 I의 화합물 중 하나이며, 일부 구체예에서는 산소, 황 또는 임의로 치환된 질소 원자가 링커에 통합될 수 있고 캄프토테신 접합체에서 유리 약물로 방출될 수 있는 히드록실, 티올, 아민 또는 아마이드 작용기를 포함하되 이에 제한되지 않는 추가 기를 가진다. 일부 구체예에서, 해당 작용기는 링커 단위(Q)에 부착할 수 있는 캄프토테신 화합물의 유일한 부위를 제공한다. 생성된 캄프토테신 접합체의 약물-링커 부분은 세포독성, 세포독성 또는 면역억제 효과를 발휘하기 위해 리간드 단위가 표적으로 삼는 부위에서 활성 유리 약물을 방출할 수 있는 것이다.
"유리 약물"은 약물-링커 부분에서 방출된 후 존재하는 약물을 말한다. 일부 구체예에서, 유리 약물은 방출가능 링커 또는 스페이서 단위(Y) 기의 단편을 포함한다. 방출가능 링커 또는 스페이서 단위(Y)의 단편을 포함하는 유리 약물은 방출가능 링커의 절단을 통해 약물-링커 부분의 나머지 부분에서 방출되거나 스페이서 단위(Y) 기의 결합의 절단을 통해 방출되며 방출 후 생물학적으로 활성이다. 일부 구체예에서, 유리 약물은 자기-희생 조립 단위에 부착하기 위한 유리 약물의 작용기가 더 이상 캄프토테신 접합체의 구성 요소(이전에 공유된 헤테로원자 제외)와 연관되지 않는다는 점에서 접합된 약물과 다르다. 예를 들어, 알코올 함유 약물의 유리 히드록실 작용기는 D-O*H로 표현할 수 있는 반면, 접합 형태에서 O*로 지정된 산소 헤테로원자는 자가 희생 단위의 메틸렌 카바메이트 단위에 통합된다. 자가 희생 부분이 활성화되고 유리 약물이 방출되면 O*에 대한 공유 결합이 수소 원자로 대체되어 O*로 지정된 산소 헤테로원자가 유리 약물에 -O-H로 존재한다.
링커 단위 (Q)
상기 언급된, 일부 구체예에서, 링커 단위 Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다:
-Z-A-RL-; -Z-A-RL-Y-; -Z-A-S*-RL-; -Z-A-B(S*)-RL-;
-Z-A-S*-RL-Y-; 그리고 -Z-A-B(S*)-RL-Y-;
여기서 Z은 스트레처 단위이고; A은 결합 또는 커넥터 단위이고; B은 병렬 커넥터 단위이고; S*은 분배제이고; RL은 방출가능 링커이고; 그리고 Y은 스페이서 단위이고; 그리고
여기서 Q에의 D의 부착 지점은 화학식 D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 하위 화학식, 또는 표 I의 화합물에 존재하는 히드록실 및 1차 및 2차 아민의 헤테로원자 중 하나를 통해 이루어진다.
다른 구체예에서, 링커 단위 Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다:
-Z-A-; -Z-A-RL-; -Z-A-S*-W-; -Z-A-B(S*)-W-; -Z-A-S*-RL-; -Z-A-B(S*)-RL-;
-Z-A- S*-W-RL-; 그리고 -Z-A-B(S*)-W-RL-;
여기서 Z은 스트레처 단위이고,; A은 결합 또는 커넥터 단위이고; B은 병렬 커넥터 단위이고; S*은 분배제이고; RL은 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위가 아닌 방출가능 링커이고; 그리고 W는 아미노산 단위이고; 그리고
여기서 Q에의 부착점은 화학식 D 1 , D 1a , D 1b , 또는 그 하위 화학식의 락톤 고리의 히드록실기 치환기 또는 표 I의 화합물 중 하나를 통해 이루어진다.
한 그룹의 구체예에 있어서, Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다: -Z-A-S*-RL- 및 -Z-A-S*-RL-Y-.
다른 그룹의 구체예에 있어서, Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다: -Z-A-B(S*)-RL- 및 -Z-A-B(S*)-RL-Y-.
또 다른 그룹의 구체예에 있어서, Q는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가진다: -Z-A-RL- 및 -Z-A-RL-Y-.
스트레처 단위 (Z) 또는 (Z'):
스트레처 단위 (Z)는 캄프토테신 접합체 또는 캄프토테신-링커 화합물 또는 리간드 단위를 접합체의 나머지 부분에 연결하는 역할을 하는 다른 중간체의 구성 요소이다. 이러한 관점에서, 스트레처 단위는 리간드 단위(즉, 스트레처 단위 전구체, Z')에 부착되기 전에 표적 리간드의 작용기와 결합을 형성할 수 있는 작용기를 가진다.
일부 구체예에서, 스트레처 단위 전구체 (Z')는 리간드 단위(예: 항체)에 존재하는 반응성 친핵성 기와 상호 작용하여 리간드 단위와 링커 단위의 스트레처 단위 사이에 공유 결합을 제공할 수 있는 친전자성 기를 가진다. 그러한 능력을 가지는 항체의 친핵성 기에는 설프하이드릴, 히드록실 및 아미노 작용기가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 항체의 친핵성 기의 헤테로원자는 스트레처 단위 전구체의 친전자성 기에 반응할 수 있으며, 리간드 단위와 링커 단위 또는 약물-링커 부분의 스트레처 단위 사이에 공유 결합을 제공할 수 있다. 그 목적에 유용한 친전자성 기는 말레이미드, 할로아세트아마이드 기 및 NHS 에스테르가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 친전자성 기는 항체 부착을 위한 편리한 부위를 제공하여 캄프토테신 접합체 또는 리간드 단위-링커 중간체를 형성한다.
다른 구체예에서, 스트레처 단위 전구체는 리간드 단위(예: 항체)에 존재하는 친전자성 기에 반응하는 친핵성 기를 가지는 반응성 부위를 가진다. 그 목적을 위한 항체의 유용한 친전자성 기에는 알데히드 및 케톤 카르보닐 기가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 스트레처 단위 전구체의 친핵성 기의 헤테로원자는 항체의 친전자성 기와 반응하여 항체에 공유 결합을 형성할 수 있다. 그 목적을 위한 스트레처 단위 전구체의 유용한 친핵성 기에는 히드라지드, 히드록실아민, 아미노, 히드라진, 티오세미카르바존, 히드라진 카르복실레이트 및 아릴히드라지드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 항체의 친전자성 기는 캄프토테신 접합체 또는 리간드 단위-링커 중간체를 형성하기 위해 항체 부착을 위한 편리한 부위를 제공한다.
일부 구체예에서, 리간드 단위의 황 원자는 표적 리간드의 티올 작용기와 해당 스트레처 단위 전구체의 말레이미드 부분의 반응에 의해 형성된 스트레처 단위의 석신이미드 고리 시스템에 결합된다. 다른 구체예에서, 리간드 단위의 티올 작용기는 알파 할로아세트아마이드 부분과 반응하여 할로겐 치환기의 친핵성 변위에 의해 황-결합 스트레처 단위를 제공한다.
이러한 실시예의 대표적인 스트레처 단위에는 다음과 같은 구조를 가지는 단위가 포함된다:
및
,
여기서 R17에 인접한 물결선은 B가 없는 경우 병렬 커넥터 단위(B) 또는 커넥터 단위(A)에 부착된 것을 나타내거나, B가 없는 경우 분배제(S*)에의 부착을 나타내고, 다른 물결선은 리간드 단위의 황 원자에 대한 공유 결합을 나타내고, R17는 -C1-C10 알킬렌-, C1-C10 헤테로알킬렌-, -C3-C8 카르보사이클로-, -O-(C1-C8 알킬렌)-, -아릴렌-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C3-C8 헤테로사이클로-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-C(=O)-, C1-C10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 카르보사이클로-C(=O)-, -O-(C1-C8 알킬렌)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-C(=O)-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 헤테로사이클로-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-C(=O)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-C8 카르보사이클로-NH-, -O-(C1-C8 알킬렌)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-NH-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-NH-, -C3-C8 헤테로사이클로-NH-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-NH-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-S-, C1-C10 헤테로알킬렌-S -, -C3-C8 카르보사이클로-S -, -O-(C1-C8 알킬렌)-S -, -아릴렌-S-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-S-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-S-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-S-, -C3-C8 헤테로사이클로-S-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-S-, 또는 -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-S-이다.
이러한 실시예의 대표적인 스트레처 단위에는 다음과 같은 구조를 가지는 단위가 포함된다:
및
,
여기서 R17에 인접한 물결선은 B가 없는 경우 병렬 커넥터 단위(B) 또는 커넥터 단위(A)에 부착된 것을 나타내거나, B가 없는 경우 분배제(S*)에의 부착을 나타내고, 다른 물결선은 리간드 단위의 황 원자에 대한 공유 결합을 나타내고, R17는 -C1-C10 알킬렌-, -CH2-CH2-(OCH2CH2)k-, C1-C10 헤테로알킬렌-, -C3-C8 카르보사이클로-, -O-(C1-C8 알킬렌)-, -아릴렌-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C3-C8 헤테로사이클로-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-C(=O)-, C1-C10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 카르보사이클로-C(=O)-, -O-(C1-C8 알킬렌)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-C(=O)-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 헤테로사이클로-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-C(=O)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-C8 카르보사이클로-NH-, -O-(C1-C8 알킬렌)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-NH-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-NH-, -C3-C8 헤테로사이클로-NH-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-NH-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-S-, C1-C10 헤테로알킬렌-S -, -C3-C8 카르보사이클로-S -, -O-(C1-C8 알킬렌)-S -, -아릴렌-S-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-S-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-S-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-S-, -C3-C8 헤테로사이클로-S-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-S-, 또는 -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-S-이고, 여기서 k는 1 내지 36 범위의 정수이다. 일부 구체예에서, R17는 -C1-C10 알킬렌-이다. 일부 구체예에서, R17는 -CH2-CH2-(OCH2CH2)k-이고, 여기서 k는 1 내지 36 범위의 정수이다.
일부 구체예에서, R17 기는 염기 단위 (BU) 가령 아미노알킬 부분, 예를 들어 -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa, 및 -(CH2)xNRa 2로 선택적으로 치환되고, 여기서 아래첨자 x는 1-4의 정수이고 각각의 Ra는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 Ra 기는 이들이 부착된 질소와 결합되어 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성한다.
예시적 스트레처 단위는 R17이 -C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 카르보사이클로-C(=O)-, -O-(C1-C8 알킬렌)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-C(=O)-,-(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 헤테로사이클로-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-C(=O)-, 또는 -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-인 화학식 Za 또는 Za-BU이다.
따라서, 일부 바람직한 구체예는 화학식 Za 및 Za-BU로 표현되고:
(Za),
(Za-BU),
여기서 카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선은 위의 화학식에서 A 및/또는 B의 존재 또는 부재에 따라 LP, B, A 또는 S*에 대한 부착을 나타내고, 다른 물결선은 리간드 단위의 황 원자에 대한 석신이미드 고리 탄소 원자의 공유 결합을 나타낸다. 합성 중에 염기 단위(BU)의 염기성 아미노 작용기는 보호기로 보호될 수 있다.
화학식 Za 및 Za-BU의 스트레처 단위의 보다 바람직한 구체예는 다음과 같다:
,
,
,
,,
여기서 카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선은 위의 화학식에서 A 및/또는 B의 존재 또는 부재에 따라 B, A 또는 S*에 대한 부착을 나타내고, 다른 물결선은 리간드 단위의 황 원자에 대한 석신이미드 고리 탄소 원자의 공유 결합을 나타낸다.
화학식 Za 및 Za-BU의 스트레처 단위의 다른 바람직한 구체예는 다음과 같다:
,
,
,
,,
여기서 카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선은 위의 화학식에서 A 및/또는 B의 존재 또는 부재에 따라 B, A 또는 S*에 대한 부착을 나타내고, 다른 물결선은 리간드 단위의 황 원자에 대한 석신이미드 고리 탄소 원자의 공유 결합을 나타낸다.
리간드 단위-치환된 석신이미드는 가수분해된 형태로 존재할 수 있음을 이해할 수 있다. 이러한 형태는 Za 또는 Za-BU의 가수분해에 대해 아래에 예시되어 있으며, 여기서 해당 가수분해로부터의 위치이성질체를 나타내는 구조는 화학식 Zb 및 Zc 또는 Zb-BU 및 Zc-BU를 가진다.
따라서 다른 바람직한 구체예에서 스트레처 단위(Z)는 다음으로 표현되는 석신산-아마이드 부분으로 구성된다:
(Zb),
(Zc),
(Zb-BU),
(Zc-BU),
여기서 R17에 결합된 카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선과 산-아마이드 부분의 탄소 원자에 인접한 물결선은 A 및/또는 B의 존재 또는 부재에 따라 Za 또는 Za-BU에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 R17는 -C1-C5 알킬렌-이고, 여기서 Zb-BU 및 Zc-BU 내 알킬렌은 염기 단위 (BU)로 치환되고, 여기서 BU는 -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa, 또는 -(CH2)xN(Ra)2이고, 여기서 아래첨자 x는 1-4의 정수이고 각각의 Ra는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 두 Ra는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 정의한다.
더욱 바람직한 구체예에 있어서, -Z-A-는 말레이미도-알칸산 부분 또는 mDPR 부분에서 유래된 부분을 포함한다. 예를 들어, WO 2013/173337 참조. 한 그룹의 구체예에서, Z-A-는 말레이미도-프로피오닐 부분에서 유래된다.
따라서, 일부 더욱 바람직한 구체예에서, 스트레처 단위 (Z)는 다음 화학식 Zb', Zc', (R/S)-Zb'-BU, (S)-Zb'-BU, (R/S)-Zc'-BU 또는 (S)-Zc'-BU의 구조로 표현된 석신산-아마이드 부분으로 구성되고:
여기서 물결선은 Za 또는 Za-BU에 대해 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 구체예에서, 스트레처 단위 (Z)는 다음의 구조로 표현된 석신이미드 부분으로 구성되고
.,
이는 말레이미도-아미노-프로피오닐(mDPR) 유사체(3-아미노-2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판산 유도체)로부터 생성될 수 있거나 다음 구조로 표현되는 석신산-아마이드 부분으로 구성된다:
또는 .
Za, Zb 또는 Zc의 -R17-이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 Za', Zb' 또는 Zc'로 구성되거나, 또는 Za-BU, Zb-BU 또는 Zc-BU의 -R17(BU)-이 -CH(CH2NH2)-인Za'-BU, Zb'-BU 또는 Zc'-BU로 구성되는 커넥터 단위 (A)에 결합된 예시적 스트레처 단위는 다음 구조를 가진다:
, ,
, ,
,
, ,
,
여기서 물결선은 Za 또는 Za-BU에 대해 정의된 바와 같다.
리간드 단위 (L) 및 커넥터 단위 (A)에 결합된 다른 스트레처 단위는 상기 -Za-A-, -Za(BU)-A-, -Za'-A-, -Za'(BU)-A-, -Zb-A-, -Zb(BU)-A-, -Zb'-A-, -Zb'(BU)-, -Zc'-A- 및 Zc'(BU)-A- 구조 중 어느 하나 내 A가 다음의 구조를 가지는 병렬 커넥터 단위로 대체되는 상기 구조를 가진다:
,
여기서 아래첨자 m은 범위이고 1 내지 6; n은 8 내지 24 범위이고; RPEG은 PEG 캡핑 단위, 바람직하게는 H, -CH3, 또는 -CH2CH2CO2H이고, 별표 (*)는 구조상 Za, Za', Zb' 또는 Zc'의 화학식에 해당하는 스트레처 단위에 대한 공유 결합을 나타내고, 물결선은 방출 가능 링커(RL)에 대한 공유 결합을 나타낸다.
리간드 단위와 결합되기 전의 예시적 스트레처 단위(즉, 스트레처 단위 전구체)는 말레이미드 부분으로 구성되며 화학식 Z'a를 포함하는 구조로 표현되고
(Z'a),
여기서 카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선은 위의 화학식에서 A 및/또는 B의 존재 또는 부재에 따라 B, A, 또는 S*에의 부착을 나타내고, R17는 염기 단위로 선택적으로 치환된 -(CH2)1-5-, 가령 선택적으로 치환된 아미노알킬, 예: -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa, 및 -(CH2)xN(Ra) 2이고, 여기서 아래첨자 x는 1-4의 정수이고 각각의 Ra는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 Ra 기는 이들이 부착된 질소와 결합되어 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성한다.
리간드 단위와 결합되기 전의 다른 예시적 스트레처 단위(즉, 스트레처 단위 전구체)는 말레이미드 부분으로 구성되며 화학식 Z'a-BU를 포함하는 구조로 표현된다.
(Z'a-BU),
여기서 카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선은 위의 화학식에서 A 및/또는 B의 존재 또는 부재에 따라 B, A, 또는 S*에의 부착을 나타내고, R17는 염기 단위로 선택적으로 치환된 -(CH2)1-5-, 가령 치환된 아미노알킬, 예: -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa, 및 -(CH2)xN(Ra) 2이고, 여기서 아래첨자 x는 1-4의 정수이고, 바람직하게는 R17는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고 아래첨자 x는 1 또는 2이고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 두 개의 Ra 기는 이들이 부착된 질소와 결합되어 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성한다.
화학식 Z'a의 일부 바람직한 구체예에서, 스트레처 단위 전구체(Z')는 다음 구조 중 하나로 표현된다:
,
여기서 카르보닐에 인접한 물결선은 Z'a 또는 Z'a-BU에 대해 정의된 바와 같다.
더욱 바람직한 구체예에서 스트레처 단위 전구체(Z')는 말레이미드 부분으로 구성되고 다음의 구조로 표현된다:
,
여기서 카르보닐에 인접한 물결선은 Za'에 대해 정의된 바와 같고 아미노기는 선택적으로 양성자화되거나 아미노 보호기에 의해 보호된다.
BU 부분을 가지는 스트레처 단위에서, 그 부분의 아미노 작용기는 일반적으로 합성 중에 아미노 보호기, 예를 들어 산 불안정 보호기(예: BOC)에 의해 보호된다는 것을 이해할 것이다.
-R17- 또는 -R17(BU)-는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH(CH2NH2)-인 Z'a 또는 Z'a-BU의 구조로 구성된 커넥터 단위에 공유 결합된 예시적 스트레처 단위 전구체는 다음 구조를 가진다:
,
,
,
여기서 카르보닐에 인접한 물결선은 Z'a 또는 Z'a-BU에 대해 정의된 바와 같다.
커넥터 단위 (A)에 결합된 다른 스트레처 단위 전구체는 상기 Z'-A- 및 Z'(BU)-A- 구조 중 어느 하나 내 A 가 다음의 구조를 가지는 병렬 커넥터 단위 및 분배제 (-B(S*)-)로 대체되는 상기 구조를 가진다
,
여기서 아래첨자 m은 범위이고 1 내지 6; n은 범위이고 8 내지 24; RPEG은 PEG 캡핑 단위, 바람직하게는 H, -CH3, 또는 -CH2CH2CO2H이고, 별표 (*)은 구조상 화학식 Za 또는 Za'에 해당하는 스트레처 단위 전구체에 대한 공유 결합을 나타내고 및 물결선은 RL에 대한 공유 결합을 나타낸다. 여기에 표시된 것과 같은 경우, 표시된 PEG 기는 다양한 분배제의 예시로서, 여기에는 다양한 길이의 PEG 기와 병렬 커넥터 단위에 직접 부착되거나 부착되도록 변형될 수 있는 다른 분배제가 포함된다.
또 다른 구체예에서, 스트레처 단위는 리간드 단위의 황 원자와 스트레처 단위의 황 원자 사이의 이황화물 결합을 통해 리간드 단위에 부착된다. 이 구체예의 대표적인 스트레처 단위는 화학식 Zb의 대괄호 안에 표시된다:
(Zb),
여기서 물결선은 병렬 커넥터 단위 (B) 또는 B가 부재시 커넥터 단위 (A) 또는 A 및 B가 부재시 분배제 (S*)에의 부착을 나타내고, R17는 -C1-C10 알킬렌-, C1-C10 헤테로알킬렌-, -C3-C8 카르보사이클로-, -O-(C1-C8 알킬렌)-, -아릴렌-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C3-C8 헤테로사이클로-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-C(=O)-, C1-C10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 카르보사이클로-C(=O)-, -O-(C1-C8 알킬렌)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-C(=O)-,-(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 헤테로사이클로-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-C(=O)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-NH-, C1-C10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-C8 카르보사이클로-NH-, -O-(C1-C8 알킬렌)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-NH-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-NH-, -C3-C8 헤테로사이클로-NH-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-NH-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-S-, C1-C10 헤테로알킬렌-S -, -C3-C8 카르보사이클로-S -, -O-(C1-C8 알킬렌)-S -, -아릴렌-S-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-S-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-S-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-S-, -C3-C8 헤테로사이클로-S-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-S-, 또는 -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-S-이다.
또 다른 구체예에서, 스트레처 단위 전구체의 반응성 기는 리간드 단위의 1차 또는 2차 아미노기와 결합을 형성할 수 있는 반응성 부위를 함유한다. 이러한 반응성 부위의 예로는 석신이미드 에스테르, 4 니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 테트라플루오로페닐 에스테르, 무수물, 산 염화물, 설포닐 염화물, 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트와 같은 활성화된 에스테르가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 이 구체예의 대표적인 스트레처 단위는 화학식 Zci, Zcii 및 Zciii의 대괄호 안에 표시되어 있다:
(Zci),
(Zcii),
(Zciii),
여기서 물결선은 병렬 커넥터 단위 (B) 또는 B가 부재시 커넥터 단위 (A) 또는 A 및 B가 부재시 분배제 (S*)에의 부착을 나타내고, R17는 -C1-C10 알킬렌-, C1-C10 헤테로알킬렌-, -C3-C8 카르보사이클로-, -O-(C1-C8 알킬렌)-, -아릴렌-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C3-C8 헤테로사이클로-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-C(=O)-, C1-C10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 카르보사이클로-C(=O)-, -O-(C1-C8 알킬렌)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-C(=O)-,-(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 헤테로사이클로-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-C(=O)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-NH-, C1-C10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-C8 카르보사이클로-NH-, -O-(C1-C8 알킬렌)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-NH-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-NH-, -C3-C8 헤테로사이클로-NH-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-NH-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-S-, C1-C10 헤테로알킬렌-S -, -C3-C8 카르보사이클로-S -, -O-(C1-C8 알킬렌)-S -, -아릴렌-S-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-S-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-S-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-S-, -C3-C8 헤테로사이클로-S-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-S-, 또는 -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-S-이다.
다른 구체예에서, 스트레처 단위 전구체의 반응성 기는 리간드 단위에 존재하거나 리간드 단위에 도입된 친전자체와 반응할 수 있는 반응성 친핵체를 함유한다. 예를 들어, 표적 리간드 상의 탄수화물 부분은 과요오드산나트륨과 같은 시약을 사용하여 가볍게 산화될 수 있고, 산화된 탄수화물의 생성된 친전자성 작용기(-CHO)는 히드라지드, 옥심, 1차 또는 2차 아민, 히드라진, 티오세미카르바존, 히드라진 카르복실레이트 또는 Kaneko, T. et al. (1991) Bioconjugate Chem. 2:133 41에 기술된 것과 같은 아릴히드라지드와 같은 반응성 친핵체를 함유하는 스트레처 단위 전구체와 축합될 수 있다. 이 구체예의 대표적인 스트레처 단위는 화학식 Zdi, Zdii, 및 Zdiii의 대괄호 안에 표시되어 있다:
(Zdi),
(Zdii),
(Zdiii),
여기서 물결선은 병렬 커넥터 단위 (B) 또는 커넥터 단위 (A), 또는 A 및 B가 부재시 분배제 (S*)에의 부착을 나타내고, R17는 -C1-C10 알킬렌-, C1-C10 헤테로알킬렌-, -C3-C8 카르보사이클로-, -O-(C1-C8 알킬렌)-, -아릴렌-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C3-C8 헤테로사이클로-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C1-C10 알킬렌-C(=O)-, C1-C10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 카르보사이클로-C(=O)-, -O-(C1-C8 알킬렌)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-C(=O)-,-(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C3-C8 헤테로사이클로-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-C(=O)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-C(=O)-, -C1-C10 알킬렌-NH-, C1-C10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-C8 카르보사이클로-NH-, -O-(C1-C8 알킬렌)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-NH-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-NH-, -C3-C8 헤테로사이클로-NH-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-NH-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-NH-, -C1-C10 알킬렌-S-, C1-C10 헤테로알킬렌-S -, -C3-C8 카르보사이클로-S -, -O-(C1-C8 알킬렌)-S -, -아릴렌-S-, -C1-C10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-C10 알킬렌-S-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 카르보사이클로)-S-, -(C3-C8 카르보사이클로)-C1-C10 알킬렌-S-, -C3-C8 헤테로사이클로-S-, -C1-C10 알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-S-, 또는 -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-S-이다.
본 발명의 일부 측면에서 스트레처 단위는 약 1000달톤 이하, 약 500달톤 이하, 약 200달톤 이하, 약 30, 50 또는 100달톤 내지 약 1000달톤, 약 30, 50 또는 100달톤 내지 약 500달톤, 또는 약 30, 50 또는 100달톤 내지 약 200달톤의 질량을 가진다.
커넥터 단위 (A)
일부 구체예에서, 커넥터 단위(A)는 스트레처 단위(Z) 또는 그 전구체(Z')와 방출가능 링커 사이에 추가 거리를 추가하는 것이 바람직한 경우 캄프토테신 접합체 또는 캄프토테신-링커 화합물에 포함된다. 일부 구체예에서, 추가 거리는 RL 내에서 활성화를 도울 것이다. 따라서, 커넥터 단위(A)는 존재하는 경우 링커 단위의 프레임워크를 확장한다. 이와 관련하여, 커넥터 단위(A)는 한 말단에서 스트레처 단위(또는 그 전구체)과 공유 결합되고 다른 말단에서 선택적 병렬 커넥터 단위 또는 분배제(S*)와 공유 결합된다.
숙련된 기술자는 커넥터 단위가 방출가능 링커를 링커 단위(Q)의 나머지 부분에 부착하기 위해 사용되는 모든 기일 수 있음을 이해할 것이다. 커넥터 단위는 예를 들어 하나 이상(예: 1-10개, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 단백질 생성 또는 비단백질 생성 아미노산, 아미노 알코올, 아미노 알데히드, 디아미노 잔기로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 커넥터 단위는 단일 단백질 생성 또는 비단백질 생성 아미노산, 아미노 알코올, 아미노 알데히드 또는 디아미노 잔기이다. 커넥터 단위로 작용할 수 있는 예시적인 아미노산은 β-알라닌이다.
이러한 구체예에서, 커넥터 단위는 아래에 표시된 화학식을 가진다:
,
여기서 물결선은 캄프토테신 접합체 또는 캄프토테신 링커 화합물 내 커넥터 단위의 부착을 나타내고; 그리고 여기서 R111는 수소, p-하이드록시벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-피리딜메틸-, 3-피리딜메틸-, 4-피리딜메틸-,
으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고,
및 각각의 R100은 수소 또는 -C1-C3 알킬, 바람직하게는 수소 또는 CH3로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 아래첨자 c는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 3에서 독립적으로 선택된 정수이다.
분배제 (S*) 또는 -B(S*)-에의 부착을 위한 카르보닐 기를 가지는 대표적인 커넥터 단위는 다음과 같고:
,
여기서 각각의 경우 R13는 -C1-C6 알킬렌-, -C3-C8카르보사이클로-, -아릴렌-, -C1-C10 헤테로알킬렌-, -C3-C8헤테로사이클로-, -C1-C10알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-C10알킬렌-, -C1-C10알킬렌-(C3-C8카르보사이클로)-, -(C3-C8카르보사이클로)-C1-C10알킬렌-, -C1-C10알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-, 및 -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고,아래첨자 c는 1 내지 4 범위의 정수이다. 일부 구체예에서 R13는 -C1-C6 알킬렌이고 c는 1이다.
분배제 (S*) 또는 -B(S*)-에의 부착을 위한 카르보닐 기를 가지는 또다른 대표적인 커넥터 단위는 다음과 같고:
,
여기서 R13는 -C1-C6 알킬렌-, -C3-C8카르보사이클로-, -아릴렌-, -C1-C10 헤테로알킬렌-, -C3-C8헤테로사이클로-, -C1-C10알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-C10알킬렌-, -C1-C10알킬렌-(C3-C8카르보사이클로)-, -(C3-C8카르보사이클로)-C1-C10알킬렌-, -C1-C10알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-, 또는 -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-이다. 일부 구체예에서 R13는 -C1-C6 알킬렌이다.
분배제 (S*) 또는 -B(S*)-에 부착하는 NH 부분을 가지는 대표적인 커넥터 단위는 다음과 같고:
,
여기서 각각의 경우, R13는 -C1-C6 알킬렌-, -C3-C8카르보사이클로-, -아릴렌-, -C1-C10 헤테로알킬렌-, -C3-C8헤테로사이클로-, -C1-C10알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-C10알킬렌-, -C1-C10알킬렌-(C3-C8카르보사이클로)-, -(C3-C8카르보사이클로)-C1-C10알킬렌-, -C1-C10알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-, 및 -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 아래첨자 c는 1 내지 14이다. 일부 구체예에서 R13는 -C1-C6 알킬렌이고 아래첨자 c는 1이다.
분배제 (S*) 또는 -B(S*)-에 부착하는 NH 부분을 가지는 또다른 대표적인 커넥터 단위는 다음과 같고:
,
여기서 R13는 -C1-C6 알킬렌-, -C3-C8카르보사이클로-, -아릴렌-, -C1-C10 헤테로알킬렌-, -C3-C8헤테로사이클로-, -C1-C10알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-C10알킬렌-, -C1-C10알킬렌-(C3-C8카르보사이클로)-, -(C3-C8카르보사이클로)-C1-C10알킬렌-, -C1-C10알킬렌-(C3-C8 헤테로사이클로)-, -(C3-C8 헤테로사이클로)-C1-C10 알킬렌-, -C(=O)C1-C6 알킬렌- 또는 -C1-C6 알킬렌-C(=O)-C1-C6 알킬렌이다.
커넥터 단위의 선택된 구체예에는 다음과 같은 구조를 가지는 것이 포함된다:
또는
,
여기서 질소에 인접한 물결선은 스트레처 단위(Z)(또는 그 전구체 Z')에 대한 공유 결합을 나타내고, 카르보닐에 인접한 물결선은 분배제(S*) 또는 -B(S*)-에 대한 공유 결합을 나타내며; m은 1~6, 바람직하게는 2~6, 더 바람직하게는 2~4의 정수이다.
방출가능 링커 (RL)
방출가능 링커(RL)는 스페이서 단위(Y) 또는 약물 단위(D)에 연결될 수 있다. RL은 과증식 세포 또는 과활성화된 면역 세포 내에 존재하는 효소 또는 이러한 비정상적 또는 원치 않는 세포의 직접적인 환경의 특성에 의한 작용, 또는 정상 세포에 비해 과증식 세포가 경험할 가능성이 더 높은 조건으로 인한 비효소적 작용에 의해 유리 약물을 방출하는 절단 가능한 결합(즉, 반응성 부위)을 포함한다. 또는 RL은 정상 세포에 비해 이러한 세포에 우선적으로 진입하기 때문에 과증식 세포 또는 과활성화된 면역 세포에서 세포 내에서 작용할 가능성이 더 높은 절단 가능한 결합을 포함한다.
펩타이드 방출가능 링커
일부 구체예에서, 방출가능 링커는 펩타이드 방출가능 링커이다. 일부 구체예에서, 펩타이드 방출가능 링커 (RL)는 하나 이상의 연속적 또는 비연속적 아미노산 서열을 포함할 것이다(예를 들어, RL이 1개에서 최대 12개 아미노산을 갖도록). 펩타이드 방출가능 링커는 예를 들어 아미노산, 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 펜타펩타이드, 헥사펩타이드, 헵타펩타이드, 옥타펩타이드, 노나펩타이드, 데카펩타이드, 언데카펩타이드 또는 도데카펩타이드 단위를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 일부 측면에서, 효소(예를 들어, 종양 관련 프로테아제) 존재하, 아미노산 간의 아마이드 결합이 절단되어 궁극적으로 유리 약물이 방출된다.
각 아미노산은 단백질 생성성 또는 비단백질 생성성 및/또는 D- 또는 L-이성질체일 수 있으며, 단 RL은 절단될 때 캄프토테신의 방출을 개시하는 절단 가능한 결합을 포함한다. 일부 구체예에서, 펩타이드 방출가능 링커는 단백질 생성성 아미노산만을 포함할 것이다. 일부 측면에서, 펩타이드 방출 가능 링커는 연속된 서열에서 1개에서 최대 12개의 아미노산을 가질 것이다.
일부 구체예에서, 각 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라진, 히스티딘, 글라이신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 프로린, 트립토판, 발린, 시스테인, 메티오닌, 셀레노시스테인, 오르니틴, 페니실라민, β-알라닌, 아미노알칸산, 아미노알키노산, 아미노알칸디오산, 아미노벤조산, 아미노-헤테로사이클로-알칸산, 헤테로사이클로-카르복실산, 시트룰린, 스타틴, 디아미노알칸산 및 이들의 유도체로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라진, 히스티딘, 글라이신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 프로린, 트립토판, 발린, 시스테인, 메티오닌 및 셀레노시스테인으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라진, 히스티딘, 글라이신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 프로린, 트립토판 및 발린으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각 아미노산은 단백질 생성 아미노산 또는 비-단백질 생성 아미노산에서 선택된다.
또 다른 구체예에서, 각 아미노산은 다음의 L-(단백질 생성) 아미노산으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다: 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라진, 히스티딘, 글라이신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 트립토판, 및 발린.
또 다른 구체예에서, 각 아미노산은 이러한 단백질 생성 아미노산의 다음의 D-이성질체로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다: 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라진, 히스티딘, 글라이신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 트립토판, 및 발린.
특정 구체예에서, 펩타이드 방출 가능 링커는 단백질 생성 아미노산으로만 구성된다. 다른 구체예에서, 펩타이드 방출 가능 링커는 비단백질 생성 아미노산으로만 구성된다. 일부 구체예에서, 펩타이드 방출가능 링커는 비단백질 생성 아미노산에 부착된 단백질 생성 아미노산으로 구성된다. 일부 구체예에서, 펩타이드 방출가능 링커는 단백질 생성 아미노산의 D-이성질체에 부착된 단백질 생성 아미노산으로 구성된다.
또 다른 구체예에서, 각 아미노산은 β-알라닌, N-메틸글라이신, 글라이신, 라이신, 발린 및 페닐알라닌으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
예시적인 펩타이드 방출 가능 링커에는 -Val-Lys-Gly-, -Val-Cit-, -Phe-Lys- 또는 -Val-Ala-와 같은 디펩타이드 또는 트리펩타이드가 포함된다.
유용한 펩타이드 방출 가능 링커는 특정 효소, 예를 들어 종양 관련 프로테아제에 의한 효소적 절단에 대한 선택성에서 설계 및 최적화될 수 있다. 일부 구체예에서, 연결의 절단은 카텝신 B, C 또는 D 또는 플라스민 프로테아제에 의해 촉매된다.
일부 구체예에서, 펩타이드 방출가능 링커 (RL)는 -(-AA-)1-12-, 또는 (-AA-AA-)1-6으로 표현될 것이며, 여기서 AA는 각 발생 시 단백질 생성 또는 비단백질 생성 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 한 측면에서, AA는 각 발생 시 단백질 생성 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 다른 측면에서, RL은 화학식: AA1-AA2- AA3을 가지는 트리펩타이드이며, 여기서 AA1, AA2 및 AA3은 각각 독립적으로 아미노산이고 AA1은 -NH-에 부착되고 AA3은 S*에 부착된다. 또 다른 측면에서, AA3은 gly 또는 β-ala이다.
일부 구체예에서, 펩타이드 방출가능 링커는 아래 대괄호로 표시된 화학식을 가지고, 아래 첨자 w는 1~12 범위의 정수이다; 또는 w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 0, 11 또는 12이다; 또는 w는 2, 3 또는 4이다; 또는 w는 3이다; 또는 w는 4이다.
,
여기서 R19는, 각각의 경우, 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 벤질, p-하이드록시벤질, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-피리딜메틸-, 3-피리딜메틸-, 4-피리딜메틸-, 페닐, 사이클로헥실,
으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다. 일부 측면에서, 아래첨자 w는 3이 아니다.
일부 측면에서, 각각의 R19는 독립적으로 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, -(CH2)3NH2, 또는 -(CH2)4NH2이다. 일부 측면에서, 각각의 R19는 독립적으로 수소, 이소프로필, 또는 -(CH2)4NH2이다.
예시적 펩타이드 방출가능 링커는 화학식 (Pa), (Pb) 및 (Pc)로 표현된다:
(Pa),
여기서 R20 및 R21는 다음과 같다:
(Pb),
여기서 R20, R21 및 R22는 다음과 같다:
(Pc),
여기서 R20, R21, R22 및 R23는 다음과 같다:
일부 구체예에서, RL은 gly-gly, gly-gly-gly, gly-gly-gly-gly (SEQ ID NO: 1222), val-gly-gly, val-cit-gly, val-gln-gly, val-glu-gly, phe-lys-gly, leu-lys-gly, gly-val-lys-gly (SEQ ID NO: 1223), val-lys-gly-gly (SEQ ID NO: 1224), val-lys-gly, val-lys-ala, val-lys-leu, leu-leu-gly, gly-gly-phe-gly (SEQ ID NO: 1225), gly-gly-phe-gly-gly (SEQ ID NO: 1226), val-gly, 및 val-lys-β-ala으로 구성된 그룹에서 선택된 펩타이드를 포함한다.
다른 구체예에서, RL은 gly-gly-gly, gly-gly-gly-gly (SEQ ID NO: 1222), val-gly-gly, val-cit-gly, val-gln-gly, val-glu-gly, phe-lys-gly, leu-lys-gly, gly-val-lys-gly (SEQ ID NO: 1223), val-lys-gly-gly (SEQ ID NO: 1224), val-lys-gly, val-lys-ala, val-lys-leu, leu-leu-gly, gly-gly-phe-gly (SEQ ID NO: 1225), 및 val-lys-β-ala으로 구성된 그룹에서 선택된 펩타이드를 포함한다.
또다른 구체예에서, RL은 gly-gly-gly, val-gly-gly, val-cit-gly, val-gln-gly, val-glu-gly, phe-lys-gly, leu-lys-gly, val-lys-gly, val-lys-ala, val-lys-leu, leu-leu-gly 및 val-lys-β-ala으로 구성된 그룹에서 선택된 펩타이드를 포함한다.
또다른 구체예에서, RL은 gly-gly-gly-gly (SEQ ID NO: 1222), gly-val-lys-gly (SEQ ID NO: 1223), val-lys-gly-gly (SEQ ID NO: 1224), 및 gly-gly-phe-gly (SEQ ID NO: 1225)으로 구성된 그룹에서 선택된 펩타이드를 포함한다.
다른 구체예에서, RL은 val-gln-gly, val-glu-gly, phe-lys-gly, leu-lys-gly, val-lys-gly, val-lys-ala, val-lys-leu, leu-leu-gly 및 val-lys-β-ala으로 구성된 그룹에서 선택된 펩타이드이다.
또다른 구체예에서, RL은 val-lys-gly이다.
또다른 구체예에서, RL은 val-lys-β-ala이다.
글리코사이드 단위 방출가능 링커
일부 구체예에서, 방출가능 링커는 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위이다. 이러한 구체예에서, 자가-희생 카스케이드는 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위의 탄수화물 부분에 글리코시다아제의 작동에 의해 활성화된다. 다수의 당이 여기에 설명된 구체예에서 유용하다. 특정 탄수화물 부분에는 갈락토스, 글루코스, 만노스, 자일로스, 아라비노스, 만노스-6-포스페이트, 푸코스, 람노스, 굴로스, 알로스, 6-데옥시-글루코스, 락토스, 말토스, 셀로비오스, 젠티오비오스, 말토트리오스, GlcNAc, GalNAc 및 말토헥사오스가 포함된다.
글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위는 일반적으로 산소 글리코사이드 결합을 통해 자가 희생 스페이서에 연결된 당 부분(Su)을 포함한다. 산소 글리코사이드 결합의 절단은 유리 약물의 방출을 초래하는 자가 희생 반응 시퀀스를 시작한다. 일부 구체예에서, 자가 희생 시퀀스는 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위의 β-글루쿠로니다아제에 의한 절단으로부터 활성화되며, 이는 예시적인 글리코사이드 단위이다. 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위는 활성화 단위와 자가 희생 스페이서 단위를 포함한다. 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위는 산소 글리코사이드 결합을 통해 자가 희생 스페이서 단위에 연결된 당 부분(Su)을 포함한다.
일부 구체예에서, 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위는 산소 글리코사이드 결합(-O'-)을 통해 다음 화학식의 자가 희생 단위(SP)에 연결된 당 부분 (Su)을 포함하고:
,
여기서 물결선은 화학식 D 1 , D 1a , D 1b 중 어느 하나, 또는 이의 임의의 하위 화학식의 약물 단위, 또는 약물 단위 (캄프토테신 화합물)에 부착된 스페이서 단위, 및 경우 따라서 스트레처 단위 (Z) 또는 그의 전구체 (Z')에의 직접, 또는 커넥터 단위 (A) 또는 병렬 커넥터 단위 (B), 분배제 (S*) 또는 커넥터 단위 및 병렬 커넥터 단위의 조합을 통한 간접적 공유 결합을 나타낸다.
산소 글리코시드 결합(-O'-)은 일반적으로 β-글루쿠로니다아제 절단 부위(즉, Su는 글루쿠로니드에서 유래)이며, 예를 들어 인간 리소좀 β-글루쿠로니드에 의해 절단될 수 있는 글리코시드 결합이다.
일부 구체예에서, 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위는 화학식 Ga, Gb 또는 Gc로 표현될 수 있고;
(Ga), (Gb), 또는 (Gc);
여기서 Su은 당 부분이고, -O'-은 산소 글리코사이드 결합을 나타내고; R1S, R2S 및 R3S는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN,-NO2, 또는 다른 전자 흡인 기, 또는 전자 공여 기이고; RBZ은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, PEG 단위, 사이클로덱스트린 단위, 폴리아마이드, 친수성 펩타이드, 폴리사카라이드, 및 덴드리머로 구성된 그룹에서 선택되고; 그리고 여기서 물결선은 직접 또는 커넥터 단위 또는 병렬 커넥터 단위 또는 커넥터 단위 및 병렬 커넥터 단위)를 통해 간접적인 스트레처 단위 (Z) (또는 그의 전구체 (Z'))에의 부착을 나타내고; 그리고 #은 캄프토테신 또는 스페이서에의 부착을 나타낸다 (직접 또는 중재 작용기 또는 다른 부분을 통해 간접).
일부 구체예에서, 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위는 화학식 Ga*, Gb*, 또는 Gc*로 표현될 수 있고;
(Ga*), (Gb*), 또는 (Gc*);
여기서 Su은 당 부분이고, -O'-은 산소 글리코사이드 결합을 나타내고; R1S, R2S 및 R3S는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN,-NO2, 또는 다른 전자 흡인 기, 또는 전자 공여 기이고; 여기서 물결선은 직접 또는 커넥터 단위 또는 병렬 커넥터 단위 또는 커넥터 단위 및 병렬 커넥터 단위)를 통해 간접적인 스트레처 단위 (Z) (또는 그의 전구체 (Z'))에의 부착을 나타내고; 그리고 #은 캄프토테신 또는 스페이서에의 부착을 나타낸다 (직접 또는 중재 작용기 또는 다른 부분을 통해 간접).
일부 구체예에서, 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위는 화학식 Ga**, Gb**, 또는 Gc**로 표현될 수 있고;
(Ga**), (Gb**), 또는 (Gc**);
여기서 Su은 당 부분이고, -O'-은 산소 글리코사이드 결합을 나타내고; R1S, R2S 및 R3S는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN,-NO2, 또는 다른 전자 흡인 기, 또는 전자 공여 기이고; 여기서 물결선은 직접 또는 커넥터 단위 또는 병렬 커넥터 단위 또는 커넥터 단위 및 병렬 커넥터 단위)를 통해 간접적인 스트레처 단위 (Z) (또는 그의 전구체 (Z'))에의 부착을 나타내고; 그리고 #은 선택적으로 스페이서 단위를 통해 캄프토테신에의 부착을 나타내고; 그리고 G*는 스페이서 단위 또는 캄프토테신에 부착할 수 있는 작용기를 포함하는 중재 부분이다. 일부 구체예에서, 중재 모이어티는 -O-C(O)-이다.
일부 구체예에서, 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위는 화학식 Ga***, Gb***, 또는 Gc***로 표현될 수 있고;
(Ga***), (Gb***), 또는 (Gc***);
여기서 Su은 당 부분이고, -O'-은 산소 글리코사이드 결합을 나타내고; R1S, R2S 및 R3S는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN,-NO2, 또는 다른 전자 흡인 기, 또는 전자 공여 기이고; 여기서 물결선은 직접 또는 커넥터 단위 또는 병렬 커넥터 단위 또는 커넥터 단위 및 병렬 커넥터 단위)를 통해 간접적인 스트레처 단위 (Z) (또는 그의 전구체 (Z'))에의 부착을 나타내고; 그리고 #은 선택적으로 스페이서 단위를 통해 캄프토테신에의 부착을 나타낸다.
바람직한 구체예에서 R1S, R2S, 및 R3S는 수소, 할로겐, -CN, 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된다. 다른 바람직한 구체예에서, R1S, R2S, 및 R3S는 각각 수소이다. 다른 바람직한 구체예에서 R2S는 전자 흡인 기, 바람직하게는 NO2이고, R1S 및 R3S는 각각 수소이다.
일부 구체예에서, 글리코시다제 절단을 통해 자가 희생 반응 시퀀스를 개시할 수 있는 활성화 가능한 자가 희생 기는 화학식 Gd로 표현된다:
(Gd),
여기서 R4S는 CH2OH 또는 -CO2H이고, 물결선은 직접 또는 커넥터 단위 또는 병렬 커넥터 단위 또는 커넥터 단위 및 병렬 커넥터 단위를 통해 간접적으로 스트레처 단위 (Z) (또는 그의 전구체 Z')에 대한 공유 결합을 나타내고, 해시 마크(#)는 메틸렌 카바메이트 단위에 대한 공유 결합을 나타낸다.
일부 구체예에서, 글리코시다제 절단을 통해 자가 희생 반응 시퀀스를 개시할 수 있는 활성화 가능한 자가 희생 기는 화학식 Gd*로 표현된다:
(Gd*),
여기서 R4S는 CH2OH 또는 -CO2H이고, 물결선은 직접 또는 커넥터 단위 또는 병렬 커넥터 단위 또는 커넥터 단위 및 병렬 커넥터 단위를 통해 간접적으로 스트레처 단위 (Z) (또는 그의 전구체 Z')에 대한 공유 결합을 나타내고, 해시 마크(#)는 스페이서 단위 또는 캄프토테신에 연결되는 -OC(O)- 단위에 대한 공유 결합을 나타낸다. 일부 구체예에서, -OC(O)- 단위는 스페이서 단위 또는 캄프토테신의 질소 원자에 연결되어 메틸렌 카바메이트 부분을 형성한다. 일부 구체예에서, -OC(O)- 단위는 스페이서 단위 또는 캄프토테신의 산소 원자에 연결되어 메틸렌 카르보네이트 부분을 형성한다.
일부 구체예에서, 글리코시다제 절단을 통해 자가 희생 반응 시퀀스를 개시할 수 있는 활성화 가능한 자가 희생 기는 화학식 Gd**로 표현된다:
(Gd**),
여기서 R4S는 CH2OH 또는 -CO2H이고, 물결선은 직접 또는 커넥터 단위 또는 병렬 커넥터 단위 또는 커넥터 단위 및 병렬 커넥터 단위를 통해 간접적으로 스트레처 단위 (Z) (또는 그의 전구체 Z')에 대한 공유 결합을 나타내고, 해시 마크(#)는 스페이서 단위 또는 캄프토테신에 대한 공유 결합을 나타낸다. 일부 구체예에서, -OC(O)- 단위는 스페이서 단위 또는 캄프토테신의 질소 원자에 연결되어 메틸렌 카바메이트 부분을 형성한다. 일부 구체예에서, -OC(O)- 단위는 스페이서 단위 또는 캄프토테신의 산소 원자에 연결되어 메틸렌 카르보네이트 부분을 형성한다.
일부 구체예에서 여기서 활성화 가능한 자가-희생 부분은 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위로 구성되고, 이 부분은 다음 화학식 Ge로 표현되고:
(Ge),
여기서 물결선은 직접 또는 커넥터 단위 또는 병렬 커넥터 단위 또는 커넥터 단위 및 병렬 커넥터 단위를 통해 간접적으로 스트레처 단위 (Z) (또는 그의 전구체 Z')에 대한 공유 결합을 나타내고, 해시 마크(#)는 스페이서의 벤질 탄소 또는 캄프토테신에 부착된 작용기에 대한 공유 결합을 나타낸다. 일부 구체예에서, 작용기 는 -O-C(O)-이다. 일부 구체예에서, 화학식 Ge의 구조는 4차화된 3차 아민(N+)을 통해 약물 단위에 부착되며, 여기서 질소 원자는 비접합된 약물 단위의 3차 아민 작용기에서 유래된다.
일부 구체예에서 여기서 활성화 가능한 자가-희생 부분은 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위로 구성되고, 이 부분은 다음 화학식 Ge로 표현되고:
(Ge*),
여기서 물결선은 직접 또는 커넥터 단위 또는 병렬 커넥터 단위 또는 커넥터 단위 및 병렬 커넥터 단위를 통해 간접적으로 스트레처 단위 (Z) (또는 그의 전구체 Z')에 대한 공유 결합을 나타내고, 해시 마크 및 #는 스페이서의 캄프토테신 또는 스페이서 단위 (직접 또는 중재 작용기 또는 다른 부분을 통해 간접)에 대한 결합을 나타낸다. 일부 구체예에서, 중재 작용기는 -O-C(O)-이다. 일부 구체예에서, 화학식 Ge의 구조는 4차화된 3차 아민(N+)을 통해 약물 단위에 부착되며, 여기서 질소 원자는 비접합된 약물 단위의 3차 아민 작용기에서 유래된다.
일부 구체예에서, 방출가능 링커는 다음 구조를 가진다:
, 또는 .
일부 구체예에서, 방출가능 링커는 다음 구조를 가진다:
.
일부 구체예에서, 방출가능 링커는 다음 구조를 가진다:
.
일부 구체예에서, 방출가능 링커는 다음 구조를 가진다:
.
일부 구체예에서, 방출가능 링커는 다음 구조를 가진다:
.
일부 구체예에서, 방출가능 링커는 다음 구조를 가진다:
.
일부 구체예에서, 방출가능 링커는 다음 구조를 가진다:
.
일부 구체예에서, 방출가능 링커는 다음 구조를 가진다:
.
일부 구체예에서, 방출가능 링커는 다음 구조를 가진다:
.
링커 단위 내의 자가 희생 카스케이드를 활성화하여 리간드 단위 및 링커 단위의 다른 구성 요소로부터 캄프토테신을 분리하기 위한 메커니즘을 제공하는 또 다른 유형의 방출 가능 링커는 페닐렌 구성 요소가 Jm으로 치환된 p-아미노벤질옥시카르보닐(PAB) 부분으로 구성되며, 여기서 치환기의 수를 나타내는 아래첨자 m은 0-4 범위의 정수이고, 각 J는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -할로겐, -니트로 또는 -시아노이다.
일부 구체예에서, RL은 별도의 가수분해 단계 또는 후속 자가 희생 이벤트가 필요 없이 -D를 방출할 수 있는 자가 희생 기이다. 일부 구체예에서, -RL-은 PAB 기의 아미노 질소 원자를 통해 -W-의 카르보닐에 연결되고, 탄산염 그룹을 통해 -D에 직접 연결된 PAB 부분이다. 관련 구체예에서 -RL-은 PAB 기의 아미노 질소 원자를 통해 -A-, -S*- 또는 -B-의 카르보닐에 연결되고, 탄산염 기를 통해 -D에 직접 연결된 PAB 부분으로 구성된다.
특정 이론이나 메커니즘에 얽매이지 않고, 탄산염 기를 통해 RL이 -D에 직접 부착된 PAB 부분으로 구성된 RL에서 약물 방출의 가능한 메커니즘은 Toki et al. (2002) J Org. Chem. 67:1866-1872에 나와 있다.
일부 구체예에서, PAB 부분을 함유한 RL 단위는 다음 화학식으로 표현되고:
,
여기서 아래첨자 m는 0-4 범위의 정수이고, 각각의 J는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -할로겐, -니트로, 또는 -시아노이다.
자가 희생 기의 다른 예로는 2-아미노이미다졸-5-메탄올 유도체(Hay et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237) 및 오르토 또는 파라-아미노벤질아세탈과 같이 PAB 부분과 전자적으로 유사한 방향족 화합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다른 RL은 치환 및 비치환 4-아미노부티르산 아마이드(Rodrigues et al., Chemistry Biology, 1995, 2, 223), 적절하게 치환된 비시클로[2.2.1] 및 비시클로[2.2.2] 고리 시스템(Storm, et al., J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 5815) 및 2-아미노페닐프로피온산 아마이드(Amsberry, et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 5867)와 같이 아마이드 결합 가수분해 시에 고리화를 겪는다.
한 구체예에서, RL은 분지형 비스(하이드록시메틸)스티렌(BHMS) 단위이다.
일부 구체예에서, RL은 다음 화학식을 가진다:
여기서 **로 표시된 물결선은 D에 대한 부착 부위를 나타내고; *로 표시된 물결선은 Q의 추가 링커 구성 요소에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구체예에서, RL은 다음 화학식을 포함한다:
여기서 **로 표시된 물결선은 D에 대한 부착 부위를 나타내고; *로 표시된 물결선은 본원에 기술된 펩타이드 방출 가능 링커 또는 글리코시드 단위 방출 가능 링커와 같은 RL의 다른 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 구체예에서, RL은 약물에 결합된 화학식 I, II, 또는 III의 헤테로고리 "자가 희생 부분"을 포함하고 세포 내 프로테아제에 의한 가수분해 시 약물로부터 자가 희생 부분을 궁극적으로 절단하는 반응을 개시하는 아마이드기를 통합하여 약물이 활성 형태로 접합체에서 방출된다. 링커 부분은 또한 세포 내 효소, 예를 들어 카텝신(예: 카텝신 B)과 같은 세포 내 프로테아제의 기질인 자가 희생 부분에 인접한 펩타이드 서열을 포함하며, 이는 자가 희생 부분과 공유되는 아마이드 결합에서 펩타이드를 절단한다. 여기에 공개된 구체예의 경우, PAB를 포함하는 RL은 각각의 화학식 D 1 , D 1a , D 1b , 또는 그 하위 화학식, 또는 표 I의 화합물 중 하나에 존재하는 락톤 고리의 3차 히드록실에 직접 부착된다.
일부 구체예에서, 헤테로사이클릭 자가-희생 기 (RL)는 화학식 I, II, 및 III로부터 선택되고:
I, II,
III,
여기서 물결선은 세포-특이적 리간드 및 D' 약물 부분에 대한 공유 결합 부위를 나타내고, 여기서 U는 O, S 또는 NR6; Q는 CR4 또는 N; V1, V2, 및 V3는 독립적으로 CR4 또는 N, 단 화학식 II 및 III에 대해 Q, V1 및 V2 중 적어도 하나는 N; T는 화학식 D1, D1a, 또는 D2의 약물 단위의 히드록실 또는 티올 또는 1차 또는 2차 또는 N-헤테로사이클 또는 N-아마이드 또는 N-카바메이트의 헤테로원자이고, 여기서 T 및 D'는 함께 화학식 D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식의 약물 단위, 또는 표 I의 화합물 중 어느 것을 형성하고; R1, R2, R3 및 R4은 H, F, Cl, Br, I, OH, -N(R5)2, -N(R5)3 +, C1-C8 알킬할라이드, 카르복실레이트, 설페이트, 설파메이트, 설포네이트, -SO2R5, -S(=O)R5, -SR5, -SO2N(R5)2, -C(=O)R5, -CO2R5, -C(=O)N(R5)2, -CN, -N3, -NO2, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로치환된 알킬, 폴리에틸렌옥시, 포스포네이트, 포스페이트, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C1-C20 헤테로사이클, 및 C1-C20 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 또는 함께 결합시, R2 및 R3는 카르보닐 (=O), 또는3 내지 7 탄소 원자의 스피로 카르보사이클릭 고리를 형성하고; 그리고 R5 및 R6는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C1-C20 헤테로사이클, 및 C1-C20 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 치환된 알키닐, C6-C20 치환된 아릴, 및 C2-C20 치환된 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, OH, -N(R5)2, -N(R5)3 +, C1-C8 알킬할라이드, 카르복실레이트, 설페이트, 설파메이트, 설포네이트, C1-C8 알킬설포네이트, C1-C8 알킬아미노, 4-디알킬아미노피리디늄, C1-C8 알킬히드록실, C1-C8 알킬티올, -SO2R5, -S(=O)R5, -SR5, -SO2N(R5)2, -C(=O)R5, -CO2R5, -C(=O)N(R5)2, -CN, -N3, -NO2, C1-C8 알콕시, C1-C8 트리플루오로알킬, C1-C8 알킬, C3-C12 카르보사이클, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클, 폴리에틸렌옥시, 포스포네이트, 및 포스페이트로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다.
접합체는 세포 외부에서 안정할 수 있거나, 자가 희생 부분의 아마이드 결합을 절단할 수 있는 효소가 없는 경우 안정할 수 있다. 그러나 세포에 진입 또는 적합한 효소에 노출되면 아마이드 결합이 절단되어 자발적인 자가 희생 반응이 시작되어 자가-희생 부분을 약물에 공유 결합시키는 결합이 절단되어 약물이 비-유도체화 또는 약리학적으로 활성인 형태로 방출된다.
본 발명의 접합체 내 자가-희생 부분은 하나 이상의 헤테로원자를 통합하여 용해도를 개선하고, 절단 속도를 개선하고, 및/또는 접합체의 응집 경향을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 헤테로사이클릭 자가-희생 링커헤테로고리 자가희생 링커 구축물이 비-헤테로사이클릭, PAB-유형 링커에 비해 향상된 점은 어떤 경우는 효능 증가, 독성 감소 및/또는 하나 이상의 바람직한 약동학 및/또는 약력학 특성의 개선과 같은 놀랍고 예상치 못한 생물학적 특성을 나타낼 수 있다.
이론이나 특정 메커니즘에 의해 제한되지 않고, 화학식 I, II, 또는 III 링커의 헤테로사이클릭 고리에 전자 흡인기가 존재하면 절단 속도가 조절될 수 있다.
한 구체예에서, 자가-희생 부분은 Q가 N이고 U가 O 또는 S인 화학식 I의 기이다. 이러한 기는 접합체의 용해도를 개선할 수 있는 비선형 구조적 특징을 가진다. 이 맥락에서 R은 H, 메틸, 니트로 또는 CF3일 수 있다. 한 구체예에서, Q는 N이고 U는 O이므로 옥사졸 고리를 형성하고 R은 H이다. 다른 구체예에서, Q는 N이고 U는 S이므로 R에서 Me 또는 CF3기로 임의로 치환된 티아졸 고리를 형성한다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 자가-희생 부분은 Q가 N이고 V1 및 V2가 독립적으로 N 또는 CH인 화학식 II의 기이다. 또 다른 구체예에서, Q, V1, 및 V2는 각각 N이다. 다른 구체예에서, Q 및 V1은 N이고 V2는 CH이다. 또 다른 구체예에서, Q 및 V2는 N이고 V1은 CH이다. 또 다른 구체예에서, Q 및 V1은 둘 다 CH이고 V2는 N이다. 다른 구체예에서, Q는 N이고 V1 및 V2는 둘 다 CH이다.
또 다른 구체예에서, 자가 희생 부분은 Q, V1, V2, 및 V3 가 각각 독립적으로 N 또는 CH인 화학식 III의 기이다. 또 다른 구체예에서 Q는 N이고 V1, V2, 및 V3는 각각 N이다. 다른 구체예에서, Q, V1, 및 V2는 각각 CH이고 V3는 N이다. 다른 구체예에서, Q, V2, 및 V3는 각각 CH이고 V1은 N이다. 다른 구체예에서, Q, V1, 및 V3는 각각 CH이고 V2는 N이다. 다른 구체예에서, Q 및 V2는 둘 다 N이고 V1, 및 V3는 둘 다 CH이다. 또 다른 구체예에서 Q 및 V2는 모두 CH이고 V1 및 V3는 모두 N이다. 또 다른 구체예에서 Q 및 V3는 모두 N이고 V1 및 V2는 모두 CH이다.
이론에 얽매이지 않고, 반응식 1a는 아민 치환기의 질소 원자를 통해 유리 약물의 방출 가능 링커(글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위)에 부착된 캄프토테신 약물 단위로부터 유리 약물 방출 메커니즘을 도시한다.
반응식 1a:
분배제 (S * ):
본원에서 설명하는 캄프토테신 접합체는 또한 분배제(S*)를 포함할 수 있다. 분배제 부분은 예를 들어 특정 캄프토테신 약물 단위 또는 연결 단위 구성 요소의 소수성을은 폐하기 위해 유용하다. 일부 구체예에서, 캄프토테신 약물 단위 또는 연결 단위의 소수성은 폐는 캄프토테신 접합체의 약동학적 특성(예: 시간 경과에 따른 혈장 농도, 혈장 AUC, 혈장 클리어런스율)을 개선시킨다. 이론에 얽매이지 않고, 특정 친수성 또는 양친매성 부분은 크기 및/또는 친수성이은 폐된 부분의 소수성과 일치하고 적절한 위치에 통합될 때 소수성 부분으로 인한 부정적인 약동학적 효과를 상쇄할 수 있다고 믿어진다. 특정 캄프토테신 약물 단위 또는 연결 단위 구성 요소의 소수성은 폐는 해당 리간드 약물 접합체가 마스크 구성 요소가 없는 유사한 접합체에 비해 더 높은 로딩(예: 약물-항체 비율(DAR))을 달성할 수 있게 할 수 있다.
대표적인 분배제에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 단위, 사이클로덱스트린 단위, 폴리아마이드, 친수성 펩타이드, 폴리사카라이드 및 덴드리머가 포함된다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG) 단위, 사이클로덱스트린 단위, 폴리아마이드, 친수성 펩타이드, 폴리사카라이드 또는 덴드리머가 Q에 포함되는 경우, 기는 '인라인' 구성 요소 또는 측쇄 또는 분지형 구성 요소로 존재할 수 있다. 분지형 버전이 존재하는 구체예의 경우, 링커 단위는 라이신 잔기(또는 병렬 커넥터 단위, B)를 포함할 수 있으며, 이는 예를 들어 PEG 단위와 링커 단위의 나머지 부분의 간단한 기능적 접합을 제공한다.
폴리에틸렌 글리콜 단위 (PEG)
다분산 PEG, 단분산 PEG 및 이산 PEG는 본 발명의 화합물 내 분배제의 일부로 사용될 수 있다. 다분산 PEG는 크기와 분자량의 이질적 혼합물인 반면, 단분산 PEG는 일반적으로 이질적 혼합물로부터 정제되므로 단일 사슬 길이와 분자량을 제공한다. 바람직한 PEG 단위는 이산 PEG이며, 중합 공정을 거치지 않고 단계적으로 합성되는 화합물이다. 이산 PEG는 정의되고 지정된 사슬 길이를 가지는 단일 분자를 제공한다.
본원에서 제공되는 PEG 단위는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 사슬은 적어도 두 개의 에틸렌 옥사이드(CH2CH2O) 서브단위로 구성된다. 일부 구체예에서 폴리에틸렌 글리콜 사슬은 예를 들어 선형, 분지형 또는 별 모양 구성으로 서로 연결된다. 일반적으로, PEG 사슬 중 적어도 하나는 링커 단위의 구성 요소(예: B)의 적절한 부위에 공유 결합을 위해 한쪽 끝에서 유도체화되거나, 두 개의 링커 단위 구성 요소를 공유 결합하기 위해 인-라인(예: 2-작용성) 연결 기로 사용될 수 있다(예: Z-A-S*-RL-, Z-A-S*-RL-Y-). 링커 단위 내의 예시적인 부착은 비-조건부 절단 가능 연결 또는 조건부 절단 가능 연결을 통한 것이다. 예시적인 부착은 아마이드 연결, 에테르 연결, 에스테르 연결, 히드라존 연결, 옥심 연결, 이황화물 연결, 펩타이드 연결 또는 트리아졸 연결을 통한 것이다. 일부 구체예에서, 링커 단위 내의 부착은 비-조건부 절단 가능 연결을 통한 것이다. 일부 구체예에서, 링커 단위 내의 부착은 에스테르 연결, 히드라존 연결, 옥심 연결, 이황화물 연결을 통하지 않는다. 일부 구체예에서, 링커 단위 내의 부착은 히드라존 연결을 통하지 않는다.
조건부로 절단 가능한 연결은 혈장에서 순환하는 동안 절단에 실질적으로 민감하지 않지만 세포 내 또는 종양 내 환경에서 절단에 민감한 연결을 말한다. 비조건부로 절단 가능한 연결은 어떠한 생물학적 환경에서도 절단에 실질적으로 민감하지 않은 연결이다. 히드라존의 화학적 가수분해, 이황화물의 환원 및 펩타이드 결합 또는 글리코시드 연결의 효소적 절단은 조건부로 절단 가능한 연결의 예이다.
일부 구체예에서, PEG 단위는 병렬 커넥터 단위 B에 직접 부착될 수 있다. PEG 단위의 다른 말단(또는 말단들)은 자유롭고 고정되지 않을 수 있으며 메톡시, 카르복실산, 알코올 또는 다른 적합한 작용기의 형태를 취할 수 있다. 메톡시, 카르복실산, 알코올 또는 다른 적합한 작용기는 PEG 단위의 말단 PEG 서브단위에 대한 캡 역할을 한다. 연결되지 않음이란 PEG 단위가 그 연결되지 않은 부위에서 캄프토테신, 항체 또는 다른 연결 구성 요소에 연결되지 않음을 의미한다. 숙련된 기술자는 PEG 단위가 반복되는 에틸렌 글리콜 서브단위를 포함하는 것 외에도 비-PEG 물질(예: 여러 PEG 사슬을 서로 결합하기 쉽게 하기 위해)을 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 비-PEG 물질은 반복되는 -CH2CH2O- 서브단위의 일부가 아닌 PEG 단위의 원자를 말한다. 여기에 제공된 일부 구체예에서, PEG 단위는 비-PEG 요소를 통해 서로 연결된 두 개의 단량체 PEG 사슬을 포함한다. 여기에 제공된 다른 구체예에서, PEG 단위는 중앙 코어 또는 병렬 커넥터 단위(즉, PEG 단위 자체가 분지됨)에 연결된 두 개의 선형 PEG 사슬을 포함한다.
해당 분야의 기술자에게는 사용 가능한 여러 가지 PEG 부착 방법이 있다, [참조, 예: Goodson, et al. (1990) Bio/Technology 8:343 (지정된 부위 돌연변이 후 글리코실화 부위에서 인터루킨-2의 페길화); EP 0 401 384 (PEG와 G-CSF의 커플링); Malik, et al., (1992) Exp. Hematol. 20:1028-1035 (트레실 클로라이드를 사용한 GM-CSF의 페길화); PCT 공개 번호 WO 90/12874 (시스테인-특이적 mPEG 유도체를 사용한 재조합적으로 도입된 시스테인 잔기를 함유하는 에리트로포이에틴의 페길화); 미국 특허 번호 5,757,078 (EPO 펩타이드의 페길화); 미국 특허 번호 5,672,662 (생물학적 응용을 위한 프로피온산 또는 부탄산과 그 기능성 유도체로 단일 치환된 폴리(에틸렌 글리콜) 및 관련 중합체); 미국 특허 번호 6,077,939 (펩타이드의 N-말단.알파.-탄소의 페길화); Veronese et al., (1985) Appl. Biochem. Biotechnol 11:141-142 (PEG-니트로페닐카르보네이트("PEG-NPC") 또는 PEG-트리클로로페닐카르보네이트를 이용한 펩타이드의 N-말단 α-탄소의 페길화); 그리고 Veronese (2001) Biomaterials 22:405-417 (펩타이드 및 단백질 페길화에 대한 리뷰 기사)].
예를 들어, PEG는 반응성 기를 통해 아미노산 잔기에 공유 결합될 수 있다. 반응성 기는 활성화된 PEG 분자가 결합될 수 있는 기(예: 유리 아미노 또는 카르복실 기)이다. 예를 들어, N-말단 아미노산 잔기 및 라이신(K) 잔기는 유리 아미노 기를 가지고; C-말단 아미노산 잔기는 유리 카르복실 기를 가진다. 티올 기(예: 시스테인 잔기에서 발견되는 것과 같은)도 PEG를 부착하기 위한 반응성 기로 유용할 수 있다. 또한, 폴리펩타이드의 C-말단에 활성화된 기(예: 히드라지드, 알데히드 및 방향족 아미노 기)을 특이적으로 도입하기 위한 효소-지원된 방법이 설명되었다 (Schwarz, et al. (1990) Methods Enzymol. 184:160; Rose, et al. (1991) Bioconjugate Chem. 2:154; and Gaertner, et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:7224 참조].
일부 구체예에서, PEG 분자는 서로 다른 반응성 부분을 가지는 메톡실화된 PEG("mPEG")를 사용하여 아미노 기에 부착될 수 있다. 이러한 반응성 부분의 비제한적 예로는 석신이미딜 석신산염(SS), 석신이미딜 카르보네이트(SC), mPEG-이미데이트, 파라-니트로페닐카르보네이트(NPC), 석신이미딜 프로피오네이트(SPA) 및 시아누르산 염화물이 있다. 이러한 mPEGs의 비제한적 예는 mPEG-석신이미딜 석신산염 (mPEG-SS), mPEG2-석신이미딜 석신산염 (mPEG2-SS); mPEG-석신이미딜 탄산염 (mPEG-SC), mPEG2-석신이미딜 탄산염 (mPEG2-SC); mPEG-이미데이트, mPEG-파라-니트로페닐탄산염 (mPEG-NPC), mPEG-이미데이트; mPEG2-파라-니트로페닐탄산염 (mPEG2-NPC); mPEG-석신이미딜 프로피오네이트 (mPEG-SPA); mPEG2-석신이미딜 프로피오네이트 (mPEG2-SPA); mPEG-N-하이드록시-석신이미드 (mPEG-NHS); mPEG2-N-하이드록시-석신이미드 (mPEG2-NHS); mPEG-시아누르산 염화물; mPEG2-시아누르산 염화물; mPEG2-리시놀-NPC, 및 mPEG2-Lys-NHS를 포함한다.
일반적으로, PEG 단위를 구성하는 PEG 사슬 중 적어도 하나는 다른 링커 단위 구성 요소에 공유 결합될 수 있도록 기능화된다.
기능화에는 예를 들어 아민, 티올, NHS 에스테르, 말레이미드, 알킨, 아지드, 카르보닐 또는 기타 작용기를 통한 것이 포함된다. 일부 구체예에서, PEG 단위는 다른 링커 단위 구성 요소에 결합을 제공하거나 두 개 이상의 PEG 사슬의 결합을 용이하게 하는 비-PEG 물질(즉, -CH2CH2O-)로 구성되지 않은 물질)을 추가로 포함한다.
링커 단위에 PEG 단위(또는 다른 분배제)가 존재하면 생성된 캄프토테신 접합체의 약동학에 두 가지 잠재적인 영향을 미칠 수 있다. 소정의 영향은 캄프토테신 접합체의 노출된 소수성 요소 또는 캄프토테신 자체에 의해 유도된 비특이적 상호 작용의 감소로 인해 발생하는 클리어런스 감소(그리고 그에 따른 노출 증가)이다. 두 번째 영향은 바람직하지 않으며 캄프토테신 접합체의 분자량 증가로 인해 때때로 발생하는 부피 및 분포 속도의 감소이다.
PEG 서브단위의 수를 늘리면 접합체의 유체역학적 반경이 늘어나 일반적으로 확산성이 감소한다. 결국, 감소된 확산성은 일반적으로 캄프토테신 접합체가 종양으로 침투하는 능력을 감소시킨다(Schmidt 및 Wittrup, Mol 암 Ther 2009;8:2861-2871). 이 두 가지 경쟁적인 약동학적 효과 때문에, 캄프토테신 접합체 클리어런스를 감소시켜 혈장 노출을 증가시킬 만큼 충분히 크지만 캄프토테신 접합체가 의도한 표적 세포 집단에 도달하는 능력을 방해할 정도로 확산성을 크게 감소시키지는 않도록 그렇게 크지 않은 PEG를 사용하는 것이 바람직하다. 특정 약물 링커에 대한 최적의 PEG 크기를 선택하기 위한 방법론에 대해서는 본원에 참조로 포함된 US2016/0310612의 실시예(실시예 1, 18 및 21)를 참조.
한 그룹의 구체예에서, PEG 단위는 각각 적어도 2 서브단위, 적어도 3 서브단위, 적어도 4 서브단위, 적어도 5 서브단위, 적어도 6 서브단위, 적어도 7 서브단위, 적어도 8 서브단위, 적어도 9 서브단위, 적어도 10 서브단위, 적어도 11 서브단위, 적어도 12 서브단위, 적어도 13 서브단위, 적어도 14 서브단위, 적어도 15 서브단위, 적어도 16 서브단위, 적어도 17 서브단위, 적어도 18 서브단위, 적어도 19 서브단위, 적어도 20 서브단위, 적어도 21 서브단위, 적어도 22 서브단위, 적어도 23 서브단위, 또는 적어도 24 서브단위를 가지는 하나 이상의 선형 PEG 사슬을 포함한다. 바람직한 구체예에서, PEG 단위는 적어도 4 서브단위, 적어도 6 서브단위, 적어도 8 서브단위, 적어도 10 서브단위, 또는 적어도 12 서브단위의 합계를 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, PEG 단위는 약 72 이하 서브단위의 합계, 바람직하게는 약 36 이하 서브단위의 합계를 포함한다.
또 다른 구체예 그룹에서, PEG 단위는 4 내지 72, 4 내지 60, 4 내지 48, 4 내지 36 또는 4 내지 24 서브단위, 5 내지 72, 5 내지 60, 5 내지 48, 5 내지 36 또는 5 내지 24 서브단위, 6 내지 72, 6 내지 60, 6 내지 48, 6 내지 36 또는 6 내지 24 서브단위, 7 내지 72, 7 내지 60, 7 내지 48, 7 내지 36 또는 7 내지 24 서브단위, 8 내지 72, 8 내지 60, 8 내지 48, 8 내지 36 또는 8 내지 24 서브단위, 9 내지 72, 9 내지 60, 9 내지 48, 9 내지 36 또는 9 내지 24 서브단위, 10 내지 72, 10 내지 60, 10 내지 48, 10 내지 36 또는 10 내지 24 서브단위, 11 내지 72, 11 내지 60, 11 내지 48, 11 내지 36 또는 11 내지 24 서브단위, 12 내지 72, 12 내지 60, 12 내지 48, 12 내지 36 또는 12 내지 24 서브단위, 13 내지 72, 13 내지 60, 13 내지 48, 13 내지 36 또는 13 내지 24 서브단위, 14 내지 72, 14 내지 60, 14 내지 48, 14 내지 36 또는 14 내지 24 서브단위, 15 내지 72, 15 내지 60, 15 내지 48, 15 내지 36 또는 15 내지 24 서브단위, 16 내지 72, 16 내지 60, 16 내지 48, 16 내지 36 또는 16 내지 24 서브단위, 17 내지 72, 17 내지 60, 17 내지 48, 17 내지 36 또는 17 내지 24 서브단위, 18 내지 72, 18 내지 60, 18 내지 48, 18 내지 36 또는 18 내지 24 서브단위, 19 내지 72, 19 내지 60, 19 내지 48, 19 내지 36 또는 19 내지 24 서브단위, 20 내지 72, 20 내지 60, 20 내지 48, 20 내지 36 또는 20 내지 24 서브단위, 21 내지 72, 21 내지 60, 21 내지 48, 21 내지 36 또는 21 내지 24 서브단위, 22 내지 72, 22 내지 60, 22 내지 48, 22 내지 36 또는 22 내지 24 서브단위, 23 내지 72, 23 내지 60, 23 내지 48, 23 내지 36 또는 23 내지 24 서브단위, 또는 24 내지 72, 24 내지 60, 24 내지 48, 24 내지 36 또는 24 서브단위의 합계를 포함한다.
일부 구체예에서, 분배제 S*은 2 내지 20, 또는 2 내지 12, 또는 4 내지 12, 또는 4, 8, 또는 12 -CH2CH2O- 서브단위를 포함하는 선형 PEG 단위이다. 일부 구체예에서, 선형 PEG 단위는 PEG 단위의 한쪽 끝에서 RL 단위에 연결되고, PEG 단위의 다른 쪽 끝에서 스트레처/커넥터 단위(Z-A-)에 연결된다. 일부 구체예에서, PEG 단위는 RL 단위와 아마이드 결합을 형성하는 -CH2CH2C(O)- 기를 통해 RL 단위에 연결되고(예: -(CH2CH2O)n-CH2CH2C(O)-RL), 스트레처 단위/커넥터 단위(Z-A-)에는 Z-A- 부분과 아마이드 결합을 형성하는 -NH- 기(예: Z-A-NH-(CH2CH2O)n-)을 통해 연결된다.
RL 및 스트레처/커넥터 단위(Z-A-)에 연결된 PEG 단위에 대한 예시적인 구체예는 아래와 같다:
,
및 특정 구체예에서, PEG 단위는 다음이고:
,
여기서 왼쪽의 물결선은 Z-A-에 대한 부착 부위를 나타내고, 오른쪽의 물결선은 RL에 대한 부착 부위를 나타내고, 각 b는 2 내지 72, 4 내지 72, 6 내지 72, 8 내지 72, 10 내지 72, 12 내지 72, 2 내지 24, 4 내지 24, 6 내지 24, 또는 8 내지 24, 2 내지 12, 4 내지 12, 6 내지 12, 및 8 내지 12로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 아래첨자 b는 2, 4, 8, 12, 또는 24이다. 일부 구체예에서, 아래첨자 b는 2이다. 일부 구체예에서, 아래첨자 b는 4이다. 일부 구체예에서, 아래첨자 b는 8이다. 일부 구체예에서, 아래첨자 b는 12이다.
일부 구체예에서, 병렬 커넥터 단위에 연결된 선형 PEG 단위 한쪽 끝에는 말단 캡이 있고 다른 쪽 끝에는 말단 캡이 있다. 일부 구체예에서, PEG 단위는 병렬 커넥터 단위 라이신 잔기 아미노기(예: -(OCH2CH2)n-C(O)-B-)와 아마이드 결합을 형성하는 카르보닐기를 통해 병렬 커넥터 단위에 연결되고 C1-4알킬 및 C1-4알킬-CO2H로 구성된 그룹에서 선택된 PEG 단위 말단 캡 기를 포함한다. 일부 구체예에서, 분배제 S*는 4, 8 또는 12개의 -CH2CH2O- 서브단위와 말단 메틸 캡을 포함하는 선형 PEG 단위이다.
여기에 제공된 모든 구체예에서 사용할 수 있는 예시적인 선형 PEG 단위는 다음과 같다:
및 특정 구체예에서, PEG 단위는 다음이고:
,
여기서 물결선은 병렬 커넥터 단위 (B)에의 부착부위를 나타내고, 각각의 n은 4 내지 72, 6 내지 72, 8 내지 72, 10 내지 72, 12 내지 72, 6 내지 24, 또는 8 내지 24로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 아래첨자 b는 약 4, 약 8, 약 12, 또는 약 24이다.
본 명세서에 사용된 용어 "PEG2", "PEG4", "PEG8" 및 "PEG12"는 PEG 서브단위의 수(즉, 아래첨자 "b"의 수)를 포함하는 PEG 단위의 특정 구체예를 지칭한다. 예를 들어, "PEG2"는 2개의 PEG 서브단위를 포함하는 PEG 단위의 구체예를 지칭하고, "PEG4"는 4개의 PEG 서브단위를 포함하는 PEG 단위의 구체예를 지칭하고, "PEG8"은 8개의 PEG 서브단위를 포함하는 PEG 단위의 구체예를 지칭하고, "PEG12"는 12개의 PEG 서브단위를 포함하는 PEG 단위의 구체예를 지칭한다.
본 명세서에 설명된 바와 같이, PEG 단위는 생성된 캄프토테신 접합체의 클리어런스를 개선하지만 접합체가 종양으로 침투하는 능력에는 큰 영향을 미치지 않도록 선택된다. 구체예에서, 사용을 위해 선택될 PEG 단위는 바람직하게는 2개의 서브단위에서 약 24개의 서브단위, 4개의 서브단위에서 약 24개의 서브단위, 더욱 바람직하게는 약 4개의 서브단위에서 약 12개의 서브단위를 가질 것이다.
본 공개의 바람직한 구체예에서 PEG 단위는 약 300달톤에서 약 5킬로달톤; 약 300달톤에서 약 4킬로달톤; 약 300달톤에서 약 3킬로달톤; 약 300달톤에서 약 2킬로달톤; 또는 약 300달톤에서 약 1킬로달톤이다. 이러한 일부 측면에서, PEG 단위는 적어도 6개의 서브단위 또는 적어도 8, 10 또는 12개의 서브단위를 가진다. 이러한 일부 측면에서, PEG 단위는 적어도 6개의 서브단위 또는 적어도 8, 10 또는 12개의 서브단위를 가진다. 이러한 일부 측면에서, PEG 단위는 적어도 6개의 서브단위 또는 적어도 8, 10 또는 12개의 서브단위를 갖지만 72개를 넘지 않고, 바람직하게는 36개를 넘지 않는다.
PEG 서브단위를 언급할 때, 맥락에 따라 서브단위의 수는 예를 들어, 캄프토테신 접합체 또는 캄프토테신-링커 화합물의 집단을 언급할 때 및/또는 다분산 PEG를 사용할 때 평균 수를 나타낼 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
병렬 커넥터 단위 (B):
일부 구체예에서, 캄프토테신 접합체 및 캄프토테신 링커 화합물은 분배제(링커 단위에서 -B(S*)-로 표시됨)에 대한 부착 지점을 제공하기 위한 병렬 커넥터 단위를 포함할 것이다. 일반적인 구체예로서, PEG 단위는 아래에 표시된 바와 같이 라이신과 같은 병렬 커넥터 단위에 부착될 수 있으며, 여기서 물결선과 별표는 캄프토테신 접합체 또는 캄프토테신 링커 화합물의 링커 단위 내에서의 공유 결합을 나타낸다:
.
일부 구체예에서, 병렬 커넥터 단위 (LP) 및 분배제 (S*)(함께 -B(S*)-)는 다음 구조를 가지고
여기서 m은 0 내지 6 범위이고; n은 2 내지 24 범위이고; RPEG은 PEG 캡핑 단위, 바람직하게는 H, -CH3, 또는 -CH2CH2CO2H이고, 별표 (*)는 구조상 Za, Za', Zb' 또는 Zc'의 화학식에 해당하는 커넥터 단위 A에 대한 공유 결합을 나타내고, 물결선은 방출 가능 링커(RL)에 대한 공유 결합을 나타낸다. 일부 구체예에서, 구조는 화학식 Za 또는 Za'의 커넥터 단위 A에 부착된다. 일부 구체예에서, n은 2, 4, 8, 또는 12이다. 여기에 표시된 것과 같은 경우, 표시된 PEG 기는 다양한 분배제의 예시로서, 여기에는 다양한 길이의 PEG 기와 병렬 커넥터 단위에 직접 부착되거나 부착되도록 변형될 수 있는 다른 분배제가 포함된다.
스페이서 단위 (Y):
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 캄프토테신 접합체는 방출가능 링커(RL)와 약물 단위 사이에 스페이서(Y)를 가진다. 스페이서 단위는 RL을 약물 단위에 부착하는 것을 용이하게 하는 작용기일 수 있거나, 접합체의 나머지 부분에서 약물 단위의 방출을 더욱 용이하게 하는 추가적인 구조적 구성 요소를 제공할 수 있다(예: 메틸렌 카바메이트 단위 또는 자가 희생적 파라아미노벤질(PAB) 구성 요소).
약물 단위를 유리 약물로 방출하는 것을 더욱 용이하게 하는 이러한 구체예에서, 스페이서 단위-약물 단위 그룹(-Y-T*-D 또는 -Y-D)은 다음 화학식 중 하나로 표시된다:
(a)(a')
(a”)
(b)(b')
여기서 R1 및 R2는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C1-C20 헤테로사이클, 및 C1-C20 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다; 여기서 C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 치환된 알키닐, C6-C20 치환된 아릴, 및 C2-C20 치환된 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, OH, -N(R5)2, -N(R5)3 +, C1-C8 알킬할라이드, 카르복실레이트, 설페이트, 설파메이트, 설포네이트, C1-C8 알킬설포네이트, C1-C8 알킬아미노, 4-디알킬아미노피리디늄, C1-C8 알킬히드록실, C1-C8 알킬티올, -SO2R5, -S(=O)R5, -SR5, -SO2N(R5)2, -C(=O)R5, -CO2R5, -C(=O)N(R5)2, -CN, -N3, -NO2, C1-C8 알콕시, C1-C8 트리플루오로알킬, C1-C8 알킬, C3-C12 카르보사이클, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클, 폴리에틸렌옥시, 포스포네이트, 및 포스페이트로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; 아래첨자 n은 1 또는 2이고; 여기서 EWG은 전자-흡인 기를 나타내고; T* 화학식 D 0 , D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식의 약물 단위의 히드록실 또는 티올 또는 1차 또는 2차 아민 또는 N-헤테로사이클 또는 N-아마이드 또는 N-카바메이트의 헤테로원자이고; D'는 약물 단위의 나머지이고, 여기서 T* 및 D'는 함께 화학식 D 0 , D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식 (즉 T* + D' = D)의 약물 단위를 형성하고; D은 화학식 D 0 , D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식의 약물 단위이고; 그리고 질소 원자에 인접한 물결선은 RL에 대한 공유 결합 지점이다. 일부 구체예에서, EWG은 -CN, -NO2, -CX3, -X, -C(=O)OR', -C(=O)N(R')2, -C(=O)R', -C(=O)X, -S(=O)2R', -S(=O)2OR', -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')2, -P(=O)(OR')2, -P(=O)(CH3)NHR', -NO, -N(R')3 +으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 X는 -F, -Br, -Cl, 또는 -I이고, R'는 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 스페이서 단위는 다음 화학식 중 하나로 표현된다:
.
또다른 구체예에서, 스페이서 단위-약물 단위 기 (-Y-T*-D 또는 -Y-D) 은 메틸렌 카바메이트 단위를 포함하고 다음 화학식 중 하나로 표현된다:
(a1) (a1')
(b1),
여기서 각 R이 독립적으로 -H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 (a1) 및 화학식 (a1')은 스페이서 단위를 나타내고, 여기서 O*는 화학식 D 0 , D 1 , D 1a , D 1b , 또는 그 하위 화학식의 약물 단위, 또는 표 I의 화합물 중 하나의 락톤 고리에 대한 히드록실 치환기에서 나온 산소 원자이고, 화학식 (a1), 화학식 (a1') 및 화학식 (b1)의 물결선은 각각 화학식 (a), (a') 및 (b)에서 이전 의미를 유지한다. 화학식 (a1')에서 -CH2CH2N+(R)2 부분은 양성자화된 형태의 대표적인 기본 단위를 나타낸다.
일부 구체예에서, 스페이서 단위-약물 단위 기 -Y-T*-D'는 다음 화학식 중 하나로 표현된다:
여기서 R1은 화학식 (a')에 대해 정의된 바와 같고, 질소 원자에 인접한 물결선은 RL에 대한 공유 결합 지점이며, T*는 상기 정의된 바와 같고, D'는 약물 단위의 나머지를 나타내며, 여기서 T*와 D'는 함께 화학식 D 0 , D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식의 약물 단위를 형성한다.
일부 구체예에서, 스페이서 단위-약물 단위 기 (-Y-T*-D)는 다음 화학식 중 하나로 표현된다:
여기서 인접한 물결선은 RL에 대한 공유 결합 지점이며, T*는 상기 정의된 바와 같고, D'는 약물 단위의 나머지를 나타내며, 여기서 T*와 D'는 함께 화학식 D 0 , D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식의 약물 단위를 형성한다.
일부 구체예에서, 스페이서 단위-약물 단위 기 (-Y-T*-D)는 다음 화학식 중 하나로 표현된다:
여기서 R1 및 R4는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C1-C20 헤테로사이클, 및 C1-C20 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다; 여기서 C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 치환된 알키닐, C6-C20 치환된 아릴, 및 C2-C20 치환된 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, OH, -N(R5)2, -N(R5)3 +, C1-C8 알킬할라이드, 카르복실레이트, 설페이트, 설파메이트, 설포네이트, C1-C8 알킬설포네이트, C1-C8 알킬아미노, 4-디알킬아미노피리디늄, C1-C8 알킬히드록실, C1-C8 알킬티올, -SO2R5, -S(=O)R5, -SR5, -SO2N(R5)2, -C(=O)R5, -CO2R5, -C(=O)N(R5)2, -CN, -N3, -NO2, C1-C8 알콕시, C1-C8 트리플루오로알킬, C1-C8 알킬, C3-C12 카르보사이클, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클, 폴리에틸렌옥시, 포스포네이트, 및 포스페이트로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되고; R2은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C1-C20 헤테로사이클, 및 C1-C20 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 치환된 알키닐, C6-C20 치환된 아릴, 및 C2-C20 치환된 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, OH, -N(R5)2, -N(R5)3 +, C1-C8 알킬할라이드, 카르복실레이트, 설페이트, 설파메이트, 설포네이트, C1-C8 알킬설포네이트, C1-C8 알킬아미노, 4-디알킬아미노피리디늄, C1-C8 알킬히드록실, C1-C8 알킬티올, -SO2R5, -S(=O)R5, -SR5, -SO2N(R5)2, -C(=O)R5, -CO2R5, -C(=O)N(R5)2, -CN, -N3, -NO2, C1-C8 알콕시, C1-C8 트리플루오로알킬, C1-C8 알킬, C3-C12 카르보사이클, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클, 폴리에틸렌옥시, 포스포네이트, 및 포스페이트로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되고, 또는 R3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; R3은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C1-C20 헤테로사이클, 및 C1-C20 치환된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 치환된 알키닐, C6-C20 치환된 아릴, 및 C2-C20 치환된 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, OH, -N(R5)2, -N(R5)3 +, C1-C8 알킬할라이드, 카르복실레이트, 설페이트, 설파메이트, 설포네이트, C1-C8 알킬설포네이트, C1-C8 알킬아미노, 4-디알킬아미노피리디늄, C1-C8 알킬히드록실, C1-C8 알킬티올, -SO2R5, -S(=O)R5, -SR5, -SO2N(R5)2, -C(=O)R5, -CO2R5, -C(=O)N(R5)2, -CN, -N3, -NO2, C1-C8 알콕시, C1-C8 트리플루오로알킬, C1-C8 알킬, C3-C12 카르보사이클, C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클, 폴리에틸렌옥시, 포스포네이트, 및 포스페이트로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되고, 또는 R2 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; T*은 화학식 D 0 , D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식의 약물 단위의 히드록실 또는 티올 또는 1차 또는 2차 아민 또는 N-헤테로사이클 또는 N-아마이드 또는 N-카바메이트의 헤테로원자이고; D'는 약물 단위의 나머지이고, 여기서 T* 및 D'는 함께 화학식 D 0 , D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식 (즉 T* + D' = D)의 약물 단위를 형성하고; D은 화학식 D 0 , D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식의 약물 단위이고; 그리고 질소 원자에 인접한 물결선은 RL에 대한 공유 결합 지점이다.
일부 구체예에서, 스페이서 단위-약물 단위 (-Y-T*-D')는 다음 화학식 중 하나로 표현된다:
여기서 질소 원자에 인접한 물결선은 RL에 대한 공유 결합 지점이며, T*는 상기 정의된 바와 같고, D'는 약물 단위의 나머지를 나타내며, 여기서 T*와 D'는 함께 화학식 D 0 , D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식의 약물 단위를 형성한다.
일부 구체예에서, 스페이서 단위는 다음 화학식으로 표현되고:
여기서 질소 원자에 인접한 물결선은 위에서 정의한 바와 같이 RL에 대한 공유 결합 지점이고, 벤질 탄소 원자 옆의 물결선은 약물 단위에 연결된다. 일부 구체예에서, 약물 단위는 D의 4차화된 3차 아민(N+)을 통해 벤질 탄소 원자에 부착된다.
또다른 구체예에서, 스페이서 단위는 다음 화학식으로 표현되고:
,
여기서 질소 원자에 인접한 물결선은 위에서 정의한 바와 같이 RL에 대한 공유 결합 지점이고, -OC(O)- 기 옆의 물결선은 약물 단위에 연결된다. 일부 구체예에서, 약물 단위는 T*를 통해 부착되는데, 여기서 T*는 화학식 D 0 , D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식의 약물 단위의 히드록실 또는 티올 또는 1차 아민, 2차 아민, 또는 N-헤테로사이클 또는 N-아마이드 또는 N-카바메이트의 헤테로원자이다.
아래첨자 “p”
본 발명의 구체예의 한 그룹에서, 아래첨자 p는 개별 캄프토테신 접합체의 리간드 단위에 있는 약물 링커 부분의 수를 나타내며, 바람직하게는 1~16, 1~12, 1~10, 또는 1~8의 정수이다. 개별 캄프토테신 접합체는 캄프토테신 접합체 화합물이라고도 불릴 수 있다. 본원의 구체예 중 어느 하나에서, 개별 캄프토테신 접합체의 리간드 단위에 접합된 약물 링커 부분은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개가 될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예의 그룹에서, 캄프토테신 접합체는 각 리간드 단위에 결합된 캄프토테신 약물-링커 부분의 수를 제외하고는 실질적으로 동일한 개별 캄프토테신 접합체 화합물의 집단을 기술하고(즉, 캄프토테신 접합체 조성물) 여기서 아래 첨자 p는 캄프토테신 접합체 조성물의 리간드 단위에 결합된 캄프토테신 약물 링커 부분의 평균 수를 나타낸다. 해당 구체예의 그룹에서, 아래첨자 p는 1 내지 약 16, 1 내지 약 12, 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 8, 2 내지 약 16, 2 내지 약 12, 2 내지 약 10, 또는 2 내지 약 8의 범위의 숫자이다. 일부 구체예에서, p는 약 2이다. 일부 구체예에서, p는 약 4이다. 일부 구체예에서, p는 약 8이다. 일부 구체예에서, p는 약 16이다. 일부 구체예에서, p는 2이다. 일부 구체예에서, p는 4이다. 일부 구체예에서, p는 8이다. 일부 구체예에서, p는 16이다. 일부 구체예에서, 아래첨자 p의 값은 조성물에서 우세한 ADC의 약물 로딩뿐만 아니라 평균 약물 로딩을 나타낸다.
일부 구체예에서, 접합은 사슬간 이황화물을 통해 이루어질 것이고, 표적화제에 접합된 1 내지 약 8개의 캄프토테신 링커 화합물 분자가 리간드 단위가 될 것이다. 일부 구체예에서, 접합은 도입된 시스테인 잔기 및 사슬간 이황화물을 통해 이루어질 것이고, 리간드 단위에 접합된 1 내지 10개 또는 1 내지 12개 또는 1 내지 14개 또는 1 내지 16개의 캄프토테신 링커 화합물 부분이 있을 것이다. 일부 구체예에서, 접합은 도입된 시스테인 잔기를 통해 이루어질 것이고, 리간드 단위에 접합된 2개 또는 4개의 캄프토테신 링커 화합물 분자가 있을 것이다.
부분적으로 방출된 유리 약물
일부 구체예에서, 접합체의 RL 단위가 절단되어 약물 부분에 아미노산 잔기 하나가 결합된 화합물이 있다. 일부 구체예에서, 부분적으로 방출된 유리 약물(약물-아미노산 접합체)은 화학식 (IV)의 화합물:
(IV)
또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 RZ는 본원에 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄이다. 일부 구체예에서, Rx는 H, 메틸, 이소프로필, 벤질, 또는 -(CH2)4-NH2이다. 일부 구체예에서, RZ는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, RZ는 H이다. 일부 구체예에서, RZ는 메틸이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 생물학적으로 활성인 화합물이다. 일부 구체예에서, 이러한 화합물은 토포이소머라제 억제, 종양 세포 사멸, 종양 세포, 암 세포 또는 종양의 성장 억제, 종양 세포 또는 암 세포의 복제 억제, 전반적인 종양 부담을 줄이거나 암세포 수 감소, 또는 암 또는 자가면역 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 개선하는 방법에서 유용하다. 이러한 방법은 예를 들어, 암 세포를 화학식 (IV)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
캄프토테신 접합체 혼합물 및 조성물
본 발명은 본원에 기술된 캄프토테신 접합체 혼합물 및 캄프토테신 접합체 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 혼합물 및 약제학적 조성물은 다수의 접합체를 포함한다. 일부 구체예에서, 혼합물 또는 조성물 내의 각각의 접합체는 동일하거나 실질적으로 동일하지만, 혼합물 또는 조성물 내의 리간드 상의 약물-링커의 분포는 약물 로딩과 마찬가지로 다양할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서 표적화제로서의 항체에 약물-링커를 접합하기 위해 사용되는 접합 기술은 혼합물 및/또는 조성물 내의 항체(리간드 단위) 상의 캄프토테신 링커 화합물의 분포와 관련하여 이질적인 조성물 또는 혼합물을 생성한다. 이러한 구체예 중 일부에서, 이러한 분자의 혼합물 또는 조성물에서 각 항체 분자에 대한 캄프토테신 링커 화합물의 로딩은 1에서 16까지의 정수이다.
이러한 구체예에서 조성물 전체를 언급할 때, 약물 링커의 로딩은 1에서 약 16까지의 숫자이다. 조성물 또는 혼합물 내에는 때때로 소량의 비접합 항체가 있다. 혼합물 또는 조성물에서 리간드 단위당 약물 링커의 평균 수(즉, 평균 약물 로딩)는 표적 세포에 전달될 수 있는 최대 약물 양을 결정하기 때문에 중요한 속성이다. 일반적으로 평균 약물 부하는 1, 2 또는 약 2, 3 또는 약 3, 4 또는 약 4, 5 또는 약 5, 6 또는 약 6, 7 또는 약 7, 8 또는 약 8, 9 또는 약 9, 10 또는 약 10, 11 또는 약 11, 12 또는 약 12, 13 또는 약 13, 14 또는 약 14, 15 또는 약 15, 16 또는 약 16이다.
일부 구체예에서, 혼합물 및 약제학적 조성물은 다수(즉, 집단)의 접합체를 포함하지만, 접합체는 동일하거나 실질적으로 동일하며 혼합물 및/또는 조성물 내의 리간드 분자 상의 약물 링커 분포와 혼합물 및/또는 조성물 내의 리간드 분자 상의 약물 링커 로딩과 관련하여 실질적으로 동질적이다. 일부 이러한 구체예에서, 항체 리간드 단위 상의 약물 링커 로딩은 2 또는 4이다. 조성물 또는 혼합물 내에, 소량의 비접합 항체가 있을 수도 있다. 이러한 구체예에서의 평균 약물 로딩은 약 2 또는 약 4이다. 일반적으로, 이러한 조성물 및 혼합물은 부위 특이적 접합 기술의 사용으로 인해 발생하고 접합은 도입된 시스테인 잔기로 인해 발생한다.
접합 반응으로부터의 제제에서 리간드 단위당 캄프토테신 또는 캄프토테신-링커 화합물의 평균 수는 질량 분석법, ELISA 분석법, HPLC(예: HIC)와 같은 통상적인 수단에 의해 특성화될 수 있다. 그러한 경우, 아래첨자 p에 따른 캄프토테신 접합체의 정량적 분포도 결정될 수 있다. 다른 경우, 균질한 캄프토테신 접합체의 분리, 정제 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 통상적인 수단에 의해 달성될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 본원에 설명된 캄프토테신 접합체와 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 그러한 구체예 중 일부에서, 약제학적 조성물은 액체 형태이다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 고체이다. 그러한 구체예 중 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 동결건조 분말이다.
약제학적 조성물을 포함하는 조성물은 정제된 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "정제된"은 분리 시 분리물이 분리물의 중량 기준으로 최소 95%, 다른 구체예에서는 최소 98%의 접합체를 함유한다는 것을 의미한다.
사용 방법
암 치료
캄프토테신 접합체는 종양 세포 또는 암 세포의 증식을 억제하거나, 종양 또는 암 세포에서 세포 사멸을 유발하거나, 환자의 암을 치료하기 위해 유용하다. 캄프토테신 접합체는 그에 따라 다양한 환경에서 암 치료를 위해 사용된다. 캄프토테신 접합체는 종양 세포 또는 암 세포에 약물을 전달하도록 의도된다. 이론에 얽매이지 않고, 한 구체예에서, 캄프토테신 접합체의 리간드 단위는 암 세포 또는 종양 세포 관련 항원에 결합하거나 연관되고, 캄프토테신 접합체는 수용체 매개 내포작용 또는 기타 내재화 메커니즘을 통해 종양 세포 또는 암 세포 내부로 흡수(내재화)된다. 일부 구체예에서, 항원은 종양 세포 또는 암 세포에 부착되거나 종양 세포 또는 암 세포와 연관된 세포외 기질 단백질이다. 활성화 단위의 활성화를 통해 세포 내부로 들어가면 약물이 세포 내에서 방출된다. 다른 구체예에서, 유리 약물은 종양 세포 또는 암 세포 외부의 캄프토테신 접합체로부터 방출되고, 유리 약물은 이어서 세포를 관통한다.
한 구체예에서, 리간드 단위는 종양 세포 또는 암 세포에 결합한다.
또 다른 구체예에서, 리간드 단위는 종양 세포 또는 암 세포 표면에 있는 종양 세포 또는 암 세포 항원에 결합한다.
또 다른 구체예에서, 리간드 단위는 종양 세포 또는 암 세포와 관련된 세포외 기질 단백질인 종양 세포 또는 암 세포 항원에 결합한다.
특정 종양 세포 또는 암 세포에 대한 리간드 단위의 특이성은 가장 효과적으로 치료되는 종양 또는 암을 결정하기 위해 중요한 고려 사항이다. 예를 들어, 조혈 암에 존재하는 암 세포 항원을 표적으로 하는 캄프토테신 접합체는 혈액 악성 종양을 치료하기 위해 유용하다(예: 항-CD30, 항-CD70, 항-CD19, 항-CD33 결합 리간드 단위(예: 항체)은 혈액 악성 종양을 치료하기 위해 유용하다). 일부 구체예에서 고형 종양에 존재하는 암 세포 항원을 표적으로 하는 캄프토테신 접합체는 이러한 고형 종양을 치료하기 위해 유용하다.
캄프토테신 접합체로 치료하고자 하는 암에는 조혈암, 예를 들어 림프종(호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종) 및 백혈병 및 고형 종양이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 조혈암의 예로는 모낭 림프종, 이형성 대세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 확산성 대세포 B 림프종 및 다발성 골수종이 있다. 고형 종양의 예로는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장암, 대장직장암, 신장암, 췌장암, 뼈암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 비강암, 인후암, 편평세포암, 기저세포암, 선암, 땀샘암, 지방선암, 유두상암, 유두상 선암, 낭선암, 수질암, 기관지암, 신세포암, 간암, 담관암, 융모암, 정자세포종, 배아암, 윌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐암, 방광암, 폐암, 상피암, 신경교종, 다형성 신경교모세포종, 성상세포종, 수질모세포종, 두개인두종, 상피세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 과소교세포종, 수막종, 신경모세포종 및 망막모세포종이 있다.
바람직한 구체예에서, 치료되는 암은 상기 열거된 림프종 및 백혈병 중 하나이다.
암에 대한 다중 모드 치료
종양, 전이 또는 통제되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 다른 질병이나 장애를 포함하되 이에 제한되지 않는 암은 효과적인 양의 캄프토테신 접합체를 투여하여 치료하거나 억제하도록 의도된다.
한 그룹의 구체예에서, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에는 효과적인 양의 캄프토테신 접합체와 화학 요법제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것이 포함된다. 한 구체예에서, 화학 요법제는 암 치료에 그 작용제에 내성이 없는 것으로 밝혀진 것이다. 또 다른 구체예에서, 화학 요법제는 암 치료에 그 작용제에 내성이 있는 것으로 밝혀진 것이다.
다른 그룹의 구체예에서, 캄프토테신 접합체는 암 치료를 위해 수술을 받은 환자에게 투여된다. 이러한 구체예에서는 항암 화학 요법제가 일반적으로 일련의 세션에 걸쳐 투여되거나, 항암 화학 요법제 중 하나 또는 여러 개의 조합이 투여되며, 이러한 표준 치료 항암 화학 요법제가 투여된다.
두 구체예의 그룹에서, 환자는 또한 방사선 요법과 같은 추가 치료를 받는다. 특정 구체예에서, 캄프토테신 접합체는 화학 요법제 또는 방사선 요법과 동시에 투여된다. 또 다른 특정 구체예에서, 화학 요법제 또는 방사선 요법은 캄프토테신 접합체의 투여 전 또는 후에 투여된다.
또한, 캄프토테신 접합체를 이용한 암 치료 방법은 화학 요법 또는 방사선 요법이 너무 독성이 있거나 입증될 수 있는 경우, 예를 들어, 치료를 받는 대상에게 용납할 수 없거나 견딜 수 없는 부작용을 초래하는 경우, 화학 요법 또는 방사선 요법의 대안으로 제공된다. 치료를 받는 환자는 선택적으로 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법과 같은 다른 암 치료법으로 치료받는데, 이는 어떤 치료법이 허용 가능하거나 견딜 수 있는 것으로 밝혀졌는지에 따라 달라진다.
자가면역 질환 치료
캄프토테신 접합체는 자가면역 질환을 유발하는 세포의 원치 않는 복제를 죽이거나 억제하거나 자가면역 질환을 치료하기 위해 유용하도록 의도되었다.
캄프토테신 접합체는 환자의 자가면역 질환 치료를 위한 다양한 환경에서 적절하게 사용된다. 캄프토테신 접합체는 일반적으로 캄프토테신 약물을 표적 세포에 전달하기 위해 사용된다. 이론에 얽매이지 않고, 한 구체예에서 캄프토테신 접합체는 염증성 또는 부적절하게 자극된 면역 세포 표면의 항원과 결합하고, 캄프토테신 접합체는 수용체 매개 내포작용을 통해 표적 세포 내부로 흡수된다. 세포 내부로 들어가면, 링커 단위가 절단되어 캄프토테신 약물 단위가 유리 약물로 방출된다. 캄프토테신 유리 약물은 세포질 내에서 이동하여 세포독성 또는 세포 정지 활성을 유도할 수 있다. 다른 구체예에서, 캄프토테신 약물 단위는 표적 세포 외부의 캄프토테신 접합체에서 절단되고, 그 방출로 인해 생긴 캄프토테신 유리 약물이 그 후 세포로 침투한다.
한 구체예에서, 리간드 단위는 자가면역 항원에 결합한다. 그러한 한 구체예에서, 항원은 자가면역 상태에 관련된 세포의 표면에 있다.
한 구체예에서, 리간드 단위는 자가면역 질환 상태와 관련된 활성화된 림프구에 결합한다.
추가 구체예에서, 캄프토테신 접합체는 특정 자가면역 질환과 관련된 자가면역 항체를 생성하는 세포를 죽이거나 증식을 억제한다.
캄프토테신 접합체로 치료하려는 특정 유형의 자가면역 질환에는 Th2 림프구 관련 장애(예: 아토피성 피부염, 아토피성 천식, 비강결막염, 알레르기성 비염, 오멘 증후군, 전신 경화증 및 이식편 대 숙주병); Th1 림프구 관련 장애(예: 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 원발성 담관 간경변증, 베게너 과립종증 및 결핵); 그리고 활성화된 B 림프구 관련 질환(예: 전신성 홍반 루푸스, 굿파스처 증후군, 류마티스 관절염 및 1형 당뇨병)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
자가면역 질환의 다중 약물 치료
자가면역 질환을 치료하는 방법도 공개되며, 여기에는 캄프토테신 접합체의 유효량과 자가면역 질환의 치료에 알려진 다른 치료제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것이 포함된다.
조성물 및 투여 방법
본 발명은 본원에 기술된 캄프토테신 접합체와 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 리간드 단위가 결합하는 항원의 발현과 관련된 장애를 치료하기 위해 화합물을 환자에게 투여할 수 있는 모든 형태이다. 예를 들어, 접합체는 액체 또는 고체 형태이다. 바람직한 투여 경로는 비경구이다. 비경구 투여에는 피하 주사, 정맥 내, 근육 내, 흉골 내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 한 구체예에서, 약제학적 조성물은 비경구적으로 투여된다. 한 구체예에서, 접합체는 정맥 내로 투여된다. 투여는 예를 들어 주입 또는 볼러스 주사와 같은 편리한 경로에 의해 이루어진다.
약제학적 조성물은 환자에게 조성물을 투여할 때 캄프토테신 접합체가 생물학적으로 이용 가능하도록 제형된다. 조성물은 때때로 하나 이상의 투여 단위 형태를 취한다.
약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 재료는 바람직하게는 사용되는 양에서 무독성이다. 약제학적 조성물의 활성 성분의 최적 용량은 다양한 요인에 따라 달라질 것이라는 것은 당해 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 관련 요인에는 제한 없이 동물의 종류(예: 인간), 화합물의 특정 형태, 투여 방식 및 사용된 조성물이 포함된다.
일부 구체예에서 조성물은 액체 형태이다. 이러한 구체예 중 일부의 액체는 주사로 전달하기 위해 유용하다. 일부 구체예에서 주사로 투여하기 위한 조성물은 캄프토테신 접합체 외에도 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충액, 안정제 및 등장제로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 부형제를 함유한다.
일부 구체예에서, 용액, 현탁액 또는 이와 유사한 형태인 액체 조성물은 다음 중 하나 이상을 포함한다: 주사용수, 생리식염수, 바람직하게는 생리식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매체로 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드와 같은 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 사이클로덱스트린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아미노산, 아세트산염, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충액; 비이온성 계면활성제, 폴리올과 같은 세제; 그리고 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장성 조절제. 비경구 조성물은 때때로 앰플, 일회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 재료로 만든 다중 투여 바이알에 담겨 있다. 생리식염수는 대표적인 보조제이다. 주사 조성물은 바람직하게는 멸균되어 있다.
특정 장애 또는 상태의 치료에 효과적인 접합체의 양은 장애 또는 상태의 특성에 따라 달라지며, 일부 구체예에서는 표준 임상 기술에 의해 결정된다. 또한, 시험관 내 또는 생체 내 분석이 선택적으로 사용되어 최적의 용량 범위를 식별하기 위해 도움이 된다. 조성물에 사용될 정확한 투여량은 투여 경로와 질병 또는 장애의 심각도에 따라 달라지며, 의사의 판단과 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
조성물은 적절한 용량을 얻을 수 있도록 효과적인 양의 캄프토테신 접합체를 포함한다. 일반적으로, 그 양은 조성물의 중량 기준으로 화합물의 약 0.01% 이상이다.
정맥 투여의 경우, 약제학적 조성물은 일반적으로 동물의 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg의 캄프토테신 접합체를 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 동물의 체중 1kg당 약 1mg 내지 약 100mg의 캄프토테신 접합체를 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 투여되는 양은 체중 1kg당 화합물의 약 0.1mg 내지 약 25mg 범위일 것이다. 사용된 약물에 따라, 용량은 더욱 낮을 수 있으며, 예를 들어, 대상의 체중의 1.0μg/kg에서 5.0mg/kg, 4.0mg/kg, 3.0mg/kg, 2.0mg/kg 또는 1.0mg/kg, 또는 1.0μg/kg에서 500.0μg/kg일 수 있다.
일반적으로, 환자에게 투여되는 접합체의 용량은 전형적으로 대상의 체중의 약 0.01mg/kg에서 약 100mg/kg 또는 대상의 체중의 1.0μg/kg에서 5.0mg/kg이다. 일부 구체예에서, 환자에게 투여되는 용량은 대상의 체중의 약 0.01mg/kg에서 약 15mg/kg이다. 일부 구체예에서, 환자에게 투여되는 용량은 대상의 체중의 약 0.1mg/kg에서 약 15mg/kg이다. 일부 구체예에서, 환자에게 투여되는 용량은 대상의 체중의 약 0.1mg/kg에서 약 20mg/kg이다. 일부 구체예에서, 투여되는 용량은 대상의 체중의 약 0.1mg/kg에서 약 5mg/kg 사이 또는 약 0.1mg/kg에서 약 10mg/kg 사이이다. 일부 구체예에서, 투여되는 용량은 대상의 체중의 약 1mg/kg에서 약 15mg/kg 사이이다. 일부 구체예에서, 투여되는 용량은 대상의 체중의 약 1mg/kg에서 약 10mg/kg 사이이다. 일부 구체예에서, 투여되는 용량은 치료 주기 동안 대상의 체중의 약 0.1에서 4mg/kg 사이, 더욱 바람직하게는 0.1에서 3.2mg/kg, 더욱 더 바람직하게는 0.1에서 2.7mg/kg 사이이다.
용어 "담체"는 화합물이 투여되는 희석제, 보조제 또는 부형제를 지칭한다. 일부 구체예에서 이러한 약제학적 담체는 물 및 오일과 같은 액체이며, 여기에는 땅콩 기름, 대두 기름, 미네랄 오일, 참기름과 같은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들이 포함된다. 다른 담체에는 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드 실리카, 요소가 포함된다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 때때로 사용된다. 한 구체예에서, 환자에게 투여될 때, 캄프토테신 접합체 또는 이의 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체는 멸균된다.
화합물이 정맥 내 투여될 때 물은 예시적인 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스와 글리세롤 용액은 종종 액체 담체로 사용되며, 특히 주사 용액의 경우 그렇다. 적합한 약제학적 담체에는 전분, 포도당, 락토오스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 분필, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올과 같은 부형제도 포함된다. 본 조성물은 필요시 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제도 포함한다.
일 구체예에서, 접합체는 동물, 특히 인간에게 정맥 투여하도록 적응된 약제학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 일반적으로, 정맥 투여를 위한 담체 또는 비히클은 멸균 등장성 수성 완충 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 용해제를 포함한다. 정맥 투여를 위한 조성물은 주사 부위의 통증을 완화하기 위해 리그노카인과 같은 국소 마취제를 선택적으로 포함한다. 일반적으로, 성분은 개별적으로 또는 단위 투여 형태로 함께 혼합되어, 예를 들어, 활성제의 양을 나타내는 앰플이나 사쉐와 같은 밀폐된 용기에 건조 동결 건조 분말 또는 무수 농축액으로 공급된다. 접합체가 주입으로 투여되는 경우, 일반적으로 예를 들어, 멸균된 제약 등급 물 또는 식염수가 들어 있는 주입 병으로 분배된다. 접합체가 주사로 투여되는 경우, 성분을 투여 전에 혼합할 수 있도록 멸균된 주사용수 또는 식염수 앰플이 제공되는 경우가 있다.
약제학적 조성물은 일반적으로 멸균되고 실질적으로 등장성이 있으며 미국 식품의약국의 모든 GMP(Good Manufacturing Practice) 규정을 완전히 준수하도록 제형된다.
캄프토테신 접합체 제조 방법
여기에 설명된 캄프토테신 접합체는 항체, 링커 및 약물 단위의 직렬 구성 또는 부분 조립 이후 완전한 조립 단계에 의한 수렴 방식으로 제조된다. 여기에 설명된 접합체의 여러 구체예에 유용한 메틸렌 카바메이트 링커(스페이서)를 제공하기 위해 쿠르티우스 재배열(Curtius Rearrangement) 또는 클로라민 합성은 사용될 수 있다.
반응식 2: 쿠르티우스 재배열 반응을 사용하여 Y가 화학식 (a')를 가지는 화학식 Z'-A-RL-Y-D, Z'-A-S*-RL-Y-D 또는 Z'-A-B(S*)-RL-Y-D의 예시적인 캄프토테신 약물-링커 화합물의 제조:
반응식 2는 유리 약물의 아실 아지드 유도체의 쿠르티우스 재배열을 포함하는 합성 전략을 설명하는데, 여기서 CPT는 구조상 히드록실 작용기를 가지는 캄프토테신 화합물, 예를 들어 화학식 D 1 , D 1a , D 1b , 또는 이의 임의의 하위 화학식 중 하나, 또는 표 I의 화합물 중 하나와 상응하는 캄프토테신 약물 단위가며, O*로 표시된 산소 원자는 재배열의 결과로 형성된 메틸렌 카바메이트 단위에 통합되고, Z'는 스트레처 단위 전구체이고, RL은 방출 가능 링커이고, X는 -A-, -A-S*- 또는 -A-B(S*)-이고, 여기서 A는 커넥터 단위이고, S*는 분배제이고, B는 병렬 커넥터 단위이다. 이 전략은 여러 알코올 또는 다른 헤테로원자를 포함하는 캄프토테신 약물에 위치 선택성을 획득하는 수단으로 적용될 수 있는데, 아실 아지드를 형성하기 위한 알킬화의 보완적인 방법이 많이 있기 때문이고 예를 들어 할로 에스테르 알킬화, 할로산 알킬화 또는 에틸 또는 메틸 디아조아세테이트를 사용한 금속 카르벤 삽입이 있다, Doyle, M. et al. Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds; Wiley: New York, 1998 참조. 그런 다음 아실 아지드를 최소한 화학양론적 양의 알코올을 포함하는 링커 단위 중간체인 화학식 Z'-X-RL-OH과 함께 가열한다.
반응식 3: 스페이서 단위 Y가 N-클로로메틸아민 합성을 통한 화학식 (a) 또는 화학식 (a')의 메틸렌 카바메이트 단위인 화학식 Z'-A-RL-Y-D, Z'-A-S*-RL-Y-D 또는 Z'-A-B(S*)-RL-Y-D의 예시적인 캄프토테신 약물-링커 화합물의 대체 제조:
여기서 R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고, R는 -H 또는 -CH2CH2SO2Me이고 다른 가변 기는 반응식 2에서의 의미를 가진다.
N-클로로메틸아민 합성은 쿠르티우스 재배열에 대한 대안으로서, 반응식 2의 아실 아지드를 형성하기 위해 필요한 조건과 호환되지 않을 수 있는 변형되지 않은 알코올 또는 기타 헤테로원자를 함유하는 캄프토테신 화합물의 도입을 허용하고, 반응성 N-클로로메틸아민과의 축합으로 진행된다. 이 방법론은 또한 예를 들어 반응식 4에서 보여지는 바와 같이 특정 유형의 메틸렌 카바메이트 단위를 도입하기 위해 더 적합하다.
반응식 4는 스페이서 단위(Y)가 화학식 (a”)의 메틸렌 카바메이트 단위인화학식 Z'-A-RL-Y-D, Z'-A-S*-RL-Y-D 또는 Z'-A-B(S*)-RL-Y-D의 예시적 캄프토테신-링커 화합물의 합성을 보여준다. p-니트로-페닐 카르보네이트와 고리형 아미노올의 반응은 카바메이트를 제공하고, 이는 이후 유리 캄프토테신 약물의 티올, 히드록실, 아민 또는 아마이드 작용기로부터 친핵체와 알킬화하기 위해 클로로사이클로알킬아민으로 전환된다. 또는, 카바메이트는 약물 부분의 존재 하에 산으로 처리되어 표시된 약물-링커 중간체를 조립할 수 있다. 알킬화 생성물은 탈보호되고, 그 후 생성된 유리 아민과 3-말레이미도프로피온산 N-히드록시숙시미드 에스테르의 축합이 이어지며, 이는 커넥터 단위에 공유 결합된 스트레처 단위 전구체를 도입하여 캄프토테신-링커 화합물을 제공한다. 그 후 생성된 캄프토테신-링커 화합물은 티올을 함유하는 표적화제와 축합되어 자가 희생 부분과 화학식 a”의 메틸렌 카바메이트 단위를 포함하는 스페이서 단위를 가지는 캄프토테신 접합체를 제공한다.
반응식 4: 스페이서 단위 Y가 화학식 (a”) 메틸렌 카바메이트 단위인 화학식 Z'-A-RL-Y-D의 예시적 캄프토테신 약물-링커 화합물의 제조.
T*가 캄프토테신 화합물의 1차 또는 2차 아민 치환기의 질소 원자인 메틸렌 카바메이트 단위를 가지는 캄프토테신-링커 화합물 및 캄프토테신 접합체의 경우, 반응식 3 또는 반응식 4에 의해 제공된 일반화된 절차에 따라 클로로메틸아민으로 직접 알킬화하는 것은 유리 약물의 아민 작용기에서 질소 헤테로원자의 과도하거나 바람직하지 않은 과알킬화로 인해 적합하지 않을 수 있다. 그러한 경우, 반응식 5에 의해 구현된 방법을 사용할 수 있다.
반응식 5:
반응식 5에서, 염기 단위(즉, 디메틸아미노에틸 부분)를 이미 화학식 (a1') 메틸렌 카바메이트 단위의 R 치환기로 가지는 중간체 카바메이트가 제조된다. 그 카바메이트의 질소는 포름알데히드와 축합되고 생성된 중간체는 지방족 아민을 함유하는 캄프토테신 약물의 아민 작용기로 급냉된다. N*은 그 작용기의 질소 원자를 나타낸다. 그 축합은 캄프토테신 약물 단위에 공유 결합된 화학식 (a1')의 메틸렌 카바메이트를 형성하는데, 여기서 R1은 수소이고 R은 디메틸아미노에틸이다. 그런 다음 페닐 니트로기가 아민으로 환원되어 커넥터 단위(A)와 스트레처 단위 전구체(Z')의 순차적 도입을 위한 핸들을 제공한다.
실시예
재료 및 방법
다음 물질과 방법은 달리 명시되지 않는 한 이 섹션에 설명된 합성 절차에 적용할 수 있다. 모든 상업적으로 이용 가능한 무수 용매는 추가 정제 없이 사용되었다. 출발 물질, 시약 및 용매는 상업적 공급업체(SigmaAldrich 및 Fischer)에서 구입했다. 생성물을 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템(Charlotte, NC)을 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. UPLC-MS를 Waters Acquity UPLC 시스템에 연결된 Waters 단일 4중 검출기 질량 분석기에서 수행했다. UPLC 방법은 아래에 설명되어 있다: 제조용 HPLC를 Wasters 2998 PDA 검출기 또는 Teledyne ISCO ACCQPrep HP150으로 구성된 Waters 2454 Binary Gradient Module 용매 전달 시스템에서 수행했다. 생성물을 달리 명시되지 않는 한 물 내 0.05% 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴 내 0.05% 트리플루오로아세트산으로 용리하는 Phenomenex Max-RP 4 μm Synergi 80 Å 250 mm 역상 컬럼의 적절한 직경의 컬럼을 사용하여 정제했다.
일반 방법:
칼럼 - Waters CORTECS C18 1.6 μm, 2.1 x 50 mm, 역상 칼럼
용매 A - 0.1% 수성 포름산
용매 B - 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴
약어 목록:
실험 방법
실시예 1
화합물 1의 제조는 특허 WO 2019195665에 기술되어 있다
실시예 1a
화합물 1a (Exatecan)을 Advanced ChemBlock (Catalog # 10484)에서 구입했다.
실시예 2: 화합물 2ao의 제조.
단계 1:
삼염화붕소 메틸 설파이드 복합체(DCM에 2M, 1.10 eq, 18 mL, 35.9 mmol)를 DCE(110 mL)에 희석하고 혼합물을 질소 분위기 하에 0 °C로 냉각했다. DCE(20 mL)에 희석한 3,4-디메톡시아닐린(1.00 eq, 5000 mg, 32.6 mmol)을 적가했다. 생성된 용액을 15분 동안 교반하고 2-클로로아세토니트릴(1.10 eq, 2.3 mL, 35.9 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온으로 데우고 15분 동안 교반한 다음 3시간 동안 환류 가열했다. UPLC-MS로 이민/케톤 중간체로의 거의 완전한 전환을 관찰했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 2M HCl(130 mL)을 첨가했다. 반응물을 30분 동안 가열하여 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 얼음물(150mL)에 부었다. 수용액을 DCM(3 x 250mL)으로 추출하고 합친 유기 추출물을 물(3 x 500mL)로 세척했다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조물질을 DCM에서 FCC 0-50% MeCN으로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 황갈색 고체 1-(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-2-클로로-에타논(1573mg, 6.85mmol, 수율 20.98%)을 얻었다. Rt = 1.25분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C10H13ClNO3에 대한 계산치 230.06, 실험치 230.28.
단계 2:
(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-2-클로로-에타논 (1.00 eq, 200 mg, 0.871 mmol), 파라-톨루엔설폰산 (1.00 eq, 150.0 mg, 0.871 mmol) 및 (4S)-4-에틸-4-하이드록시-7,8-디하이드로-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10-트리온 (1.10 eq, 252 mg, 0.958 mmol)를 플라스크에 넣었다. 고체를 균질화하기 위해 DCM(2 mL)을 첨가한 다음 질소 하에 증발시켰다. 순수한 고체를 고진공(1 mbar) 하에 60분 동안 120 °C로 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 조생성물을 물로 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 갈색 고체(257 mg, 0.563 mmol, 64.67 % 수율)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. Rt = 1.35분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C23H22ClN2O6에 대한 계산치 457.12, 실험치 457.56.
단계 3:
(19S)-10-(클로로메틸)-19-에틸-19-하이드록시-6,7-디메톡시-17-옥사-3,13-디아자펜타사이클로[11.8.0.02,11.04,9.015,20]헤니코사-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-헵타엔-14,18-디온 (1.00 eq, 257 mg, 0.563 mmol)을 에탄올(4 mL)에 용해시켰다. 1,3,5,7-테트라자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 (3.00 eq, 237 mg, 1.69 mmol)을 첨가하고 반응물을 65 °C에서 24시간 동안 교반했다. 반응을 EtOH(4 mL)와 48% w/w 수성 HBr(0.8 mL)의 혼합물로 급냉했다. 반응을 65 °C에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 물 0.05% TFA 내 MeCN 로 용리하는 Synergi Max-RP 30 x 250 mm 컬럼을 사용하여 prep-HPLC로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 황색 고체 (19S)-10-(아미노메틸)-19-에틸-19-하이드록시-6,7-디메톡시-17-옥사-3,13-디아자펜타사이클로[11.8.0.02,11.04,9.015,20]헤니코사-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-헵타엔-14,18-디온 (화합물 2ao) (32 mg,0.0722 mmol, 12.84 %% 수율)을 얻었다. Rt = 0.84분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C23H24N3O6에 대한 계산치 438.17, 실험치 438.35.
표 2. 아래 나열된 화합물은 화합물 2ao에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다.
실시예 3: 화합물 3e의 제조.
rac-(19S)-10-(아미노메틸)-19-에틸-19-하이드록시-6,7-디메톡시-17-옥사-3,13-디아자펜타사이클로[11.8.0.02,11.04,9.015,20]헤니코사-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-헵타엔-14,18-디온 (1.00 eq, 26 mg, 0.0594 mmol)을 DCM (0.5944mL) 내에 용해시켰다. 삼브롬화붕소(10.0 eq, 0.59 mL, 0.594 mmol)을 첨가하고 반응물을 15 h 동안 교반했다. 반응물을 교반된 메탄올(20 mL) 혼합물에 희석하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 물 0.05% TFA 내 MeCN 로 용리하는 Synergi Max-RP 21.2 x 250 컬럼을 사용하여 prep-HPLC로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 황색 고체 (19S)-10-(아미노메틸)-19-에틸-6,7,19-트리하이드록시-17-옥사-3,13-디아자펜타사이클로[11.8.0.02,11.04,9.015,20]헤니코사-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-헵타엔-14,18-디온 화합물 3e (2.1 mg, 0.00520 mmol, 8.75 % 수율)을 얻었다. Rt = 0.69분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C21H20N3O6에 대한 계산치 410.14, 실험치 410.61.
표 3. 화합물 3a-3d은 화합물 3e에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다.
실시예 4. 화합물 4의 제조.
Bioconjugate Chem. (2006) 17: 831-840의 절차에 따라 제조된 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[2-[3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로파노일아미노]-4-(하이드록시메틸)페녹시]테트라하이드로피란-2-카르복실레이트 (1.00 eq, 2000 mg, 2.67 mmol)를 DMF(8.904mL)에 용해시켰다. 비스(펜타플루오로페닐) 탄산염 (1.50 eq, 1579 mg, 4.01 mmol)을 반응에 첨가하고, 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.00 eq, 0.93 mL, 5.34 mmol)을 반응에 첨가했다. 반응물을 30분 동안 교반한 후 UPLC-MS로 완전한 전환을 관찰했다. 반응을 EtOAC (100 mL)로 희석하고, 13% NaCl (2x100 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조생성물을 Hex 내 FCC 10-100% EtOAC 로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 무색 고체 메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[2-[3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로파노일아미노]-4-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)카르보닐옥시메틸]페녹시]테트라하이드로피란-2-카르복실레이트 (2.27 g, 2.37 mmol, 88.57 % 수율)을 얻었다. Rt = 2.26분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C45H40F5N2O16에 대한 계산치 959.23, 실험치 959.32.
(5S)-14-(아미노메틸)-5-에틸-5-하이드록시-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(24),2,4(9),13,15(23),16,21-헵타엔-6,10-디온;2,2,2-트리플루오로아세트산 화합물 2n (1.00 eq, 135 mg, 0.254 mmol) 및 메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[2-[3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로파노일아미노]-4-[(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)카르보닐옥시메틸]페녹시]테트라하이드로피란-2-카르복실레이트 (1.00 eq, 243 mg, 0.254 mmol)를 DMF (1mL) 내에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.50 eq, 0.066 mL, 0.380 mmol)을 첨가하고 반응을 20분 동안 교반했다. UPLC-MS로 완전한 전환을 관찰했다. 반응물을 AcOH(100 uL)로 산성화하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM에 0-12% MeOH를 첨가한 FCC 25G Sfar Silica HC-D로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 황색 비정질 고체 메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-[[(5S)-5-에틸-5-하이드록시-6,10-디옥소-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-14-일]메틸카바모일옥시메틸]-2-[3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로파노일아미노]페녹시]테트라하이드로피란-2-카르복실레이트 (203 mg, 0.170 mmol, 67.05 % 수율)을 얻었다. Rt = 2.04분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C62H60N5O20에 대한 계산치 1194.38, 실험치 1194.55.
메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-[4-[[(5S)-5-에틸-5-하이드록시-6,10-디옥소-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-14-일]메틸카바모일옥시메틸]-2-[3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로파노일아미노]페녹시]테트라하이드로피란-2-카르복실레이트 (1.00 eq, 203 mg, 0.170 mmol)을 메탄올 (2mL) 및 THF (2mL) 내에 용해시켰다. 반응물을 얼음/물 욕조로 0C로 냉각한 다음, 수산화리튬(30.0 eq, 122 mg, 5.10 mmol)을 첨가했다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, 아세트산 보호가 완전히 제거되는 것을 관찰했다. 물(2mL)을 반응물에 첨가하고 10분 동안 교반한 후, 보호가 완전히 제거되는 것을 관찰했다. 참고: 가역적 락톤 가수분해가 관찰되었다(M+18). 반응물을 AcOH(500 mL)로 산성화하고 진공에서 농축했다. H2O 0.05% TFA에서 30x250 mm MaxRP 10-30-95% MeCN을 사용하여 prep-HPLC로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획를 진공에서 농축하여 황색 고체 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[2-(3-아미노프로파노일아미노)-4-[[(5S)-5-에틸-5-하이드록시-6,10-디옥소-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-14-일]메틸카바모일옥시메틸]페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복실산 (100 mg, 0.120 mmol, 70.51 % 수율)을 얻었다. Rt = 0.98분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C40H42N5O15에 대한 계산치 832.27, 실험치 832.42.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[2-(3-아미노프로파노일아미노)-4-[[(5S)-5-에틸-5-하이드록시-6,10-디옥소-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-14-일]메틸카바모일옥시메틸]페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복실산 (1.00 eq, 100 mg, 0.120 mmol)을 DMA (1mL) 내에 용해시켰다. 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로파노에이트 (1.20 eq, 38 mg, 0.144 mmol)을 첨가하고, 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.50 eq, 0.031 mL, 0.180 mmol)을 첨가했다. 반응물을 5분 동안 교반한 후 UPLC-MS로 완전한 전환을 관찰했다. 반응을 AcOH (50 uL)로 산성화하고 prep-HPLC H2O 0.05% TFA 내 5-40-95% MeCN로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 황색 고체 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[2-[3-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]프로파노일아미노]-4-[[(5S)-5-에틸-5-하이드록시-6,10-디옥소-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-14-일]메틸카바모일옥시메틸]페녹시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복실산 화합물 4 (91 mg, 0.0931 mmol, 77.59 % 수율)을 얻었다. Rt = 1.11분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C47H47N6O18에 대한 계산치 983.30, 실험치 983.30.
표 4. 아래 나열된 화합물은 화합물 4에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다.
특성화 데이터
구조
응집 수준
표 5. Ag4 항체 또는 Ag1이라고 하는 대체 표적 특이 항체에 연결된 캄프토테신 약물 링커(DAR = 8)의 ADC 응집 수준. ADC 응집을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 결정했다.
실시예 5: 화합물 5a-5c 및 2ak의 제조
아세토니트릴 (MeCN, 135 mL) 내 1H-인덴-5-아민 (3 g, 22.92 mmol)의 용액에 아세토니트릴(MeCN, 30 mL) 내 NIS(5.21 g, 23.15 mmol) 용액을 -15°C에서 적가했다. 혼합물을 -15°C에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물을 -15°C에서 포화 Na2S2O3 (150 mL)를 첨가하여 반응을 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(3×500 mL)로 추출했다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물은 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 용리액을 사용하여 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 6-요오드-1H-인덴-5-아민(10.1g, 수율: 28.6%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.72 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 6.52 (td, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.30 (s, 2H).
디옥산 (120 mL) 내 6-요오도-1H-인덴-5-아민 (4.8 g, 18.67 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난 (11.47 g, 31.74 mmol)을 첨가했다. 이후 Pd(PPh3)4 (2.16 g, 1.87 mmol)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물을 100°C에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 HCl(2M, 300mL)을 첨가하고 10분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2×300mL)로 추출했다. 그리고 H2O에 녹인 Na2CO3 용액을 수용액에 넣어 pH>7이 되게 했다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×500 mL)로 추출했다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축했다. 잔류물을 0~6% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 용리액으로 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 1-(5-아미노-1H-인덴-6-일)-2-클로로에탄-1-온(320mg, 5%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.76 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.39 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
디옥산 (10 mL) 내 1-(5-아미노-1H-인덴-6-일)에탄-1-온 (80 mg, 461.87 umol)의 용액에 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트 (385.81 mg, 1.11 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 70°C에서 6시간 동안 교반했다. 혼합물을 Na2S2O3 및 NaHCO3 용액에 붓고 25°C에서 5분 동안 교반했다. 상을 분리하고 수용액을 에틸 아세테이트(80 mL)로 두 번 추출했다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 생성물 1-(5-아미노-1H-인덴-6-일)-2-클로로에탄-1-온(34 mg, 9%)을 얻었다.
일반 방법 UPLC-MS: tR = 1.80 min, m/z (ES+) 208.05 (M+H)+, 실험치 208.01
(5-아미노-1H-인덴-6-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여 실시예 2에 정의된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 5를 제조했다.
표 6. 화합물5a-5c 및 2ak은 화합물 5에 대해 설명된 절차에 따라 제조했다.
실시예 6: 화합물 6a-6i, 2ai, 2aj, 2al 및 2am의 제조.
tert -부틸 ( S )-((10-브로모-4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)메틸)카바메이트
교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에서, (S)-11-(아미노메틸)-10-브로모-4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-1,12-디하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-디온 (화합물 2q, 230 mg, 0.47 mmol)을 MeOH/DCM (2:1, 1.5 mL)에 첨가했다. Boc2O (113 mg, 0.52 mmol) 및 DIPEA (164 uL, 0.94 mmol)를 상기 용액에 RT에서 첨가했다. 생성된 용액을 rt에서 2 h 동안 교반했다. 반응 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH:DCM)로 정제하여 생성물을 얻었다 (193 mg, 70% 수율).
일반 방법 UPLC-MS: tR = 2.26 min, m/z (ES+) 589.43 (M+H)+, 실험치 589.75.
tert -부틸 ( S )-((4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-10-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)메틸)카바메이트
NMP (0.4 mL) 내 tert-부틸 (S)-((10-브로모-4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)메틸)카바메이트 (15 mg, 0.03 mmol) 및 0.5 M K3PO4 (204 uL, 0.10 mmol)의 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2 (1.8 mg, 2.50 umol)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 정화한 후, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-에닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (18.6 mg, 0.10 mmol)을 주사기로 첨가한 다음, 탈기된 H2O(0.1mL)를 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 질소 하에 60°C에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액에 AcOH를 첨가하여 pH=5로 만들고, 여과한 후, 여과액을 제조용 HPLC로 정제하여 생성물(7.6 mg, 수율: 53%)을 얻었다. 일반 방법 UPLC-MS: tR = 2.33 min, m/z (ES+) 563.63 (M+H)+, 실험치 563.84.
( S )-11-(아미노메틸)-4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-10-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,12-디하이드로-14 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4 H )-디온
tert-부틸 (S)-((4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-10-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)메틸)카바메이트 (7.6 mg, 13.5 umol)을 20% TFA/DCM (0.5 mL) 내에 RT에서 용해시켰다. 반응 용액을 rt에서 1 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 생성물 화합물 6 (3.4 mg, 수율: 55%)을 얻었다.
일반 방법 UPLC-MS: tR = 1.44 min, m/z (ES+) 463.19 (M+H)+, 실험치 463.85.
표 7. 화합물 6a-6i, 2ai, 2aj, 2al 및 2am를 화합물 6에 대해 설명된 절차에 따라 제조했다.
실시예 7: 화합물 33 및 33a의 제조.
(19S)-10-(아미노메틸)-19-에틸-19-하이드록시-7-비닐-17-옥사-3,13-디아자펜타사이클로[11.8.0.02,11.04,9.015,20]헤니코사-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-헵타엔-14,18-디온
NMP (0.4 mL) 내 (19S)-10-(아미노메틸)-7-브로모-19-에틸-19-하이드록시-17-옥사-3,13-디아자펜타사이클로[11.8.0.02,11.04,9.015,20]헤니코사-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-헵타엔-14,18-디온 (15 mg, 0.03 mmol) 및 0.5 M K3PO4 (263 uL, 0.13 mmol)의 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2 (2.3 mg, 3.3 umol)을 질소 하에서 첨가했다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 정화한 후, 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (22.3 uL, 0.13 mmol)을 주사기로 첨가한 다음, 탈기된 H2O(0.1mL)를 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 질소 하에 60°C에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액에 AcOH를 첨가하여 pH=5로 만들고, 여과한 후, 여과액을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 33 (3.6 mg, 수율: 27%)을 얻었다. 일반 방법 UPLC-MS: tR = 1.08 min, m/z (ES+) 403.44 (M+H)+, 실험치 403.73.
표 8. 화합물 33a을 화합물 33에 대해 설명된 절차에 따라 제조했다.
실시예 8: 화합물 34의 제조.
( S )-11-(아미노메틸)-4-에틸-10-에티닐-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-1,12-디하이드로-14 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4 H )-디온
Tert-부틸 (S)-((10-브로모-4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)메틸)카바메이트 (10 mg, 20 umol), 트리메틸실릴아세틸렌 (4 mg, 41 umol) 및 DMF (0.2 mL)를 교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에 첨가했다. CuI (1.9 mg, 10 umol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.8 mg, 4 umol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL)을 혼합물에 첨가했다. 반응 시스템을 탈기하고 질소로 재충전했다. 혼합물을 질소 하에 25°C에서 6시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제했다.
Tert-부틸 (S)-((4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-3,14-디옥소-10-((트리메틸실릴)에티닐)-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)메틸)카바메이트 (3.1 mg, 6 umol) 및 MeOH (0.2 mL)을 교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에 첨가했다. K2CO3 (2.4 mg, 18 umol)을 0°C에서 용액에 첨가하고 반응물을 RT로 데운 다음 3시간 동안 교반했다. 반응을 이후 진공에서 농축하여 건조시키고 조생성물을 H3PO4 (0.17 mL), 아세토니트릴 (0.17 mL) 및 H2O (0.17 mL)의 혼합물 내에 용해시켰다. 반응 용액을 여과하고 HPLC로 준비하여 생성물 화합물 34 (0.3 mg, 4.5%)을 얻었다.
일반 방법 UPLC-MS: tR = 1.23 min, m/z (ES+) 434.15 (M+H)+, 실험치 434.49
실시예 9: 화합물 9의 제조
( S )-10-에틸-6-플루오로-10-하이드록시-5-메틸-2,3,4,10,13,16-헥사하이드로-14 H -아제피노[3,4,5-de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11,14(1 H )-디온
NMP (3 mL) 내 tert-부틸 (S)-((10-브로모-4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)메틸)카바메이트 (100 mg, 17 umol) 및 K3PO4 (180 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2 (11 mg, 17 umol)을 질소 하에서 첨가했다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (104 mg, 0.7 mmol)을 주사기로 첨가하고, 이후 탈기된 H2O (0.6 mL)를 첨가했다. 이후 혼합물을 80°C에서 16 h 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 용액을 을 AcOH로 pH 5로 산성화한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하고 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다 (석유 에테르: 에틸 아세테이트=10: 1 내지 0:1).
H3PO4 (0.17 mL), 아세토니트릴 (0.17 mL) 및 H2O (0.17 mL)를 premixed, 및 tert-부틸 (S)-10-에틸-6-플루오로-10-하이드록시-5-메틸-11,14-디옥소-3,4,10,11,14,16-헥사하이드로-13H-아제피노[3,4,5-de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (55 mg, 0.10 mmol)을 25 °C에서 첨가했다. 생성된 용액을 25 °C에서 16 h 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 여과하고 prep HPLC로 정제하여 생성물 화합물 9 (20 mg, 45%)을 얻었다.
일반 방법 UPLC-MS: tR = 1.06 min, m/z (ES+) 436.17 (M+H)+, 실험치 436.14.
실시예 10: 화합물 10의 제조.
( S )-11-(아미노메틸)-4,10-디에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-1,12-디하이드로-14 H -피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4 H )-디온
교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에서, (S)-11-(아미노메틸)-4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-10-비닐-1,12-디하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-디온을 메탄올 (300 uL) 내 용해시키고 (화합물 2am, 5.4 mg, 0.012 mmol) 탄소 상 팔라듐을 첨가했다 (0.26 mg, 0.003 mmol). 반응을 2 h 동안 RT에서 교반했다. 반응을 여과하고,용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 생성물 화합물 10 (1.9 mg, 수율 = 35.2 %)을 얻었다.
일반 방법 UPLC-MS: tR = 1.20 min, m/z (ES+) 438.18 (M+H)+, 실험치 438.41.
실시예 11. 화합물 11 및 11a의 제조.
2-브로모-5-니트로-페놀 (1.00 eq, 500 mg, 2.29 mmol)을 아세톤 (20mL) 내에 용해시켰다. 알릴 브로마이드 (1.50 eq, 0.30 mL, 3.44 mmol)을 첨가하고, 이후 탄산칼륨 (2.00 eq, 634 mg, 4.59 mmol)을 첨가했다. 반응물을 60 °C에서 2시간 동안 가열한 후 완전한 전환이 관찰되었다. 반응을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 내에 용해시키고, 물로 세척하고 (3x50 mL), 염수 세척하고, MgSO4 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 무색 고체로서 소정의 생성물 2-알릴옥시-1-브로모-4-니트로-벤젠 (544 mg, 2.11 mmol, 91.94 % 수율)을 얻었다. 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
2-알릴옥시-1-브로모-4-니트로-벤젠 (1.00 eq, 468 mg, 1.81 mmol), 염화암모늄 (10.0 eq, 969 mg, 18.1 mmol), 및 철 (10.0 eq, 1012 mg, 18.1 mmol)를 에탄올 (29.881mL) 및 물 (7.4702mL) 내에 용해시켰다. 반응물을 80 °C에서 2시간 동안 교반한 후 완전한 전환이 관찰되었다. 반응을 여과하고, 용리액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고 (2x50 mL), 염수 (30 mL) 세척하고, MgSO4 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 소정의 생성물 g 3-알릴옥시-4-브로모-아닐린 (401 mg, 1.76 mmol, 96.95 % 수율)을 얻었다. Rt = 1.51분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C9H9BrNO에 대한 계산치 228.00, 실험치 228.07.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.08 (ddt, J = 17.2, 10.5, 4.9 Hz, 1H), 5.50 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.32 (dq, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 4.9, 1.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H).
3-알릴옥시-4-브로모-아닐린 (1.00 eq, 401 mg, 1.76 mmol)을 내에 용해시키고 tert-부탄올 (17.563mL). 트리부틸스타난 (10.0 eq, 4.7 mL, 17.6 mmol)을 반응에 첨가하고, 이후 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.0600 eq, 17 mg, 0.105 mmol)을 첨가했다. 반응물을 80 °C에서 90분 동안 교반했는데 이때 원하는 생성물로의 전환이 관찰되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 10% KF(15 mL)를 첨가한 다음 반응물을 30분 동안 교반했다. EtOAC (100 mL)을 첨가하고, sat NaHCO3 (2x100 mL) 세척하고, 염수 (50 mL) 세척하고, MgSO4 건조하고 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 Hex 내 FCC 0-50% EtOAc로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 무색 오일 3-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-아민 (227 mg, 1.52 mmol, 86.52 % 수율)을 얻었다. Rt = 0.59분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C9H12NO에 대한 계산치 150.09, 실험치 149.82
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.20 (m, 1H), 6.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.44 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(5-아미노-1H-인덴-6-일)-2-클로로에탄-1-온을 사용하여 실시예 2에 정의된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 11 및 화합물 11a를 제조했다. 두 개의 분리 가능한 부분입체이성체 생성물을 분리했다:
화합물 11 (5S)-14-(아미노메틸)-5-에틸-5-하이드록시-18-메틸-7,20-디옥사-11,24 디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(24),2,4(9),13,15(23),16,21-헵타엔-6,10-디온 (16 mg, 0.0369 mmol, 16.12 % 수율). Rt = 1.04분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C24H23N3O5에 대한 계산치 434.17, 실험치 434.25.
화합물 11a (5S)-14-(아미노메틸)-5-에틸-5-하이드록시-18-메틸-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(24),2,4(9),13,15(23),16,21-헵타엔-6,10-디온 (19 mg, 0.0430 mmol, 18.75 % 수율). Rt = 1.03분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C24H23N3O5에 대한 계산치 434.17, 실험치 434.33.
표 9. 화합물 11 및 11a.
실시예 12: 화합물 12 및 12a-12b의 제조.
교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에서, DMF (0.5 mL) 내 (S)-5-(아미노메틸)-12-에틸-12-하이드록시-2,3,9,12-테트라하이드로-8H-푸로[3,2-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(6H)-디온 (10 mg, 0.02 mmol). 아세트산 무수물 (2.9 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (6.2 uL, 0.04 mmol)를 바이알에 첨가하고 반응을 rt에서 2 h 동안 교반했다. 조물질을 제조용 HPLC로 정제하여 생성물 화합물 12을 얻었다 (1.7 mg, 15% 수율).
일반 방법 UPLC-MS: tR = 1.25 min, m/z (ES+) 462.17 (M+H)+, 실험치 462.13.
표 10. 화합물 12a-12b를 화합물 12에 대해 설명된 절차에 따라 제조했다.
실시예 13: 화합물 13 및 13a-13b의 제조.
교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에서, Boc-Gly (4.2 mg, 0.02 mmol)을 DMF (0.5 mL) 내에 용해시켰다. 바이알에 HATU(7.9 mg, 0.02 mmol)와 DIPEA(5.7 uL, 0.04 mmol)를 넣고 20분간 교반한다. 바이알에 (S)-5-(아미노메틸)-12-에틸-12-하이드록시-2,3,9,12-테트라하이드로-8H-푸로[3,2-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(6H)-디온 (9.2 mg, 0.02 mmol)를 넣고 반응물을 3시간 동안 교반한다. UPLC-MS로 커플링을 확인한다.
진공 상태에서 DMF를 제거하고 잔류물을 DCM의 20% TFA에 녹인 후 1시간 동안 교반한다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 생성물 화합물 13 (2.4 mg, 23% 수율 - 2 단계)을 얻었다.
일반 방법 UPLC-MS: tR = 1.03 min, m/z (ES+) 477.17 (M+H)+, 실험치 477.51.
표 11. 화합물13a-13b를 화합물 13에 대해 설명된 절차에 따라 제조했다.
실시예 14: 캄프토테신 약물 링커 화합물의 제조.
WO2019195665에 보고된 절차에 따라서 제조된 tert-부틸 N-[(5S)-5-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]프로파노일아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-6-[4-(하이드록시메틸)아닐리노]-6-옥소-헥실]카바메이트 (1.25 eq, 76 mg, 0.0900 mmol)를 DMF (1mL) 내에 용해시켰다. 비스(펜타플루오로페닐) 탄산염 (1.50 eq, 43 mg, 0.108 mmol)을 반응에 첨가하고, 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.00 eq, 0.025 mL, 0.144 mmol)을 첨가했다. UPLC-MS를 통해 5분 후 활성화된 PFP 중간체로의 완전한 전환이 관찰되었다. (5S)-14-(아미노메틸)-5-에틸-5-하이드록시-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(24),2,4(9),13,15,17(21),22-헵타엔-6,10-디온 (1.00 eq, 30 mg, 0.0720 mmol)을 반응에 첨가하고 5분 동안 교반한 후 UPLC-MS를 통해 완전한 전환이 관찰되었다. 반응을 AcOH (30 uL)로 산성화하고 Prep-HPLC 21x250 mm MaxRP H2O 0.1% FA 내 30-50-95% MeCN로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 황색 고체 tert-부틸 N-[(5S)-5-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]프로파노일아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-6-[4-[[(5S)-5-에틸-5-하이드록시-6,10-디옥소-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-14-일]메틸카바모일옥시메틸]아닐리노]-6-옥소-헥실]카바메이트 (35 mg, 0.0269 mmol, 37.34 % 수율)을 얻었다. Rt = 1.58분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C65H84N9O19에 대한 계산치 1294.59, 실험치 1294.52.
tert-부틸 N-[(5S)-5-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]프로파노일아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-6-[4-[[(5S)-5-에틸-5-하이드록시-6,10-디옥소-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-14-일]메틸카바모일옥시메틸]아닐리노]-6-옥소-헥실]카바메이트 (1.00 eq, 35 mg, 0.0269 mmol)을 TFA 내 10% DCM (2mL) 내에 용해시켰다. 30분 동안 교반하고 진공에서 농축했다. UPLC-MS로 완전한 전환을 관찰했다. 반응을 prep-HPLC 21x250 mm MaxRP H2O 0.05% TFA 내 20-35-95% MeCN로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 황색 고체 [4-[[(2S)-6-아미노-2-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]프로파노일아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]헥사노일]아미노]페닐]메틸 N-[[(5S)-5-에틸-5-하이드록시-6,10-디옥소-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-14-일]메틸]카바메이트;2,2,2-트리플루오로아세트산 화합물 14을 얻었다 (16 mg, 0.0120 mmol, 44.64 % 수율). Rt = 1.22분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C60H76N9O17에 대한 계산치 1194.54, 실험치 1194.60.
표 12. 화합물 14a을 화합물 14에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다. 화합물 14b을 화합물 14에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다.
다음 실시예를 화합물 14에 대한 기재와 유사한 절차를 사용하여 제조했다.
특성화 데이터
응집 수준
표 13. 캄프토테신 약물 링커(DAR = 8)의 ADC 응집 수준. ADC 응집을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 결정했다.
실시예 15. 화합물 7의 제조
rac-(5S)-14-(클로로메틸)-5-에틸-5-하이드록시-7,18,20-트리옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-6,10-디온 (1.00 eq, 50 mg, 0.113 mmol)을 DMF (1mL) 내에 용해시키고 tert-부틸 N-[3-(메틸아미노)프로필]카바메이트 (3.00 eq, 64 mg, 0.340 mmol)에 첨가했다. 요오드화리튬 (1.00 eq, 15 mg, 0.113 mmol)을 첨가하고, 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.00 eq, 0.12 mL, 0.681 mmol)을 첨가했다. 반응을 1h 동안 교반하고, 이후 AcOH (200 uL)로 산성화하고 prep-HPLC로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 황색 고체 tert-부틸 N-[3-[[(5S)-5-에틸-5-하이드록시-6,10-디옥소-7,18,20-트리옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-14-일]메틸-메틸-아미노]프로필]카바메이트 화합물 7 (45.13 mg, 0.0762 mmol, 67.14 % 수율)을 얻었다. Rt = 1.18분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C31H37N4O8에 대한 계산치 593.26, 실험치 593.56.
표 14. 표 14의 화합물을 화합물 7에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다.
실시예 16. 화합물 8a-8f의 제조
tert-부틸 N-[3-[[(5S)-5-에틸-5-하이드록시-6,10-디옥소-7,18,20-트리옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-14-일]메틸-메틸-아미노]프로필]카바메이트 (1.00 eq, 45 mg, 0.0762 mmol)을 DCM (1 mL) 내 20% TFA 내에 용해시켰다. 반응을 30분 동안 교반한 후 완전한 전환을 관찰했다. 반응을 진공에서 농축하고 prep-HPLC로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 황색 고체 (5S)-14-[[3-아미노프로필(메틸)아미노]메틸]-5-에틸-5-하이드록시-7,18,20-트리옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(13),2,4(9),14,16,21,23-헵타엔-6,10-디온;2,2,2-트리플루오로아세트산 화합물 8 (42 mg, 0.0580 mmol, 76.18 % 수율)을 얻었다. Rt = 0.58분 일반 방법 UPLC. MS (m/z) [M+H]+ C26H29N4O6에 대한 계산치 493.21, 실험치 493.55.
표 15. 캄프토테신 유도체를 화합물 8에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다.
캄프토테신 접합 방법
완전 또는 부분적으로 환원된 ADC를 50% 프로필렌 글리콜(PG) IX PBS 혼합물에서 제조했다. PG의 절반을 환원된 mAb에 첨가하고, 절반의 PG를 1 mM DMSO 캄프토테신 약물-링커 스톡에 첨가했다. PG/약물-링커 혼합물을 25% 부분으로 환원된 mAb에 첨가했다. 약물-링커 첨가가 완료된 후, 활성탄(활성탄 1mg 대 mAb 1mg)으로 처리하여 과도한 약물-링커를 제거했다. 그런 다음, 활성탄을 여과를 통해 제거하고, 생성된 ADC를 NAP5 또는 PD10 컬럼을 사용하여 1X PBS pH 7.4로 완충액 교환했다.
실시예 17. 화합물 35의 제조
교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에서, (S)-5-(브로모메틸)-12-에틸-12-하이드록시-2,3,9,12-테트라하이드로-8H-푸로[3,2-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(6H)-디온 (30 mg, 0.07 mmol)을 DMF (0.5 mL) 내에 용해시켰다. KCN (8.9 mg, 0.14 mmol) 및 크라운 에테르 (18.1 mg, 0.07 mmol)를 반응에 첨가하고, 반응물을 2 h 동안 RT에서 교반했다. UPLC-MS로 반응을 확인하고 진공에서 용매를 제거한다. 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 생성물 화합물 35 (3.7 mg, 13% 수율)을 얻었다. 일반 방법 UPLC-MS: Rt = 1.29 min, m/z (ES+) 421.14 (M+H)+, 실험치 421.42.
표 16. 캄프토테신 유도체를 화합물 35에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다.
실시예 18. 화합물 15c의 제조
글리콜산 (12.51 mg, 0.1645 mmoL)을 DMF (1 mL) 내에 용해시켰다. N-하이드록시석신이미드 (18.18 mg, 0.1579 mmol)을 첨가하고, 이후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산 (37.84 mg, 0.1974 mmol)을 첨가했다. 반응물을 20 분 동안 교반하고 이후 용액을 (5S)-14-(아미노메틸)-5-에틸-5-하이드록시-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(24),2,4(9),13,15,17(21),22-헵타엔-6,10-디온 (46 mg, 0.1097 mmol)를 함유한 바이알 에 첨가했다. DIPEA (38.2 μL, 0.219 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 5분 동안 교반한 후 UPLC-MS를 통해 완전한 전환이 관찰되었다. 반응을 AcOH (50 μL)로 산성화하고 prep-HPLC 30x250 mm Max-RP, H2O 0.05% TFA 내 10-35-95% MeCN로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 황색 고체 (S)-N-((12-에틸-12-하이드록시-8,11-디옥소-2,3,6,9,11,12-헥사하이드로-8H-푸로[3,2 g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-5-일)메틸)-2-하이드록시아세트아마이드 (화합물 15c, 24.1 mg, 0.0505 mmol, 46.0%)을 얻었다. 일반 방법 UPLC-MS: Rt = 1.24 min, m/z (ES+) 478.16 (M+H)+, 실험치 478.27.
표 17. 캄프토테신 유도체를 화합물 15c에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다.
실시예 18. 화합물 16의 제조
DMF(5 mL) 내 CPT(100 mg, 170 umol) 용액에 20°C에서 마이크로파 튜브에 Pd(PPh3)4(40 mg, 35 umol)와 시안화아연(80 mg, 680 umol)을 첨가했다. 반응물을 마이크로파에서 150°C에서 0.5시간 동안 가열했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(200 mL) 사이에 분배한 다음, 수용액을 에틸 아세테이트(3 ×30 mL)로 추가로 추출했다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC(TFA 조건)로 정제하여 Boc-보호 중간체(12 mg, 수율 13%)를 얻었다.
HCl/EtOAc (4 M, 1 mL) 내 CPT 중간체(12mg, 22.5umol)의 혼합물을 25°C에서 2시간 동안 교반했다. LCMS 분석은 반응물이 완전히 소모되었고 소정의 질량의 주요 피크 하나가 검출되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 농축하고 잔류물을 얻었다.이를 prep-HPLC (TFA 조건)로 정제하여 최종 생성물 화합물 16(5mg, 수율 41%)을 얻었다. 일반 방법 UPLC-MS: Rt = 1.07 min, m/z (ES+) 435.15 (M+H)+, 실험치 435.29
표 18. 캄프토테신 유도체를 화합물 16에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다.
실시예 19. 화합물 17의 제조
H2O (0.3 mL) 및 tert-부탄올 (1 mL) 내 CPT (20 mg, 37.34 mmol)의 용액에 0°C에서 AD-mix-beta(58.1mg, 74.6mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20°C로 데운 후 20°C에서 48시간 동안 교반했다. LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소모되었고 소정의 질량의 주요 피크 하나가 검출되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 pre-HPLC (TFA 조건)로 정제하여 중간체 (5 mg, 12% 수율)을 얻었다.
HCl/EtOAc (4 M, 1 mL) 내 CPT 중간체(12mg, 22.5 mmol)의 혼합물을 25°C에서 2시간 동안 교반했다. LCMS 분석은 반응물이 완전히 소모되었고 소정의 질량의 주요 피크 하나가 검출되었음을 나타냈다. 생성된 혼합물을 농축하고 잔류물을 얻었다. 이를 역상 HPLC (9n)로 정제하여 생성물 화합물 17 (5 mg, 41% 수율)을 얻었다. 일반 방법 UPLC-MS: tR = 1.71 min, m/z (ES+) 450.15 (M+H)+, 실험치 450.00.
표 19. 캄프토테신 유도체를 화합물 17에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다.
실시예 20. 화합물 18의 제조
글리콜산의 알릴 에스테르를 문헌 ACS Cent. Sci. 2020, 6, 2, 226에 따라 제조했다.
교반 막대가 장착된 섬광 바이알에서, MAC 링커 전구체 (450 mg, 0.5 mmol)을 DCM 내에 용해시키고 TMSCl (96 uL, 0.75 mmol) 및 파라포름알데히드 (21 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 용액은 투명했고 DIPEA (323 mg, 2.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가했다. 글리콜산 알릴 에스테르 (290 uL, 2.5 mmol)을 반응에 첨가하고 밤새 교반했다. 역상 바이오티지(5-95% ACN:H2O + 0.5% 포름산)로 중간체(225mg, 45% y)를 얻었다.
교반 막대가 장착된 섬광 바이알에서, 중간체 (225 mg, 0.22 mmol)을 DCM (0.5 mL) 및 THF (0.5 mL) 내에 용해시켰다. PhSiH3 (237 mg, 2.2 mmol)을 첨가하고, 이후 Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 SGD-9493mmol)을 첨가했다. 반응을 2 h 동안 25°C에서 교반했다. 역상 바이오티지(5-95% ACN:H2O + 0.5 % 포름산) 로 소정의 생성물 화합물 18 (160 mg, 73% 수율)을 얻었다. 일반 방법 UPLC-MS: tR = 2.11 min, m/z (ES+) 986.26 (M+H)+, 실험치 986.37.
실시예 20. 화합물 19의 제조
교반 막대가 장착된 4 mL 섬광 바이알에 카르복실레이트 2-(((((3-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)아세트아미도)-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(2-(메틸설포닐)에틸)아미노)메톡시)아세트산 (19.8 mg, 0.02 mmol), HATU (7.6 mg, 0.02 mmol), DIPEA (7.7 μL, 0.06 mmol) 및 DMF (0.2 mL)을 첨가했다. 반응을 10 min 동안 25°C에서 교반했다. (S)-11-(아미노메틸)-4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-10-비닐-1,12-디하이드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-디온 (8.7 mg, 0.02 mmol)을 반응에 첨가하고 3 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 역상 HPLC (5-95% ACN:H2O + 0.5 % 포름산)로 정제하여 중간체 (9.8 mg, 70% 수율)을 얻었다.
교반 막대가 장착된 4 mL 섬광 바이알에 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)아세트아미도)-4-(10-((S)-4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-3,14-디옥소-10-비닐-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)-4-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,8-디옥소-2,6-디옥사-4,9-디아자데실)페녹시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (9.8 mg, 0.014 mmol), THF (0.2 mL), 및 MeOH (0.2 mL)을 첨가했다. 반응을 -20°C까지 냉각시키고 10분 동안 교반했다. 물 (420 uL, 84 mmol, 20 mM) 내 LiOH을 반응에 첨가하고 -20°C에서 1 h 및25°C에서 6 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 역상 HPLC (5-95% ACN:H2O + 0.5 % 포름산)로 정제하여 중간체 (4.6 mg, 62% 수율)을 얻었다.
교반 막대가 장착된 4 mL 섬광 바이알에 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-(10-((S)-4-에틸-8-플루오로-4-하이드록시-9-메틸-3,14-디옥소-10-비닐-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)-4-(2-(메틸설포닐)에틸)-3,8-디옥소-2,6-디옥사-4,9-디아자데실)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)페녹시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산 (1.27 mg, 0.001 mmol), DIPEA (0.43 uL, 0.002 mmol), 및 MP-OSu (0.39 mg, 0.002 mmol), 및 DMF (500 μL)을 첨가했다. 반응을 및 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 역상 HPLC (5-95% ACN:H2O + 0.5 % 포름산)로 정제하여 생성물 화합물 19 (0.70 mg, 48.13% 수율)을 얻었다. 일반 방법 UPLC-MS: tR = 1.45 min, m/z (ES+) 1192.35 (M+H)+, 실험치 1191.96.
표 20. 캄프토테신 유도체를 화합물 19에 대해 설명된 일반 절차에 따라 제조했다.
실시예 21. 화합물 21의 제조
(5S)-14-(아미노메틸)-5-에틸-5-하이드록시-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(24),2,4(9),13,15,17(21),22-헵타엔-6,10-디온 (3.0 mg, 0.0072 mmol)을 DMF (0.25 mL) 내에 용해시켰다. 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로파노에이트 (2.3 mg, 0.0086 mmol)을 첨가하고, 이후 DIPEA (2.5 μL, 0.014 mmol)을 첨가했다. 30 분 후 UPLC-MS로 완전한 전환을 관찰했다. 반응을 AcOH (10 μL)로 산성화하고 prep-HPLC 10x250 mm Max-RP H2O 0.05% TFA 내 5-60-95% MeCN로 정제했다. 소정의 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하여 황색 고체 3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-N-[[(5S)-5-에틸-5-하이드록시-6,10-디옥소-7,20-디옥사-11,24-디아자헥사사이클로[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]테트라코사-1(24),2,4(9),13,15,17(21),22-헵타엔-14-일]메틸]프로펜아마이드 (화합물 21, 1.91 mg, 0.0033 mmol, 46 %)을 얻었다. 일반 방법 UPLC-MS: tR = 1.33 min, m/z (ES+) 571.19 (M+H)+, 실험치 570.95.
생물학적 실시예
시험관 내 소분자 및 ADC 평가
시험관 내 효능을 여러 암 세포주에서 평가했다. 모든 세포주를 IDEXX Bioresearch에서 STR 프로파일링을 통해 인증했고 소생 후 최대 2개월 동안 배양했다. 대수기 성장에서 배양된 세포를 20% FBS가 보충된 150 pi RPMI 1640이 포함된 96웰 플레이트에서 24시간 동안 접종했다. 세포 배양 배지에서 항체-약물 접합체의 연속 희석액을 4배 작업 농도로 제조했고 각 희석액의 50 μL를 96웰 플레이트에 첨가했다. 시험 물질을 첨가한 후, 세포를 37 0 °C에서 4일 동안 시험 물질과 함께 배양했다. 96시간 후, 성장 억제를 CellTiterGlo®(Promega, Madison, WI)로 평가했고 발광을 플레이트 판독기에서 측정했다. 3회 반복하여 측정한 IC50 값은 여기서 처리하지 않은 대조군에 비해 세포 성장을 50% 감소시키는 농도로 정의된다.
다음 표에서 ADC 및 캄프토테신 무함유 약물에 대한 IC50 값은 각각 ng/mL 및 nmol/L 농도로 표시되며, 괄호 안의 값은 처리되지 않은 세포에 비해 가장 높은 테스트 농도(ADC의 경우 1000ng/mL, 캄프토테신 무함유 화합물의 경우 1μΜ)에서 남아 있는 세포의 백분율을 나타낸다. 세포 생존율은 ADC에 96시간 노출된 후 CellTiter-Glo 염색을 통해 확인했다. ND = 결정되지 않음. 다음 표에서 "Ex_"는 약물 링커 번호를 나타낸다. 예를 들어, "Ag4-Ex_4a"는 Ag4 항체와 약물 링커 4a의 접합체를 나타낸다.
표 21. 신장암세포(786-O), 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 비소세포폐암세포(Calu1), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 유방암 세포(MDA-MB-231), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT 유리 약물(nmol/L)의 시험관 내 효능(IC50 값).
표 22 (계속) 신장암세포(786-O), 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 비소세포폐암세포(Calu1), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 유방암 세포(MDA-MB-231), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT 유리 약물(nmol/L)의 시험관 내 효능(IC50 값).
표 23. 신장암세포(786-O), 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 비소세포폐암세포(Calu1), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 유방암 세포(MDA-MB-231), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT 유리 약물(nmol/L)의 시험관 내 효능(IC50 값).
표 23 (계속) 신장암세포(786-O), 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 비소세포폐암세포(Calu1), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 유방암 세포(MDA-MB-231), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT 유리 약물(nmol/L)의 시험관 내 효능(IC50 값).
표 24. 신장암세포(786-O), 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 비소세포폐암세포(Calu1), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 유방암 세포(MDA-MB-231), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT ADCs (ng/mL)의 시험관 내 효능(IC50 값).
표 24 (계속) 신장암세포(786-O), 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 비소세포폐암세포(Calu1), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 유방암 세포(MDA-MB-231), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT ADCs (ng/mL)의 시험관 내 효능(IC50 값).
표 25.신장암세포(786-O), 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 비소세포폐암세포(Calu1), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 유방암 세포(MDA-MB-231), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT 유리 약물(nmol/L)의 시험관 내 효능(IC50 값).
표 25 (계속).신장암세포(786-O), 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 비소세포폐암세포(Calu1), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 유방암 세포(MDA-MB-231), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT 유리 약물(nmol/L)의 시험관 내 효능(IC50 값).
표 26. 신장암세포(786-O), 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 비소세포폐암세포(Calu1), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 유방암 세포(MDA-MB-231), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT ADCs (ng/mL)의 시험관 내 효능(IC50 값).
표 26 (계속) 신장암세포(786-O), 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 비소세포폐암세포(Calu1), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 유방암 세포(MDA-MB-231), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT ADCs (ng/mL)의 시험관 내 효능(IC50 값).
표 27. 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT ADCs (ng/mL)의 시험관 내 효능(IC50 값).
표 27 (계속) 흑색종 세포(A2058), 췌장암 세포(BxPC3), 이형성 대세포 림프종 세포(DEL, DELBVR, Karpas299), 호지킨 림프종 세포(L540cy, Ls174T), 급성 골수성 백혈병 세포(MOLM-13) 및 B 림프구 암세포(SU-DHL4)를 표적으로 하는 CPT ADCs (ng/mL)의 시험관 내 효능(IC50 값).
생체 내 모델 방법
모든 실험은 실험 동물 관리 평가 및 인증 협회에서 완전히 인증한 시설에서 동물 관리 및 사용 위원회(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)의 규정에 따라 수행했다. 효능 실험은 L540cy, OV90, EBC-1 및 768-O 이종이식 모델에서 수행했다. 종양 세포를 세포 현탁액으로서, 면역이 손상된 SCID 또는 누드 마우스의 피하로 이식했다. 종양 이식 시, 평균 종양 부피가 약 100mm3에 도달하면 마우스를 연구 그룹(그룹당 5마리)으로 무작위로 배정했다. ADC 또는 대조군은 복강 내 주사를 통해 한 번 투여했다. 항체에 부착된 약물-링커의 평균 수는 ADC 옆의 괄호에 표시되어 있다(여기에서는 약물-항체 비율(DAR) 번호라고도 함, 예: DAR4, DAR8 등). Ag1은 유비쿼터스하게 발현되는 세포 표면 항원을 표적으로 하는 항체를 말한다. Ag2는 종양 세포에 발현되고 자가 내성에 관여하는 표면 항원을 표적으로 하는 항체를 말한다. Ag3은 암 세포 표면에 과발현된 O-글리칸을 표적으로 하는 항체를 말한다. Ag4는 조혈 악성 종양에서 특징적으로 과발현되는 표면 항원을 표적으로 하는 항체를 말한다. Ag5는 혈액 악성 종양과 신세포 암에서 고도로 발현되는 표면 항원을 표적으로 하는 항체를 말한다. h00은 비결합 대조 항체이다. 시간의 함수로서의 종양 부피는 (L x W2)/2 화학식을 사용하여 결정했다. 종양 부피가 750 mm3에 도달했을 때 동물을 안락사시켰다. 지속적인 퇴행을 보이는 마우스는 이식 후 10-12주 후에 종료시켰다.
동물에게 L540cy 세포를 이식했다. 12일 후, 동물을 평균 종양 크기가 100 mm3인 그룹으로 분류한 다음, 0.3의 캄프토테신 ADC Ag4-Ex_4f(8), Ag4-Ex_14a(8) 또는 Ag4-Ex_14(8) 또는 1 mg/kg의 Ag4-Ex_4f(8), Ag4-Ex_14a(8), Ag4-Ex-14(8), h00-Ex_4f(8), h00-Ex_14a(8) 또는 h00-Ex_14a(8)의 단일 용량으로 처리했다. 연구 기간 동안 동물의 종양 크기와 생전 징후를 평가했다. 결과는 도 1A 및 1B에 나와 있다.
동물에게 EBC-1 세포를 이식했다. 7일째에 동물을 평균 종양 크기가 100mm3인 그룹으로 분류한 다음, 5mg/kg의 캄프토테신 ADC Ag2-Ex_4f(8), Ag2-Ex_4c(8), Ag2-Ex_4b(8) 또는 Ag2-Ex_4(8)의 단일 용량으로 처리했다. 연구 기간 동안 동물의 종양 크기와 생전 징후를 평가했다. 결과는 도 2에 나와 있다.
동물에게 OV-90 세포를 이식했다. 17일 후, 동물을 평균 종양 크기가 100mm3인 그룹으로 분류한 다음, 5mg/kg의 캄프토테신 ADC Ag3-Ex_4f(8), Ag3-Ex_4c(8), Ag3-Ex_4b(8) 또는 Ag3-Ex_4(8)의 단일 용량으로 처리했다. 연구 기간 동안 동물의 종양 크기와 생전 징후를 평가했다. 결과는 도 3에 나와 있다.
동물에게 786-O 세포를 이식했다. 15일 후, 동물을 평균 종양 크기가 100mm3인 그룹으로 분류한 다음, 3mg/kg의 캄프토테신 ADC Ag5-Ex_4(8) 또는 Ag5-Ex_4f(8)의 단일 용량으로 처리했다. 연구 기간 동안 동물의 종양 크기와 생전 징후를 평가했다. 결과는 도 4에 나와 있다.
열거된 구체예
구체예 1. 다음의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
L-(Q-D)p
또는 이의 염, 여기서
L은 표적화제, 특히 암세포 항원에 선택적으로 결합하는 항체의 리간드 단위이고;
아래첨자 p는 1 내지 16 범위의 정수이고;
Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
-Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-,
-Z-A-S*-W-, -Z-A-S*-W-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-W-,
-Z-A-B(S*)-W-RL- 및 -Z-A-B(S*)-RL-Y-,
여기서 Z은 스트레처 단위이고;
A은 결합 또는 커넥터 단위이고;
B은 병렬 커넥터 단위이고;
S*은 분배제이고;
RL은 방출가능 링커이고;
W은 아미노산 단위이고;
Y은 스페이서 단위이고; 그리고
D은 다음 화학식을 가지는 약물 단위 D
D 1 ,
또는 이의 염이고; 여기서
Rb1은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 Q에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성한다.
구체예 2. 구체예 1에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식
D 1a , 및 D1 b ,
또는 이의 염을 가지고, 여기서 단검 모양은 약물 링커 부분의 2차 링커에 D가 공유 결합된 부위를 나타내는 캄프토테신 접합체.
구체예 3. 구체예 2에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
D 1a -I, D 1a -II,
D 1a -III, D 1a -IV,
D 1a -V, D 1a -VI,
D 1a -VII, D 1a -VIII,
D 1a -IX, D 1a -X,
D 1b -I, D 1b -II,
D 1b -III, D 1b -IV,
D 1b -V, D 1b -VI,
D 1b -VII, D 1b -VIII,
D 1b -IX, 및 D 1b -X.
구체예 4. 구체예 2에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
D1a-IIa, D1a-IIb,
D1a-IVa, D1a-IVb,
D1a-Xa, D1b-IIa, D1b-IIb, D1b-IVa, D1b-IVb, 및 D1b-Xa,
여기서
X 및 YB는 각각 독립적으로 O, S, S(O)2, CRxRx', 또는 NRx이고;
Rx 및 Rx'는 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
m 및 n는 각각 1 또는 2이고;
각각의 Rc1, Rc1', Rc2, 및 Rc2'는 독립적으로
(i) H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NRa-C(O)-, 및 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 선택되고; 또는
(ii) Rb1 및 중재 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
(iii) Rx' 및 중재 원자와 함께 3 내지 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
m과 n이 모두 존재할 때, m + n의 합은 2 또는 3임.
구체예 5. 구체예 2에 있어서, 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
D1a-XI 및 D1b-XI 여기서
Rd1, Rd1', Rd2, 및 Rd2'는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NRa-C(O)-, 및 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택됨.
구체예 6. 구체예 2에 있어서, 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
D1a-XII 및 D1b-XII 여기서
Y1은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴임.
구체예 7. 구체예 2에 있어서, 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
D1a-XIII 및 D1b-XIII,
여기서
각각의 Re는 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, 및 C1-C6 알킬-NRa-C(O)-; 그리고 f는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택됨.
구체예 8. 구체예 2에 있어서, 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
D1a-XIV 및 D1b-XIV,
여기서
Rg는 H, C1-C6 알킬, 또는 3 내지 8-원 헤테로사이클릴임.
구체예 9. 구체예 2에 있어서, 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
D1a-XV 및 D1b-XV,
여기서
R3h, R3h', 및 R3h''는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬, -C(O)NH-C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, -C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 및 -C6-C10 아릴-C1-C6 알콕시으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 각각은, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환됨.
구체예 10. 구체예 2에 있어서, 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
D1a-XVI 및 DIb-XVI.
구체예 11. 구체예 1-10 중 어느 하나에 있어서, Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위인 캄프토테신 접합체:
-Z-A-RL-; -Z-A-RL-Y-; -Z-A-S*-RL-; -Z-A-B(S*)-RL-;
-Z-A- S*-RL-Y-; 그리고 -Z-A-B(S*)-RL-Y-,
여기서 A는 커넥터 단위이고 RL은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위임.
구체예 12. 구체예 11에 있어서, 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위는 다음의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체:
여기서
Su은 단당류의 6탄당 형태이고;
O'는 글리코시다제에 의해 절단될 수 있는 글리코사이드 결합의 산소 원자를 나타내고;
별표 1개(*)로 표시된 물결선은 D에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
별표 2개(**)로 표시된 물결선은 Q의 나머지 부분에 대한 공유 결합 부위를 나타내고,
특히 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위는 다음의 화학식을 가짐:
.
구체예 13. 구체예 11에 있어서,
Q은 -Z-A-RL-Y-, -Z-A -S*-RL-Y- 또는 -Z-A-B(S*)-RL-Y-의 화학식을 가지는 링커 단위이고; 그리고
스페이서 단위 (Y)는 다음의 화학식을 가지고:
또는
여기서 EWG는 전자-흡인 기이고;
O*는 D의 하이드록시 치환기로부터의 산소 원자를 나타내고;
질소 원자에 인접한 물결선은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위의 카르보닐 탄소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
O*에 인접한 물결선은 D의 나머지 부분에 대한 공유 결합 부위를 나타내고, 또는
스페이서 단위 (Y)는 다음의 화학식을 가지고:
또는
여기서
EWG는 전자-흡인 기이고;
질소 원자에 인접한 물결선은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위의 카르보닐 탄소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선은 D의 아미노 치환기의 질소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내는 캄프토테신 접합체.
구체예 14. 구체예 1-10 중 어느 하나에 있어서,
Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
-Z-A-; -Z-A-S*-W- 및 -Z-A-B(S*)-W-,
여기서 A은 커넥터 단위이고, 또는
Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
-Z-A-RL-, -Z-A-S*-RL-;
-Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 및 -Z-A-B(S*)-W-RL-,
여기서 A은 커넥터 단위이고 RL은 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위가 아닌 방출가능 링커인 캄프토테신 접합체.
구체예 15. 구체예 14에 있어서,
Q은 -Z-A-RL-, -Z-A-S*-RL- 및 -Z-A-S*-W-RL-으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고, 여기서
RL는 다음 화학식을 가지고:
여기서
별표 두 개로 표시된 물결선(**)은 D에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
별표 한 개로 표시된 물결선(*)은 A, S* 또는 W에 대한 공유 결합 지점을 나타내는 캄프토테신 접합체.
구체예 16. 구체예 14 또는 15에 있어서,
-Q-D는 -Z-A-S*-W-RL-D의 화학식을 가지고, 여기서
D는 D의 아민 작용기의 질소 원자를 통해 Q에 공유 결합되고;
W는 N-메틸-글라이신(사르코신), N-메틸-알라닌, N-메틸-β-알라닌, 발린, N-메틸-발린으로 구성된 그룹에서 선택된 아미노산 단위, 또는
D는 D의 락톤 고리에 있는 히드록실 치환기의 산소 원자를 통해 Q에 공유 결합되고;
W는 글루탐산 또는 라이신으로 구성된 그룹에서 선택된 아미노산 단위인 캄프토테신 접합체.
구체예 17. 구체예 16에 있어서, -Z-A-는 석신이미도-알카노일 부분 또는 석신이미도 및 트리아졸 부분을 포함하며, 각각은 석신산 아마이드 부분으로서, 또는 캄프토테신-링커 화합물의 mDPR에서 파생될 수 있는 석신산 아마이드 부분으로서 선택적으로 가수분해된 형태의 석신이미드 고리를 갖거나, 또는
여기서 -Z-A-는 다음의 화학식을 가지고:
,
이는 석신산 아마이드 부분으로서 선택적으로 가수분해된 형태의 석신이미드 고리를 가지고, 여기서 이중 별표(**)로 표시된 물결선은 S*에 대한 공유 결합 부위를 나타내고; 삼중 별표(***)로 표시된 물결선은 L의 황 원자에 대한 공유 결합 지점을 나타내는 캄프토테신 접합체.
구체예 18. 구체예 14에 있어서,
Q은 -Z-A-S*-RL- 및 -Z-A-S*-W-RL-으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고, 여기서
S*는 다음의 화학식을 가지고:
,
여기서 아래첨자 n는 2 내지 36 범위의 정수이고,
질소 원자에 인접한 물결선은 A의 카르보닐 탄소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고 카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선은 -Z-A-S*-RL-의 RL 또는 -Z-A-S*-W-RL-의 W의 아민 작용기의 질소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고,
특히, Q 의화학식 내 -Z A-는 다음의 화학식을 가지고:
,
여기서 이중 별표(**)로 표시된 물결선은 S*의 아민 작용기의 질소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고; 삼중 별표(***)로 표시된 물결선은 L의 황 원자에 대한 공유 결합 지점을 나타내는 캄프토테신 접합체.
구체예 19. 구체예 14에 있어서, Q은 화학식 -Z-A-S*-W- 또는 -Z-A-S-W-RL-의 링커 단위이고, 여기서 화학식 내 -Z-A-S*-W-는 다음의 화학식을 가지고:
이는 석신산 아마이드 부분으로서 선택적으로 가수분해된 형태의 석신이미드 고리를 가지고, 여기서 아래첨자 n는 2 내지 10 범위의, 바람직하게는 2 내지 4 범위의 정수이고; 이중 별표(**)로 표시된 물결선은 D 또는 RL에 대한 공유 결합 부위를 나타내고; 삼중 별표(***)로 표시된 물결선은 L의 황 원자에 대한 공유 결합 지점을 나타내는 캄프토테신 접합체.
구체예 20.다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
(i) Z'-A-RL-D;
(ii) Z'-A-RL-Y-D;
(iii) Z'-A-S*-RL-D;
(iv) Z'-A-S*-RL-Y-D;
(v) Z'-A-B(S*)-RL-D;
(vi) Z'-A-B(S*)-RL-Y-D;
(vii) Z'-A-D
(viii) Z'-A-S*-W-D
(ix) Z'-A-B(S*)-W-D
(x) Z'-A-S*-W-RL-D; 그리고
(xi) Z'-A-B(S*)-W-RL-D
여기서
Z'은 스트레처 단위 전구체이고;
A은 결합 또는 커넥터 단위이고;
B은 병렬 커넥터 단위이고;
S*은 분배제이고;
RL은 방출가능 링커이고;
Y은 스페이서 단위이고; 그리고
D은 다음 화학식을 가지는 약물 단위 D
D 1 ,
또는 이의 염이고; 여기서
Rb1은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 Q에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성한다.
구체예 21. 구체예 20에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식
D 1a , 및 D1 b ,
또는 이의 염을 가지고, 여기서 단검 모양은 약물 링커 부분의 2차 링커에 D가 공유 결합된 부위를 나타내는 캄프토테신-링커 화합물.
구체예 22. 구체예 20에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
D 1a -I, D 1a -II,
D 1a -III, D 1a -IV,
D 1a -V, D 1a -VI,
D 1a -VII, D 1a -VIII,
D 1a -IX, D 1a -X,
D 1b -I, D 1b -II,
D 1b -III, D 1b -IV,
D 1b -V, D 1b -VI,
D 1b -VII, D 1b -VIII,
D 1b -IX, 및 D 1b -X.
구체예 23. 구체예 20에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
D1a-IIa, D1a-IIb,
D1a-IVa, D1a-IVb,
D1a-Xa, D1b-IIa, D1b-IIb, D1b-IVa, D1b-IVb, 및 D1b-Xa,
여기서
X 및 YB는 각각 독립적으로 O, S, S(O)2, CRxRx', 또는 NRx이고;
Rx 및 Rx'는 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
m 및 n는 각각 1 또는 2이고;
각각의 Rc1, Rc1', Rc2, 및 Rc2'는 독립적으로
(i) H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NRa-C(O)-, 및 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 선택되고; 또는
(ii) Rb1 및 중재 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
(iii) Rx' 및 중재 원자와 함께 3 내지 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
m과 n이 모두 존재할 때, m + n의 합은 2 또는 3임.
구체예 24. 구체예 20에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
D1a-XI 및 D1b-XI 여기서
Rd1, Rd1', Rd2, 및 Rd2'는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NRa-C(O)-, 및 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택됨.
구체예 25. 구체예 20에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
D1a-XII 및 D1b-XII 여기서
Y1은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴임.
구체예 26. 구체예 20에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
D1a-XIII 및 D1b-XIII,
여기서
각각의 Re는 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, 및 C1-C6 알킬-NRa-C(O)-; 그리고 f는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택됨.
구체예 27. 구체예 20에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
D1a-XIV 및 D1b-XIV,
여기서
Rg는 H, C1-C6 알킬, 또는 3 내지 8-원 헤테로사이클릴임.
구체예 28. 구체예 20에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
D1a-XV 및 D1b-XV,
여기서
R3h, R3h', 및 R3h''는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬, -C(O)NH-C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, -C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 및 -C6-C10 아릴-C1-C6 알콕시으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 각각은, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환됨.
구체예 29. 구체예 20에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
D1a-XVI 및 DIb-XVI.
구체예 30. 구체예 20-29 중 어느 하나에 있어서 화학식 (i), 화학식 (ii); 화학식 (iii), 화학식 (iv), 화학식 (v) 및 화학식 (vi)으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지고, 여기서 A은 커넥터 단위이고; 그리고 RL은 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위이고, 특히, 다음의 구조를 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
여기서 별표 1개(*)로 표시된 물결선은 D 또는 스페이서 단위(Y)에 대한 공유 결합 부위를 나타내고, 별표 2개(**)로 표시된 물결선은 A, B 또는 S*에 대한 공유 결합 지점을 나타냄.
구체예 31. 구체예 20-29 중 어느 하나에 있어서 화학식 (iii), 화학식 (iv), 화학식 (v) 및 화학식 (vi)를 가지고, 여기서 S*은 PEG 기인 캄프토테신-링커 화합물.
구체예 32. 구체예 20-29 중 어느 하나에 있어서 화학식 (ii), 화학식 (iv) 또는 화학식 (vi)를 가지고, 여기서
스페이서 단위 (Y)는 다음의 화학식을 가지고:
또는
여기서 EWG는 전자-흡인 기이고;
O*는 D의 하이드록시 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고;
질소 원자에 인접한 물결선은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위의 카르보닐 탄소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
O*에 인접한 물결선은 D의 나머지 부분에 대한 공유 결합 부위를 나타내고, 또는
스페이서 단위 (Y)는 다음의 화학식을 가지고:
또는
여기서
EWG는 전자-흡인 기이고;
질소 원자에 인접한 물결선은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위의 카르보닐 탄소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선은 D의 아민 작용기의 질소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내는 캄프토테신-링커 화합물.
구체예 33. 구체예 20-29 중 어느 하나에 있어서 화학식 (vii), 화학식 (viii) 또는 화학식 (ix)를 가지고, 여기서 A은 커넥터 단위이고, 또는 화학식 (i), 화학식 (iii), 화학식 (x) 또는 화학식 (xi)를 가지고, 여기서 A은 커넥터 단위이고 RL은 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위가 아닌 방출가능 링커인 캄프토테신-링커 화합물.
구체예 34. 구체예 33에 있어서 화학식 (i), 화학식 (iii) 또는 화학식 (x)를 가지고, 여기서
RL는 다음 화학식을 가지고:
여기서
별표 두 개로 표시된 물결선(**)은 D에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
별표 한 개로 표시된 물결선(*)은 A, S* 또는 W에 대한 공유 결합 지점을 나타내는 캄프토테신-링커 화합물.
구체예 35. 구체예 34에 있어서 화학식 (x)를 가지고 여기서 W는 N-메틸-글라이신(사르코신), N-메틸-알라닌, N-메틸-β-알라닌, 발린 및 N-메틸-발린으로 구성된 그룹에서 선택된 아미노산 단위인 캄프토테신-링커 화합물.
구체예 36. 구체예 33-35 중 어느 하나에 있어서 Z'-A- 가 말레이미도-알카노일 부분 또는 mDPR로 구성되고, 그 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나 산-불안정 보호기에 의해 보호되는 캄프토테신-링커 화합물.
구체예 37. 구체예 33-35 중 어느 하나에 있어서 화학식 (iii) 또는 화학식 (x)를 가지고, 여기서
Z'-A-는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지고:
,
여기서 별표 두 개로 표시된 물결선 (**)은 S*에 대한 공유 결합 부위를 나타내는 캄프토테신-링커 화합물.
구체예 38. 구체예 33-35 중 어느 하나에 있어서 화학식 (iii) 또는 화학식 (x)를 가지고, 여기서
S*는 다음의 화학식을 가지고:
,
여기서 아래첨자 n는 2 내지 36 범위의 정수인 캄프토테신-링커 화합물.
구체예 39. 구체예 33 또는 34에 있어서 화학식 (viii) 또는 화학식 (x)를 가지고, 여기서 Z'-A-S*-W-는 다음의 화학식을 가지고:
,
여기서 아래첨자 n는 2 내지 10 범위의, 바람직하게는 2 내지 4 범위의 정수이고; 이중 별표(**)로 표시된 물결선은 D 또는 RL에 대한 공유 결합 부위를 나타내는 캄프토테신-링커 화합물.
구체예 40.암 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상에게 구체예 1-19 중 하나의 캄프토테신 접합체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 암은 림프종, 백혈병 및 고형 종양, 선택적으로 림프종 또는 백혈병으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
구체예 41.대상의 암을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 구체예 1-19 중 하나의 캄프토테신 접합체의 용도로서, 선택적으로 상기 암은 림프종, 백혈병 및 고형 종양, 선택적으로 림프종 또는 백혈병으로 구성된 그룹에서 선택되는 용도.
구체예 42. 구체예 1-19 중 하나의 캄프토테신 접합체와 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물.
구체예 43.암 치료를 필요로 하는 대상의 암 치료를 위한 조성물로서, 여기서 조성물은 구체예 1-19 중 하나의 캄프토테신 접합체의 유효량으로 구성되고, 선택적으로 상기 암은 림프종, 백혈병 및 고형 종양, 선택적으로 림프종 또는 백혈병으로 구성된 그룹에서 선택되는 조성물.
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Claims (85)

  1. 다음의 화학식을 갖는
    L-(Q-D)p
    캄프토테신 접합체 또는 이의 염, 여기서
    L은 표적화제, 특히 암세포 항원에 선택적으로 결합하는 항체의 리간드 단위이고;
    아래첨자 p는 1 내지 16 범위의 정수이고;
    Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
    -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-,
    -Z-A-S*-W-, -Z-A-S*-W-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-W-,
    -Z-A-B(S*)-W-RL- 및 -Z-A-B(S*)-RL-Y-,
    여기서 Z은 스트레처 단위이고;
    A은 결합 또는 커넥터 단위이고;
    B은 병렬 커넥터 단위이고;
    S*은 분배제이고;
    RL은 방출가능 링커이고;
    W은 아미노산 단위이고;
    Y은 스페이서 단위이고; 그리고
    D은 D 0b 의 화학식을 가지는 약물 단위 D
    D 0b ,
    또는 이의 염이고, 여기서;
    E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
    Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
    여기서 a) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성하고 E는 -NRb5Rb5'일 때, 그러면 각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    b) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성할 때, E는 -OH가 아니고; 그리고
    c) Rb2 가 메틸이고 Rb3가 F 일 때, 그러면 Rb1은 Rb6 및 중재 원자와 함께 고리를 형성하지 않고, 그리고
    d) D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온 또는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염이 아니고;
    여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 Q에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성함.
  2. 제 1항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D 1a , 및 D1 b ,
    또는 이의 염, 여기서 단검 모양은 Q에 대한 D의 공유 결합 부위를 나타내고, 또는 여기서 Rb5의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 Rb5의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성함.
  3. 제 2항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D 1a -I, D 1a -II,
    D 1a -III, D 1a -IV,
    D 1a -V, D 1a -VI,
    D 1a -VII, D 1a -VIII,
    D 1a -IX, D 1a -X,
    D 1b -I, D 1b -II,
    D 1b -III, D 1b -IV,
    D 1b -V, D 1b -VI,
    D 1b -VII, D 1b -VIII,
    D 1b -IX, 및 D 1b -X,
    또는 이의 염, 여기서 단검 모양은 Q에 대한 D의 공유 결합 부위를 나타내고, 또는 여기서 Rb5의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 Rb5의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성함.
  4. 제 2항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D1a-IIa, D1a-IIb,
    D1a-IVa, D1a-IVb,
    D1a-Xa, D1b-IIa, D1b-IIb, D1b-IVa, D1b-IVb, 및 D1b-Xa,
    또는 이의 염, 여기서
    X 및 YB는 각각 독립적으로 O, S, S(O)2, CRxRx', 또는 NRx이고;
    Rx 및 Rx'는 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
    m 및 n는 각각 1 또는 2이고;
    각각의 Rc1, Rc1', Rc2, 및 Rc2'는 독립적으로
    (i) H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NRa-C(O)-, 및 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 선택되고; 또는
    (ii) Rb1 및 중재 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
    (iii) Rx' 및 중재 원자와 함께 3 내지 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    m과 n이 모두 존재할 때, m + n의 합은 2 또는 3임;
    여기서 단검 모양은 Q에 대한 D의 공유 결합 부위를 나타내고, 또는 여기서 Rb5의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 Rb5의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성함.
  5. 제 2항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D1a-XI 및 D1b-XI
    또는 이의 염, 여기서
    Rd1, Rd1', Rd2, 및 Rd2'는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NRa-C(O)-, 및 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고;
    여기서 단검 모양은 Q에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  6. 제 2항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D1a-XII 및 D1b-XII
    또는 이의 염, 여기서
    Y1은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    여기서 단검 모양은 Q에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  7. 제 2항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D1a-XIII 및 D1b-XIII,
    또는 이의 염, 여기서
    각각의 Re는 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, 및 C1-C6 알킬-NRa-C(O)-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 그리고 f는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5;
    여기서 단검 모양은 Q에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  8. 제 2항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D1a-XIV 및 D1b-XIV,
    또는 이의 염, 여기서
    Rg는 H, C1-C6 알킬, 또는 3 내지 8-원 헤테로사이클이고;
    여기서 단검 모양은 Q에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  9. 제 2항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D1a-XV 및 D1b-XV,
    또는 이의 염, 여기서
    R3h, R3h', 및 R3h''는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬, -C(O)NH-C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, -C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 및 -C6-C10 아릴-C1-C6 알콕시으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 각각은, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고;
    여기서 단검 모양은 Q에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  10. 제 2항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D1a-XVI 및 DIb-XVI,
    또는 이의 염; 여기서 단검 모양은 Q에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  11. 제1항에 있어서, D는 D 0b -I의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D 0b -I
    또는 이의 염; 여기서 Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로를 형성할 때, 헤테로사이클로는 하나 이하의 O를 가짐.
  12. 제1항에 있어서, D는 D 0b -II의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D 0b -II
    또는 이의 염, 여기서;
    Rb5는 H이고 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5'은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고, 단 D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온또는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염이 아님.
  13. 제1항에 있어서, D는 D 0b -III의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D 0b -III
    또는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, D는 D 0a -I의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D 0a -I
    또는 이의 염, 여기서;
    E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
    Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 또는
    Rb3은 Rb2 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로 또는 6-원 아릴과 융합된 5-원 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb4은 H 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-,, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C6 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
    여기서 a) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성하고,E는 -NRb5Rb5'일 때, 그러면 각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, 페닐-C(O)-, 및 페닐-SO2-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    b) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성할 때, E는 -OH가 아니고;
    c) E는 NH2일 때, Rb1은 -CN, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고, 또는 Rb1은 Rb2 및 중재 원자와 결합되어 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로, 또는 6-원 아릴과 융합된 5-원 헤테로사이클로를 형성하고; Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고, 또는 Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    d) Rb2는 -OH 또는 메틸이고 Rb3가 F일 때, 그러면 Rb1은 Rb5, Rb5' 또는 Rb6 및 중재 원자와 함께 고리를 형성하지 않고; 그리고
    e) D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 및 tert-부틸 (S)-(1-((7-에틸-7-하이드록시-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라하이드로-10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-14-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염으로 구성된 그룹에서 선택되지 않음
  15. 제1항에 있어서, D는 D 0 -I'의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D 0 -I
    또는 이의 염,
    여기서 Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로를 형성할 때, 헤테로사이클로는 하나 이하의 O를 가짐.
  16. 제1항에 있어서, D는 D 0 -III'의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D 0 -III'
    또는 이의 염, 여기서;
    Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb1은 Rb5 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    Rb5는 H이고 Rb5'는 C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬이고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5'은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고, 단 D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 및 tert-부틸 (S)-(1-((7-에틸-7-하이드록시-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라하이드로-10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-14-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염으로 구성된 그룹에서 선택되지 않음
  17. 다음 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    L-(Q-D)p
    또는 이의 염, 여기서
    L은 표적화제, 특히 암세포 항원에 선택적으로 결합하는 항체의 리간드 단위이고;
    아래첨자 p는 1 내지 16 범위의 정수이고;
    Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
    -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-,
    -Z-A-S*-W-, -Z-A-S*-W-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-W-,
    -Z-A-B(S*)-W-RL- 및 -Z-A-B(S*)-RL-Y-,
    여기서 Z은 스트레처 단위이고;
    A은 결합 또는 커넥터 단위이고;
    B은 병렬 커넥터 단위이고;
    S*은 분배제이고;
    RL은 방출가능 링커이고;
    W은 아미노산 단위이고;
    Y은 스페이서 단위이고; 그리고
    D은 약물 단위 D이고, 여기서 D은 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염을 포함하고, 여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 Q에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 Q와의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 Q와의 결합을 형성함.
  18. 캄프토테신 접합체 제1-17 항 중 어느 한 항에 있어서, Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
    -Z-A-RL-; -Z-A-RL-Y-; -Z-A-S*-RL-; -Z-A-B(S*)-RL-;
    -Z-A- S*-RL-Y-; 그리고 -Z-A-B(S*)-RL-Y-,
    여기서 A는 커넥터 단위이고 RL은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위임.
  19. 제 18항에 있어서, 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위는 다음의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체:

    여기서
    Su은 단당류의 6탄당 형태이고;
    O'는 글리코시다제에 의해 절단될 수 있는 글리코사이드 결합의 산소 원자를 나타내고;
    별표 1개(*)로 표시된 물결선은 D에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
    별표 2개(**)로 표시된 물결선은 Q의 나머지 부분에 대한 공유 결합 부위를 나타내고,
    선택적으로 여기서 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위는 다음의 화학식을 가지고:
    또는, 또는
    선택적으로 여기서 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위는 다음의 화학식을 가짐:
    , , 또는 .
  20. 제 1-16항에 있어서, RL은 존재하고 2 내지 8 아미노산을 포함하는 펩타이드인 캄프토테신 접합체.
  21. 제 20항에 있어서, RL은 디펩타이드인 캄프토테신 접합체.
  22. 제 20 또는 21 항에 있어서, RL은 val-ala, val-cit, 또는 val-lys인 캄프토테신 접합체.
  23. 제 18항에 있어서,
    Q은 -Z-A-RL-Y-, -Z-A -S*-RL-Y- 또는 -Z-A-B(S*)-RL-Y-의 화학식을 가지는 링커 단위이고; 그리고
    스페이서 단위 (Y)는 다음의 화학식을 가지고:
    또는
    여기서 EWG는 전자-흡인 기이고;
    O*는 D의 하이드록시 치환기로부터의 산소 원자를 나타내고;
    질소 원자에 인접한 물결선은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위의 카르보닐 탄소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
    O*에 인접한 물결선은 D의 나머지 부분에 대한 공유 결합 부위를 나타내고, 또는
    스페이서 단위 (Y)는 다음의 화학식을 가지고:
    또는

    여기서
    EWG는 전자-흡인 기이고;
    질소 원자에 인접한 물결선은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위의 카르보닐 탄소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
    카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선은 D의 아미노 치환기의 질소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내는 캄프토테신 접합체.
  24. 제 1-17 또는 20-22항에 있어서,
    Y는 존재하고 다음의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체:
  25. 제 1-17항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
    -Z-A-; -Z-A-S*-W- 및 -Z-A-B(S*)-W-,
    여기서 A은 커넥터 단위이고, 또는
    Q은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고:
    -Z-A-RL-, -Z-A-S*-RL-;
    -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 및 -Z-A-B(S*)-W-RL-,
    여기서 A은 커넥터 단위이고 RL은 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위가 아닌 방출가능 링커인 캄프토테신 접합체.
  26. 제 25항에 있어서,
    Q은 -Z-A-RL-, -Z-A-S*-RL- 및 -Z-A-S*-W-RL-으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고, 여기서
    RL는 다음 화학식을 가지고:

    여기서
    별표 두 개로 표시된 물결선(**)은 D에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
    별표 한 개로 표시된 물결선(*)은 A, S* 또는 W에 대한 공유 결합 지점을 나타내는 캄프토테신 접합체.
  27. 제25 또는 26 항에 있어서,
    -Q-D는 -Z-A-S*-W-RL-D의 화학식을 가지고, 여기서
    D는 D의 아민 작용기의 질소 원자를 통해 Q에 공유 결합되고;
    W는 N-메틸-글라이신(사르코신), N-메틸-알라닌, N-메틸-β-알라닌, 발린, N-메틸-발린으로 구성된 그룹에서 선택된 아미노산 단위, 또는
    D는 D의 락톤 고리에 있는 히드록실 치환기의 산소 원자를 통해 Q에 공유 결합되고;
    W는 글루탐산 또는 라이신으로 구성된 그룹에서 선택된 아미노산 단위인 캄프토테신 접합체.
  28. 제 27항에 있어서, Z-A-는 석신이미도-알카노일 부분 또는 석신이미도 및 트리아졸 부분을 포함하며, 각각은 석신산 아마이드 부분으로서, 또는 캄프토테신-링커 화합물의 mDPR에서 파생될 수 있는 석신산 아마이드 부분으로서 선택적으로 가수분해된 형태의 석신이미드 고리를 갖거나, 또는
    여기서 -Z-A-는 다음의 화학식을 가지고:
    ,
    이는 석신산 아마이드 부분으로서 선택적으로 가수분해된 형태의 석신이미드 고리를 가지고, 여기서 이중 별표(**)로 표시된 물결선은 S*에 대한 공유 결합 부위를 나타내고; 삼중 별표(***)로 표시된 물결선은 L의 황 원자에 대한 공유 결합 지점을 나타내는 캄프토테신 접합체.
  29. 제15 항에 있어서,
    Q은 -Z-A-S*-RL- 및 -Z-A-S*-W-RL-으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 링커 단위이고, 여기서
    S*는 다음의 화학식을 가지고:
    ,
    여기서 아래첨자 n는 1 내지 36 범위의 정수이고,
    질소 원자에 인접한 물결선은 A의 카르보닐 탄소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고 카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선은 -Z-A-S*-RL-의 RL 또는 -Z-A-S*-W-RL-의 W의 아민 작용기의 질소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고,
    특히, Q의 화학식 내 -Z A-는 다음의 화학식을 가지고:
    ,
    여기서 이중 별표(**)로 표시된 물결선은 S*의 아민 작용기의 질소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고; 삼중 별표(***)로 표시된 물결선은 L의 황 원자에 대한 공유 결합 지점을 나타내는 캄프토테신 접합체.
  30. 제25 항에 있어서, Q은 화학식 -Z-A-S*-W- 또는 -Z-A-S-W-RL-의 링커 단위이고, 여기서 화학식 내 -Z-A-S*-W-는 다음의 화학식을 가지고:

    이는 석신산 아마이드 부분으로서 선택적으로 가수분해된 형태의 석신이미드 고리를 가지고, 여기서 아래첨자 n는 2 내지 10 범위의, 바람직하게는 2 내지 4 범위의 정수이고; 이중 별표(**)로 표시된 물결선은 D 또는 RL에 대한 공유 결합 부위를 나타내고; 삼중 별표(***)로 표시된 물결선은 L의 황 원자에 대한 공유 결합 지점을 나타내는 캄프토테신 접합체.
  31. 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
    (i) Z'-A-RL-D;
    (ii) Z'-A-RL-Y-D;
    (iii) Z'-A-S*-RL-D;
    (iv) Z'-A-S*-RL-Y-D;
    (v) Z'-A-B(S*)-RL-D;
    (vi) Z'-A-B(S*)-RL-Y-D;
    (vii) Z'-A-D
    (viii) Z'-A-S*-W-D
    (ix) Z'-A-B(S*)-W-D
    (x) Z'-A-S*-W-RL-D; 그리고
    (xi) Z'-A-B(S*)-W-RL-D
    여기서
    Z'은 스트레처 단위 전구체이고;
    A은 결합 또는 커넥터 단위이고;
    B은 병렬 커넥터 단위이고;
    S*은 분배제이고;
    RL은 방출가능 링커이고;
    Y은 스페이서 단위이고; 그리고
    D은 D 0b 의 화학식을 가지는 약물 단위 D
    D 0b ,
    또는 이의 염이고; 여기서;
    E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
    Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
    여기서 a) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성하고 E는 -NRb5Rb5'일 때, 그러면 각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    b) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성할 때, E는 -OH가 아니고; 그리고
    c) Rb2 가 메틸이고 Rb3가 F 일 때, 그러면 Rb1은 Rb6 및 중재 원자와 함께 고리를 형성하지 않고, 그리고
    d) D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온 또는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염이 아니고;
    여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에의 결합을 형성함.
  32. 제 31항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
    D 1a , 및 D1 b ,
    또는 이의 염, 여기서 단검 모양은 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에 대한 D의 공유 결합 부위를 나타내고, 또는 여기서 Rb5의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 캄프토테신-링커 화합물의 나머지와의 결합으로 대체되고 또는 Rb5의 3차 아민은 4차화되어 캄프토테신-링커 화합물의 나머지와의 결합을 형성함.
  33. 제 32항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
    D 1a -I, D 1a -II,
    D 1a -III, D 1a -IV,
    D 1a -V, D 1a -VI,
    D 1a -VII, D 1a -VIII,
    D 1a -IX, D 1a -X,
    D 1b -I, D 1b -II,
    D 1b -III, D 1b -IV,
    D 1b -V, D 1b -VI,
    D 1b -VII, D 1b -VIII,
    D 1b -IX, 및 D 1b -X
    또는 이의 염, 여기서 단검 모양은 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에 대한 D의 공유 결합 부위를 나타내고, 또는 여기서 Rb5의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 캄프토테신-링커 화합물의 나머지와의 결합으로 대체되고 또는 Rb5의 3차 아민은 4차화되어 캄프토테신-링커 화합물의 나머지와의 결합을 형성함.
  34. 제 32항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
    D1a-IIa, D1a-IIb,
    D1a-IVa, D1a-IVb,
    D1a-Xa, D1b-IIa, D1b-IIb, D1b-IVa, D1b-IVb, 및 D1b-Xa,
    또는 이의 염, 여기서
    X 및 YB는 각각 독립적으로 O, S, S(O)2, CRxRx', 또는 NRx이고;
    Rx 및 Rx'는 H, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
    m 및 n는 각각 1 또는 2이고;
    각각의 Rc1, Rc1', Rc2, 및 Rc2'는 독립적으로
    (i) H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NRa-C(O)-, 및 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 선택되고; 또는
    (ii) Rb1 및 중재 원자와 함께 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
    (iii) Rx' 및 중재 원자와 함께 3 내지 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    m과 n이 모두 존재할 때, m + n의 합은 2 또는 3이고;
    여기서 단검 모양은 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에 대한 D의 공유 결합 부위를 나타내고, 또는 여기서 Rb5의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 캄프토테신-링커 화합물의 나머지와의 결합으로 대체되고 또는 Rb5의 3차 아민은 4차화되어 캄프토테신-링커 화합물의 나머지와의 결합을 형성함.
  35. 제 32항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
    D1a-XI 및 D1b-XI
    또는 이의 염, 여기서
    Rd1, Rd1', Rd2, 및 Rd2'는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 알킬-NRa-C(O)-, 및 C1-C6 알킬-S(O)2-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고;
    여기서 단검 모양은 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  36. 제 32항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
    D1a-XII 및 D1b-XII
    또는 이의 염, 여기서
    Y1은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 또는 C1-C6 알킬-S(O)2-로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    여기서 단검 모양은 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  37. 제 31항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
    D1a-XIII 및 D1b-XIII,
    또는 이의 염, 여기서
    각각의 Re는 할로겐, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, 및 C1-C6 알킬-NRa-C(O)-; 그리고 f는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    여기서 단검 모양은 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  38. 제 32항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
    D1a-XIV 및 D1b-XIV,
    또는 이의 염, 여기서
    Rg는 H, C1-C6 알킬, 또는 3 내지 8-원 헤테로사이클릴;
    여기서 단검 모양은 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  39. 제 32항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
    D1a-XV 및 D1b-XV,
    또는 이의 염, 여기서
    R3h, R3h', 및 R3h''는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6 알킬, -C(O)NH-C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, -C6-C10 아릴-C1-C6 알킬, 및 -C6-C10 아릴-C1-C6 알콕시으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고; 각각은, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고;
    여기서 단검 모양은 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  40. 제 32항에 있어서, D는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
    D1a-XVI 및 DIb-XVI
    또는 이의 염;
    여기서 단검 모양은 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에의 D의 공유 결합 부위를 나타냄.
  41. 제31항에 있어서, D는 D 0b -I의 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물
    D 0b -I
    또는 이의 염; 그리고 여기서 Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로를 형성할 때, 헤테로사이클로는 하나 이하의 O를 가짐.
  42. 제31항에 있어서, D는 D 0b -II의 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물
    D 0b -II
    또는 이의 염, 여기서;
    Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5'은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고, 단 D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온 또는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염이 아님.
  43. 제31항에 있어서, D는 D 0b -III의 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물
    D 0b -III
    또는 이의 염.
  44. 제31항에 있어서, D는 D 0a -I의 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물
    D 0a -I
    또는 이의 염, 여기서;
    E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
    Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 또는
    Rb3은 Rb2 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로 또는 6-원 아릴과 융합된 5-원 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb4은 H 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-,, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C6 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
    여기서 a) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성하고,E는 -NRb5Rb5'일 때, 그러면 각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, 페닐-C(O)-, 및 페닐-SO2-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    b) 일 때 Rb2은 와 결합되어 Rb3 및 중재 원자 1,3-디옥솔란을 형성하고, E는 -OH가 아니고;c) 일 때 E는 NH2, Rb1은으로 구성된 그룹에서 선택되고 -CN, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -NRaRa', 및 -SRa; 각각은 로 선택적으로 치환되고 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa ., 또는 Rb1은 와 결합되어 Rb2 및 중재 원자 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로, 또는 6-원 아릴과 융합된 5-원 헤테로사이클로를 형성하고; Rb2은으로 구성된 그룹에서 선택되고 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa; 각각은 로 선택적으로 치환되고 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고, 또는 Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    d) Rb2는 -OH 또는 메틸이고 Rb3가 F일 때, 그러면 Rb1은 Rb5, Rb5' 또는 Rb6 및 중재 원자와 함께 고리를 형성하지 않고; 그리고
    e) D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 및 tert-부틸 (S)-(1-((7-에틸-7-하이드록시-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라하이드로-10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-14-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염으로 구성된 그룹에서 선택되지 않음
  45. 제31항에 있어서, D는 D 0 -I'의 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물
    D 0 -I
    또는 이의 염, 여기서 Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로를 형성할 때, 헤테로사이클로는 하나 이하의 O를 가짐.
    [청구항 45a]
    제31항에 있어서, D는 D 0 -III'의 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물
    D 0 -III'
    또는 이의 염, 여기서;
    Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb1은 Rb5 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    Rb5'는 C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬이고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5는 H이고 Rb5'은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고;
    , 단 D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 및 tert-부틸 (S)-(1-((7-에틸-7-하이드록시-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라하이드로-10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-14-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염으로 구성된 그룹에서 선택되지 않음
  46. 다음 화학식의 캄프토테신-링커 화합물
    (i) Z'-A-RL-D;
    (ii) Z'-A-RL-Y-D;
    (iii) Z'-A-S*-RL-D;
    (iv) Z'-A-S*-RL-Y-D;
    (v) Z'-A-B(S*)-RL-D;
    (vi) Z'-A-B(S*)-RL-Y-D;
    (vii) Z'-A-D
    (viii) Z'-A-S*-W-D
    (ix) Z'-A-B(S*)-W-D
    (x) Z'-A-S*-W-RL-D; 그리고
    (xi) Z'-A-B(S*)-W-RL-D
    여기서
    Z'은 스트레처 단위 전구체이고;
    A은 결합 또는 커넥터 단위이고;
    B은 병렬 커넥터 단위이고;
    S*은 분배제이고;
    RL은 방출가능 링커이고;
    Y은 스페이서 단위이고; 그리고
    D은 약물 단위 D이고, 여기서 D은 표 I로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염을 포함하고, 여기서 D는 D 상의 임의의 적합한 부착 부위를 통해 캄프토테신-링커 화합물의 나머지에 공유 결합되고, 선택적으로 여기서 D의 히드록실, 티올, 1차 아민, 또는 2차 아민의 수소 원자는 캄프토테신-링커 화합물의 나머지와의 결합으로 대체되고 또는 D의 3차 아민은 4차화되어 캄프토테신-링커 화합물의 나머지와의 결합을 형성함.
  47. 제31-46 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (i), 화학식 (ii); 화학식 (iii), 화학식 (iv), 화학식 (v) 및 화학식 (vi)으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지고, 여기서 A은 커넥터 단위이고; 그리고 RL은 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위이고, 선택적으로 여기서 글리코사이드 단위는 다음의 화학식을 가지고:
    또는, 또는
    선택적으로 여기서 글리코사이드 단위는 다음의 화학식을 가지고:
    , , 또는 ,
    여기서 별표 1개(*)로 표시된 물결선은 D 또는 스페이서 단위(Y)에 대한 공유 결합 부위를 나타내고, 별표 2개(**)로 표시된 물결선은 A, B 또는 S*에 대한 공유 결합 지점을 나타내는 캄프토테신-링커 화합물.
  48. 제 31-46항에 있어서, RL은 존재하고 2 내지 8 아미노산을 포함하는 펩타이드인 캄프토테신-링커 화합물.
  49. 제 48항에 있어서, RL은 디펩타이드인 캄프토테신-링커 화합물.
  50. 제 48 또는 49 항에 있어서, RL은 val-ala, val-cit, 또는 val-lys인 캄프토테신-링커 화합물.
  51. 제 31-46항 중 어느 한 항에 있어서 화학식 (iii), 화학식 (iv), 화학식 (v) 및 화학식 (vi)를 가지고, 여기서 S*은 PEG 기인 캄프토테신-링커 화합물.
  52. 제 31-46 항 중 어느 한 항에 있어서 화학식 (ii), 화학식 (iv) 또는 화학식 (vi)를 가지고, 여기서
    스페이서 단위 (Y)는 다음의 화학식을 가지고:
    또는
    여기서 EWG는 전자-흡인 기이고;
    O*는 D의 하이드록시 작용기로부터의 산소 원자를 나타내고;
    질소 원자에 인접한 물결선은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위의 카르보닐 탄소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
    O*에 인접한 물결선은 D의 나머지 부분에 대한 공유 결합 부위를 나타내고, 또는
    스페이서 단위 (Y)는 다음의 화학식을 가지고:
    또는

    여기서
    EWG는 전자-흡인 기이고;
    질소 원자에 인접한 물결선은 글리코사이드(예: 글루쿠로나이드) 단위의 카르보닐 탄소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
    카르보닐 탄소 원자에 인접한 물결선은 D의 아민 작용기의 질소 원자에 대한 공유 결합 부위를 나타내는 캄프토테신-링커 화합물.
  53. 제 31-46 또는 48-50항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 존재하고 다음의 화학식을 가지는 캄프토테신-링커 화합물:
  54. 제 31-46항 중 어느 한 항에 있어서 화학식 (vii), 화학식 (viii) 또는 화학식 (ix)를 가지고, 여기서 A은 커넥터 단위이고, 또는 화학식 (i), 화학식 (iii), 화학식 (x) 또는 화학식 (xi)를 가지고, 여기서 A은 커넥터 단위이고 RL은 글리코사이드 (예: 글루쿠로나이드) 단위가 아닌 방출가능 링커인 캄프토테신-링커 화합물.
  55. 제 54항에 있어서 화학식 (i), 화학식 (iii) 또는 화학식 (x)를 가지고, 여기서
    RL는 다음 화학식을 가지고:

    여기서
    별표 두 개로 표시된 물결선(**)은 D에 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
    별표 한 개로 표시된 물결선(*)은 A, S* 또는 W에 대한 공유 결합 지점을 나타내는 캄프토테신-링커 화합물.
  56. 제 55항에 있어서 화학식 (x)를 가지고 여기서 W는 N-메틸-글라이신(사르코신), N-메틸-알라닌, N-메틸-β-알라닌, 발린 및 N-메틸-발린으로 구성된 그룹에서 선택된 아미노산 단위인 캄프토테신-링커 화합물.
  57. 제54-56 항 중 어느 한 항에 있어서 Z'-A- 가 말레이미도-알카노일 부분 또는 mDPR로 구성되고, 그 염기성 질소 원자는 선택적으로 양성자화되거나 산-불안정 보호기에 의해 보호되는 캄프토테신-링커 화합물.
  58. 제54-56 항 중 어느 한 항에 있어서 화학식 (iii) 또는 화학식 (x)를 가지고, 여기서
    Z'-A-는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화학식을 가지고:
    ,
    여기서 별표 두 개로 표시된 물결선 (**)은 S*에 대한 공유 결합 부위를 나타내는 캄프토테신-링커 화합물.
  59. 제 54-56항 중 어느 한 항에 있어서 화학식 (iii) 또는 화학식 (x)를 가지고, 여기서
    S*는 다음의 화학식을 가지고:
    ,
    여기서 아래첨자 n는 1 내지 36 범위의 정수인 캄프토테신-링커 화합물.
  60. 제 54항 또는 55항에 있어서 화학식 (viii) 또는 화학식 (x)를 가지고, 여기서 Z'-A-S*-W-는 다음의 화학식을 가지고:
    ,
    여기서 아래첨자 n는 2 내지 10 범위의, 바람직하게는 2 내지 4 범위의 정수이고; 이중 별표(**)로 표시된 물결선은 D 또는 RL에 대한 공유 결합 부위를 나타내는 캄프토테신-링커 화합물.
  61. 암 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상에게 제1-30 항 중 어느 한 항의 캄프토테신 접합체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 암은 림프종, 백혈병 및 고형 종양, 선택적으로 림프종 또는 백혈병으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  62. 대상의 암을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 제1-30 항 중 어느 한 항의 캄프토테신 접합체의 용도로서, 선택적으로 상기 암은 림프종, 백혈병 및 고형 종양, 선택적으로 림프종 또는 백혈병으로 구성된 그룹에서 선택되는 용도.
  63. 제1-30 항 중 어느 한 항의 캄프토테신 접합체와 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물.
  64. 암 치료를 필요로 하는 대상의 암 치료를 위한 조성물로서, 여기서 조성물은 제1-30 항 중 어느 한 항의 캄프토테신 접합체의 유효량으로 구성되고, 선택적으로 상기 암은 림프종, 백혈병 및 고형 종양, 선택적으로 림프종 또는 백혈병으로 구성된 그룹에서 선택되는 조성물.
  65. 식 D 0b 의 화합물:
    D 0b ,
    또는 이의 염, 여기서;
    E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
    Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
    여기서 a) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성하고 E는 -NRb5Rb5'일 때, 그러면 각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    b) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성할 때, E는 -OH가 아니고; 그리고
    c) Rb2 가 메틸이고 Rb3가 F 일 때, 그러면 Rb1은 Rb6 및 중재 원자와 함께 고리를 형성하지 않고; 그리고
    d) D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온 또는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염이 아님.
  66. 제 65항에 있어서, 화합물은 D 0b -I의 화학식을 가지는 화합물
    D 0b -I
    또는 이의 염; 그리고 여기서 Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로를 형성할 때, 헤테로사이클로는 하나 이하의 O를 가짐.
  67. 제 65항에 있어서, D는 D 0b -II의 화학식을 가지는 화합물
    D 0b -II
    또는 이의 염, 여기서;
    Rb5는 H이고 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5'은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고, 단 D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온 또는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염이 아님.
  68. 제 65항에 있어서, 화합물은 D 0b -III의 화학식을 가지는 화합물
    D 0b -III
    또는 이의 염.
  69. 제 65항에 있어서, 화합물은 D 0a -I의 화학식을 가지는 화합물
    D 0a -I
    또는 이의 염, 여기서;
    E는 -ORb5 또는 -NRb5Rb5'이고;
    Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb1은 Rb2, Rb5, 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 또는
    Rb3은 Rb2 및 중재 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로 또는 6-원 아릴과 융합된 5-원 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb4은 H 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-,, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C6 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고,
    여기서 a) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성하고, E는 -NRb5Rb5'일 때, 그러면 각각의 Rb5 및 Rb5'은 H, C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-C(O) (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, C1-C6 하이드록시알킬-헤테로아릴-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, 페닐-C(O)-, 및 페닐-SO2-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5'는 H이고 Rb5은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    b) Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 1,3-디옥솔란을 형성하고, E는 -OH가 아닐 때;c) E는 NH2일 때, Rb1은 -CN, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 적어도 하나의 환형 N을 가지는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고, 또는 Rb1은 Rb2 및 중재 원자와 결합되어 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로, 또는 6-원 아릴과 융합된 5-원 헤테로사이클로를 형성하고; Rb2은 H, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-S(O)2-, C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-NRa-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)O-, C1-C8 알킬-OC(O)-NRa-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 -ORa, -NRaRa', 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 적어도 하나의 환형 N을 가지는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고, 또는 Rb2은 Rb1 또는 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 6-원 아릴과 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    d) Rb2는 -OH 또는 메틸이고 Rb3가 F일 때, 그러면 Rb1은 Rb5, Rb5' 또는 Rb6 및 중재 원자와 함께 고리를 형성하지 않고; 그리고
    e) D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 및 tert-부틸 (S)-(1-((7-에틸-7-하이드록시-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라하이드로-10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-14-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염으로 구성된 그룹에서 선택되지 않음
  70. 제 65항에 있어서, 화합물은 D 0 -I'의 화학식을 가지는 화합물
    D 0 -I
    또는 이의 염,
    여기서 Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로를 형성할 때, 헤테로사이클로는 하나 이하의 O를 가짐.
  71. 제 65항에 있어서, 화합물은 D 0 -III'의 화학식을 가지는 화합물
    D 0 -III'
    또는 이의 염, 여기서;
    Rb1은 H, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C6-C12 아릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C12 아릴)-C2-C8 알케닐-, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-C1-C8 알킬-, C1-C8 알킬-NRa-C(O)-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 알킬-OC(O)-, C6-C12 아릴-C(O)-, C6-C12 아릴-O-C(O)-NRa-, C6-C12 아릴-NRa-C(O)-O-, -COORa, -ORa, -NRaRa', 및 -SRa으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각은 C1-C3 알킬, -ORa, -NRaRa', -C(O)Ra, 및 -SRa로 선택적으로 치환되고; 또는
    Rb1은 Rb5 또는 Rb6 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
    Rb4은 H 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    Rb5'는 C1-C8 알킬-O-C1-C8 알킬이고, 또는 Rb5 및 Rb5'은 이들이 부착된 질소 원자와 결합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -C1-C6 하이드록시알킬, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기를 가지는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    Rb5'은 Rb1 및 중재 원자와 결합되어 5- 내지 7-원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 여기서 Rb1, Rb2, Rb3, Rb4, Rb5 및 Rb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개 치환기로 치환되고;
    Rb6는 H, 또는 Rb1 및 중재 원자와 함께 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고; 그리고
    Ra 및 Ra'는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-S(O)2-, C1-C6 알킬-C(O)-, C1-C6 아미노알킬-C(O)-, 및 C1-C6 하이드록시알킬-C(O)-으로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고, 단 D는 (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-7-에틸-7-하이드록시-14-(모르폴리노메틸)-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, (S)-14-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-7-에틸-7-하이드록시-10,13-디하이드로-11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H)-디온, 및 tert-부틸 (S)-(1-((7-에틸-7-하이드록시-8,11-디옥소-7,8,11,13-테트라하이드로-10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-14-일)메틸)피페리딘-4-일)카바메이트, 또는 상기한 것 중 어느 것의 염으로 구성된 그룹에서 선택되지 않음
  72. 표 I의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  73. 다음 화학식의 화합물:

    또는 이의 염.
  74. 다음 화학식의 화합물

    또는 이의 염.
  75. 다음 화학식의 화합물

    또는 이의 염.
  76. 다음 화학식의 캄프토테신-링커 화합물
    ,
    ,

    ,
    , 또는
    ,
    또는 이의 염.
  77. 다음 화학식의 화합물

    또는 이의 염.
  78. 다음 화학식의 화합물

    또는 이의 염.
  79. 다음 화학식의 화합물
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,
    ,

    ,
    ,
    , 또는
    ,
    , 또는
    ,
    또는 이의 염.
  80. 다음 화학식의 화합물
    ,
    , 또는
    ,
    또는 이의 염.
  81. 다음 화학식의 화합물
    ,
    , 또는
    ,
    또는 이의 염.
  82. 캄프토테신-링커 화합물, 여기서 화합물은 표 II의 화합물 또는 이의 염임.
  83. 캄프토테신 접합체, 여기서 접합체는 캄프토테신-링커 부분의 석신이미드 부분 또는 석신산-아마이드 부분에 부착된리간드를 포함하고, 여기서 캄프토테신-링커 부분은 표 II의 화합물을 포함하고, 여기서 캄프토테신-링커 부분의 말레이미드 부분은 상기 석신이미드 또는 석신산-아마이드 부분으로 대체됨.
  84. 제 65항에 있어서, 화합물은 D 0 -I''의 화학식을 가지는 화합물
    D 0 -I''
    또는 이의 염,
    여기서 Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로를 형성할 때, 헤테로사이클로는 하나 이하의 O를 가짐.
  85. 제1항에 있어서, D는 D 0 -I''의 화학식을 가지는 캄프토테신 접합체
    D 0 -I''
    또는 이의 염,
    여기서 Rb2은 Rb3 및 중재 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로를 형성할 때, 헤테로사이클로는 하나 이하의 O를 가짐.
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