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JP5139306B2 - 電位依存性ナトリウムチャネルの調節因子としての第四級α−アミノカルボキサミド誘導体 - Google Patents

電位依存性ナトリウムチャネルの調節因子としての第四級α−アミノカルボキサミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、第四級α−アミノアルボキシアミド誘導体に関する。本発明はまた、電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患および病態の治療における誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、該誘導体を含有する組成物およびその調製法に関する。
電位依存性ナトリウムチャネルは、ニューロン体にて通常開始され、神経軸索に沿って末端まで伝達される電気的脱分極の波である活動電位の開始段階に関与する。末端にて、活動電位は、カルシウム流入および神経伝達物質の放出を引き起こす。電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するリドカインなどの薬物は、局所的麻酔剤として使用される。ラモトリジンおよびカルバムアゼピンなどの他のナトリウムチャネルブロッカーは、てんかんの治療に用いられる。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的阻害がニューロン興奮性を減少させ、かつ、発作伝搬を減少させる。局所麻酔剤の場合、知覚ニューロンにおけるナトリウムチャネルの局所的遮断が疼痛性刺激の誘導を妨げる。これらの薬物の重要な特徴は、それらの使用依存性作用メカニズムである。該薬物は、チャネルが開いた後迅速に採用されるチャネルの不活性配置を安定化すると考えられている。この不活性状態は、再活性化されるようにチャネルがその休止（閉じた）状態に戻る前の不応期を提供する。結果として、使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーは、例えば、疼痛性刺激に応答して、高周波数でのニューロンの発火を遅らせ、例えば、発作の間に起こりうる長期のニューロンの脱分極の間に、反復性発火を防ぐのに役立つ。例えば、心臓において、低周波数で引き起こされた活動電位は、これらの薬物によって有意に影響を受けないが、十分に高い濃度のこれらの薬物は、各々、チャネルの休止状態または開口状態を遮断することができるので、安全限界は各ケースで異なる。
電位依存性ナトリウムチャネルファミリーは、１０のサブタイプからなり、そのうち４つは脳特異的なＮａＶ１．１、１．２、１．３および１．６である。他のサブタイプのうちＮａＶ１．４は、骨格筋においてのみ見出され、ＮａＶ１．５は心筋に特異的であり、ＮａＶ１．７、１．８および１．９は、主に知覚ニューロンにおいて見出される。使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーのための仮定の結合部位は、全てのサブタイプの間で高く保存されている。結果として、リドカイン、ラモトリジンおよびカルバムアゼピンなどの薬物は、サブタイプを区別しない。しかしながら、選択性は、チャネルが異なる周波数で正常に作動することの結果として達成されることができる。
使用依存的に電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する薬物は、また、躁または鬱の症状を減少させるか、または気分安定剤として、気分エピソードの出現を防ぐために、双極性障害の治療においても使用される。臨床的および前臨床的証拠もまた、使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーが統合失調症の症状を減少させるのに役立つことを示唆する。例えば、ラモトリジンは、健康なヒトボランティアにおいてケタミンによって誘導された精神病の症状を減少することが示され、さらに、患者における研究は、該薬物がクロザピンまたはオランザピンなどのいくつかの不定型抗精神病薬の抗精神病効果を増大することができることを示唆する。これらの精神医学的障害における効力は、一部、過剰なグルタメート放出の減少に由来しうると仮定される。グルタメート放出の減少は、前頭葉などの重要な脳領域における使用依存性ナトリウムチャネル阻害の結果であると考えられる。しかしながら、電位依存性カルシウムチャネルとの相互作用もまた、これらの薬物の効力に寄与しうる。
国際特許出願公開ＷＯ０５／０００３０９（Ｉｏｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、式（Ｉ）：
Figure 0005139306
 ［式中：Ｒ１は有機置換基であり、Ｘ１およびＸ２は直接結合またはスペーサー部分であり、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｙは置換アミノアルキル基またはヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはフェニル含有部分である］
で示される化合物の使用を開示する。
かかる化合物は、知覚ニューロン特異的ナトリウムチャネルの阻害薬であり、慢性および急性疼痛、耳鳴、腸障害、膀胱機能障害ならびに脱髄疾患の治療に有用であると言われている。
国際特許出願公開ＷＯ０４／０８３１８９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネル阻害薬として式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
Figure 0005139306
 で示されるビアリール置換トリアゾール化合物を開示する。
かかる化合物は、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、てんかん、過敏性腸症候群、うつ病などを含むナトリウムチャネル活性に付随する病態の治療に有用であると言われている。
国際特許出願公開ＷＯ０４／０９２１４０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネル阻害薬として式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）：
Figure 0005139306
 で示されるビアリール置換ピラゾール類を開示する。
化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む病態の治療に有用であると言われている。
国際特許出願公開ＷＯ０４／０９４３９５（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネル阻害薬として式（Ｉ）：
Figure 0005139306
 で示されるビアリール置換チアゾール類、オキサゾール類およびイミダゾール類を開示する。
化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む病態の治療に有用であると言われている。
国際特許出願ＷＯ０４／０２６８２６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）は、式（Ｉ）：
Figure 0005139306
 で示される４−ピロリジノフェニル−ベンジルエーテル誘導体を開示する。
化合物は、アルツハイマー病または老年性認知症などの病態の治療に有用であると言われている。
本発明の目的は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する別の化合物を同定することである。
一の実施態様において、化合物は、使用依存性ナトリウムチャネル阻害薬であろう。
別の実施態様において、化合物は、ＮａＶ１．３サブタイプナトリウムチャネル使用依存性阻害薬であろう。
別の実施態様において、化合物は、例えば、曝露（Ｃｍａｘ）および／またはバイオアベイラビリティに関して、経口投与上の適当な発達能プロファイルを有する
使用依存性ナトリウムチャネル阻害薬であろう。
別の実施態様において、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節し、さらにモノアミンオキシダーゼＢ阻害を示す化合物を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節し、モノアミンオキシダーゼＢ阻害を示さない化合物を提供する。
第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005139306
 ［式中：Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換３、４、５もしくは６員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルコキシＣ１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ３は、相互連結原子と一緒になって、飽和または不飽和４〜６員環を形成し；
Ｘは、炭素または窒素であり；
ｎは、０、１または２であり、ここで、ｎが存在する場合、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より選択され；
ｑは１または２であり；
Ｒ５またはＲ６のいずれかは、−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であり、ここで、他のＲ５またはＲ６は、水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、フェニル環または５もしくは６員の芳香族複素環のいずれかであり（独立して、１個または複数の窒素、硫黄または酸素原子を含有）、ここで、フェニル環または複素環のいずれかは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
特に明記しない限り、アルキル基は、別の基の部分、例えば、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシを形成するかどうかにかかわらず、直鎖または分岐鎖である。
本明細書に用いられる、ハロアルキル基は、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基は同様に、構成されうる。
５または６員の芳香族複素環なる語は、１個または複数の炭素原子、１個または複数のハロゲン原子および１個または複数の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基を意味し；炭素およびヘテロ原子は環を形成するように相互連結している。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびテトラゾリル。
ハロは、フロロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005139306
 ［式中：Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか；または、かかるＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換３、４、５または６員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３アルケニル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシＣ１−３アルキルまたは（ＣＨ２）ｔＯＨであり；
あるいは、かかるＲ１およびＲ３は、相互連結原子が一緒になって、飽和または不飽和５〜７員環を形成し、ただし、環に１個だけヘテロ原子が存在し、それは窒素でなければならず；
Ｘは、炭素または窒素であり；
ｎは、０、１または２であり、ここで、ｎが存在する場合、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｑは１または２であり；
ｔは１または２であり；
Ｒ５またはＲ６のいずれかは、−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であり、ここで、他のＲ５またはＲ６は、水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、フェニル環または５もしくは６員の芳香族複素環のいずれかであり（独立して、１個または複数の窒素、硫黄または酸素原子を含有）、ここで、フェニル環または複素環のいずれかは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよい］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
一の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。他の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は両方Ｈである。別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルである。さらなる実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたはメチルである。
一の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、または（ＣＨ２）ｑＯＨである。さらなる実施態様において、Ｒ３はＣ１−３アルキルである。他の実施態様において、Ｒ３はメチル、メトキシメチルまたはＣＨ２ＯＨである。別の実施態様において、Ｒ３はメチルである。
一の実施態様において、Ｒ１およびＲ３は、相互連結原子と一緒になって、飽和または不飽和５、６または７員環を形成し、ただし、環は２個の隣接ヘテロ原子を含有しない。他の実施態様において、Ｒ１およびＲ３は、相互連結原子と一緒になって、５員ピロリジノン環を形成する。別の実施態様において、Ｒ１およびＲ３は、相互連結原子と一緒になって、５員ピロリジノン環を形成し、Ｒ２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ２はＣ１−３アルキルであるか；または、Ｒ２はメチルである。
さらなる実施態様において、Ｒ１およびＲ３は、相互連結原子と一緒になって、６員ピペリジノン環を形成する。
さらなる実施態様において、Ｒ１およびＲ３は、相互連結原子と一緒になって、７員の不飽和アゼピノン環を形成する。
一の実施態様において、Ｘは炭素である。
一の実施態様において、ｑは１である。
一の実施態様において、ｔは１である。
一の実施態様において、ｎは０または１である。
一の実施態様において、ｎは１であって、Ｒ４はＣ１−３アルコキシである。他の実施態様において、ｎは１であって、Ｒ４はメトキシである。
一の実施態様において、Ｒ５は−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であって、Ｒ６は水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、フェニル環または５もしくは６員の芳香族複素環のいずれかであり（独立して、１個のまたは複数の窒素、硫黄または酸素原子を含有）、ここで、フェニル環または複素環のいずれかは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよい。
別の実施態様において、Ｒ５は−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であって、Ｒ６は水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよいフェニル環のいずれかである。
さらに別の実施態様において、Ｒ５は−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であって、Ｒ６は水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個の基で所望により置換されていてもよいフェニル環のいずれかである。
またさらに別の実施態様において、Ｒ５は−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であって、Ｒ６は水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個の基で所望によりオルト位にて置換されていてもよいフェニル環のいずれかである。
さらに別の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよい−ＯＣＨ２フェニルである。さらに別の実施態様において、Ｒ５は、ハロゲンまたはシアノで置換される−ＯＣＨ２フェニルである。
さらなる実施態様において、Ｒ５は、１個のフッ素原子で置換される−ＯＣＨ２フェニルである。
さらに別の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよい−Ｏフェニルである。さらに別の実施態様において、Ｒ５はハロゲンまたはシアノで置換される−ＯＣＨ２フェニルである。
さらに別の実施態様において、Ｒ５は、１個のシアノ基で所望により置換されていてもよい−Ｏフェニルである。
別の実施態様において、Ｒ５は、フェノキシ、フルオロフェノキシまたはシアノフェノキシである。さらなる実施態様において、Ｒ５は２−シアノフェノキシである。
別の実施態様において、Ｒ５は、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシまたはシアノベンジルオキシである。さらなる実施態様において、Ｒ５は、２−フルオロベンジルオキシ、３−フルオロベンジルオキシまたは２−シアノベンジルオキシである。
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド； および
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
からなる群またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される。
さらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；または
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
またさらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；および
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン
からなる群またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される。
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
２−［（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル；
２−（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）ベンゾニトリル；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−９−エン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン；
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；および
（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
からなる群またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
２−［（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル；
２−（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）ベンゾニトリル；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−９−エン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン；
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；および
（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
の塩酸塩からなる群、またはその溶媒和物より選択される。
さらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−プロリンアミド
の塩酸塩からなる群、またはその溶媒和物より選択される。
別のさらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
さらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン塩酸塩；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミドからなる群またはその溶媒和物より選択される。
さらに別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン塩酸塩；もしくは
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オントシレート；
またはその溶媒和物である。
さらに別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
からなる群またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグより選択される。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
２−［（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル；
２−（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−９−エン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
からなる群またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される。
疑いのないように、特に明記しない限り、「置換される」なる語は、１個または複数の所定の置換基で置換されることを意味する。置換基が、多数の他の置換基から選択されうる場合、選択された置換基は、同一または異なっていてもよい。
疑いのないように、「独立して」なる語は、１個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合、該置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
塩基中心を含有する本発明の化合物の医薬上または獣医学上許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、カルボン酸または有機スルホン酸と形成される非毒性酸付加塩である。例として、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または二硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩または水素リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカラート、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が含まれる。適当な医薬塩の概説について、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７；Ｐ Ｌ Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６），２０１−２１７；およびＢｉｇｈｌｅｙら，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９６，Ｖｏｌｕｍｅ １３，４５３−４９７頁を参照のこと。
最終的な脱保護段階の前に生成されうる式（Ｉ）の化合物のある種の保護された誘導体がそれ自体、薬理学的活性を有さないが、場合によっては、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは、当業者に明らかであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」と記載されることがある。本発明の化合物のかかるプロドラッグは全て、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適当な薬物機能性の例は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｎｕｍｂｅｒ ９，１９８３，ｐｐ ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ ３０６−３１６および「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １（その開示は出典明示により本明細書中に組み込まれる）に記載されている。さらに、「プロ−モイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（その開示は出典明示により本明細書中に組み込まれる）に記載されているような、ある種の基は、本発明の化合物内に官能基が存在する場合、かかる適当な官能基上に置かれてもよい。
多数の有機化合物が、反応するかあるいは沈殿または結晶化させる溶媒と複合体を形成しうることを有機化学の当業者は分かるであろう。該複合体は、「溶媒和物」として既知である。例えば、水との複合体は、「水和物」として既知である。本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
以下、本発明のいずれかの態様に記載の化合物ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、「本発明の化合物」と称される。
本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物には、その水和物が含まれる。
本発明の様々な塩はその多形であり、本化合物の範囲にも含まれる。
本発明の化合物は、少なくとも２個または複数のキラル中心を保有しうるため、多くの立体異性体で存在しうる。全ての立体異性体およびその混合物は、本発明に範囲に含まれる。
４つのジアステレオ異性体が、式（Ｉ）の化合物について予想されうる、すなわち、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）：
Figure 0005139306
 ［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎおよびｑは上記のとおりである］
で示される化合物であることは当業者であれば分かるであろう。
一の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 0005139306
 ［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎおよびｑは、上記のとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉｅ）：
Figure 0005139306
 ［式中：Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎおよびｑは、上記のとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
さらに別の実施態様において、本発明は、式（Ｉｈ）：
Figure 0005139306
 ［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎおよびｑは、上記のとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物またはその中間体のジアステレオ異性体は、文献既知の方法にしたがって、例えば、分取ＨＰＬＣまたはクロマトグラフィー精製によって得られうる。ラセミ化合物は、分取ＨＰＬＣおよびキラル固定相のカラムを用いて分離されるかまたは当業者に既知の方法を利用して個々のエナンチオマーを得るために分解されるかのいずれかであってもよい。さらに、キラル中間化合物は、分解され、本発明のキラル化合物を調製するために用いられうる。
本発明の化合物は、１種または複数の互変異性型で存在してもよい。全ての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変化を含む。本発明の化合物の同位体変化は、少なくとも１個の原子が、原子量が天然において通常見出された原子量とは異なるが、同一の原子数を有する原子によって置き換えられるものとして定義される。本発明の化合物の一部としうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。本発明の特定の同位体変化、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を一部とするものは、薬物および／または物質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどの同位体との置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができる。本発明の化合物の同位体変化は、一般に、実例法または適当な試薬の適当な同位体変化を用いて以下の実施例に記載の調製法による一般法によって調製されうる。
本発明の化合物は、種々の方法で調製されうる。以下の反応スキームおよびその後において、特に明記しない限り、Ｒ１〜Ｒ７、ｎ、ｑおよびＸは、第一の態様に記載のとおりである。これらの方法は、本発明のさらなる態様を形成する。
本明細書を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって示される。これらの一般式の一部は、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など…（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などのように定義される。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、式（ＩＩ）の化合物を過剰（２，５当量など）の塩化アセチルおよびメタノールを反応させることによって反応スキーム１にしたがって調製されうる。典型的な反応条件は、室温で適当な非プロトン性溶媒中にて（ＩＩ）を反応させることを含む。
反応スキーム１
Figure 0005139306
 式（ＩＩａ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）｛式中：Ｒ５は−ＯＣＨ２Ｒ７である｝で示される化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を過剰（例えば、１．５当量）のＲ７ＣＨ２Ｙ（式中：Ｙは適当な脱離基である−例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９２），第４版，ｐ３５２を参照のこと）を反応させることによって反応スキーム２にしたがって調製されうる。典型的な反応条件は、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で適当な溶媒（アセトニトリルまたはＤＭＦ）における反応を含む。式（ＩＩ）｛式中：Ｒ６は−ＯＣＨ２Ｒ７である｝で示される化合物が、対応するヒドロキシ化合物から出発する類似な方法によって調製されうることは分かるであろう。式Ｒ７ＣＨ２Ｙの化合物は、商業的に入手可能であるかまたは文献既知な方法を介して合成されうるかのいずれかである。
反応スキーム２
Figure 0005139306
 式（ＩＩｂ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）｛式中：Ｒ５は−ＯＲ７である｝で示される化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物をＲ７−Ｂ（ＯＨ）２と反応させることによって反応スキーム３にしたがって調製されうる。典型的な反応条件は、室温から溶媒還流温度の範囲の温度でハロゲン化炭素水素溶媒（ＤＣＭなど）における適当な触媒（酢酸銅（ＩＩ）など）および適当な塩基（トリエチルアミンまたはピリジンなど）の使用を含む。式Ｒ７−Ｂ（ＯＨ）２の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは文献既知な方法を介して合成されうるかのいずれかである。
別法として、式（ＩＩｂ）｛式中：Ｒ７は１個または複数の電気求引性置換基を含有する｝で示される化合物は、マイクロ波照射で加熱することによって適当な溶媒（ＤＭＦなど）中の適当な塩基（炭酸カリウムなど）の存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物をＲ７−Ｆと反応させることによって反応スキーム３にしたがって調製されうる。式Ｒ７−Ｆで示される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは文献既知の方法を介して合成されうるかのいずれかである。
式（ＩＩ）｛式中：Ｒ６は−ＯＲ７である｝で示される化合物が、対応するヒドロキシ化合物から出発する類似な方法によって調製されうることが分かるであろう。
反応スキーム３
Figure 0005139306
 式（ＩＩｃ）で示される化合物、すなわち、式（ＩＩ）｛式中：Ｒ３およびＲ１は、相互連結原子と一緒になって、飽和または不飽和５〜７員環（すなわち、ｍは２、３または４であって、１または２つの不飽和結合を所望により含有していてもよい）を形成し、Ｒ２は水素以外である｝は、０℃〜室温の温度で非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）における式（ＩＩｄ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）｛式中：Ｒ３およびＲ１は、相互連結原子と一緒になって、飽和または不飽和５〜７員環（すなわち、ｍは２、３または４であって、１または２つの不飽和結合を所望により含有していてもよい）を形成し、Ｒ２は水素である｝で示される化合物を適当な塩基（水素化ナトリウムなど）と反応させること、次いで、式Ｒ２−Ｙ｛式中：Ｒ２は低級アルキルであって、Ｙは適当な脱離基である｝で示される化合物で処理することによって反応スキーム４にしたがって調製されうる。
反応スキーム４
Figure 0005139306
 式（ＩＩＩ）で示される化合物は、室温で適当なアルコール性溶媒（メタノールなど）中にて水素雰囲気（１気圧など）下、式（ＩＶ）で示される化合物を炭素担体パラジウム金属で反応させることによって反応スキーム５にしたがって調製されうる。
反応スキーム５
Figure 0005139306
 式（ＩＶａ）の化合物、すなわち、式（ＩＶ）｛式中：Ｒ３およびＲ１は、相互連結原子と一緒になって、飽和または不飽和５〜７員環（すなわち、ｍは２、３または４であって、１または２つの不飽和結合を所望により含有していてもよい）を形成し、Ｒ２は水素以外である｝で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物を適当な塩基（水素化ナトリウムなど）で反応させること、次いで、式Ｒ２−Ｙ｛式中：Ｒ２は低級アルキルであって、Ｙは適当な脱離基である｝で示される化合物で処理することによって反応スキーム６にしたがって調製されうる。
反応スキーム６
Figure 0005139306
 式（Ｖ）｛式中：Ｒ３およびＲ１は、相互連結原子と一緒になって、飽和または不飽和５〜７員環（すなわち、ｍは２、３または４であって、１または２つの不飽和結合を所望により含有していてもよい）を形成する｝で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物から出発する反応スキーム７にしたがって得られうる。典型的な反応条件は、室温で溶媒の混合物（ＴＨＦ／水性ＮａＨＣＯ３／ｔ−ＢｕＯＨなど）におけるアミン上のｔ−ブトキシカルボニル基（ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）を移すのに適当な試薬での処理を含む。
反応スキーム７
Figure 0005139306
 式（ＶＩａ）の化合物、すなわち、式（ＶＩ）｛式中：Ｒ３およびＲ１は、相互連結原子と一緒になって、飽和５〜７員環（すなわち、ｍは２、３または４である）を形成し、Ｒ２は水素である｝で示される化合物は、０℃〜室温の温度でハロゲン化炭化水素溶媒（ＤＣＭなど）中にて式（ＶＩＩ）｛式中：ＲはＣ１−３アルキルである｝で示される化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることにより反応スキーム８にしたがって得られうる。
反応スキーム８
Figure 0005139306
 式（ＶＩＩ）の化合物は、室温でアルコール性溶媒（メタノールなど）中高圧（７気圧など）下、式（ＶＩＩＩ）の化合物をラネーニッケルと反応させることによって反応スキーム９にしたがって得られうる。
反応スキーム９
Figure 0005139306
 別法として、式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわち、式（ＩＩＩ）｛式中：Ｒ３およびＲ１は、相互連結原子と一緒になって、飽和５〜７員環（すなわち、ｍは２、３または４である）を形成し、Ｒ２は水素である｝で示される化合物は、１５時間室温でアルコール性溶媒（メタノールなど）中水素の高圧（７気圧）下、式（ＶＩＩＩ）｛式中：ＲはＣ１−３アルキルである｝で示される化合物をラネーニッケルと反応させること、次いで、触媒の濾過後、５時間メタノールの還流温度で溶液を加熱することによって反応スキーム１０にしたがって得られうる。
反応スキーム１０
Figure 0005139306
 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、低温度（−７８℃など）で非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中にて式（ＩＸ）の化合物をリチウムヘキサメチルジシルアジドと反応させ、次いで、Ｙ（ＣＨ２）ｍ−１ＣＮ（式中：Ｙは、Ｂｒなどの脱離基である）で示される化合物の付加によって反応スキーム１１にしたがって調製されうる。
反応スキーム１１
Figure 0005139306
 式（Ｖａ）｛式中：Ｒ３およびＲ１は、相互連結原子と一緒になって、不飽和５〜７員環（すなわち、ｒは０、１または２である）を形成する｝で示される化合物は、４０℃でハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンなど）中にてＴＦＡと、式（Ｘ）の化合物を反応させ、次いで、室温で溶媒の混合物（ＴＨＦ／水性ＮａＨＣＯ３／ｔ−ＢｕＯＨ）中にてアミン上のｔ−ブトキシカルボニル基（ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）を移すのに適当な試薬で得られた物質を処理することによって反応スキーム１２にしたがって得られうる。
反応スキーム１２
Figure 0005139306
 式（Ｘ）の化合物は、室温で溶媒混合物（水／ＴＨＦなど）中にて式（ＸＩ）の化合物を四酸化オスミウムおよび過リン酸ナトリウムと反応させることによって反応スキーム１３にしたがって得られうる。
反応スキーム１３
Figure 0005139306
 式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物をＨＭＤＳと反応させることによって反応スキーム１４にしたがって得られうる。典型的な反応条件は、適当な溶媒（ＤＭＦなど）中にて（ＸＩＩ）をＴＢＴＵおよび塩基（ジイソプロピロエチルアミンなど）と反応させ、次いで、室温でＨＭＤＳを付加することを含む。
反応スキーム１４
Figure 0005139306
 式（ＸＩＩ）の化合物は、室温でＴＨＦ／水混合物（１：１など）中にて式（ＸＩＩＩ）｛式中：ＲはＣ１−３アルキルである｝で示される化合物を適当な塩基（ＬｉＯＨなど）と反応させることによって反応スキーム１５にしたがって調製されうる。
反応スキーム１５
Figure 0005139306
 式（ＸＩＩＩ）の化合物は、低温（−７８℃など）で非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中にて式（Ｉ）の化合物をリチウムヘキサメチルジシルアジドおよびＣＨ２＝ＣＨＣＨ２（ＣＨ２）ｒＹ（式中：Ｙは適当な脱離基である）で処理することによって反応スキーム１６にしたがって調製されうる。式ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２（ＣＨ２）ｒＹは、商業的に入手可能であるかまたは文献既知な方法を介して合成されうる。
反応スキーム１６
Figure 0005139306
 式（ＩＸ）の化合物は、反応スキーム１７にしたがって調製されうる。典型的な反応条件は、室温で非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中にて式（ＸＩＶ）の化合物とアミン上のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）を移すのに適当な試薬の反応を含む。
反応スキーム１７
Figure 0005139306
 式（ＸＩＶ）の化合物は、室温で適当なアルコール性溶媒（メタノールなど）中高圧の水素雰囲気（２気圧など）下、式（ＸＶ）の化合物をＰｔＯ２と反応することによって反応スキーム１８にしたがって調製されうる。
反応スキーム１８
Figure 0005139306
 式（ＸＶ）の化合物は、低温（０℃など）でハロゲン化炭化水素溶媒（ＤＣＭなど）中にて式（ＸＶＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって反応スキーム１９にしたがって調製されうる。
反応スキーム１９
Figure 0005139306
 式（ＸＶＩ）の化合物は、反応スキーム２０にしたがって得られうる。典型的な反応条件は、低温（−７８℃など）で適当な溶媒（ジエチルエーテルまたはＴＨＦなど）中にて式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）｛式中：Ｍは、例えば、ＭｇＺ（式中：ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩである）またはリチウムである｝で示される適当な金属化化合物と反応させることを含む。
反応スキーム２０
Figure 0005139306
 式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物、すなわち、一般式（ＸＶＩＩＩ）｛式中：ＭはＭｇＺである（ここで、ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩである）｝は、エーテル中にて一般式（ＸＩＸ）の適当な化合物をマグネシウム金属と反応させることによって文献既知なグリニャール法を介して反応スキーム２１にしたがって生成されうる。典型的な反応条件は、適当な溶媒（エーテルまたはＴＨＦなど）中の低温（−７８℃から０℃の範囲）での反応を含む。
反応スキーム２１
Figure 0005139306
 一般式（ＸＶＩＩＩｂ）の化合物、すなわち、式（ＸＶＩＩＩ）｛式中：Ｍはリチウムである｝で示される化合物は、一般式（ＸＩＸ）の適当な化合物をｎ−ブチルリチウムと反応させることによって文献にて広く知られている方法を介して反応スキーム２２にしたがって生成されうる。典型的な反応条件は、適当な溶媒（エーテルまたはＴＨＦなど）中の低温（−７８℃から０℃の範囲）での反応を含む。
反応スキーム２２
Figure 0005139306
 一般式（ＸＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるかあるいは室温から還流温度の温度で適当な溶媒（アセトニトリルまたはＤＭＦなど）中にて適当な塩基（炭酸カリウムなど）の存在下において、式（ＸＸ）の化合物を臭化ベンジルと反応させることによって反応スキーム２３に記載の製法にしたがって合成されうるかのいずれかである。
反応スキーム２３
Figure 0005139306
 スキーム２〜２３に示される反応が、必要に応じて、式（Ｉ）｛式中：Ｒ６は−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７である｝で示される化合物の調製に適用できることが分かるであろう。
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、室温で非プロトン性溶媒（ＤＣＭなど）中塩基（４−ＤＭＡＰなど）の存在下において、式（ＸＸＩ）の化合物をアミン上のＢＯＣ基（ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）を移すのに適当な試薬と反応させることによって反応スキーム２４にしたがって調製されうる。
反応スキーム２４
Figure 0005139306
 一般式（ＸＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは文献既知な合成法（Ｓ．Ｈｕａｎｇ，Ｊ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０，３４８５−９６（１９８９））を介して得られうるかのいずれかである．
別法として、式（Ｉｅ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）｛式中：Ｒ３およびＲ１は、相互連結原子と一緒になって、飽和５員環を形成し、Ｒ２は水素以外である｝で示される化合物の塩酸塩は、適当な溶媒（ＤＣＭ／ＩＰＡなど）中にて式（Ｉｅ）の化合物を過剰のＨＣｌで処理することによって反応スキーム２５にしたがって調製されうる。
反応スキーム２５
Figure 0005139306
 式（Ｉｅ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）｛式中：Ｒ３およびＲ１は、相互連結原子と一緒になって、飽和５員環を形成し、Ｒ２は水素以外である｝で示される化合物は、適当な条件下（室温でＩＰＡ／ＭｅＯＨ中など）、式（ＸＸＩＩ）の化合物を塩酸と反応させ、次いで、適当な塩基（水性アンモニアなど）での処理によって反応スキーム２６にしたがって調製されうる。
反応スキーム２６
Figure 0005139306
 式（ＸＸＩＩ）の化合物は、適当な溶媒（ＭｅＯＨなど）中および適当な還元剤（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３など）の存在下において、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とＲ２ＮＨ２の還元的アミノ化によって反応スキーム２７にしたがって調製されうる。
反応スキーム２７
Figure 0005139306
 式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、室温で適当な溶媒（アセトン／水など）中の式（ＸＸＩＶ）の化合物とＫ２ＯｓＯ４およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの反応、次いで、ＮａＩＯ４で得られる生成物の処理によって反応スキーム２８にしたがって調製されうる。
別法として、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る条件は、低温で適当な溶媒（メタノールなど）中の式（ＸＸＩＶ）の化合物とオゾンガスの反応、次いで、還元剤（例えば、ジメチル硫化物または亜鉛）の付加を含む。
反応スキーム２８
Figure 0005139306
 式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物とハロゲン化アリル（臭化アリルなど）の処理、次いで、低温（適当には、−３０℃）で適当な溶媒（ＴＨＦなど）中の適当な塩基（ＴＨＦ中リチウムビス−トリメチルシリルジシルアジド溶液など）での処理によって反応スキーム２９にしたがって調製されうる。
反応スキーム２９
Figure 0005139306
 式（ＸＸＶ）の化合物は、低温（０℃など）で適当な溶媒（ＥｔＯＡｃなど）中にて式（ＸＸＶＩ）の化合物をジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの処理によって反応スキーム３０にしたがって調製されうる。
反応スキーム３０
Figure 0005139306
 式（ＸＸＶＩ）の化合物は、室温で適当な溶媒（ＥｔＯＡｃなど）中高圧の水素雰囲気（２気圧など）下、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物をＰｔ／Ｃと反応させることによって反応スキーム３１にしたがって調製されうる。
反応スキーム３１
Figure 0005139306
 式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、０℃から室温の温度でハロゲン化炭化水素溶媒（ＤＣＭなど）中にて式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって反応スキーム３２にしたがって調製されうる。別法として、ｑ＝１の式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、０℃から還流温度の温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは同様の物理化学的性質を有する溶媒中にて銀（Ｉ）−トリフラートなどの金属触媒を用いて式（ＸＸＶＩＩＩａ）の化合物から調製されうる。式（ＸＸＶＩＩａ）の化合物は、文献（ｖａｎ Ｅｓｓｅｖｅｌｄｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５，７０，１７９１−１７９５およびそれを引用する文献）に記載のものに類似な製法によって容易に調製される。
反応スキーム３２
Figure 0005139306
 式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム３３にしたがって得られうる。典型的な反応条件は、低温（−６０℃など）で適当な非プロトン性溶媒（ジエチルエーテルまたはＴＨＦなど）中にて式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＸ）｛式中：ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩである｝で示される適当な金属化化合物と反応させることを含む。
反応スキーム３３
Figure 0005139306
 一般式（ＸＸＩＸ）の化合物は、ＴＨＦ中にて一般式（ＸＸＸ）の適当な化合物をマグネシウム金属と反応させることによって反応スキーム３４にしたがって生成されうる。典型的な反応条件は、適当な溶媒（エーテルまたはＴＨＦなど）中の室温から６５℃の温度での反応を含む。
反応スキーム３４
Figure 0005139306
 式（ＸＸＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは室温から還流温度の温度で適当な溶媒（アセトンなど）中にて適当な塩基（炭酸カリウムなど）の存在下において、上記の式（ＸＸ）の化合物を適当な臭化ベンジル（ＸＸＸＩ）と反応させることによって反応スキーム３５に記載の製法にしたがって合成されうるかのいずれかである。
反応スキーム３５
Figure 0005139306
 式（ＸＸＸ）｛式中：Ｒ６は−ＣＨ２ＯＲ７である｝で示される化合物は、式（ＸＸ）の化合物に対応するヒドロキシ化合物から出発する類似な方法によって調製されうることが分かるであろう。
一般式（ＸＸ）または（ＸＸＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当業者に既知な製法によって調製されうる。
一般式（ＩＩｆ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）｛式中：Ｒ３はＣＨ２ＯＨではない｝で示される化合物は、０℃から室温の温度で非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中にて塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）およびカルボン酸基（ＴＢＴＵなど）を活性化する適当な試薬の存在下において、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物をＮＨＲ１Ｒ２またはＲ１＝Ｒ２＝Ｈについてのヘキサメチルジシラザンと反応させることによって反応スキーム３６にしたがって調製されうる。
反応スキーム３６
Figure 0005139306
 Ｒ３がＣＨ２ＯＨではない、一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、最終的に、マイクロ波加熱を用いて、室温から還流温度で適当な溶媒（ＴＨＦなど）中にて一般式（ＸＸＸＩＶ）｛式中：ＲはＣ１−Ｃ３アルキルである｝で示される化合物を塩基（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏなど）と反応させることによって反応スキーム３７にしたがって生成されうる。
反応スキーム３７
Figure 0005139306
 式（ＸＸＸＩＶａ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）｛式中：Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである｝で示される化合物は、０℃から室温の温度で非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中にて式（ＸＸＸＶ）の化合物を適当な塩基（水素化ナトリウムなど）と反応させ、次いで、式Ｒ’−Ｙ（式中：Ｒ’は低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３）であって、ＹはＩなどの適当な脱離基である）で示される化合物での処理によって反応スキーム３８にしたがって生成されうる。
反応スキーム３８
Figure 0005139306
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、低温（−４０℃など）で非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中にて化合物（ＸＸＶ）を塩基（ＬｉＨＭＤＳなど）と反応させ、次いで、適当なアシル化剤（ギ酸エチルなど）での処理によって反応スキーム３９にしたがって生成されうる。得られた化合物は、適当な処理をした後、すぐにアルコール性溶媒（メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールなど）で溶解され、次いで、０℃から室温の温度で適当な還元剤（ＮａＢＨ４など）で処理されうる。
反応スキーム３９
Figure 0005139306
 一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中にて一般式（ＸＸＶ）の化合物を適当な塩基（ＬｉＨＭＤＳなど）で処理し、次いで、−７８℃などの非常に低温でＲ３−Ｙ（式中：Ｒ３は（ＣＨ２）ｑＯＨではなく、ＹはＩなどの適当な脱離基である）などのアルキル化剤の付加によって反応スキーム４０にしたがって生成されうる。
反応スキーム４０
Figure 0005139306
 一般式（Ｉｆ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）｛式中：Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである｝で示される化合物は、室温で適当な溶媒（ＴＨＦなど）中にて一般式（ＸＸＸＶＩ）｛式中：Ｐは適当なシリコン保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）である｝で示される化合物をフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって反応スキーム４１にしたがって調製されうる。
反応スキーム４１
Figure 0005139306
 一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、室温で水素雰囲気（１気圧）中触媒（炭素担体パラジウムなど）の存在下において、極性プロトン性溶媒（メタノールなど）で溶解される一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を処理することによって反応スキーム４２にしたがって生成されうる。
反応スキーム４２
Figure 0005139306
 一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、０℃から室温の温度で非プロと性溶媒（ＤＭＦなど）中にて塩基（ジイソプロピルエチルアミン）およびカルボン酸基（ＴＢＴＵなど）を活性化する適当な試薬の存在下において、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物をＮＨＲ１Ｒ２またはＲ１＝Ｒ２＝Ｈのヘキサメチルジシラザンと反応させることによって反応スキーム４３にしたがって生成されうる。
反応スキーム４３
Figure 0005139306
 一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、最終的にマイクロ波加熱を用いて、室温から還流温度で適当な溶媒（ＴＨＦなど）中にて一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を塩基（ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏなど）と反応させることによって反応スキーム４４にしたがって生成されうる。
反応スキーム４４
Figure 0005139306
 一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、室温で極性プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中にて適当な塩基（イミダゾールなど）の存在下において、一般式（ＸＬ）の化合物を適当な塩化シリル（塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）と反応させることによって反応スキーム４５にしたがって生成されうる。
反応スキーム４５
Figure 0005139306
 式（ＸＬ）の化合物は、低温（−４０℃など）で非プロトン性溶媒（ＴＨＦ）中にて
化合物（ＸＬＩ）を塩基（ＬｉＨＭＤＳなど）と反応させ、次いで、適当なアシル化剤（ギ酸エチルなど）での処理によって反応スキーム４６にしたがって生成されうる。得られた化合物は、適当な処理をした後、すぐにアルコール性溶媒（メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールなど）で溶解され、次いで、０℃から室温の温度で適当な還元剤（ＮａＢＨ４など）で処理されうる。
反応スキーム４６
Figure 0005139306
 一般式（ＸＬＩ）の化合物は、０℃〜室温で適当な塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下において、塩素化溶媒（ジクロロメタンなど）中にて一般式（ＸＸＶＩ）の化合物をクロロギ酸ベンジルと反応させることによって反応スキーム４７にしたがって生成されうる。
反応スキーム４７
Figure 0005139306
 一般式（Ｉｇ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）｛式中：Ｒ５は−ＣＨ２ＯＲ７であって、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合する相互連結原子と一緒になって、不飽和７員環を形成する｝で示される化合物は、一般式（ＸＬＩＩ）の化合物をアンモニア（例えば、７Ｍアンモニア）の適当な溶媒中溶液で溶解することによって反応スキーム４８にしたがって生成されうる。得られた混合物は、適当な処理をした後、低温、例えば、０℃に冷却され得、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の適当な酸（トリフルオロ酢酸など）は、保護基を除去するために添加されうる。反応混合物を適当に処理した後、環化は、還流温度で適当な塩基（ＮａＯＭｅなど）の存在下において、適当な溶媒（メタノールなど）の反応を通して達成されうる。
反応スキーム４８
Figure 0005139306
 一般式（ＸＬＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物を化合物ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｙ｛式中：Ｙは適当な脱離基である｝と反応させることによって反応スキーム４９にしたがって調製されうる。典型的な反応条件は、低温、例えば、−３０℃で非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にてＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の存在下において、ＴＨＦなどの適当な溶媒で化合物ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｙを溶解することに関する。
反応スキーム４９
Figure 0005139306
 一般式（ＸＸＶ）の化合物は、反応スキーム３０参照の反応にしたがって調製されうる。
式（Ｉ）の化合物の４−メチルベンゼンスルホン酸塩は、適当な溶媒（アセトンなど）中にて式（Ｉ）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸一水和物で処理することによって反応スキーム５０にしたがって調製されうる。
反応スキーム５０
Figure 0005139306
 別法として、一般式（Ｉｍ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）｛式中：Ｒ１およびＲ２は、水素である｝で示される化合物は、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物をアンモニアの適当な溶媒中溶液と反応させることによって反応スキーム５１にしたがって調製されうる。典型的な反応条件は、適当な温度（例えば、室温）で適当な濃度（例えば、７Ｎまたは１１．２Ｎ溶液）のメタノール中アンモニアとの反応を含む。
反応スキーム５１
Figure 0005139306
 一般式（ＸＬＩＩＩ）｛式中：ＲはＣ１−３アルキルである｝で示される化合物は、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去する適当な条件下、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物の処理によって反応スキーム５２にしたがって調製されうる。典型的な反応条件は、当業者に既知であり、適当な酸（ＴＦＡまたはＨＣｌなど）の存在下において、適当な溶媒（ＤＣＭまたはＩＰＡ／ＭｅＯＨなど）中の化合物の反応を含みうる。
反応スキーム５２
Figure 0005139306
 一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、反応スキーム３８または４０参照の反応にしたがって調製されうる。
本明細書で前述されるように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患および病態の治療に有用であってもよいと考えられている。
したがって、さらなる態様によれば、本発明は、医薬、好ましくは、ヒトの医薬として用いるための本発明の化合物を提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患または病態を治療または予防する医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
理論に捕らわれることは望ましくないが、電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在しうる疾患または病態は、下記のリストから選択される。下記に列挙した疾患名の後ろの括弧内の数字は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）における分類コードを示す。
ｉ）抑うつおよび気分障害（大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する）；抑うつ性障害（大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑うつ性障害（３１１）を包含する）；双極性障害（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する）；他の気分障害（うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的病状に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する）；物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）；および不特定の気分障害（２９６．９０）。
ｉｉ）統合失調症（サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（サブタイプ双極型および抑うつ型を包含する）；妄想障害（２９７．１）（サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する）；短期精神障害（２９８．８）；感応性精神障害（２９７．３）；一般的病状に起因する精神障害（妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する）；物質誘導性精神障害（妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する）；および不特定の精神障害（２９８．９）。
ｉｉｉ）パニック発作を包含する不安障害；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を包含するパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）；特定恐症（３００．２９、以前の単一恐怖症）（動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する）；社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）；強迫障害（３００．３）；外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的病状に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘導性不安障害；分離不安障害（３０９．２１）；不安を伴う適応障害（３０９．２４）および不特定の不安障害（３００．００）。
ｉｖ）物質使用障害（例えば、物質依存、物質渇望および物質濫用）を包含する物質関連障害；物質誘導性障害（例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック））；アルコール関連障害（例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９））；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９））；大麻関連障害（例えば、大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）を包含する）；コカイン関連障害（例えば、コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９））；幻覚剤関連障害（例えば、幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９））；吸入剤関連障害（例えば、吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９））；ニコチン関連障害（例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９））；オピオイド関連障害（例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９））；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（例えば、、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９））；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（例えば、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９））；多物質関連障害（例えば、多物質依存（３０４．８０））；および他の（または未知の）物質関連障害（例えば、アナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素）。
ｖ）統合失調症、双極性障害、うつ病、認識障害（例えば、アルツハイマー病）に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化。
ｖｉ）睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害を包含する睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的病状に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、ニューロパシー痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連した睡眠障害；および物質誘導性睡眠障害（不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する）；睡眠時無呼吸および時差ぼけ。
ｖｉｉ）摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／瀉下型サブタイプを包含する）；神経性食欲昂進症（３０７．５１）（瀉下型および非瀉下型サブタイプを包含する）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害および不特定の摂食障害（３０７．５０）。
ｖｉｉｉ）自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および不特定の広汎性障害（２９９．８０、不定型自閉症を包含する）を包含する自閉症領域の障害。
ｉｘ）注意欠陥／多動性障害（混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する）；多動障害；破壊的行動障害、例えば、行為障害（幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）を包含する）、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害。
ｘ）妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害。
ｘｉ）性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全。
ｘｉｉ）間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火狂（３１２．３３）、抜毛癖（３１２．３９）、不特定の衝動調節障害（３１２．３）、過食症、衝動買い、強迫的性行動および強迫的貯蔵を包含する衝動調節障害。
別の実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在しうる疾患および病態は、うつ病または気分障害である。
別の実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在しうる疾患および病態は、物質関連障害である。
さらなる実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在しうる疾患および病態は、双極性障害（双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害（すなわち、軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０））を包含する）である。
またさらなる実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在しうる疾患および病態は、ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）である。
一の実施態様において、本発明の化合物は、鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連する疼痛）；筋骨格痛；腰痛および頸痛；捻挫および緊張；ニューロパシー痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に関連した疼痛；偏頭痛に関連した疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、感冒に関連した疼痛；リウマチ熱；機能的腸障害、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に関連した疼痛；心筋虚血に関連した疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療において有用でありうる。
本発明の化合物は、ニューロパシー痛の治療において有用でありうる。ニューロパシー痛症候群は、ニューロン傷害に続いて発症し、その結果生じる疼痛は何ヶ月または何年もの間、元々の傷害が治癒した後であっても持続しうる。ニューロン傷害は、末梢神経、後根、脊髄、または脳における特定領域において起こりうる。ニューロパシー痛症候群は、伝統的には、それらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。ニューロパシー痛症候群は：糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ−関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒または慢性炎症状態に起因する疼痛を包含する。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛抑制はめったに達成されない。ニューロパシー痛の徴候は、信じられないほど不均一であり、しばしば、自発的な撃つような痛みおよび刺すような痛み、または進行中の焼けているような痛みとして描写される。さらに、「しびれ（pins and needles）」のような普通は痛みのない感覚に付随する疼痛（感覚異常および知覚不全）、触感に対する感受性増加（知覚過敏症）、無害の刺激後の痛みのある感覚（動的、静的または温度による異疼痛）、有害な刺激に対する感受性増加（温度、冷気、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に持続する疼痛感覚（痛覚過敏）または選択的知覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚不全）がある。
本発明の化合物は、また、炎症障害の緩和、例えば、皮膚の状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸障害症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、局所性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；炎症性成分を伴う他の症状、例えば、偏頭痛、多発性硬化症、心筋虚血の治療において有用でありうる。
本発明の化合物は、また、抗痙攣剤での治療および／または予防が可能な障害、例えば、外傷後てんかんを包含するてんかん、強迫障害（ＯＣＤ）、睡眠障害（概日リズム障害、不眠およびナルコレプシーを包含する）、チック（例えば、ジル・ドラ・トゥレット症候群）、運動失調、筋肉固縮（痙性）、および顎関節機能不全の治療および／または予防において有用でありうる。
本発明の化合物は、また、膀胱炎症後の膀胱反射過敏の治療において有用でありうる。
本発明の化合物は、また、認知症、特に神経変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏症、パーキンソン防およびクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含する）などの神経変性疾患および神経変性の治療において有用でありうる。該化合物は、また、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎症の治療に有用でありうる。
本発明の化合物は、また、神経保護に有用であり、また、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄傷害などの後の神経変性の治療において有用でありうる。
本発明の化合物は、また、耳鳴りの治療において有用であり、また、局所麻酔薬として有用でありうる。
本発明の化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用されうる。本発明は、かくして、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらなる治療剤とを含む組み合わせを提供する。
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対して活性な第２の薬剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独使用した場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者に容易に明らかであろう。当然のことながら、治療における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および状態によって変化し、結局、担当の内科医または獣医師の裁量による。本発明の化合物は、他の抗血栓薬、例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノゲンアンタゴニスト、血栓溶解薬、例えば、組織プラミノーゲン活性化剤およびストレプトキナーゼ、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アスピリンなどと組み合わせて使用してもよい。
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供され、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを含んでなるこのような医薬処方は、本発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれかの都合のよい経路によって、別々または組み合わせた医薬処方において連続的または同時に投与すればよい。
連続投与の場合、本発明の化合物または第２の治療剤のいずれかを最初に投与すればよい。同時投与の場合、該組み合わせは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかにおいて投与すればよい。
同一処方において組み合わせる場合、当然のことながら、２つの化合物は安定であり、かつ、互いに、および処方中の他の成分と適合性でなければならない。別々に処方する場合、それらは、いずれかの好都合な処方において、好都合には、当該分野においてかかる化合物のために知られているような方法で提供すればよい。
本発明の化合物は、下記の薬剤との組み合わせにおいて、精神障害の治療または予防のために使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗うつ剤；ｉｖ）不安緩下剤；およびｖ）認知強化剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）。
本発明の化合物は、うつ病および気分障害の治療または予防のために抗うつ剤と組み合わせて使用されうる。
本発明の化合物は、双極性疾患の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）気分安定化剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗うつ剤。
本発明の化合物は、不安障害の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）不安緩下剤；およびｉｉ）抗うつ剤。
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善するため、およびニコチン渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータ−シクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオン。
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善するため、およびアルコール渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバマート；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン。
本発明の化合物は、アヘン剤離脱を改善するため、およびアヘン剤渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）オピオイドミュー受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性抗高血圧剤、例えば、ロフェキシジン。
本発明の化合物は、睡眠障害の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラムおよびトリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、およびインジプロン；ｉｉｉ）バルビツール剤、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、およびフェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ剤；ｖ）他の鎮静−睡眠薬、例えば、抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
本発明の化合物は、食欲不振の治療のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）食欲刺激薬、例えば、シプロヘプチジン；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前用の薬、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロン。
本発明の化合物は、病的飢餓の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗うつ剤；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐剤、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定化剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前用の薬。
本発明の化合物は、自閉症の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）不安緩下剤；およびｉｖ）刺激剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン。
本発明の化合物は、ＡＤＨＤの治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）刺激剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン；およびｉｉ）非刺激剤、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤（例えば、アトモキセチン）、アルファ２アドレノセプターアゴニスト（例えば、クロニジン）、抗うつ剤、モダフィニル、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミンおよびドネゼピル）。
本発明の化合物は、人格障害の治療のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）気分安定化剤；およびｉｖ）不安緩下剤。
本発明の化合物は、男性性的機能不全の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルヒネおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレノセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取込阻害剤；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン；およびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン。
本発明の化合物は、女性性的機能不全の治療または予防のために、男性性的機能不全治療または予防のために明記したのと同じ薬剤と、さらに、エストロゲンアゴニスト、例えば、エストラジオールと組み合わせて使用されうる。
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）を包含する。
抗うつ剤は、セロトニン再取込阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取込阻害剤（例えば、ベンラファキシン、ジュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環式抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキシアジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；およびその他の薬剤（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を包含する。
気分安定化剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロン酸／ジバルプロエックス、カルバムアゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート、およびチアガビンを包含する。
不安緩下剤は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを包含する。
当然のことながら、本発明では、「治療」なる語は、予防、再発予防および症状（軽度、中程度または重篤のいずれも）の抑制または緩和ならびに確立された病状の治療にまで及ぶ。
本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬処方として提供する。
さらなる態様によると、本発明は、本発明の化合物を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。担体、希釈剤および／または賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性であって、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容」されなければならない。
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた従来の方法にしたがって、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって調製された従来の投与形において投与されうる。これらの方法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮または溶解して所望の製剤にすることを含みうる。
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路による投与用に処方されていてもよく、ヒトを包含する哺乳動物に対する経口、局所または非経口投与に適応した形態のものを包含する。
該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を補助するための溶剤および軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤を含有していてもよい。
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％配合されてもよい。より普通には、それらは処方の約８０％までを形成する。
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン、増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム、非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、従来のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
座剤は、従来の座剤基材、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは水）を用いて、流体単位投与形態が調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製の場合、該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌後に、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるために、該組成物をバイアル充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密封し、使用前に液体に復元するために、バイアルに添付する注射用水を提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができ、その後、滅菌したビヒクル中に懸濁する。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、例えば、５〜１０００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる場合、投与量は、投与経路および頻度にもよるが、１０〜３０００ｍｇ／日であってもよい。経口投与の場合、典型的な投与量は、５０〜１５００ｍｇ／日、例えば、１２０〜１０００ｍｇ／日でありうる。
当業者には、本発明の化合物の最適量および個々の投与の間隔が治療されている病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、および治療されている特定の哺乳動物によって決定され、かかる最適条件が従来の技術によって決定できることが理解されよう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数の間に１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
本発明が下記のさらなる態様を包含することは明らかである。第一の態様に関して記載される実施態様は、同様に、これらのさらなる態様に適用される。上記の疾患および病態は、適宜、これらのさらなる態様に及ぶ。
ｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患または病態の治療または予防において有用な本発明の化合物。
ｉｉ）有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患または病態の治療または予防方法。
ｉｉｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
ｉｖ）電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患または病態を治療または予防するための本発明の化合物の使用。
本発明は、下記の実施例によって説明される。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに数字による記載例または実施例への言及が提供される。これは単に、当該分野の化学者を手助けするために提供されるにすぎない。出発物質は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
以下に記載する実施例に記載の化合物は、全て、第一工程として、立体化学的に純粋な５−オキソ−Ｌ−プロリン酸メチルまたは５−オキソ−Ｄ−プロリン酸エチル、例えば、９９％ｅｅから調製された。記載例および実施例の化合物の立体化学は、５−オキソ−プロリナートの純粋な配置がその後に続く反応条件を通して維持されると仮定して決定された。
「同様の」製法の使用に言及する場合、当業者に明らかなように、かかる方法は、少しの変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含んでいてもよい。
下記に示すように、２位の立体中心の絶対配置は、５位の絶対配置に対して該立体中心の相対的立体化学を決定することによって、ＮＯＥ １Ｈ ＮＭＲ実験に基づいて決定された。
Figure 0005139306
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化学命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｏｎｔａｒｉｏ， Ｍ５Ｈ２Ｌ３， Ｃａｎａｄａ）を用いて命名される。
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ装置において３００、４００または５００ＭＨｚにて、またはＢｒｕｋｅｒ装置において３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚにて記録される。化学シフトは、内部標準として残留溶媒ラインを用いて、ｐｐｍ（δ）で報告される。分離パターンは、ｓ シングレット；ｄ ダブレット；ｔ トリプレット；ｑ カルテット；ｍ マルチプレット；ｂ 幅広として示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃で記録した。１以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富な１つについての化学シフトを報告する。
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：ｘ分によって示されるＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置にて、Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８（２）１００Ａ（５０ｘ２．０ｍｍ）カラム（移動相：１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］〜９５％［アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ］を８分、流量＝１ｍｌ／分、検出波長２２０ｎｍ）を用いて実施された。
質量スペクトル（ＭＳ）は、典型的には、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作する４ ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ１１００質量分析計において、またはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズと一体となったＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作するＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計において行われる。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行う（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］〜５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分）。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行う（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分）。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。
ピークに付随するＭＳおよびＵＶスペクトルと一緒の全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ ＵＶクロマトグラフィートーレスはまた、典型的には、２９９６ ＰＤＡ検出器が装備されているＵＰＬＣ／ＭＳ ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステム上で処理され、正または負のエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ製Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱＴＭ質量分析計に接続している。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＭｅＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分 ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分 ７０％Ｂ、ｔ＝１．４分 ９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分 ３％Ｂ）を用いて解析を行った］。該方法の利用は、記載の化合物の分析評価における「ＵＰＬＣ」によって示される。
マイクロ波照射に関する反応について、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、典型的に、シリカゲル２３０−４００メッシュ（供給元Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ）において、またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、もしくはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ上で行われる。
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いられる溶出液は、メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニア溶液である。
製法のいくつかにおいて、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムを用いる精製が行われた。これらの装置の全ては、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジと共に使用される。
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるシリカ固相抽出カラムである。
使用された温度、濃度および装置などの種々の因子にしたがって、スペクトルおよび回折データが非常にわずかに変化することは理解されよう。当業者は、ＸＲＰＤピーク位置が試料の高さの違いによって影響されることを理解するであろう。本明細書に示されたピーク位置は、かくして、＋／−０．１５度２−シータの偏差を有する。
Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、Ｓｏｌ−Ｘ検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ５００５にて行った。取得条件は、照射：Ｃｕ Ｋα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：５０ｍＡ、出発角度：２．０°２θ、終止角度：４５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップ毎の時間：１秒であった。試料は、ゼロバックグラウンドサンプルホルダーにおいて調製された。
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
測定される吸熱ピークが、使用される機械、加熱速度、較正基準、湿度および使用される試料の純度を包含する多くの因子に依存することは、理解されるものである。
実験において報告される融点は、ＤＳＣ分析の間に記録された吸熱ピークの開始に基づいて概算される。
下記の表には、使用される略語を挙げる。
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＨＭＤＳ １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＬｉＨＭＤＳ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルウロニウム テトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ メチル−ｔ−ブチル−エーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＮＭＯ Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
記載例１：（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジン−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ１）
Figure 0005139306
 商業的に入手可能な５−オキソ−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｔｄ．）（２０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に、ＴＥＡ（１９．６ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（１７．２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、最後に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた赤色混合物を、２時間室温で攪拌した。反応終了後、ＴＬＣによって示されるように、溶媒を真空中で除去し、シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３〜４：６）で溶出しながら粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、（ヘキサン／ジエチルエーテル １：１で磨砕した後）白色固体として標記化合物を得た（３２．４ｇ、９６％）；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）：０．２１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ， ９Ｈ）。
記載例２：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝吉草酸メチル（Ｄ２）
Figure 0005139306
 窒素雰囲気下、−７８℃で商業的に入手可能な（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｔｄ．）１−ブロモ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（３９０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液（０．８８ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を、４０分間−７８℃で攪拌し、次いで、予め−７８℃に冷却された（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ１、３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２．４ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を、４０分間−７８℃および１時間−４０℃で攪拌し、次いで、−４０℃で飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、真空下で蒸発させ、粗物質を得、次いで、シクロヘキサン：酢酸エチル（９５：５）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（１７０ｍｇ、３２％）；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル ８：２）：０．３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．５０−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｂｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
記載例３：（２Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３）
Figure 0005139306
 窒素雰囲気下、０℃で（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝吉草酸メチル（Ｄ２、３２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を滴下した。得られた淡いピンク色溶液を１時間かけて室温に加温し、次いで、真空下で蒸発させ、帯緑色油として標記化合物を得（Ｄ３、２９１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、９１％）、さらに精製することなく次の工程に用いてもよい；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１０［ＭＨ＋］；Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３の理論値３０９；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６９分。
記載例４：（５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ４）
記載例５：（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ５）
Figure 0005139306
 （２Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３、１３．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ、６ｍｌ／ｍｍｏｌの基質）中溶液にＰｔＯ２（２４０ｍｇ、７．４ｍｇ／ｍｍｏｌの基質）を加え、混合物を６時間水素下（２気圧）で攪拌した。次いで、触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、赤色油を得、酢酸エチルで溶解し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。得られた粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１〜８：２）で溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。Ｄ４ ４．１５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、収率４１％；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．８０分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．１８；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１２［ＭＨ＋］；Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３の理論値３１１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，２Ｈ）；５．０３（ｓ，２Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；４．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．７１−３．７９（ｍ，３Ｈ）；２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．０９−２．１８（ｍ，２Ｈ）；１．６７−１．７８（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２のプロトンとＣ５のプロトン間ＮＯＥを観察できた、Ｄ５，０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率６％；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．７３分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．３２；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１２［ＭＨ＋］；Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３の理論値３１１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，２Ｈ）；７．２８（ｔ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，２Ｈ）；４．９７−５．０７（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．７１−３．７５（ｍ，３Ｈ）；２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ）；２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２のプロトンとＣ５のプロトン間ＮＯＥは観察されなかった。
記載例６：（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６）
Figure 0005139306
 （５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ４、２．６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１〜８５：１５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色泡沫として標記化合物を得た（３．２９ｇ、９６％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．５５分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｎａ＋］、３１２［Ｍ−ＢＯＣ］；Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ５の理論値４１１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５２−７．４３（ｍ，４Ｈ）；７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；５．０９および５．０６（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．９９−４．９３および４．５２−４．４４（ｍ，ｍ，１Ｈ）；４．７６−４．６８および４．３９−４．３２（ｍ，ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．０１−１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．４２および１．１７（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例７：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７）
Figure 0005139306
 −７８℃で（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６、１．５２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２７ｍｌ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。混合物を−２０℃に加温し、その温度で４０分間攪拌した。次いで、混合物を、再度−７８℃に冷却し、ヨウ化メチル（３．１５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、同温度でさらに３０分間攪拌した。標準処理した後、有機相を蒸発させた。粗物質をシクロヘキサンおよび酢酸エチル（１：０〜９：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１．２３ｇ、７８％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．７６分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ５の理論値４２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４５−７．３８（ｍ，４Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；５．０４および５．０１（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．９８および４．７９（ｄ，ｄ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；２．５０−２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ）；１．８７−１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．５８および１．５５（ｓ，ｓ，３Ｈ）；１．３７および１．０９（ｓ，ｓ，９Ｈ）、メチル基とＣ５のプロトン間ＮＯＥを観察することができた。
記載例８：（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ８）
Figure 0005139306
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７、０．９７７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９２ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、７ｍｌＨ２Ｏで溶解された）のメタノール（７ｍｌ）中溶液を、１００℃で１時間マイクロ波シンセサイザー中にて加熱した。メタノールの蒸発後、水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させ、標記化合物を得た（白色固体、８８０ｍｇ、９３％）；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝６：４）：０．２４；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．０７分、ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ−Ｈ］；Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ５の理論値４１１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９２−１２．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．４８−７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｔ，１Ｈ）；６．９２（ｔ，２Ｈ）；５．０８および５．０６（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．８５および４．７６（ｄ，ｄ，１Ｈ）；２．４８−２．３４（ｍ，１Ｈ）；２．１９−２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．４６および１．４３（ｓ，ｓ，３Ｈ）；１．３２および１．０３（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例９：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）
Figure 0005139306
 （５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ８、８７０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（８１４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液を、室温で１５分間攪拌した。ＨＭＤＳ（０．７０ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し続けた。混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、氷冷ブラインで３回洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（７：３）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（８５７ｍｇ、９９％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．８５分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４の理論値４１０；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝６：４）：０．３２。
記載例１０：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１０）
Figure 0005139306
 （２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９、８５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ、１０重量％）を加え、混合物を５時間、水素（１気圧）下で攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、白色固体として標記化合物を得た（Ｄ１０、６２３ｍｇ、９４％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：４．００分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１６（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０２−７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．５９−６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．５６−４．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．３１および１．０５（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例１１：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１）
Figure 0005139306
 （２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１０、３００ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中溶液に、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｔｄ．）（１７０μｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応を終了した後、ＴＬＣによって示されるように、酢酸エチルおよび水を加えた。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル（８：２〜７：３）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（３０６ｍｇ、７２％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．８８分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．５１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６０−７．４９（ｔ，２Ｈ）；７．４６−７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．１３−７．０２（ｍ，１Ｈ）；６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；４．８７−４．６２（ｍ，１Ｈ）；２．４１−２．１６（ｍ，２Ｈ）；１．７８−１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｓ，３Ｈ）；１．３２および１．０３（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例１２：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１２）
Figure 0005139306
 標記化合物を、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを１−（ブロモメチル）−２−シアノベンゼンに置き換えて記載例１１に示されるものと同様の製法を用いて調製した；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．５０分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．０７；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４の理論値４３５。
記載例１３：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３）
Figure 0005139306
 （２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１０、６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゾニトリル（４５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を、マイクロ波照射下で３０分間１２０℃に加熱した。水および酢酸エチルを混合物に加え、有機層を氷冷水で洗浄した。溶液を、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３〜６：４）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（７８ｍｇ）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．４４分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．２１；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の理論値４２１。
記載例１４：（２Ｒ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（Ｄ１４）
Figure 0005139306
 標記化合物を、商業的に入手可能な５−オキソ−Ｄ−プロリン酸エチル（１２ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）から出発して記載例１に示されるものと同様の製法を用いて調製した；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．９４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６１（ｄｄ，１Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ）；２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．４４−２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ）。
記載例１５：（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝吉草酸エチル（Ｄ１５）
Figure 0005139306
 標記化合物を、（２Ｒ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（Ｄ１４、１０．５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）および４−ヨードフェニル フェニルメチルエーテル（１３．３４ｇ、４３ｍｍｏｌ）から出発して記載例２に示されるものと同様の製法を用いて調製した（２．９ｇ、１６％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．３７分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）４６４ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６の理論値４４１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，２Ｈ）；７．２９−７．４５（ｍ，５Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；５．１８（ｂｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．２９−４．４（ｂｍ，１Ｈ）；４．２０（ｑ，２Ｈ）；２．９４−３．１６（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．２８（ｔ，３Ｈ）。
記載例１６：（２Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（Ｄ１６）
Figure 0005139306
 標記化合物を、（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝吉草酸エチル（Ｄ１５、２．９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）から出発して記載例３に示されるものと同様の製法を用いて調製した。粗物質を、次の工程で精製せずに用いうる；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．８０分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）３２４ ｍ／ｚ：［ＭＨ＋］；Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ３の理論値３２３。
記載例１７：（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン酸エチル（Ｄ１７）
Figure 0005139306
 標記化合物を、記載例１６から得られた粗物質を用いて記載例４に示されるものと同様の製法を用いて調製した（１．８４ｇ、２工程かけて８６％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：４．０３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２６［ＭＨ＋］；Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３の理論値３２５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３０−７．４７（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
記載例１８：（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（Ｄ１８）
Figure 0005139306
 標記化合物を、（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン酸エチル（Ｄ１７、１．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を用いて記載例６に示されるものと同様の製法を用いて調製した（１．８５ｇ、７９％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．７９分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ５の理論値４２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；５．０６，５．０８（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．４０−４．５２，４．９１−５．００（ｍ，ｍ，１Ｈ）；４．３４，４．７１（ｔ，ｔ，１Ｈ）；４．２１−４．３１（ｍ，２Ｈ）；２．１４−２．３６（ｍ，２Ｈ）；１．８７−２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．１７，１．４３（ｓ，ｓ，９Ｈ）；１．３０−１．３９（ｍ，３Ｈ）。
記載例１９：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（Ｄ１９）
Figure 0005139306
 標記化合物を、（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（Ｄ１８、８５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を用いて記載例７に示されるものと同様の製法を用いて調製した（３７５ｍｇ、４３％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．９９分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ５の理論値４３９；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２８−７．５２（ｂｒ．ｍ．，７Ｈ）；６．８９−６．９７（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）；４．８０−５．１０（ｍ，３Ｈ）；４．１８−４．３８（ｍ，２Ｈ）；２．３８−２．５２（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）；２．２５−２．３７（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）；１．７６−１．９０（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）；１．５４−１．６３（ｍ，３Ｈ）；１．３１−１．４７（ｂｒ．ｍ．，９Ｈ）；１．０９−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
記載例２０：（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン（Ｄ２０）
Figure 0005139306
 標記化合物を、（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（Ｄ１９、３７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて記載例８に示されるものと同様の製法を用いて調製した（３００ｍｇ、８７％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．０２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ５の理論値４１１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．２８−７．４９（ｍ，７Ｈ）；６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ）；５．０８，５．０９（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．７７，４．８７（ｄ，ｄ，１Ｈ）；２．３８−２．４９（ｍ，１Ｈ）；２．０７−２．２１（ｍ，１Ｈ）；１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．４５，１．４８（ｓ，ｓ，３Ｈ）；１．０５，１．３４（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例２１：（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）
Figure 0005139306
 標記化合物を、（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン（Ｄ２０、３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用いて記載例９に示されるものと同様の製法を用いて調製した（２２０ｍｇ、７３％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．８３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）４３３ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４の理論値４１０；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．２３。
記載例２２：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２２）
Figure 0005139306
 標記化合物を、（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１、２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて記載例１０に示されるものと同様の製法を用いて調製した（１４０ｍｇ、９０％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．９８分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４３［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の理論値３２０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：９．１６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．８５（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５７（ｍ，３Ｈ），０．８７−１．４５（ｍ，９Ｈ）。
記載例２３：（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２３）
Figure 0005139306
 標記化合物を、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２２、５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ））および臭化２−フルオロベンジルから出発して記載例１１に示されるものと同様の製法を用いて調製した（８０ｍｇ）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．８７分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）４５１ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４の理論値４２８。
記載例２４：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（シアノメチル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ２４）
Figure 0005139306
 標記化合物を、粗（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６、３．２５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（３．３ｍｌ、４０ｍｌのＴＨＦ中４７．３８ｍｍｏｌ）を用いて記載例７に示されるものと同様の製法を用いて調製した（２．７１ｇ、７６％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．４分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．４０；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の理論値４５０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４６−７．２４（ｍ，７Ｈ）；６．９４（ｄ，２Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；４．９４−４．７８（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｄ，１Ｈ）；３．２２（ｄ，１Ｈ）；２．６６−２．５２（ｍ，１Ｈ）；２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ）；２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．９２−１．７７（ｍ，１Ｈ）；１．３８−０．９７（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）；芳香族プロトンとメチルエステル間ＮＯＥを観察できなかった。
記載例２５：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２５）
Figure 0005139306
 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（シアノメチル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ２４、２．７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に、ラネーニッケル（水中スラリー）を加え、混合物を、１４時間水素雰囲気（７気圧）下で攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、固体残渣をトルエン（３ｘ２０ｍｌ）で処理し、真空下で乾燥した。得られた乾燥白色固体を、環化が終わるまで５時間メタノール（４０ｍｌ）中で還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５〜９０：１０）を用いてシリカゲル上のクトマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（１．３５ｇ、６８％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．９１分；Ｒｆ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）：０．４１；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：６６５［２Ｍ＋Ｎａ＋］，３５５［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の理論値３３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１１（ｓ，１Ｈ）；７．７６および７．６６（ｓ，ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，２Ｈ）；６．６６（ｄｄ，２Ｈ）；４．８１−４．７０（ｍ，１Ｈ）；３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．１９−３．０９（ｍ，１Ｈ）；２．４７−２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．０８−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）；１．６８−１．５２（ｍ，１Ｈ）；１．３３および１．０８（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例２６：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６）
Figure 0005139306
 方法ａ）：
標記化合物を、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２５、８５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および臭化２−フルオロベンジル（０．５ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）から出発して記載例１１に示されるものと同様の製法を用いて調製した；Ｒｆ（ＨＰＬＣ）：５．７２分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：７）：０．４５；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｎａ＋］。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４の理論値４４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：７．６１（ｄ，２Ｈ）；７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ）；７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．００−６．９４（ｄｄ，２Ｈ）；５．６４および５．６１（ｓ，ｓ，１Ｈ）；５．１４および５．１２（ｓ，ｓ，２Ｈ）；５．０８および４．８８（ｄ，ｄ，１Ｈ）；３．５８−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．２４（ｍ，１Ｈ）；２．８２−２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．４３−２．２１（ｍ，２Ｈ）；２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ）；１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４５および１．１７（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
方法ｂ）：
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（シアノメチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ８５、５１．３ｇ）のＭｅＯＨ（約５００ｍＬ）中溶液に、ＣｏＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１３．０４ｇ）を加えた。得られた紫色溶液に、三回分のＮａＢＨ４（各々、８．２９ｇ、８．２９ｇおよび４．１４５ｇ；発熱付加）を３０分ごとに滴下した。反応混合物を常温に冷却し、濾過し、得られた溶液を、一晩加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、濾過した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５１３ｍＬ）を加え、ＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。水相を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を蒸発乾固し、粗物質を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（１：１、４：６、３：７）を用いてシリカゲルパッド上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（２２．１ｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ） δ （ｐｐｍ）：７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），５．０４−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。
記載例２７：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２７）
Figure 0005139306
 標記化合物（１０２ｍｇ、９０％）を、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２５、８４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）および臭化２−シアノベンジル（７４ｍｇ、１．５当量）から出発して記載例１１に示されるものと同様の製法を用いて調製した；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．３７分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．０７；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋Ｎａ＋］。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４の理論値４４７。
記載例２８：（２Ｒ，５Ｒ）−２−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２８）
Figure 0005139306
 （２Ｒ，５Ｒ）−２−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２８、５８ｍｇ、６６％）を、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２５、６６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて記載例１３に示されるものと同様の製法を用いて合成した；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．３４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５６［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の理論値４３３。
記載例２９：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２９）
Figure 0005139306
 ０℃で（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６）（７０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、ＮａＨの鉱油中６０重量％分散液（１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、室温での１５分間の攪拌後、ヨードメタン（３０μｌ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で２．５時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水（４ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、有機層を氷冷ブライン（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（６３ｍｇ、８８％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．９９分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．２８；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４の理論値４５４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｄ，２Ｈ）；７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ）；７．１２−７．０４（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，２Ｈ）；５．１４および５．１２（ｓ，ｓ，２Ｈ）；５．０２および４．８８（ｄ，ｄ，１Ｈ）；３．５２−３．４５および３．４１−３．２２（ｍ，ｍ，２Ｈ）；２．９６および２．９２（ｓ，ｓ，３Ｈ）；２．６７−２．５６および２．５３−２．４２（ｍ，ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．０８−１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４０および１．１６（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例３０：１−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−２−フルオロベンゼン
４−ブロモフェニル（２−フルオロフェニル）メチルエーテル（Ｄ３０）
Figure 0005139306
 ４−ブロモフェノール（１２００ｇ）をアセトン（１５０００ｍＬ）で溶解し、最初にＫ２ＣＯ３（１３６２ｇ）を、次いで臭化ベンジル（１２５０ｇ）を加えた。混合物を、約２時間還流した。次いで、反応混合物を、２５℃で冷却し、濾過し、ＭＴＢＥ（２５００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を、２５００ｍＬに濃縮し、１００００ｍＬのＭＴＢＥを加え、次いで、１ＭのＮａＯＨ（３５００ｍＬ）、ブライン（３１２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。ＴＨＦ（６２５０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を得た（１７８４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｔｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）。
記載例３１：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−５−オキソ吉草酸メチル（Ｄ３１）
Figure 0005139306
 室温でＮ２下Ｍｇ（１２０ｇ）の乾ＴＨＦ（８００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、Ｉ２（０．４ｇ）を加えた。混合物を、６３±２℃の内部温度に加熱した。１−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−２−フルオロベンゼン ４−ブロモフェニル（２−フルオロフェニル）メチルエーテル（Ｄ３０、９２４ｇ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中溶液に、以下の製法にしたがって加えた：最初に分けた溶液（６０ｍＬ）を加え、次いで、残存溶液（約２９００ｍＬ）を加えた。添加終了後、反応物を、１時間還流温度で維持した。その後、反応物を室温に冷却した。（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（４００ｇ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中溶液を、−６０℃で冷却した。上記のように予め調製した有機マグネシウム溶液を、（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチルの溶液をゆっくりと加え、−６０℃以下に内部温度を維持した。添加を３時間２０分で終了した。有機マグネシウム溶液の添加を終了した後、反応物を１時間攪拌した。ＩＰＡ（４００ｍＬ）を溶液に滴下し、温度を−４５℃以下に維持した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ／飽和ＮａＣｌ＝２／１の溶液（１２００ｍＬ）を、−４５℃に温度を維持しながら加えた。水（８００ｍＬ）を加え、黄色沈渣を溶解した。回収した有機物を、飽和１３％ＮａＣｌ（８００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。次いで、ＥｔＯＡｃ（６０００ｍＬ）を加え、溶液を減圧下で蒸発させ、水を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（約４００ｍＬ）で一部溶解し、濾過によって単離されたクロップを得た（２７３ｇ）。溶液を濃縮乾固した；ＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）およびシクロヘキサン（約４００ｍＬ）を加え、濾過された懸濁液を得、第二のクロップを得た（６６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ，２Ｈ）；７．５７（ｔｄ，１Ｈ）；７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．１４（ｄ，２Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）。
記載例３２：（２Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３２）
Figure 0005139306
 ０℃で、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−５−オキソ吉草酸メチル（Ｄ３１、３３９ｇ）の乾ＤＣＭ（３３９０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６４０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを真空下で除去し、得られた暗色油をＥｔＯＡｃ（１７００ｍＬ）でストリッピングし、高真空下で一晩置いた。標記化合物を赤色油として得た（８１８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｔｄ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）。
記載例３３：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ３３）
Figure 0005139306
 （２Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３２）を三群に分けた。最初の群の（２Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３２、１０ｇ）を、水素化反応器中にてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解した。Ｐｔ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｆ１０１ ＲＡ／Ｗ（５％のＣ担体Ｐｔ、水分含量約５０％、０．７ｇ）を加え、次いで、反応器を２気圧に加圧しながらＨ２で充填した。攪拌器の電源を入れることによって反応を開始し、攪拌しながら約２時間静置した。反応器を通気し、使用済みの触媒をセライトに通して濾去し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。該溶液をＮａ２ＣＯ３の１３ｗ／ｗ％溶液（５０ｍＬ）で処理した。混合物を、少なくとも１０分間攪拌し、次いで、相を分離した。水相を除去した。得られた溶液を濃縮乾固した（３．３２ｇ）。第二群の（２Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３２、３００ｇ）を、水素化反応器中にてＥｔＯＡｃ（３０００ｍＬ）で溶解した。Ｐｔ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｆ１０１ ＲＡ／Ｗ（５％のＣ担体Ｐｔ、水分含量約５０％， ２１ｇ）を加え、次いで、反応器を２気圧に加圧しながらＨ２で充填した。攪拌器の電源を入れることによって反応を開始し、攪拌しながら約２時間静置した。反応器を通気し、使用済みの触媒をセライトに通して濾去し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ９００ｍＬ）で洗浄した。該溶液をＮａ２ＣＯ３の１５ｗ／ｗ％溶液（１５００ｍＬ）で処理した。混合物を少なくとも１０分間攪拌し、次いで、相を分離した。水相を除去し、次いで、有機層を２０ｗ／ｗ％ＮａＣｌ（１５００ｍＬ）で一回洗浄した。得られた溶液を濃縮乾固した（１２７ｇ）。第三群の（２Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３２、３６０ｇ）を、水素化反応器中にてＥｔＯＡｃ（３６００ｍＬ）で溶解した。Ｐｔ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｆ１０１ ＲＡ／Ｗ（５％のＣ担体Ｐｔ。水分含量約５０％、２５．２ｇ）を加え、次いで、反応器を２気圧に加圧しながらＨ２で充填した。攪拌器の電源を入れることによって反応を開始、攪拌しながら約１．５時間静置した。反応器を通気し、使用済みの触媒をセライトに通して濾去し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７２０ｍＬ）で洗浄した。該溶液を、Ｎａ２ＣＯ３の１５ｗ／ｗ溶液（１８００ｍＬ）で処理した。混合物を少なくとも１０分間攪拌し、次いで、相を分離した。水相を除去し、次いで、有機層を２０ｗ／ｗ％ＮａＣｌ（１８００ｍＬ）で一回洗浄した。得られた溶液を濃縮乾固した（１４１ｇ）。３種の合した残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（６：４〜４：５）で溶出しながらフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１８６．４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｄｔ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．８３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｂｓ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｍ，１Ｈ）。
記載例３４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ３４）
Figure 0005139306
 （５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ３３、１７５ｇ）をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した。ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２７．５ｇ）のＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）中溶液を、約１時間滴下し、約０℃に温度を維持した。次いで、温度を２５℃に増加させ、反応物を２５℃で２時間攪拌した。２８ｗ／ｗ％ラセミリンゴ酸（３５０ｍＬ）を加え、混合物を約１０分間攪拌した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（７００ｍＬ）で洗浄した。水性ｐＨは約８であった。有機相を低量に濃縮し、次いで、シクロヘキサン（３ｘ３５０ｍＬ）でストリッピングし、標記化合物を得た（２４０．８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄｔ，１Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；５．１６（２ｓ，２Ｈ）；４．９７−４．４６（２ｂｍ，１Ｈ）；４．７３−４．３７（２ｔ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｍ，１Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．４３−１．１８（２ｂｓ，９Ｈ）。
記載例３５：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（２−プロペン−１−イル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ３５）
Figure 0005139306
 前述の粗（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ３４）を二群に分けた。最初の群（１００ｇ）を乾ＴＨＦ（１０００ｍＬ）で溶解し、次いで、臭化アリル（４２．２５ｇ）を加え、最後に、混合物を−３０℃に冷却した。１ＭのＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ（４３９ｍＬ）を１．５時間滴下し、約−３０℃に温度を維持した。水（１００ｍＬ）を加え、温度を０℃にした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を、次いで、水（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。反応物を２５℃に加温し、水層を除去した。有機層を約７００ｍＬに濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油として標記化合物を得た（１１９．８ｇ）。第二群（１３５ｇ）を同様に、乾ＴＨＦ（１３５０ｍＬ）、臭化アリル（５７．０４ｇ）および１ＭのＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ（４７１．５ｍＬ）を用いて反応させた。処理後、標記化合物を油として単離した（１７９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；５．８２（ｍ，１Ｈ）；５．１２（ｍ，４Ｈ）；４．８０−４．５９（２ｍ，１Ｈ）；３．７４−３．７１（２ｓ，３Ｈ）；３．０１−１．５２（ｍ，６Ｈ）；１．２９−０．９８（２ｓ，９Ｈ）。
記載例３６：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ３６）
Figure 0005139306
 前工程（Ｄ３５）から得られた２つに分離された群の（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（２−プロペン−１−イル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチルで反応を行った。最初の群（１１９．８ｇ）を、１０／１のアセトン／水（１２００ｍＬ）の混合物で溶解し、Ｋ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（４．７ｇ）を、次いで、数分後ＮＭＯ（４１．４ｇ）を加えた。混合物を７．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）で処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２００ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライト／活性炭パッドに通して濾過し、低量に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、溶液をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、ＣＵＮＯフィルターに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮乾固し、標記化合物を得た（１３５ｇ）。第二群（１７９ｇ）を、１０／１のアセトン／水（１８００ｍＬ）の混合物で溶解した。Ｋ２ＯｓＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（５．５ｇ）を、次いで、数分後ＮＭＯ（５６．８ｇ）を加えた。混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）で処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ９００ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（９００ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトパッドに通して濾過し、低量に濃縮し、標記化合物を得た（２５０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：７．５４（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；５．１１（ｍ，２Ｈ）；４．９５−４．２５（ｍ，３Ｈ）；３．７０（ｂｍ，３Ｈ）；３．５０−３．１０（ｍ，３Ｈ）；２．５０−１．５０（ｍ，６Ｈ）；１．３０−０．９５（４ｂｓ，９Ｈ）。
記載例３７：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（２−オキソエチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ３７）
Figure 0005139306
 製法１：前工程から得られた（Ｄ３６）２つに分離された群の（２Ｒ，５Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチルで反応を行った。最初の群（１３５ｇ）を１０／１アセトン／水（２０００ｍＬ）の混合物で溶解し、ＮａＩＯ４（７４．５４ｇ）を加えた。溶液が褐色〜黄色になり、懸濁液を形成した。混合物を２５℃で一晩攪拌した。さらに、ＮａＩＯ４（２ｘ５．７３ｇ）を加え、さらに２４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）、次いで、水（１０００ｍＬ）を加えた。混合した後、水相を除去した。有機相を黄色油に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）でストリッピングし、標記化合物を得た（１０９ｇ）。第二群（２５０ｇ）を１０／１アセトン／水（１９００ｍＬ）の混合物で溶解し、ＮａＩＯ４（１０６ｇ）を加えた。溶液が褐色〜黄色になり、懸濁液を形成した。混合物を６時間攪拌し、次いで、さらにＮａＩＯ４（８．１５ｇ）を加え、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を、次いで、水（２０００ｍＬ）を加えた。混合した後、水相を除去した。有機相を黄色油に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）でストリッピングし、標記化合物を得た（１８０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：９．７２（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）；６．９９（ｍ，２Ｈ）；５．１４（ｍ，２Ｈ）；４．９０−４．７９（２ｍ，１Ｈ）；３．８０−３．７７（２ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；２．５５−１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．３２−１．０３（２ｓ，９Ｈ）。
Ｄ３７はまた、下記の別の製法を介して得られた：
製法２：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（２−プロペン−１−イル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ３５、１５ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）中溶液を−１０℃に冷却した。オゾンガスを、２時間溶液に通して、次いで、混合物を０−５℃に加温した。硫化ジメチル（７．０４ｍｌ）を加え、混合物を、０−５℃で１時間、次いで、室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を３５−５０℃で真空下にて濃縮し、残渣を得た。これを水（４５ｍｌ）で処理し、次いで、ＤＣＭ（２ｘ３７．５ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を、６０−１２０メッシュのシリカゲル（４５ｇ、ＤＣＭ（７５ｍｌ）および１０％シュウ酸（６ｍｌ）の混合物で４時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、ＤＣＭ（７５ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を、水（７５ｍｌ）および１０％重炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）および水（７５ｍｌ）で洗浄した。次いで、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、次いで、真空下で乾燥し、帯褐色の黄色ペースト状物質として標記化合物を得た（１２．７ｇ）。
記載例３８：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ３８）
Figure 0005139306
前工程（Ｄ３７、製法１）から得られた２つの分離された群の（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（２−オキソエチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチルで反応を行った。最初の群（１０９ｇ）をＭｅＯＨ（４４０ｍＬ）で溶解し、ＭｅＮＨ２のＭｅＯＨ中２Ｍ溶液（３４７ｍＬ）を加えた。ＡｃＯＨ（１１ｍＬ）を加えた。１０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４９ｇ）を滴下した。より多くのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．７ｇ）を２５℃で加えた。反応混合物を、２８％水性リンゴ酸（２００ｍＬ）、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０００ｍＬ）でクエンチした。Ｋ２ＣＯ３をｐＨ約９まで加えた。有機相を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で再溶解し、２０％クエン酸（４ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合した水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で処理し、固体Ｋ２ＣＯ３をｐＨ約９まで加えた。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４下で乾燥し、蒸発乾固し、標記化合物を得た（８０ｇ）。第二群（１８０ｇ）をＭｅＯＨ（６２８ｍＬ）で溶解し、ＭｅＮＨ２のＭｅＯＨ中２Ｍ溶液（３００ｍＬ）を加えた。ＡｃＯＨ（３１ｍＬ）を加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７８．８ｇ）を、１０分後０℃で滴下した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（８９０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８９０ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で再溶解し、２０％クエン酸（６ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した水相をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で処理し、固体Ｋ２ＣＯ３をｐＨ８／９まで加えた。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、標記化合物を得た（７８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；５．１４（ｍ，２Ｈ）；４．８５−４．６９（２ｍ，１Ｈ）；３．７５−３．７３（２ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｂｓ，３Ｈ）；２．８０−２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．３２−１．００（２ｓ，９Ｈ）。
記載例３９：３−ブロモフェニル フェニルメチルエーテル（Ｄ３９）：
Figure 0005139306
 標記化合物を、３−ブロモフェノール（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．１ｍｌ）から出発して記載例５４に示されるものと同様の製法にしたがって合成した（４．８ｇ、定量的）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．４２分．
記載例４０：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝吉草酸メチル （Ｄ４０）：
Figure 0005139306
 標記化合物を、（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ１、３．６９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニル フェニルメチルエーテル（Ｄ３９）から出発して記載例２に示されるものと同様の製法にしたがって合成した（４２０ｍｇ、６％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．２分。
記載例４１：（２Ｓ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ４１）：
Figure 0005139306
 標記化合物を、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］−フェニル｝吉草酸メチル（Ｄ４０、４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から出発して記載例３に示されるものと同様の製法にしたがって合成した（６６６ｍｇ）。粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．９９分。
記載例４２：（５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ４２）：
Figure 0005139306
 標記化合物を、（２Ｓ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ４１、６６６ｍｇ）から記載例４に示されるものと同様の方法にしたがって合成した（２７０ｍｇ、８７％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．７０分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１２［ＭＨ＋］、Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３の理論値３１１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ） δ （ｐｐｍ）：７．４１（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．８４（ｄｄ，１Ｈ）；５．０４（ｓ，２Ｈ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ）；３．９４（ｄｄ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；２．０１−２．２４（ｍ，３Ｈ）；１．６３−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
記載例４３：（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ４３）：
Figure 0005139306
 標記化合物を、（５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ４２、１．６６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）から出発して記載例６に示されるものと同様の方法にしたがって合成した（２．６ｇ、定量的）。粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．５５分。
記載例４４：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（シアノメチル）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ４４）
Figure 0005139306
 −７８℃で（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ４３、１．９３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（５．２ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃に加温し、該温度で３０分間拡販した。次いで、黄色スラリーを−７８℃に冷却し、ブロモアセトニトリル（２．２ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌しておき、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１．１５ｇ、５４％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：回転異性体の２／１混合物；７．３１−７．４７（ｍ，５Ｈ）；７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ）；６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ）；５．０５−５．１７（ｍ，３Ｈ ｍａｊｏｒ＋３Ｈ ｍｉｎｏｒ）；４．９４（ｂｓ，１Ｈ ｍａｊｏｒ）；３．８８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ ｍｉｎｏｒ）；３．５２（ｄ，１Ｈ ｍａｊｏｒ）；３．０５−２．２８（ｍ，１Ｈ ｍａｊｏｒ＋１Ｈ ｍｉｎｏｒ）；２．６２−２．７７（ｍ，１Ｈ）；２．３９−２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）；１．９２−２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ ｍｉｎｏｒ）；１．１４（ｓ，９Ｈ ｍａｊｏｒ）。
記載例４５：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４５）
Figure 0005139306
 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（シアノメチル）−５−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ４４、１．１５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（水中スラリー、１０ｇ）を加え、混合物を、４時間水素雰囲気（７気圧）下で攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、固体残渣をトルエン（３ｘ２０ｍＬ）で処理し、真空下で乾燥した。得られた粗製油を、環化の終了が観察されるまで７時間メタノール（１００ｍＬ）で還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（０．４１ｇ、４８％）。
記載例４６：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４６）
Figure 0005139306
 標記化合物を、記載例１１に示されるものと同様の製法を用いて、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４５、４１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および臭化２−フルオロベンジルから調製した（０．４２０ｇ、７８％）。
記載例４７：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４７）
Figure 0005139306
 ０℃に冷却した（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４６、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（８ｍｇの鉱油中６０％分散液、０．２０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を、１５分間攪拌しておいた。ヨウ化メチル（２５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１時間後、反応物を水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（７０ｍｇ、定量的）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．０３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４の理論値４５４。
記載例４８：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−４−ブロモ−２−ブテン−１−イル］−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ４８）
Figure 0005139306
 −７８℃で（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ３４、０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．５１ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃に加温し、該温度で３０分間攪拌した。黄色スラリーを−７８℃に冷却し、（２Ｚ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン（０．３０ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４０分間攪拌しておき、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層を、酢酸エチルで抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発した。粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１０１ｍｇ、３８％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）７．４２分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６２および４６４［ＭＨ＋−Ｂｏｃ］；Ｃ２８Ｈ３３ＢｒＦＮＯ５の理論値５６２。
記載例４９：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（２−シアノエチル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ４９）
Figure 0005139306
 −７８℃で（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６、２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．５３ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、−３０℃に加温し、該温度で３０分間攪拌した。次いで、黄色スラリーを−７８℃に冷却し、ブロモプロピオニトリル（０．２４ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間攪拌しておき、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１０７ｍｇ、５２％）。
記載例５０：（５Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン（Ｄ５０）
Figure 0005139306
 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（２−シアノエチル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ４９、２１５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（水中スラリー、１スパーテル）を加え、混合物を、４．５時間水素雰囲気（６気圧）下で攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（３ｘ２０ｍＬ）で処理し、真空下で乾燥した。粗製油をジクロロメタンで溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を滴下した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、ＳＣＸカラムおよびジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、ベンジル位のエピマーの６６／３３混合物として標記化合物を得た（２２ｍｇ、１９％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）２．１６分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４７［ＭＨ＋］；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の理論値２４６。
記載例５１：（５Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５１）
Figure 0005139306
 （５Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン（Ｄ５０、２１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水性溶液（１ｍＬ）およびｔ−ブタノール（１ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３７２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で２４時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、次いで、溶媒を除去し、粗製油を得、シクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０、９５：５、９０：１０、８０：２０、５０：５０：０：１００）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、ベンジル位のエピマーの８０／２０混合物として標記化合物を得た（２０ｍｇ、６８％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．６９分（マイナーエピマー）および４．１４分（メジャーエピマー）；ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ／＋）Ｒｔ５．２３分 ｍ／ｚ：６９３［二量体Ｈ＋］マイナー異性体；Ｒｔ５．９７分 ｍ／ｚ：６９３［二量体Ｈ＋］メジャー異性体。
記載例５２：（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５２）
記載例５３：（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５３）
Figure 0005139306
 標記化合物を、（５Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５１）および臭化２−フルオロベンジルから出発して記載例１１に示されるものと同様の製法を用いて調製した（Ｄ５２：２０ｍｇ、７６％；Ｄ５３：３ｍｇ、１１％）。Ｄ５２：Ｒｔ（ＨＰＬＣ）５．９２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）９０９［二量体Ｈ＋］。Ｄ５３：Ｒｔ（ＨＰＬＣ）５．７３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）９０９［二量体Ｈ＋］。
記載例５４：４−ブロモ−１−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）ベンゼン（Ｄ５４）
Figure 0005139306
 ４−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェノール（３．０ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９９ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ）および臭化２−フルオロベンジル（１．７８ｍｌ、１４．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液を、室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテルを加えた。次いで、有機相を水および１ＭのＮａＯＨで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させ、標記化合物を得た（４．３８８ｇ、定量的）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．２５分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：７．５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ）。
記載例５５：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−オキソ吉草酸メチル（Ｄ５５）
Figure 0005139306
 １，２−ジブロモエタン（１０６μＬ、２３２ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を、マグネシウム（３００ｍｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液に加えた。次いで、４−ブロモ−１−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−（メチルオキシ）ベンゼン（Ｄ５４、２．４０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１７ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を、１．５時間加熱還流した。グリニャール形成が、ＨＰＬＣ（Ｒｔ（ＨＰＬＣ、１−フルオロ−２−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）ベンゼン）：５．５９分、Ｒｔ（ＨＰＬＣ、Ｄ５４）：６．２４分）によって起こった。反応が中断すると、付加的な１，２−ジブロモエタン（０．１当量）を加えた。グリニャール形成が終了した後、混合物を、−６５℃で（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ１、１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴下した。−６５℃で３．５時間攪拌し続けた。次いで、イソプロパノールおよびジエチルエーテルを加え、有機層を水性塩化アンモニウム溶液で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（４０％〜１００％）勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（９００ｍｇ、４６％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３７６［Ｍ−ＢＯＣ＋］、Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ７の理論値４７５；ＵＰＬＣ：０．８４分、ｍ／ｚ：４７６［ＭＨ＋］、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：７．６（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，４Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．２−３．０（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。
記載例５６：（２Ｓ）−５−｛４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ５６）：
Figure 0005139306
 標記化合物を、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−メチルオキシ）フェニル］−５−オキソ吉草酸メチル（Ｄ５５、９００ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）から出発して記載例３２に示されるものと同様の製法にしたがって合成した。粗物質（１．６ｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６０分、ＭＳ：（ＥＳ／＋） ３５８ ｍ／ｚ：［ＭＨ＋］、Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ４の理論値３５７。
記載例５７：（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ５７）：
Figure 0005139306
 （２Ｓ）−５−｛４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ５６、１．６ｇ）およびＰｔ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｆ１０１ ＲＡＷ（５％のＣ担体Ｐｔ、水分含量約５０％、８０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で２時間攪拌した。溶液をセライトに通して濾過し、蒸発させ、ＳＣＸカートリッジを用いて調製し、標記化合物を得た（６０５ｍｇ）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５６分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３６０［ＭＨ＋］、Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯ４の理論値３５９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：７．５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．０（ｂｓ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ）。

記載例５８：（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ５８）：
Figure 0005139306
 標記化合物（０．５８ｇ、８９％）を、（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ５７、０．５１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を用いて記載例６に示されるものと同様の製法にしたがって合成した。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．３５分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ６の理論値４５９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．２１および５．２３（ｓ，ｓ，２Ｈ），４．９２−５．０２および４．６７−４．７７（ｍ，ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５２および４．３０−４．４０（ｍ，ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４２および１．１６（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例５９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ５９）
Figure 0005139306
 標記化合物（０．１６ｇ、６８％）を、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ５８、０．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて記載例７に示されるものと同様の製法にしたがって合成した；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．５８分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２６Ｈ３２ＦＮＯ６の理論値４７３。
記載例６０：（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｌ−プロリン（Ｄ６０）
Figure 0005139306
 （２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ５９、１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）中溶液を加え、混合物を、１００℃で７０分間マイクロ波シンセサイザーにて加熱した。メタノールの蒸発後、水相をクエン酸の溶液でｐＨ３．５／４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させ、標記化合物を得た（白色固体、１５０ｍｇ、９７％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．８９分。ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ６の理論値４５９。
記載例６１：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６１）
Figure 0005139306
 （５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｌ−プロリン（Ｄ６０、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を、室温で１５分間攪拌した。ＨＭＤＳ（０．１０６ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し続けた。混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、氷冷ブラインで３回洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチル（８：２〜７：３）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１１０ｍｇ、７３％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．６８分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８１［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ５の理論値４５８。
記載例６２：（２Ｒ，５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６２）
Figure 0005139306
 −７８℃で（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ５８、０．３５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．８０ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。混合物を、−４０℃に加温し、該温度で４０分間攪拌した。次いで、混合物を再度、−７８℃に冷却し、ギ酸エチル（１．２３ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、同温度でさらに８時間攪拌しておいた。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質を、０℃でＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同温度で１時間攪拌した。反応物を、水性ＮａＨＣＯ３の５％溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（９：１〜７５：２５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１７０ｍｇ、４６％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．７８分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２６Ｈ３２ＦＮＯ７の理論値４８９。
記載例６３：（２Ｒ，５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６３）
Figure 0005139306
 ０℃で（２Ｒ，５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６２、１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４４μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃〜室温で１．５時間攪拌した。反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷ブラインで３回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発させ、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：０〜８５：１５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１５０ｍｇ、８６％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．６２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２７Ｈ３４ＦＮＯ７の理論値５０３。
記載例６４：（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリン（Ｄ６４）
Figure 0005139306
 標記化合物（白色固体、１４０ｍｇ、９７％）を、（２Ｒ，５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６３、１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて記載例６０に示される同様の製法によって調製した、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．９６分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２６Ｈ３２ＦＮＯ７の理論値４８９。
記載例６５：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６５）
Figure 0005139306
 標記化合物（７０ｍｇ、５０％）を、（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリン（Ｄ６４、１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて記載例６１に示される同様の製法によって調製した。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．８５分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８９［ＭＨ−Ｂｏｃ］ Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ６の理論値４８８。
記載例６６：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６６）
Figure 0005139306
 標記化合物（９３０ｍｇ）を、上記のものと類似の製法で調製された、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ３４、０．８０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を用いて記載例６２に示されるものと同様の製法によって調製した。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．０５分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ６の理論値４５９。
記載例６７：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６７）
Figure 0005139306
 ０℃で（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６６、４８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１３０μｌ、２ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加え、混合物を０℃〜室温で１．５時間攪拌した。第二群の（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６２、４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、乾ＤＭＦ（０．５ｍｌ）で溶解し、ヨウ化メチルを加えた。混合物を０℃で冷却し、水素化ナトリウム（６ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加え、混合物を０℃〜室温で１．５時間攪拌した。反応物をブライン／氷でクエンチし、２種の混合物を合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷ブラインで３回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、蒸発させ、無色油として標記化合物を得た（５４０ｍｇ）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．８９分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２６Ｈ３２ＦＮＯ６の理論値４７３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：７．４８−７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．１３−７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．０３−７．１３（ｍ，１Ｈ）；６．８９−７．００（ｍ，２Ｈ）；５．１３および５．１６（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．９４−５．０６および４．７４−４．８３（ｍ，ｍ，１Ｈ）；４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ）；３．７８−３．９６（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；２．４４−２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．１７−２．３６（ｍ，２Ｈ）；１．６９−１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．１１および１．４０（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例６８：（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリン（Ｄ６８）
Figure 0005139306
 標記化合物（白色固体、５１０ｍｇ、９７％）を、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ６７、５４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用いて記載例６０に示されるものと同様の製法によって調製した。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．１７分、ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ６の理論値４５９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１２．５７−１２．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．５０−７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．１６−７．３０（ｍ，２Ｈ）；６．８８−７．０１（ｍ，２Ｈ）；５．１１および５．１３（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．６３−４．７２および４．７８−４．８６（ｍ，ｍ，１Ｈ）；３．９２および４．０３（ｄ，ｄ，１Ｈ）；３．６５および３．７２（ｄ，ｄ，１Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；２．３５−２．４６および２．５３−２．６０（ｍ，ｍ，１Ｈ）；２．０５−２．２４（ｍ，２Ｈ）；１．４９−１．７１（ｍ，１Ｈ）；１．０２および１．３３（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例６９：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６９）
Figure 0005139306
 標記化合物（４００ｍｇ、７８％）を、（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリン（Ｄ６８、５１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を用いて記載例６１に示されるものと同様の製法によって調製した。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．０７分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４８１［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ５の理論値４５８。
記載例７０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ７０）
Figure 0005139306
 ０℃で（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ３３、２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（２５ｍｌ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．３ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃〜室温で１時間攪拌した。混合物をクエン酸の２０％溶液で、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（８５：１５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（３．４ｇ、９７％）。；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）６．５６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：７．４２−７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．２９−７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．０６−７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．８６−７．０３（ｍ，３Ｈ）；５．１０および５．１５（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．８４−５．０４（ｍ，３Ｈ）；４．４８および４．５５（ｍ，ｍ，１Ｈ）；３．６９および３．８４（ｓ，ｓ，３Ｈ）；２．２７−２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．０３−２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ）。
記載例７１：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ７１）
Figure 0005139306
 標記化合物（１．１９ｇ、４６％）を、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ７０、２．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を用いて記載例６２に示されるものと同様の製法で調製した。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．０６分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４９４［ＭＨ］＋ Ｃ２８Ｈ２８ＦＮＯ６の理論値４９３。
記載例７２：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ７２）
Figure 0005139306
 （２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ７１、２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを加え、混合物を３６時間攪拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷冷ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチル（１：０〜９：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１８０ｍｇ、７４％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：８．５０分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：６０８［ＭＨ］＋ Ｃ３４Ｈ４２ＦＮＯ６Ｓｉの理論値６０７。
記載例７３：（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ７３）
Figure 0005139306
 標記化合物（白色固体、１２０ｍｇ、６７％）を、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ７２、１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いて記載例６０に示されるものと同様の製法によって調製した。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：７．９８分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５９４［ＭＨ］＋ Ｃ３３Ｈ４０ＦＮＯ６Ｓｉの理論値５９３。
記載例７４：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸フェニル メチル（Ｄ７４）：
Figure 0005139306
 標記化合物（８５ｍｇ、７０％）を、（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ７３，１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて記載例６１に示されるものと同様の製法によって調製した。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：７．８２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５９３［ＭＨ］＋ Ｃ３３Ｈ４１ＦＮ２Ｏ５Ｓｉの理論値５９２。
記載例７５：（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ７５）：
Figure 0005139306
 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ７４、８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、パラジウム（１０ｍｇ、活性炭素担体１０重量％無水主成分）を加え、混合物を３０分間水素雰囲気（１気圧）下で攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（９：１〜７５：２５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（５０ｍｇ、７９％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．００分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５９［ＭＨ］＋ Ｃ２５Ｈ３５ＦＮ２Ｏ３Ｓｉの理論値４５８。
記載例７６：（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ７６）：
Figure 0005139306
 標記化合物（１．３５ｇ、８２％）を、（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ５、１．２４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を用いて記載例６に示されるものと同様の製法によって調製した。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．４５分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ５の理論値４１１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：７．２１−７．５３（ｍ，５Ｈ）；７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ）；６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ）；５．００および５．１６（ｄ，ｄ，１Ｈ）；５．０５および５．０７（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．５１および４．６３（ｄ，ｄ，１Ｈ）；３．７７および３．７８（ｓ，ｓ，３Ｈ）；２．３７−２．５３（ｍ，１Ｈ）；２．２２−２．３７（ｍ，１Ｈ）；１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ）；１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．２２および１．４２（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例７７：（２Ｓ，５Ｓ）−２−（シアノメチル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ７７）
Figure 0005139306
 標記化合物（０．５ｇ、４１％）を、（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ７６、１．１２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を用いて記載例７に示されるものと同様の製法によって調製した。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．３９分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の理論値４５０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：７．３０−７．４９（ｍ，７Ｈ）；６．９１−７．００（ｍ，２Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．９１および５．０８（ｍ，ｍ，１Ｈ）；３．８８および３．９０（ｓ，ｓ，３Ｈ）；３．０４−３．５９（ｍ，２Ｈ）；２．５５−２．７４（ｍ，１Ｈ）；２．３６−２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．２１−２．３６（ｍ，１Ｈ）；１．９０−２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．１２および１．４２（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例７８：（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７８）
Figure 0005139306
 （２Ｓ，５Ｓ）−２−（シアノメチル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ７７、５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）中溶液に、ラネーニッケル（水中スラリー、１スパーテル）を加え、混合物を６時間水素雰囲気（６気圧）下で攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、固体残渣をトルエンで２回処理し、真空下で乾燥した。得られた乾燥白色固体を、環化が終了するまで６時間メタノール（３０ｍｌ）中で還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、ジクロロメタン／メタノール（１：０〜９２：８）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（１３０ｍｇ、３５％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．８９分；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）：０．４１；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：６６５［２Ｍ＋Ｎａ＋］，３５５［Ｍ＋Ｎａ＋］；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の理論値３３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：９．１１（ｓ，１Ｈ）；７．７６および７．６６（ｓ，ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，２Ｈ）；６．６６（ｄｄ，２Ｈ）；４．８１−４．７０（ｍ，１Ｈ）；３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．１９−３．０９（ｍ，１Ｈ）；２．４７−２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．０８−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）；１．６８−１．５２（ｍ，１Ｈ）；１．３３および１．０８（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例７９：（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７９）：
Figure 0005139306
 標記化合物（１３０ｍｇ、７６％）を、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７８、１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて記載例１１に示されるものと同様の製法によって調製した。Ｒｆ（ＨＰＬＣ）：５．７１分；Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：７）：０．４５；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｎａ＋］。Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４の理論値４４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：７．６６および７．８３（ｓ，ｓ，１Ｈ）；７．５０−７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．３５−７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．３２（ｍ，２Ｈ）；６．８６−７．０４（ｍ，２Ｈ）；５．１１および５．１２（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．７９および４．８４（ｍ，ｍ，１Ｈ）；３．０６−３．２８（ｍ，２Ｈ）；２．１８−２．４３（ｍ，２Ｈ）；１．８５−２．０９（ｍ，２Ｈ）；１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．５１−１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．３３および１．３６（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
記載例Ｄ８０：６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ８０）：
Figure 0005139306
 ６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸メチル（１．３５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１当量）、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．９４５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌｅｓ、０．０１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌｅｓ、２当量）のジオキサン（１５ｍＬ）および水（８ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間加熱した。次いで、ＡｃＯＥｔを加え、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物を、溶出液として１０／０〜７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて５０ｇシリカゲルカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として標記化合物を得た（６５０ｍｇ、４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： δ ４．０３（３Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．０−８．０６（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ３の理論値２２９。
記載例Ｄ８１：６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ８１）：
Figure 0005139306
 ６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ８０、６５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８０ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（８０５ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で窒素雰囲気下にて６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔで溶解した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物を、溶出液として１０／０〜８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて、２５ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（７００ｍｇ、７３％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ，３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ、勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：３分間０％〜９５％Ｂ，１分間９５％Ｂ，０．１分間９５％Ｂ〜０％Ｂ、流速：２ｍＬ／分］。Ｒｔ＝２．９０分（１００％）（ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋）。Ｃ２０Ｈ１６ＦＮＯ３の理論値３３７。
記載例Ｄ８２：（２Ｓ，６Ｒ）−６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチル、（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチル（Ｄ８２）
Figure 0005139306
 ６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ８１、７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（３５ｍｌ）中溶液に、ＰｔＯ２（２００ｍｇ、３０重量％）を加えた。混合物を、６時間４気圧で水素化した。溶媒を減圧下で除去した。ＮａＯＨの１Ｍ溶液を加え、次いで、ＡｃＯＥｔを加え、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物を、溶出液として１０／０〜９，５／０，５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を用いて、２０ｇシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体として標記化合物を得た（４２０ｍｇ、４７％）。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯ３の理論値３４３。
記載例Ｄ８３：（２Ｓ，６Ｒ）−６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピペリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）、（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピペリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ８３）
Figure 0005139306
 ラセミ体（２Ｓ，６Ｒ）−６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチル（Ｄ８２、４２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（３２０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（９ｍｌ）中溶液に、０℃でクロリド炭酸フェニルメチル（２１３μＬ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を、室温にし、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応物を水でクエンチした。有機相を分離し、蒸発乾固した。得られた粗化合物を、溶出液として１０／０〜８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて、２０ｇシリカゲルカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体として標記化合物を得た（５２５ｍｇ、８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．２９（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｔ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ），６．８９（２Ｈ，ｄ），７．０８−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ）。
記載例Ｄ８４：（２Ｒ，６Ｒ）−２−（シアノメチル）−６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピペリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）、（２Ｓ，６Ｓ）−２−（シアノメチル）−６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピペリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ８４）：
Figure 0005139306
 ラセミ体（２Ｓ，６Ｒ）−６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピペリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ８３、５２５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾ＴＨＦ（６ ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１．２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。反応混合物を、窒素雰囲気下−４０℃で３０分間攪拌した。次いで、温度を−７８℃に冷却し、ブロモアセトニトリル（４６０μｌ、６．６ｍｍｏｌ、６当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を、窒素雰囲気下−７８℃で１時間攪拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔを加えた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗化合物を、溶出液として１０／０〜７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて、２０ｇシリカゲルカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（５２４ｍｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： δ １．８２（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ），３．５２（１Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｔ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｔ），７．１９（２Ｈ，ｔ），７．２７−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）＝６．６５分。
記載例８５：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（シアノメチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ８５）
Figure 0005139306
 予め−６５℃に冷却した（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ３４、４５ｇ）の乾ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中溶液に、１ＭのＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ（１１５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を−３５℃で３０分間攪拌した。次いで、混合物を再度、−６５℃に冷却し、乾ＴＨＦ（１８０ｍＬ）で溶解されたブロモアセトニトリル（２２ｍＬ）を加えた。混合物を、同温度でさらに３０分間攪拌しておいた。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液（６７５ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦを真空中で蒸発させ、粗混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６７５ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させ、粗物質を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（８：２）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色濃い油として標記化合物を得た（５１．３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ） δ （ｐｐｍ）：７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
記載例８６：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチルおよび（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８６）
Figure 0005139306
 （２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（２−オキソエチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ３７、９．５ｇ）のメタノール（３８ｍｌ）中溶液を５−１０℃に冷却した。メタノール中メチルアミン（１２．７ｇの２４．７％溶液）を加え、混合物を１時間５−１０℃で攪拌した。酢酸（７．６ｍｌ）を加え、約７のｐＨを得、次いで、温度を２０−２５℃に上昇させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．４ｇ）を１時間かけて滴下し、次いで、混合物を２０−２５℃でさらに２時間攪拌した。メタノールを真空下で蒸留除去し、次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で再抽出した。合した酢酸エチル溶液を２８％クエン酸溶液（４ｘ５０ｍｌ）で抽出し、次いで、合した水層を、ｐＨ９になるように３０％炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）および酢酸エチルで処理した。水層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で再抽出し、次いで、合した酢酸エチル溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、化合物（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルをまた含有する粗製物として標記化合物を得た（６．６ｇ）。
ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５５［ＭＨ＋］（環化生成物）
実施例
実施例１：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ１）
Figure 0005139306
 （２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１、３０６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）の混合物中溶液に、０℃でＡｃＣｌ（１３０μｌ、２．５当量）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＡｃＣｌ（１３０μｌ）をさらに加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を、一晩−１８℃で保持した。次いで、ＡｃＣｌ （別の１００μｌ）を０℃で加え、１５分間、次いで、室温で１時間攪拌した。次いで、（ＨＰＬＣによって示されるように）反応を終了した。反応物を蒸発させ、白色固体として標記化合物を得た（２４６ｍｇ、９５％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．６２分；Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ：カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５ｕｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール；勾配：アイソクラチック３０％Ｂ；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ波長域：２００−４００ｎｍ；分析時間：２０分；保持時間：１４．３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［ＭＨ＋］；；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。
以下の式（Ｉｅ）：
Figure 0005139306
 はで示される化合物は、上記の実施例１と同様の製法を用いて調製された。各化合物について、出発物質（ＳＭ）への言及が提供される。これは単に、当該分野の化学者を手助けするために提供されるにすぎない。出発材料は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
Figure 0005139306
以下の式（Ｉｆ）：
Figure 0005139306
 で示される化合物は、上記の実施例１と同様の製法を用いて調製された。各化合物について、出発物質（ＳＭ）への言及が提供される。これは単に、当該分野の化学者を手助けするために提供されるにすぎない。出発物質は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
Figure 0005139306
以下の式（Ｉｇ）：
Figure 0005139306
 で示される化合物は、上記の実施例１と同様の製法を用いて調製された。各化合物について、出発物質（ＳＭ）への言及が提供される。これは単に、当該分野の化学者を手助けするために提供されるにすぎない。出発物質は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
Figure 0005139306
Ｅ６はまた、以下のとおり調製された：
実施例６（製法２）：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン塩酸塩（Ｅ６）
Figure 0005139306
 ０℃で（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６、２９．３ｇ）のＡｃＯＥｔ（３２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０８ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（２８．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、０℃で１５分間、次いで、常温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ（浴温：最初は常温、次いで、３８℃）、残留固体をＥｔ２Ｏ（３ｘ２４４ｍＬ）で磨砕した。最後に、固体を濾過によって回収し、３５℃で高真空下にて一晩乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（２３ｇ、Ｙ＝９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１０．３７（ｔ，１Ｈ）；８．７８（ｔ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；５．１７（ｍ，２Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；３．２９（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）。
実施例９：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン塩酸塩（Ｅ９）
Figure 0005139306
 製法１：０℃で（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２９、６１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）の混合物中溶液に、塩化アセチル（６０μｌ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ゴム状固体をＥｔ２Ｏ（３ｘ２ｍｌ）で処理し、白色固体を得た（５３ｍｇ）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．７２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５５［ＭＨ＋］；Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２の理論値３５４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ）。
Ｅ９はまた、以下のとおり調製された：
製法２：前述の粗（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン（Ｅ１０、７５．８５ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１５０ｍＬ）でストリッピングし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で溶解し、５−６ＭのＩＰＡ中ＨＣｌ（７６ｍＬ）を室温で加えた。溶媒および過剰のＨＣｌを蒸発させ、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ７６ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｘ７６ｍＬ）でストリッピングし、泡になった。泡をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）およびＤＣＭ（７６ｍＬ）で懸濁し、室温で一晩攪拌した。最後に、固体を回収し、８／１のＥｔ２Ｏ／ＤＣＭ（３ｘ７６ｍＬ）の混合物で洗浄し、４０℃で高真空下にて一晩乾燥し、標記化合物を得た（７９ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１０．５８（ｂｓ，１Ｈ）；８．８７（ｂｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；４．７３（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）；２．６０−２．２０（ｍ，５Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン（Ｅ１０）
Figure 0005139306
 製法１：２つに分離された群の記載例３８から得られた（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチルで反応を行った。
最初の群（８０ｇ）をＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）で溶解し、５−６ＮのＩＰＡ中ＨＣｌ（１６０ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で一晩攪拌した。完全に変換するまで、添加中反応物を０℃に冷却しながら、１３％水性ＮＨ３（２００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ）、水（１６０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（２４０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（６ｘ８０ｍＬ）で抽出し、有機相を約４００ｍＬに濃縮し、次いで、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出して戻した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、粗製物を得た（５０ｇ）。
第二群（８１ｇ）をＭｅＯＨ（３２４ｍＬ）で溶解し、５−６ＮのＩＰＡ中ＨＣｌ（１６２ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で一晩攪拌した。さらに、５−６ＮのＩＰＡ中ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、さらに６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を、次いで、固体ＮａＨＣＯ３をｐＨ約８になるように加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出して戻した。合した有機相を約４００ｍＬに濃縮した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、粗製物を得た（６７ｇ）。ＤＣＭ（１３５ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌し、次いで、３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却して戻した。環化が不十分であったため、２Ｍメタノール中ＮＨ３（１２．５ｍＬ）を加え、次いで、水性１３％ＮＨ３を加え、完全に環化するように少なくとも２時間攪拌した。ブライン（１００ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、粗製物を得た（５８ｇ）。
２種の粗製物を合し、クロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２５／１）に付して精製し、標記化合物を得た（８５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：７．５６（ｄｔ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；３．２８（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｍ，１Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｂｓ，１Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，１Ｈ）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．７２（ｍ，２Ｈ）。
Ｅ１０はまた、以下のとおり得られた：
製法２：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチルおよび（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８６、５．８ｇ）の混合物をＭｅＯＨ（２３．２ｍＬ）で溶解し、ＩＰＡ中ＨＣｌ（１４．３％溶液、１７．７ｇ）を加え、混合物を２５℃で２４時間攪拌した。１３％水性ＮＨ３（１４．５ｍｌ）および混合物を４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出し、次いで、合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、粗製物を得た（５．５２ｇ）。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、標記化合物を得た（２．１ｇ）。
実施例１１：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン塩酸塩（Ｅ１１）
Figure 0005139306
 ０℃に冷却した（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４６、２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴下し、氷浴を除去した。１時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗混合物をＳＣＸカラムに付して精製し、遊離塩基として標記化合物を得た（１５４ｍｇ、定量的）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．５８分。遊離塩基（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）で溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（０．２９ｍＬのジエチルエーテル中１Ｍ溶液、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで磨砕し、標記化合物を得た（６８ｍｇ、８０％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．７２分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４１［ＭＨ＋］；Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２の理論値３４０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９−８．５３（ｍ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．１３−５．１８（ｍ，２Ｈ）；４．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ）；２．２５−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
実施例１２：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン塩酸塩（Ｅ１２）：
Figure 0005139306
 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４７、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）の混合物中溶液に、０℃でＡｃＣｌ（５８μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を除去し、標記化合物を得た。きれいなＨＰＬＣ跡にもかかわらず、生成物は固体にならなかった。次いで、得られた油を、ＳＣＸカラムによってさらに精製に付した。ＳＣＸから生じた遊離塩基（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した該溶液に、ＨＣｌ（０．１５ｍＬのジエチルエーテル中１Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで磨砕した。標記化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、８０％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．７２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５５［ＭＨ＋］；Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２の理論値３５４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，１Ｈ）；７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ）；５．１１−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ）；２．７８−２．８６（ｍ，３Ｈ）；２．５０−２．５６（ｍ，２Ｈ）；２．２４−２．４６（ｍ，３Ｈ）；２．００−２．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−９−エン−６−オン塩酸塩（Ｅ１３）
Figure 0005139306
（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（２Ｚ）−４−ブロモ−２−ブテン−１−イル］−５−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル） ２−メチル（Ｄ４８、８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール中ＮＨ３の７Ｍ溶液（５ｍＬ）で溶解し、室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、油状残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温に加温した。１時間後、溶媒を除去し、粗混合物をＳＣＸカラムに付して精製した。該段階で、非環化アリルアミンをメタノール（１０ｍＬ）で溶解し、ＮａＯＭｅ（５０ｍｇ、過剰）を加え、異種混合物を７時間還流した。溶媒を除去し、次いで、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（９８．０：１．５：０．５）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、遊離塩基として標記化合物を得た（２５ｍｇ、４８％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．９３分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３６７［ＭＨ＋］；Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２の理論値３６６．。遊離塩基（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）で溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（０．１０ｍＬのジエチルエーテル中１Ｍ溶液、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで磨砕した。標記化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、７３％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．９３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３６７［ＭＨ＋］；Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２の理論値３６６；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：９．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，２Ｈ）；５．６８−５．７９（ｍ，２Ｈ）；５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ）；３．５８−３．６９（ｍ，１Ｈ）；２．６１−２．７８（ｍ，３Ｈ）；２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４：（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン塩酸塩（Ｅ１４）：
Figure 0005139306
 （２Ｒ，５Ｓ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５２、２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）およびメタノール（３０μＬ）の混合物中溶液に、０℃でＡｃＣｌ（１９μｌ、６当量）を加えた。混合物を、室温で６時間攪拌した。混合物を蒸発させ、白色固体として標記化合物を得た（１２ｍｇ、７０％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．７２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５５［ＭＨ＋］；Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２の理論値３５４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：７．５８（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．０６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．７７（ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３４（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５：（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン塩酸塩（Ｅ１５）：
Figure 0005139306
 標記化合物を、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５３）を用いて上記の実施例１４と同様の製法を用いて定量的収率で調製した。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．７２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５５［ＭＨ＋−ＨＣｌ］；Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２の理論値３５４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：７．４９−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．８４−５．１４（ｍ，１Ｈ）；３．１２−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６：（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ１６）
Figure 0005139306
 ０℃で（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６１、１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７ｍｌ）およびメタノール（０．３ｍｌ）中溶液に、ＡｃＣｌ（１１０μｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応が終了する前に（ＨＰＬＣによって示されるように）、ＡｃＣｌを２回さらに加えた（１１０μｌ、１時間後もう１１０μｌ＋２時間攪拌しながら添加）。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として標記化合物を得た（８０ｍｇ、８４％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．４１分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５９［ＭＨ］＋ Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３の理論値３５８；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：９．８２−１０．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．０２−８．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．０５−８．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．８０−７．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．５７−４．７２（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．７８（ｓ，３Ｈ）；２．３９−２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．１９−２．３２（ｍ，１Ｈ）；１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．８１−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７：（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ１７）：
Figure 0005139306
 ０℃で（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６５、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．８ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）の混合物中溶液に、ＡｃＣｌ（１７０μｌ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として標記化合物を得た（４９ｍｇ、８２％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．６２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８９［ＭＨ］＋ Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４の理論値３８８；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：９．９１−１０．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．０７−８．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；７．９４−８．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．５１−４．６６（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｄ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｄ，１Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；２．１７−２．３５（ｍ，２Ｈ）；１．９７−２．１２（ｍ，１Ｈ）；１．７９−１．９６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ１８）
Figure 0005139306
 ０℃で（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６９、４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（９ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中溶液に、ＡｃＣｌ（４００μｌ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応が終了する前に（ＨＰＬＣによって示されるように）、ＡｃＣｌを２回さらに加えた（４００μｌ、２時間後もう４００μｌ＋２時間攪拌しながら添加）。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として標記化合物を得た（３１４ｍｇ、９１％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．７１分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５９［ＭＨ］＋ Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３の理論値３５８；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１０．０５−１０．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．０４−８．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．５２−７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．３８−７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ）；５．１９（ｓ，２Ｈ）；４．５９−４．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．００（ｄ，１Ｈ）；３．７６（ｄ，１Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２０−２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．０１−２．１８（ｍ，１Ｈ）；１．８０−１．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ１９）：
Figure 0005139306
 ０℃で（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ７５、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．１Ｍ溶液）を５分で加え、混合物を、同温度で１時間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の５％溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１〜０：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物（遊離塩基）を得た（２０ｍｇ、５３％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．５９分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４５［ＭＨ＋］ Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３の理論値３４４。
乾エチルエーテル（２ｍｌ）で溶解された、該固体の溶液に、ＨＣｌ（８０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として標記化合物を得た（２２ｍｇ、定量的）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．５６分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４５［ＭＨ＋］ Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３の理論値３４４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：７．４０−７．８２（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）；７．３１−７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．４１−４．６０（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｄ，１Ｈ）；３．７２（ｄ，１Ｈ）；２．１０−２．２７（ｍ，２Ｈ）；１．９５−２．１３（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．９４（ｍ，１Ｈ）。
注意点：酸プロトン、ＮＨ２およびＯＨの個々のシグナルは観察されなかった。
実施例２０：（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン塩酸塩（Ｅ２０）
Figure 0005139306
 ０℃で（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７９、１３０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７ｍｌ）およびメタノール（０．３ｍｌ）の混合物中溶液に、ＡｃＣｌ（１３０μｌ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色固体として標記化合物を得た（８０ｍｇ、８２％）；Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．６０分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４１［ＭＨ＋］ Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２の理論値３４０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ）：１０．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），５．１３−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例Ｅ２１，Ｅ２２：（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩、（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（Ｅ２１，Ｅ２２）：
Figure 0005139306
 ラセミ体（２Ｒ，６Ｒ）−２−（シアノメチル）−６−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピペリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ８４、５２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅｓ、１当量）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、触媒量（１スパーテル）でラネーニッケルを加えた。混合物を４．５時間６気圧で水素化した。粗化合物を濾過し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔで溶解し、有機相をＮａＯＨの１Ｍ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物を、溶出液として１０／０〜９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を用いて、１０ｇシリカゲルカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ラセミ体として標記化合物の遊離塩基を得た（４２ ｍｇ， １２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： δ １．４４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ，３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ、勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：３分間０％〜９５％Ｂ、１分間９５％Ｂ、０．１分間９５％Ｂ〜０％Ｂ。流速：２ｍＬ／分］。Ｒｔ＝１．４４分（１００％）（ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋）。
エナンチオマーを、ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ［ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ｏｄ（２５Ｘ２）ｃｍ。移動相：６０／４０％のｎ−ヘキサン／エタノール。流速：０．８ｍＬ／分。ＵＶ検出：２２０ｎｍ］で分離した。溶媒を減圧下で除去した。得られた化合物をＥｔ２Ｏで溶解した。次いで、Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌの１Ｍ溶液を滴下した。上清を除去し、沈殿物を高真空下で乾燥し、実施例Ｅ２１（１３ｍｇ）および実施例Ｅ２２（８ｍｇ）を得た。絶対立体化学は決定されていない。
Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ、３３ｘ４．６ｍｍ、３μｍ、勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：３分間０％〜９５％Ｂ、１分間９５％Ｂ、０．１分間９５％Ｂ〜０％Ｂ ，流速：２ｍＬ／分］：
エナンチオマー１（Ｅ２１）：Ｒｔ＝６．８分（１００％ｅｅ）
エナンチオマー（Ｅ２２）：Ｒｔ＝１２．８分（９７．６％ｅｅ）
実施例２３：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（Ｅ２３）
Figure 0005139306
 化合物（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン塩酸塩（Ｅ９、５７．２ｇ）をＥｔＯＡｃ（２８６ｍＬ）で懸濁し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２２９ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。
塩を濾去し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５７ｍＬ）で洗浄した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をアセトン（２ｘ１７１ｍＬ）でストリッピングし、５２．７ｇの（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンを得た。
該物質をアセトン（５２０ｍＬ）で溶解し、溶液を４０℃に加熱した。
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７．８４ｇ）のアセトン（２６０ｍＬ）中溶液を３０分で加えた。
約５０ｍＬの該溶液を加えた後、固体が沈殿した。
混合物を４０℃で４．５時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。
固体を回収し、アセトン（３ｘ２３０ｍＬ）で洗浄し、１６時間高真空下で乾燥し、標記化合物のフォーム１結晶を得た（７０．１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：９．９０（ｂｓ，１Ｈ）；８．９１（ｂｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｍ，４Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；４．７３（ｄｄ，１Ｈ）；３．４１（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｍ，５Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３のフォーム１の固有かつ識別力のあるピークを特定し、以下の表に示す：
Figure 0005139306
 融点：２３３℃。
実施例２４：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン（Ｅ２４）：
Figure 0005139306
 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６、３０ｍｇ）を乾ＤＣＭ（１．５ｍｌ）で溶解した。０℃でＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＳＣＸカートリッジに付して精製し、帯黄色油として標記化合物を得た（２３ｍｇ）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）３．６１分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４１［ＭＨ＋］。Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２の理論値３４０。
生物学的アッセイ
本発明の化合物の電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプＮａＶ１．３を変調する能力は、下記のアッセイによって決定されうる。
細胞生物学
ｈＮａＶ１．３チャネルを発現している安定な細胞系統は、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）トランスフェクション法を用いて、ＣＨＯ細胞をｐＣＩＮ５−ｈＮａｖ１．３ベクターでトランスフェクトすることによって作成された。ｐＣＩＮ５は、ＣＭＶプロモーターの下流でネオマイシン選択性マーカーｃＤＮＡに連結している組み換えｃＤＮＡによって（詳細は、Ｃｈｅｎ ＹＨ，Ｄａｌｅ ＴＪ，Ｒｏｍａｎｏｓ ＭＡ，Ｗｈｉｔａｋｅｒ ＷＲ，Ｘｉｅ ＸＭ，Ｃｌａｒｅ ＪＪ．Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０００ Ｄｅｃ；１２，４２８１−９参照のこと）、全てのネオマイシン耐性細胞を組み換え蛋白を発現するようにする哺乳動物細胞系統の作成のためのビシストロンベクターである（Ｒｅｅｓ Ｓ．，Ｃｏｏｔｅ Ｊ．，Ｓｔａｂｌｅ Ｊ．，Ｇｏｏｄｓｏｎ Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ Ｓ．＆Ｌｅｅ Ｍ．Ｇ．（１９９６）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２０，１０２−１１２参照）。細胞を、１０％胎仔ウシ血清、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％非必須アミノ酸、２％Ｈ−Ｔサプリメントおよび１％Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＩｓｃｏｖｅ修飾Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養し、空気中５％ＣＯ２を含有する湿潤環境において３７℃で維持した。細胞を継代および採取のために、Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＴ１７５培養フラスコから遊離させた。
細胞調製
細胞をＴ７５フラスコ中、６０〜９５％密集度まで生育させた。生育培地を除去し、１．５ｍｌの温めた（３７℃）Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５０４０−０６６）で６分間インキュベートすることによって、細胞を浮上させた。浮上した細胞を１０ｍｌのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１４０４０−１３３）中に懸濁した。次いで、細胞懸濁を１０ｍｌ遠心管に入れ、７００ｒｐｍで２分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを３ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁した。
電気生理学
ＩｏｎＷｏｒｋｓＨＴ平面アレイ電気生理学テクノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）を用いて、室温（２１〜２３℃）で電流を記録した。刺激プロトコルおよびデータ取得は、マイクロコンピューター（Ｄｅｌｌ Ｐｅｎｔｉｕｍ ４）を用いて行った。平面電極ホール抵抗（Ｒｐ）を決定するために、１０ｍＶ、１６０ｍｓ電位差を各ホールに与えた。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加後、細胞内アクセスを達成するための抗生物質（アンフォテリシン）循環の前に、シール試験を行った。全ての実験において、１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）プレパルス２００ｍｓを与えることによってリーク・サブトラクションを実施した後に、リーク・コンダクタンスを測定するための試験パルスを与えた。−９０ｍＶの保持電位から０ｍＶへの段階的試験パルスを２０ｍｓ間与え、１０Ｈｚの周波数で１０回繰り返した。全実験において、試験パルスプロトコルは、化合物の不在下（プレリード（pre-read））および存在下（ポストリード（post-read））において行った。プレリードおよびポストリードは、化合物添加、続いて、３〜３．５分インキュベーションによって隔てられた。
溶液および薬物
細胞内溶液は、下記のものを含有していた（ｍＭ単位）：グルコン酸Ｋ １００、ＫＣｌ ４０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ３．２、ＥＧＴＡ ３、ＨＥＰＥＳ ５、ｐＨ７．２５に調整。アンフォテリシンは、３０ｍｇ／ｍｌストック溶液として調製され、最終的な使用時の濃度０．１ｍｇ／ｍｌに内部バッファー溶液で希釈された。外部溶液は、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、下記のものを含有していた（ｍＭ単位）：ＣａＣｌ２ ０．９０、ＫＣｌ ２．６７、Ｋ３ＰＯ４ １．４７、ＭｇＣｌ２ ０．５０、ＮａＣｌ １３８、Ｎａ３ＰＯ４ ８．１０、ｐＨ７．４。化合物は、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭストック溶液として調製され、次いで、１：３連続希釈を行った。最終的に、化合物は、外部溶液中に１：１００で希釈され、その結果、最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。
データ分析
記録を分析し、さらなる分析から不適当な細胞を排除するために、化合物の不在下におけるシール抵抗（＞４０ＭΩ）およびピーク電流振幅（＞２００ｐＡ）の両方を用いてフィルターにかけた。薬物添加前および薬物添加後間の対の比較を用いて、各化合物の阻害効果を決定した。第１の脱分極パルスによって導かれる電流を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度（緊張性（ｔｏｎｉｃ）ｐＩＣ５０）は、Ｈｉｌｌ方程式を濃度応答データに当て嵌めることによって決定された。さらに、化合物の使用依存性阻害特性は、第１０の脱分極パルス 対 第１の脱分極パルスにおける化合物の効果を評価することによって決定された。第１パルスに対する第１０パルスの比は、薬物の不在下および存在下で計算され、％使用依存性阻害が計算された。データは、緊張性ｐＩＣ５０と同じ方程式に当て嵌め、１５％阻害をもたらす濃度（使用依存性ｐＵＤ１５）を計算した。
実施例１〜９、１１〜２２の化合物を、上記アッセイにて試験し、４．５以上のｐＵＤ１５値を得た。
モノアミンオキシダーゼ−Ｂアッセイプロトコル
プロトコルは、ＭＡＯ−Ｂ阻害を試験するアッセイを記載する。それは、基質としてベンジルアミンを用いて蛍光ベース終点アッセイである。ＭＡＯ−Ｂによる基質の酸化は、過酸化水素放出をもたし、次いで、該生成物は、非蛍光Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（登録商標）を蛍光レゾルフィンに変換するためにペルオキシダーゼによって生成される。全体的反応は、以下：
Figure 0005139306
 である。したがって、試験化合物による酵素の阻害は、蛍光の減少をもたらす。
アッセイは、（Ｓｉｇｍａによって供給される）バキュロウイルス感染昆虫細胞からミクロソームで存在するヒト組換えモノアミンオキシダーゼＢを用いる。アッセイにおける酵素活性の最大の半分の阻害（ＩＣ５０）を引き起こす濃度を決定するために、化合物は濃度の範囲にわたって試験される。パルギリン（Ｓｉｇｍａ）をアッセイにおいて陽性対照として用い、０．４−２μＭの範囲のＩＣ５０を得る。
０．１μｌの純ＤＭＳＯ中試験化合物を黒色低量Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルプレートに分注する。５μｌの基質溶液（４００μＭベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ）、５０μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）、５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）を加える。５μｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）をブランクウェルに加える。５μｌの酵素溶液（０．２３ＩＵ／ｍｌヒト組換えモノアミンオキシダーゼＢ、１ＩＵ／ｍｌ ＸＩＩ型西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）、５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）を残存ウェルに加える。適当な混合を確保するために振盪する。暗所にて室温で６０分間培養する。Ａｎａｌｙｓｔ／Ｇｅｍｉｎｉ（分子素子；レソルフィン：Ｅｘ５３０／Ｅｍ５８０／Ｄｉｃｈｒ５６１（Ａｎａｌｙｓｔ）−Ｅｘ５５５／Ｅｍ５９０／Ｃｕｔｏｆｆ５７０（Ｇｅｍｉｎｉ））を用いて蛍光を読み取る。
所定の化合物の効果を、以下：
％Ｉｎｈ＝１００ｘ［（データ−対照１）／（対照２−対照１）］（ここで、対照１はその最大活性を示す（すなわち、阻害されない）酵素に相当し、対照２はＨＲＰ欠損の−酵素蛍光に相当する）として計算される。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005139306
    ［式中：Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか；
    Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３アルケニル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシＣ１−３アルキルまたは（ＣＨ２）ｔＯＨであるか；
    あるいは、かかるＲ１およびＲ３は、相互連結原子と一緒になって、飽和または不飽和５〜７員環を形成し、ただし、環に１個のヘテロ原子のみが存在し、それは窒素でなければならず；
    Ｘは炭素または窒素であり；
    ｎは、０、１または２であり、ここで、ｎが存在する場合、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から選択され；
    ｑは１または２であり；
    ｔは１または２であり；
    Ｒ５またはＲ６のいずれかは、−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であり、ここで、他のＲ５またはＲ６は、水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、フェニル環または（独立して、１個または複数の窒素、硫黄または酸素原子を含有する）５〜６員の芳香族複素環のいずれかであり、ここで、フェニル環または複素環のいずれかは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｘが炭素である、請求項１記載の化合物。
  3. ｑが１である、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ５が、−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であって、Ｒ６が、水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、フェニル環または（独立して、１個または複数の窒素、硫黄または酸素原子を含有する）５もしくは６員の芳香族複素環のいずれかであり、ここで、フェニル環または複素環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ１およびＲ３が、相互連結原子と一緒になって、５員ピロリジノン環を形成する、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２が両方水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  7. （５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
    （５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
    （５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
    （５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
    （５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
    （２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
    ２−［（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル；
    ２−（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）ベンゾニトリル；
    （２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
    （２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
    （２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
    （２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−９−エン−６−オン；
    （２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン；
    （２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン；
    （５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
    （５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
    （５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
    （５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
    （２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
    （５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；および
    （５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. （２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. （２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン。
  10. （２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン トシレート。
  11. 請求項５記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、適当な溶媒中で式（ＸＸＩＩ）：
    Figure 0005139306
    ［式中：ｎ、ｑ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は請求項１の記載と同義であり、ＲはＣ１−３アルキルである］
    で示される化合物を塩酸溶液と反応させることを含む方法。
  12. 請求項６記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、適当な溶媒で式（ＸＬＩＩＩ）：
    Figure 0005139306
    ［式中：ｎ、ｑ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は請求項１の記載と同義であり、ＲはＣ１−３アルキルである］
    で示される化合物をアンモニア溶液と反応させることを含む方法。
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