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KR20250001962A - 신규한 헤미아스텔린 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 헤미아스텔린 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20250001962A
KR20250001962A KR1020240086442A KR20240086442A KR20250001962A KR 20250001962 A KR20250001962 A KR 20250001962A KR 1020240086442 A KR1020240086442 A KR 1020240086442A KR 20240086442 A KR20240086442 A KR 20240086442A KR 20250001962 A KR20250001962 A KR 20250001962A
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KR
South Korea
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cancer
chemical formula
carrier
compound
mmol
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020240086442A
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English (en)
Inventor
정두영
조현용
마티강가드하라오
Original Assignee
주식회사 피노바이오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 신규한 헤미아스텔린 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도를 제공한다. 본 발명에서는 안정성이 향상된 신규 헤미아스텔린 유도체를 이용하여 항암 효과를 확인한다.

Description

신규한 헤미아스텔린 유도체 및 이의 용도{NOVEL HEMIASTERLIN DERIVATIVE AND USE THEREOF}
본 발명은 신규한 헤미아스텔린 유도체, 이의 제조방법 및 용도를 제공한다. 본 발명에서 합성된 신규한 헤미아스텔린 유도체는 암 세포주에 대하여 유의한 생존 억제 효과를 나타내, 안전한 형태의 항암제로 이용 가능하다.
헤미아스텔린은 해양 해면동물인 심바스텔라 종(Cymbastela sp.), 헤미아스테렐라 마이너(Hemiasterella minor), 시포노칼리나 종(Siphonochalina sp.) 및 아우레타 종(Auletta sp.)으로부터 단리될 수 있다(Talpir et al., Tetrahedron Letters, vol. 35, no. 25, pp. 4453-4456, 1994).
천연의 헤미아스텔린은 암세포 분열에 필수적인 미세소관(Microtubule)의 형성을 억제하는 약물로 알려져, 난소암 등의 암 치료용으로 활발히 연구되고 있으나, 안전성에 대한 문제는 여전히 존재하는 상태이다.
이에, 본 발명자들은 치료 약물로서의 안전성이 향상된 헤미아스텔린의 유도체의 구조를 확인하고, 천연 헤미아스텔린과 유사한 항암 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 전술한 문제점을 해결하기 위해, 안전성이 향상된 신규 헤미아스텔린 유도체 구조를 확인하고, 이를 암의 예방 또는 치료용 약물로서 이용하여, 약물-링커, 약물-운반체 접합체(ADC) 등의 형태로 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 신규한 헤미아스텔린(hemiasterlin)의 유도체로서 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 할로겐, 하이드록시, 카르복실기, C1-C6 알킬, C1-C6의 알콕시 중에서 선택된다.
본 발명에서, 상기 화학식 1 화합물의 유도체 또는 입체이성질체는 하기 화학식 2 내지 7로 표시되는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물, 이의 유도체, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물; 및 상기 화합물에 연결된 운반체를 포함하는 '운반체-약물 접합체' 또는 '운반체-링커-약물 접합체'를 제공한다.
본 발명의 다른 실시에에서는 화학식 1의 화합물, 이의 유도체, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물; 및 상기 화합물에 연결된 링커를 포함하는 '약물-링커'를 제공한다.
본 발명에서, 상기 링커는 GGFG 또는 val-cit 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니며 당업계에서 통상적으로 이용되는 링커라면 제한없이 이용될 수 있다.
본 발명에 있어, "운반체(Carrier)"는 본 발명에 따른 화합물을 목적하는 부위, 예를 들어 암세포에 선택적이고 특이적으로 전달할 수 있는 능력을 갖는 물질을 의미하며, 항체, 펩타이드, 리피바디, 및/또는 압타머일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 항체이다. 예를들어, 본 발명의 상기 운반체는 4-1BB, 5T4, 인테그린 (integrin), 액티빈 (Activin), 아밀로이드 베타(amyloid beta), 안지오포에틴(안지오포에틴 1 또는 2), 안지오포에틴 유사물질3, B세포 성숙화 항원 (B cell maturation antigen, BCMA), B세포 활성인자 (B-cell activating factor, BAFF), B7-H3, 보체5 (complement 5), CCR4, CCR5, CCL11, CD2, CD3, CD4, CD6, CD11a, CD16A, CD19, CD20, CD22, CD25, CD27, CD28, CD30, CD32B, CD33, CD38, CD40, CD45, CD46, CD47, CD52, CD56, CD62, CD70, CD73, CD74, CD79b, CD80, CD105, CD123, CD154, CD166, CD262, CD278, CD319, CD326, 태아성암항원 (Carcinoembryonic antigen, CEA), CGRP, 클라우딘18 (Claudin-18), c-Met, CSF-1, CSF-1 수용체, CTLA4, DLL3, EGF 수용체, 혈우병 인자, Fc 수용체, FGF23, 폴레이트 (folate) 수용체, GD2, 글루코코르티코이드 유도 TNF 수용체 (Glucocorticoid-induced TNF receptor, GITR), 글리피칸 3 (Glypican 3), GM-CSF, HER2, HER3, TROP2, 간세포성장인자 (Hepatocyte Growth Factor, HGF), 인터페론 수용체, 인터페론 감마, IgE, IGF-1 수용체, 인터루킨1, 인터루킨2 수용체, 인터루킨4, 인터루킨4 수용체, 인터루킨5, 인터루킨5 수용체, 인터루킨6, 인터루킨6 수용체, 인터루킨8, 인터루킨12/23, 인터루킨13, 인터루킨17A, 인터루킨17수용체A, 인터루킨23, 인터루킨31 수용체, 인터루킨36 수용체, 림프구활성화유전자3 (Lymphocyte-activation gene 3, LAG3), 라이실 산화효소 유사체 2 (Lysyl oxidase homolog 2, LOXL2), 메소텔린 (Mesothelin), 뮤신1 (Mucin-1), 뮤신16 (Mucin-16), 넥틴4 (Netin-4), 신경성장인자 (Nerve Growth Factor, NGF), OX40, 전구단백질 전환효소 유형9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9, PCSK9), PD-1, PD-L1, 포스포리파제 C (Phospholipase C), RANKL (Receptor activator of nuclear factors kappa B ligand), 티로신-단백질 키나제막횡단 수용체 (Tyrosine-protein kinase transmembrane receptor, ROR1), 시알산 결합 Ig-유사 렉틴 15 (Sialic acid binding ig-like lectin 15, Siglec-15), 전환성장인자 베타(Transforming growth factor beta, TGFβ), TIGIT (T-cell innunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain), T세포 면역글로블린 및 뮤신-도메인 함유물질 3 (T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3, Tim-3), 조직인자 (Tissue factor), 조직인자경로억제제 (Tissue factor pathway inhibitor, TFPI), TORP-2, 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF), 흉선 기질상 림포포이에틴 (Thymic stromal lymphopoietin, TSLB), 큰포식세 포집락자극인자 (Colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R), 혈관내피세포성장인자 (Vascular endothelial growth factor, VEGF), VEGF 수용체 및 vWF(von Willebrand Factor)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질(항원)과 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 리피바디, 또는 압타머이다.
예컨대, 본 발명에서 상기 항체는 우렐루맙 (Urelumab), 우토밀루맙 (Utomilumab), 벱텔로비맙 (Bebtelovimab), 아두카누맙 (Aducanumab), 바피네주맙 (Bapinezumab), 크레네주맙 (Crenezumab), 도나네맙 (Donanemab), 간테네루맙 (Gantenerumab), 레카네맙 (Lecanemab), 솔라네주맙 (Solanezumab), 네스바쿠맙 (Nesvacumab), 에비나쿠맙 (Evinacumab), 에놉리투주맙 (Enoblituzumab), 옴부르타맙 (Omburtamab), 벨리무맙 (Belimumab), 이아나루맙 (Ianalumab), 타발루맙 (Tabalumab), 베르틸리무맙 (Bertilimumab), 모가물리주맙 (Mogamulizumab), 레론리맙 (Leronlimab), 시필리주맙 (Siplizumab), 포랄루맙 (Foralumab), 무로모납-CD3 (Muromonab-CD3), 오텔릭시주맙 (Otelixizumab), 테플리주맙 (Teplizumab), 이발리주맙 (Ibalizumab), 트레갈리주맙 (Tregalizumab), 자노리무맙 (Zanolimumab), 이톨리주맙 (Itolizumab), 에팔리주맙 (Efalizumab), 이네빌리주맙 (Inebilizumab), 타파시타맙 (Tafasitamab), 토시투모맙 (Tositumomab), 오크렐리주맙 (Ocrelizumab), 오파투무맙 (Ofatumumab), 리툭시맙 (Rituximab), 우블리툭시맙 (Ublituximab), 벨투주맙 (Veltuzumab), 에프라투주맙 (Epratuzumab), 바실릭시맙 (Basiliximab), 다클리주맙 (Daclizumab), 바르릴루맙 (Varlilumab), 룰리주맙 (Lulizumab), 이라투무맙 (Iratumumab), 린투주맙 (Lintuzumab), 다라투무맙 (Daratumumab), 펠자르타맙 (Felzartamab), 이사툭시맙 (Isatuximab), 메자키타맙 (Mezagitamab), 블레셀루맙 (Bleselumab), 다쎄투주맙 (Dacetuzumab), 이스칼리맙 (Iscalimab), 루카투무맙 (Lucatumumab), 미타잘리맙 (Mitazalimab), 소티갈리맙 (Sotigalimab), 다피롤리주맙 (Dapirolizumab), 아파미스타맙 (Apamistamab), 리구팔리맙 (Ligufalimab), 마그롤리맙 (Magrolimab), 알렘투주맙 (Alemtuzumab), 크리잔리주맙 (Crizanlizumab), 인클라쿠맙 (Inclacumab), 쿠사투주맙 (Cusatuzumab), 올레클루맙 (Oleclumab), 밀라투주맙 (Milatuzumab), 갈릭시맙 (Galiximab), 카로툭시맙 (Carotuximab), 아데카투무맙 (Adecatumumab), 엡티네주맙 (Eptinezumab), 에레누맙 (Erenumab), 프레마네주맙 (Fremanezumab), 갈카네주맙 (Galcanezumab), 졸베툭시맙 (Zolbetuximab), 오나르투주맙 (Onartuzumab), 에쿨리주맙 (Eculizumab), 포젤리맙 (Pozelimab), 라불리주맙 (Ravulizumab), 라크노투주맙 (Lacnotuzumab), 악사틸리맙 (Axatilimab), 카비랄리주맙 (Cabiralizumab), 에막투주맙 (Emactuzumab), 이필리무맙 (Ipilimumab), 쿠아본리맙 (Quavonlimab), 트레멜리무맙 (Tremelimumab), 잘리프레리맙 (Zalifrelimab), 세툭시맙 (Cetuximab), 데파툭시주맙 (Depatuxizumab), 푸툭시맙 (Futuximab), 임가투주맙 (Imgatuzumab), 마투주맙 (Matuzumab), 모도특시맙 (Modotuximab), 네씨투무맙 (Necitumumab), 니모투주맙 (Nimotuzumab), 파니투무맙(Panitumumab), 토무조툭시맙 (Tomuzotuximab), 잘루투무맙 (Zalutumumab), 바토클리맙 (Batoclimab), 니포칼리맙 (Nipocalimab), 로 자놀릭시주맙 (Rozanolixizumab), 부로수맙 (Burosumab), 팔레투주맙 (Farletuzumab), 디누툭시맙 (Dinutuximab), 낙시타맙 (Naxitamab), 라기필리맙 (Ragifilimab), 김실루맙 (Gimsilumab), 렌질루맙 (Lenzilumab), 마브릴리무맙 (Mavrilimumab), 나밀루맙 (Namilumab), 오틸리맙 (Otilimab), 플론마를리맙 (Plonmarlimab), 코드리투주맙 (Codrituzumab), 마르게툭시맙 (Margetuximab), 페르투주맙 (Pertuzumab), 트라스투주맙 (Trastuzumab), 다토포타맙 (Datopotamab), 파트리투맙 (Patritumab), 세리반투맙 (Seribantumab), 둘리고투주맙 (Duligotuzumab), 피클라투주맙 (Ficlatuzumab), 릴로투무맙 (Rilotumumab), 알롬 필리맙 (Alomfilimab), 아니프롤루맙 (Anifrolumab), 에마팔루맙 (Emapalumab), 리겔리주맙 (Ligelizumab), 오말리주맙 (Omalizumab), 씩수투무맙 (Cixutumumab), 달로투주맙 (Dalotuzumab), 피키투무맙 (Figitumumab), 가니투맙 (Ganitumab), 테프로투무맙 (Teprotumumab), 베르메키맙 (Bermekimab), 카나기누맙 (Canakinumab), 게보키주맙 (Gevokizumab), 브리아키누맙 (Briakinumab), 우스테키누맙 (Ustekinumab), 안루킨주맙 (Anrukinzumab), 쎈다키맙 (Cendakimab), 레브리키주맙 (Lebrikizumab), 트랄로키누맙 (Tralokinumab), 브로달루맙 (Brodalumab), 비메키주맙 (Bimekizumab), 익세키주맙 (Ixekizumab), 세쿠기누맙 (Secukinumab), 브라지쿠맙 (Brazikumab), 구셀쿠맙 (Guselkumab), 미리키주맙 (Mirikizumab), 리산키주맙 (Risankizumab), 틸드라키주맙 (Tildrakizumab), 네몰리주맙 (Nemolizumab), 임시돌리맙 (Imsidolimab), 스페솔리맙 (Spesolimab), 파스콜리주맙 (Pascolizumab), 두필루맙 (Dupilumab), 데페모키맙 (Depemokimab), 메폴리주맙 (Mepolizumab), 레슬리주맙 (Reslizumab), 벤랄리주맙 (Benralizumab), 클라자키주맙 (Clazakizumab), 올로키주맙 (Olokizumab), 실툭시맙 (Siltuximab), 시루쿠맙 (Sirukumab), 질티베키맙 (Ziltivekimab), 레빌리맙 (Levilimab), 사릴루맙 (Sarilumab), 사트랄리주맙 (Satralizumab), 토씰리주맙 (Tocilizumab), 아비투주맙 (Abituzumab), 파베젤리맙 (Favezelimab), 피안리맙 (Fianlimab), 이에라밀리맙 (Ieramilimab), 렐라틀리맙 (Relatlimab), 심투주맙 (Simtuzumab), 아바고보맙 (Abagovomab), 오레고보맙 (Oregovomab), 타네주맙 (Tanezumab), 이븍솔리맙 (Ivuxolimab), 로카틴리맙 (Rocatinlimab), 타볼리맙(Tavolimab), 델라조를리맙 (Telazorlimab), 본레롤리주맙 (Vonlerolizumab), 알리로쿠맙 (Alirocumab), 보코씨주맙 (Bococizumab), 에브로누씨맙 (Ebronucimab), 에볼로쿠맙 (Evolocumab), 프로보씨맙 (Frovocimab), 온게리씨맙 (Ongericimab), 타폴레씨맙 (Tafolecimab), 도스타를리맙 (Dostarlimab), 발스틸리맙 (Balstilimab), 캄렐리주맙 (Camrelizumab), 쎄미플리맙 (Cemiplimab), 겝타놀리맙 (Geptanolimab), 니볼루맙 (Nivolumab), 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab), 펜풀리맙 (Penpulimab), 피딜리주맙 (Pidilizumab), 프롤골리맙(Prolgolimab), 레티판리맙 (Retifanlimab), 사산리맙 (Sasanlimab), 세르플루리맙 (Serplulimab), 신틸리맙(Sintilimab), 스파르탈리주맙 (Spartalizumab), 티슬렐리주맙 (Tislelizumab), 토리팔리맙 (Toripalimab), 에자벤리맙 (Ezabenlimab), 짐베렐리맙 (Zimberelimab), 아테졸리주맙 (Atezolizumab), 아벨루맙 (Avelumab), 코시벨리맙 (Cosibelimab), 수게말리맙 (Sugemalimab), 두르발루맙 (Durvalumab), 엔바폴리맙 (Envafolimab), 수브라톡수맙 (Suvratoxumab), 데노수맙 (Denosumab), 질로베르타맙 (Zilovertamab), 엘로투주맙 (Elotuzumab), 돔바날리맙 (Domvanalimab), 에티길리맙(Etigilimab), 오씨페를리맙 (Ociperlimab), 티라골루맙 (Tiragolumab), 비보스톨리맙 (Vibostolimab), 수르제비씰리맙 (Surzebiclimab), 코볼리맙 (Cobolimab), 사바톨리맙 (Sabatolimab), 콘씨주맙(Concizumab), 마르스타씨맙 (Marstacimab), 아달리무맙 (Adalimumab), 골리무맙 (Golimumab), 인플릭시맙 (Infliximab), 쎄르톨리주맙 (Certolizumab), 코나투무맙 (Conatumumab), 티가투주맙 (Tigatuzumab), 테제펠루맙 (Tezepelumab), 가티포 투주맙 (Gatipotuzumab), 카비랄리주맙 (Cabiralizumab), 베바씨주맙 (Bevacizumab), 브롤루씨주맙 (Brolucizumab), 라니비주맙 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본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물을 포함하는 '암의 예방 또는 치료용 약학 조성물', 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 '암 예방 또는 치료 용도'를 제공한다.
여기서, 상기 화학식 1의 화합물은 링커를 통해 운반체와 연결된 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에서 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상 식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대 부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성연부조직암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위 불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 3중 음성 유방암(TNBC), 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁 육종, 전립선암, 전이성골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세 포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 신규한 헤미아스텔린 유도체 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 신규 헤미아스텔린 유도체는 안전하면서도 효과적인 약학 조성물로 이용될 수 있다.
도 1은 폐암 세포주(A549)에 화학식 2의 화합물, SC209 및 MMAE를 처리한 후, 3일 동안 항온 배양하여 처리 농도에 따른 세포의 생존률을 측정한 결과이다.
도 2는 두경부 편평세포암 세포주(FaDu)에 화학식 2의 화합물, SC209 및 MMAE를 처리한 후, 3일 동안 항온 배양하여 처리 농도에 따른 세포의 생존률을 측정한 결과이다.
이하, 발명의 이해를 돕기 위해 다양한 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 발명의 보호범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 헤미아스텔린의 유도체로서 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 할로겐, 하이드록시, 카르복실기, C1-C6 알킬, C1-C6의 알콕시 중에서 선택된다.
본 명세서에서, 헤미아스텔린(hemiasterlin)은 C30H46N4O4(분자량: 526.7　g/mol)의 분자식을 갖는 화합물로서, 하기 화학 구조를 갖는다.
[헤미아스텔린]
본 명세서에서 "이성질체"란 화학식은 같으나 성질이 동일하지는 않은 화합물의 관계를 의미하며, 이러한 이성질체의 종류에는 구조 이성질체, 입체 이성질체가 있다. 상기 "입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 중에서 원자 또는 기의 배열의 측면에서 상이한 화합물을 의미하며, 이는 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수(essentially pure)한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호 변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다. 본 명세서에서 화학식 1의 화합물의 이성질체는 입체이성질체를 의미하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 구체적으로 다음의 화합물 중에서 선택되며, 각각의 이성질체 화합물 또는 이들의 혼합물 형태일 수 있다.
본 명세서에서 "염"은 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 개시의 일 측면에 따른 염을 의미하며, 화합물이 적용되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 구리, 망간, 아연, 철 등을 비롯한 무기이온의 염과 염산, 인산, 황산과 같은 무기산의 염이 있으며, 그 외에 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 오로테이트산, 아세틸살리실산과 같은 유기산의 염 등과 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염이 있다.
본 명세서의 조성물이 특히 약제학적 조성물일 경우 상기 "염"은 "약제학적으로 허용 가능한 염"일 수 있다. 상기 "약제학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 상기 "염" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 무기산염, 유기산염, 또는 금속염의 부가염을 말한다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 초산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르 산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
본 명세서에서, "용매화물(solvate)"은 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 상기 용매화물은 예를 들어, 수화물이다.
본 발명의 화합물(화학식 1)은 운반체와 연결된 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 있어, "운반체(Carrier)"는 본 발명에 따른 화합물을 목적하는 부위, 예를 들어 암세포에 선택적이고 특이적으로 전달할 수 있는 능력을 가지는 물질을 의미하며, 항체, 펩타이드, 리피바디, 및/또는 압타머일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 항체이다.
예컨대, 본 발명의 상기 운반체는 4-1BB, 5T4, 인테그린 (integrin), 액티빈 (Activin), 아밀로이드 베타(amyloid beta), 안지오포에틴(안지오포에틴 1 또는 2), 안지오포에틴 유사물질3, B세포 성숙화 항원 (B cell maturation antigen, BCMA), B세포 활성인자 (B-cell activating factor, BAFF), B7-H3, 보체5 (complement 5), CCR4, CCR5, CCL11, CD2, CD3, CD4, CD6, CD11a, CD16A, CD19, CD20, CD22, CD25, CD27, CD28, CD30, CD32B, CD33, CD38, CD40, CD45, CD46, CD47, CD52, CD56, CD62, CD70, CD73, CD74, CD79b, CD80, CD105, CD123, CD154, CD166, CD262, CD278, CD319, CD326, 태아성암항원 (Carcinoembryonic antigen, CEA), CGRP, 클라우딘18 (Claudin-18), c-Met, CSF-1, CSF-1 수용체, CTLA4, DLL3, EGF 수용체, 혈우병 인자, Fc 수용체, FGF23, 폴레이트 (folate) 수용체, GD2, 글루코코르티코이드 유도 TNF 수용체 (Glucocorticoid-induced TNF receptor, GITR), 글리피칸 3 (Glypican 3), GM-CSF, HER2, HER3, TROP2, 간세포성장인자 (Hepatocyte Growth Factor, HGF), 인터페론 수용체, 인터페론 감마, IgE, IGF-1 수용체, 인터루킨1, 인터루킨2 수용체, 인터루킨4, 인터루킨4 수용체, 인터루킨5, 인터루킨5 수용체, 인터루킨6, 인터루킨6 수용체, 인터루킨8, 인터루킨12/23, 인터루킨13, 인터루킨17A, 인터루킨17수용체A, 인터루킨23, 인터루킨31 수용체, 인터루킨36 수용체, 림프구활성화유전자3 (Lymphocyte-activation gene 3, LAG3), 라이실 산화효소 유사체 2 (Lysyl oxidase homolog 2, LOXL2), 메소텔린 (Mesothelin), 뮤신1 (Mucin-1), 뮤신16 (Mucin-16), 넥틴4 (Netin-4), 신경성장인자 (Nerve Growth Factor, NGF), OX40, 전구단백질 전환효소 유형9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9, PCSK9), PD-1, PD-L1, 포스포리파제 C (Phospholipase C), RANKL (Receptor activator of nuclear factors kappa B ligand), 티로신-단백질 키나제막횡단 수용체 (Tyrosine-protein kinase transmembrane receptor, ROR1), 시알산 결합 Ig-유사 렉틴 15 (Sialic acid binding ig-like lectin 15, Siglec-15), 전환성장인자 베타(Transforming growth factor beta, TGFβ), TIGIT (T-cell innunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain), T세포 면역글로블린 및 뮤신-도메인 함유물질 3 (T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3, Tim-3), 조직인자 (Tissue factor), 조직인자경로억제제 (Tissue factor pathway inhibitor, TFPI), TORP-2, 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF), 흉선 기질상 림포포이에틴 (Thymic stromal lymphopoietin, TSLB), 큰포식세 포집락자극인자 (Colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R), 혈관내피세포성장인자 (Vascular endothelial growth factor, VEGF), VEGF 수용체 및 vWF(von Willebrand Factor)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질(항원)과 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 리피바디, 또는 압타머이다.
본 발명에서 항체의 비제한적인 예로는 우렐루맙 (Urelumab), 우토밀루맙 (Utomilumab), 벱텔로비맙 (Bebtelovimab), 아두카누맙 (Aducanumab), 바피네주맙 (Bapinezumab), 크레네주맙 (Crenezumab), 도나네맙 (Donanemab), 간테네루맙 (Gantenerumab), 레카네맙 (Lecanemab), 솔라네주맙 (Solanezumab), 네스바쿠맙 (Nesvacumab), 에비나쿠맙 (Evinacumab), 에놉리투주맙 (Enoblituzumab), 옴부르타맙 (Omburtamab), 벨리무맙 (Belimumab), 이아나루맙 (Ianalumab), 타발루맙 (Tabalumab), 베르틸리무맙 (Bertilimumab), 모가물리주맙 (Mogamulizumab), 레론리맙 (Leronlimab), 시필리주맙 (Siplizumab), 포랄루맙 (Foralumab), 무로모납-CD3 (Muromonab-CD3), 오텔릭시주맙 (Otelixizumab), 테플리주맙 (Teplizumab), 이발리주맙 (Ibalizumab), 트레갈리주맙 (Tregalizumab), 자노리무맙 (Zanolimumab), 이톨리주맙 (Itolizumab), 에팔리주맙 (Efalizumab), 이네빌리주맙 (Inebilizumab), 타파시타맙 (Tafasitamab), 토시투모맙 (Tositumomab), 오크렐리주맙 (Ocrelizumab), 오파투무맙 (Ofatumumab), 리툭시맙 (Rituximab), 우블리툭시맙 (Ublituximab), 벨투주맙(Veltuzumab), 에프라투주맙 (Epratuzumab), 바실릭시맙 (Basiliximab), 다클리주맙 (Daclizumab), 바르릴루맙 (Varlilumab), 룰리주맙 (Lulizumab), 이라투무맙 (Iratumumab), 린투주맙 (Lintuzumab), 다라투무맙 (Daratumumab), 펠자르타맙 (Felzartamab), 이사툭시맙 (Isatuximab), 메자키타맙 (Mezagitamab), 블레셀루맙 (Bleselumab), 다쎄투주맙 (Dacetuzumab), 이스칼리맙 (Iscalimab), 루카투무맙 (Lucatumumab), 미타잘리맙 (Mitazalimab), 소티갈리맙 (Sotigalimab), 다피롤리주맙 (Dapirolizumab), 아파미스타맙 (Apamistamab), 리구팔리맙 (Ligufalimab), 마그롤리맙 (Magrolimab), 알렘투주맙 (Alemtuzumab), 크리잔리주맙 (Crizanlizumab), 인클라쿠맙 (Inclacumab), 쿠사투주맙 (Cusatuzumab), 올레클루맙 (Oleclumab), 밀라투주맙 (Milatuzumab), 갈릭시맙 (Galiximab), 카로툭시맙 (Carotuximab), 아데카투무맙 (Adecatumumab), 엡티네주맙 (Eptinezumab), 에레누맙 (Erenumab), 프레마네주맙 (Fremanezumab), 갈카네주맙 (Galcanezumab), 졸베툭시맙 (Zolbetuximab), 오나르투주맙 (Onartuzumab), 에쿨리주맙 (Eculizumab), 포젤리맙 (Pozelimab), 라불리주맙 (Ravulizumab), 라크노투주맙 (Lacnotuzumab), 악사틸리맙 (Axatilimab), 카비랄리주맙 (Cabiralizumab), 에막투주맙 (Emactuzumab), 이필리무맙 (Ipilimumab), 쿠아본리맙 (Quavonlimab), 트레멜리무맙 (Tremelimumab), 잘리프레리맙 (Zalifrelimab), 세툭시맙(Cetuximab), 데파툭시주맙 (Depatuxizumab), 푸툭시맙 (Futuximab), 임가투주맙 (Imgatuzumab), 마투주맙 (Matuzumab), 모도특시맙 (Modotuximab), 네씨투무맙 (Necitumumab), 니모투주맙 (Nimotuzumab), 파니투무맙(Panitumumab), 토무조툭시맙 (Tomuzotuximab), 잘루투무맙 (Zalutumumab), 바토클리맙(Batoclimab), 니포칼리맙 (Nipocalimab), 로자놀릭시주맙 (Rozanolixizumab), 부로수맙 (Burosumab), 팔레투주맙 (Farletuzumab), 디누툭시맙 (Dinutuximab), 낙시타맙 (Naxitamab), 라기필리맙 (Ragifilimab), 김실루맙 (Gimsilumab), 렌질루맙 (Lenzilumab), 마브릴리무맙 (Mavrilimumab), 나밀루맙 (Namilumab), 오틸리맙 (Otilimab), 플론마를리맙 (Plonmarlimab), 코드리투주맙 (Codrituzumab), 마르게툭시맙 (Margetuximab), 페르투주맙 (Pertuzumab), 트라스투주맙 (Trastuzumab), 다토포타맙(Datopotamab), 파트리투맙 (Patritumab), 세리반투맙 (Seribantumab), 둘리고투주맙 (Duligotuzumab), 피클라투주맙 (Ficlatuzumab), 릴로투무맙 (Rilotumumab), 알롬필리맙 (Alomfilimab), 아니프롤루맙 (Anifrolumab), 에마팔루맙 (Emapalumab), 리겔리주맙 (Ligelizumab), 오말리주맙 (Omalizumab), 씩수투무맙 (Cixutumumab), 달로투주맙 (Dalotuzumab), 피키투무맙 (Figitumumab), 가니투맙 (Ganitumab), 테프로투무맙(Teprotumumab), 베르메키맙 (Bermekimab), 카나기누맙 (Canakinumab), 게보키주맙 (Gevokizumab), 브리아키누맙 (Briakinumab), 우스테키누맙 (Ustekinumab), 안루킨주맙 (Anrukinzumab), 쎈다키맙 (Cendakimab), 레브리키주맙 (Lebrikizumab), 트랄로키누맙 (Tralokinumab), 브로달루맙 (Brodalumab), 비메키주맙 (Bimekizumab), 익세키주맙 (Ixekizumab), 세쿠기누맙 (Secukinumab), 브라지쿠맙 (Brazikumab), 구셀쿠맙 (Guselkumab), 미리키주맙 (Mirikizumab), 리산키주맙 (Risankizumab), 틸드라키주맙 (Tildrakizumab), 네몰리주맙(Nemolizumab), 임시돌리맙 (Imsidolimab), 스페솔리맙 (Spesolimab), 파스콜리주맙 (Pascolizumab), 두필루맙 (Dupilumab), 데페모키맙 (Depemokimab), 메폴리주맙 (Mepolizumab), 레슬리주맙 (Reslizumab), 벤랄리주맙 (Benralizumab), 클라자키주맙 (Clazakizumab), 올로키주맙 (Olokizumab), 실툭시맙 (Siltuximab), 시루쿠맙 (Sirukumab), 질티베키맙 (Ziltivekimab), 레빌리맙 (Levilimab), 사릴루맙 (Sarilumab), 사트랄리주맙 (Satralizumab), 토씰리주맙 (Tocilizumab), 아비투주맙 (Abituzumab), 파베젤리맙 (Favezelimab), 피안리맙 (Fianlimab), 이에라밀리맙 (Ieramilimab), 렐라틀리맙 (Relatlimab), 심투주맙 (Simtuzumab), 아바고보맙 (Abagovomab), 오레고보맙 (Oregovomab), 타네주맙 (Tanezumab), 이븍솔리맙 (Ivuxolimab), 로카틴리맙 (Rocatinlimab), 타볼리맙(Tavolimab), 델라조를리맙 (Telazorlimab), 본레롤리주맙 (Vonlerolizumab), 알리로쿠맙 (Alirocumab), 보코씨주맙 (Bococizumab), 에브로누씨맙 (Ebronucimab), 에볼로쿠맙 (Evolocumab), 프로보씨맙 (Frovocimab), 온게리씨맙 (Ongericimab), 타폴레씨맙 (Tafolecimab), 도스타를리맙 (Dostarlimab), 발스틸리맙 (Balstilimab), 캄렐리주맙 (Camrelizumab), 쎄미플리맙 (Cemiplimab), 겝타놀리맙 (Geptanolimab), 니볼루맙 (Nivolumab), 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab), 펜풀리맙 (Penpulimab), 피딜리주맙 (Pidilizumab), 프롤골리맙 (Prolgolimab), 레티판리맙 (Retifanlimab), 사산리맙 (Sasanlimab), 세르플루리맙 (Serplulimab), 신틸리맙 (Sintilimab), 스파르탈리주맙 (Spartalizumab), 티슬렐리주맙 (Tislelizumab), 토리팔리맙 (Toripalimab), 에자벤리맙 (Ezabenlimab), 짐베렐리맙 (Zimberelimab), 아테졸리주맙 (Atezolizumab), 아벨루맙 (Avelumab), 코시벨리맙 (Cosibelimab), 수게말리맙 (Sugemalimab), 두르발루맙 (Durvalumab), 엔바폴리맙 (Envafolimab), 수브라톡수맙 (Suvratoxumab), 데노수맙 (Denosumab), 질로베르타맙 (Zilovertamab), 엘로투주맙 (Elotuzumab), 돔바날리맙 (Domvanalimab), 에티길리맙 (Etigilimab), 오씨페를리맙 (Ociperlimab), 티라골루맙 (Tiragolumab), 비보스톨리맙 (Vibostolimab), 수르제비씰리맙 (Surzebiclimab), 코볼리맙 (Cobolimab), 사바톨리맙 (Sabatolimab), 콘씨주맙 (Concizumab), 마르스타씨맙 (Marstacimab), 아달리무맙 (Adalimumab), 골리무맙 (Golimumab), 인플릭시맙(Infliximab), 쎄르톨리주맙 (Certolizumab), 코나투무맙 (Conatumumab), 티가투주맙 (Tigatuzumab), 테제펠루맙 (Tezepelumab), 가티포투주맙 (Gatipotuzumab), 카비랄리주맙 (Cabiralizumab), 베바씨주맙 (Bevacizumab), 브롤루씨주맙 (Brolucizumab), 라니비주맙 (Ranibizumab), 올린바 씨맙(Olinvacimab), 이크루쿠맙 (Icrucumab), 라무씨루맙 (Ramucirumab), 카프라씨주맙 (Caplacizumab), 아부릴루맙 (Abrilumab), 에트롤리주맙 (Etrolizumab), 베돌리주맙 (Vedolizumab), 인테투무맙 (Intetumumab), 나탈리주맙 (Natalizumab), 오브린다타맙 (Obrindatamab), 엘라나타맙 (Elranatamab), 린보셀타맙 (Linvoseltamab), 테클리스타맙 (Teclistamab), 엡코리타맙 (Epcoritamab), 글로피타맙 (Glofitamab), 모수네투주맙 (Mosunetuzumab), 오드로넥스타맙 (Odronextamab), 플로테투주맙 (Flotetuzumab), 비베코타맙 (Vibecotamab), 카투막소맙 (Catumaxomab), 씨비사타맙 (Cibisatamab), 탈쿠에타맙 (Talquetamab), 우바마타맙 (Ubamatamab), 엠피자타맙 (Emfizatamab), 블리나투모맙 (Blinatumomab), 아미반타맙 (Amivantamab), 에미씨주맙 (Emicizumab), 제노쿠투주맙 (Zenocutuzumab), 자니다타맙 (Zanidatamab), 티불리주맙 (Tibulizumab), 나프투모맙 (Naptumomab), 벨란타맙 (Belantamab), 피베키맙 (Pivekimab), 프랄루자타맙 (Praluzatamab), 콜툭시맙 (Coltuximab), 데닌투주맙 (Denintuzumab), 론카스툭시맙 (Loncastuximab), 이브리투모맙 (Ibritumomab), 이노투주맙 (Inotuzumab), 에프라투주맙 (Epratuzumab), 목세투모맙 (Moxetumomab), 브렌툭시맙 (Brentuximab), 겜투주맙 (Gemtuzumab), 바다스툭시맙 (Vadastuximab), 로보투주맙 (Lorvotuzumab), 폴라투주맙 (Polatuzumab), 투사마타맙 (Tusamitamab), 텔리소투주맙 (Telisotuzumab), 로발피투주맙 (Rovalpituzumab), 데파툭시주맙 (Depatuxizumab), 파를레투주맙 (Farletuzumab), 미르베툭시맙 (Mirvetuximab), 디시타맙 (Disitamab), 아네투맙 (Anetumab), 엔포르투맙 (Enfortumab), 사씨투주맙 고비테칸 (Sacituzumab), 보바릴리주맙 (Vobarilizumab), 카도닐리맙 (Cadonilimab), 부달리맙 (Vudalimab), 테보텔리맙 (Tebotelimab), 이보네스씨맙 (Ivonescimab),에르폰릴리맙 (Erfonrilimab), 오조랄리주맙 (Ozoralizumab), 파리시맙 (Faricimab), 바누씨주맙 (Vanucizumab) 또는 나비씩시주맙 (Navicixizumab) 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 화합물(화학식 1) 또는 운반체-약물 접합체를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효한 양을 투여될 수 있다.
본 발명에서 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상 식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대 부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성연부조직암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위 불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 3중 음성 유방암(TNBC), 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁 육종, 전립선암, 전이성골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세 포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 암의 증상 발생을 억제하거나, 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
본 명세서에서, “환자”, “피험자” 및 “대상체”는 포유동물과 같은 동물을 지칭한다. 특정 구체예에서, 환자는 사람이다. 다른 구체예에서, 환자는 개, 고양이, 가축(예를 들어, 말, 돼지 또는 당나귀), 침팬지 또는 원숭이와 같은, 사람이 아닌 동물이다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 암의 치료 또는 예방에 유효한 화합물 또는 운반체-약물 접합체(Carrier-Drug Conjugate)의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하 기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 이의 이성질체 또는 약제학적 허용염, 또는 이를 포함하는 운반체-약물 접합체는 용량 의존적인 효과를 나타내므로, 투여 용량은 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 화합물의 합성 및 이의 효과를 구체적으로 확인한다.
[실시예 1]
화학식 2와 3의 화합물의 합성
1-1. A-단편의 합성
상기 화학구조에서 Boc2O는 Di-tert-butyl dicarbonate를 의미한다.
단계 1:
THF(건조)(30 mL) 중의 2-(3-bromo-4-methoxyphenyl)acetonitrile (5.00 g, 1 eq, 22.1 mmol)의 용액에 요오드화메틸 (7.53 g, 3.30 mL, 2.4 eq, 53.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃로 냉각시키고 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액)(2.12g, 60% Wt, 2.4 eq, 53.1mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 요오드화 메틸(628 mg, 277 μL, 0.2 eq, 4.42 mmol) 및 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액)(177 mg, 60% Wt, 0.2 eq, 4.42 mmol)을 추가적으로 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(~100mL)에 붓고 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 갈색 오일(6.47g)을 얻었다. 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(120g SiO2, 헵탄 중 0-20% EtOAc)를 통해 정제한 후, 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 무색 오일을 얻었다.
수율: 4.9 g, 87%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d,　J　= 2.6 Hz, 1H), 7.40 (dd,　J　= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d,　J　= 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.70 (s, 6H). m/z 253.2/255.2 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 2:
DCM(건조)(40mL) 중의 2-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-2-methylpropanenitrile (4.68 g, 1 eq, 18.4 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M) (3.40 g, 23.9 mL, 1.0 molar, 1.3 eq, 23.9 mmol)를 15분 내에 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M) (655 mg, 4.60 mL, 1.0 molar, 0.25 eq, 4.60 mmol)를 추가적으로 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 2M HCl(60mL)로 천천히 켄칭하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축하여 고체(4.39 g)를 얻었다. 조(crude) 생성물을 DCM에 현탁시키고 여과하였다. 여과액을 컬럼 크로마토그래피(120g SiO2, 헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제했다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 연황색(light-yellow) 오일(2.77 g, 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 7.46 (d,　J　= 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd,　J　= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d,　J　= 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.44 (s, 6H). m/z 257.2/259.2 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 3:
100mL 둥근 바닥 플라스크에 시안화칼륨(0.56g, 1eq, 8.6mmol) 및 물(13mL)을 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸아민 염산염(0.58 g, 1 eq, 8.6 mmol)을 첨가했다. 이후, 메탄올(13 mL) 중의 2-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-2-methylpropanal (2.2 g, 1 eq, 8.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(40mL)로 희석한 다음 CH2Cl2(3x50mL)로 추출했다. 유기층을 합한 후, 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 3-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-3-methyl-2-(methylamino)butanenitrile을 무색 오일로 수득하였다.
수율: 2.56 g, 89 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.45 - 3.29 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.50 (d, J = 11.5 Hz, 6H). m/z 297.0/299.0 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 4:
DMSO(45 mL) 중의 3-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-3-methyl-2-(methylamino)butanenitrile (2.53 g, 1 eq, 8.51 mmol)에 물 중의 수산화리튬 일수화물 1M (1.71 g, 40.9 mL, 1.0 molar, 4.8 eq, 40.9 mmol) 및 과산화수소 (4.63 g, 4.17 mL, 30% Wt, 4.8 eq, 40.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(385mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 385mL)로 추출했다. 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 무색의 점착성 고체 2.8g을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(80g SiO2, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 생성물을 백색 폼(foam)으로 수득하였다.
수율: 1.35 g, 50%.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.44 (bs, 1H), 1.25 (d, J = 7.8 Hz, 6H). m/z 315.2/317.2 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 5:
3-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-3-methyl-2-(methylamino)butanamide (1.31 g, 1 eq, 4.16 mmol)에 디클로로메탄(15 mL)을 첨가하였다. 이어서, Boc2O(3.17g, 3.5eq, 14.5mmol)를 첨가하였다. 몇 분 후, 투명한 무색 용액이 얻어졌다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. DIPEA(591 mg, 787 μL, 1.1 eq, 4.57 mmol) 및 DMAP(50.8 mg, 0.1 eq, 416 μmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(45mL)을 첨가하고 헵탄(3 x 50mL)으로 추출했다. 유기층을 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축 건조시켰다. 2.8g의 황색 오일을 수득하였으며, 이를 THF(6.5mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨, 5M(831 mg, 4.16 mL, 5.0 molar, 5 eq, 20.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 물(25mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 0.5M NaOH(25mL)로 세척하였다. THF는 감압 하에 제거했다. 수용액을 헵탄으로 세척한 다음 고체 시트르산으로 중화하고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축하여 무색 오일 1.37g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(40g SiO2, 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 백색 폼(foam)을 수득하였다.
수율: 1.02 g, 59%.
1H NMR 은 표적 화합물이 로타머(rotamer)의 혼합물임을 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.85 - 2.62 (m, 3H), 1.58 - 1.39 (m, 15H). m/z 414.2/416.2 [M-H]-, Br 동위원소 패턴.
단계 6:
3-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-3-methylbutanoic acid (350 mg, 1 eq, 841 μmol) 및 톨루엔(5.0 mL)의 혼합물 20mL 마이크로웨이브 바이알에 수산화암모늄 용액, 32%(9.21g, 10.2mL, 32% Wt, 100eq, 84.1mmol)를 첨가한 다음 구리 분말(160mg, 3eq, 2.52mmol)을 첨가했다. 바이알의 뚜껑을 닫고 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(3x)과 함께 동시 증발시켜 물을 제거하였다. 조 물질을 하이드로매트릭스에 코팅하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제했다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 232 mg의 녹색 오일/폼(foam)을 얻었다. 생성물은 다음 단계에서 그대로 사용된다.
수율: 67%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 5.96 (m, 3H), 5.20 - 4.70 (m, 1H), 4.05 - 3.55 (m, 3H), 3.01 - 2.41 (m, 4H), 1.93 - 1.09 (m, 17H). m/z 705.2 [2M+H]+
단계 7:
테트라히드로푸란(1.5 mL) 중의 3-(3-amino-4-methoxyphenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-3-methylbutanoic acid (205 mg, 1 eq, 582 μmol) 용액에 Alloc-OSu(232 mg, 2 eq, 1.16 mmol)를 첨가한 다음 트리에틸아민(177 mg, 243 μL, 3 eq, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제했다. 생성물 분획을 농축하여 연한 갈색 오일 143 mg(42%)을 얻었다. NMR은 로타머를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.05 - 5.92 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 2.65 (s, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 16H). m/z 459.2 [M+Na]+
1-2. BCD 단편의 합성
단계 1:
디클로로메탄(50 mL) 중의 N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methyl-L-valine (5.0 g, 1 eq, 22 mmol), N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (2.3 g, 1.1 eq, 24 mmol) 및 DIPEA(5.6 g, 7.5 mL, 2 eq, 43 mmol) 교반 용액에 HBTU(9.0 g, 1.1 eq, 24 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시켰다. 이어서, 유기층을 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(120g SiO2, 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제했다. 이는 투명한 무색 오일로서 생성물을 수득하였다.
수율: 3.15 g, 53%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 로타머 혼합물 δ 4.94 - 4.44 (m, 1H), 3.64 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 9H), 0.89 - 0.73 (m, 6H).
단계 2:
-78℃에서, THF (69.2 mg, 759 μL, 2.4 molar, 1 eq, 1.82 mmol) 중 리튬 알루미늄 수소화물 2.4M을, THF(2.5mL) 중 tert-butyl (S)-(1-(methoxy(methyl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)(methyl)carbamate (500 mg, 1 eq, 1.82 mmol) 용액에 한 부분으로 첨가했다. 이어서, 반응물을 0℃로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 중인 아이스-콜드 황산수소칼륨 0.25M 수용액 (496 mg, 14.6 mL, 0.25 molar, 2 eq, 3.64 mmol)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 디에틸 에테르(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 1M HCl(2x), 포화 수성 중탄산나트륨(2x), 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다(bath 온도 20℃미만). 조(crude) 알데히드는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3:
디클로로메탄(2.5mL) 중의 tert-butyl (S)-methyl(3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate (392 mg, 1 eq, 1.82 mmol)의 용액에 ethyl 2-(triphenyl-λ5-phosphaneylidene)propanoate (857 mg, 1.3 eq, 2.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 황색 오일 1.0g을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(40g SiO2, 헵탄 중 0-10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 237mg의 무색 오일을 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70 - 6.60 (m, 1H), 4.64 - 4.25 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 - 0.79 (m, 6H). m/z 322.2 [M+Na]+
단계 4:
디클로로메탄(2.5mL) 중의 (S,E)-4-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2,5-dimethylhex-2-enoate (235 mg, 1 eq, 785 μmol) 용액에 트리플루오로아세트산(2.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(6x)과 함께 동시 증발시켜 325 mg의 연황색(slightly yellow) 탁한 오일을 얻었다. 생성물은 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 174.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H, coincides with H2O peak), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 6H). m/z 200.0 [M+H]+
단계 5:
N,N-dimethylformamide, (3.0 mL) 중의 N-Boc-L-tert-leucine (272 mg, 1.5 eq, 1.18 mmol) 및 HATU (448 mg, 1.5 eq, 1.18 mmol) 용액에 DIPEA (101 mg, 137 μL, 1 eq, 785 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후 N,N-dimethylformamide, 펩타이드 등급 (1.5 mL) 중의 ethyl (S,E)-2,5-dimethyl-4-(methylamino)hex-2-enoate 2,2,2-trifluoroacetate (246 mg, 1 eq, 785 μmol) 및 DIPEA (507 mg, 684 μL, 5 eq, 3.93 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물(2x), 염수(2x)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 478mg의 노란색 오일을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(24g SiO2, 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 생성물 분획을 농축하여 272mg(76%)의 무색 오일을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 - 6.60 (m, 1H), 5.22 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.86 (dd, J = 18.3, 6.6 Hz, 6H). m/z 413.2 [M+H]+
단계 6:
디클로로메탄(4.0 mL) 중의 에틸 ethyl (S,E)-4-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-N,3,3-trimethylbutanamido)-2,5-dimethylhex-2-enoate (260 mg, 90.7% Wt, 1 eq, 572 μmol) 용액에 트리플루오로아세트산(4.0 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(6x)과 함께 동시 증발시켜 329mg의 무색 오일을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (bs, 2H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 5.70 (bs, 3H), 5.00 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.87 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 6H). m/z 313.4 [M+H]+
1-3. 화학식 2 및 3의 화합물 합성
단계 1:
N,N-dimethylformamide, (1.8 mL) 중의 3-(3-(((allyloxy)carbonyl)amino)-4-methoxyphenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl) amino)-3-methylbutanoic acid [A 단편] (128 mg, 85% Wt, 1 eq, 249 μmol) 용액에 ethyl (S,E)-4-((S)-2-amino-N,3,3-trimethylbutanamido)-2,5-dimethylhex-2-enoate 2,2,2-trifluoroacetate (142 mg, 75% Wt, 1 eq, 249 μmol)를 첨가하고, 이어서 PyBOP (143 mg, 1.1 eq, 274 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DIPEA(129 mg, 174 μL, 4 eq, 997 μmol)를 첨가한 후, 얻어진 투명한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 산성 예비(preparative) MPLC(Luna 40-80)에 의한 정제에 직접 사용했다. 생성물 분획을 합한 후, 동결건조시킨 다음, DCM과 함께 증발시켰다. 오렌지색 오일을 수득하였다.
수율: 98 mg, 54%. 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 6.38 - 6.06 (m, 1H), 6.06 - 5.91 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 5.12 - 4.81 (m, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 3H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.97 - 2.79 (m, 6H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.54 - 1.37 (m, 14H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 0.90 - 0.72 (m, 16H). m/z 731.6 [M+H]+
단계 2:
테트라하이드로푸란(6.0mL) 중의 ethyl (9S,12S,E)-6-(2-(3-(((allyloxy)carbonyl)amino)-4-methoxyphenyl)propan-2-yl)-9-(tert-butyl)-12-isopropyl-2,2,5,11,14-pentamethyl-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oate (90.5 mg, 1 eq, 124 μmol)　용액을 통해 질소를 버블링했다. Pd(PPh3)4(7.1 mg, 0.05 eq, 6.19 μmol)를 첨가한 후 tri-n-butyltin hydride(72.1 mg, 66.1 μL, 2 eq, 248 μmol)을 첨가했다. 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12 g SiO2, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제했다. 분획을 합하고 농축하여 79 mg의 오렌지색 오일을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(4g SiO2, 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
수율: 56 mg, 70%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 - 6.55 (m, 4H), 6.28 - 5.98 (m, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 39.1, 9.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 5H), 2.98 - 2.81 (m, 6H), 1.86 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 1.51 - 1.18 (m, 19H), 0.91 - 0.68 (m, 16H). m/z 647.2 [M+H]+
단계 3:
메탄올(2.0 mL) 중 ethyl (9S,12S,E)-6-(2-(3-amino-4-methoxyphenyl)propan-2-yl)-9-(tert-butyl)-12-isopropyl-2,2,5,11,14-pentamethyl-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oate (50.5 mg, 1 eq, 78.1 μmol) 용액에 물(1.0 mL) 중 수산화리튬 일수화물(16.4 mg, 5 eq, 390 μmol) 용액을 첨가했다. 용액이 노란색으로 변했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 디클로로메탄(2x)으로 공동 증발시켜 베이지색 고체를 얻었다.
수율: 47 mg, 97%
m/z 619.2 [M+H]+
단계 4:
디클로로메탄(1.0mL) 중 (9S,12S,E)-6-(2-(3-amino-4-methoxyphenyl)propan-2-yl)-9-(tert-butyl)-12-isopropyl-2,2,5,11,14-pentamethyl-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oic acid (46 mg, 1 eq, 74 μmol) 용액에 디클로로메탄(1.0mL) 중 10% TFA를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 TFA(740 mg, 500 μL, 87 eq, 6.49 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 산성 예비(preparative) MPLC(Luna 5-40)로 정제했다. 생성물 분획을 합한 후, 동결건조시켰다.
수율: 19mg, 50%.
생성물은 부분입체이성질체의 혼합물로 얻어졌다. 부분입체이성질체를 RP-HPLC로 분리하여 S,S,S(5mg) 및 R,S,S(7mg) 이성질체를 생성했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.76 - 6.54 (m, 4H), 5.31 - 4.01 (m, 4H), 3.73 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.16 - 2.89 (m, 4H), 2.12 - 1.89 (m, 4H), 1.78 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 6H), 0.90 (d, J = 24.6 Hz, 9H), 0.83 - 0.67 (m, 6H). m/z 519.4 [M+H]+
[실시예 2]
화학식 4와 5의 화합물의 합성
2-1. A-단편의 합성
단계 1:
THF(건조)(30 mL) 중의 2-(3-bromo-4-methylphenyl)acetonitrile (4.64 g, 1 eq, 22.1 mmol)의 용액에 요오드화메틸 (7.53 g, 3.30 mL, 2.4 eq, 53.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃로 냉각시키고 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액)(2.12g, 60% Wt, 2.4 eq, 53.1mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 요오드화 메틸(628 mg, 277 μL, 0.2 eq, 4.42 mmol) 및 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액)(177 mg, 60% Wt, 0.2 eq, 4.42 mmol)을 추가적으로 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(~100mL)에 붓고 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 갈색 오일(6.47g)을 얻었다. 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(120g SiO2, 헵탄 중 0-20% EtOAc)를 통해 정제한 후, 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 무색 오일을 얻었다.
수율: 4.47 g, 85%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d,　J　= 2.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,　J　= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d,　J　= 8.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.71 (s, 6H). m/z 238.2/240.2 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 2:
DCM(건조)(40mL) 중의 2-(3-bromo-4-methylphenyl)-2-methylpropanenitrile (4.38 g, 1 eq, 18.4 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M) (3.40 g, 23.9 mL, 1.0 molar, 1.3 eq, 23.9 mmol)를 15분 내에 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M) (655 mg, 4.60 mL, 1.0 molar, 0.25 eq, 4.60 mmol)를 추가적으로 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 2M HCl(60mL)로 천천히 켄칭하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축하여 고체(4.39 g)를 얻었다. 조(crude) 생성물을 DCM에 현탁시키고 여과하였다. 여과액을 컬럼 크로마토그래피(120g SiO2, 헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제했다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 연황색(light-yellow) 오일(2.68 g, 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 7.41 (d,　J　= 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd,　J　= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d,　J　= 8.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.43 (s, 6H). m/z 241.2/243.2 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 3:
100mL 둥근 바닥 플라스크에 시안화칼륨(0.56g, 1eq, 8.6mmol) 및 물(13mL)을 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸아민 염산염(0.58 g, 1 eq, 8.6 mmol)을 첨가했다. 이후, 메탄올(13 mL) 중의 2-(3-bromo-4-methylphenyl)-2-methylpropanal (2.25 g, 1 eq, 8.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(40mL)로 희석한 다음 CH2Cl2(3x50mL)로 추출했다. 유기층을 합한 후, 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 3-(3-bromo-4-chlorophenyl)-3-methyl-2-(methylamino)butanenitrile을 무색 오일로 수득하였다.
수율: 2.2 g, 86 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (d, J = 11.5 Hz, 6H). m/z 281.0/283.0 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 4:
DMSO(45 mL) 중의 3-(3-bromo-4-methylphenyl)-3-methyl-2-(methylamino)butanenitrile (2.39 g, 1 eq, 8.51 mmol)에 물 중의 수산화리튬 일수화물 1M (1.71 g, 40.9 mL, 1.0 molar, 4.8 eq, 40.9 mmol) 및 과산화수소 (4.63 g, 4.17 mL, 30% Wt, 4.8 eq, 40.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(385mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 385mL)로 추출했다. 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 무색의 점착성 고체 2.5g을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(80g SiO2, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 생성물을 백색 폼(foam)으로 수득하였다.
수율: 1.23 g, 48%.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.44 (bs, 1H), 1.23 (d, J = 7.8 Hz, 6H). m/z 299.2/301.2 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 5:
3-(3-bromo-4-methylphenyl)-3-methyl-2-(methylamino)butanamide (1.24 g, 1 eq, 4.16 mmol)에 디클로로메탄(15 mL)을 첨가하였다. 이어서, Boc2O(3.17g, 3.5eq, 14.5mmol)를 첨가하였다. 몇 분 후, 투명한 무색 용액이 얻어졌다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. DIPEA(591 mg, 787 μL, 1.1 eq, 4.57 mmol) 및 DMAP(50.8 mg, 0.1 eq, 416 μmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(45mL)을 첨가하고 헵탄(3 x 50mL)으로 추출했다. 유기층을 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축 건조시켰다. 2.8g의 황색 오일을 수득하였으며, 이를 THF(6.5mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨, 5M(831 mg, 4.16 mL, 5.0 molar, 5 eq, 20.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 물(25mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 0.5M NaOH(25mL)로 세척하였다. THF는 감압 하에 제거했다. 수용액을 헵탄으로 세척한 다음 고체 시트르산으로 중화하고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축하여 무색 오일 1.35g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(40g SiO2, 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 백색 폼(foam)을 수득하였다.
수율: 1.04 g, 62%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.80 (m, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.53 - 1.35 (m, 15H). m/z 398.2/400.2 [M-H]-, Br 동위원소 패턴.
단계 6:
3-(3-bromo-4-methylphenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-3-methylbutanoic acid (354 mg, 1 eq, 841 μmol) 및 톨루엔(5.0 mL)의 혼합물 20mL 마이크로웨이브 바이알에 수산화암모늄 용액, 32%(9.21g, 10.2mL, 32% Wt, 100eq, 84.1mmol)를 첨가한 다음 구리 분말(160mg, 3eq, 2.52mmol)을 첨가했다. 바이알의 뚜껑을 닫고 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(3x)과 함께 동시 증발시켜 물을 제거하였다. 조 물질을 하이드로매트릭스에 코팅하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제했다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 232 mg의 녹색 오일/폼(foam)을 얻었다. 생성물은 다음 단계에서 그대로 사용된다.
수율: 70%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 5.90 (m, 3H), 5.15 - 4.65 (m, 1H), 2.89 - 2.39 (m, 4H), 2.33 - 2.28 (m, 3H) 1.90 - 1.05 (m, 17H). m/z 673.2 [2M+H]+
단계 7:
테트라히드로푸란(1.5 mL) 중의 3-(3-amino-4-methylphenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-3-methylbutanoic acid (196 mg, 1 eq, 582 μmol) 용액에 Alloc-OSu(232 mg, 2 eq, 1.16 mmol)를 첨가한 다음 트리에틸아민(177 mg, 243 μL, 3 eq, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제했다. 생성물 분획을 농축하여 연한 갈색 오일 110 mg(45%)을 얻었다. NMR은 로타머를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.02 - 5.90 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 16H). m/z 443.2 [M+Na]+
2-2. 화학식 4 및 5의 화합물 합성
단계 1:
N,N-dimethylformamide, (1.8 mL) 중의 3-(3-(((allyloxy)carbonyl)amino)-4-methylphenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl) amino)-3-methylbutanoic acid [A 단편] (123 mg, 85% Wt, 1 eq, 249 μmol) 용액에 ethyl (S,E)-4-((S)-2-amino-N,3,3-trimethylbutanamido)-2,5-dimethylhex-2-enoate 2,2,2-trifluoroacetate [BCD 단편](142 mg, 75% Wt, 1 eq, 249 μmol)를 첨가하고, 이어서 PyBOP (143 mg, 1.1 eq, 274 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DIPEA(129 mg, 174 μL, 4 eq, 997 μmol)를 첨가한 후, 얻어진 투명한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 산성 예비(preparative) MPLC(Luna 40-80)에 의한 정제에 직접 사용했다. 생성물 분획을 합한 후, 동결건조시킨 다음, DCM과 함께 증발시켰다. 오렌지색 오일을 수득하였다.
수율: 108 mg, 60%. 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 6.35 - 6.03 (m, 1H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 5.10 - 4.78 (m, 2H), 4.72 - 4.55 (m, 3H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.52 - 1.32 (m, 14H), 1.31 - 1.20 (m, 4H), 0.89 - 0.70 (m, 16H). m/z 715.6 [M+H]+
단계 2:
테트라하이드로푸란(6.0mL) 중의 ethyl (9S,12S,E)-6-(2-(3-(((allyloxy)carbonyl)amino)-4-methylphenyl)propan-2-yl)-9-(tert-butyl)-12-isopropyl-2,2,5,11,14-pentamethyl-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oate (88.6 mg, 1 eq, 124 μmol)　용액을 통해 질소를 버블링했다. Pd(PPh3)4(7.1 mg, 0.05 eq, 6.19 μmol)를 첨가한 후 tri-n-butyltin hydride(72.1 mg, 66.1 μL, 2 eq, 248 μmol)을 첨가했다. 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12 g SiO2, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제했다. 분획을 합하고 농축하여 79 mg의 오렌지색 오일을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(4g SiO2, 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
수율: 53 mg, 68%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 - 6.52 (m, 4H), 6.25 - 5.95 (m, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 39.1, 9.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.86 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 1.51 - 1.18 (m, 19H), 0.91 - 0.68 (m, 16H). m/z 631.2 [M+H]+
단계 3:
메탄올(2.0 mL) 중 ethyl (9S,12S,E)-6-(2-(3-amino-4- methylphenyl)propan-2-yl)-9-(tert-butyl)-12-isopropyl-2,2,5,11,14-pentamethyl-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oate (49 mg, 1 eq, 78.1 μmol) 용액에 물(1.0 mL) 중 수산화리튬 일수화물(16.4 mg, 5 eq, 390 μmol) 용액을 첨가했다. 용액이 노란색으로 변했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 디클로로메탄(2x)으로 공동 증발시켜 베이지색 고체를 얻었다.
수율: 46 mg, 98%
m/z 603.2 [M+H]+
단계 4:
디클로로메탄(1.0mL) 중 (9S,12S,E)-6-(2-(3-amino-4-methylphenyl)propan-2-yl)-9-(tert-butyl)-12-isopropyl-2,2,5,11,14-pentamethyl-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oic acid (46 mg, 1 eq, 74 μmol) 용액에 디클로로메탄(1.0mL) 중 10% TFA를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 TFA(740 mg, 500 μL, 87 eq, 6.49 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 산성 예비(preparative) MPLC(Luna 5-40)로 정제했다. 생성물 분획을 합한 후, 동결건조시켰다.
수율: 19mg, 50%.
생성물은 부분입체이성질체의 혼합물로 얻어졌다. 부분입체이성질체를 RP-HPLC로 분리하여 S,S,S(5mg) 및 R,S,S(7mg) 이성질체를 생성했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 6.73 - 6.51 (m, 4H), 5.30 - 4.00 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.14 - 2.86 (m, 4H), 2.18 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.10 - 1.84 (m, 4H), 1.74 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.24 - 1.08 (m, 6H), 0.89 (d, J = 24.6 Hz, 9H), 0.82 - 0.65 (m, 6H). m/z 503.4 [M+H]+
[실시예 3]
화학식 6과 7의 화합물의 합성
3-1. A단편의 합성
단계 1:
THF(건조)(30 mL) 중의 2-(3-bromo-4-chlorophenyl)acetonitrile (5.00 g, 1 eq, 22.1 mmol)의 용액에 요오드화메틸 (7.53 g, 3.30 mL, 2.4 eq, 53.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃로 냉각시키고 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액)(2.12g, 60% Wt, 2.4 eq, 53.1mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 요오드화 메틸(628 mg, 277 μL, 0.2 eq, 4.42 mmol) 및 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액)(177 mg, 60% Wt, 0.2 eq, 4.42 mmol)을 추가적으로 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(~100mL)에 붓고 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 갈색 오일(6.47g)을 얻었다. 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(120g SiO2, 헵탄 중 0-20% EtOAc)를 통해 정제한 후, 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 무색 오일을 얻었다.
수율: 4.7 g, 82%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d,　J　= 2.6 Hz, 1H), 7.34 (dd,　J　= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d,　J　= 8.7 Hz, 1H), 1.70 (s, 6H). m/z 257.2/259.2 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 2:
DCM(건조)(40mL) 중의 2-(3-bromo-4-chlorophenyl)-2-methylpropanenitrile (4.76 g, 1 eq, 18.4 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M) (3.40 g, 23.9 mL, 1.0 molar, 1.3 eq, 23.9 mmol)를 15분 내에 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M) (655 mg, 4.60 mL, 1.0 molar, 0.25 eq, 4.60 mmol)를 추가적으로 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 2M HCl(60mL)로 천천히 켄칭하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축하여 고체(4.39 g)를 얻었다. 조(crude) 생성물을 DCM에 현탁시키고 여과하였다. 여과액을 컬럼 크로마토그래피(120g SiO2, 헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제했다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 연황색(light-yellow) 오일(2.49 g, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 7.51 (d,　J　= 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd,　J　= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d,　J　= 8.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H). m/z 260.2/262.2 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 3:
100mL 둥근 바닥 플라스크에 시안화칼륨(0.56g, 1eq, 8.6mmol) 및 물(13mL)을 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸아민 염산염(0.58 g, 1 eq, 8.6 mmol)을 첨가했다. 이후, 메탄올(13 mL) 중의 2-(3-bromo-4-chlorophenyl)-2-methylpropanal (2.25 g, 1 eq, 8.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(40mL)로 희석한 다음 CH2Cl2(3x50mL)로 추출했다. 유기층을 합한 후, 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 3 3-(3-bromo-4- chlorophenyl)-3-methyl-2-(methylamino)butanenitrile을 무색 오일로 수득하였다.
수율: 2.08 g, 80 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.52 (d, J = 11.5 Hz, 6H). m/z 300.4/302.4 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 4:
DMSO(45 mL) 중의 3-(3-bromo-4-chlorophenyl)-3-methyl-2-(methylamino)butanenitrile (2.57 g, 1 eq, 8.51 mmol)에 물 중의 수산화리튬 일수화물 1M (1.71 g, 40.9 mL, 1.0 molar, 4.8 eq, 40.9 mmol) 및 과산화수소 (4.63 g, 4.17 mL, 30% Wt, 4.8 eq, 40.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(385mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 385mL)로 추출했다. 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 무색의 점착성 고체 2.5g을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(80g SiO2, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 생성물을 백색 폼(foam)으로 수득하였다.
수율: 1.23 g, 45%.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.48 (bs, 1H), 1.25 (d, J = 7.8 Hz, 6H). m/z 318.4/320.4 [M+H]+, Br 동위원소 패턴.
단계 5:
3-(3-bromo-4-chlorophenyl)-3-methyl-2-(methylamino)butanamide (1.33 g, 1 eq, 4.16 mmol)에 디클로로메탄(15 mL)을 첨가하였다. 이어서, Boc2O(3.17g, 3.5eq, 14.5mmol)를 첨가하였다. 몇 분 후, 투명한 무색 용액이 얻어졌다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. DIPEA(591 mg, 787 μL, 1.1 eq, 4.57 mmol) 및 DMAP(50.8 mg, 0.1 eq, 416 μmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(45mL)을 첨가하고 헵탄(3 x 50mL)으로 추출했다. 유기층을 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축 건조시켰다. 2.8g의 황색 오일을 수득하였으며, 이를 THF(6.5mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨, 5M(831 mg, 4.16 mL, 5.0 molar, 5 eq, 20.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 물(25mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 0.5M NaOH(25mL)로 세척하였다. THF는 감압 하에 제거했다. 수용액을 헵탄으로 세척한 다음 고체 시트르산으로 중화하고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축하여 무색 오일 1.37g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(40g SiO2, 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 백색 폼(foam)을 수득하였다.
수율: 1.13 g, 65%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 - 4.90 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 15H). m/z 419.2/421.2 [M-H]-, Br 동위원소 패턴.
단계 6:
3-(3-bromo-4-chlorophenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-3-methylbutanoic acid (354 mg, 1 eq, 841 μmol) 및 톨루엔(5.0 mL)의 혼합물 20mL 마이크로웨이브 바이알에 수산화암모늄 용액, 32%(9.21g, 10.2mL, 32% Wt, 100eq, 84.1mmol)를 첨가한 다음 구리 분말(160mg, 3eq, 2.52mmol)을 첨가했다. 바이알의 뚜껑을 닫고 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(3x)과 함께 동시 증발시켜 물을 제거하였다. 조 물질을 하이드로매트릭스에 코팅하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제했다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 232 mg의 녹색 오일/폼(foam)을 얻었다. 생성물은 다음 단계에서 그대로 사용된다.
수율: 60%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 6.90 (m, 2H), 6.85 - 6.30 (m, 1H), 5.25 - 4.85 (m, 1H), 2.95 - 2.59 (m, 4H), 1.92 - 1.10 (m, 17H). m/z 713.4 [2M+H]+
단계 7:
테트라히드로푸란(1.5 mL) 중의 3-(3-amino-4-chlorophenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-3-methylbutanoic acid (205 mg, 1 eq, 582 μmol) 용액에 Alloc-OSu(232 mg, 2 eq, 1.16 mmol)를 첨가한 다음 트리에틸아민(177 mg, 243 μL, 3 eq, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제했다. 생성물 분획을 농축하여 연한 갈색 오일 120 mg(47%)을 얻었다. NMR은 로타머를 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.12 - 6.05 (m, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 16H). m/z 463.2 [M+Na]+
3-2. 화학식 6및 7의 화합물 합성
단계 1:
N,N-dimethylformamide, (1.8 mL) 중의 3-(3-(((allyloxy)carbonyl)amino)-4-chlorophenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl) amino)-3-methylbutanoic acid [A 단편] (125 mg, 88% Wt, 1 eq, 249 μmol) 용액에 ethyl (S,E)-4-((S)-2-amino-N,3,3-trimethylbutanamido)-2,5-dimethylhex-2-enoate 2,2,2-trifluoroacetate (142 mg, 75% Wt, 1 eq, 249 μmol)[BCD 단편]를 첨가하고, 이어서 PyBOP (143 mg, 1.1 eq, 274 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DIPEA(129 mg, 174 μL, 4 eq, 997 μmol)를 첨가한 후, 얻어진 투명한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 산성 예비(preparative) MPLC(Luna 40-80)에 의한 정제에 직접 사용했다. 생성물 분획을 합한 후, 동결건조시킨 다음, DCM과 함께 증발시켰다. 오렌지색 오일을 수득하였다.
수율: 120 mg, 65%. 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물로 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 1H), 6.45 - 6.13 (m, 1H), 6.13 - 5.98 (m, 1H), 5.48 - 5.40 (m, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 5.20 - 4.88 (m, 2H), 4.82 - 4.65 (m, 3H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.05 - 2.85 (m, 6H), 1.95 - 1.85 (m, 4H), 1.55 - 1.38 (m, 14H), 1.35 - 1.25 (m, 4H), 0.92 - 0.75 (m, 16H). m/z 735.2 [M+H]+
단계 2:
테트라하이드로푸란(6.0mL) 중의 ethyl (9S,12S,E)-6-(2-(3-(((allyloxy)carbonyl)amino)-4-chlorophenyl)propan-2-yl)-9-(tert-butyl)-12-isopropyl-2,2,5,11,14-pentamethyl-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oate (91 mg, 1 eq, 124 μmol)　용액을 통해 질소를 버블링했다. Pd(PPh3)4(7.1 mg, 0.05 eq, 6.19 μmol)를 첨가한 후 tri-n-butyltin hydride(72.1 mg, 66.1 μL, 2 eq, 248 μmol)을 첨가했다. 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12 g SiO2, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제했다. 분획을 합하고 농축하여 79 mg의 오렌지색 오일을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(4g SiO2, 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
수율: 53.2 mg, 66%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 - 6.62 (m, 4H), 6.35 - 6.05 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 39.1, 9.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 6H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 1.61 - 1.28 (m, 19H), 0.95 - 0.72 (m, 16H). m/z 651.2 [M+H]+
단계 3:
메탄올(2.0 mL) 중 ethyl (9S,12S,E)-6-(2-(3-amino-4- chlorophenyl)propan-2-yl)-9-(tert-butyl)-12-isopropyl-2,2,5,11,14-pentamethyl-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oate (51 mg, 1 eq, 78.1 μmol) 용액에 물(1.0 mL) 중 수산화리튬 일수화물(16.4 mg, 5 eq, 390 μmol) 용액을 첨가했다. 용액이 노란색으로 변했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 디클로로메탄(2x)으로 공동 증발시켜 베이지색 고체를 얻었다.
수율: 46 mg, 95%
m/z 623.2 [M+H]+
단계 4:
디클로로메탄(1.0mL) 중 (9S,12S,E)-6-(2-(3-amino-4- chlorophenyl)propan-2-yl)-9-(tert-butyl)-12-isopropyl-2,2,5,11,14-pentamethyl-4,7,10-trioxo-3-oxa-5,8,11-triazapentadec-13-en-15-oic acid (44 mg, 1 eq, 74 μmol) 용액에 디클로로메탄(1.0mL) 중 10% TFA를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 TFA(740 mg, 500 μL, 87 eq, 6.49 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 산성 예비(preparative) MPLC(Luna 5-40)로 정제했다. 생성물 분획을 합한 후, 동결건조시켰다.
수율: 17.8mg, 48%.
생성물은 부분입체이성질체의 혼합물로 얻어졌다. 부분입체이성질체를 RP-HPLC로 분리하여 S,S,S(5.5 mg) 및 R,S,S(7.5 mg) 이성질체를 생성했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 6.83 - 6.61 (m, 4H), 5.40 - 4.10 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.24 - 2.96 (m, 4H), 2.20 - 1.94 (m, 4H), 1.84 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 6H), 0.92 (d, J = 24.6 Hz, 9H), 0.85 - 0.68 (m, 6H). m/z 523.4 [M+H]+
[실시예 4]
세포 생존률 분석
96well plate에 well당 3000개의 FaDu 세포주 또는 A549 세포주를 파종(seeding)하고 항온배양(37℃ 5% CO2)하였다. 24시간 후, 9개 농도(1000nM부터 1/5씩 serial dilution)의 약물 100ul를 세포주에 처리하였다. 약물로는 상기 실시예 1에 따라 제조된 화학식 2의 화합물, SC209(MedChemExpress), MMAE을 처리하였고, 이때, 약물을 처리하지 않은 대조군(약물 농도 0)도 준비하였다. 3일 동안 항온배양(37℃ 5% CO2) 시킨 다음, plate의 각 well에 CellTiter-Glo reagent(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega, G7571)를 사용) 100ul씩 추가한 후 파이펫팅해 주었다. 10분동안 항온배양 (RT)후 luminescence를 측정하였고, 약물 농도가 0일 때의 발광 값을 100%로 볼 때, 50%의 발광 값을 나타내는 농도가 IC50값이다.
화합물 A549
IC50(nM)		 FaDu
IC50(nM)
화학식 2의 화합물 22.59 6.168
SC209 47.99 12.71
MMAE 3.717 1.574
상기 결과는 도 1, 도 2 및 표 1에 나타난 바와 같다. 해당 결과를 참조하면, 폐암 세포주(A529) 및 두경부 편평세포암 세포주(FaDu)에 본 발명의 화합물을 처리하였을 때, SC209 및 MMAE 처리한 결과와 유사한 수준으로 세포 생존률을 감소시킨다는 것을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물(본 실시예에서, 화학식 2)은 암세포에 대한 사멸 효과를 갖는다.
상기 실시예에서 확인된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 암세포 사멸 효과를 나타내는 바, 상기 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 특별히 한정된 바는 없으나, 상기 화합물을 단독으로 포함하는 조성물 이외에도, 당업계에서 통상적으로 이용되는 약물의 형태로 제공될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물이 약물로서 링커와 결합된 약물-링커, 상기 화합물이 약물로서 운반체와 결합된 약물-운반체, 또는 약물-링커-운반체의 형태로 제공될 수 있다(여기서 운반체(캐리어)는 항체, 압타머, 리피바디 등이 포함된다). 더욱 구체적으로는 상기 화합물을payload로 포함하는 Antibody Drug Conjugate 형태의 약물이 제공될 수 있으며, 이는 병용 투여를 위한 조성물 등에 다양하게 사용될 수 있다. 상기 약물-링커, 약물-운반체 또는 약물-링커-운반체 형태 모두 본 발명에 따른 화합물이 단독으로 가지는 세포 사멸 효능과 동등하거나 유사한 세포 사멸 작용을 가질 것은 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 공지의 GGFG, val-cit 등의 펩타이드 기반의 링커, CL2A와 같은 산민감성 링커와 본 발명의 화합물이 결합된 접합체도 본 발명의 범주에 해당된다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (17)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 유도체, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서 R은 할로겐, 하이드록시, 카르복실기, C1-C6 알킬 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 유도체는 하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물인, 화합물, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물:
    [화학식 2]

    [화학식 3]
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 유도체는 하기 화학식 4 또는 5로 표시되는 화합물인, 화합물, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물:
    [화학식 4]

    [화학식 5]
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 유도체는 하기 화학식 6 또는 7로 표시되는 화합물인, 화합물, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물:
    [화학식 6]

    [화학식 7]
  5. 화학식 1의 화합물, 이의 유도체, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물; 및 상기 화합물에 연결된 운반체를 포함하는 운반체-약물 접합체:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서 R은 할로겐, 하이드록시, 카르복실기, C1-C6 알킬 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 1의 유도체는 하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물인, 운반체-약물 접합체:
    [화학식 2]

    [화학식 3]
  7. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 1의 유도체는 하기 화학식 4 또는 5 로 표시되는 화합물인, 운반체-약물 접합체:
    [화학식 4]

    [화학식 5]
  8. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 1의 유도체는 하기 화학식 6 또는 7로 표시되는 화합물인, 운반체-약물 접합체:
    [화학식 6]


    [화학식 7]

  9. 제5항에 있어서, 상기 운반체-약물 접합체는 운반체가 링커를 통해 약물과 접합된 형태인, 운반체-약물 접합체.
  10. 제5항에 있어서, 상기 링커는 GGFG 또는 val-cit 를 포함하는, 운반체-약물 접합체.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 운반체는 항체, 펩타이드, 리피바디, 또는 압타머인, 운반체-약물 접합체.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 항체는 우렐루맙 (Urelumab), 우토밀루맙 (Utomilumab), 벱텔로비맙 (Bebtelovimab), 아두카누맙 (Aducanumab), 바피네주맙 (Bapinezumab), 크레네주맙 (Crenezumab), 도나네맙 (Donanemab), 간테네루맙 (Gantenerumab), 레카네맙 (Lecanemab), 솔라네주맙 (Solanezumab), 네스바쿠맙 (Nesvacumab), 에비나쿠맙 (Evinacumab), 에놉리투주맙 (Enoblituzumab), 옴부르타맙 (Omburtamab), 벨리무맙 (Belimumab), 이아나루맙 (Ianalumab), 타발루맙 (Tabalumab), 베르틸리무맙 (Bertilimumab), 모가물리주맙 (Mogamulizumab), 레론리맙 (Leronlimab), 시필리주맙 (Siplizumab), 포랄루맙 (Foralumab), 무로모납-CD3 (Muromonab-CD3), 오텔릭시주맙 (Otelixizumab), 테플리주맙 (Teplizumab), 이발리주맙 (Ibalizumab), 트레갈리주맙 (Tregalizumab), 자노리무맙 (Zanolimumab), 이톨리주맙 (Itolizumab), 에팔리주맙 (Efalizumab), 이네빌리주맙 (Inebilizumab), 타파시타맙 (Tafasitamab), 토시투모맙 (Tositumomab), 오크렐리주맙 (Ocrelizumab), 오파투무맙 (Ofatumumab), 리툭시맙 (Rituximab), 우블리툭시맙 (Ublituximab), 벨투주맙 (Veltuzumab), 에프라투주맙 (Epratuzumab), 바실릭시맙 (Basiliximab), 다클리주맙 (Daclizumab), 바르릴루맙 (Varlilumab), 룰리주맙 (Lulizumab), 이라투무맙 (Iratumumab), 린투주맙 (Lintuzumab), 다라투무맙 (Daratumumab), 펠자르타맙 (Felzartamab), 이사툭시맙 (Isatuximab), 메자키타맙 (Mezagitamab), 블레셀루맙 (Bleselumab), 다쎄투주맙 (Dacetuzumab), 이스칼리맙 (Iscalimab), 루카투무맙 (Lucatumumab), 미타잘리맙 (Mitazalimab), 소티갈리맙 (Sotigalimab), 다피롤리주맙 (Dapirolizumab), 아파미스타맙 (Apamistamab), 리구팔리맙 (Ligufalimab), 마그롤리맙 (Magrolimab), 알렘투주맙 (Alemtuzumab), 크리잔리주맙 (Crizanlizumab), 인클라쿠맙 (Inclacumab), 쿠사투주맙 (Cusatuzumab), 올레클루맙 (Oleclumab), 밀라투주맙 (Milatuzumab), 갈릭시맙 (Galiximab), 카로툭시맙 (Carotuximab), 아데카투무맙 (Adecatumumab), 엡티네주맙 (Eptinezumab), 에레누맙 (Erenumab), 프레마네주맙 (Fremanezumab), 갈카네주맙 (Galcanezumab), 졸베툭시맙 (Zolbetuximab), 오나르투주맙 (Onartuzumab), 에쿨리주맙 (Eculizumab), 포젤리맙 (Pozelimab), 라불리주맙 (Ravulizumab), 라크노투주맙 (Lacnotuzumab), 악사틸리맙 (Axatilimab), 카비랄리주맙 (Cabiralizumab), 에막투주맙 (Emactuzumab), 이필리무맙 (Ipilimumab), 쿠아본리맙 (Quavonlimab), 트레멜리무맙 (Tremelimumab), 잘리프레리맙 (Zalifrelimab), 세툭시맙 (Cetuximab), 데파툭시주맙 (Depatuxizumab), 푸툭시맙 (Futuximab), 임가투주맙 (Imgatuzumab), 마투주맙 (Matuzumab), 모도특시맙 (Modotuximab), 네씨투무맙 (Necitumumab), 니모투주맙 (Nimotuzumab), 파니투무맙(Panitumumab), 토무조툭시맙 (Tomuzotuximab), 잘루투무맙 (Zalutumumab), 바토클리맙 (Batoclimab), 니포칼리맙 (Nipocalimab), 로 자놀릭시주맙 (Rozanolixizumab), 부로수맙 (Burosumab), 팔레투주맙 (Farletuzumab), 디누툭시맙 (Dinutuximab), 낙시타맙 (Naxitamab), 라기필리맙 (Ragifilimab), 김실루맙 (Gimsilumab), 렌질루맙 (Lenzilumab), 마브릴리무맙 (Mavrilimumab), 나밀루맙 (Namilumab), 오틸리맙 (Otilimab), 플론마를리맙 (Plonmarlimab), 코드리투주맙 (Codrituzumab), 마르게툭시맙 (Margetuximab), 페르투주맙 (Pertuzumab), 트라스투주맙 (Trastuzumab), 다토포타맙 (Datopotamab), 파트리투맙 (Patritumab), 세리반투맙 (Seribantumab), 둘리고투주맙 (Duligotuzumab), 피클라투주맙 (Ficlatuzumab), 릴로투무맙 (Rilotumumab), 알롬 필리맙 (Alomfilimab), 아니프롤루맙 (Anifrolumab), 에마팔루맙 (Emapalumab), 리겔리주맙 (Ligelizumab), 오말리주맙 (Omalizumab), 씩수투무맙 (Cixutumumab), 달로투주맙 (Dalotuzumab), 피키투무맙 (Figitumumab), 가니투맙 (Ganitumab), 테프로투무맙 (Teprotumumab), 베르메키맙 (Bermekimab), 카나기누맙 (Canakinumab), 게보키주맙 (Gevokizumab), 브리아키누맙 (Briakinumab), 우스테키누맙 (Ustekinumab), 안루킨주맙 (Anrukinzumab), 쎈다키맙 (Cendakimab), 레브리키주맙 (Lebrikizumab), 트랄로키누맙 (Tralokinumab), 브로달루맙 (Brodalumab), 비메키주맙 (Bimekizumab), 익세키주맙 (Ixekizumab), 세쿠기누맙 (Secukinumab), 브라지쿠맙 (Brazikumab), 구셀쿠맙 (Guselkumab), 미리키주맙 (Mirikizumab), 리산키주맙 (Risankizumab), 틸드라키주맙 (Tildrakizumab), 네몰리주맙 (Nemolizumab), 임시돌리맙 (Imsidolimab), 스페솔리맙 (Spesolimab), 파스콜리주맙 (Pascolizumab), 두필루맙 (Dupilumab), 데페모키맙 (Depemokimab), 메폴리주맙 (Mepolizumab), 레슬리주맙 (Reslizumab), 벤랄리주맙 (Benralizumab), 클라자키주맙 (Clazakizumab), 올로키주맙 (Olokizumab), 실툭시맙 (Siltuximab), 시루쿠맙 (Sirukumab), 질티베키맙 (Ziltivekimab), 레빌리맙 (Levilimab), 사릴루맙 (Sarilumab), 사트랄리주맙 (Satralizumab), 토씰리주맙 (Tocilizumab), 아비투주맙 (Abituzumab), 파베젤리맙 (Favezelimab), 피안리맙 (Fianlimab), 이에라밀리맙 (Ieramilimab), 렐라틀리맙 (Relatlimab), 심투주맙 (Simtuzumab), 아바고보맙 (Abagovomab), 오레고보맙 (Oregovomab), 타네주맙 (Tanezumab), 이븍솔리맙 (Ivuxolimab), 로카틴리맙 (Rocatinlimab), 타볼리맙(Tavolimab), 델라조를리맙 (Telazorlimab), 본레롤리주맙 (Vonlerolizumab), 알리로쿠맙 (Alirocumab), 보코씨주맙 (Bococizumab), 에브로누씨맙 (Ebronucimab), 에볼로쿠맙 (Evolocumab), 프로보씨맙 (Frovocimab), 온게리씨맙 (Ongericimab), 타폴레씨맙 (Tafolecimab), 도스타를리맙 (Dostarlimab), 발스틸리맙 (Balstilimab), 캄렐리주맙 (Camrelizumab), 쎄미플리맙 (Cemiplimab), 겝타놀리맙 (Geptanolimab), 니볼루맙 (Nivolumab), 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab), 펜풀리맙 (Penpulimab), 피딜리주맙 (Pidilizumab), 프롤골리맙(Prolgolimab), 레티판리맙 (Retifanlimab), 사산리맙 (Sasanlimab), 세르플루리맙 (Serplulimab), 신틸리맙(Sintilimab), 스파르탈리주맙 (Spartalizumab), 티슬렐리주맙 (Tislelizumab), 토리팔리맙 (Toripalimab), 에자벤리맙 (Ezabenlimab), 짐베렐리맙 (Zimberelimab), 아테졸리주맙 (Atezolizumab), 아벨루맙 (Avelumab), 코시벨리맙 (Cosibelimab), 수게말리맙 (Sugemalimab), 두르발루맙 (Durvalumab), 엔바폴리맙 (Envafolimab), 수브라톡수맙 (Suvratoxumab), 데노수맙 (Denosumab), 질로베르타맙 (Zilovertamab), 엘로투주맙 (Elotuzumab), 돔바날리맙 (Domvanalimab), 에티길리맙(Etigilimab), 오씨페를리맙 (Ociperlimab), 티라골루맙 (Tiragolumab), 비보스톨리맙 (Vibostolimab), 수르제비씰리맙 (Surzebiclimab), 코볼리맙 (Cobolimab), 사바톨리맙 (Sabatolimab), 콘씨주맙(Concizumab), 마르스타씨맙 (Marstacimab), 아달리무맙 (Adalimumab), 골리무맙 (Golimumab), 인플릭시맙 (Infliximab), 쎄르톨리주맙 (Certolizumab), 코나투무맙 (Conatumumab), 티가투주맙 (Tigatuzumab), 테제펠루맙 (Tezepelumab), 가티포 투주맙 (Gatipotuzumab), 카비랄리주맙 (Cabiralizumab), 베바씨주맙 (Bevacizumab), 브롤루씨주맙 (Brolucizumab), 라니비주맙 (Ranibizumab), 올린바씨맙 (Olinvacimab), 이크루쿠맙 (Icrucumab), 라무씨루맙 (Ramucirumab), 카프라씨주맙 (Caplacizumab), 아부릴루맙 (Abrilumab), 에트롤리주맙 (Etrolizumab), 베돌리주맙 (Vedolizumab), 인테투무맙 (Intetumumab), 나탈리주맙 (Natalizumab), 오브린다타맙 (Obrindatamab), 엘라나타맙 (Elranatamab), 린보셀타맙 (Linvoseltamab), 테클리스타맙 (Teclistamab), 엡코리타맙 (Epcoritamab), 글로피타맙 (Glofitamab), 모수네투주맙 (Mosunetuzumab), 오드로넥스타맙 (Odronextamab), 플로테투주맙 (Flotetuzumab), 비베코타맙 (Vibecotamab), 카투막소맙 (Catumaxomab), 씨비사타맙 (Cibisatamab), 탈쿠에타맙 (Talquetamab), 우바마타맙 (Ubamatamab), 엠피자타맙 (Emfizatamab), 블리나투모맙 (Blinatumomab), 아미반타맙 (Amivantamab), 에미씨주맙 (Emicizumab), 제노쿠투주맙 (Zenocutuzumab), 자니다타맙 (Zanidatamab), 티불리주맙 (Tibulizumab), 나프투모맙 (Naptumomab), 벨란타맙 (Belantamab), 피베키맙 (Pivekimab), 프랄루자타맙 (Praluzatamab), 콜툭시맙 (Coltuximab), 데닌투주맙 (Denintuzumab), 론카스툭시맙 (Loncastuximab), 이브리투모맙(Ibritumomab), 이노투주맙 (Inotuzumab), 에프라투주맙 (Epratuzumab), 목세투모맙 (Moxetumomab), 브렌툭시맙 (Brentuximab), 겜투주맙 (Gemtuzumab), 바다스툭시맙 (Vadastuximab), 로보투주맙 (Lorvotuzumab), 폴라투주맙 (Polatuzumab), 투사마타맙 (Tusamitamab), 텔리소투주맙 (Telisotuzumab), 로발피투주맙 (Rovalpituzumab), 데파툭시주맙 (Depatuxizumab), 파를레투주맙 (Farletuzumab), 미르베툭시맙 (Mirvetuximab), 디시타맙 (Disitamab), 아네투맙 (Anetumab), 엔포르투맙 (Enfortumab), 사씨투주맙 고비테칸 (Sacituzumab), 보바릴리주맙 (Vobarilizumab), 카도닐리맙 (Cadonilimab), 부달리맙 (Vudalimab), 테보텔리맙 (Tebotelimab), 이보네스씨맙 (Ivonescimab), 에르폰릴리맙 (Erfonrilimab), 오조랄리주맙 (Ozoralizumab), 파리시맙 (Faricimab), 바누씨주맙 (Vanucizumab) 및 나비씩시주맙 (Navicixizumab)으로 구성된 군에서 선택된 적어도 어느 하나인, 운반체-약물 접합체.
  13. 화학식 1의 화합물, 이의 유도체, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물; 및 상기 화합물에 연결된 운반체를 포함하는 약물-링커:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서 R은 할로겐, 하이드록시, 카르복실기, C1-C6 알킬 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 링커는 GGFG 또는 val-cit 등을 포함하는 약물-링커.
  15. 화학식 1의 화합물, 이의 유도체, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용염 또는 이의 용매화물을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서 R은 할로겐, 하이드록시, 카르복실기, C1-C6 알킬 및 C1-C6의 알콕시 중에서 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 링커를 통해 운반체와 연결된 것인, 약학 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상 식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대 부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성연부조직암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위 불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 3중 음성 유방암(TNBC), 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁 육종, 전립선암, 전이성골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세 포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 구성된 군에서 선택된 적어도 어느 하나인, 약학 조성물.
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