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KR20240170825A - 키나제 억제제로서 n-데스메틸 루복시스타우린 - Google Patents

키나제 억제제로서 n-데스메틸 루복시스타우린 Download PDF

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KR20240170825A
KR20240170825A KR1020247036212A KR20247036212A KR20240170825A KR 20240170825 A KR20240170825 A KR 20240170825A KR 1020247036212 A KR1020247036212 A KR 1020247036212A KR 20247036212 A KR20247036212 A KR 20247036212A KR 20240170825 A KR20240170825 A KR 20240170825A
Authority
KR
South Korea
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
desmethylruboxistaurine
disease
ruboxistaurin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020247036212A
Other languages
English (en)
Inventor
파블로 라푸에르타
다니엘 이. 레비
Original Assignee
포엠 테라퓨틱스 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 포엠 테라퓨틱스 인크. filed Critical 포엠 테라퓨틱스 인크.
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명의 측면들은 GSK3β 신호전달을 조절하기 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 및 이의 약학적으로 허용되는 제형의 용도와 관련된다. 본 발명의 일부 측면은 단백질 키나제 C를 억제하기 위한 N-데스메틸 루복시스타우린의 용도와 관련된다. 본 발명의 일부 측면은, 알츠하이머병, 전두측두형 치매, 치매의 행동 합병증, 양극성 장애, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병 또는 신경 염증을 포함한, 신경 질환 및/또는 정신 장애가 있는 대상체의 치료에 N-데스메틸 루복시스타우린을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 측면은, 당뇨병 또는 그 합병증, 또는 허혈, 염증, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 심혈관 질환, 피부 질환 또는 암과 관련된 상태를 치료하는 데 N-데스메틸 루복시스타우린을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 측면은 N-데스메틸 루복시스타우린을 루복시스타우린의 대체 약물로 사용하는 것과 관련되며, 이는 더 나은 약동학적 프로파일, 심전도 QT 간격 연장 가능성 감소, 및/또는 부작용 약물 상호 작용 가능성 감소를 갖는다. 일부 구현예에서, N-데스메틸 루복시스타우린은 양극성 장애에 대한 리튬 또는 기타 치료와 조합하여 투여된다.

Description

키나제 억제제로서 N-데스메틸 루복시스타우린
관련 출원에 대한 교차참조
본 출원은, 그 개시내용이 본원에 참고로 포함된, 2022년 3월 31일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/362,293에 대해 35 U.S.C.§119(e)에 따른 우선권 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 발명의 측면들은 알츠하이머병, 전두측두형 치매, 치매의 행동 합병증, 양극성 장애, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병 또는 신경 염증을 포함한 신경 질환 또는 정신 장애를 치료하는 방법, 당뇨병 및 그 합병증, 또는 허혈, 염증, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 심혈관 질환, 피부 질환, 암 또는 GM2 강글리오시드증 또는 루복시스타우린이 임상적으로 유용한 기타 상태를 치료하는 방법과 관련된다.
루복시스타우린은 GSK3 신호전달을 조절하고 단백질 키나제 C를 억제하는 것으로 나타났다.
GSK3 억제제인 루복시스타우린은 알츠하이머병, 전두측두형 치매, 치매의 행동 합병증, 양극성 장애, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병 또는 신경 염증을 포함한, 신경 질환 및/또는 정신 장애가 있는 대상체(subject)의 치료법으로 제안되었다. GSK3 억제제는 WNT 단백질의 발현을 증가시켜, 신경 및 정신 장애를 치료하고 신경 염증을 줄이는 데 널리 제안된 재생 의학에서 경로를 향상시키는 것으로 알려져 있다. GSK3 억제 또는 WNT 신호 전달의 증강은, 2형 당뇨병, 및 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 및 국소성 분절성 사구체 경화증을 포함한 신장 장애; 죽상 경화증, 탈모; 골관절염 및 골다공증을 포함한 뼈 및 관절 질환; 알코올성 간염; 염증성 장 질환 및 패혈성 쇼크를 포함한 염증성 질환; 습성 연령 관련 황반 변성, 건성 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 황반 부종, 푸흐스 변성증(Fuch's dystrophy), 변연 세포 결핍증, 건조안, 녹내장, 가족성 삼출성 유리체망막병증(FEVR, familial exudative vitreoretinopathy), 노리병(Norrie disease), 코츠병(Coats disease), 미숙아 망막병증, 황반 모세혈관 확장증, 망막 정맥 폐쇄 및 쇼그렌 증후군을 포함한 눈(eye)의 장애의 잠재적 치료와 관련이 있다. GSK3 억제 또는 WNT 신호 전달의 증강은, 감각 신경성 청력 상실 및 전도성 청력 상실을 포함한 귀(ear) 장애; 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증을 포함한 폐 질환; 단장 증후군; 흑색종, 췌장암, 전립선암, 대장암 및 백혈병을 포함한 암의 잠재적 치료와 관련이 있다. GSK3 억제제로서 루복시스타우린의 사용은 양극성 장애를 치료하기 위한 단독요법으로, 또는 리튬과 병용하여, 또는 다른 양극성 장애 치료와 병용하여 제안되었다.
단백질 키나제 C 억제제로서 루복시스타우린은 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 허혈, 염증, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 심혈관 질환, 피부 질환, 암 및 GM2 강글리오시드증과 관련된 상태를 치료하는 데 제안되었다. 단백질 키나제 C 억제는 또한 양극성 장애 및 알츠하이머병 치료에 도움이 되는 것으로 제안되었다.
그러나 루복시스타우린 약동학에는 높은 피크 대 최저(trough) 비율이 포함되며 루복시스타우린은 인간 대상체에서 QT 간격을 연장하는 것으로 나타났다. 또한 루복시스타우린 수치는 CYP3A4 대사를 억제하는 약물에 의해 증가할 수 있다.
N-데스메틸 루복시스타우린은 루복시스타우린의 대사산물이다.
본 발명의 측면들은 치료제로서 N-데스메틸 루복시스타우린의 용도와 루복시스타우린이 임상적으로 유용한 상황에서 루복시스타우린을 사용하는 것보다 잠재적으로 더 안전한 대안과 관련된다.
본 발명의 일 측면은 GSK3β 또는 단백질 키나제 C의 이상 신호 전달(aberrant signaling)을 포함하는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적으로 효과적인 용량(dose)의 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 상기 장애를 치료한다. 다시 말해, 본 발명은 GSK3β 또는 단백질 키나제 C의 이상 신호 전달을 특징으로 하는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적으로 효과적인 용량의 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 상기 장애를 치료한다. 상기 방법은, 1) 루복시스타우린을 복용한 적이 없는 경우, 2) 루복시스타우린을 복용하였고 부작용을 경험한 경우, 3) QT 간격이 연장된 경우, 4) 루복시스타우린의 혈장 수치가 높은 것으로 나타난 경우, 5) 루복시스타우린 대사를 방해할 수 있는 약물을 투여받을 가능성이 있는 경우, 6) 루복시스타우린의 고용량이 필요할 수 있고 부작용, QT 연장 또는 부작용이 있는 약물 상호 작용에 대한 우려가 있는 경우 대상체(subject)에게 N-데스메틸 루복시스타우린을 투여하는 경우에 적용할 수 있다.
상기 대상체는 신경계 질환 및/또는 정신 장애를 가질 수 있다. 상기 질환/장애는 알츠하이머병, 전두측두형 치매, 치매의 행동 합병증, 양극성 장애, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병 및/또는 신경 염증에서 선택될 수 있다.
상기 대상체는, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 만성 신장 질환, 죽상경화증, 탈모증, 골관절염, 골다공증, 알코올성 간염, 염증성 장 질환, 습성 연령 관련 황반변성, 건성 연령 관련 황반변성, 당뇨병성 황반 부종, 푸흐스 변성증, 변연 세포 결핍, 건조안, 녹내장, 가족성 삼출성 유리체망막병증(FEVR), 노리병, 코츠병, 미숙아 망막증, 황반 모세혈관확장증, 망막 정맥 폐쇄, 쇼그렌 증후군, 감각신경성 난청, 전도성 난청, 정신분열증, 파킨슨병, 다낭성 신장 질환, 국소성 분절성 사구체경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 단장증후군, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 대장암, 백혈병, 패혈성 쇼크, 허혈, 염증, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 심혈관 질환, 피부 질환, 암 또는 GM2 강글리오시드증을 가질 수 있다.
N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물은 양극성 장애 또는 GSK3, 단백질 키나제 C 또는 둘 다의 억제가 유용한 다른 상태에 대해 리튬과 조합하여 투여될 수 있다. 리튬 이외의 양극성 장애 병용 치료제에는 발프로산, 라모트리진, 퀘티아핀, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 루라시돈, 루마테페론, 카리프라진, 아세나핀 및 카르바마제핀이 포함될 수 있다.
리튬은 단독요법(monotherapy)에 근거한 준유효 용량(sub-effective dose)으로 투여될 수 있고, N-데스메틸 루복시스타우린은 단독요법에 근거한 준유효 용량으로 투여될 수 있다. 리튬의 준유효 용량은 신장 손상을 감소시키거나 유발하지 않는 용량일 수 있다.
상기 대상체는 리튬에 비반응성(non-responsive)이거나 리튬에 반응성일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 평가 대상체에게 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효 용량을 투여하고 대상체의 임상적 반응을 평가함으로써, 양극성 장애 또는 GSK3 억제가 임상적으로 유용한 다른 상태의 진단을 확립하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 대상체에게 증가하는 용량의 N-데스메틸 루복시스타우린을 투여하고 GSK3 영상 또는 GSK3 혈청학을 사용하여 반응을 평가함으로써, 대상체에서 N-데스메틸 루복시스타우린의 적절한 치료적 용량을 확립하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 대상체에게 치료적으로 효과적인 용량의 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하고 양전자 방출 단층촬영(PET, positron emission tomography) 또는 혈청학을 사용하여 대상체를 평가하고 모니터링함으로써, GSK3 상승의 증거를 보이는 알츠하이머병, 양극성 장애 또는 우울증이 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 평가할 대상체에게 치료적으로 효과적인 용량의 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물과 치료적으로 효과적인 용량의 리튬을 투여하고 상기 대상체의 임상적 반응을 평가함으로써, 양극성 장애 또는 GSK3 억제가 임상적으로 유용한 다른 상태의 진단을 확립하는 방법에 관한 것이다. N-데스메틸 루복시스타우린과 리튬의 용량은 단독요법에 근거한 준유효적인 것일 수 있다.
본 발명의 추가 측면은, 대상체에게 치료적으로 효과적인 용량의 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물과 치료적으로 효과적인 용량의 리튬을 투여하고 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하여 상기 대상체를 모니터링함으로써, 증가된 GSK3 활성의 증거를 가지는 알츠하이머병 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. N-데스메틸 루복시스타우린과 리튬의 용량은 단독요법에 근거한 준유효적인 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 대상체에게 N-데스메틸 루복시스타우린과 리튬의 중가하는 용량을 투여하고 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하여 반응을 평가함으로써, 대상체에서 N-데스메틸 루복시스타우린의 적절한 치료적 용량을 확립하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 심전도(ECG, electrocardiogram) 추적에서 QT 간격을 보여주는데, 이는 좌심실 수축으로 시작하여 좌심실 이완으로 끝나는 심장 수축 주기의 일부를 설명한다.
도 2는 % 최대 효과 대 약물 농도의 그래프에서 약물의 치료적 윈도우에 대한 다이어그램을 보여준다.
도 3은 루복시스타우린의 화학적 구조를 보여준다.
도 4는 N-데스메틸 루복시스타우린의 화학적 구조를 보여준다.
도 5는 건강한 대상체에서 32 mg 루복시스타우린을 단일-용량(single-dose) 투여 후 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일의 그래프를 보여준다. 삽입 그래프의 결과는 섭취(fed) 상태이다.
도 6은 N-데스메틸 루복시스타우린에 대한 합성 스킴을 보여준다.
도 7은 루복시스타우린과 N-데스메틸 루복시스타우린이 다양한 농도에서 GSK3β와 GSK3α를 억제하는 능력을 보여준다.
도 8은 인간 간 미세소체에서 루복시스타우린과 N-데스메틸 루복시스타우린의 안정성을 보여준다.
도 9는 N-데스메틸 루복시스타우린이 쥐에서 리튬과 유사한 약리학적 효과를 제공하여 덱스트로암페타민에 의해 유도되는 양성 초음파 발성(ultrasonic vocalization)을 감소시키는 능력을 보여준다.
달리 정의되지 않는 한, 기술 및 과학 용어를 포함하여 본 발명을 개시하는 데 사용되는 모든 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다.
본원에 개시된 바와 같이, 여러 범위들의 값들이 제공된다. 문맥상 명확히 달리 지시되지 않는 한, 해당 범위의 상한과 하한 사이의 각 중간 값도 하한 단위의 10분의 1까지 구체적으로 개시되는 것으로 이해된다. 명시된 값 또는 명시된 범위의 중간 값과 그 명시된 범위의 다른 명시된 값 또는 중간 값 사이의 각 더 작은 범위가 본 발명에 포함된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 그 범위에 포함되거나 제외될 수 있으며, 더 작은 범위에 상한 및 하한 중 하나 또는 둘 다 포함되거나 또는 둘 다 포함되지 않는 각 범위도 그 명시된 범위에서 구체적으로 제외된 한계에 따라 본 발명에 포함된다. 명시된 범위에 상기 한계들 중 하나 또는 둘 다 포함된 경우, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위도 본 발명에 포함된다. 용어 "약(about)"은 표시된 숫자의 플러스 또는 마이너스 10%까지 일반적으로 포함한다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타낼 수 있고, "약 20"은 18 내지 22를 의미할 수 있다. 바람직하게는 "약"은 표시된 값의 플러스 또는 마이너스 6%까지 포함한다. 또는 "약"은 표시된 값의 플러스 또는 마이너스 5%까지 포함한다. "약"의 다른 의미는 반올림과 같이 그 맥락에서 명확할 수 있으므로, 예를 들어, "약 1"은 0.5 내지 1.4를 의미할 수도 있다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 약학적으로 허용되고 모 (parent) 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 무독성인 것으로 이해된다. 이러한 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염; 또는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 석신산, 말산(malic acid), 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산(cinnamic acid), 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염이 포함된다. 적합한 약학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985에서 찾을 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 본원에서 기술된 다양한 병리학적 상태의 증상을 완화할 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 용량은 물론, 예를 들어, 투여되는 화합물(들), 투여 경로, 환자의 상태 및 치료되는 병리학적 상태를 포함하여 사례(case)를 둘러싼 특정 상황에 의해 결정될 것이다. 복용은 하루에 한 번 할 수도 있고, 하루에 여러 준용량(sub-dose)들로 나눠서 할 수도 있으며, 예를 들어, 하루에 두 번, 세 번 또는 그 이상의 용량으로 할 수도 있다.
N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량은 단독요법(monotherapy)의 경우 1일 1회 약 32 내지 약 320 mg, 또는 1일 2회 약 16 내지 약 160 mg이다. N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약제학적 조성물은 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 더 포함한다.
조합 요법(combination therapy)의 경우, N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 준유효 용량은 1일 1회 약 8 내지 약 32 mg, 또는 1일 2회 약 4 내지 약 16 mg이다. N-데스메틸 루복시스타우린을 리튬과 조합하는 경우, 리튬의 준유효 용량은 1일 1회 약 60 내지 약 600 mg, 또는 1일 2회 약 30 내지 약 300 mg일 수 있다. 리튬의 상기 준유효 용량은 리튬 치료로 인해 일반적으로 발생하는 신장 손상을 보호할 수 있다. N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일 1회 유효 용량은 약 32 또는 약 64 또는 약 96 또는 약 128 또는 약 160 또는 약 192 또는 약 224 또는 약 256 또는 약 288 또는 약 320 mg일 수 있다. N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일 2회 유효 용량은 약 16 또는 약 32 또는 약 48 또는 약 64 또는 약 80 또는 약 96 또는 약 112 또는 약 128 또는 약 144 또는 약 160 mg일 수 있다. N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일 1회 준유효 용량은 약 8 또는 약 16 또는 약 24 또는 약 32 mg일 수 있다. N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 하루 두 번의 준유효 용량은 약 4 mg 또는 약 8 mg 또는 약 12 mg 또는 약 16 mg일 수 있다.
루복시스타우린은 당뇨병과 그 합병증(당뇨 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장 질환 포함)의 치료를 위한 여러 임상 시험에서 조사되었다. A. Girach, 미국 특허 공개번호 2008/0096923을 참조하고, 그 전체가 본원에 참조로 통합되었다. 이의 안전성은 위약보다 심각한 부작용 발생률이 낮아 우수하다고 설명되었다. 루복시스타우린의 추가 개발은 그것의 임상적 안전성 프로파일과 GSK3를 억제할 수 있는 치료법 사용에 대한 관심이 증가함에 따라 장려되었다. 더욱이 루복시스타우린은 현재 GM2 갱글리오시드증의 치료를 위해 곧 임상 시험에 들어갈 것으로 제안되었다.
그러나 루복시스타우린의 임상 및 전임상 데이터에 대한 신중한 검토를 통해 인간 대상체에서 QT 간격을 연장할 수 있는 잠재성이 확인되었으며, 이는, 특히 루복시스타우린을 우발적 또는 의도적으로 과다 복용하거나, QT 간격을 연장하는 다른 약물과 함께 투여하거나, CYP3A4를 억제하는 약물을 병용 투여하여 매우 높은 루복시스타우린 수치가 유도되는 경우, 위험한 심장 부정맥의 위험을 증가시킬 수 있다.
이러한 잠재적 위험에 대한 증거는 유럽 의약품청(EMA, European Medicines Agency)에서 작성한 철회 평가 보고서(Withdrawal Assessment Report)에 있다. 루복시스타우린에 대한 마케팅 허가 신청이 유럽 의약품청에 제출되었고, 이 신청은 철회되어 상기 보고서가 작성되었다. 상기 철회 평가 보고서에 따르면 루복시스타우린은 hERG(심장의 전기적 활동에 기여하는 것으로 알려진 칼륨 이온 채널)를 억제한다. 이 전임상 평가는 일반적으로 QT 연장의 잠재적 위험이 있는 화합물을 식별하는 데 사용된다.
QT 간격은 심전도(ECG) 추적의 일부로, 좌심실 수축(파형에서 "QRS" 콤플렉스의 시작을 나타내는 문자 "Q")으로 시작하여 좌심실 이완("T"파의 종료)으로 끝나는 심장 수축 주기의 일부를 설명한다. QT 간격은 일반적으로 425 msec 이하여야 한다. QT 간격이 너무 길면 다음 전기 신호가 시작되기 전에 심장이 이완을 마치지 못해 위험한 부정맥이 발생할 수 있다. 도 1 참조.
hERG 분석에서, 루복시스타우린은 35.6 nM의 IC50 값으로 hERG 채널을 차단했다. 이로 인해 QT 간격이 5 msec 증가할 것으로 예측되었다. 개에서의 심장 안전성에 대한 추가 평가에서는 문제가 발견되지 않았지만, 루복시스타우린을 투여한 인간 대상체에서 실시한 "철저한 QT" 연구 결과에는 우려가 있었다. 이러한 유형의 연구는 연구 약물에 노출된 후 다양한 시간 간격으로 여러 ECG 추적을 통해 수행된다.
루복시스타우린은 철저한 인간 QT 연구에서 QT 간격을 6 msec 연장했다. 게다가, 이 연구에서 QT 간격이 10 msec 초과 연장된 환자가 여러 명 확인되었다. 이러한 잠재적 안전 문제는 유럽 의약품청의 주요 반대의 근거가 되었다.
양성 hERG 검사는 QT 연장을 예측하며, QT 연장은 염전성 심실 빈맥(Torsades de Pointes)을 포함하여 생명을 위협하는 심장 부정맥과 관련이 있다. 이러한 연구만으로는 심장 위험을 완벽하게 예측할 수 없다. 그러나 QT 연장을 피하는 것이 임상적으로 바람직한 것으로 간주된다. 제약 회사는 때때로 QT 간격을 5 msec 초과 연장하는 제품 개발을 중단했다.
QT 연장이 있는 약물이 승인될 수 있지만, 처방 지침에는 FDA 라벨에 "정신분열증에 사용 가능한 대체 치료법 중에서 결정할 때, 처방자는 여러 다른 항정신병 약물에 비해 QT/QTc 간격을 연장하는 지프라시돈(ziprasidone)의 더 큰 능력을 발견한 것을 고려해야 한다(경고 참조)"라고 명시된 지프라시돈과 같은 안전 경고가 포함될 수 있다. 염전성 심실 빈맥은 지프라시돈 FDA 라벨에 없지만, 심장 전문의는 QT 연장에 대한 우려 때문에 정확히 같은 계열의 다른 약물을 사용하는 것을 선호한다.
QT 간격을 연장하는 다른 약물을 동시에 사용하는 경우, 우발적 또는 의도적 과다 복용의 경우, 약물의 대사가 다른 약물과의 상호작용으로 인해 억제되는 경우와 같이 약물에 대한 혈장 노출이 높은 경우, QT 연장은 고용량을 투여할 때 잠재적인 심장 부정맥에 대한 더 큰 우려를 제기한다. 이러한 모든 상황은 루복시스타우린에 적용된다.
고용량의 루복시스타우린은 현재 울혈성 심부전 치료를 위해 조사되고 있다. 루복시스타우린 32 mg이 당뇨병성 망막증 치료를 위한 루복시스타우린 개발에 광범위하게 사용되었지만, 최대 256 mg의 용량이 심부전 치료를 위해 연구되고 있다. 심부전 연구에서 주요 결과 측정 중 하나는 QT 간격이 연장된 환자의 비율이다.
화합물의 약동학은 QT 연장 가능성을 고려하는 데에도 중요하다. 부정맥의 가능성은 화합물의 최대 혈장 농도와 관련이 있다. 이는 연구 약물의 최대 농도에서 QT 간격의 최대 연장이 나타나는 ECG 연구에서 관찰되었다.
QT 간격의 심각한 연장을 유발하는 높은 피크 농도는 대부분의 환자에게 대부분의 시간 동안 존재하지 않을 수 있지만, 우발적이거나 의도적인 과다 복용이 있을 때 문제가 될 수 있다. 이 원리는 삼환계(tricyclic) 항우울제 사용 지침에서 분명하다. 의사는 QT 간격을 연장하는 삼환계 항우울제로 치료하는 동안 환자의 ECG를 모니터링하도록 교육받는다. 중요한 점은 의사는 한 번에 소량만 처방하여 위험한 과다 복용 및 심장 부정맥의 가능성을 줄이도록 교육받는다는 것이다. 원칙적으로 30정을 과다 복용하는 것이 100정을 과다 복용하는 것보다 더 안전하다.
정상적인 사용에서, 반감기가 길면 약물의 피크 농도를 (약물의 최저 농도와 관련하여) 낮출 수 있다. 예를 들어, 반감기가 24시간인 약물은 피크 약물 농도가 최저(trough) 농도의 약 2배에 불과한 상태로 하루에 한 번 투여할 수 있다. 반면에 반감기가 6시간인 약물은 하루에 한 번 투여하면 피크 농도가 최저 농도의 약 16배가 될 수 있다.
피크 농도가 낮을수록 (최저 농도와 관련하여) 약물 개발 원칙으로 일반적으로 바람직한데, 이는 약물 수치(level)를 치료적 윈도우 내에 유지하기 때문이다. 효능에 대한 용량 반응과 독성에 대한 용량 반응이 있다. 피크/최저 비율이 낮을수록 약물 농도를 독성을 일으킬 만큼 높지 않으면서도 효능을 제공하는 수준으로 유지하는 데 도움이 될 수 있다. 도 2 참조.
루복시스타우린은 약 5 nmol/L의 최저 농도에 비해 약 90 nmol/L의 높은 피크 농도를 갖는다(약 18의 피크 최저 비율, 6시간 미만의 반감기와 일치). 이는 QT 연장뿐만 아니라 다른 독성의 위험도 높이는데, 그 중 포도당 조절 악화와 크레아틴 키나제 상승은 유럽 의약품 기관의 우려 사항이었다.
약물의 피크 농도에 영향을 미치는 세 번째 고려 사항은 다른 약물과의 잠재적인 상호 작용이다. 루복시스타우린은 CYP3A4에 의해 대사되며, 이는 루복시스타우린을 N-데스메틸 루복시스타우린으로 전환한다. 도 3 및 4 참조. 따라서 루복시스타우린의 피크 농도는 CYP3A4 억제제가 존재하는 경우 높아질 수 있다.
이러한 고려 사항은 환자가 QT 간격을 연장하는 하나 이상의 약물을 복용할 수 있는 상태에서 특히 관련이 있다. QT 간격을 연장하는 약물에는 항정신병제(할로페리돌, 지프라시돈, 퀘티아핀, 티오리다진, 올란자핀, 리스페리돈), 항부정맥제(아미오다론, 소탈롤, 도페틸리드, 프로카이나마이드, 키니딘, 플레카이니드), 항생제(마크롤리드, 플루오로퀴놀론), 항우울제(아미트립틸린, 이미프라민, 시탈로프람) 및 기타(메타돈, 수마트립탄, 온단세트론, 시사프라이드)가 포함된다.
QT 간격을 연장하는 약물은 양극성 장애, 우울증 및/또는 정신분열증의 경우 자주 처방된다. 이러한 질환이 있는 환자는 항우울제를 처방받을 수 있다. 그리고 양극성 장애, 우울증 및 정신분열증의 치료에 적응되는 비정형 항정신병제를 처방받을 수 있다
양극성 장애와 우울증이 있는 환자가 약물 과다복용을 수반할 수 있는 자살 시도 위험이 증가하기 때문에 QT 간격 연장은 우려 사항이기도 하다. 나아가 정신 질환이 있는 환자의 혼란이나 망상은 우발적인 약물 과다복용으로 이어질 수 있다.
QT 간격을 연장하는 약물의 빈번한 처방은 알츠하이머병의 경우에도 발생한다. 우울증이나 불안이 있을 수 있으며(치매의 행동 합병증), 이러한 상태는 항우울제나 비정형 항정신병제 또는 두 가지를 동시에 사용하여 치료할 수 있다. 알츠하이머병 환자는 일반적으로 나이가 많기 때문에 항생제와 기타 약물을 처방받을 위험이 커진다. 나아가 알츠하이머병 환자의 혼란이나 망상은 우발적인 약물 과다복용으로 이어질 수 있다.
루복시스타우린은 CYP3A4에 의해 대사되며, 그의 억제제에는 자몽 주스, 이트라코나졸, 보리코나졸, 케토코나졸, 리토나비르, 보세프레비르, 다노프레비르, 텔라프레비르, 사퀴나비르, 아자물린, 에리트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 베라파밀, 딜티아젬, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 이마티닙, 시메티딘, 라니티딘, 및 항우울제 네파조돈 및 플루복사민이 포함된다. 이러한 약물을 사용하면 루복시스타우린의 최대 농도가 증가하고 QT 간격 연장이 악화될 가능성이 있다.
이러한 이유로, 루복시스타우린의 사용은 양극성 장애, 우울증 및 알츠하이머병을 포함한 신경정신 장애를 치료하는 데 특히 우려되는 문제이며, 이러한 장애는 모두 새로운 약물이 필요한 지표이며 GSK3 억제제와 루복시스타우린의 사용에 대한 연구가 장려되었다. 루복시스타우린의 사용은 노인을 치료하는 데 있어서도 우려되는 문제인데, 노인은 종종 여러 약물을 복용하고 부작용 약물 상호 작용의 위험이 더 높기 때문이다.
또한, 루복시스타우린의 반감기는 리튬과 조합하기에는 최적이 아니다. 리튬의 제거 반감기는 약 18시간이다. 두 가지 약물의 조합 제품은 투여 간격 전체에 걸쳐 치료적 윈도우 내에 수치가 있는 두 제품을 모두 가져야 한다. 반감기가 짧은 제품과 반감기가 긴 제품 두 개를 조합하면, 투여 직후에 단시간 작용하는 약물의 수치가 불필요하게 높아지고, 투여 간격 후반에는 같은 성분의 수치가 낮아질 수 있다.
새로운 약물이 단백질 키나제 C 또는 GSK3에 대해 유사하거나 더 나은 효능을 가지고 동시에 다음 특징 중 하나 이상을 갖는 경우 루복시스타우린에 대한 중요한 대안이 될 수 있다: hERG의 유사하거나 더 낮은 억제, 투여 간격 동안 더 낮은 피크 농도를 허용하는 더 긴 반감기(더 나은 약동학), 약물-약물 상호 작용의 가능성이 낮음. 본 발명의 일 측면은, 루복시스타우린이 임상적으로 유용한 상황에서 상기 특징을 갖는 N-데스메틸 루복시스타우린을 사용하는 것에 관한 것이다.
hERG 분석에서, N-데스메틸 루복시스타우린이 hERG 채널을 차단하는 능력은 루복시스타우린보다 다소 낮은 것으로 보고되었으며, 더 높은 농도가 필요했으며, IC50은 N-데스메틸 루복시스타우린의 경우 62.6 nM, 루복시스타우린의 경우 35.6 nM이었다. 또한 N-데스메틸 루복시스타우린의 반감기(t1/2)는 루복시스타우린보다 긴 것으로 보고되었으며, 이 반감기가 23.9시간인 반면 루복시스타우린의 반감기는 5.25시간이었다(도 5). CYP3A4 억제제는 루복시스타우린의 혈장 수치를 높일 수 있지만, N-데스메틸 루복시스타우린의 혈장 수치를 같은 정도로 높이는 것으로 보고되지 않았으며, N-데스메틸의 긴 반감기는 대사 및 제거의 다른 경로인 수산화(hydroxylation)를 시사한다. 따라서 N-데스메틸 루복시스타우린은 hERG를 억제하는 잠재력이 다소 낮을 수 있고, 약동학적 프로파일이 더 좋으며, CYP3A4 억제제와의 상호 작용을 줄일 수 있으며, 리튬과의 조합에 더 적합한 반감기를 갖는다.
hERG에 대한 IC50의 상기 차이는 N-데스메틸 루복시스타우린 대 루복시스타우린의 경우 약 2배인 것으로 보고되고, 피크 혈장 수치는 N-데스메틸 루복시스타우린 대 루복시스타우린의 절반에 불과한 것으로 보고되므로, 이러한 특징의 조합은 N-데스메틸 루복시스타우린이 QT 간격을 연장하거나 다른 독성을 유발할 가능성을 루복시스타우린의 약 1/4 수준으로 줄일 수 있다. 그리고 CYP3A4를 억제하는 약물이 존재하는 경우, 상기 차이는 더욱 커진다.
N-데스메틸 루복시스타우린(화합물-1)의 제조는 도 6에 도시된 방법을 전 반적으로 따른다. 도시된 바와 같이, 출발 물질 1은 요오드화 구리의 존재 하에 비닐 그리냐르(Grignard)와 반응하여 알코올 중간체 2를 생성한다. 통상의 기술자는 비닐 그리냐르의 대체물이 상기와 동일한 전환을 수행하는 데 유용하다는 것을 알 것이다. 이러한 대체물로는 비닐 아연 시약, 비닐 쿠프레이트 시약 및 비닐 리튬 시약이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 통상의 기술자라면 요오드화 구리의 대체물이 중간체 1을 중간체 2로 전환하는 데 유용하다는 것을 알 것이다. 이러한 대체물로는 대체 루이스 산 시약 및 크라운 에테르와 같은 킬레이트제가 포함되지만, 이에 국한되지 않는다.
중간체 2를 분리한 후, 도 6은 알릴 브로마이드와의 반응에서 중간체 3으로의 전환을 보여준다. 통상의 기술자라면 대체 알릴화제가 중간체 2를 중간체 3으로 알릴화하는 데 유용하다는 것을 알 것이다. 이러한 알릴화제는 일반적으로 브로마이드 이탈기에 대한 대체물을 사용하며, 알릴 클로라이드, 알릴 요오드화물 및 알릴 메실레이트를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 통상의 기술자라면 또한 도시된 포타슘 tert-부톡사이드 염기의 대체물이 중간체 2와 알릴화제의 반응을 일으키는 데 유용하다는 것을 알 것이다. 이러한 염기에는 하이드라이드(hydride) 시약, 카르보네이트 시약, 바이카르보네이트(bicarbonate) 시약, 리튬 디이소프로파일아미드, 소듐 헥사메틸 디실라지드 등이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다.
도 6은 중간체 3의 중간체 4로의 2단계 전환을 추가로 설명한다. 도시된 바와 같이, 첫 번째 단계는 비스-올레핀을 비스-알데히드로 분해하는 오존 분해 반응이며, 두 번째 단계는 비스-알데히드를 비스-알코올로 분해하는 소듐 보로하이드라이드 환원이다. 통상의 기술자라면 상기 오존 분해가 올레핀을 알데히드로 분해하는 데 적합한 많은 반응 또는 반응 조합 중 하나일 뿐임을 알 것이다. 이러한 전환에는 올레핀의 디하이드록실화(dihydyroxylation)에 이은 생성된 디올의 알데히드로 분해가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 올레핀의 디하이드록실화에 적합한 시약에는 사산화오스뮴 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 디올을 알데히드로 분해하는 데 적합한 시약에는 과요오드산나트륨, 사아세트산납 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 통상의 기술자는 또한 소듐 보로하이드라이드 환원제에 대한 대체물이 상기 알데히드를 알코올로 환원하는 데 적합하다는 것을 인식할 것이다. 이러한 시약에는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소프로파일 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 보레인 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 통상의 기술자는 또한 붕소 및 알루미늄 기반 환원제에 대한 대체물이 상기 알데히드를 알코올로 환원하는 데에도 유용하다는 것을 인식할 것이다. 이러한 대체물에는 사마륨 요오드화물 및 트리에틸실란이 포함되지만, 이에 국한되지 않는다.
도 6에 도시된 바와 같이, 중간체 4의 디올은 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응하여 비스-메실레이트 중간체 5로 전환된다. 통상의 기술자는 이탈기로서 메실레이트가 일반적으로 유용하고, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드, 토실레이트 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 일반적인 대체 이탈기도 유용하다는 것을 인식할 것이다. 통상의 기술자라면 트리에틸아민의 대체물이 알코올을 메실레이트로 전환하는 데 유용하다는 것을 알 수 있을 것이며, 이러한 대체물에는 디이소프로파일 에틸아민, 피리딘, 카르보네이트 시약, 바이카르보네이트 시약 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
비스-메실레이트 중간체 5와 비스-인돌릴 말레이미드 중간체 6의 반응으로 중간체 7이 형성되는 것은 도 6에 탄산세슘을 염기로 사용하여 도시되어 있다. 통상의 기술자라면 대체 염기가 중간체 7에 대한 도시된 반응을 수행하는 데 유용하다는 것을 알 수 있을 것이다. 이러한 염기에는 하이드라이드, 알콕사이드, 카르보네이트, 바이카르보네이트 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
상기 메틸 말레이미드를 탈메틸화된 버전으로 전환하는 공정에는 중간체 7을 말레산 무수물 중간체 8로 초기 가수분해하는 것이 포함된다. 도 6에 도시된 바와 같이, 이 전환은 에탄올에서 수산화칼륨을 사용하여 수행된다. 통상의 기술자라면 중간체 7을 중간체 8로 전환하는 데 수산화칼륨의 대체물을 사용할 수 있다는 것을 알 것이며, 상기 대체물에는 수산화나트륨과 수산화리튬이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 또한 통상의 기술자라면 에탄올을 메탄올과 물을 포함하지만 이에 국한되지 않는 임의의 양성자성 용매로 교환할 수 있다는 것을 알 것이다.
도 6에 따르면, 말레산 무수물 중간체 8은 헥사메틸디실라잔과 중간체 8의 반응에서 해당 말레이미드 중간체 9로 전환된다. 통상의 기술자라면 말레산 무수물이 암모니아, 소다미드(sodamide) 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 대체 시약을 사용하여 말레이미드로 전환될 수 있다는 것을 알 것이다.
말레이미드가 확립되면, 도 6은 중간체 9에서 알코올 중간체 10으로의 트리틸 보호기의 절단을 설명한다. 도 6은 트리틸 절단을 수행하는 시약으로 염산을 강조하지만, 통상의 기술자라면 대체 산을 사용할 수 있다는 것을 알 것이다. 상기 대체 산에는 브롬화수소산, 삼불화아세트산, 아세트산 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
도 6에 도시된 바와 같이, 중간체 10의 알코올은 메탄설포닐 클로라이드 및 피리딘과 반응하여 메실레이트 중간체 11로 전환된다. 통상의 기술자라면 이탈기로서 메실레이트가 일반적으로 유용하며, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드, 토실레이트 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 일반적인 대체 이탈기도 유용하다는 것을 알 것이다. 통상의 기술자라면 또한 트리에틸아민에 대한 대체물이 알코올을 메실레이트로 전환하는 데 유용하며, 이러한 대체물에는 디이소프로파일 에틸아민, 피리딘, 카르보네이트 시약, 바이카르보네이트 시약 등이 포함되되 이에 국한되지 않는다는 것을 알 것이다.
합성의 최종 단계에서, 도 6은 메틸아민과 반응에서 중간체 11을 화합물-1로 전환하는 것을 설명한다. 도 6에 도시되지 않았지만, 메틸아민은 추가로 해당 염산염으로 전환된다. 통상의 기술자라면 중간체 11과 같은 화합물을 화합물-1과 같은 구조로 전환하기 위한 대체 전략이 존재한다는 것을 이해할 것이다. 이러한 전략은 통상의 기술자라면 일반적으로 인식할 수 있으며, 해당 전략은 일반적으로 Comprehensive Organic Transformations(Larock, Wiley)와 같은 리소스에서 지원된다.
통상의 기술자라면 위에서 설명하고 도 6에 설명된 것 외에도 N-데스메틸 루복시스타우린(화합물-1)의 제조에 유용한 많은 추가 반응이 있다는 것을 알 것이다. 적합한 반응은 통상의 기술자라면 쉽게 식별할 수 있으며 Comprehensive Organic Transformations(Larock, Wiley)와 같은 리소스에서 이용할 수 있다. 보호기의 도입 및 절단 전략은 통상의 기술자라면 쉽게 식별할 수 있으며 Protective Groups in Organic Synthesis(Greene and Wutz, Wiley)와 같은 리소스에서 이용할 수 있다. 해당 기술 분야의 통상의 기술자는 도 6에 전반적으로 적용 가능하고 도 6에 기술된 경로에 대한 모든 대안 및 변형에도 적용 가능한, 시약, 용매, 온도 조건 및 반응 시간의 대체 조합이 화합물-1의 제조를 가능하게 하는 유사한 화학적 결과를 제공한다는 것을 더욱 인식할 것이다.
N-데스메틸 루복시스타우린이 GSK3β(양극성 장애 및 기타 신경정신 장애와 관련된 특정 형태의 GSK)를 억제하는 능력은 이전에는 알려지지 않았다. 놀랍게도, N-데스메틸 루복시스타우린은 GSK3β를 억제하는 데 있어서 루복시스타우린보다 약 2배 더 강력한 것으로 밝혀졌다(도 7). 이러한 더 큰 효능은 루복시스타우린보다 낮은 용량에서 N-데스메틸 루복시스타우린을 사용할 수 있는 능력을 제공한다.
N-데스메틸 루복시스타우린은 인간 간 미세소체에서 루복시스타우린과 비교하여 더 큰 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다. N-데스메틸 루복시스타우린의 76.38%가 상기 간에서 15분 후에도 잔존하고 있는 것으로 나타났고, 이는 루복시스타우린의 3.51%가 잔존하고 있는 것과 비교된다(도 8). 이 연구에서 CYP3A4 억제제인 트롤레안도마이신은 15분에 루복시스타우린 수치를 23배 증가시켰지만, N-데스메틸 루복시스타우린 수치는 1.2배만 증가했다. 이는 CYP3A4가 루복시스타우린보다 N-데스메틸 루복시스타우린의 대사에 미치는 영향이 적다는 것을 나타낸다(표 1).
N-데스메틸 루복시스타우린이 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 능력은 이전에 알려지지 않았다. 쥐에 대한 약동학 연구에서는 4시간 후 뇌/혈장 비율이 1.18인 N-데스메틸 루복시스타우린이 뇌에 침투하는 것을 보여주었으며, 이는 중추 신경계 질환을 치료하기 위해 N-데스메틸 루복시스타우린을 치료적으로 사용할 수 있는 가능성을 뒷받침한다(표 2).
N-데스메틸 루복시스타우린이 리튬과 유사한 약리학적 효과를 가질 수 있는 능력은 이전에 알려지지 않았다. N-데스메틸 루복시스타우린은 덱스트로암페타민으로 치료한 쥐에서 초음파 식욕 발성을 줄일 수 있었고, 효과의 크기는 리튬과 유사했다(도 9). 이는 N-데스메틸 루복시스타우린이 리튬과 유사한 임상적 이점을 제공할 수 있는 잠재력을 뒷받침한다.
루복시스타우린의 대안으로서, N-데스메틸 루복시스타우린은 루복시스타우린을 사용한 적이 없는 대상체에게 투여할 수 있다. 루복시스타우린의 대안으로서, N-데스메틸 루복시스타우린은 루복시스타우린의 부작용을 경험한 대상체, QT 간격이 연장된 대상체, 루복시스타우린의 약물 수치가 높은 것으로 나타난 대상체, 루복시스타우린의 대사를 방해할 수 있는 약물을 투여받을 가능성이 있는 대상체, 또는 루복시스타우린의 고용량이 필요할 수 있고 부작용, QT 연장 또는 부작용 약물 상호 작용에 대한 우려를 유발할 수 있는 대상체에게 투여될 수 있다.
QT 연장 및 기타 잠재적 독성의 위험은 N-데스메틸 루복시스타우린을 리튬과 함께 투여함으로써 더욱 감소될 수 있다. N-데스메틸 루복시스타우린과 리튬은 모두 GSK3를 억제하며, 리튬과 다른 GSK3 억제제가 동물 모델에서 양극성 장애를 치료하는 데 시너지 효과가 있는 것으로 나타났다. 리튬과 함께 투여하는 경우 N-데스메틸 루복시스타우린의 농도를 낮추어 원하는 양의 GSK3 억제를 달성할 수 있다. 따라서 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 양극성 장애나 GSK3, 단백질 키나아제 C 또는 둘 다를 억제하는 것이 유용한 다른 상태의 경우 리튬과 조합하여 투여될 수 있다.
이 조합은 N-데스메틸 루복시스타우린의 용량을 낮출 수 있지만, 양극성 장애, 알츠하이머병, 및 리튬에 의한 GSK3 억제가 임상적으로 바람직한 기타 상태의 치료에 필요한 리튬의 용량을 낮출 수도 있고, 따라서 안전성을 개선할 수도 있다. 이조합에서 N-데스메틸 루복시스타우린의 용량은 단독요법으로 필요한 용량보다 낮을 수 있고(준유효 용량), 이 조합에서 리튬의 용량은 단독요법으로서 필요한 용량보다 낮을 수 있다(준유효 용량). 이 조합은 표준 용량에서 리튬에 비반응성이거나 리튬에 내성이 없는 대상체에게 효능을 제공하는 데 사용될 수 있다. N-데스메틸 루복시스타우린은 리튬에 부분적으로만 반응하는 대상체에게 더 높은 리튬 용량의 대안으로서 추가적인 효능을 제공하는 데 사용될 수 있다.
또한, 루복시스타우린은 발프로산, 라모트리진, 카르바마제핀, 가바펜틴 및 토피라메이트와 함께 신경 질환 및/또는 정신 장애의 치료를 위해 제안되었다. 우수한 약동학 및 낮은 QT 연장 가능성을 지닌 N-데스메틸 루복시스타우린은 발프로산, 라모트리진, 퀘티아핀, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 루라시돈, 루마테페론, 카리프라진, 아세나핀 및 카르바마제핀과 조합하여 루복시스타우린의 대안으로서 사용될 수 있다.
올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 루마테페론, 크사노멜린-트로스피움, 일로페리돈 및 루라시돈을 포함하는, QT 간격을 연장하는 것으로 알려지지 않은 항정신병제는 양극성 장애, 우울증, 파킨슨병 및 정신분열증을 포함한 신경계 질환 및/또는 정신 장애의 치료에도 사용되었다. N-데스메틸 루복시스타우린은 이러한 항정신병제와 조합하여 이러한 상태를 치료할 수 있다.
또한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 N-데스메틸 루복시스타우린과 리튬의 조합에 대한 반응은 양극성 장애 및 GSK3 억제가 임상적으로 유용한 다른 상태의 진단을 확립하는 데 도움이 될 수 있다. 알츠하이머병에서, GSK3β 활성의 양전자 방출 단층촬영(PET)이 진단법으로 개발되고 있다. N-데스메틸 루복시스타우린은 단독으로 또는 리튬과 조합하여 PET에서 GSK3β 활성이 과도한 대상체에게 투여하여 알츠하이머병을 치료할 수 있으며, N-데스메틸 루복시스타우린 투여 후 PET에서 GSK3β 활성의 감소는 적절한 용량으로 투여되는 적절한 치료제로서의 사용(단독 또는 리튬과 조합)을 뒷받침할 수 있다.
본원에 개시된 조성물 및 치료 방법은, 양극성 장애, 우울증, 알츠하이머병, 전두측두형 치매, 치매의 행동 합병증, 자폐 스펙트럼 장애, 연약 X 증후군, 피트홉킨스 증후군, 레트 증후군, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 급성 척수 손상, 정신분열증, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 1형 신경섬유종증, 신경 세로이드 지방갈색증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 화학 요법으로 유발된 신경병증 및 화학 요법으로 유발된 인지 장애와 같은 정신과적 및 신경학적 장애를 포함하여, 루복시스타우린이 임상적으로 유용할 수 있는 모든 경우와 관련이 있다.
루복시스타우린 및 N-데스메틸 루복시스타우린은 단백질 키나제 C를 억제하는 데 있어 동등한 효능을 가진 것으로 보고되어 있으므로 이러한 조성물 및 치료 방법은, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 허혈, 염증, 심혈관 질환, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 피부 질환, 암 및 GM2 강글리오시드증을 포함하여, 루복시스타우린이 단백질 키나제 C 억제제로서 적용될 수 있는 지표와 관련이 있다.
이들 조성물 및 치료 방법은, 탈모증, 골관절염, 골다공증, 알코올성 간염, 염증성 장 질환, 습성 연령 관련 황반 변성증, 건성 연령 관련 황반 변성증, 당뇨병성 황반 부종, 푸흐스 변성증, 변연 세포 결핍증, 건조안, 녹내장, 가족성 삼출성 유리체망막병증(FEVR), 노리병, 코츠병, 미숙아 망막병증, 황반 모세혈관 확장증, 망막 정맥 폐쇄, 쇼그렌 증후군, 감각신경성 난청, 전도성 난청, 정신분열증, 파킨슨병, 다낭성 신장 질환, 국소성 분절성 사구체경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 단장 증후군, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 대장암, 백혈병, 패혈성 쇼크, 및 허혈/재관류 손상을 포함하는, GSK3 억제 및/또는 WNT 신호 전달의 증강이 제안된 상태와도 관련이 있다. 이러한 조성물 및 방법은 또한 루복시스타우린의 사용이 제안된 GM2 강글리오시도시스와 관련이 있다.
본원에 개시된 조성물 및 치료 방법은 또한 동물에서 발생하는 상기 징후 중 하나를 치료하여 가축 및 반려동물의 건강과 복지를 개선하기 위한 수의학적 응용 분야에서 사용된다.
[실시예]
재료 및 방법
실시예 1. 화합물 합성: N-데스메틸 루복시스타우린은 다음 절차에 따라 합성되었다.
단계 1: (S)-1-(트리틸옥시)펜트-4-엔-2-올(2)의 합성:
비닐 마그네슘 브로마이드(THF 중 1M, 840 mL, 0.84 mol) 용액에 -40℃, 질소 분위기에서 요오드화구리(4.5g, 23.62 mmol)를 첨가했다. -40℃에서 20분간 교반한 후, 건조 THF(750 mL)에 녹인 화합물-1(150 g, 0.46 mmol)을 반응 혼합물에 적하하고, 생성된 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링됨) 포화 염화암모늄(1000 mL)을 첨가했다. 교반하면서 반응물을 실온으로 데운 다음 에틸 아세테이트(1000 mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고 수성 암모니아(250 mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 진공 하에서 증발시켜 화합물-2를 짙은 갈색 점성 물질[166 g, 100% 미정제(crude)수율]로 얻었다. 1 H NMR(400MHz, CDCl 3 ): δ 7.45-7.42(m, 6H), 7.32-7.28(m, 6H), 7.26-7.22(m, 3H), 5.74-5.71(m, 1H), 5.09-5.02(m, 2H), 3.85-3.82(m, 1H), 3.18(dd, J=9.6Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.09(dd, J=9.2Hz, J=6.8Hz, 1H), 2.27-2.22(m, 3H).
단계 2: (S)-(((2-(알릴옥시)펜트-4-엔-1-일)옥시)메탄트리틸)트리벤젠(3)의 합성:
건조 THF(1500 mL) 중 화합물-2(165 g, 0.48 mol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 포타슘 tert-부톡사이드(70.0 g, 0.62 mmol)를 일부씩 첨가했다. 생성된 반응 내용물을 45℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 다음, RT로 냉각한 다음 RT에서 알릴 브로마이드(145.5 g, 1.22 mol)를 첨가하고 RT에서 1시간 동안 계속 교반했다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링됨) 반응물에 포화 암모늄 클로라이드(1500 mL)를 첨가하고 에틸 아세테이트(1500 mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 진공 하에서 증발시켜 미정제 화합물-3을 얻었고, 이를 헥산 중 0.5-1% 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메시)로 추가로 정제했다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에서 증발시켜 원하는 화합물-3을 옅은 노란색 반고체(106 g, 수율 58%)로 얻었다. 1 H NMR(400MHz, CDCl 3 ): δ 7.48-7.44(m, 6H), 7.31-7.26(m, 6H), 7.25-7.20(m, 3H), 5.95-5.88(m, 1H), 5.75-5.70(m, 1H), 5.27(dd, J=17.2Hz, J=2.0Hz, 1H), 5.15(dd, J=10.4Hz, J=2.0Hz, 1H), 5.03(dd, J=17.2Hz, J=2.0Hz, 1H), 4.96(dt, J=10.4Hz, J=1.2Hz, 1H), 4.12-4.10(m, 1H), 4.04-4.02(m, 1H), 3.52-3.49(m, 1H), 3.17-3.09(m, 2H), 2.35-2.31(m, 2H)
단계 3: (S)-3-(2-히드록시에톡시)-4-(트리틸옥시) 부탄-1-올(4)의 합성:
MeOH: DCM(1:1)(800 mL) 중 화합물-3(100 g, 0.26 mol)의 교반 용액에 -45℃에서 18시간 동안 오존 가스를 버블링했다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링됨) 0℃에서 0.5 N NaOH 용액(370 mL) 중 붕소수소화나트륨(21.5 g, 0.57 mol) 용액에 부었다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링됨) pH 6-7이 될 때까지 1 N HCl 용액으로 반응을 켄칭(quenching)했다. 그런 다음 생성된 용액을 에틸 아세테이트(750 mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 증발시켜 미정제 화합물을 얻었고, 이를 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메시)로 추가로 정제했다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜 원하는 화합물-4를 노란색 점성 액체(58 g, 수율 57%)로 얻었다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.42-7.40(m, 6H), 7.34(t, J=7.6Hz, 6H), 7.28-7.24(m, 3H), 4.60(t, J=5.6Hz 1H), 4.36(t, J=5.6Hz, 1H), 3.60-3.56(m, 2H), 3.52-3.48(m, 2H), 3.44-3.41(m, 3H), 2.99-2.97(m, 2H), 1.61-1.56(m, 2H).
단계 4: (S)-2-((4-((메틸설포닐)옥시)-1-(트리틸옥시)부탄-2-일)옥시)에틸 메탄설포네이트(5)의 합성:
DCM(1000 mL) 중 화합물-4(60 g, 0.15 mol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸 아민(66 mL, 0.47 mmol)을 첨가하고 15분간 교반한 다음, 메탄 설포닐 클로라이드(32.0 mL, 0.41 mmol)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고(반응은 TLC로 모니터링됨), 포화 염화 암모늄 용액(600 mL)으로 켄칭했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공(≤25℃)에서 증발시켜 미정제 화합물을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트와 헵탄(600 mL)의 1:1 혼합물에 현탁시키고 진공에서 증발시켜 고체를 얻었다. 얻어진 고체 화합물을 에틸 아세테이트와 헵탄(600 mL)의 1:1 혼합물에 현탁시키고, 30분간 교반한 다음 여과하고, 고체를 헵탄(80 mL)으로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 크림색 고체의 화합물-5(88g, 100% 미정제 수율)를 얻었다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.42-7.39(m, 5H), 7.37-7.31(m, 5H), 7.29-7.23(m, 3H), 7.22-7.18(m, 2H), 4.34-4.22(m, 4H), 3.84-3.83(m, 1H), 3.69-3.64(m, 2H), 3.17(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.09-3.06(m, 1H), 3.04-3.02(m, 1H), 1.88-1.85(m, 2H).
단계 5: (12E,32E,7S)-21-메틸-7-((트리틸옥시)메틸)-22,25-디하이드로-11H,21H,31H-6-옥사-1,3(3,1)-디인돌라-2(3,4)-피롤라사이클로노나판-22,25-디온(7)의 합성:
DMF(850 mL) 중 화합물-6(41.5 g, 0.12 mol)의 교반 용액에 탄산세슘(86.0 g, 0.26 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃로 가열한 다음, 화합물-5(85.0 g(미정제), 0.15 mol)를 같은 온도에서 적하하여 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링됨) 50℃로 냉각하고, 셀라이트(25 g)를 첨가하고 15분 동안 교반했다. 반응물을 셀라이트에서 여과하고 여과액(filtrate)을 에틸 아세테이트(800 mL)와 물(400 mL)로 분배했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 진공 하에서 증발시켜 미정제 화합물을 얻었고, 이를 헥산 중 25-30% 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메시)로 추가로 정제했다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜 원하는 화합물-7을 벽돌 붉은색 고체(55 g, 수율 51%)로 얻었다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.83(d, J=7.6Hz 1H), 7.75(d, J=8.0Hz 1H), 7.49(d, J=8.4Hz 1H), 7.45(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34-7.26(m, 10H), 7.25-7.22(m, 6H), 7.18-7.15(m, 2H), 7.12-7.06(m, 2H), 4.25-4.24(m, 1H), 4.17-4.04(m, 3H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.55-3.50(m, 1H), 3.31-3.30(m, 1H), 3.07(s, 3H), 3.05-3.00(m, 2H), 2.10-2.07(m, 1H), 2.02(m, 1H).
단계 6: (12E,32E,7S)-7-((트리틸옥시)메틸)-22,25-디하이드로-11H,31H-6-옥사-1,3(3,1)-디인돌라-2(3,4)-푸라나사이클로노나판-22,25-디온(8)의 합성:
에탄올(850 mL) 중 화합물-7(85.0 g, 0.12mol)의 교반 용액에 수산화칼륨(68.0 g, 1.22mol)을 첨가하고 80℃로 가열했다. 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 교반했다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링됨), 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이를 DCM(850 mL)과 20% 시트르산 용액(450 mL)으로 분배했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 증발시켜 미정제 화합물-8을 짙은 갈색 고체(62g, 수율 74%)로 얻었다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.88(d, J=7.6Hz 1H), 7.82(d, J=7.6Hz 1H), 7.65(d, J=2.0Hz 2H), 7.55(d, J=8.0Hz 1H), 7.41(d, J=7.6Hz 1H), 7.34-7.26(m, 12H), 7.25-7.20(m, 5H), 7.19-7.13(m, 2H), 4.33-4.28(m, 1H), 4.20-4.06(m, 3H), 3.73-3.69(m, 1H), 3.58-3.54(m, 1H), 3.09-3.07(m, 2H), 2.17-2.12(m, 1H), 2.01-1.97(m, 1H). (방향족 영역의 추가 양성자, 포함되지 않음)
단계 7: (12E,32E,7S)-7-((트리틸옥시)메틸)-22,25-디하이드로-11H,21H,31H-6-옥사-1,3(3,1)-디인돌라-2(3,4)-피롤라사이클로노나판-22,25-디온(9)의 합성:
DMF(950 mL) 중 화합물-8(95.0 g, 0.25mol)의 교반 용액에 HMDS(294.0 mL, 2.47mol), 메탄올(6.0 mL)을 첨가하고 80℃로 가열했다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링됨), RT로 냉각하고 1N HCl 용액(950 mL)으로 켄칭하고 DCM(1500 mL)으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 미정제 화합물(84g)을 얻었고, 이를 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트를 용출하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200메시)로 추가로 정제했다. 순수한 분획을 수집하고 진공 하에서 증발시켜 원하는 화합물-9를 보라색 고체(70 g, 수율 74%)로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 10.91(s, 1H), 7.81(d, J=8.0Hz 1H), 7.73(d, J=8.0Hz 1H), 7.48(d, J=8.4Hz 2H), 7.43(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.33-7.23(m, 12H), 7.23-7.21(m, 3H), 7.18-7.14(m, 2H), 7.11-7.06(m, 2H), 4.27-4.23(m, 1H), 4.13-4.00(m, 3H), 3.70-3.67(m, 1H), 3.55-3.47(m, 1H), 3.33-3.26(m, 1H), 3.02-2.99(m, 2H), 2.13-2.08(m, 1H), 2.01-1.98(m, 1H).
단계 8: (12E,32E,7S)-7-(히드록시메틸)-22,25-디하이드로-11H,21H,31H-6-옥사-1,3(3,1)-디인돌라-2(3,4)-피롤라사이클로노나판-22,25-디온(10)의 합성:
에탄올(700 mL) 중 화합물-9(70.0 g, 0.18mol)의 교반 용액에 실온에서 6 N HCl(700 mL)을 첨가했다. 생성된 반응물을 3시간 동안 80℃로 가열했다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링됨) RT로 냉각하고 1시간 동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과하고 물(350 mL)로 세척하고 45℃에서 진공 건조하여 보라색 고체인 화합물-10(40 g, 88% 미정제 수율)을 얻었다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.92(s, 1H), 7.82(d, J=7.6Hz 1H), 7.78(d, J=7.6Hz 1H), 7.53(d, J=8.0Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.46(d, J=8.4Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25-7.22(m, 2H), 7.13-7.10(m, 2H), 4.69(t, J=5.2Hz 1H), 4.35-4.33(m, 1H), 4.24-4.15(m, 3H), 3.91-3.87(m, 1H), 3.65-3.60(m, 1H), 3.53-3.49(m, 1H), 3.43-3.39(m, 1H), 2.09-2.07(m, 1H), 1.98-1.97(m, 1H).
단계 9: ((12E,32E,7S)-22,25-디옥소-22,25-디하이드로-11H,21H,31H-6-옥사-1,3(3,1)-디인돌라-2(3,4)-피롤라사이클로노나판-7-일)메틸 메탄설포네이트(11)의 합성:
THF(400 mL) 중 화합물-10(39.0 g, 0.09 mol)의 교반 용액에 RT에서 피리딘(33.2 mL, 0.39 mol)을 첨가하고 20분간 교반한 다음, 메탄 설폰산 무수물(46.0 g, 0.26 mol)을 RT에서 반응에 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링됨), 반응물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(50 mL)로 분배하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 증발시켜 미정제 화합물(37.0 g)을 얻었고, 이를 DCM으로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100-200 메시)로 추가로 정제했다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에서 증발시켜 원하는 화합물-11을 보라색 고체(30 g, 65% 수율)로 얻었다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.92(s, 1H), 7.83(d, J=7.6Hz 1H), 7.78(d, J=7.6Hz 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.22-7.17(m, 2H), 7.14-7.10(m, 2H), 4.44-4.38(m, 2H), 4.22-4.14(m, 4H), 3.93-3.90(m, 1H), 3.66-3.61(m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.19-2.14(m, 1H), 2.03-1.98(m, 1H).
단계 10: (12E,32E,7S)-7-((메틸아미노)메틸)-22,25-디하이드로-11H,21H,31H-6-옥사-1,3(3,1)-디인돌라-2(3,4)-피롤라사이클로노나판-22,25-디온 염산염(화합물-1)의 합성:
오토클레이브에서 THF(400 mL) 중 화합물-11(10.0 g, 0.019mol)의 교반 용액에 -40℃에서 THF(400 mL) 중 2 M 메틸아민을 첨가했다. 반응물을 점차적으로 70℃로 가열하고 24시간 동안 교반했다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링됨) 진공 하에 증발시켜 미정제 화합물(12.0 g)을 얻었다. 이 뱃치(batch)를 같은 규모의 추가 뱃치 4개와 합쳐서 미정제 생성물 60.0 g을 얻었다. 이 생성물의 60 g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(230-400 메시, 2% MeOH/DCM)로 정제했다. 순수한 분획을 수집하고 농축하여 원하는 화합물-1 유리(free)-염기(22.0 g)를 적색 고체로 얻었다. 이 유리-염기를 디에틸 에테르(220 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각했다. 에탄올 HCl(33 mL)을 0℃에서 첨가했다. 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르(50 mL)로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 1시간 동안 건조하여 벽돌 적색 고체인 화합물-1(16.9g, 36% 수율)을 얻었다. 1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.93(s, 1H, D2O에서 교환), 8.72-8.71(m, 2H, D2O에서 교환), 7.81(t, J=8.0Hz, 2H), 7.55(d, J=8.0Hz 1H), 7.49(s, 2H), 7.47(d, J=8.4Hz, 1H), 7.23(t, J=7.2Hz, 2H), 7.14(t, J=7.2Hz, 2H), 4.46-4.41(m, 1H), 4.33-4.25(m, 2H), 4.15-4.10(m, 1H), 3.86-3.84(m, 1H), 3.73-3.71(m, 1H), 3.62(t, J=9.2Hz, 1H), 3.27-3.24(m, 1H), 3.01-2.98(m, 1H), 2.53(t, J=5.6Hz, 3H), 2.22-2.20(m, 1H), 2.06-2.03(m, 1H).
실시예 2. 키나제 검정:
루복시스타우린은 상업 실험실에서 구입했고, N-데스메틸 루복시스타우린은 실시예 1과 같이 합성했다. 키나제 반응은 384-웰 포맷에서 수행했다. 반응 조건에는 0.25 ng GSK3α 또는 GSK3β(각각 0.62 및 0.68 nM 최종 효소 농도), 0.25 μg GSK 기질, ATP(GSK3α 또는 β에 대해 각각 19 또는 12μM), 50 mM Tris 완충액(pH 7.5, 5mM MgCl2, 0.01% Brij-35 및 3 mM DTT)이 포함되었다. 화합물 또는 1% DMSO를 첨가했다. 위 완충액의 5X 스톡을 만들어(DTT 없이) 실온에서 보관했다.
두 가지 용액을 만들었다. 첫 번째 용액은 1X 완충액과 2X 효소 및 기질을 포함했다. 두 번째 용액은 1X 완충액과 2X ATP를 포함했다. 각 플레이트에 첫 번째 용액 2.5 μL를 로딩한 다음 화합물을 첨가한 다음 실온에서 15분간 배양한 다음 두 번째 용액 2.5 μL를 첨가했다(펄스 스핀이 이어짐). 그런 다음 플레이트를 실온에서 60분 동안 배양했다(다른 플레이트를 뚜껑으로 사용하여 어둠 속에서). 반응을 멈추고 남은 ATP를 고갈시키기 위해 ADP-Glo 시약 5 μL를 각 웰에 첨가한 다음 플레이트를 실온에 40분 더 두었다. ADP 생성을 검출하기 위해 ADP-Glo 키나제 검출 기질 10 μL를 각 웰에 첨가했다. 5 내지 30분 후 플레이트의 발광을 기록하였다.
실시예 3. 미세소체 안정성:
마스터 용액은 100 mM 인산 완충액, 5 mM MgCl2 용액, 0.5 mg/mL 인간 미세소체로 제조되었다. 10 mM NADPH 용액 40 μL를 각 웰에 첨가하여 최종 농도 1 mM NADPH를 생성했다. 이 혼합물을 37℃에서 5분간 예열했다. 음성 대조군 샘플은 NADPH 용액을 초순수 H2O 40 μL로 대체하여 제조했다. NADPH가 포함된 샘플은 중복하여(in duplicate) 제조했다. 음성 대조군은 단일로(in singlet) 제조했다. 반응은 200 μM 대조군 화합물 또는 시험 화합물 용액 2 μL를 첨가하여 시작했다. 베라파밀(verapamil)은 양성 대조군으로 사용되었다. 시험 화합물 또는 대조군 화합물의 최종 농도는 1 μM이었다.
상기 반응 용액에서 0, 15, 30, 45 및 60분에 50 μL의 분취량(aliquot)을 채취했다. 반응은 IS(100 nM 알프라졸람, 200 nM 이미프라민, 200 nM 라베탈롤 및 2μM 케토프로펜)를 포함한 차가운 아세토니트릴 4배 부피를 첨가하여 중단했다. 샘플은 3, 220 g에서 40분 동안 원심분리했다. 상층액의 분취량 90μL를 초순수 H2O 90μL와 혼합한 다음 LC-MS/MS 분석에 사용했다. 추출된 이온 크로마토그램으로부터 피크 면적을 결정했다.
실시예 4. 혈액/뇌 장벽 침투:
수컷 Sprague Dawley(SD) 쥐에게 N-데스메틸 루복시스타우린 1 mg/kg을 정맥 주사(꼬리 정맥을 통해)했다. 혈액 샘플은 투여 후 0.25시간, 1시간, 및 4시간에 3마리의 동물에서 채취했다. 뇌 샘플은 다른 쥐 9마리에서 채취했는데, 투여 후 0.25시간, 1시간, 4시간에 각각 3마리씩에서 채취했다. 뇌 샘플의 무게를 재고 인산 완충 식염수로 균질화했다. 침전을 위한 혼합물이 포함된 아세토니트릴 200 μL에 샘플(20 μL)을 첨가한 다음 30초 동안 진탕했다. 섭씨 4도, 4000 rpm에서 15분간 원심분리한 후, 상층액을 초순수 H2O로 1:2 비율로 희석한 다음, 상층액 15 μL를 LC/MS/MS 시스템(탠덤 질량 분석기를 갖춘 액체 크로마토그래피)에 주입하여 N-데스메틸 루복시스타우린 수치를 분석했다.
실시예 5. 쥐에서 초음파 발성(ultrasonic vocalization):
수컷 Wistar 쥐 98마리를 시험 시설에 적응시키고 실험을 시작하기 전 7일 동안 매일(하루 10분) 다루었다. 수컷 Wistar 쥐(~200 g)를 이 연구에 사용했다. 5개 그룹(덱스트로암페타민 또는 D-AMP 투여 전 리튬 및 0, 10, 30, 100 mg/kg N-데스메틸 루복시스타우린)에 각각 쥐 8마리씩. D-AMP를 투여받지 않은 쥐도 9마리 있었다. 쥐를 흰색 Plexiglas 박스(50 x 50 x 50cm)에 넣고 10분 동안 비디오로 촬영하여 시험 장비에 적응시켰다. 초음파 발성(USV, ultrasonic vocalization)은 개방 필드 박스 위 45cm에 설치된 마이크로 녹음하여 각 쥐에서 베이스라인, 비치료(non-treatment) 관련 USV 반응(50kHz 콜(call))을 확립했다. 다음 날, 쥐에게 식염수(1 mL/kg 체중, IP)를 주사하고 즉시 개방 필드 박스에 넣었다. USV를 10분 동안 기록했다. 이 데이터는 약물 테스트를 위해 동등한 그룹을 선택하는 기초로 사용되었다. 3일째, 쥐에게 양성 치료 대조군(식염수 중 탄산리튬 100 mg/kg을 피하 주사하거나, N-데스메틸 루복시스타우린 0, 10, 30 또는 100 mg/kg을 복강 주사(IP))로 투여했다. 60분 후에 2.5 mg/kg의 D-암페타민(식염수)을 IP로 투여한 후 쥐를 즉시 개방 필드 박스에 넣었다. USV를 10분 동안 기록했다.

Claims (24)

  1. GSK3β 또는 단백질 키나제 C의 이상 신호전달(aberrant signaling)을 특징으로 하는 장애를 치료하는 용도를 위한, N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
    상기 용도는 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 치료적으로 효과적인 용량(dose)의 상기 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체가, 1) 루복시스타우린을 복용한 적이 없거나, 2) 루복시스타우린을 복용하였고 부작용을 경험하였거나, 3) QT 간격이 연장되었거나, 4) 루복시스타우린의 혈장 수치가 높은 것으로 나타났거나, 5) 루복시스타우린의 대사를 방해할 수 있는 약물을 투여받을 가능성이 있거나, 또는 6) 루복시스타우린의 고용량이 필요할 수 있고 부작용, QT 간격 연장 또는 부작용이 있는 약물 상호 작용에 대한 우려가 있는 경우인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 대상체가 신경계 질환 및/또는 정신 장애를 갖고 있는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 질환/장애는 알츠하이머병, 전두측두형 치매, 치매의 행동 합병증, 양극성 장애, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 신경 염증, 자폐 스펙트럼 장애, 연약 X 증후군, 피트 홉킨스 증후군(Pitt Hopkins syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 급성 척수 손상, 근위축성 측색 경화증(ALS, amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(MS, multiple sclerosis), 1형 신경섬유종증, 신경 세로이드 지방갈색증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 화학 요법으로 유발된 신경병증 및 화학 요법으로 유발된 인지 장애 중에서 선택되는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 질환/장애는 2형 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 황반부 부종, 당뇨병성 신병증, 만성 신장 질환, 다낭성 신장 질환 및 국소성 분절성 사구체 경화증 중에서 선택되는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 질환/장애는 죽상경화증; 탈모증; 골관절염 및 골다공증을 포함한 뼈 및 관절 장애; 및, 알코올성 간염, 염증성 장 질환 및 패혈성 쇼크를 포함한 염증성 장애 중에서 선택되는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 질환/장애는, 습성 연령관련 황반변성, 건성 연령관련 황반변성, 푸흐스 변성증(Fuch's dystrophy), 변연 세포 결핍증, 건조안, 녹내장, 가족성 삼출성 유리체망막병증(FEVR, familial exudative vitreoretinopathy), 노리병(Norrie disease), 코츠병(Coats disease), 미숙아 망막병증, 황반 모세혈관 확장증, 망막 정맥 폐쇄 및 쇼그렌 증후군을 포함한 눈(eye)의 장애, 및/또는 감각신경성 난청 및 전도성 난청을 포함한 귀(ear)의 장애 중에서 선택되는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 질환/장애는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD, chronic obstructive pulmonary disease), 특발성 폐 섬유증, 폐 고혈압을 포함한 폐 장애, 및/또는 흑색종, 췌장암, 전립선암, 대장암 및 백혈병을 포함한 암, 및/또는 단장 증후군, 허혈, 염증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 피부과 질환, 염증 또는 GM2 강글리오시드증 중에서 선택되는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 32 내지 약 320 mg의 양으로 1일 1회, 또는 약 16 내지 약 160 mg의 양으로 1일 2회 투여되는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 리튬과 조합하여 투여되는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 리튬에 비반응성(non-responsive)인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 대상체는 리튬에 반응성인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 청구항 10에 있어서, 상기 리튬은 단독요법에 근거한 준유효 용량(sub-effective dose)으로 투여되고, 상기 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독요법에 근거한 준유효 용량으로 투여되는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 리튬의 준유효 용량은 1일 1회 약 60 mg 내지 약 600 mg이거나 1일 2회 약 30 mg 내지 약 300 mg인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 청구항 11에 있어서, 상기 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 준유효 용량은 1일 1회 약 8 내지 약 32 mg, 또는 1일 2회 약 4 내지 약 16 mg으로 투여되는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 청구항 3에 있어서, 상기 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 발프로산, 라모트리진, 퀘티아핀, 올란자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸, 루라시돈, 루마테페론, 카리프라진, 아세나핀, 카르바마제핀, 크사노멜린-트로스피움, 일로페리돈, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여되는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. GSK3β억제가 임상적으로 유용한 양극성 장애 또는 다른 상태의 진단을 확립하는 용도를 위한, N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
    상기 용도는, 평가를 받을 대상체에게 치료적으로 유효한 용량의 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체의 임상 반응을 평가하는 것을 특징으로 하는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 대상체에서 N-데스메틸 루복시스타우린의 적절한 치료적 용량을 확립하는 용도를 위한, N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
    상기 용도는, 대상체에게 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 증가하는 용량을 투여하고, GSK3β 영상 또는 GSK3β 혈청학을 사용하여 반응을 평가하는 것을 특징으로 하는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 알츠하이머병, 전두측두형 치매, 치매의 행동 합병증, 양극성 장애 또는 우울증이 있는 대상체를 치료하는 용도를 위한, N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
    해당 상태가 GSK3β상승의 증거를 특징으로 하고,
    상기 용도는, 상기 대상체에게 치료적으로 유효한 용량의 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고, 양전자 방출 단층촬영(PET, positron emission tomography) 또는 혈청학을 사용하여 상기 대상체를 평가하고 모니터링하는 것을 특징으로 하는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. GSK3β 억제가 임상적으로 유용한 양극성 장애 또는 다른 상태의 진단을 확립하는 용도를 위한, N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
    상기 용도는, 평가할 대상체에게 치료적으로 효과적인 용량의 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 치료적으로 효과적인 용량의 리튬을 투여하고, 상기 대상체의 임상적 반응을 평가하는 것을 특징으로 하는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 N-데스메틸 루복시스타우린과 상기 리튬의 용량은 모두 단독요법에 근거한 준유효 용량인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 알츠하이머병, 전두측두형 치매, 치매의 행동 합병증, 양극성 장애 또는 우울증이 있는 대상체를 치료하는 용도를 위한, N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
    해당 상태가 GSK3β상승의 증거를 특징으로 하고,
    상기 용도는, 대상체에게 치료적으로 효과적인 용량의 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 치료적으로 효과적인 용량의 리튬을 투여하고, 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하여 상기 대상체를 모니터링하는 것을 특징으로 하는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 청구항 19에 있어서, 상기 N-데스메틸 루복시스타우린과 상기 리튬의 용량은 모두 단독요법에 근거한 준유효 용량인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 대상체에서 N-데스메틸 루복시스타우린의 적절한 치료적 용량을 확립하는 용도를 위한, N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
    상기 용도는, 대상체에게 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 리튬의 증가하는 용량을 투여하고 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하여 반응(response)을 평가하는 것을 특징으로 것을 하는 것인,
    상기 용도를 위한 N-데스메틸 루복시스타우린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
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