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KR20240148414A - Tlr9의 억제제로서 유용한 치환된 이미다조피리디닐 화합물 - Google Patents

Tlr9의 억제제로서 유용한 치환된 이미다조피리디닐 화합물 Download PDF

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KR20240148414A
KR20240148414A KR1020247030511A KR20247030511A KR20240148414A KR 20240148414 A KR20240148414 A KR 20240148414A KR 1020247030511 A KR1020247030511 A KR 1020247030511A KR 20247030511 A KR20247030511 A KR 20247030511A KR 20240148414 A KR20240148414 A KR 20240148414A
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KR
South Korea
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phenyl
imidazo
pyridine
compound
methylsulfonyl
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Pending
Application number
KR1020247030511A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 에스. 윤
춘젠 류
앨리샤 레게이로-렌
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 개시된다.
Figure pct00121
(화학식 (I))
여기서 X, Y, Q, G, R1, 및 R5a는 본원에 정의된다. 또한, TLR9의 억제제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 섬유화 질환을 치료, 예방 또는 지연시키는 데 유용하다.

Description

TLR9의 억제제로서 유용한 치환된 이미다조피리디닐 화합물
교차 참조
본 출원은 2022년 2월 18일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/311,612 및 2022년 10월 13일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/379,340을 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 톨-유사 수용체 9 (TLR9)를 통한 신호전달의 억제제로서 유용한 치환된 이미다조피리디닐 화합물에 관한 것이다. 치환된 이미다조피리디닐 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 TLR9 조정과 관련된 상태, 예컨대 섬유화 질환의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서 TLR9의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
톨-유사 수용체 (TLR)는 패턴-연관 분자 패턴 (PAMP) 또는 미생물-연관 분자 패턴 (MAMP)의 인식 시 염증 반응을 개시하는 능력을 갖는 막횡단 단백질이다. 총 10개의 인간 TLR이 확인되었고, 이는 세포 표면에 위치할 수 있거나 또는 TLR7, 8 및 9의 경우에서와 같이 엔도리소솜에 위치할 수 있다. TLR9는 박테리아 및 미토콘드리아 DNA (mtDNA)에서 전형적으로 발견되는 시토신-포스페이트-구아닌 (CpG) 모티프를 함유하는 비메틸화 단일-가닥 DNA를 인식한다. TLR9는 궁극적으로 다른 시토카인 중에서 IL-6, IFN-α, IL-1β 및 TNF-α의 활성화를 매개하는 MyD88-의존성 신호전달 경로를 통해 염증을 촉진함으로써 섬유발생에 기여할 수 있다. (Barton GM, Kagan JC (2009) Nat. Rev. Immunol. 9(8), 535-42; Li X, Jiang S, Tapping RI (2010) Cytokine 49(1), 1-9).
TLR9 수준은 건강한 또는 안정한 특발성 폐 섬유증 (IPF) 진행자의 폐 생검에서보다 IPF 진행자의 폐 생검에서 더 높다 (Sci. Transl. Med. 2010, 2(57):57ra82). TLR9에 대한 리간드인 순환 mtDNA는 최근에 IPF의 메카니즘-기반 예후 바이오마커로서 확인되었다 (Am J. Resp. and Crit. Care Med. 2017, 196(12), 1502). 또한, TLR9는 인간 및 뮤린 비-알콜성 지방간염 (NASH)에서 상향-조절되는 반면 (Clin. Sci. 2017, 131(16), 2145), 간세포 미토콘드리아 DNA는 TLR9의 활성화를 통해 NASH를 유도하는 것으로 관찰되었다 (J. Clin. Inv. 2016, 126(3), 859). 따라서, TLR9의 억제제/길항제는 섬유화 질환을 치료하기 위한 신규 치료제로서의 효능을 가질 것으로 예측된다.
TLR9 억제는 특발성 폐 섬유증 (Trujillo et al. Sci. Transl. Med. 2010, 2(57):57ra82; Yoshizaki et al. Ann Rheum Dis. 2016 Oct;75(10):1858-65), 비-알콜성 지방간염 (Garcia-Martinez et al. J Clin Invest 2016, 126: 859-864; Gabele et al. Biochem Biophys Res Commun. 2008;376:271-276), 간 손상 (Shaker et al. Biochem Pharmacol. 2016. 112:90-101; Hoeque et al. J. Immun. 2013, 190:4297-304), 및 경피증 (전신 경화증 또는 SSc) (Yoshizaki et al. Ann Rheum Dis . 2016 Oct;75(10):1858-65); 뿐만 아니라 심부전 (Oka et al. Nature 485, pages251-255(2012)) 및 고혈압 (McCarthy et al. Cardiovascular Research, 2015, Pages 119-130)을 포함한 섬유화 질환을 위한 요법에 대한 잠재적 경로로서 인식되었다.
TLR9의 억제제로서 유용한 화합물에 대한 필요가 남아있다. 추가로, TLR7 또는 TLR8에 비해 선택성을 갖는 TLR9의 억제제로서 유용한 화합물에 대한 필요가 남아있다.
톨-유사 수용체의 조정을 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 수 있는 상태의 관점에서, TLR9를 억제할 수 있는 신규 화합물 및 이들 화합물을 사용하는 방법이 매우 다양한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있다는 것은 즉시 명백하다.
본 출원인은 TLR9 억제제로서 활성을 갖는 강력한 화합물을 발견하였다. 또한, 본 출원인은 TLR9 억제제로서의 활성을 갖고 TLR7 또는 TLR8에 비해 선택적인 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용하도록 제공된다.
본 발명은 TLR9를 통한 신호전달의 효과적인 억제제인 것으로 밝혀진 신규 부류의 치환된 이미다조피리디닐 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용하도록 제공된다.
본 발명은 톨-유사 수용체 9를 통한 신호전달의 억제제로서 유용하고 섬유화 질환의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 9의 억제를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 9를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 섬유화 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유화 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 9 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 9 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 9 관련 상태, 예컨대 섬유화 질환, 자가면역 질환, 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 톨-유사 수용체 9 관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는 데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 비알콜성 지방간염 (NASH), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 특발성 폐 섬유증, 원발성 경화성 담관염 (PSC) 및 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)을 포함한 섬유화 질환을 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 진행을 늦추는 데 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명의 제1 측면은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00001
여기서:
X 및 Y 중 1개는 N이고, X 및 Y 중 다른 것은 CR5b이고;
G는
(i) F, Cl, Br, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, C3-4 시클로알킬, -C(O)NRyRy, -S(O)2CH3, -S(O)2(페닐), -S(O)2NRxRx, 및 -S(O)(NH)NRxRx로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐;
Figure pct00002
(v) 하기로부터 선택된 9-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
; 또는
(vi) 하기로부터 선택된 10-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00006
이고;
Q는 피페리디닐, 페닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각은 -L-R4 및 0 내지 2개의 R4b로 치환되고;
L은 결합, -(CRxRx)1-2-, 또는 -C(O)(CRxRx)0-2-이고;
R1은 수소, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C3-4 시클로알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 알킬), C1-3 플루오로알콕시, -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 히드록시알킬), -C(O)NRx(C2-6 알콕시알킬), -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -NRyRy, -NRy(C1-3 플루오로알킬), -NRy(C1-4 히드록시알킬), -NRxCH2(페닐), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxCH2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)(NH)N(C1-3 알킬)2, -(CH2)0-2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2(페닐), 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 디메틸 피라졸릴, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -C(O)(티아졸릴)이고;
R2a는 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -(CH2)0-4O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이고;
각각의 R2b는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRx(C1-3 알킬), -CRx=CRxRx, 또는 -CRx=CH(C3-6 시클로알킬)이고;
R2c는 R2a 또는 R2b이고;
R2d는 R2a 또는 R2b이며; 단 R2c 및 R2d 중 1개는 R2a이고, R2c 및 R2d 중 다른 것은 R2b이고;
R4는
(i) -N(CH3)2;
(ii) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아제파닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 또는 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 각각은 0 내지 2개의 R4a로 치환됨; 또는
Figure pct00007
이고;
각각의 R4a는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-3OCH3, C3-6 시클로알킬, -(CH2)1-3(C3-6 시클로알킬), -(CH2)1-3(옥세타닐), -(CH2)1-3(모르폴리닐), -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)(C3-6 시클로알킬), -C(O)(페닐), -C(O)CH2(C3-6 시클로알킬), -C(O)CH2(페닐), -C(O)O(C1-4 알킬), -NRyRy, -NRx(C3-6 시클로알킬), 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 페닐, 모르폴리닐, 또는 -OH 또는 -CH3으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피페리디닐이고;
R4b는 F, Cl, -CN, 또는 -CH3이고;
각각의 R4c는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)(페닐), -C(O)CH2(페닐), -C(O)OCH2CH3, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R5a는 수소, F, Cl, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 시클로프로필이고;
R5b는 수소, F, Cl, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 시클로프로필이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소 또는 -CH3이고;
각각의 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 1 또는 2이다.
본 발명의 제2 측면은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00008
여기서:
X 및 Y 중 1개는 N이고, X 및 Y 중 다른 것은 CR5b이고;
G는
(i) F, Cl, Br, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, C3-4 시클로알킬, -C(O)NRyRy, -S(O)2CH3, -S(O)2(페닐), -S(O)2NRxRx, 및 -S(O)(NH)NRxRx로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐;
Figure pct00009
(v) 하기로부터 선택된 9-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
; 또는
(vi) 하기로부터 선택된 10-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00014
이고;
Q는 피페리디닐, 페닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각은 -L-R4 및 0 내지 2개의 R4b로 치환되고;
L은 결합, -(CRxRx)1-2-, 또는 -C(O)(CRxRx)0-2-이고;
R1은 수소, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C3-4 시클로알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 알킬), C1-3 플루오로알콕시, -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 히드록시알킬), -C(O)NRx(C2-6 알콕시알킬), -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -NRyRy, -NRy(C1-3 플루오로알킬), -NRy(C1-4 히드록시알킬), -NRxCH2(페닐), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxCH2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)(NH)N(C1-3 알킬)2, -(CH2)0-2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2(페닐), 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 디메틸 피라졸릴, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -C(O)(티아졸릴)이고;
R2a는 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -(CH2)0-4O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이고;
각각의 R2b는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRx(C1-3 알킬), -CRx=CRxRx, 또는 -CRx=CH(C3-6 시클로알킬)이고;
R2c는 R2a 또는 R2b이고;
R2d는 R2a 또는 R2b이며; 단 R2c 및 R2d 중 1개는 R2a이고, R2c 및 R2d 중 다른 것은 R2b이고;
R4는
(i) -N(CH3)2;
(ii) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아제파닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 또는 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 각각은 0 내지 2개의 R4a로 치환됨; 또는
Figure pct00015
이고;
각각의 R4a는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)(C3-6 시클로알킬), -C(O)(페닐), -C(O)CH2(C3-6 시클로알킬), -C(O)CH2(페닐), 또는 -C(O)O(C1-4 알킬)이고;
R4b는 F, Cl, -CN, 또는 -CH3이고;
각각의 R4c는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)(페닐), -C(O)CH2(페닐), -C(O)OCH2CH3, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R5a는 수소, F, Cl, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 시클로프로필이고;
R5b는 수소, F, Cl, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 시클로프로필이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소 또는 -CH3이고;
각각의 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, X는 CR5b이고, Y는 N인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00016
.
한 실시양태에서, X는 N이고, Y는 CR5b인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:
Figure pct00017
.
한 실시양태에서, G는 F, Cl, Br, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, C3-4 시클로알킬, -C(O)NRyRy, -S(O)2CH3, -S(O)2(페닐), -S(O)2NRxRx, 및 -S(O)(NH)NRxRx로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. G가 F, -OCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, 및 -S(O)(NH)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, G가 F, -OCH3, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, G가
Figure pct00018
인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, G는
Figure pct00019
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)(티아졸릴), -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)C(CH3)3, -NH(CH2-시클로프로필), 시클로프로필, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 또는 트리아졸릴인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -CH3, -OCH3, -NH2, 또는 시클로프로필인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, p가 2이고; 1개의 R2가 -CH3이고; 다른 R2가 F, Cl, -CN, -CH3, -OCH3, -NH2, 또는 시클로프로필인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서,
G는
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
로부터 선택된 9-원 헤테로시클릭 고리인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
G가
Figure pct00023
인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서,
G는
Figure pct00024
로부터 선택된 10-원 헤테로시클릭 고리인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
G가
Figure pct00025
인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서,
G는
(i) F, -OCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, 및 -S(O)(NH)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐;
Figure pct00026
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
각각의 R2가 독립적으로 Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -OCH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2S(O)2CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서,
G는
(i) F, Cl, Br, -CN, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, C3-4 시클로알킬, -C(O)NRyRy, -S(O)2CH3, -S(O)2(페닐), -S(O)2(시클로프로필), -S(O)2NRxRx, -S(O)(NH)NRxRx, 및 -NHS(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐;
Figure pct00027
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
각각의 R2가 독립적으로 Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -OCH3, 또는 -CH2OCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서,
G는
(i) -S(O)2CH3으로 치환된 페닐 또는 2개의 -OCH3으로 치환된 페닐;
Figure pct00028
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
각각의 R2가 독립적으로 -CH3 또는 -OCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, G가
Figure pct00029
인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, G는 -S(O)2CH3으로 치환된 페닐, 또는 2개의 -OCH3으로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. G가
Figure pct00030
인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, G는
Figure pct00031
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 각각의 R2가 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, G가
Figure pct00032
인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, G는
Figure pct00033
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 각각의 R2가 독립적으로 -CH3 또는 -OCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, G가
Figure pct00034
인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, Q는 피페리디닐, 페닐, 피리디닐, 또는 테트라히드로피리디닐이고, 각각은 -L-R4 및 0 내지 1개의 R4b로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. Q가 피페리디닐, 페닐 또는 테트라히드로피리디닐이고, 각각은 -L-R4 및 0 내지 1개의 R4b로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, Q는 피페리디닐, 페닐 또는 피리디닐이고, 각각은 -L-R4 및 0 내지 1개의 R4b로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, Q는 피페리디닐 또는 페닐이고, 각각은 -L-R4 및 0 내지 1개의 R4b로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. Q가 피페리디닐 또는 페닐이고, 각각은 -L-R4로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, Q는 -L-R4 및 0 내지 1개의 R4b로 치환된 피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. Q가 -L-R4로 치환된 피페리디닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, Q는 -L-R4 및 0 내지 1개의 R4b로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. Q가 -L-R4로 치환된 페닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, Q는 -L-R4 및 0 내지 1개의 R4b로 치환된 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. Q가 -L-R4로 치환된 피리디닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, Q는 -L-R4 및 0 내지 1개의 R4b로 치환된 테트라히드로피리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. Q가 -L-R4로 치환된 테트라히드로피리디닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, R1은 수소, C1-3 알킬, -CHF2, -CF3, 또는 C3-4 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. R1이 수소, C1-2 알킬, -CHF2, -CF3, 또는 시클로프로필인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, R1이 수소, -CH3, 또는 시클로프로필인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, R1은 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R1은 C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C3-4 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. R1이 C1-3 알킬, -CHF2, -CF3, 또는 C3-4 시클로알킬인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, R1이 -CH3 또는 시클로프로필인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, R1이 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, p는 0, 1, 2 또는 3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. p가 1 또는 2인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, L은 결합, -(CRxRx)1-2-, 또는 -C(O)(CRxRx)0-1-인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. L이 결합, -CH2- 또는 -C(O)(CH2)0-1-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, L이 -CRxRx- 또는 -C(O)(CRxRx)0-1-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, L이 -C(O)CH2-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, L은 결합 또는 -(CRxRx)1-2-인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. L이 결합 또는 -CRxRx-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, L은 결합 또는 -(CH2)1-2-인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. L이 결합 또는 -CH2-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, L은 결합, -CH2-, 또는 -C(O)(CH2)0-1-인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. L이 -CH2-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, L은 -C(O)(CH2)0-2-인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. L이 -C(O)(CH2)0-1-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, L이 -C(O)(CH2)1-2-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, L은 결합인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, L은 -(CRxRx)1-2-인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. L이 -CRxRx-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, L은 -(CH2)1-2-인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. L이 -CH2-인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, L은 -C(O)-인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, L은 -C(O)CH2-인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, L은 -C(O)CH2CH2-인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R4가 -N(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R4는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아제파닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 또는 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴이고, 각각은 0 내지 2개의 R4a로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. R4가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아제파닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 또는 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴이고, 각각은 0 내지 1개의 R4a로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, R4는 피페리디닐, 피페라지닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각은 0 또는 1개의 R4a로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. R4가 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 각각은 0 내지 1개의 R4a로 치환된 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, R4는 0 또는 1개의 R4a로 치환된 피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R4는 0 또는 1개의 R4a로 치환된 피페라지닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R4는 0 또는 1개의 R4a로 치환된 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R4는 0 또는 1개의 R4a로 치환된 디아자스피로[3.3]헵타닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R4는 0 또는 1개의 R4a로 치환된 아자비시클로[3.2.1]옥타닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R4는
Figure pct00035
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. n이 1 또는 2인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, n이 1인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, 이러한 실시양태에서, n은 2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 각각의 R4a는 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)CH(CH3)2, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2(시클로부틸), -CH2(옥세타닐), -CH2CH2(모르폴리닐), -CH2CH2CH2(모르폴리닐), -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(시클로프로필), 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 페닐, 모르폴리닐, 또는 -OH 또는 -CH3으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 각각의 R4a가 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2(모르폴리닐), -CH2CH2CH2(모르폴리닐), 시클로프로필, 시클로부틸, 피롤리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 또는 모르폴리닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 각각의 R4a는 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)CH(CH3)2, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2(시클로부틸), -CH2(옥세타닐), -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(시클로프로필), 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 페닐, 또는 -OH 또는 -CH3으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피페리디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 각각의 R4a가 독립적으로 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), 시클로프로필, 시클로부틸, 피롤리디닐, 옥세타닐, 또는 테트라히드로피라닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, R4b는 F, -CN, 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. R4b가 F인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, R4b가 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 각각의 R4c는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), -C(O)(C1-3 알킬), -C(O)(페닐), -C(O)CH2(페닐), -C(O)OCH2CH3, 또는 C3-6 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 각각의 R4c가 독립적으로 C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, -CH2(C3-4 시클로알킬), -C(O)(C1-2 알킬), -C(O)(페닐), -C(O)CH2(페닐), -C(O)OCH2CH3, 또는 C3-4 시클로알킬인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-2 아미노알킬, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -NRxRx, -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 또는 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 각각의 R2가 독립적으로 Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -OCH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2S(O)2CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, 각각의 R2가 독립적으로 Cl, -CH3, -CH2OH, 또는 -OCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, R2a는 C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-3OCH3, C3-6 시클로알킬, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 또는 페닐이고; 각각의 R2b는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, -(CH2)0-2O(C1-2 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(시클로프로필), -C(O)O(C1-2 알킬), -C(O)NRx(C1-3 알킬), -CRx=CH2, 또는 -CH=CH(C3-6 시클로알킬)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 또한, R2a가 -CH3이고; 각각의 R2b가 독립적으로 H, Cl, 또는 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, R5a는 수소, F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 시클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. R5a가 수소, F, -CH3, -CF3, 또는 시클로프로필인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, R5a가 수소, -CH3, 또는 -CF3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, R5a는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R5a는 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R5b는 수소, F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 시클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. R5b가 수소, F, -CH3, 또는 -CF3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, R5b가 수소 또는 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태에서, R5b는 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R5b는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R5a는 수소이고; R5b는 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, R5a는 수소이고; R5b는 수소 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, G는 (i) -S(O)2CH3으로 치환된 페닐; (ii) 2개의 -OCH3으로 치환된 페닐; 또는 (iii)
Figure pct00036
이고; Q는 페닐 또는 피페리디닐이고, 각각은 -L-R4로 치환되고; L은 결합 또는 -CH2-이고; R1은 수소, -CH3, 또는 시클로프로필이고; R4는 피페리디닐, 피페라지닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 디아자스피로[3.3]헵타닐 또는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각은 0 또는 1개의 R4a로 치환되고; R4a는 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2(모르폴리닐), -CH2CH2CH2(모르폴리닐), 시클로프로필, 시클로부틸, 피롤리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 또는 모르폴리닐이고; R5a는 수소이고; R5b는 수소 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, G는 F, Cl, Br, -CN, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, C3-4 시클로알킬, -C(O)NRyRy, -S(O)2CH3, -S(O)2(페닐), -S(O)2(시클로프로필), -S(O)2NRxRx, -S(O)(NH)NRxRx, 및 -NHS(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고; L은 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; Q는 피페리디닐, 페닐, 테트라히드로피리디닐, 또는 피리디닐이고, 각각은 -L-R4 및 0 내지 1개의 R4b로 치환되고;
R1은 수소, C1-3 알킬, -CHF2, -CF3, 또는 C3-4 시클로알킬이고; 각각의 R2는 독립적으로 Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -OCH3, 또는 -CH2OCH3이고; R4는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 아자스피로[3.3]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 또는 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴이고, 각각은 0 내지 1개의 R4a로 치환되고; R4a는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)CH(CH3)2, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2(시클로부틸), -CH2(옥세타닐), -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(시클로프로필), 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 페닐, 또는 -OH 또는 -CH3으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피페리디닐이고; R4b는 F, -CN, 또는 -CH3이고; R5a는 수소, -CH3, -CF3, 또는 시클로프로필이고; R5b는 수소, -CH3, 또는 -CF3
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, G는 (i) -S(O)2CH3으로 치환된 페닐; (ii) 2개의 -OCH3으로 치환된 페닐; 또는 (iii)
Figure pct00037
이고; Q는 페닐 또는 피페리디닐이고, 각각은 -L-R4로 치환되고; L은 결합 또는 -CH2-이고; R1은 수소, -CH3, 또는 시클로프로필이고; R4는 피페리디닐, 피페라지닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각은 0 또는 1개의 R4a로 치환되고; R4a는 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2(모르폴리닐), -CH2CH2CH2(모르폴리닐), 시클로프로필, 시클로부틸, 피롤리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐 또는 모르폴리닐이고; R5a는 수소이고; R5b는 수소 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태에서, G는 (i) -S(O)2CH3으로 치환된 페닐; 또는 (ii) 2개의 -OCH3으로 치환된 페닐이고; Q는 페닐 또는 피페리디닐이고, 각각은 -L-R4로 치환되고; L은 결합 또는 -CH2-이고;
R1은 수소, -CH3, 또는 시클로프로필이고; R4는 피페리디닐, 피페라지닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각은 0 또는 1개의 R4a로 치환되고; R4a는 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), 시클로프로필, 시클로부틸, 피롤리디닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐이고; R5a는 수소이고; R5b는 수소 또는 -CH3
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
한 실시양태는 하기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다: 5-(4-((6-시클로부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1); 3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(4-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2); 3-시클로프로필-5-(4-((6-이소프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (3); 3-시클로프로필-5-(4-((6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (4); 3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(4-((6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (5); 3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(4-((6-(옥세탄-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (6); 5-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (7); 5-(4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (8); 3-시클로프로필-7-메틸-5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (9); 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (10); 5-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (17); 5-(1'-이소부틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (18); 5-(1'-시클로프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (19); 5-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (20); 5-(1'-이소부틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (21); 1-(4-(3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-메틸프로판-2-올 (22); 5-(1'-(시클로프로필메틸)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (23); 5-(1'-시클로부틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (24); 3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (25); 5-(1-(8-이소프로필-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (26-27); 5-(1-(8-이소부틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (28-29); 5-(1-(8-(시클로프로필메틸)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (30-31); 5-(1-(8-시클로부틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (32-33); 3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(1-(8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (34-35); 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(1-(2-이소프로필옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (36); 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(1-(2-이소부틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (37); 5-(1-(2-(시클로프로필메틸)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (38); 5-(1-(2-시클로부틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (39); 2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (40); 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(1-((3aR,5s,6aS)-2-(2-메톡시에틸)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (41); 5-(1-((3aR,5s,6aS)-2-시클로부틸옥타히드로시클로펜타[c] 피롤-5-일)피페리딘-4-일)-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (42); 5-(1-((3aR,5s,6aS)-2-(시클로프로필메틸) 옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (43); 2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,7-디메틸-5-(1-((3aR,5s,6aS)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (44); 5-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (45); 2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-5-(1-((3aR,5s,6aS)-2-(2-메톡시에틸) 옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일) 피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (46); 4-(1-(4-(3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)벤질)피페리딘-4-일)모르폴린 (47); 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (52); 5-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐) 페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (53); 3-시클로프로필-5-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일) 페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (54); 3-시클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일) 페닐)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (55); 4-(3-(4-(4-(3-시클로프로필-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)페닐)피페라진-1-일)프로필) 모르폴린 (56); 4-(2-(4-(4-(3-시클로프로필-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일) 페닐)피페라진-1-일) 에틸)모르폴린 (57); 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-(2-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (58); 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-(6-이소프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일) 페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (59); 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-(2-이소부틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (60); 5-(4-(2-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (61); 5-(4-(2-이소부틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐) 페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (62); 2-메틸-1-(7-(4-(3-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)프로판-2-올 (63); 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (64); 5-(4-(6-이소프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (65); 또는 5-(4-(6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (66).
한 실시양태는 하기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다: 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (11); 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-(1'-이소부틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (12); 6-(1'-시클로프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (13); 6-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (14); 6-(1'-이소부틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (15); 6-(1'-시클로프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1-메틸-2-(4-(메틸술포닐) 페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (16); 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (48); 6-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (49); 1-시클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-6-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (50); 또는 1-시클로프로필-6-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (51).
한 실시양태는 ≤ 0.6 μM의 TLR9 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.1 μM의 TLR9 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.05 μM의 TLR9 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.025 μM의 TLR9 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.015 μM의 TLR9 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 ≤ 0.01 μM의 TLR9 IC50 값을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.
정의
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로 확인된 실시양태는 예시적인 것으로 의도되며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수로 이루어진 언급은 또한 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는 데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (이들이 구체적 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에서 사용되는 규정에 따라,
Figure pct00038
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하는 데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염, 예컨대, 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 것인 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 소정량, 예컨대 당량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 무정형 고체로서 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 (I)의 화합물과, 유기이든 무기이든 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 문헌 [Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)]에 기재되어 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은, 그의 제조에 후속적으로, 단리 및 정제되어 각각 99 중량% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이는 이어서 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 TLR9의 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 섬유화 질환 또는 장애, 담즙산의 조절이상, 예컨대 병리학적 섬유증과 연관된 장애를 치료 또는 예방하기에 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하고, (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우에 질환-상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 또한 중수소화 메틸 기, 예컨대 -CD3을 포함한다.
유용성
본 발명의 화합물은 TLR9 수용체를 억제하는 데 유용하다.
한 실시양태는 담즙산의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 담즙산의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태는 TLR9 수용체의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 TLR9 수용체의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 TLR9 수용체 효능작용 효과를 도출하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, TLR9 기능장애와 연관된 질환, 장애 또는 상태는 병리학적 섬유증, 암, 염증성 장애, 대사 또는 담즙정체성 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 간, 담도, 신장, 심장, 피부, 안구 및 췌장 섬유증을 포함한 섬유증과 연관된다.
다른 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 세포-증식성 장애, 예컨대 암과 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 성장 또는 신생물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 암은 종양 전이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 간, 담낭, 소장, 대장, 신장, 전립선, 방광, 혈액, 골, 뇌, 유방, 중추 신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 생식기, 비뇨생식관, 두부, 후두, 폐, 근육 조직, 경부, 구강 또는 비강 점막, 난소, 췌장, 피부, 비장, 위, 고환 또는 갑상선의 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종 또는 정상피종이다.
본 발명에 따라 예방, 조정 또는 치료될 수 있는 TLR9의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 예는 이식 주사, 섬유화 장애 (예를 들어, 간 섬유증, 신장 섬유증), 염증성 장애 (예를 들어, 급성 간염, 만성 간염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD)), 뿐만 아니라 세포-증식성 장애 (예를 들어, 암, 골수종, 섬유종, 간세포성 암종, 결장직장암, 전립선암, 백혈병, 카포시 육종, 고형 종양)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물에 의해 예방 또는 치료되기에 적합한 섬유화 장애, 염증성 장애, 뿐만 아니라 세포-증식성 장애는 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 알콜성 또는 비-알콜성 지방간염 (NASH), 급성 간염, 만성 간염, 간 경변증, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 약물-유발 간염, 담즙성 간경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 간 기능저하, 간 혈류 장애, 신병증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 비정상적 췌장 분비, 양성 전립선 비대증, 신경병증성 방광 질환, 당뇨병성 신병증, 초점성 분절성 사구체경화증, IgA 신병증, 약물 또는 이식에 의해 유발된 신병증, 자가면역 신병증, 루푸스 신염, 간 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환 (CKD), 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 피부 섬유증, 켈로이드, 전신 경화증, 경피증, 바이러스-유발 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환, 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 통상적 간질성 폐렴 (UIP), 방사선-유발 섬유증, 가족성 폐 섬유증, 기도 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 심부전, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 구제역, 암, 골수종, 섬유종, 간세포성 암종, 결장직장암, 전립선암, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 카포시 육종, 고형 종양, 뇌경색, 뇌출혈, 신경병증성 통증, 말초 신경병증, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 녹내장, 안구 섬유증, 각막 반흔형성, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창 녹내장 여과 수술 반흔형성, 크론병 또는 전신 홍반성 루푸스; 비정상적 상처 치유로부터 유발되는 켈로이드 형성; 기관 이식 후에 발생하는 섬유증, 골수섬유증 및 유섬유종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인, 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
본 발명의 화합물은 추가의 치료제(들), 예컨대 1종 이상의 항섬유화 및/또는 항염증 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 조합 제약 조성물 또는 조합 방법 또는 조합 용도에 사용되는 추가의 치료제(들)는 하기 치료제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된다: TGFβ 수용체 억제제 (예를 들어, 갈루니세르팁), TGFβ 합성의 억제제 (예를 들어, 피르페니돈), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 키나제의 억제제 (예를 들어, 닌테다닙), 인간화 항-αVβ6 인테그린 모노클로날 항체 (예를 들어, 3G9), 인간 재조합 펜트락신-2, 재조합 인간 혈청 아밀로이드 P, TGFβ-1, -2 및 -3에 대한 재조합 인간 항체, 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, 마시텐탄), 인터페론 감마, c-Jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제 (예를 들어, 4-[[9-[(3S)-테트라히드로-3-푸라닐]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]-9H-푸린-2-일]아미노]-트랜스-시클로헥산올, 3-펜틸벤젠아세트산 (PBI-4050), 망가니즈 (III) 함유 테트라-치환된 포르피린 유도체, 에오탁신-2 표적화 모노클로날 항체, 인터류킨-13 (IL-13) 항체 (예를 들어, 레브리키주맙, 트랄로키누맙), 인터류킨 4 (IL-4) 및 인터류킨 13 (IL-13) 표적화 이중특이적 항체, NK1 타키키닌 수용체 효능제 (예를 들어, Sar9, Met(O2)11-물질 P), 신트레데킨 베수도톡스, 결합 성장 인자에 대한 인간 재조합 DNA-유래, IgG1 카파 모노클로날 항체, 및 CC-케모카인 리간드 2에 대해 선택적인 완전 인간 IgG1 카파 항체 (예를 들어, 카를루맙, CCX140), 항산화제 (예를 들어, N-아세틸시스테인), 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제 (예를 들어, 실데나필), 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 작용제, 예컨대 무스카린성 길항제 (예를 들어, 티오트로피움, 이파트로피움 브로마이드), 아드레날린성 β2 효능제 (예를 들어, 살부타몰, 살메테롤), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루티카손), 면역억제제 (예를 들어, 타크롤리무스, 라파마이신, 피메크롤리무스), 및 섬유화 상태, 예컨대 간, 담도, 및 신장 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NALFD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 심장 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 및 전신 경화증의 치료에 유용한 치료제. 이러한 섬유화 상태의 치료에 유용한 치료제는 FXR 효능제 (예를 들어, OCA, GS-9674 및 LJN452), LOXL2 억제제 (예를 들어, 심투주맙), LPA1 길항제 (예를 들어, BMS-986020 및 SAR 100842), PPAR 조정제 (예를 들어, 엘라피브리노르, 피오글리타존 및 사로글리타자르, IVA337), SSAO/VAP-1 억제제 (예를 들어, PXS-4728A 및 SZE5302), ASK-1 억제제 (예를 들어, GS-4997 또는 세론세르팁), ACC 억제제 (예를 들어, CP-640186 및 NDI-010976 또는 GS-0976), FGF21 모방체 (예를 들어, LY2405319 및 BMS-986036), 카스파제 억제제 (예를 들어, 엠리카산), NOX4 억제제 (예를 들어, GKT137831), MGAT2 억제제 (예를 들어, BMS-963272), αV 인테그린 억제제 (예를 들어, 아비투주맙) 및 담즙산/지방산 접합체 (예를 들어, 아람콜)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.본 발명의 다양한 실시양태의 TLR9 억제제는 또한 1종 이상의 치료제 예컨대 CCR2/5 억제제 (예를 들어, 세니크리비록), 갈렉틴-3 억제제 (예를 들어, TD-139, GR-MD-02), 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들어, 티펠루카스트, 몬테루카스트), SGLT2 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 레모글리플로진), GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, 리라글루티드 및 세마글루티드), FAK 억제제 (예를 들어, GSK-2256098), CB1 역 효능제 (예를 들어, JD-5037), CB2 효능제 (예를 들어, APD-371 및 JBT-101), 오토탁신 억제제 (예를 들어, GLPG1690), 프롤릴 t-RNA 신테타제 억제제 (예를 들어, 할로푸게논), FPR2 효능제 (예를 들어, ZK-994) 및 THR 효능제 (예를 들어, MGL:3196)와 조합되어 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조합 제약 조성물 또는 조합 방법 또는 조합 용도에 사용되는 추가의 치료제(들)는 면역학 작용제, 예컨대 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 오파투무맙, 펨브롤리주맙 및 리툭시맙 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된다.
용어 "TLR9-연관 상태" 또는 "TLR9-연관 질환 또는 장애"가 본원에 사용된 경우에, 각각은 상세하게 반복된 바와 같은 상기 확인된 모든 상태, 뿐만 아니라 TLR9의 억제에 의해 영향을 받은 임의의 다른 상태를 포괄하는 것으로 의도된다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 TLR9-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것들과 같은 기술에 따라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 잘 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 다양한 이유, 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 입수가능한 다양한 출처 예컨대, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달될 화학식 (I)의 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 비-독성의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (본원에서 집합적으로 "담체" 물질로 지칭됨) 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 부류가 본 발명에 포괄된다. 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 통상의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 경구로, 점막으로 또는 비경구로, 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 및 흉골내로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제, 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐에 충전되거나 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 대한 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 정제는 비코팅되거나 또는 불쾌한 맛의 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 장기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예를 들어 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는, 예를 들어 현탁화제, 예컨대, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검, 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대, 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔, 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
그의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 종합하면, 안정화제(들)의 존재 또는 부재 하의 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈 60, 스팬 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대, 예를 들어 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유성 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하여 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 업계에 널리 널리 널리 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함한 적합한 담체 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔), 공용매 가용화 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화 (즉, 트윈 80)와 함께 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대, 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I) 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유성 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대, 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대, 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)) 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린 예컨대 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린 또는 화학적으로 변형된 유도체 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린 (2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린 포함) 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 제약학의 통상적인 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 주당 1회 용량 및 2일 사이클당 1회 용량을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포함한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 심혈관 장애, 이뇨, 및/또는 나트륨이뇨의 치료에 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 심혈관 장애, 이뇨, 및/또는 나트륨이뇨를 치료하기 위해 제2 치료제와 조합되어 (이전에 정의된 바와 같음) 사용될 수 있다는 것을 명시한다. 제조 물품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내에 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는 데 사용되는 리셉터클이다. 이 용기는 제조, 저장, 운송, 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용), 또는 제약 제품을 제조, 유지, 저장, 또는 분배하는 데 사용되는 임의의 다른 용기를 커버하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는 데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치, 및 자루를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플, 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나 또는 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않고 제2 용기의 외부에 인접하거나 접촉할 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 또는 다른 서면 시트이다. 언급된 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 함유된 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착제-배킹된 종이 또는 플라스틱)이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 섹션에 기재된 반응 및 기술은 사용되는 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 변환을 실시하기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고, 이어서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나 또 다른 것에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하는 권위있는 설명은 문헌 [Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley and Sons (2014))]이다.
반응식 1
Figure pct00039
반응식 1은 화학식 I의 하위세트인 화학식 I-A 및 I-B의 화합물의 합성을 위한 하나의 잠재적 경로를 기재한다. 이 반응식에서 용어 "할로"는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 의도된 변환을 달성하기에 적절한 것으로 간주할 임의의 할로겐을 지칭한다. 화합물 1a를 가열하면서 적합한 용매 (예를 들어, EtOH, MeOH, DMSO, NMP) 중에서 차아황산나트륨의 존재 하에 알데히드 1b와 반응시켜 화합물 1c를 수득할 수 있다. R1 치환기의 성질에 따라, 먼저 화합물 1a의 니트로 기를 환원시키는 것이 필요할 수 있다. 환원은 전형적인 니트로-환원제 (예를 들어, Fe 분말, 염화주석 2수화물, 촉매 수소화)를 사용하여 달성한 다음, 이어서 가열하면서 적합한 용매 (예를 들어, NMP, DMSO, EtOH) 중에서 메타중아황산나트륨의 존재 하에 알데히드 1b에 의해 고리화하여 화합물 1c를 수득한다. 화합물 1c는 표준 스즈키 커플링 조건을 사용하여 적절한 보로네이트 에스테르 또는 보론산과 반응시켜 화학식 I-A 및 I-B의 화합물을 수득할 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 중간체는 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 실시예에서 사용된 방법 및 조건 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 입증하는 것으로 의도된다. 이들 실시예에 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 실시예에 의해 제한되지 않고, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
주어진 실시예에서, 어구 "건조 및 농축"은 일반적으로 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 유기 용매 중 용액의 건조에 이어서 여과 및 여과물로부터의 용매의 제거 (일반적으로 감압 하에 및 물질의 안정성에 적합한 온도에서)를 지칭한다.
화학 명칭은 켐드로우 프로페셔널, 버전 20.1.0.110 (퍼킨엘머 인포매틱스, 인크.(PerkinElmer Informatics, Inc.))을 사용하여 결정하였다. 하기 약어가 사용된다:
AcOH 아세트산
aq. 수성
염수 포화 수성 염화나트륨
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
IPA 이소프로필 알콜
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NMP N-메틸-2-피롤리돈
THF 테트라히드로푸란
pet 에테르 석유 에테르
g 그램
h 시간
min 분
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS 액체 크로마토그래피 / 질량 분광분석법
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
rac-BINAP (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
XPhos Pd G3 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트
XPhos Pd G4 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)
Pd(dppf)Cl2·DCM [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물
제조
상업적 공급원으로부터 구입한 모든 시약은 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 공기 또는 수분 민감성 시약을 포함하는 모든 반응은 불활성 분위기 하에 수행하였다. 양성자 자기 공명 스펙트럼은 주로 브루커 아반스(Bruker Avance) 400 또는 500 MHz 분광계 상에서 기록하였다.
분석용 LC/MS 방법
방법 1: 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:물, 0.05% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:물, 0.05% TFA 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220, 254 nm).
방법 2: 칼럼: 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: MeCN/H2O (5:95), 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: MeCN/H2O (95:5), 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 0-100% B (0.0-3.0분), 100% B (3.0-3.5분); 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV (220 nm) 및 MS (ESI +).
방법 3: 칼럼: 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: MeCN/H2O (5:95), 0.05% TFA 포함; 이동상 B: MeCN/H2O (95:5), 0.05% TFA 포함; 온도: 50℃; 구배: 0-100% B (0.0-3.0분), 100% B (3.0-3.5분); 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV (220 nm) 및 MS (ESI +).
방법 4: 칼럼: 할로 C18, 3.0 x 30mm, 2.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 포함; 이동상 B: MeCN, 0.05% TFA 포함; 온도: 40℃; 구배: 1.3분에 걸쳐 5%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1.5 mL/분; 검출: MS 및 UV (254/220 nm).
방법 5: 칼럼: 할로 C18, 3.0 x 30mm, 2.7 μm 입자; 이동상 A: 물, 0.05% TFA 포함; 이동상 B: MeCN, 0.05% TFA 포함; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 5%B에서 50%B, 0.4분에 걸쳐 50%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.40분 유지; 유량: 1.5 mL/분; 검출: MS 및 UV (254/220 nm).
방법 6: 칼럼: 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN:물, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN:물, 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220, 254 nm).
정제용 HPLC 방법
정제용 방법 A: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN: 물, NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN: 물, NH4OAc 포함; 구배: (가변적; 기질에 따라) 20분에 걸쳐 %B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 개시되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
정제용 방법 B: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeCN: 물, 0.05% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 MeCN: 물, 0.05% TFA 포함; 구배: 20분에 걸쳐 (가변적; 기질에 의존함) % B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 신호에 의해 개시되었다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
정제용 방법 C: 칼럼: 페노메넥스 악시아 5u C18, 30x100mm; 이동상 A: 90% H2O/10% MeOH-10mM NH4OAc; 이동상 B: 10% H2O/90% MeOH-10 mM NH4OAc; 방법: 구배.용매.시스템: 100% A: 0% B에서 0% A: 100% B; 220 nM에서 검출; 10분 구배.
정제용 방법 D: 칼럼: 페노메넥스 악시아 5u C18, 30x100mm; 이동상 A: 90% H2O/10% MeCN/0.1% TFA; 이동상 B: 10% H2O/90% MeCN/0.1% TFA; 방법: 구배.용매.시스템: 100% A: 0% B에서 0% A: 100% B; 220 nM에서 검출; 10분 구배.
정제용 방법 E: 칼럼: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 19x150 mm, 5μm 10nm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.8분에 5% B에서 15% B; 파장: 254 nm; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 개시되었다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류 수용액을 동결건조에 의해 건조시켜 최종 생성물을 수득하였다.
정제용 방법 F: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19x150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 4.5분에 30% B에서 50% B; 파장: 254/210 nm; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 개시되었다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류 수용액을 동결건조에 의해 건조시켜 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 1
5-(4-((6-시클로부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00040
단계 A. 중간체 1A. 6-클로로-N-시클로프로필-4-메틸-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00041
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디클로로-4-메틸-3-니트로피리딘 (5.0 g, 24 mmol), DIEA (13 mL, 73 mmol), THF (200 mL)에 이어서 시클로프로필아민 (1.7 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 교반하였다. 18시간 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 구배; 0% B에서 100%B; 유량 = 80 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.9 g, 13 mmol, 54% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 228.0; 체류 시간: 2.037분. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 6.65 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 0.85 (dd, J=7.0, 1.6 Hz, 2H), 0.66-0.49 (m, 2H).
단계 B. 중간체 1B. 6-클로로-N2-시클로프로필-4-메틸피리딘-2,3-디아민의 제조
Figure pct00042
200 mL 배 형상의 플라스크에 중간체 1A (2.0 g, 8.8 mmol), 염화암모늄 (2.4 g, 44 mmol), 철 분말 (2.5 g, 44 mmol), EtOH (10 mL), 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하고, 휘발성 물질을 여과물로부터 농축시켰다. 생성된 현탁액을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 구배; 0% B에서 100% B; 유량 = 80 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.0 g, 5.2 mmol, 59% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 197.9; 체류 시간: 1.133분. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 6.42 (s, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.76 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 0.57-0.47 (m, 2H).
단계 C. 중간체 1C. 5-클로로-3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00043
200 mL 배 형상의 플라스크에 중간체 1B (1.0 g, 5.2 mmol) 및 NMP (60 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물에 메타중아황산나트륨 (1.5 g, 7.7 mmol)에 이어서 4-(메틸술포닐)벤즈알데히드 (1.0 g, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 70℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 (250 mL)로 희석하고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 카트리지; A = DCM, B = MeOH; 30분 구배; 0% B에서 15%B; 유량 = 80 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.85 g, 2.3 mmol, 44% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 361.9; 체류 시간: 1.592분. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32-8.26 (m, 2H), 8.21-8.17 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.68 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.22-1.15 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H).
단계 D. 중간체 1D. 4-(3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00044
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 물 (5 mL) 중에 용해시킨 중간체 1C (0.85 g, 2.3 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (0.60 g, 2.6 mmol), 1,4-디옥산 (20 mL), 및 삼염기성 인산칼륨 (1.5 g, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, XPhos Pd G3 (0.099 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 용기를 다시 퍼징하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석하고, EtOAc (2x75 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 구배; 0% B에서 100% B; 유량 = 60 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.89 g, 2.1 mmol, 88% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 432.0; 체류 시간: 1.677분 (3분 구배)은 생성물이었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.37 (s, 2H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 3H), 1.26-1.14 (m, 2H), 0.99-0.83 (m, 2H).
단계 E. 중간체 1E. 5-(4-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 2 TFA 염의 제조
Figure pct00045
40 mL 바이알에 중간체 1D (0.40 g, 0.93 mmol), tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트, 옥살산 염 (0.80 g, 2.8 mmol), AcOH (0.058 mL, 1.0 mmol), 황산마그네슘 (1.7 g, 14 mmol), 및 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.98 g, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10% IPA/CHCl3 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 KOH 용액 (고체 NaCl로 포화된 10% 수성) (50 mL)에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 10% IPA/CHCl3 (50 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지; A = DCM, B = MeOH; 30분 구배; 0% B에서 20% B; 유량 = 60 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 수득된 중간체를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, TFA (1.4 mL, 19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 교반하였다. 2시간 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (2x)과 공증발시키고, 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (480 mg, 0.65 mmol, 70% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 514.1; 체류 시간: 1.051분. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34-8.30 (m, 4H), 8.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 4.48-4.44 (m, 6H), 4.39-4.33 (m, 4H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 3H), 1.29-1.18 (m, 2H), 1.01-0.90 (m, 2H).
단계 F. 실시예 1의 제조
40 mL 바이알에 중간체 1E (96 mg, 0.13 mmol), 시클로부타논 (45 mg, 0.65 mmol), AcOH (8.2 μL, 0.14 mmol), 황산마그네슘 (230 mg, 1.9 mmol), 및 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (140 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 10% IPA/CHCl3 (40 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 KOH 용액 (고체 NaCl로 포화된 10% 수성) (20 mL)에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 10% IPA/CHCl3 (10 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 0.077 mmol, 59% 수율)을 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 2): 관찰치 질량: 568.20; 체류 시간: 1.53분. 분석용 LC/MS (방법 3): 관찰치 질량: 568.20; 체류 시간: 1.14분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 8.12 (br dd, J=8.1, 4.1 Hz, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.51 (br s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, 2H), 0.86 (br s, 2H).
실시예 14
6-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00046
단계 A. 중간체 14A. 5-브로모-N-메틸-2-니트로-피리딘-3-아민의 제조
Figure pct00047
건조 THF (70 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-피리딘 (5 g, 22.63 mmol)의 용액에 메틸아민 용액 (THF 중 2 M) (33.94 mL, 67.88 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/EtOAc; 0-70%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.2 g, 22.4 mmol, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 4): 관찰치 질량: 232.0/234.0; 체류 시간: 0.836분.
단계 B. 중간체 14B. 6-브로모-1-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00048
에탄올 (30 mL) 및 물 (15 mL) 중 중간체 14A (2 g, 8.62 mmol), 4-메틸술포닐벤즈알데히드 (3.2 g, 17.24 mmol), Na2S2O4 (4.5 g, 25.86 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 교반하였다. 36시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/EtOAc; 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (850 mg, 2.32 mmol, 27% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 4): 관찰치 질량: 366.2/368.2; 체류 시간: 0.654분.
단계 C. 중간체 14C. tert-부틸 4-(1-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure pct00049
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 14B (830 mg, 2.27 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 3.4 mmol), K2CO3 (625 mg, 4.53 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (200 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 질소 (3x)로 탈기하고, 90℃에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/EtOAc; 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (850 mg, 1.81 mmol, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 4): 관찰치 질량: 469.2; 체류 시간: 0.910분.
단계 D. 중간체 14D. 1-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-6-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘, HCl 염의 제조
Figure pct00050
DMF (50 mL) 및 DCM (10 mL) 중 중간체 14C (830 mg, 1.77 mmol)의 용액에 AcOH (1 mL)를 첨가하였다. 용액을 배기시키고, 질소 (3x)로 플러싱하였다. 용액에 Pd/C (0.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 수소 하에 교반하였다. 3일 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, HCl 용액 (EtOAc 중 2 M) (5 mL)을 첨가하고, 현탁액을 교반하였다. 2시간 후, 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (330 mg 조 물질)을 담황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 4): 관찰치 질량: 371.2; 체류 시간: 0.551분.
단계 F. 실시예 14의 제조
메탄올 (1 mL) 중 중간체 14D (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TEA (0.06 mL, 0.44 mmol), NaBH3CN (31 mg, 0.49 mmol), ZnCl2 용액 (THF 중 2 M) (0.09 mL, 0.18 mmol) 및 1-이소프로필피페리딘-4-온 (69 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 교반하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용액을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.6 mg, 0.029 mmol, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 5): 순도: 99.3%; 관찰치 질량: 496.2; 체류 시간: 0.553분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23-8.13 (m, 4H), 8.07-8.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70-3.47 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.28-3.01 (m, 5H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.25-1.96 (m, 6H), 1.33-1.24 (m, 6H).
실시예 17
5-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00051
단계 A. 5-클로로-3-메틸-2-(4-메틸술포닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00052
40 mL 바이알에 6-클로로-N-메틸-3-니트로-피리딘-2-아민 (0.5 g, 2.67 mmol), 4-(메틸술포닐)벤즈알데히드 (0.491 g, 2.67 mmol), 차아황산나트륨 (0.928 g, 5.33 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMSO (15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 24시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 카트리지; A = DCM, B = MeOH; 30분 구배; 0% B에서 20% B; 유량 = 85 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.73 g, 2.269 mmol, 85% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 321.8; 체류 시간: 1.366분. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.24-8.20 (m, 2H), 8.19-8.14 (m, 2H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 3H), 3.26-3.23 (m, 3H).
단계 B. 실시예 17의 제조
실시예 17을 본원의 다른 곳에 기재된 일반적 방법에 따라 적절한 출발 물질, 시약 및 조건을 사용하여 제조하였다. 분석용 LC/MS (방법 5): 순도: 98.8%; 관찰치 질량: 496.1; 체류 시간: 0.584분 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.01 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.87-2.59 (m, 4H), 2.38-2.00 (m, 5H), 1.96-1.66 (m, 6H), 1.51-1.33 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 20
5-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00053
단계 A. 중간체 20A. 6-클로로-N,4-디메틸-3-니트로-피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00054
THF (1 mL) 중 2,6-디클로로-4-메틸-3-니트로-피리딘 (1 g, 4.83 mmol)의 용액에 메틸아민 용액 (THF 중 2 M) (4.8 mL, 9.66 mmol) 및 DIEA (1.87 g, 14.49 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르:DCM; 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 4): 관찰치 질량: 202/204; 체류 시간: 1.072분. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.89 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H).
단계 B. 중간체 20B. 5-클로로-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00055
에탄올 (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 중간체 20A (440 mg, 2.18 mmol)의 교반 용액에 4-메틸술포닐벤즈알데히드 (804.1 mg, 4.36 mmol) 및 Na2S2O4 (759.5 mg, 4.36 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르:에틸 아세테이트; 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (470 mg, 64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 4): 관찰치 질량: 336.1/338.1; 체류 시간: 0.919분 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27-8.08 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
단계 C. 중간체 20C. tert-부틸 4-(3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure pct00056
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 중간체 20B (460 mg, 1.37 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (847.1 mg, 2.74 mmol)의 용액에 K3PO4 (872.3 mg, 4.11 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (100.1 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 (3x)로 탈기하고, 90℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (480 mg, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 4): 관찰치 질량: 483.1; 체류 시간: 1.051분 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 D. 중간체 20D. tert-부틸 4-(3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00057
메탄올 (3 mL) 및 DCM (1 mL) 중 중간체 20C (470 mg, 0.97 mmol)의 용액을 질소 (3x)로 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd/C (100 mg)를 첨가하고, 반응 용기를 배기시키고, 질소 (3x)로 재충전한 다음, 수소 (1 atm)로 재충전하였다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 4): 관찰치 질량: 485.3; 체류 시간: 1.005분 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.19-3.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.06-2.72 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 E. 3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00058
200 mL 배 형상의 플라스크에 중간체 20D (1.9 g, 3.92 mmol), MeOH (20 mL), 및 HCl 용액 (디옥산 중 4 M) (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다. 15분 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, 용액에 다우엑스 550A 음이온 교환 수지 (30 g, DCM 및 MeOH로 교대로 사전-세척함)를 첨가하였다. 수지를 5분 후에 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.37 g, 3.56 mmol, 91% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 385.1; 체류 시간: 0.923분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (s, 2H), 8.19-8.10 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 3H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H).
단계 F. 실시예 20의 제조
DCM (5 mL) 중 중간체 20E (80 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 1-이소프로필피페리딘-4-온 (146.9 mg, 1.04 mmol) 및 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (308.8 mg, 1.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 20시간 후, 혼합물을 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 F)에 의해 정제하여 표제 화합물 (47.5 mg, 0.0945 mmol, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 5): 순도: 99.5%; 관찰치 질량: 510.4; 체류 시간: 0.635분 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.50-2.34 (m, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.11-1.94 (m, 6H), 1.74-1.57 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 26 및 27
5-(1-(8-이소프로필-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00059
단계 A. 중간체 26A. 5-(1-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 2 HCl 염의 제조
Figure pct00060
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 20E (1 g, 2.60 mmol), DCE (10 mL), 1,4-디옥산 (10 mL), 및 tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (2.344 g, 10.40 mmol)에 이어서 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (3.85 mL, 13.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 40℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.205 g, 10.40 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, KOH 용액 (고체 NaCl로 포화된 10% 수성) (150 mL) 및 10% IPA/클로로포름 (150 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 10% IPA/클로로포름 (75 mL)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 카트리지; A = DCM, B = MeOH; 30분 구배; 0% B에서 30%B; 유량 = 80mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (20 mL) 및 HCl 용액 (디옥산 중 4 M) (20 mL) 중에 용해시키고, 교반하였다. 30분 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (2x)과 공증발시키고, 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1 g, 1.765 mmol, 68% 수율) (이성질체의 혼합물)을 연황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 494.1; 체류 시간: 0.888. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39-8.35 (m, 2H), 8.28-8.24 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.90-3.80 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.29 (s, 4H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.49-2.32 (m, 6H), 2.27-2.06 (m, 4H).
단계 B. 실시예 26 및 27
40 mL 바이알에 중간체 26A (200 mg, 0.353 mmol), 프로판-2-온 (103 mg, 1.765 mmol), AcOH (0.022 mL, 0.388 mmol), 황산마그네슘 (637 mg, 5.29 mmol), 및 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (374 mg, 1.765 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10% IPA/CHCl3 (40 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 KOH 용액 (고체 NaCl로 포화된 10% 수성) (20 mL)에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 10% IPA/CHCl3 (10 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, NH4OAc 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, NH4OAc 포함; 구배: 7% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 7-52% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 개시되었다. 각각의 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
실시예 26 (86 mg, 0.16 mmol, 46% 수율)을 제1 용리 이성질체로서 단리하였다. 분석용 LC/MS (방법 2): 순도: 100%; 관찰치 질량: 536.40; 체류 시간: 1.13분 (방법 3): 순도: 100%; 관찰치 질량: 536.20; 체류 시간: 1.0분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22-8.17 (m, 2H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 8H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 6H).
실시예 27 (73 mg, 0.136 mmol, 39% 수율)을 제2 용리 이성질체로서 단리하였다. 분석용 LC/MS (방법 2): 순도: 100%; 관찰치 질량: 536.40; 체류 시간: 1.34분 (방법 3): 순도: 100%; 관찰치 질량: 536.20; 체류 시간: 0.99분 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24-8.17 (m, 2H), 8.13-8.12 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.92-2.69 (m, 3H), 2.61-2.58 (m, 3H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 7H), 1.88-1.78 (m, 6H), 1.11 (br d, J = 6.1 Hz, 6H).
실시예 36
2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(1-((3aR,5s,6aS)-2-이소프로필옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00061
단계 A. 중간체 36A. 5-클로로-2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00062
100 mL 배 형상의 플라스크에 중간체 20A (1.4 g, 6.94 mmol), EtOH (27.8 mL), 차아황산나트륨 (3.63 g, 20.83 mmol)에 이어서 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (1.154 g, 6.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.08 g, 6.55 mmol, 94% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 317.9; 체류 시간: 1.380분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.42 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 9H), 2.62-2.60 (m, 3H).
단계 B. 중간체 36B. tert-부틸 4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure pct00063
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 물 (8 mL) 중에 용해시킨 중간체 36A (1.48 g, 4.66 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.584 g, 5.12 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (0.190 g, 0.233 mmol)에 이어서 삼염기성 인산칼륨 (3.46 g, 16.30 mmol)을 첨가하였다. 용기를 N2로 플러싱하고, 반응 혼합물을 85℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 구배; 0% B에서 100%B; 유량 = 80 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.67 g, 1.442 mmol, 31% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 465.2; 체류 시간: 1.662분. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.47 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.73-6.61 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 9H), 3.75-3.66 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 3H), 1.53 (s, 9H).
단계 C. 중간체 36C. 2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, HCl 염의 제조
Figure pct00064
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 36B (0.67 g, 1.442 mmol), DCM (7 mL), MeOH (7 mL), 및 Pd-C (탄소 상 5 중량%, 습윤 유형) (0.307 g, 0.144 mmol)를 첨가하였다. 용기를 배기시키고, 수소 풍선이 구비된 N2로 퍼징하고, 교반하였다. 18시간 후, 촉매를 여과하고, 여과물에 HCl 용액 (디옥산 중 4 M) (15 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.6 g, 1.489 mmol, 100% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 367.0; 체류 시간: 0.945분 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.63-7.58 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 3H), 4.03-3.98 (m, 6H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.32-2.16 (m, 4H).
단계 D. 중간체 36D. 2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-(옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 2 HCl 염의 제조
Figure pct00065
40 mL 바이알에 중간체 36C (0.6 g, 1.489 mmol), tert-부틸 5-옥소헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.006 g, 4.47 mmol), AcOH (0.094 mL, 1.638 mmol), 황산마그네슘 (2.69 g, 22.34 mmol), 및 DMF (30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.578 g, 7.45 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10% IPA/CHCl3 (150 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 KOH 용액 (고체 NaCl로 포화된 10% 수성) (75 mL)에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 10% IPA/CHCl3 (50 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지; A = DCM, B = MeOH; 30분 구배; 0% B에서 20% B; 유량 = 60 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (10 mL) 및 HCl 용액 (디옥산 중 4 M) (10 mL) 중에 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.65 g, 1.185 mmol, 80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 476.2; 체류 시간: 0.908분. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.63-7.60 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.00 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H).
단계 E. 실시예 36의 제조
40 mL 바이알에 중간체 36D (80 mg, 0.146 mmol), 프로판-2-온 (42.4 mg, 0.729 mmol), AcOH (9.18 μL, 0.160 mmol), 황산마그네슘 (263 mg, 2.188 mmol) 및 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (155 mg, 0.729 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10% IPA/CHCl3 (40 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 KOH 용액 (고체 NaCl로 포화된 10% 수성) (20 mL)에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 10% IPA/CHCl3 (10 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (50.6 mg, 0.0978 mmol, 67% 수율)을 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 2): 순도: 100%; 관찰치 질량: 518.5; 체류 시간: 1.53분 (방법 3): 순도: 100%; 관찰치 질량: 518.4; 체류 시간: 1.09분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.29-7.19 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 3H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.56-2.41 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 6H), 2.28-2.19 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 4H), 1.11-0.98 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 6H).
실시예 42
5-(1-((3aR,5s,6aS)-2-시클로부틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00066
단계 A. 중간체 42A. 5-클로로-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00067
100 mL 배 형상의 플라스크에 중간체 20A (1.75 g, 8.68 mmol), EtOH (34.7 mL), 차아황산나트륨 (4.53 g, 26.0 mmol)에 이어서 8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카르브알데히드 (1.538 g, 8.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.84 g, 8.64 mmol, 100% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 328.9; 체류 시간: 1.385분 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15-9.11 (m, 1H), 8.62-8.58 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.67-2.64 (m, 3H).
단계 B. 중간체 42B. 2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,7-디메틸-5-(1-(옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 2 HCl 염의 제조
Figure pct00068
중간체 42B를 본원의 다른 곳에 기재된 일반적 방법에 따라 적절한 출발 물질, 시약 및 조건을 사용하여 제조하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 487.2; 체류 시간: 0.920분. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 9.20-9.16 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 3H), 4.20-4.18 (m, 3H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 5H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 3H), 2.82-2.76 (m, 3H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H).
단계 C. 실시예 42의 제조
실시예 42를 본원의 다른 곳에 기재된 일반적 방법에 따라 적절한 출발 물질, 시약 및 조건을 사용하여 제조하였다. 분석용 LC/MS (방법 2): 순도: 98.3%; 관찰치 질량: 541.4; 체류 시간: 1.34분 (방법 3): 순도: 100%; 관찰치 질량: 541.2; 체류 시간: 0.99분 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15-9.08 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 9H), 2.21-2.08 (m, 4H), 2.07-1.80 (m, 10H), 1.78-1.61 (m, 3H).
실시예 59
2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-(2-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00069
단계 A. 중간체 59A. tert-부틸 7-(4-브로모페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00070
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (4 g, 17.67 mmol), 1,4-디브로모벤젠 (6.25 g, 26.5 mmol), rac-BINAP (1.101 g, 1.767 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (2.72 g, 28.3 mmol)에 이어서 톨루엔 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고 배기시킨 다음, Pd2(dba)3 (0.809 g, 0.884 mmol)를 첨가하였다. 용기를 N2로 퍼징하고, 100℃에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (220 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 구배; 0% B에서 100% B; 유량 = 100 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.7 g, 14.95 mmol, 85% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 383.0; 체류 시간: 1.826분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.39-7.24 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.77-3.63 (m, 4H), 3.21-3.08 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 B. 중간체 59B. tert-부틸 7-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00071
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 59A (5.7 g, 14.95 mmol), 아세트산칼륨 (2.93 g, 29.9 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (7.59 g, 29.9 mmol), 및 1,4-디옥산 (150 mL)을 첨가하였다. 용기를 배기시키고, N2로 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2·DCM (1.221 g, 1.495 mmol)을 첨가하고, 용기를 다시 퍼징하고, 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 구배; 0% B에서 100% B; 유량 = 85 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.1 g, 9.57 mmol, 64% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 429.1; 체류 시간: 1.968분 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.75-3.63 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 4H), 1.97-1.83 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 9H), 1.34 (s, 12H).
단계 C. 중간체 59C. 5-(4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 2 HCl 염의 제조
Figure pct00072
40 mL 바이알에 중간체 36A (0.26 g, 0.818 mmol), 중간체 59B (0.456 g, 1.064 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.347 g, 1.636 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 용기를 N2로 플러싱한 다음, XPhos Pd G3 (0.021 g, 0.025 mmol)을 첨가하고, 용기를 다시 플러싱하고, 반응 혼합물을 85℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지; A = DCM, B = MeOH; 30분 구배; 0% B에서 20% B; 유량 = 60 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH (10 mL) 및 HCl 용액 (디옥산 중 4 M) (10 mL) 중에 용해시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (2x)과 공증발시키고, 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (140 mg, 0.252 mmol, 31% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 484.2; 체류 시간: 1.052분.
단계 D. 실시예 59의 제조
40 mL 바이알에 중간체 59C (70 mg, 0.126 mmol), MgSO4 (76 mg, 0.629 mmol), DMF (5 mL), AcOH (7.20 μL, 0.126 mmol)에 이어서 프로판-2-온 (36.5 mg, 0.629 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (133 mg, 0.629 mmol)를 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 10% IPA/CHCl3 (40 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 D)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 10% IPA/CHCl3 (20 mL) 및 KOH 용액 (고체 NaCl로 포화된 10% 수성) (20 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 10% IPA/CHCl3 (10 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (35.13 mg, 0.066 mmol, 53% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 순도: 99%; 관찰치 질량: 526.2; 체류 시간: 1.123분 (방법 6): 순도 99%; 관찰치 질량: 526.2; 체류 시간: 1.459분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07-7.98 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 3H), 3.91-3.84 (m, 6H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.08-2.87 (m, 3H), 2.66-2.62 (m, 3H), 1.83-1.70 (m, 4H), 0.97-0.79 (m, 6H) (2개 양성자는 가려짐).
실시예 60
2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-(6-이소프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00073
단계 A. 중간체 60A. tert-부틸 6-(4-브로모페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00074
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트, 옥살산 염 (6 g, 20.81 mmol), 1,4-디브로모벤젠 (7.36 g, 31.2 mmol), rac-BINAP (1.296 g, 2.081 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (5.20 g, 54.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 톨루엔 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고 배기시킨 다음, Pd2(dba)3 (0.953 g, 1.041 mmol)를 첨가하였다. 용기를 N2로 퍼징하고, 100℃에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (300 mL)로 희석하고, EtOAc (2x150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (220 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 구배; 0% B에서 100% B; 유량 = 100 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.0 g, 14.15 mmol, 68% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 352.9; 체류 시간: 2.180분 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.32-7.24 (m, 2H), 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.85 (s, 4H), 3.99-3.91 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 B. 중간체 60B. tert-부틸 6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00075
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 60A (5.0 g, 14.15 mmol), 아세트산칼륨 (2.78 g, 28.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (7.19 g, 28.3 mmol) 및 1,4-디옥산 (200 mL)을 첨가하였다. 용기를 배기시키고, N2로 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2·DCM (1.156 g, 1.415 mmol)을 첨가하고, 용기를 다시 퍼징하고, 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 카트리지; A = Hex, B = EtOAc; 30분 구배; 0% B에서 100% B; 유량 = 80 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.06 g, 10.14 mmol, 72% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 401.0; 체류 시간: 2.297분 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.63-7.52 (m, 2H), 6.50-6.42 (m, 2H), 4.24-4.09 (m, 4H), 4.00 (s, 4H), 1.48-1.43 (m, 9H), 1.36-1.31 (m, 12H).
단계 C. 중간체 60C. 5-(4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 2 TFA 염의 제조
Figure pct00076
40 mL 바이알에 중간체 36A (0.26 g, 0.818 mmol), 중간체 60B (0.491 g, 1.227 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.347 g, 1.636 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL), 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 용기를 N2로 플러싱한 다음, XPhos Pd G3 (0.021 g, 0.025 mmol)을 첨가하고, 용기를 다시 플러싱하고, 반응 혼합물을 85℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지; A = DCM, B = MeOH; 30분 구배; 0% B에서 20% B; 유량 = 60 mL/분)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH (10 mL) 및 HCl 용액 (디옥산 중 4 M) (10 mL) 중에 용해시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (2x)과 공증발시키고, 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (90 mg, 0.132 mmol, 16% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 관찰치 질량: 456.1; 체류 시간: 1.067분 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16-8.06 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 6.69-6.59 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 4H), 4.17 (s, 7H), 4.03-3.98 (m, 6H), 2.82-2.73 (m, 3H).
단계 D. 실시예 60의 제조
40 mL 바이알에 중간체 60C (45 mg, 0.066 mmol), MgSO4 (39.6 mg, 0.329 mmol), DMF (5 mL), AcOH (3.77 μL, 0.066 mmol)에 이어서 프로판-2-온 (19.12 mg, 0.329 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (69.8 mg, 0.329 mmol)를 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 10% IPA/CHCl3 (40 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 D)에 의해 정제하고, 생성물에 상응하는 분획을 합하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 생성된 수용액을 10% IPA/CHCl3 (20 mL) 및 KOH 용액 (고체 NaCl로 포화된 10% 수성) (20 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 10% IPA/CHCl3 (10 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (21.57 mg, 0.043 mmol, 65% 수율)을 담황갈색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS (방법 1): 순도: 99%; 관찰치 질량: 498.2; 체류 시간: 1.138분 (방법 6): 순도 99%, 관찰치 질량: 498.2; 체류 시간: 1.432분 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-7.99 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.97-3.91 (m, 7H), 3.88 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 6H).
하기 실시예를 본원의 다른 곳에 기재된 일반적 방법에 따라 적절한 출발 물질, 시약 및 조건을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인될 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정은 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
TLR7/8/9 억제 리포터 검정
인간 TLR7, TLR8 또는 TLR9 수용체를 과다발현하는 HEK-블루™-세포 (인비보젠(Invivogen))를 사용하여, 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 제어 하에 유도성 SEAP (분비 배아 알칼리성 포스파타제) 리포터 유전자를 사용하여 이들 수용체의 억제제를 스크리닝하였다. 세포를 그라이너(Greiner) 384 웰 플레이트 (웰당 15000개 세포)에 시딩하고, 이를 DMSO 중 시험 화합물로 사전 분배하여 (ECHO에 의함) 0.85 nM-50 μM의 최종 용량 반응 농도 범위를 수득하였다. 37도 인큐베이터에서 60분 화합물 전처리 후, 이어서 세포를 TLR7 리간드 (최종 농도 2.5 μM의 가르디퀴모드), TLR8 리간드 (최종 농도 14.25 μM의 R848) 또는 TLR9 리간드 (최종 농도 200 nM의 ODN2006)로 자극하여 SEAP의 생산을 유도하는 NF-κB 및 AP-1을 활성화시켰다. 37℃, 5% CO2에서 22시간 인큐베이션 후에, SEAP 수준을 제조업체의 설명서에 따라 SEAP의 검출을 가능하게 하는 세포 배양 배지인 HEK-블루™ 검출 시약 (인비보젠)의 첨가로 결정하였다. 퍼센트 억제는 공지된 억제제로 처리된 웰과 비교하여 효능제 플러스 DMSO 단독으로 처리된 웰에 존재하는 HEK-블루 신호의 % 감소로서 결정하였다.
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
n.d. = 이용가능한 데이터 없음

Claims (17)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00109

    여기서:
    X 및 Y 중 1개는 N이고, X 및 Y 중 다른 것은 CR5b이고;
    G는
    (i) F, Cl, Br, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, C3-4 시클로알킬, -C(O)NRyRy, -S(O)2CH3, -S(O)2(페닐), -S(O)2NRxRx, 및 -S(O)(NH)NRxRx로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐;
    Figure pct00110

    (v) 하기로부터 선택된 9-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114
    ; 또는
    (vi) 하기로부터 선택된 10-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00115

    이고;
    Q는 피페리디닐, 페닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각은 -L-R4 및 0 내지 2개의 R4b로 치환되고;
    L은 결합, -(CRxRx)1-2-, 또는 -C(O)(CRxRx)0-2-이고;
    R1은 수소, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 C3-4 시클로알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 알킬), C1-3 플루오로알콕시, -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 히드록시알킬), -C(O)NRx(C2-6 알콕시알킬), -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -NRyRy, -NRy(C1-3 플루오로알킬), -NRy(C1-4 히드록시알킬), -NRxCH2(페닐), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxCH2(C3-6 시클로알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), -S(O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)(NH)N(C1-3 알킬)2, -(CH2)0-2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2(페닐), 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 디메틸 피라졸릴, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -C(O)(티아졸릴)이고;
    R2a는 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -(CH2)0-4O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이고;
    각각의 R2b는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRx(C1-3 알킬), -CRx=CRxRx, 또는 -CRx=CH(C3-6 시클로알킬)이고;
    R2c는 R2a 또는 R2b이고;
    R2d는 R2a 또는 R2b이며; 단 R2c 및 R2d 중 1개는 R2a이고, R2c 및 R2d 중 다른 것은 R2b이고;
    R4는
    (i) -N(CH3)2;
    (ii) 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아제파닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 또는 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 각각은 0 내지 2개의 R4a로 치환됨; 또는
    Figure pct00116

    이고;
    각각의 R4a는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-3OCH3, C3-6 시클로알킬, -(CH2)1-3(C3-6 시클로알킬), -(CH2)1-3(옥세타닐), -(CH2)1-3(모르폴리닐), -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)(C3-6 시클로알킬), -C(O)(페닐), -C(O)CH2(C3-6 시클로알킬), -C(O)CH2(페닐), -C(O)O(C1-4 알킬), -NRyRy, -NRx(C3-6 시클로알킬), 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 페닐, 모르폴리닐, 또는 -OH 또는 -CH3으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피페리디닐이고;
    R4b는 F, Cl, -CN, 또는 -CH3이고;
    각각의 R4c는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)(페닐), -C(O)CH2(페닐), -C(O)OCH2CH3, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
    R5a는 수소, F, Cl, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 시클로프로필이고;
    R5b는 수소, F, Cl, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 시클로프로필이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 수소 또는 -CH3이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    G가 F, Cl, Br, -CN, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, C3-4 시클로알킬, -C(O)NRyRy, -S(O)2CH3, -S(O)2(페닐), -S(O)2(시클로프로필), -S(O)2NRxRx, -S(O)(NH)NRxRx, 및 -NHS(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    L이 결합, -CH2-, 또는 -CH2CH2-이고;
    Q가 피페리디닐, 페닐, 테트라히드로피리디닐, 또는 피리디닐이고, 각각은 -L-R4 및 0 내지 1개의 R4b로 치환되고;
    R1이 수소, C1-3 알킬, -CHF2, -CF3, 또는 C3-4 시클로알킬이고;
    각각의 R2가 독립적으로 Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -OCH3, 또는 -CH2OCH3이고;
    R4가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 또는 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤릴이고, 각각은 0 내지 1개의 R4a로 치환되고;
    R4a가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -C(O)CH(CH3)2, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2(시클로프로필), -CH2(시클로부틸), -CH2(옥세타닐), -CH2CH2(모르폴리닐), -CH2CH2CH2(모르폴리닐), -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(시클로프로필), 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 페닐, 모르폴리닐, 또는 -OH 또는 -CH3으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 피페리디닐이고;
    R4b가 F, -CN, 또는 -CH3이고;
    R5a가 수소, -CH3, -CF3, 또는 시클로프로필이고;
    R5b가 수소, -CH3, 또는 -CF3인
    화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    G가
    (i) -S(O)2CH3으로 치환된 페닐;
    (ii) 2개의 -OCH3으로 치환된 페닐; 또는
    Figure pct00117

    이고;
    Q가 페닐 또는 피페리디닐이고, 각각은 -L-R4로 치환되고;
    L이 결합 또는 -CH2-이고;
    R1이 수소, -CH3, 또는 시클로프로필이고;
    R4가 피페리디닐, 피페라지닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각은 0 또는 1개의 R4a로 치환되고;
    R4a가 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2(모르폴리닐), -CH2CH2CH2(모르폴리닐), 시클로프로필, 시클로부틸, 피롤리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 또는 모르폴리닐이고;
    R5a가 수소이고;
    R5b가 수소 또는 -CH3인
    화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00118
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 구조를 갖는, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00119
  6. 제1항에 있어서, G가
    Figure pct00120
    인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, L이 결합인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, L이 -(CRxRx)1-2-인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    5-(4-((6-시클로부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1);
    3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(4-((4-(피롤리딘-1-일) 피페리딘-1-일)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2);
    3-시클로프로필-5-(4-((6-이소프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (3);
    3-시클로프로필-5-(4-((6-이소부틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (4);
    3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(4-((6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (5);
    3-시클로프로필-7-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(4-((6-(옥세탄-3-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (6);
    5-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (7);
    5-(4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (8);
    3-시클로프로필-7-메틸-5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-2-(4-(메틸술포닐) 페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (9);
    2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (10);
    2-(3,4-디메톡시페닐)-6-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (11);
    2-(3,4-디메톡시페닐)-6-(1'-이소부틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (12);
    6-(1'-시클로프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (13);
    6-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (14);
    6-(1'-이소부틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (15);
    6-(1'-시클로프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (16);
    5-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (17);
    5-(1'-이소부틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (18);
    5-(1'-시클로프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (19);
    5-(1'-이소프로필-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (20);
    5-(1'-이소부틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (21);
    1-(4-(3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-메틸프로판-2-올 (22);
    5-(1'-(시클로프로필메틸)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐) 페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (23);
    5-(1'-시클로부틸-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (24);
    3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (25);
    5-(1-(8-이소프로필-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (26-27);
    5-(1-(8-이소부틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (28-29);
    5-(1-(8-(시클로프로필메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (30-31);
    5-(1-(8-시클로부틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (32-33);
    3,7-디메틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(1-(8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (34-35);
    2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(1-(2-이소프로필옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일) 피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (36);
    2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(1-(2-이소부틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일) 피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (37);
    5-(1-(2-(시클로프로필메틸)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (38);
    5-(1-(2-시클로부틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (39);
    2-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (40); 또는
    2-(3,4-디메톡시페닐)-5-(1-((3aR,5s,6aS)-2-(2-메톡시에틸) 옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)피페리딘-4-일)-3,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘 (41)
    인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염 또는 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 암의 치료에서의 화합물 또는 그의 염 또는 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염 또는 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 병리학적 섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약 염.
  15. 제14항에 있어서, 병리학적 섬유증이 간 섬유증, 신섬유증, 담도 섬유증, 또는 췌장 섬유증인 화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 비알콜성 지방간염 (NASH), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 원발성 경화성 담관염 (PSC), 또는 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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PA0105 International application

Patent event date: 20240911

Patent event code: PA01051R01D

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