[go: up one dir, main page]

KR20140137404A - 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제 - Google Patents

디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20140137404A
KR20140137404A KR20147027517A KR20147027517A KR20140137404A KR 20140137404 A KR20140137404 A KR 20140137404A KR 20147027517 A KR20147027517 A KR 20147027517A KR 20147027517 A KR20147027517 A KR 20147027517A KR 20140137404 A KR20140137404 A KR 20140137404A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
tautomer
mmol
fluoro
inhibitors
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR20147027517A
Other languages
English (en)
Inventor
캐이 앤
마르쿠스 보엠
숀 카브랄
필립 에이. 카르피노
켄타로 후타츠기
데이비드 헵스워스
다니엘 더블유. 쿵
수비 오르
지안 왕
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48428540&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20140137404(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20140137404A publication Critical patent/KR20140137404A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

본원은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2)의 활성을 억제하는 화학식 I의 퓨린 유도체, 3H-이미다조[4,5-b]피리미딘 및 1H-이미다조[4,5-d]피라진 및 동물에서 관련 질환의 치료에 있어서의 그의 용도를 기재한다.

Description

디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제 {DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE 2 INHIBITORS}
본 발명은 신규 제약 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2)의 활성을 억제하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
트리글리세리드 또는 트리아실글리세롤 (TAG)은 포유동물에서 주요 에너지 저장 형태를 대표한다. TAG는 다양한 쇄 길이 및 포화도의 3종의 지방산을 갖는 글리세롤의 순차적 에스테르화에 의해 형성된다. 장 또는 간에서 합성된 TAG는 각각 킬로마이크론 또는 매우 저-밀도 지단백질 (VLDL)로 포장되고, 말초 조직으로 옮겨져 지단백질 리파제 (LPL)에 의해 그의 구성성분인 지방산 및 글리세롤로 가수분해된다. 생성된 비-에스테르화 지방산 (NEFA)은 추가로 대사되어 에너지를 생성하거나, 또는 재에스테르화되고 저장될 수 있다.
정상 생리 상태 하에서, 에너지-밀집된 TAG는 방출 요구가 있을 때까지 다양한 지방성 데포 상태로 격리된 채 존재하다가, 그 곳에서 글리세롤 및 유리 지방산으로 가수분해되고 이어서 혈류로 방출된다. 이러한 과정은 다양한 생리 상태 하에서 TAG 저장의 침착 및 대사를 촉진하는 인슐린 및 호르몬, 예컨대 카테콜아민의 반대 작용에 의해 엄격하게 조절된다. 식후 설정에서, 인슐린은 지질분해를 억제하는 작용을 하며, 그에 의해 에너지 방출이 NEFA의 형태로 제한되고, 식이성 지질의 적절한 저장이 지방성 데포로 보장된다. 그러나, 제2형 당뇨병 환자에서는, 인슐린의 지질분해를 억제하는 능력이 개선되고, 지방세포로부터의 NEFA 유출이 부적절하게 상승된다. 차례로, 이는 근육 및 간과 같은 조직으로 지질의 전달을 증가시킨다. 활발한 요구의 부재시, TAG 및 다른 지질 대사물, 예컨대 디아실글리세롤 (DAG)은 축적되고 인슐린 감수성의 손실을 야기할 수 있다. 근육에서의 인슐린 저항성은 감소된 글루코스 섭취 및 글리코겐 저장을 특징으로 하는 반면에, 간에서는 인슐린 신호전달의 상실이 제2형 당뇨병의 특징인 글루코스 생산의 조절이상 및 TAG-풍부 VLDL의 과다 생산을 야기한다. TAG-풍부 VLDL, 소위 VLDL1 입자의 상승된 분비는 관상동맥 심장 질환의 상승된 위험과 연관된 소형의 밀집된 저-밀도 지단백질 (sdLDL), LDL의 아테롬발생유발 소분획의 생산을 자극하는 것으로 여겨진다.
디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (DGAT)는 TAG 합성의 말단 단계, 구체적으로, 디아실글리세롤에 의한 지방산의 에스테르화를 촉매하여 TAG를 형성시킨다. 포유동물에서, 2종의 DGAT 효소 (DGAT1 및 DGAT2)가 특성규명되었다. 이들 효소는 동일한 효소적 반응을 촉매하지만, 이들의 각각의 아미노산 서열은 서로 관련이 없고, 다른 유전자 패밀리를 차지한다. DGAT1을 코딩하는 유전자가 분열된 마우스는 식이-유도 비만에 저항성이 있고, 상승된 에너지 소비량 및 활성을 갖는다. Dgat1-/- 마우스는 킬로마이크론의 이상조절된 흡수후 방출을 나타내고, 장세포에 지질을 축적한다. 이들 마우스에서 관찰되는 대사적으로 유리한 표현형은 장에서 DGAT1 발현의 손실에 의해 유발되는 것으로 시사된다. 중요한 것은, 암컷 Dgat1-/- 마우스에서 젖분비의 결손에도 불구하고, 이들 동물은 TAG를 합성하는 능력을 보유하며, 이는 추가의 DGAT 효소의 존재를 시사한다. 이러한 관찰 및 진균 모르티에렐라 람마니아나(Mortierella rammaniana)로부터의 제2 DGAT의 단리는 DGAT2의 확인 및 특성화를 이끌었다.
DGAT2는 간 및 지방 조직에서 고도로 발현되고, DGAT1과는 달리, DAG에 대해 정교한 기질 특이성을 나타낸다. 설치류에서 DGAT2 유전자의 결실은 불완전한 자궁내 성장, 심각한 지혈증, 손상된 피부 장벽 기능, 및 조기 생후 사망을 야기한다. DGAT2의 손실에 의해 야기되는 치사율로 인해, DGAT2의 생리학적 역할에 대한 본 연구자들의 많은 이해는 대사 질환의 설치류 모델에서 안티센트 올리고뉴클레오티드 (ASO)에 의해 수행된 연구로부터 기인한다. 이러한 설정에서, 간성 DGAT2의 억제는 혈장 지단백질 프로파일을 개선시켰고 (총 콜레스테롤 및 TAG가 감소) 간 지질 부담을 감소시켰으며, 이는 개선된 인슐린 감수성 및 전신 글루코스 조절에 의해 수반된다. 이러한 관찰의 기반이 되는 분자 메카니즘에 대해서는 완전히 밝혀지지 않았지만, DGAT2의 억제가 스테롤 조절 요소-결합 단백질 1c (SREBP1c) 및 스테아로일 CoA-데새투라제1 (SCD1)을 비롯한 지질생성에 수반되는 단백질을 코딩하는 다중 유전자의 발현을 하향-조절한다는 것은 분명하다. 동시에, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1 (CPT1)과 같은 유전자의 증가된 발현에 의해 입증되는 바와 같이, 산화 경로가 유도된다. 이러한 변화의 총체적 결과는 간성 DAG 및 TAG 지질 수준의 감소이며, 이는 차례로 간에서 개선된 인슐린 반응성을 이끈다. 또한, DGAT2 억제는 간성 VLDL TAG 분비를 억제시키고, 순환 콜레스테롤 수준을 감소시킨다. 최종적으로, 혈장 아포지단백질 B (APOB) 수준이 억제되고, 이는 아마도 새롭게 합성되는 APOB 단백질의 지질화에 있어서 감소된 TAG의 공급으로 인한 것일 것이다. 혈당 조절 및 혈장 콜레스테롤 프로파일 둘 다에 대한 DGAT2 억제의 유익한 효과는 이러한 표적이 대사 질환의 치료에 있어서 가치있을 수 있음을 지지한다.
본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 CR6R7, O 또는 S이고;
B는 결합, 옥세타닐,
Figure pct00002
이고,
식 중, m은 0, 1 또는 2이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
C 및 D는 각각 개별적으로 N, CH, CF 및 C(CH3)으로부터 선택되고, 여기서 C 및 D 중 하나만이 N이고;
R1은 -C(O)-헤테로시클릴, -C(O)-NR4R5, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 할로, 히드록시(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알킬아미노, 헤테로시클릴, 히드록실 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, -C(O)-헤테로시클릴, -C(O)-NR4R5, 또는 -NR4-C(O)-R5이고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 각각 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C3-C6)시클로알킬, 할로, -C(O)-(C1-C4)알콕시, -C(O)-(C3-C6)시클로알콕시, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알킬아미노, (C1-C4)알킬카르보닐아미노, (C3-C6)시클로알킬카르보닐아미노, (C1-C4)알킬카르보닐-N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬카르보닐-N-(C3-C6)시클로알킬아미노, (C3-C6)시클로알킬카르보닐-N-(C1-C4)알킬아미노, (C3-C6)시클로알킬카르보닐-N-(C3-C6)시클로알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로아미노카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알킬카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬티오, (C3-C6)시클로알킬티오, 아미노술포닐, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C6)시클로알킬술피닐, (C3-C6)시클로알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알킬아미노술포닐, (C1-C4)알킬술포닐아미노, (C3-C6)시클로알킬술포닐아미노, (C1-C4)알킬술포닐-N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐-N-(C3-C6)시클로알킬아미노, (C3-C6)시클로알킬술포닐-N-(C1-C4)알킬아미노, (C3-C6)시클로알킬술포닐-N-(C3-C6)시클로알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 옥소, 카르복실, 아미노, 히드록실 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알콕시 및 시클로알콕시는 독립적으로 1 내지 9개의 플루오로, 또는 할로, -C(O)-OH, -C(O)-(C1-C4)알콕시, 아미노카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알킬카르보닐, 시아노, 아미노 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 히드록실 또는 플루오로이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 9개의 플루오로로 임의로 치환되고, 상기 (C3-C6)시클로알킬은 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, (C1-C4)알콕시, 및 (C3-C6)시클로알콕시로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 각각 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, 할로 또는 시아노로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 알콕시 또는 시클로알콕시는 1 내지 9개의 플루오로로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 플루오로, (C1-C4)알콕시, 히드록실 또는 시아노이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 9개의 플루오로로 임의로 치환되고;
R8은 플루오로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 9개의 플루오로로 임의로 치환되고, 상기 시클로알킬은 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메틸티오, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 옥소 및 트리플루오로메틸티오로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
또한 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물 중에 치료 유효량으로 존재하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 추가로, 항비만제, 항당뇨병제 및 콜레스테롤/지질 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제약 작용제와의 혼합물 중에 치료 유효량으로 존재하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사 또는 대사-관련 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 대사 또는 대사-관련 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게
(i) 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물 중에 치료 유효량으로 존재하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 제약 조성물; 및
(ii) 항비만제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제약 작용제, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제2 조성물
을 포함하는 2종의 개별 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 또는 대사-관련 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 DGAT2의 억제에 의해 조절되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 동물에게 DGAT2 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 DGAT2의 억제에 의해 조절되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 DGAT2 억제 화합물은 치환된 5-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 치환된 5-모르폴리노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 치환된 6-(피페리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진, 치환된 6-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-b]피라진, 치환된 2-(피페리딘-1-일)-9H-퓨린, 또는 치환된 2-모르폴리노-9H-퓨린 화합물이다.
상기 일반적 기재내용 및 하기 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적 및 설명적이고, 청구된 바와 같이, 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 실시예 109-B의 결정질 형태를 보여주는 특징적 X선 분말 회절 패턴이다 (수직축: 강도 (CPS); 수평축: 2 세타 (도)).
도 2는 실시예 109-C의 결정질 형태를 보여주는 특징적 X선 분말 회절 패턴이다 (수직축: 강도 (CPS); 수평축: 2 세타 (도).
도 3은 실시예 196-B의 결정질 형태를 보여주는 특징적 X선 분말 회절 패턴이다 (수직축: 강도 (CPS); 수평축: 2 세타 (도)).
도 4는 실시예 95, 108 및 109-A에 대한 스프라그 돌리 래트에서의 혈장 TAG 수준에 대한 DGAT2 억제제의 급성 효과이다.
도 5는 실시예 109B에 대해 관찰된 13C 고체상 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸다. 별표에 의해 표시된 피크는 회전 측파대이다. (수직축: 강도 (CPS); 수평축: 13C 화학적 이동 (ppm)).
본 발명은 하기의 본 발명의 예시적인 실시양태에 대한 상세한 설명과 본원에 포함되어 있는 실시예를 참고로 하여 보다 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명에서는 물론 다양화될 수 있는 제조 방법이 특정의 합성 제조 방법으로 제한되는 것이 아님을 이해하여야 한다. 또한 본원에서 사용된 용어는 특정한 실시양태만을 기재하려는 목적이며, 제한하려는 것을 의도하지 않음을 이해해야 한다. 본 명세서 및 하기 특허청구범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의될 수 있는 많은 용어를 참고로 할 것이다:
본원의 명세서에서 사용된 단수는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원의 청구항(들)에서 사용된 단수 용어는 용어 "포함하는"과 함께 사용될 경우 하나 또는 하나를 초과하는 것을 의미할 수 있다. 본원에서 사용된 "또 다른"은 제2 또는 그 초과를 의미할 수 있다.
용어 "약"은 명목상 값의 대략 플러스 마이너스 10%를 표시하는 상대적 용어를 지칭하며, 한 실시양태에서 플러스 마이너스 5%, 또 다른 실시양태에서 플러스 마이너스 2%를 지칭한다. 본 개시내용의 분야에서 이러한 근사치는, 값이 보다 엄격한 범위를 요구하며 구체적으로 언급되지 않는 한, 적절하다.
본원에서 사용된 "화합물"은 형태 이성질체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 라세미, 부분입체이성질체 및 이러한 이성질체의 기타 혼합물, 뿐만 아니라 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 호변이성질체, 에스테르, 염 형태, 및 전구약물을 포함하는 임의의 제약상 허용되는 유도체 또는 변이체를 포함한다. "호변이성질체"는 통상적으로 수소 원자의 위치가 상이한 형태인, 평형 상태에서 2종 이상의 상이한 구조 형태 (이성질체)로 존재할 수 있는 화학적 화합물을 의미한다. 케토-엔올, 고리-쇄 및 고리-고리 호변이성질현상을 비롯한 다양한 유형의 호변이성질현상이 발생할 수 있다. 표현 "전구약물"은 투여 이후 생체 내에서 몇몇 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 지칭한다 (예를 들어, 전구약물은 생리학적 pH에 이르게 될 때 또는 효소 작용을 통해 목적하는 약물 형태로 전환됨). 절단 시 상응하는 유리 산을 방출하는 예시적인 전구약물, 및 이러한 본 발명의 화합물의 가수분해가능한 에스테르-형성 잔기는 유리 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬에 의해 대체되는 카르복실 모이어티를 갖는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 화살표,
Figure pct00003
또는 파상선,
Figure pct00004
은 치환기의 또 다른 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 아이오도 또는 플루오로를 의미한다.
"알킬"은 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 예시적인 이러한 알킬 기는 (지정된 길이가 특정한 예를 포함한다고 가정하고) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
"알콕시"는 옥시를 통해 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지쇄 포화 알킬을 의미한다. 예시적인 이러한 알콕시 기는 (지정된 길이가 특정한 예를 포함한다고 가정하고) 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3급 펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
용어 "아릴"은 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족계를 의미하며, 이러한 고리는 융합될 수 있다. 고리가 융합될 경우, 고리 중 하나는 완전 불포화된 것이어야 하며, 융합된 고리(들)는 완전 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 완전 불포화될 수 있다. 용어 "융합된"은 제2 고리가 제1 고리와 공동으로 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 (즉, 공유하여) 존재한다 (즉, 부착되거나 형성됨)는 것을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어 "축합된"과 동등하다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 비페닐, 벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐, 2,3-디히드로-1H 인데닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐과 같은 방향족 라디칼을 포괄한다.
용어 "아르알킬"은 알킬 기의 수소 원자 대신 아릴 기 (상기 정의됨)를 갖는 알킬 기를 의미한다. 예시적인 이러한 아르알킬 기는 벤질 및 페네틸이다.
"아릴옥시"는 O-아릴 기를 의미하며, 아릴은 상기에서 정의된다. 예시적인 이러한 아릴옥시 기는 페닐옥시 및 나프틸옥시이다.
"시클로알킬"은 완전 수소화된 비방향족 고리를 지칭하고, 단일 고리로서 존재한다. 이러한 카르보시클릭 고리의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"시클로알콕시"는 옥시를 통해 결합된 시클로알킬을 의미한다. 예시적인 이러한 시클로알콕시 기는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시 및 시클로헥속시이다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 융합될 수 있는 고리를 갖는 방향족 카르보시클릭계를 의미하며, 융합은 상기에서 정의된다. 용어 "헤테로아릴"은, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸릴 및 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아르알킬"은 알킬 기의 수소 원자 대신 헤테로아릴 기를 갖는 알킬 기를 의미한다. 예시적인 이러한 헤테로아르알킬 기는 피리디닐-(CH2)- 및 피라졸릴-(CH2)-이다.
"헤테로아릴옥시"는 O-헤테로아릴을 의미하고, 헤테로아릴은 상기에서 정의된다. 예시적인 이러한 헤테로아릴옥시 기는 피라졸릴옥시, 피리디닐옥시 및 피리미디닐옥시이다.
용어 "헤테로시클릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 융합될 수 있는 고리를 갖는 비방향족 카르보시클릭계를 의미하며, 융합은 상기에서 정의된다. 헤테로시클릴은 가교될 수 있는 비시클릭 구조, 또는 자연계에서 3-8개 원자의 다양한 비사이클 내에 각각의 개별 고리를 갖고, 0, 1, 또는 2개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 스피로시클릭을 또한 포함한다. 용어 "헤테로시클릴"은 하기 예시적인 고리계: 피롤리디노닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피페리디노닐, 모르폴리노닐, 피페라지노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 1,3-옥사지난-2-오닐, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-오닐, 에폭시딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사지나닐, 1,3-티아지나닐, 2-아자비시클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자비시클로[2.1.1]헥사닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함하는, 락톤, 락탐, 시클릭 에테르 및 시클릭 아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티가 구체적인 부착 지점의 명시 없이 다양한 고리 원자를 통해 지정된 기질에 결합 또는 달리 부착될 수 있는 경우, 탄소 원자, 또는 예를 들어 3가 질소 원자를 통하는 것과 관계없이 모든 가능한 지점이 의도되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐을 의미하는 등이다.
"환자"는 온혈 동물 예컨대, 예를 들어, 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개, 소, 염소, 양, 말, 원숭이, 침팬지 및 인간을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료받는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 의미한다.
본원에서 사용된 표현 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 목적 생성물의 수율에 악영향을 미치지 않는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 그의 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "선택성" 또는 "선택적"은 제2 검정에서의 동일한 화합물의 효과와 비교하여 제1 검정에서 더 큰 화합물의 효과를 지칭한다. 예를 들어, "소화관 선택적" 화합물에서, 제1 검정은 장에서의 화합물의 반감기에 관한 것이고, 제2 검정은 간에서의 화합물의 반감기에 관한 것이다.
"치료 유효량"은 (i) 특정한 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 방지적, 즉 예방적, 및 완화적 치료 둘 다를 포괄하며, 즉 환자의 질환 (또는 상태) 또는 질환과 연관된 임의의 조직 손상의 진행을 경감, 완화 또는 저속화시키는 것을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있어서, 여러가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체적 형태, 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하도록 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스- 형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50% 이소프로판올, 전형적으로는 2 내지 20%, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 디에틸아민 (DEA)을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 비대칭 고정상 및 이동상을 사용하여, 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여, 거울상이성질체적으로-풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농도는 풍부한 혼합물을 제공한다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키는 것, 부분입체이성질체를 분리하는 것, 및 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환시키는 것 (예를 들어, 가수분해하는 것)에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리할 수 있다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있거나, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 합성할 수 있거나, 비대칭 변환을 통해 한 입체이성질체를 다른 입체이성질체로 전환시켜 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체생성 중심을 보유하고, 절대 또는 상대 입체화학이 명칭으로 주어지는 경우, 표기 R 및 S는 각각, 각 분자에 대한 통상의 IUPAC 번호 체계에 따라 오름차순 (1, 2, 3 등)으로 각 입체생성 중심을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 1개 이상의 입체생성 중심을 보유하고, 입체화학이 명칭이나 구조로 주어지지 않은 경우, 명칭 및 구조는 라세미 형태를 비롯한 화합물의 모든 형태를 포괄하는 것으로 의도됨을 이해한다. 이하에 기재된 화합물 및 중간체는 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 12.0 (캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.), 매사추세츠주 캠브리지)에서 제공되는 명명 규칙을 사용하여 명명하였다.
본 발명의 화합물은 올레핀-유사 이중 결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배위로서, 그리고 그의 혼합물로서 존재한다. 용어 "시스"는 2개의 치환기의 상호간 그리고 고리의 평면과 관련하여 2개의 치환기의 배향을 지칭한다 (둘 다 "위" 또는 둘 다 "아래"). 유사하게, 용어 "트랜스"는 2개의 치환기의 상호간 그리고 고리의 평면과 관련하여 2개의 치환기의 배향을 지칭한다 (치환기가 고리의 맞은 편에 존재함).
본 발명의 중간체 및 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것이 또한 가능하고, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한 양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 양성자 호변이성질체의 구체적 예는 양성자가 2개의 고리 질소 사이에서 이동할 수 있는 이미다졸 모이어티이다. 예를 들어, 다음은 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 설명한다.
Figure pct00005
원자가 호변이성질체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
1종 초과의 이성질현상을 나타내는 화합물, 및 그의 하나 이상의 혼합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태는 청구된 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다. 또한 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
본 발명은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 가능한 경우 그의 제약상 허용되는 염 형태로 단리되고 사용될 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 계내에서, 또는 화합물을 적합한 유기 또는 무기산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 그에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 상기 언급된 본 발명의 염기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 비-독성 산 부가염 (즉, 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴술포네이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 술포네이트, 토실레이트, 포르메이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 염기 부가염에 관한 것이다. 자연계에서 산성인 본 발명의 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비-독성 염기 염은 약리학상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 리튬, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유래된 것, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 및 제약상 허용되는 유기 아민의 저급 알칸올암모늄 및 다른 염기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Berge, et al. J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)]을 참조한다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 초과의 결정 형태 (일반적으로, "다형체"로도 지칭됨)로 존재할 수 있다. 다형체는 예를 들어, 재결정화를 위해 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물을 사용하는 다양한 조건 하에서의 결정화에 의해; 상이한 온도에서의 결정화에 의해; 및/또는 결정화 동안 매우 빠른 냉각부터 매우 느린 냉각까지의 다양한 냉각 모드를 통해 제조할 수 있다. 다형체는 또한 본 발명의 화합물을 가열 또는 용융시킨 후, 점진적으로 또는 빠르게 냉각시킴으로써 수득할 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광분석법, IR 분광분석법, 시차 주사 열량측정법, 분말 X선 회절 또는 다른 기술로 측정할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 한 실시양태에서, R1은 -C(O)-헤테로시클릴, -C(O)-NR4R5, 피리딜, 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸릴, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸릴이고, 여기서 R1은 플루오로, 메틸, 히드록실 또는 -CH2OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
D는 CH, N, 또는 CF이고;
B는 결합, 옥세타닐 또는
Figure pct00006
이고,
식 중, p는 1 또는 2이고;
R3은 플루오로 또는 메틸이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
R8은 플루오로 또는 메틸로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 개별적으로 수소, 플루오로, 또는 메틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 또 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-헤테로시클릴 또는 -C(O)-NR4R5이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
B는 결합,
Figure pct00007
이고,
식 중, p는 1 또는 2이고;
R2는 페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴,　5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸릴, 페닐옥시, 피리디닐옥시, 벤질, 피리디닐-(CH2)-, 피라졸릴-(CH2)-, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택되고; 여기서 상기 R2는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 시클로프로필, 할로, 히드록실, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 시클로프로필아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, (C1-C4)알킬티오, (C3-C6)시클로알킬티오, 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로프로필, 아제티디닐, 피롤리디닐, 알콕시 및 시클로알콕시는 옥소, 시아노, 또는 3개 이하의 플루오로 또는 히드록실로 임의로 치환되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 메틸티오, 옥소 및 트리플루오로메틸티오로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R9 및 R10은 각각 개별적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 추가의 실시양태에서, R1은 -C(O)-헤테로시클릴 또는 -C(O)-NR4R5이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 아제티디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
C는 CH, N 또는 CF이고;
A는 CH2 또는 O이고;
R2는 페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 페닐옥시, 피리디닐옥시, 벤질, 피리디닐-(CH2)- 또는 피라졸릴-(CH2)-이고, 여기서 R2는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 히드록실, 아미노, 메틸티오, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 옥소 및 트리플루오로메틸티오로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 또 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)-헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 3,3-디플루오로아제티디닐, 3,3-디플루오로피롤리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고;
B는
Figure pct00008
이고,
식 중, p는 1 또는 2이고;
R2는 페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 페닐옥시, 피리디닐옥시, 벤질, 피리디닐-(CH2)-, 또는 피라졸릴-(CH2)-이고; 여기서 R2는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메틸티오, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 옥소 및 트리플루오로메틸티오로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 또 다른 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 히드록실, 아미노, 메틸티오, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸티오로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 N-연결된 피라졸릴이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 또 다른 실시양태에서, R1은
Figure pct00009
이고;
C는 CH 또는 CF이고;
A는 CH2이고;
n은 0이고;
R2는 4 위치에서 플루오로 또는 클로로로 치환된 N-연결된 피라졸릴이다.
또 다른 실시양태는 하기 화합물:
(1-(2-(1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(1-(8-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(1-(2-(2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-일](피롤리딘-1-일)메타논;
(1-(2-((R)-1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(1-(2-((S)-1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(1-(2-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(1-(8-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(1-(8-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논; 및
(1-(8-(1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 하기 화합물:
((R)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
((R)-1-(2-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
((S)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논, 및
((S)-1-(2-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
또는 그의 혼합물;
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 하기 화합물:
(R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논, 또는
(S)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
또는 그의 혼합물;
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00010
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00011
또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물의 한 실시양태에서, 항비만제는 소화관-선택적 MTP 억제제 (예를 들어, 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드), R56918 (CAS 번호 403987 및 CAS 번호 913541-47-6) , CCKa 효능제 (예를 들어, PCT 공개번호 WO 2005/116034 또는 미국 공개공보 번호 2005-0267100 A1에 기재되어 있는 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드), 5HT2c 효능제 (예를 들어, 로르카세린), MCR4 효능제 (예를 들어, US 6,818,658에 기재된 화합물), 리파제 억제제 (예를 들어, 세틸리스타트), PYY3 -36 (본원에서 사용된 "PYY3 -36"은 유사체, 예컨대 PEG화 PYY3 -36, 예를 들어 미국 공보 2006/0178501에 기재되어 있는 것을 포함함), 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손), 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, 올레오일-에스트론 (CAS 번호 180003-17-2), 오비네피티드 (TM30338), 프람린티드 (심린(Symlin)®), 테소펜신 (NS2330), 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드 (바이에타(Byetta)®), AOD-9604 (CAS 번호 221231-10-3) 및 시부트라민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물의 또 다른 실시양태에서, 항비만제는 아세틸-CoA 카르복실라제- (ACC) 억제제, 예컨대 WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 및 WO2008065508에 기재되어 있는 것, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제, 예컨대 WO09016462 또는 WO2010086820에 기재되어 있는 것, AZD7687 또는 LCQ908, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q 및 살보스타틴), PPARγ 효능제 (예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존), PPAR α/γ 효능제 (예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조절제, 예컨대 효능제 (예를 들어, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 (바이에타®), 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물, 및 문헌 [Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]에 개시된 화합물), SIRT-1 활성화제 (예를 들어, 레스베라트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, WO2005116014의 것, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 듀토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa), 예컨대 WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482에 기재되어 있는 것, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제, 예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진 (CSG452), ASP-1941, THR1474 , TS-071, ISIS388626 및 LX4211을 포함하는 문헌 [E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010)]에 기재되어 있는 것 뿐만 아니라 WO2010023594의 것, 글루카곤 수용체 조절제, 예컨대 문헌 [Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기재되어 있는 것, GPR119 조절제, 특히 효능제, 예컨대 WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, 문헌 [Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 기재되어 있는 것 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체, 예컨대 문헌 [Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 기재되어 있는 것, TGR5 (또한 GPBAR1로도 명명됨) 수용체 조절제, 특히 효능제, 예컨대 문헌 [Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기재되어 있는 것 및 INT777, GPR40 효능제, 예컨대 문헌 [Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기재되어 있는 것 (TAK-875를 포함하나 이에 제한되지는 않음), GPR120 조절제, 특히 효능제, 고 친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, 및 SGLT1 억제제, 예컨대 GSK1614235, WO2011005611의 28페이지, 35째줄에서 30페이지, 19째줄에 걸쳐 확인되는 항비만제 목록, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조절제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 이소형 (예를 들어 PKCα, PKCβ, PKCγ)의 억제제, 지방산 신테타제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스타인 수용체 (예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5)의 조절제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조절제, MAP4K4의 억제제, IL1베타를 포함하는 IL1 패밀리의 조절제, RXR알파의 조절제로 이루어진 군으부터 선택된다. 적합한 항비만제는 문헌 [Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 열거된 메카니즘을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물의 또 다른 실시양태에서, 콜레스테롤/지질 조절제는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104 (일명 이타바스타틴, 또는 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522 (일명 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴)); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제 (예컨대 퀘스트란); ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 아테롬성동맥경화성 작용제는 PCSK9 조절제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 치료되는 상태는 고지혈증, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 특발성 제I형 당뇨병 (제Ib형), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기-발병 제2형 당뇨병 (EOD), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 졸중, 혈관성형술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근경색 (예를 들어 괴사 및 아폽토시스), 이상지혈증, 식후 지혈증, 글루코스 내성 장애 (IGT) 상태, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신병증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 대사 장애, 글루코스 내성 장애 상태, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 비만, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 결장염, 내피 기능장애 및 혈관 탄성 장애, 고 아포 B 지단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병 및 과민성 장 증후군, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 2종의 조성물이 투여될 때, 제1 조성물 및 제2 조성물은 동시에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 순차적으로 그리고 임의의 순서로 투여된다.
본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 볼 때 화학업계에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 과정을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals) (위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 부록 포함]에 일반적으로 기재된 (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 입수가능한) 방법에 의해 제조됨). 본원에서 사용된 많은 화합물들은 큰 과학적 관심과 상업적 필요가 있는 화합물과 관련이 있거나 그로부터 유래되며, 따라서 많은 이러한 화합물들은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 보고되어 있거나, 또는 문헌에 보고되어 있는 방법에 의해 다른 흔히 입수가능한 물질로부터 용이하게 제조된다. 예를 들어, 치환된 피라졸 유도체를 합성하기 위한 일반적인 방법은 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier, Oxford, UK, 1996, 3, 1-75, 817-932; Chem. Rev. 2011, 111, 6984-7034; Modern Heterocyclic Chemistry, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2011, 2, 635-725]에서 찾아볼 수 있다.
예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로를 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 하기에 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상의 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 개질될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 있어서, 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 제조 방법 중 일부는 원격 관능기 (예를 들어, 화학식 I 전구체에서 1급 아민, 2급 아민, 카르복실)의 보호를 필요로 할 수 있음을 주목한다. 이러한 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 또한 당업계의 기술 내에 있다. 보호기 및 그의 사용의 일반적 설명에 대해서는 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 특정 화합물은 1급 아민 또는 카르복실산 관능기를 함유하며, 이는 비보호되어 있을 경우 분자의 다른 부위에서의 반응을 방해할 수 있다. 따라서, 이러한 관능기를 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호할 수 있다. 아민 및 카르복실산 보호를 위한 적합한 보호기는 펩티드 합성에서 흔히 사용되는 보호기 (예컨대 아민의 경우 N-t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc) 및 카르복실산의 경우 저급 알킬 또는 벤질 에스테르)를 포함하며, 이는 일반적으로 기재된 반응 조건 하에서는 화학적으로 반응성이지 않고, 전형적으로 화학식 I 화합물에서 다른 관능기를 화학적으로 변경시키지 않으면서 제거될 수 있다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에서 사용되는 방법론의 일반적 설명을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 입체화학 명칭 R의 단일 키랄 중심을 함유한다. 하기 반응식에서, 화합물의 제조를 위한 일반적 방법은 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 나타내어진다. 모든 합성 변환은 물질이 거울상이성질체적으로 풍부한지 또는 라세미인지에 관계없이 정확하게 유사한 방식으로 수행될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 목적하는 광학 활성 물질에 대한 분해는 널리 공지되어 있는 방법, 예컨대 본원 및 화학 문헌에 기재되어 있는 방법을 사용하여 순서상 임의의 목적하는 지점에서 이루어질 수 있다.
하기 반응식에서, 변수 A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, m, n 및 p는 달리 언급이 없는 한 발명의 내용란에 기재된 바와 같다.
반응식 I은 화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물을 제공하는데 사용될 수 있는 일반적인 절차를 개략화한다.
<반응식 I>
Figure pct00012
화학식 I의 화합물은 적절한 중간체로부터 출발하여 문헌 예컨대 [Synlett 2010, 2759; Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1780; Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2883; Synthesis, 2005, 47; J. Org. Chem. 2003, 68, 6814; Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1893; Tetrahedron Lett. 2001, 42, 751; Synthesis, 2000, 1380; Heterocycles 1995,41, 1045; J. Org. Chem. 1989, 54, 1144; Grimmet, M.R. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1984, Vol.5, pp 457; Chem. Rev. 1974, 74, 279; J. Heterocycl.Chem. 1970, 7, 947; Chem. Rev. 1951, 48, 397]에 기재되어 있는 방법을 통해 합성할 수 있다. 출발 물질 (1a)는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법을 통해 제조할 수 있다. 일부 유도체 (1a)의 합성은 재검토되었다 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 601-635; Tetrahedron 2004, 60, 1701-1729; Tetrahedron 2003, 59, 2953-2989; Synthesis 2004, 641-662]). 당업자에게 널리 공지되어 있는 보호기 또는 관능기 조작을 통해 (1a)로 전환될 수 있는 출발 물질의 합성은 문헌에 기재되어 있다. R3이 알킬인 유도체 (1a)의 경우, 문헌 [J. Med. Chem. 2011, 54, 1871-1895; Eur. J. Org. Chem. 2007, 476-486; Org. Lett. 2005, 7, 55-58; Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 3635-3637]에 기재되어 있는 것과 같은 합성 방법을 사용할 수 있다. R3이 플루오로인 유도체 (1a)의 경우, 문헌 [J. Med. Chem. 2010, 53, 7778-7795; J. Fluorine Chem. 2011, 132, 838-845; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 755-758]에 기재되어 있는 것과 같은 합성 방법을 사용할 수 있다.
중간체 (1b)는 아민 (1a)로부터 10℃ 내지 120℃, 바람직하게는 30℃ 내지 110℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 반응 불활성 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 아세토니트릴 중에서 헤테로아릴 할라이드 화합물의 친핵성 방향족 치환을 통해 제조할 수 있다. 중간체 (1c)는 (1b)로부터 당업자에게 공지되어 있는 방법을 통해 니트로 기를 환원시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 중간체 (1c)는 (1b)로부터 0℃ 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 염산의 존재 또는 부재 하에 반응 불활성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 적합한 수소화 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하의 수소화를 통해 제조할 수 있다. 대안적으로, 니트로 기는 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 45℃ 내지 100℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산 중에서 염화칼슘, 염화암모늄 또는 포름산암모늄의 존재 하에 철 또는 아연에 의한 디졸빙 금속 환원을 통해 환원시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 중간체 (1b) 및 화학식 R2-BCHO의 알데히드로부터 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 80℃ 내지 110℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DMF, 에탄올 또는 물 중에서 황 또는 차아황산나트륨 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 중간체 (1c) 및 화학식 R2-BCO2H의 카르복실산으로부터 20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 200℃의 온도에서 유기 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민 중에서 탈수 시약, 예컨대 트리페닐포스파이트의 존재 하에 1 단계로 제조할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 중간체 (1c) 및 화학식 R2-BCNH(OR) (여기서, R은 소형 알킬 또는 플루오로알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 트리플루오로에틸임)의 이미데이트로부터 20℃ 내지 130℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 포함하는 아세트산의 존재 하에 1 단계로 제조할 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 중간체 (1c) 및 화학식 R2-BCHO의 알데히드로부터 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 110℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DMF, 에탄올 또는 물 중에서 황 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 1 단계로 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 중간체 (1b)로부터 2 단계로 제조할 수 있다. 중간체 (1e)는 중간체 (1b) 및 화학식 R2-BCO2H의 카르복실산으로부터, 20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 40℃ 내지 110℃의 온도에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 또 다른 유기 염기, 예컨대 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에 반응 용매, 예컨대 DMF, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 아미드 커플링 시약, 예컨대 프로판 포스폰산 무수물 (T3P) 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)의 존재 하에 제조할 수 있다. 이어서 중간체 (1b)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수소화를 통하거나 또는 디졸빙 금속 환원을 통해 니트로 기의 환원 및 후속 고리화 반응에 의해 중간체 (1e)를 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 중간체 (1d)로부터 제조할 수 있다. 중간체 (1d)는 중간체 (1c) 및 화학식 R2-BCO2H의 카르복실산으로부터 20℃ 내지 140℃, 바람직하게는 40℃ 내지 60℃의 온도에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 반응 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, DMF 또는 에틸 아세테이트 중에서 아미드 커플링 시약, 예컨대 T3P, CDI, 벤조트리아조-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트 (HBTU), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDCI) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재 하에 제조할 수 있다. 중간체 (1d)를 이어서 (1) 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 110℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, s-부탄올 또는 이소부탄올 중에서 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드의 존재 하에 또는 (2) 20℃ 내지 200℃의 온도에서 용매, 예컨대 크실렌, 물, 에틸렌 글리콜, 1,4-디옥산 또는 아세트산 중에서 아세트산, HCl, 폴리인산 또는 파라-톨루엔 술폰산의 존재 하에 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 II>
Figure pct00013
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 중간체 (2b)로부터 제조할 수 있고, 이는 중간체 (2a)로부터 반응식 II에 도시된 바와 같이 목적하는 아미노 보호기 (Pg)를 혼입시키는 것에 의해 접근할 수 있다. 바람직한 아미노 보호기는 카르바메이트 기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 (Boc)이다. 중간체 (2a)는 중간체 (1b)로부터 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 반응식 I에 기재되어 있는 방법을 통해 니트로 기를 환원시킨 후, 목적하는 아미노 기를 보호하여 제조할 수 있다. 예를 들어, Pg가 Boc인 중간체 (2a)는 (1b)로부터 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 주위 온도 내지 50℃의 온도에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 또는 부재 하에 반응 불활성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 ((Boc)2O)의 존재 하에 적합한 수소화 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하에서 제조할 수 있다. 대안적으로, 중간체 (2a)는 중간체 (1c)로부터 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 적합한 아미노 보호기를 혼입시켜 제조할 수 있다. 중간체 (2b)는 중간체 (2a) 및 화학식 R2-BCO2H의 카르복실산으로부터 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃의 온도에서 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 반응 용매, 예컨대 DMF, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 아미드 커플링 시약, 예컨대 T3P의 존재 하에 제조할 수 있다. 이어서 중간체 (2b)는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 물 또는 그의 조합 중에서 산, 예컨대 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 메탄 술폰산 또는 그의 조합에 의한, 임의로는 염기, 예컨대 아세트산나트륨에 의한 산성 조건 하에 보호기의 제거 및 후속 고리화 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 III>
Figure pct00014
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 중간체 (3a)로부터 반응식 III에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 (3a)는 6-할로피리딘-2,3-디아민, 6-할로피리미딘-2,3-디아민 또는 6-할로피라진-2,3-디아민 및 화학식 R2-BCO2H의 카르복실산으로부터 반응식 I의 중간체 (1c)에서 기재한 조건을 사용하거나 또는 화학식 R2-B-CNH(OR) (여기서, R은 소형 알킬 또는 플루오로알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 트리플루오로에틸임)의 이미데이트를 가지고 반응식 I에서 중간체 (1c)에서 기재한 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 이어서 중간체 (3a)를 100℃ 내지 150℃, 바람직하게는 150℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디글림 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 플루오린화세슘의 존재 하에 아민 (1a)를 사용한 친핵성 방향족 치환에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 IV>
Figure pct00015
발명의 내용란에 기재된 바와 같은 Ra가 -NR4R5, 또는 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 할로, 히드록시(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알킬아미노, 헤테로시클릴, 히드록실 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화학식 (II)의 화합물은 반응식 IV에 따라 제조할 수 있다. 중간체 (4a)는 아미노산 에스테르로부터 반응식 I에서 중간체 (1a)에서 기재한 것과 같은 헤테로아릴 할라이드 화합물의 친핵성 방향족 치환을 통해 제조할 수 있다. 중간체 (4a)는 화학식 R2-BCHO의 할라이드를 사용하여 반응식 I에서 기재한 것과 같은 방법에 의해 중간체 (4b)로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 중간체 (4b)는 중간체 (4a)로부터 반응식 I에서 기재한 것과 같은 니트로 기의 환원 및 중간체 디아민과 화학식 R2-BCO2H의 카르복실산 또는 이미데이트 R2-BCNH(OR) (여기서, R은 소형 알킬 또는 플루오로알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 트리플루오로에틸임)의 반응을 통해 2 단계로 제조할 수 있다. 화학식 (II) (여기서, Ra는 NR4R5 또는 헤테로시클릴임)의 화합물은 중간체 (4b)로부터 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 물, 또는 그의 조합 중에서 수성 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 에스테르의 가수분해에 이어, 0℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 커플링 시약, 예컨대 HATU, HBTU, CDI, HOBT, 또는 EDCI의 존재 하에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재 하의 화학식 R4NHR5의 아민 또는 헤테로시클릴과 반응 용매, 예컨대 디클로로메탄, DMF 또는 테트라히드로푸란 중의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 커플링 반응을 통해 2 단계로 제조할 수 있다. 또한, 화학식 (II)의 화합물은 반응식 I에 도시된 절차에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 V>
Figure pct00016
Rb가 -NR4R5 또는 헤테로시클릴인 화학식 III의 화합물은, 중간체 (5a)를 사용하여 반응식 V에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 (5a)는 중간체 (1c) 및 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트로부터 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 2,2,2-트리플루오로에탄올 중에서 포름산의 존재 하에 제조할 수 있다. 중간체 (5a)는 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 60℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 2,2,2-트리플루오로에탄올 중에서 화학식 R4NHR5의 아민 또는 헤테로시클릴을 사용하여 화학식 (III) (여기서, Rb는 NR4R5 또는 헤테로시클릴임)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 VI>
Figure pct00017
화학식 SM1, SM1', SM2, SM2', SM3 및 SM3'의 출발 물질은 반응식 VI에 따라 제조할 수 있다. 당업자는 중간체 (6a)를 제조하기 위한 다양한 방법이 존재함을 인식할 것이다. 예를 들어, 중간체 (6a)는 화학식 X-CH2-CN (X는 이탈기임)으로부터, R2 모이어티를 도입하기 위해 브로모아세토니트릴 및 친핵체를 사용하여 제조할 수 있다. 친핵성 반응물은 R2H로서 정의될 수 있고, 여기서 R2는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, H-원자는 헤테로원자 (N,O 또는 S) 상에 위치한다. R2H 반응물의 예는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, DMF 또는 그의 조합 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 NH 기를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 (예컨대 피라졸, 피리돈, 모르폴리논 등), 또는 페놀계 화합물을 포함할 것이나 이에 제한되는 것은 아니다. 중간체 (6b)는 아세토니트릴 (6a) 및 2개의 이탈기를 함유하는 알칸, 예컨대 디브로모에탄 (m이 0이고 p가 1인 경우)으로부터, 0℃ 내지 25℃의 온도에서 용매, 예컨대 톨루엔, DMF 또는 DMSO 중에서 물 또는 수소화나트륨 중 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 tert-부틸암모늄 브로마이드의 존재 하에 제조할 수 있다. 중간체 (6b', R10은 H임)는 아세토니트릴 (6a) 및 화학식 R9-X의 알킬화제, 예컨대 아이오도메탄으로부터 중간체 (6b)에서 기재한 방법을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다. 유사한 반응 조건 하에, 중간체 (6b', R10은 H가 아님)의 합성을 위해 화학식 R10-X의 제2 알킬화제와의 후속 반응을 수행할 수 있다. 또한, 중간체 (6b) 및 (6b')는 각각 중간체 (6h) 및 (6h') 및 R2-X로부터 (1) 문헌 예컨대 [J. Org. Chem. 2005, 70, 10186-10189 및 J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 712-713]에 기재되어 있는 방법을 사용한 친핵성 치환 반응에 의해 또는 (2) 문헌 예컨대 [J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9330-9371, J. Org. Chem. 2003, 68, 8003-8007 또는 Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5031-5053]에 기재되어 있는 방법을 사용한 전이 금속 매개 아릴화 반응 (R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우)에 의해 제조할 수 있다. 중간체 (6c) 및 (6c')는 중간체 (6i) 및 (6i') 및 R2-X로부터 중간체 (6b) 및 (6b')에서 기재한 것과 유사한 방식으로 문헌 예컨대 [Org. Lett. 2008, 10, 1545-1548, Org. Lett. 2008, 10, 1549-1552 또는 J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12557-12565]에 보고되어 있는 방법을 사용한 친핵성 치환 반응, 또는 전이 금속 매개 아릴화 반응 (R2가 아릴 또는 헤테로아릴임)을 통해 제조할 수 있다. 중간체 (6b) 및 (6b')는 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서 수성 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨의 존재 하에 각각 SM1 및 SM1'로 전환시킬 수 있다. 중간체 (6b) 및 (6b')는 0℃ 내지 70℃의 온도에서 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 염산 또는 아세틸 클로라이드의 존재 하에 각각 SM2 및 SM2'로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 중간체 (6b) 및 (6b')는 0℃ 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 소듐 에톡시드 또는 소듐 메톡시드의 존재 하에 각각 SM2 및 SM2'로 전환시킬 수 있다. 중간체 (6c)는 아세테이트 유도체 (6d) 및 2개의 이탈기를 함유하는 알칸, 예컨대 디브로모에탄 (m이 0이고 p가 1인 경우)으로부터, 0℃ 내지 25℃의 온도에서 반응 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에 제조할 수 있다. 중간체 (6b', R10은 H임)는 아세테이트 유도체 (6d) 및 화학식 R9-X의 알킬화제, 예컨대 아이오도메탄으로부터 중간체 (6c)에서 기재한 방법을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다. 중간체 (6c', R10이 H가 아님)의 합성을 위해 화학식 R10-X의 제2 알킬화제와의 후속 반응을 수행할 수 있다. R이 알킬 기인 경우, 중간체 (6c) 및 (6c')는 (1) 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서 수성 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에, 또는 (2) 0℃ 내지 120℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 물 중에서 수성 산, 예컨대 염산의 존재 하에 각각 SM1 및 SM1'로 전환시킬 수 있다. R1이 벤질 기인 경우, 중간체 (6c) 및 (6c')는 주위 온도에서 반응 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 탄소상 팔라듐의 존재 하에 수소화를 통해 각각 SM1 및 SM1'로 전환시킬 수 있다. R이 tert-부틸 기인 경우, 중간체 (6c) 및 (6c')는 0℃ 내지 45℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 메탄올 또는 에틸 에테르 중에서 산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 염산, 메탄술폰산의 존재 하에 각각 SM1 및 SM1'으로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 중간체 (6c)는 (6e) 및 친핵성 반응물 R2H (여기서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, H-원자는 헤테로원자 (N,O 또는 S) 상에 위치함)으로부터 제조할 수 있다. R2H 반응물의 예는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 반응 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, DMF, DMSO 또는 그의 조합 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 트리메틸실란올레이트의 존재 하에 NH 기를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 (예컨대 피라졸, 피리돈, 모르폴리논 등), 또는 페놀계 화합물을 포함할 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 중간체 (6c) 및 (6c')는 중간체 (6c)의 경우 적합한 알킬화제 (6f), 중간체 (6c')의 경우 (6f') 및 친핵성 반응물 R2H (여기서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, H-원자는 헤테로원자 (N,O 또는 S) 상에 위치함)로부터 제조할 수 있다. R2H 반응물의 예는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 DMF 또는 그의 조합 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘의 존재 하의 NH 기를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 (예컨대 피라졸, 피리돈, 모르폴리논 등), 또는 페놀계 화합물을 포함할 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 중간체 (6b) 및 (6b')는 각각 (6g) 및 (6g'), 및 친핵성 반응물 R2H (여기서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, H-원자는 헤테로원자 (N,O 또는 S) 상에 위치함)로부터 제조할 수 있다. R2H 반응물의 예는 중간체 (6c) 및 (6c')에서 기재한 방식의 NH 기를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 (예컨대 피라졸, 피리돈, 모르폴리논 등), 또는 페놀계 화합물을 포함할 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 SM3 및 SM3'의 출발 물질은 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 사용하여 SM1, SM1', SM2, SM2', (6c) 또는 (6c')의 환원을 통해 제조할 수 있다. 또한, 화학식 SM1 및 SM1'의 출발 물질은 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 SM3 및 SM3'으로부터 각각 제조할 수 있다.
<반응식 VII>
Figure pct00018
화학식 (IV) 및 (V)의 화합물은 반응식 VII에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물은 D가 CH인 화학식 (I)의 화합물로부터, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DMF 중에서의 친전자성 플루오린화제, 예컨대 셀렉트플루오르(Selectfluor)®와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (IV)의 화합물은 중간체 (7a)로부터, (1) WO2008080015에 기재되어 있는 방법과 유사한 NH-보호된 중간체 (7a)의 할로겐-금속 교환 반응에 의해 제조된 상응하는 유기금속 종의 플루오린화, 또는 (2) 20℃ 내지 180℃의 온도에서 극성 용매, 예컨대 DMSO 또는 NMP 중 크라운 에테르, 예컨대 18-크라운-6의 존재 또는 부재 하에서의 플루오린화제, 예컨대 플루오린화칼륨에 의한 친핵성 플루오린화를 통해 제조할 수 있다. 중간체 (7a)는 D가 CH인 화학식 (I)의 화합물로부터, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄, DMF 또는 아세토니트릴 중에서 친전자성 할로겐화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS) 또는 N-아이오도숙신이미드 (NIS)와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은 중간체 (7a)로부터, 문헌 [Hikawa et al. in Tetrahedron, 2010, 66, 9552-9559]에 기재되어 있는 방법 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 적절한 금속 종, 예컨대 메틸 보론산과의 전이 금속 매개 커플링 반응을 통해 제조할 수 있다.
<반응식 VIII>
Figure pct00019
화학식 (VI)의 화합물은 중간체 (8a)를 통해 제조할 수 있고, 이는 중간체 (1b) 및 중간체 (8b) (여기서, E는 CH2, O, NRe 또는 S이고, q는 0, 1 또는 2이고, Rc 및 Re는 발명의 내용란에서 R2에 대한 임의적인 치환기로서 기재된 기임)로부터, 반응식 VIII에 도시된 바와 같이 반응식 I-IV, 또는 VII에 기재되어 있는 방법에 의해 접근할 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 아미노-보호기, 예컨대 Boc를 제거한 후, 당업자에게 널리 공지되어 있는 조건 하에 적절한 친전자성 작용제 Rd-X (여기서, Rd는 발명의 내용란에서 R2에 대한 임의적인 치환기로서 기재된 기이고, X는 이탈기임), 예컨대 헤테로아릴 할라이드, 산 클로라이드, 클로로포르메이트 또는 술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 IX>
Figure pct00020
B가 결합인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 IX에 따라 제조할 수 있다. 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 의존하여 적절한 질소-보호기, 예컨대 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM) 기를 중간체 (1c) 또는 (9a-e)에 도입할 수 있다. 이러한 질소-보호기의 보호/탈보호 방법은 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]에서 찾아볼 수 있다. B가 결합이고 R2가 아릴옥시, N-연결된 헤테로시클릴 또는 N-연결된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 중간체 (9b) 또는 (9d) 및 R2-H로부터, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 용매, 예컨대 아세토니트릴, DMF 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 사용하거나, 또는 WO2007039297 또는 문헌 [J. Med. Chem. 2006, 49, 3719-3742]에 기재되어 있는 방법, 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 제조할 수 있다. B가 결합이고 R2가 C-연결된 것인 화학식 (I)의 화합물은, 문헌 [Grivas et al. in J. Heterocyclic. Chem., 1995, 32, 467-471]에 기재되어 있는 방법 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 중간체 (9b) 및 R2-금속 종, 예컨대 보론산 유도체로부터 출발하여 전이 금속 매개 커플링 반응을 통해 제조할 수 있다. 중간체 (9b) 및 (9d)는 중간체 (1c)로부터 WO2007039297 또는 문헌 [J. Med. Chem. 2006, 49, 3719-3742]에 기재되어 있는 방법, 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, D가 N인 중간체 (9b)는 중간체 (9e) (반응식 I, II 또는 IV에 기재되어 있는 바와 같이 중간체 (1c)로부터 접근가능함)로부터 문헌 [J. Med. Chem. 2011, 54, 655-668]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
조합 작용제
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 치료되는 포유동물에 동시에 투여함을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우, 각각의 성분은 동시에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 예방 및 치료 방법은 조합 작용제의 사용을 포함한다.
조합 작용제는 치료 유효량으로 포유동물에게 투여된다. "치료 유효량"은, 포유동물에 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합되어 투여될 때, 목적하는 질환/상태, 예를 들어 비만, 당뇨병 및 심혈관 상태, 예컨대 항고혈압제 및 관상동맥 심장 질환을 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
적합한 항당뇨병제의 예는, 예를 들어 인슐린, 메트포민, DPPIV 억제제, GLP-1 효능제, 유사체 및 모방체, SGLT1 및 SGLT2 억제제를 포함한다. 적합한 항당뇨병제는 아세틸-CoA 카르복실라제- (ACC) 억제제, 예컨대 WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 및 WO2008065508에 기재되어 있는 것, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제, 예컨대 WO09016462 또는 WO2010086820에 기재되어 있는 것, AZD7687 또는 LCQ908, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코시드 히드롤라제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 및 살보스타틴), PPARγ 효능제 (예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존), PPAR α/γ 효능제 (예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조절제, 예컨대 효능제 (예를 들어, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 (바이에타®), 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물, 및 문헌 [Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]에 개시되어 있는 화합물), SIRT-1 활성화제 (예를 들어, 레스베라트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, WO2005116014의 것, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa), 예컨대 WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482에 기재되어 있는 것, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제, 예컨대 (다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진 (CSG452), ASP-1941, THR1474 , TS-071, ISIS388626 및 LX4211을 포함하는) 문헌 [E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010)]에 기재되어 있는 것 뿐만 아니라 WO2010023594의 것, 글루카곤 수용체 조절제, 예컨대 문헌 [Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기재되어 있는 것, GPR119 조절제, 특히 효능제, 예컨대 WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, 문헌 [Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 기재되어 있는 것 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체, 예컨대 문헌 [Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 기재되어 있는 것, TGR5 (또한 GPBAR1로도 명명됨) 수용체 조절제, 특히 효능제, 예컨대 문헌 [Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기재되어 있는 것 및 INT777, GPR40 효능제, 예컨대 문헌 [Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기재되어 있는 것 (TAK-875를 포함하나 이에 제한되지는 않음), GPR120 조절제, 특히 효능제, 고 친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, 및 SGLT1 억제제, 예컨대 GSK1614235를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 대표적인 항당뇨병제의 목록은, 예를 들어 WO2011005611의 28페이지, 35째 줄부터 30페이지, 19째 줄에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 항당뇨병제는 메트포르민 및 DPP-IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴)이다. 다른 항당뇨병제는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조절제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 이소형 (예를 들어 PKCα, PKCβ, PKCγ)의 억제제, 지방산 신테타제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스테인 수용체 (예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5)의 조절제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조절제, MAP4K4의 억제제, IL1베타를 포함하는 IL1 패밀리의 조절제, RXR알파의 조절제를 포함할 수 있다. 또한 적합한 항당뇨병제는 문헌 [Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 의해 열거된 메카니즘을 포함한다.
적합한 항비만제는 11β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제-1 (11β-HSD 유형 1) 억제제, 스테아로일-CoA 데새투라제-1 (SCD-1) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제 (예컨대 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 효능제, 도파민 효능제 (예컨대 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 효능제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예컨대 테트라히드로립스타틴, 즉 오를리스타트), 식욕억제제 (예컨대 봄베신 효능제), 뉴로펩티드-Y 길항제 (예를 들어, NPY Y5 길항제), PYY3 -36 (그의 유사체 포함), 갑상선호르몬모방제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 효능제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 효능제, 섬모 신경영양 인자 (예컨대, 뉴욕주 태리타운 소재의 레게네론 파마슈티칼스, 인크.(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) 및 오하이오주 신시내티 소재의 프록터 & 갬블 캄파니(Procter & Gamble Company)로부터 입수가능한 악소킨(Axokine)™), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, 그렐린 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역 효능제, 뉴로메딘 U 효능제, MTP/ApoB 억제제 (예를 들어, 소화관-선택적 MTP 억제제, 예컨대 디를로타피드), 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물 등을 포함한다.
본 발명의 조합물 측면에서 사용하기에 바람직한 항비만제는 소화관-선택적 MTP 억제제 (예를 들어, 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드, R56918 (CAS 번호 403987) 및 CAS 번호 913541-47-6), CCKa 효능제 (예를 들어, PCT 공개번호 WO 2005/116034 또는 미국 공개공보 번호 2005-0267100 A1에 기재되어 있는 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드), 5HT2c 효능제 (예를 들어, 로르카세린), MCR4 효능제 (예를 들어, US 6,818,658에 기재되어 있는 화합물), 리파제 억제제 (예를 들어, 세틸리스타트), PYY3 -36 (본원에서 사용된 "PYY3 -36"은 유사체, 예컨대 PEG화 PYY3 -36, 예를 들어 미국 공보 2006/0178501에 기재되어 있는 것), 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손), 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, 올레오일-에스트론 (CAS 번호 180003-17-2), 오비네피티드 (TM30338), 프람린티드 (심린(Symlin)®), 테소펜신 (NS2330), 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드 (바이에타®), AOD-9604 (CAS 번호 221231-10-3) 및 시부트라민을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 조합 요법은 운동 및 합리적인 식이와 병행하여 투여된다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 조절제 (콜레스테롤 강하제 포함), 예컨대 리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, MTP/아포 B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 시클라제 억제제, 조합 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제 또는 작용제, 예컨대 미포메르센과 조합되어 사용될 수 있다.
적합한 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법의 예는 다음을 포함한다: HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104 (일명 이타바스타틴, 또는 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522 (일명 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴)); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제 (예컨대 퀘스트란); ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제. 다른 아테롬성동맥경화성 작용제는 PCSK9 조절제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 비-알콜성 지방간염 (NASH) 및/또는 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 치료용 작용제, 예컨대 오를리스타트, TZD 및 다른 인슐린 감작제, FGF21 유사체, 메트포르민, 오메가-3-산 에틸 에스테르 (예를 들어 로바자), 피브레이트, HMG CoA-리덕타제 억제제, 에제티미브, 프로부콜, 우르소데옥시콜산, TGR5 효능제, FXR 효능제, 비타민 E, 베타인, 펜톡시필린, CB1 길항제, 카르니틴, N-아세틸시스테인, 환원된 글루타티온, 로르카세린, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, SGLT2 억제제, 펜테르민, 토피라메이트, 인크레틴 (GLP 및 GIP) 유사체 및 안지오텐신-수용체 차단제와 공-투여될 수 있다.
추가의 치료제는 항응고제 또는 응고 억제제, 항혈소판제 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 혈전용해 또는 섬유소용해 작용제, 항부정맥제, 항고혈압제, 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및 T-유형), 강심성 글리코시드, 이뇨제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, NO 공여제, 예컨대 유기아질산염, NO 촉진제, 예컨대 포스포디에스테라제 억제제, 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법, 항당뇨병제, 항우울제, 항염증제 (스테로이드성 및 비-스테로이드성), 항골다공증제, 호르몬 대체 요법, 경구용 피임제, 항비만제, 항불안제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환 작용제, 성장 호르몬 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방체 (갑상선 호르몬 수용체 길항제 포함), 항감염제, 항바이러스제, 항박테리아제 및 항진균제를 포함한다.
ICU 세팅에 사용되는 작용제에는, 예를 들어 도부타민, 도파민, 에피네프린, 니트로글리세린, 니트로프루시드 등이 포함된다.
혈관염을 치료하는데 유용한 조합 작용제에는, 예를 들어 아자티오프린, 시클로포스파미드, 미코페놀레이트, 모페틸, 리툭시맙 등이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제2 작용제가 인자 Xa 억제제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 및 섬유소용해제로부터 선택된 적어도 하나의 작용제인 조합물을 제공한다. 예시적인 인자 Xa 억제제는 아픽사반 ? 리바록사반을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되기에 적합한 항응고제의 예는 헤파린 (예를 들어, 미분획되고 저분자량인 헤파린, 예컨대 에녹사파린 및 달테파린)을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 제2 작용제는 와파린, 다비가트란, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 디술페이토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 및 스트렙토키나제로부터 선택된 적어도 하나의 작용제이다.
바람직한 제2 작용제는 적어도 하나의 항혈소판제이다. 특히 바람직한 항혈소판제는 아스피린 및 클로피도그렐이다.
본원에서 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립 분비의 억제에 의해 혈소판 기능을 억제하는 작용제를 나타낸다. 작용제는 다양한 공지된 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAIDS), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAIDS 중, 아스피린 (아세틸살리시클릭산 또는 ASA) 및 COX-2 억제제, 예컨대 셀레브렉스(CELEBREX) 또는 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 혈소판 억제제는 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드, 및 압식시맙), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-신테타제 억제제, PDE-III 억제제 (예를 들어, 플레탈(Pletal), 디피리다몰) 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12의 길항제를 포함하는 것으로 또한 의도되며, P2Y12가 훨씬 더 바람직하다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제는 티카그렐로르, 프라수그렐, 티클로피딘 및 클로피도그렐을 포함하며, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 클로피도그렐이 훨씬 더 바람직한 작용제이다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 사용시 위장관에 순한 것으로 공지되어 있으므로 또한 바람직한 화합물이다.
본원에서 사용된 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈 억제에 의해 다양한 트롬빈-매개 과정, 예컨대 트롬빈-매개 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어, 혈소판의 응집 및/또는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및/또는 세로토닌의 과립 분비) 및/또는 피브린 형성이 방해된다. 다수의 트롬빈 억제제가 당업자에게 공지되어 있으며, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되도록 고려된다. 이러한 억제제는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 다비가트란, 헤파린, 히루딘, 아가트로반 및 멜라가트란 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 유사체의 C-말단 알파-아미노보론산 유도체를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 히루딘은 본원에서 히룰로그(hirulog)로 지칭되는 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체, 예컨대 디술페이토히루딘을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 혈전용해제 또는 섬유소용해제 (또는 혈전용해약 또는 섬유소용해약)는 혈전 (응혈)을 용해시키는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제는 조직 플라스미노겐 활성화제 (천연 또는 재조합) 및 그의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, PAI-1 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 알파2-항플라스민 억제제 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 포함하며, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 아니스트레플라제는 예를 들어 EP 028,489에 기재된 바와 같은 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 지칭하며, 상기 특허의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 본원에서 사용된 용어 우로키나제는 이중 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내는 것으로 의도되며, 후자는 또한 본원에서 프로우로키나제로 지칭된다.
적합한 항부정맥제의 예는 다음을 포함한다: 클래스 I 작용제 (예컨대 프로파페논); 클래스 II 작용제 (예컨대 메토프롤롤, 아테놀롤, 카르바디올 및 프로프라놀롤); 클래스 III 작용제 (예컨대 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드 및 이부틸리드); 클래스 IV 작용제 (예컨대 디티아젬 및 베라파밀); K+ 채널 개방제, 예컨대 IAch 억제제, 및 IKur 억제제 (예를 들어, WO01/40231에 개시된 것과 같은 화합물).
본 발명의 화합물은 항고혈압제와 조합되어 사용될 수 있고, 이러한 항고혈압제 활성은 표준 검정 (예를 들어, 혈압 측정)에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 적합한 항고혈압제의 예는 다음을 포함한다: 알파 아드레날린성 차단제; 베타 아드레날린성 차단제; 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀); 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 토르세미드, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤); 레닌 억제제; ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄); ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에 개시되어 있는 화합물); 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 게모파트릴라트 및 니트레이트). 예시적인 항협심증제는 이바브라딘이다.
적합한 칼슘 채널 차단제 (L-유형 또는 T-유형)의 예는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀 및 미베프라딜을 포함한다.
적합한 강심성 글리코시드의 예는 디기탈리스 및 우아바인을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I 화합물은 하나 이상의 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 적합한 이뇨제의 예는 (a) 루프 이뇨제, 예컨대 푸로세미드 (예컨대 라식스(LASIX)™), 토르세미드 (예컨대 데마덱스(DEMADEX)™), 베메타니드 (예컨대 부멕스(BUMEX)™) 및 에타크린산 (예컨대 에데크린(EDECRIN)™); (b) 티아지드-유형 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드 (예컨대 디우릴(DIURIL)™, 에시드릭스(ESIDRIX)™ 또는 히드로디우릴(HYDRODIURIL)™), 히드로클로로티아지드 (예컨대 미크로지드(MICROZIDE)™ 또는 오레틱(ORETIC)™), 벤즈티아지드, 히드로플루메티아지드 (예컨대 살루론(SALURON)™), 벤드로플루메티아지드, 메틸클로르티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 및 인다파미드 (예컨대 로졸(LOZOL)™); (c) 프탈 이미딘-유형 이뇨제, 예컨대 클로르탈리돈 (예컨대 하이그로톤(HYGROTON)™)및 메톨라존 (예컨대 자록솔린(ZAROXOLYN)™); (d) 퀴나졸린-유형 이뇨제, 예컨대 퀴네타존; 및 (e) 칼륨-보존성 이뇨제, 예컨대 트리암테렌 (예컨대 다이레늄(DYRENIUM)™)및 아밀로리드 (예컨대 미다모르(MIDAMOR)™ 또는 모두레틱(MODURETIC)™)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 루프 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 루프 이뇨제는 푸로세미드 및 토르세미드로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물은 푸로세미드와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물은 토르세미드와 공-투여될 수 있으며, 이는 임의로 토르세미드의 제어되거나 변형된 방출 형태일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아지드-유형 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 티아지드-유형 이뇨제는 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물은 클로로티아지드와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물은 히드로클로로티아지드와 공-투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 하나 이상의 화합물은 프탈이미딘-유형 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 프탈이미딘-유형 이뇨제는 클로르탈리돈이다.
적합한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제의 예는 스프리오노락톤 및 에플레레논을 포함한다.
적합한 포스포디에스테라제 억제제의 예는 다음을 포함한다: PDE III 억제제 (예컨대 실로스타졸); 및 PDE V 억제제 (예컨대 실데나필).
당업자는 본 발명의 화합물이 또한 PCI, 스텐팅, 약물 용리 스텐트, 줄기 세포 요법 및 의료 장치, 예컨대 이식된 박동조율기, 제세동기 또는 심장 재동기화 요법을 포함하는 다른 심혈관 또는 뇌혈관 치료와 조합되어 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
추가의 제약 작용제의 투여량은 일반적으로 치료할 대상체의 건강, 목적하는 치료 범위, 존재할 경우 공동 요법의 성질 및 종류, 및 치료 빈도 및 목적하는 효과의 성질을 포함하는 많은 인자에 의존적이다. 일반적으로, 추가의 제약 작용제의 투여량 범위는 하루에 개체 체중 킬로그램 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 범위, 바람직하게는 하루에 개체 체중 킬로그램 당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 범위이다. 그러나, 치료할 대상체의 연령 및 체중, 의도되는 투여 경로, 투여할 특정한 항비만제 등에 따라 일반적인 투여량 범위에서 약간의 변동이 또한 요구될 수 있다. 특정한 환자에 대한 투여량 범위 및 최적 투여량의 결정은 또한 본 개시내용의 이익을 갖는 당업자의 능력 내에 있다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 제약 작용제의 조합물 (본원에서 "조합물"이라 칭함)은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게, 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 본 발명의 조합물 측면에서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 제약 작용제 (예를 들어, 또 다른 항당뇨병제)는 개별적으로 또는 둘 다를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 경구인 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 제약 작용제의 조합물을 함께 투여하는 경우, 이러한 투여는 시간상 순차적이거나 동시적일 수 있다. 약물 조합물의 동시 투여가 일반적으로 바람직하다. 순차적 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 추가의 제약 작용제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 경구인 것이 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여는 경구 및 동시적인 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 추가의 제약 작용제가 순차적으로 투여되는 경우, 각각의 투여는 동일하거나 상이한 방법에 의할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 환자에게 개별적으로 또는 함께 임의의 통상의 경구, 직장, 경피, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내, 질내, 복강내, 국소 (예를 들어, 분말, 연고, 크림, 스프레이 또는 로션), 협측 또는 비강 투여 형태 (예를 들어, 스프레이, 적하 또는 흡입)로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 당업계에 공지되어 있고 의도된 투여 경로 및 표준 제약 관습과 관련하여 선택된 하나 이상의 적합한 제약 부형제, 아주반트, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물 또는 조합물은 목적하는 투여 경로 및 치료 필요와 상응하는 방출 프로파일의 특이성에 의존하여 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스형-, 또는 제어-방출 투여 형태로 제공되도록 제제화될 수 있다.
제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조합물을 일반적으로 조성물의 약 1% 내지 약 75%, 80%, 85%, 90% 또는 심지어 95% (중량 기준)의 범위, 통상적으로 약 1%, 2% 또는 3% 내지 약 50%, 60% 또는 70%의 범위, 보다 빈번하게는 약 1%, 2% 또는 3% 내지 50% 미만, 예컨대 약 25%, 30% 또는 35%의 범위의 양으로 포함한다.
활성 화합물을 특정한 양으로 포함하는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore Md. 20.sup.th ed. 2000]을 참조한다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 일반적으로 제약상 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로의 재구성용 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체 또는 희석제 (용매 및 비히클을 포함함)의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일을 비롯한 트리글리세리드, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 바람직한 담체는 뉴저지주 크랜포드 소재의 콘데아 비스타 캄파니(Condea Vista Co.)로부터 입수가능한 글리세린 또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 미글리올(Miglyol).RTM. 브랜드의 카프릴산/카프르산 에스테르 (예를 들어, 미글리올.RTM. 812, 미글리올.RTM. 829, 미글리올.RTM. 840)이다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅제, 예컨대 레시틴을 사용하는 것에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지하는 것에 의해, 그리고 계면활성제를 사용하는 것에 의해 유지할 수 있다.
이들 비경구 주사용 조성물은 또한 부형제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 조성물의 미생물 오염의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 달성할 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 조성물의 지속적 흡수는 흡수를 지연시킬 수 있는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 이끌어낼 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 츄잉제, 로젠지, 환제, 분말 및 다중-미립자 제제 (과립)을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 하나 이상의 불활성 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 물질, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 하나 이상의 충전제 또는 증량제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스 (FMC 코포레이션의 아비셀(Avicel).TM.으로서 입수가능함), 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 규산, 크실리톨, 소르비톨, 덱스트로스, 칼슘 히드로겐 포스페이트, 덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 중쇄 지방산, 산화티타늄, 산화마그네슘, 산화알루미늄 등); (b) 하나 이상의 결합제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 검, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 풀루란, 예비젤라틴화 전분, 한천, 트라가칸트, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 아카시아 등); (c) 하나 이상의 함습제 (예를 들어, 글리세롤 등); (d) 하나 이상의 붕해제 (예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 착물 실리케이트, 탄산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 전분 글리콜레이트 (에드워드 멘델 캄파니(Edward Mendell Co.)로부터 익스플로탑(Explotab).TM.으로서 입수가능함), 가교 폴리비닐 피롤리돈, 크로스카르멜로스 소듐 A-형 (악-디-졸(Ac-di-sol).TM.로서 입수가능함), 폴라크릴린 칼륨 (이온 교환 수지) 등); (e) 하나 이상의 용액 지연제 (예를 들어, 파라핀 등); (f) 하나 이상의 흡수 촉진제 (예를 들어, 4급 암모늄 화합물 등); (g) 하나 이상의 습윤제 (예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 등); (h) 하나 이상의 흡착제 (예를 들어, 카올린, 벤토나이트 등); 및/또는 (i) 하나 이상의 윤활제 (예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 폴리옥실 스테아레이트, 세탄올, 활석, 수소화 피마자 오일, 자당 지방산 에스테르, 디메틸폴리실록산, 미세결정질 왁스, 황색 밀랍, 백색 밀랍, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 등)을 포함한다. 캡슐 및 정제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한 유사한 유형의 고체 조성물을, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용할 수 있다.
고체 투여 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐 및 과립은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 당업계에 널리 공지되어 있는 다른 것들을 사용하여 제조할 수 있다. 이는 또한 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 제약 작용제를 지연된 방식으로 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용가능한 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 약물은 또한 적절한 경우에, 하나 이상의 상기 언급된 부형제를 포함하는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
정제의 경우, 활성제는 전형적으로 제제의 50% (중량 기준) 미만, 예를 들어 약 10 중량% 미만, 예컨대 5 중량% 또는 2.5중량%를 포함할 것이다. 제제의 우세한 부분은 충전제, 희석제, 붕해제, 윤활제 및 임의로, 향미제를 포함한다. 이러한 부형제의 조성은 당업계에 널리 공지되어 있다. 빈번하게, 충전제/희석제는 하기 성분 중 2종 이상의 혼합물을 포함할 것이다: 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 (모든 유형), 전분 및 디-칼슘 포스페이트. 충전제/희석제 혼합물은 전형적으로 제제의 98% 미만, 바람직하게는 95% 미만, 예를 들어 93.5%를 구성한다. 바람직한 붕해제는 악-디-졸.TM., 익스플로탑.TM., 전분 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다. 존재하는 경우, 붕해제는 통상적으로 제제의 10% 미만 또는 5% 미만, 예를 들어 약 3%를 구성할 것이다. 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 존재하는 경우, 윤활제는 통상적으로 제제의 5% 미만 또는 3% 미만, 예를 들어 약 1%를 구성할 것이다.
정제는 표준 정제화 공정, 예를 들어 직접 압축 또는 습윤, 건조 또는 용융 과립화, 용융 응결 공정 및 압출에 의해 제조할 수 있다. 정제 코어는 단일 또는 다중-층(들)일 수 있고, 당업계에 공지되어 있는 적절한 오버코트로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조합물 이외에도, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아유, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 종자유 등), 미글리올.RTM. (뉴저지주 크랜포드 소재의 콘데아 비스타 캄파니로부터 입수가능함), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이러한 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에, 상기 조성물은 또한 부형제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물의 경구용 액체 형태는 용액을 포함하며, 이때 활성 화합물은 완전히 용해된다. 용매의 예는 경구 투여에 적합한 모든 제약상 전례가 있는 용매, 특히 본 발명의 화합물이 양호한 용해도를 나타내는 용매, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 식용 오일 및 글리세릴- 및 글리세리드-계 시스템을 포함한다. 글리세릴- 및 글리세리드-계 시스템은, 예를 들어 하기 상표품 (및 상응하는 일반품)을 포함할 수 있다: 카프텍스(Captex).TM. 355 EP (오하이오주 콜룸부스 소재의 아비텍(Abitec)의 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트), 크로다몰(Crodamol).TM. GTC/C (영국 코윅 홀 소재의 크로다(Croda)의 중쇄 트리글리세리드) 또는 라브라팍(Labrafac).TM. CC (가테포세(Gattefosse)의 중쇄 트리글리드), 카프텍스.TM. 500P (아비텍의 글리세릴 트리아세테이트, 즉 트리아세틴), 카프물(Capmul).TM. MCM (아비텍의 중쇄 모노- 및 디글리세리드), 미글리올.TM. 812 (뉴저지주 크랜포드 소재의 콘데아의 카프릴산/카프르산 트리글리세리드), 미글리올.TM. 829 (콘데아의 카프릴산/카프르산/숙신산 트리글리세리드), 미글리올.TM. 840 (콘데아의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트), 라브라필(Labrafil).TM. M1944CS (가테포세의 올레오일 마크로골-6 글리세리드), 페세올(Peceol).TM. (가테포세의 글리세릴 모노올레에이트) 및 마이신(Maisine).TM. 35-1 (가테포세의 글리세릴 모노올레에이트). 특히 관심의 대상은 중쇄 (약 C.sub.8 내지 C.sub.10) 트리글리세리드 오일이다. 이들 용매는 조성물의 우세한 부분, 즉 약 50% 초과, 통상적으로 약 80% 초과, 예를 들어 약 95% 또는 99%를 빈번하게 차지한다. 아주반트 및 첨가제는 또한 맛-차단제, 기호충족제 및 향미제, 항산화제, 안정화제, 질감 및 점도 개질제 및 가용화제로서 주로 용매에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물 이외에도, 현탁액은 추가로 담체, 예컨대 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 또는 이러한 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 좌제를 포함하며, 이는 본 발명의 화합물 또는 조합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 통상적으로 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분(들)을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 연고, 크림, 로션, 분말 및 스프레이를 포함한다. 약물은 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
많은 본 발명의 화합물은 예를 들어 약 1 .mu.g/mL 미만으로 물에 불량하게 용해된다. 따라서, 가용화 비-수성 용매, 예컨대 상기에서 논의한 중쇄 트리글리세리드 오일 중의 액체 조성물이 이들 화합물에 대한 바람직한 투여 형태이다.
스프레이-건조 과정에 의해 형성된 분산액을 포함하는 고체 무정형 분산액이 또한 본 발명의 불량한 가용성 화합물에 대한 바람직한 투여 형태이다. "고체 무정형 분산액"은 불량한 가용성 화합물의 적어도 일부가 무정형 형태로 존재하고 수용성 중합체로 분산되어 있는 고체 물질을 의미한다. "무정형"은 불량한 가용성 화합물이 결정질이 아닌 것을 의미한다. "결정질"은 화합물이 각 차원에서 적어도 100 반복 단위로, 3차원에서 장거리 질서를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 무정형은 본질적으로 규칙을 갖지 않는 물질 뿐만 아니라, 약간 적은 정도의 규칙을 가질 수 있지만 규칙이 3차원 미만이고/거나 단지 짧은 거리에 이르는 물질을 포함하는 것으로 의도된다. 무정형 물질은 당업계에 공지되어 있는 기술, 예컨대 분말 X선 회절 (PXRD) 결정학, 고체 상태 NMR, 또는 열 기술, 예컨대 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 특징규명될 수 있다.
바람직하게는, 고체 무정형 분산액 중의 불량한 가용성 화합물의 적어도 대부분 (즉, 적어도 약 60 wt%)이 무정형이다. 화합물은 비교적 순수한 무정형 부분 또는 영역 중에 고체 무정형 분산액 내에서, 중합체 전반에 걸쳐 균질하게 분포되어 있는 화합물의 고체 용액으로서 또는 이러한 상태들 또는 그 사이 중간에 놓여진 상태들의 임의의 조합으로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 고체 무정형 분산액은 무정형 화합물이 중합체 전반에 걸쳐 가능한 한 균질하게 분산되도록 실질적으로 균질하다. 본원에서 사용된 "실질적으로 균질한"은 고체 무정형 분산액 내에서 비교적 순수한 무정형 부분 또는 영역 중에 존재하는 화합물의 분획이 약물의 총량의 20 wt% 미만, 바람직하게는 10 wt% 미만에 속하는, 상대적으로 작음을 의미한다.
고체 무정형 분산액에 사용하기에 적합한 수용성 중합체는 불량한 가용성 화합물과 불리한 방식으로 화학적으로 반응하지 않고, 제약상 허용되며, 생리학상 관련 pH (예를 들어 1-8)에서 수성 용액 중에 적어도 약간의 용해도를 갖는 불활성인 것이어야 한다. 중합체는 중성 또는 이온화가능한 것일 수 있으며, 적어도 pH 범위 1-8 부분에 걸쳐 적어도 0.1 mg/mL의 수-용해도를 가져야 한다
본 발명에서 사용하기에 적합한 수용성 중합체는 셀룰로스성 또는 비-셀룰로스성일 수 있다. 중합체는 수용액에서 중성이거나 이온화가능할 수 있다. 이들 중, 이온화가능하고 셀룰로스성인 중합체가 바람직하며, 이온화가능한 셀룰로스 중합체가 보다 바람직하다.
예시적인 수용성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 카르복시 메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (PEO/PPO, 또한 폴록사머로도 공지됨) 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, 폴록사머 및 그의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직한 것은 HPMCAS이다. 유럽 특허 출원 공개 번호 0 901 786 A2를 참조하고, 그의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
고체 무정형 분산액은 불량한 가용성 화합물의 적어도 대부분 (적어도 60%)을 무정형 상태로 있게 하는 고체 무정형 분산액을 형성하는 임의의 공정에 따라 제조할 수 있다. 이러한 공정은 기계적, 열적 및 용매 공정을 포함한다. 예시적인 기계적 공정은 밀링 및 압출; 고온 융합, 용매-개질된 융합 및 용융-응결 공정을 비롯한 용융 공정; 및 비-용매 침전, 스프레이 코팅 및 스프레이 건조를 비롯한 용매 공정을 포함한다. 예를 들어, 하기 미국 특허를 참조하고, 그의 관련 개시내용은 본원에 참고로 포함된다: 압출 공정에 의해 분산액을 형성하는 것을 기재한 번호 5,456,923 및 5,939,099; 밀링 공정에 의해 분산액을 형성하는 것을 기재한 번호 5,340,591 및 4,673,564; 및 용융 응결 공정에 의해 분산액을 형성하는 것을 기재한 번호 5,707,646 및 4,894,235. 바람직한 공정에서, 고체 무정형 분산액은 유럽 특허 공개 공보 번호 0 901 786 A2에 개시되어 있는 바와 같이 스프레이 건조에 의해 형성된다. 이러한 공정에서, 화합물 및 중합체는 용매, 예컨대 아세톤 또는 메탄올 중에 용해되고, 이어서 용매는 스프레이 건조에 의해 용액으로부터 신속하게 제거되어 고체 무정형 분산액이 형성된다. 고체 무정형 분산액은 화합물을 약 99 wt% 이하, 예를 들어 목적하는 바에 따라 1 wt%, 5 wt%, 10 wt%, 25 wt%, 50 wt%, 75 wt%, 95 wt%, 또는 98 wt%를 함유하도록 제조할 수 있다.
고체 분산액은 그 자체가 투여 형태로서 사용될 수 있거나, 또는 다른 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 용액 또는 현탁액의 제조에 있어서 제조-용-상품 (MUP)으로 제공될 수 있다. 수성 현탁액의 예는 2% 폴리소르베이트-80 중에 화합물을 2.5 mg/mL 함유하는 1:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-HF 스프레이-건조된 분산액의 수성 현탁액이다. 정제 또는 캡슐에 사용하기 위한 고체 분산액은 일반적으로 이러한 투여 형태에서 전형적으로 발견되는 다른 부형제 또는 아주반트와 혼합될 것이다. 예를 들어, 예시적인 캡슐용 충전제는 2:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-MF 스프레이-건조된 분산액 (60%), 락토스 (고속 유량) (15%), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀.sup.(R0-102) (15.8%), 소듐 전분 (7%), 소듐 라우릴 술페이트 (2%) 및 스테아르산마그네슘 (1%)을 함유한다.
HPMCAS 중합체는 일본 도쿄 소재의 신에쓰 케미칼 캄파니 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., LTD)로부터 각각 아코아트(Aqoat).sup.(R)-LF, 아코아트.sup.(R)-MF 및 아코아트.sup.(R)-HF로서 저 등급, 중 등급 및 고 등급으로 입수가능하다. 보다 높은 MF 및 HF 등급이 일반적으로 바람직하다.
하기 단락은 비-인간 동물에 유용한 예시적인 제제, 투여량 등을 기재한다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 항비만제의 조합물의 투여는 경구 또는 비-경구로 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 또 다른 항비만제의 조합물의 양은 유효 용량이 부여되도록 투여된다. 일반적으로 동물에게 경구로 투여되는 1일 용량은 약 0.01 내지 약 1,000 mg/체중 kg, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 300 mg/체중 kg 또는 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 kg 또는 약 0.01 내지 약 50 mg/체중 kg, 또는 약 0.01 내지 약 25 mg/체중 kg, 또는 약 0.01 내지 약 10 mg/체중 kg 또는 약 0.01 내지 약 5 mg/체중 kg이다.
편리하게는, 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 화합물의 치료상 투여량이 1일 물 공급과 함께 섭취되도록 음용수에 반입될 수 있다. 화합물은 음용수에 직접 계량될 수 있고, 바람직하게는 액체, 수용성 농축물 (예컨대 수용성 염의 수용액) 형태로 계량될 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 또한 사료에 그 자체로, 또는 프리믹스 또는 농축물이라고도 지칭되는 동물 사료 보충물의 형태로 직접 첨가될 수 있다. 사료에 작용제를 포함시키기 위해 부형제, 희석제 또는 담체 중의 화합물의 프리믹스 또는 농축물이 보다 통상적으로 사용된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 목적하는 바에 따라 액체 또는 고체, 예컨대 가금류 사료에 통상적으로 사용되는 물, 다양한 가루, 예컨대 알팔파 가루, 대두 가루, 목화씨 오일 가루, 아마인 오일 가루, 옥수수대 가루 및 옥수수 가루, 당밀, 우레아, 골분 및 미네랄 혼합물이다. 특히 효과적인 부형제, 희석제 또는 담체는 각각의 동물 사료 그 자체; 즉 이러한 사료의 작은 부분이다. 담체는 프리믹스가 블렌딩된 완성된 사료 내에 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다. 바람직하게는, 화합물은 프리믹스에 완전히 블렌딩된 후 사료와 블렌딩된다. 이러한 측면에서, 화합물은 적합한 유성 비히클, 예컨대 대두 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 등, 또는 휘발성 유기 용매 중에 분산 또는 용해된 후 담체와 블렌딩될 수 있다. 완성된 사료 내의 화합물의 양을 적절한 비율의 프리믹스를 사료와 블렌딩하는 것에 의해 조정하여 화합물의 목적하는 수준을 달성할 수 있기 때문에, 농축물 중의 화합물의 비율은 광범위하게 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
높은 효력의 농축물은 사료 제조업체에 의해 단백질성 담체, 예컨대 상기 기재한 바와 같은 대두 오일 가루 및 다른 가루와 블렌딩되어 농축된 보충물로 생산될 수 있고, 이는 동물에의 직접 공급에 적합하다. 이러한 경우, 동물은 일반적인 식이를 하는 것이 허용된다. 대안적으로, 이러한 농축된 보충물은 사료에 직접 첨가되어, 치료상 유효 수준의 본 발명의 화합물이 함유된 영양상 균형잡히고 완성된 사료로 생산될 수 있다. 혼합물은 동질성이 보장되도록, 예컨대 트윈 쉘 블렌더 내에서 표준 절차에 의해 완전히 블렌딩된다.
보충물이 사료용 톱 드레싱으로서 사용되는 경우, 마찬가지로 이는 드레싱된 사료의 상부를 가로질러 화합물 분포의 균일성을 보장한다.
살코기 침착을 증가시키고 살코기 대 지방 비율을 개선시키는데 효과적인 음용수 및 사료는 일반적으로 사료 또는 물 중에 화합물이 약 10.sub.-3 내지 약 500 ppm 제공되도록 본 발명의 화합물을 충분한 양의 동물 사료와 혼합하여 제조한다.
바람직한 약물처리된 돼지, 소, 양 및 염소 사료는 일반적으로 사료 톤 당 본 발명의 화합물 (또는 조합물)을 약 1 내지 약 400 그램 함유하며, 이들 동물에 대한 최적량은 통상적으로 사료 톤 당 약 50 내지 약 300 그램이다.
바람직한 가금류 및 애완 동물 사료는 통상적으로 본 발명의 화합물 (또는 조합물)을 사료 톤 당 약 1 내지 약 400 그램, 바람직하게는 약 10 내지 약 400 그램 함유한다.
동물에서 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 페이스트 또는 펠릿의 형태로 제조될 수 있고, 통상적으로 동물의 머리 또는 귀의 피부 아래의 이식물로서 투여되어 살코기 침착을 증가시키고 살코기 대 지방 비율을 개선시킨다.
페이스트 제제는 약물을 제약상 허용되는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일 등에 분산시켜 제조할 수 있다.
유효량의 본 발명의 화합물, 제약 조성물 또는 조합물을 함유하는 펠릿은 본 발명의 화합물 또는 조합물을 희석제, 예컨대 카르보왁스, 카르누바 왁스 등과 혼합하여 제조할 수 있고, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘을 첨가하여 펠릿화 공정을 개선시킬 수 있다.
물론, 하나 초과의 펠릿을 동물에 투여하여 목적하는 용량 수준을 달성할 수 있고, 이는 살코기 침착의 증가 및 목적하는 살코기 대 지방 비율의 개선을 제공할 것임을 인식한다. 게다가, 동물 치료 기간 동안에 이식을 또한 정기적으로 행하여 동물 신체 내에서 적절한 약물 수준이 유지되도록 할 수 있다.
본 발명은 여러가지 유익한 수의학적 특징을 갖는다. 애완 동물에서 살을 찌우고/거나 불필요한 지방을 줄이고 싶은 애완 동물 소유자 또는 수의사를 위해, 본 발명은 그것이 이루어지게 할 수 있는 수단을 제공한다. 가금류, 소 및 돼지 사육자의 경우, 본 발명의 방법의 사용은 정육업계에서 더 높은 판매가를 받는 살코기가 많은 동물을 생산케 한다.
실시예
달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스 캄파니 (위스콘신주 밀워키), 랭커스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.) (뉴햄프셔주 윈드햄), 아크로스 오가닉스(Acros Organics) (뉴저지주 페어론), 메이브리지 케미칼 캄파니, 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd.) (잉글랜드 콘월) 및 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific) (뉴저지주 프린스턴)으로부터 입수가능하다. 이하를 포함할 수 있는 특정의 공통 약어 및 두문자를 사용한다: AcOH (아세트산), BOP (벤조트리아조-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔), CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸), DCM (디클로로메탄), DEA (디에틸아민), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DMF (N,N'-디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭시드), EDCI (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드), Et2O (디에틸 에테르), EtOAc (에틸 아세테이트), EtOH (에탄올), HATU (2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄), HBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트), HOBT (1-히드록시벤조트리아졸), IPA (이소프로필 알콜), KHMDS (칼륨 헥사메틸디실라잔), MeOH (메탄올), MTBE (tert-부틸 메틸 에테르), NaBH(OAc)3 (소듐 트리아세톡시보로히드라이드), NaHMDS (나트륨 헥사메틸디실라잔), NMP (N-메틸피롤리돈), SEM ([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), 및 T3P (프로판 포스폰산 무수물).
반응은 공기 중에서, 또는 산소- 또는 습기-감수성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에는 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 적절한 경우, 반응 장치는 동적 진공 하에 열 건을 사용하여 건조시키고, 무수 용매 (위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니의 슈어-실(Sure-Seal)™ 제품 또는 뉴저지주 깁스타운 소재의 EMD 케미칼스의 드리솔브(DriSolv)™ 제품)를 사용하였다. 상업적 용매 및 시약은 추가 정제없이 사용하였다. 표시한 경우에, 반응은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 또는 퍼스널 케미스트리 에뮤이스 옵티마이저(Personal Chemistry Emuys Optimizer) 마이크로웨이브를 사용하여 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 공정은 박층 크로마토그래피 (TLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 및/또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 분석을 사용하여 모니터링하였다. TLC는 사전-코팅된 실리카 겔 플레이트 상에서 형광 지시자 (254 nm 여기 파장)를 사용하여 수행하였고, UV광 하에 및/또는 I2, KMnO4, CoCl2, 포스포몰리브데넘산, 및/또는 세릭 몰리브데넘산암모늄 염색을 사용하여 가시화하였다. LCMS 데이터는 립 테크놀로지스(Leap Technologies) 오토샘플러, 제미니(Gemini) C18 칼럼, MeCN/물 구배, 및 또한 TFA, 포름산, 또는 수산화암모늄 개질제가 구비된 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 기기 상에서 획득하였다. 칼럼 용리액은 워터스(Waters) ZQ 질량 분광계를 사용하여 양이온 모드 및 음이온 모드 둘 다에서 100에서 1200 Da까지 스캐닝하여 분석하였다. 다른 유사한 기기를 또한 사용하였다. HPLC 데이터는 애질런트 1100 시리즈 기기 상에서 제미니 또는 엑스브리지(XBridge) C18 칼럼, MeCN/물 구배, 및 또한 TFA 또는 수산화암모늄 개질제를 사용하여 획득하였다. GCMS 데이터는 HP 6890 분사기, HP-1 칼럼 (12 mx0.2 mmx0.33 μm), 및 헬륨 운반 기체가 구비된 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 6890 오븐을 사용하여 획득하였다. 샘플은 HP 5973 질량 선택성 검출기 상에서 전자 이온화를 사용하여 50에서 550 Da까지 스캐닝하여 분석하였다. 정제는 이스코 콤비플래쉬 컴패니언(Isco CombiFlash Companion), 아날로직스 인텔리플래쉬(AnaLogix IntelliFlash) 280, 바이오타지 SP1, 또는 바이오타지 이솔레라 원(Biotage Isolera One) 기기 및 사전-패킹된 이스코 레디셉(Isco RediSep) 또는 바이오타지 스냅 실리카 카트리지를 사용하여 중간 성능 액체 크로마토그래피 (MPLC)에 의해 수행하였다. 키랄 정제는 베르게르(Berger) 또는 타르(Thar) 기기; 키랄팩-AD, -AS, -IC, 키랄셀-OD, 또는 -OJ 칼럼; 및 MeOH, EtOH, iPrOH, 또는 MeCN과의 CO2 혼합물 단독 또는 TFA 또는 iPrNH2에 의해 개질된 것을 사용하여 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 수행하였다. UV 검출을 사용하여 분획을 수집하였다.
질량 분광측정 데이터는 LCMS 분석으로부터 보고하였다. 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 400 및 500 MHz 배리안(Varian) 분광계 상에 기록되었다. 화학적 이동은 중수소화 용매 잔류 피크를 기준으로 백만분율 (ppm, δ)로 표현한다. 분석용 SFC 데이터는 상기 기재된 바와 같이 베르게르 분석 기기에서 획득하였다. 광학 회전 데이터는 1 dm 셀을 사용하여 퍼킨엘머(PerkinElmer) 모델 343 편광계에서 획득하였다.
진공 하의 농축은 회전 증발기를 사용한 감압 하에서의 용매의 증발을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 화학 반응은 실온 (약 23℃)에서 수행하였다.
하기 기재된 화합물 및 중간체는 켐바이오드로우 울트라, 버전 12.0 (캠브리지소프트 코포레이션, 매사추세츠주 캠브리지)에서 제공되는 명명 규칙을 사용하여 명명하였다. 켐바이오드로우 울트라, 버전 12.0에서 제공되는 명명 규칙은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 켐바이오드로우 울트라, 버전 12.0에서 제공되는 명명 규칙은 일반적으로 유기 화학 명명법 및 CAS 인덱스 규칙에 대한 IUPAC (국제 순수 및 응용 화학 연맹) 권고사항에 적합한 것으로 여겨진다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응물은 추가 정제없이 상업적으로 수득하였거나, 또는 문헌에 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조하였다.
양성자 핵 자기 분광분석법 (1H NMR) 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 백만분율 다운필드로 주어지고, 배리안 유니티 300, 400 또는 500 MHz (메가헤르츠) 분광계 (배리안 인크.; 캘리포니아주 팔로 알토) 상에 기록되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 백만분율 다운필드로 표현된다. 피크 모양은 다음과 같이 표시된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quin, 오중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선. 질량 분광측정법 (MS)은 대기압 화학적 이온화 (APCI), 전기분무 이온화 (ESI), 전자 충격 이온화 (EI) 또는 전자 스캐터 (ES) 이온화 공급원을 통해 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피는 주로 바이오타지 및 이스코(ISCO)를 비롯한 다양한 상업적 공급자에 의해 사전-패킹된 칼럼을 사용하는 중압 바이오타지 또는 이스코 시스템을 사용하여 수행하였다. 미량분석은 퀀터테이티브 테크놀로지스 인크.(Quantitative Technologies Inc.)로 수행하였고, 계산된 값의 0.4% 이내였다.
용어 "농축된" 및 "증발된"은 60℃ 미만의 조 온도로 회전 증발기 상에서 감압에서의 용매의 제거를 지칭한다. 약어 "min" 및 "h"는 각각 "분" 및 "시간"을 의미한다. 용어 "TLC"는 박층 크로마토그래피를 지칭하고, "실온 또는 주위 온도"는 18 내지 25℃의 온도를 의미하고, "GCMS"는 기체 크로마토그래피-분광측정법을 지칭하고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법을 지칭하고, "UPLC"는 초고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 지칭한다.
수소화는 가압된 수소 기체 하에 파르 진탕기 내에서, 또는 규정된 온도에서 완전 수소 및 유량 1-2 mL/분에서 탈레스-나노 H-큐브 유동 수소화 장치 내에서 수행할 수 있다.
반응의 마이크로웨이브 가열은 바이오타지® 이니시에이터 마이크로웨이브 합성기를 사용하여 수행하였다.
HPLC, UPLC, LCMS 및 GCMS 체류 시간은 하기 방법을 사용하여 측정하였다:
방법 A: 칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 4.0 분 내 95% A/5% B에서 5% A/95% B로 선형, 5.0 분 동안 5% A/95% B에서 유지; 유량: 2.0 mL/분.
방법 B: 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 4.6x50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 구배: 4.0 분 내 95% A/5% B에서 5% A/95% B로 선형, 5.0 분까지 5% A/95% B에서 유지; 유량: 2.0 mL/분.
방법 C: 칼럼: 엑스브리지 C18 2.1 x 50 mm 5μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 초기 - 1% B, 시간 (분)/%B: 0.00/1, 0.60/5, 4.00/100, 4.30/1, 4.70/1; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 50℃
방법 D: 칼럼: 엑스브리지 C18 2.1 x 50 mm 5μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 초기 - 10% B, 시간 (분) / %B: 0.00/10, 0.50/10, 4.00/100, 4.30/10, 4.70/10; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 50℃
방법 E: 칼럼: 조르박스(Zorbax) SB-C18 (2.1 x 30)mm, 3.5μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 초기 2%, 시간 (분)/%B: 0.00/2, 0.40/2, 1.60/90, 2.9/90, 3.0/2; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 40℃
방법 F: 칼럼: 액퀴티(AQUITY) BEH C-18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 구배: 시간 (분)/%B: 0/90, 0.7/90, 2/15, 4/15, 4.01/90; 유량: 0.5 mL/분.
방법 G: 칼럼: 액퀴티 BEH C-18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μ m; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 구배: 시간 (분)/%B: 0/90, 0.7/90, 2/55, 3/55, 3.8/5, 5.8/5, 6/90; 유량: 0.5 mL/분.
방법 H: 칼럼: 엑스브리지 C-18 4.6 x 150 mm, 3.5 μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 5 mM 아세트산암모늄; 시간(분)/%B: 0/95, 1/95, 3/5, 10/5, 10.5/95; 유량: 0.8 ml/분
방법 I: 칼럼: 엑스브리지-C18 4.6 75 mm 3.5 μm; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/90, 0.8/90, 1.8/55, 3/5, 6.5/5, 7/90; 유량: 0.8 mL/분, 칼럼 온도: 40℃
방법 J: 칼럼: 시메트리(Symmetry) C-18 2.1 x 50 mm 3.5 μm; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간 (분)/%B: 0/90, 0.5/90, 2/55, 3/55, 3.5/10, 6/10, 7/90; 유량: 0.5 mL/분, 칼럼 온도: 45℃.
방법 K: 칼럼: 디스커버리(Discovery) C8, 250 x 4.6 mm; 이동상 A: 메탄올; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간 (분)/%B: 0/80, 2/80, 8/20, 18/20, 19/20, 20/80; 유량: 1.0 mL/분; 칼럼 온도: 40℃.
방법 L: 칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-NX, 4.6mm x 50mm, C18, 3μm, 110 Å; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v); 구배: 초기 조건: A-95%:B-5%, 0.0-4.10 분에 걸쳐 A-0%:B-100%로 선형 경사, 4.10-4.50 분까지 A-0%:B-100%에서 유지, 초기 조건으로 복귀: 4.60-5.0 분; 유량: 1.5 mL/분. 온도: 60℃
방법 M: 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX, 4.6mm x 50mm, C18, 3μm, 110 Å; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v); 구배: 초기 조건: A-95%:B-5%, 0.0-1.90분까지 선형 경사; 1.90-2.25분까지 유지; 초기 조건으로 복귀 2.25-2.50분; 유량: 1.50 mL/분. 온도: 60℃
방법 N: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH, 2.1 mm x 50 mm, C18, 1.7μm; 칼럼 온도 60℃; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v); 유량-1.25ml/분; 구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 0.0-0.1분까지 초기에서 유지; 0.1-0.8분에 걸쳐 A-5%:B-95%로 선형 경사; 0.8-0.9분까지 A-5%:B-95%에서 유지; 초기 조건으로 복귀 0.9-1.2분
방법 O: 칼럼: 12 m x 0.2 mm; HP-1 메틸실록산, 0.33 μm 필름, 1.0 mL/분 칼럼 유량; 7.6분: 초기 오븐 온도 105℃, 0.1분 유지, 7.6분에 300℃ 종점으로의 30℃/분 경사; 유입구 파라미터: 전방 유입구, 스플릿 30:1, He, 8 PSI 압력, 250℃ 인젝터, 33.9 mL/분 총 유량; 애질런트 5973 질량 선택성 검출기가 구비된 인스트루먼트 애질런트 5890 GC 오븐
방법 P: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH, 2.1mmx50mm, C18, 1.7μm; 칼럼 온도: 60℃; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v); 유량 -1.25ml/분; 구배: 초기 조건: A-95%:B-5%; 0.0-0.1분까지 초기로 유지; 0.1-2.6분에 걸쳐 A-5%:B-95%로의 선형 경사; 2.6-2.95분까지 A-5%:B-95%에서 유지; 초기 조건으로 복귀 2.95-3.0분
방법 Q: 칼럼: 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) C18 50 x 3.0 mm 2.6 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 메탄올 중 0.1% 포름산; 구배: 시간 (분)/%B: 0.00/0, 0.30/0, 3.00/100, 3.70/100, 3.71/0, 4.00/0; 유량: 1.0 mL/분;
방법 R: 칼럼: 액퀴티 BEH C-18, 2.1 x 50 mm, 1.7μm; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/90, 0.7/90, 2/15, 4/15, 4.01/90; 유량: 0.5 mL/분
방법 S: 칼럼: 액퀴티 BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/100, 1.5/100, 4.0/10, 6.0/10, 6.01/100; 유량: 0.4 mL/분; 칼럼 온도: 40℃
방법 T: 칼럼: 액퀴티 BEH C 18(2.1x50) 1.7 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0.00/2, 1.30/90, 1.55/90, 1.56/2; 유량: 1.0 mL/분; 칼럼 온도: 50℃
방법 U: 칼럼: 레스텍(Resteck) C18 (2.1 x 30) 3.0 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0.00/2, 1.33/90, 1.55/90, 1.56/2; 유량: 1.0 mL/분; 칼럼 온도: 25℃
방법 V: 칼럼: 액퀴티 CSH C18 1.7μm 2.1 x 50; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0.00/2, 1.3/90, 1.55/90, 1.56/2; 유량: 1.0 mL/분; 칼럼 온도: 50℃
방법 W: 칼럼: 액퀴티 BEH C18, (2.1X50)mm,1.7μm; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/90, 0.7/90, 2/10, 4/10, 4.01/90; 유량: 0.5 ml/분, 칼럼 온도: 40℃
방법 X: 칼럼: 엑스브리지 C-18 4.6 x 150 mm, 3.5 μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 5 mM 아세트산암모늄; 시간 (분)/%B: 0/95, 1/95, 3/5, 8/5, 9/95, 10/80; 유량: 0.8 mL/분
방법 Y: 칼럼: 엑스-브리지 C-18,4.6x150mm,3.5μm. 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/95, 2/95, 4/5, 6.5/5, 7/100, 8/100; 유량: 0.8mL/분
방법 Z: 칼럼: 엑스-브리지 C18 4.6X75mm 3.5μm; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/% B: 0/90, 0.8/90, 2.0/55, 3.0/55, 3.5/10, 6.0/10, 7/90; 유량: 0.8mL/분, 칼럼 온도: 35℃;
방법 A1: 칼럼: 엑스-브리지 C18 4.6X150mm 3.5μm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (90:10) 0.1% 포름산, 이동상 B: 물:아세토니트릴 (90:10) 0.1% 포름산; 시간(분)/% B: 0/100, 1/100, 2.0/50, 4/5, 6.5/5,8/100; 유량: 0.8mL/분, 칼럼 온도: 40℃
방법 B1: 칼럼: 엑스브리지-C18 4.6X75mm 3.5μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 5mM 아세트산암모늄; 시간(분)/%B: 0/95, 2/95, 3.5/5, 5/5, 6.5/95, 7/95; 유량: 0.8mL/분, 칼럼 온도: 40℃;
방법 C1: 칼럼: 시메트리-C18 2.1X50mm 3.5μm; 이동상 A: 0.1 % 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/% B: 0/90, 0.5/90, 2/55, 3/55, 3.5/10, 6.5/10, 7/90; 유량: 0.5mL/분, 칼럼 온도: 40℃
방법 D1: 칼럼: 뉴클레오두르바이오와이드포어(Nucleodurbiowidepore) C8, 4.6X50mm,5μm; 이동상 A: 아세토니트릴, 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간 (분)/%B: 0/80, 0.5/80, 1.2/10, 5.5/10, 5.8/80, 6/80 유량: 0.7mL/분; 칼럼 온도: 45℃
방법 E1: 뉴클레오두르바이오와이드포어 C8, 4.6X50mm,5μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간 (분)/%B: 0/80, 0.5/80, 1.2/10, 5.5/10, 5.8/80, 6/80; 유량: 0.7mL/분; 칼럼 온도: 50℃
방법 F1: HP-5 (30m x0.32mm x0.25μm) N2=1.2psi, Inj=230℃, Det=250℃, 스플릿=20:1, I.V=3.0μL 프로그램: 80℃/분/20℃/분/250℃/15분
방법 G1: 칼럼: 조르박스 SB-C18 2.1X30mm,3.5μm; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 구배: 시간(분)/%B: 0/90, 1/90, 2.5/15, 4.5./15, 4.8/90, 5/90; 유량: 0.6 ml/분; 온도: 40℃
방법 H1: 칼럼: 시메트리 C18 2.1 x 50 mm 3.5 μm; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간 (분)/%B: 0/90, 0.5/90, 2/55, 3/55, 3.5/10, 6.5/10, 7/90; 유량: 0.5 mL/분; 칼럼 온도: 45℃
방법 I1: 칼럼: 시메트리 RP-18 4.6x75mm, 3.5um; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 5mM 아세트산암모늄; 시간(분)/%B: 0/80, 1/80, 2.0/45, 6.3/45, 7.2/10, 10/10, 10.2/80; 유량: 0.8mL/분; 칼럼 온도: 30℃
방법 J1: 칼럼: 시메트리 RP-18 4.6x75mm, 3.5um; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 5mM 아세트산암모늄; 시간 (분)/%B: 0/80, 1/80, 1.5/5, 8.5/5, 9/80, 10/80; 유량: 0.7mL/분.
방법 K1: 칼럼: 조르박스 C-18 4.6x50mm, 1.8um; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 5mM 아세트산암모늄; 시간(분)/%B: 0/80, 1.0/80, 1.5/5, 5.5/5, 6.0/80, 7.0/80; 유량: 0.7mL/분.
방법 L1: 칼럼: 시메트리-C18 2.1X50mm 3.5μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/90, 0.7/90, 1.5/10, 4/10, 4.5/90, 5/90; 유량: 0.5mL/분, 칼럼 온도: 40℃
방법 M1: 칼럼: 액퀴티 BEH C18 1.7μm,2.1X50mm; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/100, 1.5/100, 4.0/20, 4.5/20, 5.5/100, 6/100; 유량: 0.4mL/분; 칼럼 온도: 40℃
방법 N1: 칼럼: 액퀴티 BEH C-18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm; 이동상 A: 90:10 아세토니트릴:물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 90:10 물:아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 시간 (분)/%B: 0/100, 0.7/100, 2/55, 3/55, 3.8/5, 5.8/5, 6.0/100; 유량: 0.5 mL/분; 칼럼 온도: 40℃
방법 O1: 칼럼: 조르박스 이클립스 C18 4.6 x 50mm, 1.8μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/80, 0.5/80, 1.5/5, 5.5/5, 6/80, 7/80; 유량: 0.7 mL/분
방법 P1: 칼럼: 시메트리 C-18, 2.1 x 50 mm 5μm; 이동상 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/90, 1.5/90, 2/15, 5.5/15, 6/90, 7/90; 유량: 0.5 mL/분, 칼럼 온도: 40℃
방법 Q1: 칼럼: 엑스-브리지 C18 4.6x75mm 3.5μm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (90:10) 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (90:10) 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/90, 1/90, 2/50, 4/5, 7.5/5, 8.0/90; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 40℃
방법 R1: 칼럼: 엑스브리지-C18 4.6 x 75mm 3.5μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 5mM 아세트산암모늄; 시간(분)/%B: 0/100, 2/100, 2.8/55, 3.2/5, 6.8/5, 7.5/100; 유량: 0.8mL/분; 칼럼 온도: 40℃.
방법 S1: 칼럼: 엑스-브리지 C18 4.6 x 75 mm 3.5 μm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (90:10) 0.1% 포름산; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (90:10) 0.1 % 포름산; 시간(분)/%B: 0/90, 1/90, 2.0/50, 4/5, 6.5/5, 8/90; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 40℃.
방법 T1: 칼럼: 엑스브리지-C18 4.6 X 75 MM 3.5 μM; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 5mM 아세트산암모늄; 시간(분)/%B: 0/100, 2/100, 2.8/5, 6.8/5, 7.5/100; 유량: 0.8 mL/분, 칼럼 온도: 40℃
방법 U1: 칼럼: 시메트리-C18 2.1x50mm 3.5 μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/% B: 0/90, 1.5/90, 2/15, 5.5/15, 6/90, 7/90; 유량: 0.5 mL/분; 칼럼 온도: 45℃
방법 V1: 칼럼: 엑스-브리지 C18 4.6x75mm 3.5 μm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (90:10) 0.1% 포름산; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (90:10) 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/100, 1/100, 1.8/50, 3.1/5, 7/5, 7.01/100; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 40℃
방법 W1: 칼럼: 엑스-브리지 C18 4.6x75mm 3.5μm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (90:10) 0.1% 포름산; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (90:10) 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/100, 1/100, 2.0/50, 4/5, 7.5/5, 8/100; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 40℃
방법 X1: 칼럼: 엑스브리지-C18 4.6x75 mm 3.5 μm; 이동상 A: 아세토니트릴, 이동상 B: 5Mm 아세트산암모늄; 시간(분)/%B: 0/100, 2/55, 2.8/5, 6.8/5, 7.5/100; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 40℃
방법 Y1: 칼럼: 엑스-브리지 C18 4.6x75mm 3.5 μm; 이동상 A: 아세토니트릴:물 (90:10) 0.1% 포름산; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (90:10) 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/100, 1/100, 1.8/50, 3.1/5, 7/5, 7.01/100; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 40℃.
방법 Z1: 칼럼: 시메트리-C18 2.1x50mm 3.5μm; 이동상 a: 아세토니트릴 중 0.1 % 포름산; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/90, 0.5/90, 2.0/55, 3.0/55, 3.5/10, 6.0/10, 7.0/90; 유량: 0.5 mL/분; 칼럼 온도: 45℃
방법 A2: 칼럼: 시메트리-C18 2.1x50mm 3.5μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/90, 1.5/90, 2/15, 4.5/15, 6.5/90, 7.0/90; 유량: 0.5 mL/분; 칼럼 온도: 45℃
방법 B2: 칼럼: 시메트리-C18 2.1x50mm 3.5μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0/90, 1.5/90, 2/15, 5.5/15, 6.5/90, 7/90; 유량: 0.5 mL/분; 칼럼 온도: 45℃
중간체 및 실시예의 제조
중간체 1: (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드
단계 1: (R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
2℃에서 무수 테트라히드로푸란 (552 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (50.64 g, 220.9 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (77.59 g, 460 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 10℃로 냉각시킨 다음, 피롤리딘 (74 mL, 890 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 (200 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 수성 염산 (200 mL x 4, 1N) 및 중탄산나트륨의 포화 수용액 (200 mL x 2)으로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, (R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체 (58.82 g)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00021
단계 2: (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드
무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (58.82 g, 208.3 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소 (260 mL, 1040 mmol, 4M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 격렬히 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 밤새 실온에서 유지시켰다. 잔류물을 에테르 (250 mL)로 연화처리하였다. 에테르를 경사분리하고, 디클로로메탄을 첨가하고, 이어서 따뜻한 조 안에서 음파처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 고체를 고진공 하에 40℃에서 1 시간 동안 두어, (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 (48.41 g)를 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00022
단계 3: (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
10℃에서 무수 아세토니트릴 (200 mL) 중 (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 (45.56 g, 208.3 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (50 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 온도계 및 자기 교반기가 장착된 2L 3-구 플라스크에 부었다. 최초의 플라스크에 무수 아세토니트릴을 첨가하고, 이어서 음파처리하고, 트리에틸아민 (80 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 합하고, 10℃로 냉각시키고, 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (32.97 g, 190 mmol)을 첨가하였다. 온도를 1 시간에 걸쳐 점진적으로 80℃로 증가시키면서 담황색 용액을 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 염화암모늄의 포화 수용액 (500 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 18 시간 동안 건조시켜, (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 황색 발포체 (63.51 g)로서 수득하였다.
Figure pct00023
단계 4: (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드
파르 병에 10% 탄소상 팔라듐 (50% 습식, 1487.2 mg)을 첨가하고, 이어서 사전에 질소로 버블링하고 빙수조로 0℃로 냉각시킨 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 에탄올 (84 mL) 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (10.612 g, 33.228 mmol)을 파르 병에 첨가하고, 이어서 에탄올 (10 mL) 중에 용해시킨 진한 염산 (8.59 mL, 99.6 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 3회 배기시켰다. 혼합물을 수소 분위기 (45 PSI)에 두었다. 압력의 강하가 관찰되었고, 46 PSI로 증가시켰다. 이 과정을 30 분의 시간에 걸쳐 수회 반복하였다. 반응 혼합물을 총 1 시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에탄올 (1 L)로 헹구었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 재용해시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (12.0 g)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00024
(R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 대안적 제조
에탄올 (20 mL) 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (150 mg, 0.47 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (100 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 수소 분위기 하에 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 질소 분위기 하에 에탄올로 헹구었다. 여과물을 추가 정제없이 사용하였다.
(R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (중간체 1, 단계 1-3)에 대한 대안적 제조
단계 1: (R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (6.0 kg, 26 mol)을 테트라히드로푸란 (48 L) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5.1 kg, 31 mol)의 혼합물에 18-22℃의 온도에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 유지시키고, 이어서 온도를 18-25℃로 유지시키면서 피롤리딘 (2.28 kg, 32 mol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 시클로헥산 (48 L) 및 수성 탄산칼륨 용액 (4.8 kg 탄산칼륨 및 48 L 물로부터 제조됨)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 층을 분리시켰다. 이어서, 유기 층을 또 다른 양의 수성 탄산칼륨 용액 (4.8 kg 탄산칼륨 및 48 L 물로부터 제조됨)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 시클로헥산 (30 L)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 수성 염화나트륨 용액 (3.0 kg 염화나트륨 및 30 L 물로부터 제조됨)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 (2.0 kg) 상에서 건조시킨 다음, 시클로헥산을 감압 하에 45℃에서 증류에 의해 제거하였다. 이소프로판올 (43 L)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. (R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 존재를 HPLC 분석에 의해 확인하였다: HPLC 체류 시간: 5.98 분 (칼럼: 할로 C18, 4.6 x 150 mm, 2.7 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 오르토인산 및 2% 아세토니트릴, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 7 분에 걸쳐 20%B에서 90%B, 이어서 3 분 동안 유지; 유량: 0.8 mL/분; 온도: 25℃; 210 및 226 nM에서 UV 검출). 이 물질을 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드
1 시간에 걸쳐, 염산 (9.8 kg)을 이전 단계로부터의 이소프로판올 중 (R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하였고, 온도는 20-25℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 50-55℃로 가열하고, 그 온도에서 6 시간 동안 유지시켰다. 용매를 감압 하에 50℃에서 증류에 의해 제거하였다. 4 주기의 용매화에 이은 감압 하 50℃에서의 증류를 순차적으로 수행하였다: 이소프로판올 (2 x 14.5 L), 톨루엔 (18.5 L), 및 테트라히드로푸란 (12.0 L). 또 다른 양의 테트라히드로푸란 (12.0 L)을 첨가하고, 혼합물을 25-30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 원심분리하고, 모액을 제거하고; 생성된 케이크를 테트라히드로푸란 (3.7 L)으로 세척한 다음, 40-50℃에서 건조시켜, (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드를 수득하였다 (2 단계에 걸쳐 4.8 kg, 84%). HPLC 체류 시간: 1.67 분 (칼럼: 할로 C18, 4.6 x 150 mm, 2.7μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 오르토인산 및 2% 아세토니트릴, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 7 분에 걸쳐 20%B에서 90%B, 이어서 3 분 동안 유지; 유량: 0.8 mL/분; 온도: 25℃; 210 및 226 nM에서 UV 검출).
단계 3: (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
트리에틸아민 (4.65 kg, 46 mol)을 (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 (4.8 kg, 22 mol) 및 아세토니트릴 (48 L)의 혼합물에 1 시간에 걸쳐 첨가하였고, 온도는 15-20℃로 유지시켰다. 혼합물을 그 온도에서 30 분 동안 유지시킨 다음, 38-42℃로 가온하였다. 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (3.8 kg, 22 mol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 38-42℃에서 3 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 15-20℃로 냉각시키고, 염화암모늄 수용액 (6.24 kg 염화암모늄 및 48 L 물로부터 제조됨) 및 에틸 아세테이트 (48 L)를 순차적으로 첨가하고, 층을 교반한 다음, 분리하였다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 x 24 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염화나트륨 수용액 (4.8 kg 염화나트륨 및 24 L 물로부터 제조됨)으로 세척한 다음, 황산나트륨 (1.92 kg)으로 건조시켰다. 유기 층을 제거하고, 용매를 감압 하에 40℃에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (14.4 L)를 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 35-40℃로 가열하고, 그 온도에서 15 분 동안 유지시켰다. 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 그 온도에서 6 시간 동안 유지시키고, 이어서 10-15℃로 냉각시키고, 그 온도에서 1 시간 동안 유지시켰다. 현탁액을 원심분리하고, 모액을 제거하였다. 생성된 케이크를 냉각된 에틸 아세테이트 (4.8 L)로 세척한 다음, 40-50℃에서 건조시켜, (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (4.6 kg, 66%)을 수득하였다. HPLC 체류 시간: 5.30 분 (칼럼: 할로 C18, 4.6 x 150 mm, 2.7μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 오르토인산 및 2% 아세토니트릴, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 7 분에 걸쳐 20%B에서 90%B, 이어서 3 분 동안 유지; 유량: 0.8 mL/분; 온도: 25℃; 210 및 226 nM에서 UV 검출). 융점: 118.5-123.5℃. 칼 피셔 적정에 의한 수분 함량: 0.36 중량%.
중간체 2: (R)-(1-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드
단계 1: (R)-(1-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
디메틸술폭시드 (5 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민 (670 mg, 3.84 mmol, 80% 순도), (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 (중간체 1의 단계 1 및 2에 기재된 방법에 의해 제조됨, 560 mg, 2.56 mmol) 및 트리에틸아민 (0.761 mL, 5.46 mmol)의 혼합물을 100℃로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄:40-70-100%)에 의해 정제하여, (R)-(1-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 황색 고체 (420 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00025
단계 2: (R)-(1-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드
진한 염산 (470 μL, 37 wt% 수성)을 메탄올 (30 mL) 중 (R)-(1-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (380 mg, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 H-큐브 (10% Pd/C, H2 충전, 18℃, 1mL/분)를 사용하여 수소화하였다. 동일한 조건으로 제2 주기를 실행하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 수회 공-증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (405 mg)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00026
(R)-(1-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논에 대한 대안적 제조
에탄올 (15 mL) 중 (R)-(1-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (300 mg, 0.937 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에서 에탄올 중 10% 탄소상 팔라듐 (300 mg)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 2 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 3: 1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
단계 1: tert-부틸 1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 164.3 mg, 4.1 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (8 mL)을 첨가하였다. 빙수조를 사용하여 혼합물을 냉각시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 4-메틸피라졸 (204.2 mg, 2.487 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 빙수조 내에서 30 분 동안 교반한 후, tert-부틸 2,4-디브로모부타노에이트 (0.48 mL, 2.2 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, tert-부틸 1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (218 mg, 44%)를 수득하였다.
Figure pct00027
단계 2: 1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
tert-부틸 1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (218 mg, 0.981 mmol)가 담긴 100 mL 배형 플라스크에 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 또 다른 트리플루오로아세트산 0.3 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 또 다른 트리플루오로아세트산 0.3 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (360 mg)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00028
중간체 4: 1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
단계 1: 벤질 1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 4-플루오로피라졸 (125 mg, 1.45 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 116 mg, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반한 후, 벤질 2,4-디브로모부티레이트 (0.30 mL, 1.50 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트를 투명한 오일 (115 mg, 30.4%)로서 수득하였다.
Figure pct00029
단계 2: 1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
메탄올 (20 mL) 중 벤질 1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (115 mg, 0.442 mmol)의 용액을 H-큐브 (완전 H2, 실온)를 사용하여 수소화하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체 (70 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00030
중간체 5: 1-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
표제 화합물은 중간체 4와 유사한 방법에 의하되, 단계 1에서 1H-피라졸-4-카르보니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00031
중간체 6: 1-(4-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
단계 1: 벤질 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트
벤질 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트는 중간체 4와 유사한 방법으로 단계 1에서 4-브로모-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00032
단계 2: 벤질 1-(4-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 벤질 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (421 mg, 1.31 mmol), 시클로프로필트리플루오로보레이트 칼륨염 (582 mg, 3.93 mmol), 디클로로메탄 (42.5 mg, 0.052 mmol) 및 탄산세슘 (1710 mg, 5.24 mmol)과의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 2회 역플러싱한 후, 테트라히드로푸란 (7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물에 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 두번째 추출 후 유화액이 형성되었으며, 이는 염수, 에틸 아세테이트 및 수성 염산 (1N)을 첨가하는 것에 의해 투명해졌다. 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 벤질 1-(4-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (91 mg, 25%)를 수득하였다.
Figure pct00033
단계 3: 1-(4-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
표제 화합물은 중간체 4, 단계 2와 유사한 방법으로 제조하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00034
중간체 7: 1-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
표제 화합물은 중간체 4와 유사한 방법에 의하되, 단계 1에서 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00035
중간체 8: 1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판카르복실산
단계 1: 메틸 1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판카르복실레이트
15 mL 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중에 용해시킨 메틸 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세테이트 (250 mg, 1.61 mmol)를 첨가하고, 이어서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 322 mg, 8.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 1,2-디브로모에탄 (417 μL, 4.83 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 혼합물에 첨가하고, 이것을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 수성 (10%) 염화리튬용액으로 세척하여 (3x), N,N-디메틸포름아미드의 잔류물을 제거하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리하고, 감압 하에 농축시켜, 메틸 1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다; MS (ES+) (M+H) 182.0; LCMS 체류 시간: 2.53 분 (방법 L). 물질을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판카르복실산
메틸 1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판카르복실레이트 (100 mg, 0.552 mmol)에 메탄올 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (32 mg, 0.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 약 1 mL 부피로 감소시켰다. 염화암모늄의 포화 수용액 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 pH가 대략 4가 될 때까지 수성 염산 (1N)을 첨가하였다. 혼합물을 에테르 (15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판카르복실산을 백색 고체 (43 mg, 47%)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다. MS (ES+)(M+H) 168.0; LCMS 체류 시간: 2.0 분 (방법 L).
Figure pct00036
중간체 9: 1-(5-메틸이속사졸-3-일)시클로프로판카르복실산
표제 화합물은 중간체 8에서 사용된 것과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 에틸 5-메틸이속사졸-3-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS (ES+)(M+H) 168.0; LCMS 체류 시간: 2.06 분. (방법 L).
Figure pct00037
중간체 10 및 11: 1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산 및 1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
단계 1: tert-부틸 1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 및 tert-부틸 1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트
0℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 3-메틸피라졸 (306 mg, 3.73 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 242 mg, 6.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반하였다. tert-부틸 2,4-디브로모부타노에이트 (0.65 mL, 3.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2종의 위치이성질체, tert-부틸 1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 및 tert-부틸 1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트의 혼합물 (혼합물의 총 중량: 264 mg)을 수득하였다.
단계 2: 1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산 및 1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
디클로로메탄 (2 mL) 중의, 이전 단계에서 제조된 위치이성질체 (320 mg, 1.44 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 2종의 위치이성질체를 수득하였다. 위치이성질체 1 (중간체 10, 69 mg):
Figure pct00038
.
위치이성질체 2 (중간체 11, 82 mg):
Figure pct00039
중간체 12: 1-(1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복실산
단계 1: 에틸 1-(1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복실레이트
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 452 mg, 11 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (18 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 피라졸 (511.6 mg, 7.515 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트 (1.3 mL, 7.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45 분 및 실온에서 3 일에 걸쳐 교반하였다. HMPA (1.35 mL, 7.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 70℃로 가온한 후, N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 추가로 2 시간 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드를 더 (2 mL) 첨가한 다음, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 불순한 에틸 1-(1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복실레이트 (688mg)가 제공되었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 1-(1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복실산
에틸 1-(1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복실레이트 (688 mg, 3.54 mmol)에 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 물 (0.9 mL)을 첨가하였다. 수성 수산화나트륨 (1N, 4 mL, 4 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물에 수성 염산 (1N, 1mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (108.9 mg)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 13: 에틸 1-(피리미딘-5-일)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
단계 1: 1-(피리미딘-5-일)시클로프로판 카르보니트릴
톨루엔 중에 용해시킨 2-(피리미딘-5-일)아세토니트릴 (104 mg, 0.873 mmol), 디브로모에탄 (113 μL, 1.31 mmol) 및 테트라부틸암모늄브로마이드 (65 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 수산화나트륨 수용액 (50%, 물 0.5 mL 중 500 mg, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 희석하고, 물 (0.5 mL x 2) 및 염수 (0.5 mL)로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 1-(피리미딘-5-일)시클로프로판 카르보니트릴을 고체 (28 mg, 22%)로서 수득하였다.
Figure pct00040
단계 2: 에틸 1-(피리미딘-5-일)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
1-(피리미딘-5-일)시클로프로판 카르보니트릴 (28 mg, 0.19 mmol)를 기체상 염화수소로 사전 포화시킨 에탄올 (2 mL) 중에 부유시켰다. 혼합물을 통해 염화수소로 추가로 30 초 동안 버블링하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 질소의 흐름 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (43 mg)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00041
중간체 14: 에틸 1-(이속사졸-3-일)시클로프로판카르브이미데이트
단계 1: 1-(이속사졸-3-일)시클로프로판 카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 수소화나트륨 (136 mg, 5.39 mmol)의 현탁액에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 2-(이속사졸-3-일)아세토니트릴 (233 mg, 2.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1,2-디브로모에탄 (0.3 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, 수성 염산 (1N)으로 세척하고, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용해시키고, 수성 염화리튬 용액 (10%)으로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 질소의 스트림 하에 건조시켜, 1-(이속사졸-3-일)시클로프로판 카르보니트릴 (243 mg)을 수득하였다.
Figure pct00042
물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 에틸 1-(이속사졸-3-일)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
1-(이속사졸-3-일)시클로프로판 카르보니트릴 (243mg, 1.4 mmol) 및 에탄올 (1.98 mL, 34 mmol)이 담긴 8 mL 바이알에 아세틸 클로라이드 (1.45 mL, 20.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 분취액을 제거하고, 용매를 증발시켰다; 1H NMR은 생성물의 존재를 나타내었다.
Figure pct00043
반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (203 mg)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 15: 메틸 1-(3-메톡시페닐)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
단계 1: 1-(3-메톡시페닐)시클로프로판 카르보니트릴
톨루엔 (1.0 mL) 중 2-(3-메톡시페닐)아세토니트릴 (100 mg, 0.679 mmol), 1,2-디브로모에탄 (88 μL, 1.02 mmol) 및 테트라부틸암모늄브로마이드 (50 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 실온에서 수산화나트륨의 수용액 (50%, 물 0.5 mL 중 500 mg, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 희석하고, 물 (0.5 mL x 2) 및 염수 (0.5 mL)로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 1-(3-메톡시페닐)시클로프로판 카르보니트릴을 오일 (56 mg, 48%)로서 수득하였다.
Figure pct00044
단계 2: 메틸 1-(3-메톡시페닐)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
1-(3-메톡시페닐)시클로프로판 카르보니트릴 (56 mg, 0.32 mmol)을 에탄올 (1mL) 중 염화수소의 포화 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 냉장고 (4℃)에 3 일 동안 보관하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 에탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 문헌 [Tetrahedron, 2001, 57, 9509-9511]에 따라 제조한 실리카 황산 (125 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카를 여과하고, 여과물을 0℃로 냉각시키고, 기체상 염화수소로 용액을 통해 30 초 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올 중 염화수소의 용액 (1.25 M, 1 mL) 중에 용해시켰다. 기체상 염산으로 용액을 버블링하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일 (40 mg, 51%)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 16: 에틸 1-(p-톨릴)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
에탄올 (2 mL) 중 염화수소의 포화 용액을 제조하고, 1-(p-톨릴)시클로프로판 카르보니트릴 (100 mg, 0.64 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 70℃로 증가시키고, 혼합물을 그 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 17: 에틸 2-(에톡시(이미노)메틸)-6-메톡시이소니코티네이트
단계 1: 에틸 2-클로로-6-메톡시이소니코티네이트
사전에 음파처리한 에탄올 (50 mL) 중 2-클로로-6-메톡시이소니코틴산 (4.0g, 21 mmol)의 현탁액에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (4.64 mL, 64.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드 (4.64 mL, 64.0 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 중탄산나트륨 포화 수용액 (200 mL)에 부어 켄칭시켰다. 얼음을 혼합물에 첨가하여 온도를 낮췄다. 혼합물을 디에틸 에테르 (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 투명한 시럽을 조 생성물로서 수득하였다. 80℃로 가열하면서 조 생성물을 고진공 하에 2 시간 동안 건조시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (500 mL) 으로부터 농축시켜, 에틸 2-클로로-6-메톡시이소니코티네이트를 회백색 고체 (3.205 g)로서 수득하였다.
Figure pct00045
단계 2: 2-시아노-6-메톡시이소니코틴산
오븐-건조된 마이크로웨이브 바이알에 에틸 2-클로로-6-메톡시이소니코티네이트 (0.6 g, 2.78 mmol), 시안화아연 (392 mg, 3.34 mmol), 아연 분진 (36.4 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 배기시키고, 질소 충전시켰다. 이 과정을 3회 반복하였다. 이어서, 바이알의 마개를 제거하고, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (142 mg, 0.278 mmol)을 첨가하였다. 다시 바이알을 마개를 막고, 배기시키고, 질소 충전시켰다 (3x). 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (100 mL)에 부었다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-시아노-6-메톡시이소니코틴산 (260 mg, 45.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00046
단계 3: 에틸 2-(에톡시(이미노)메틸)-6-메톡시이소니코티네이트
나트륨 금속 (사전에 헵탄으로 헹군 것, 10 mg, 0.44 mmol)을 빙수조로 냉각시킨 무수 에탄올 (2.0 mL)이 담긴 플라스크에 첨가하였다. 첨가 직후 기체 발생이 관찰되었다. 형성된 소듐 에톡시드를 무수 에탄올 (5.0 mL) 중 2-시아노-6-메톡시이소니코틴산 (150 mg, 0.727 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 음파처리하고, 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 30 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물의 GCMS 분석 (MS (EI+) (M+) 252; GCMS 체류 시간 3.601 분, 방법 O)은 출발 물질이 표제 화합물로 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 18: 에틸 2-(에톡시(이미노)메틸)-6-에틸이소니코티네이트
표제 화합물은 중간체 17과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 에틸 2-클로로-6-에틸이소니코티네이트를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물의 GCMS 분석은 목적 생성물의 존재를 나타내었다.
Figure pct00047
중간체 19: 에틸 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브이미데이트
단계 1: 2-시클로프로필피리미딘-4-카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브알데히드 (29.13 g, 196.6 mmol)의 용액에 실온에서 히드록실아민 히드로클로라이드 (13.9g, 197 mmol)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중에 용해시킨 트리에틸아민 (35 mL, 250 mmol)을 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 중 프로필포스폰산 무수물의 50% 용액 (140mL, 230 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액을 에틸 아세테이트와 함께 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 고체 중탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 미용해 고체를 제거하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 2-시클로프로필피리미딘-4-카르보니트릴 (20.97 g)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00048
단계 2: 에틸 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브이미데이트
에탄올 (100 mL) 중 2-시클로프로필피리미딘-4-카르보니트릴 (20.97 g, 144.5 mmol)의 용액에 소듐 에톡시드 (1.8 g, 에탄올 30 mL 중 나트륨 금속 78.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (300 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 염화암모늄의 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00049
중간체 20: 에틸 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
4 mL 바이알에 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판 카르보니트릴 (21 mg, 0.1 mmol), 에탄올 (70 μL) 및 아세틸 클로라이드 (56 μL, 0.792 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체 (30 mg)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00050
중간체 21: 6-(3-히드록시옥세탄-3-일)피콜린알데히드
단계 1: 2-브로모-6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘
톨루엔 (60 mL) 중 6-브로모피리딘-2-카르브알데히드 (3 g, 16.22 mmol)의 용액에 에틸렌글리콜 (4.97 g, 80.2 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.152 g, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 2-브로모-6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (3.7g)을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 3-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)옥세탄-3-올
무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2-브로모-6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (2.49 g, 10.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M, 4.3 mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 옥세탄-3-온 (0.6 g, 8.32 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 석유 에테르 중 35 % 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여, 3-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)옥세탄-3-올 (500 mg, 27%)을 수득하였다.
Figure pct00051
단계 3: 6-(3-히드록시옥세탄-3-일)피콜린알데히드
아세톤 (3.00 mL) 중 3-(6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)옥세탄-3-올 (67 mg, 0.30 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (14.8 mg, 0.26 mmol)의 용액을 50℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00052
중간체 22: 에틸 1-(3-포르밀페닐)시클로프로판카르복실레이트
단계 1: 에틸 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트
1-(3-브로모페닐)시클로프로판카르복실산 (976 mg, 4.05 mmol)을 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 (139 mg, 0.810 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 오일조의 온도를 80℃에서 110℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 그 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (펜탄:에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하여 에틸 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트를 무색 오일 (950 mg, 87.2%)로서 수득하였다.
Figure pct00053
단계 2: (E)-에틸 1-(3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)시클로프로판카르복실레이트
에틸 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 (740 mg, 2.75 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 에틸 아크릴레이트 (3.90 mL, 35.7 mmol) 및 트리-o-톨릴 포스핀 (83.7 mg, 0.275 mmol)으로 처리하였다. 모든 트리-o-톨릴 포스핀이 용해될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아세트산 팔라듐 (30.9 mg, 0.137 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 교반하였다. 아세트산 팔라듐을 첨가하고 (10 mg), 반응 혼합물을 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (펜탄/에틸 아세테이트 95/5에서 92/8)에 의해 정제하여 (E)-에틸 1-(3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)시클로프로판카르복실레이트 (438 mg, 55%)를 수득하였다.
Figure pct00054
단계 3: 에틸 1-(3-포르밀페닐)시클로프로판카르복실레이트
에틸 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 (538 mg, 1.9 mmol)를 아세톤 (20 mL) 중에 용해시켰다. 사산화오스뮴 (17.1 μL, 0.07 mmol) 및 NaIO4 (1.1 g, 5.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 펜탄 (35mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 펜탄 (20 mL x 2) 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (펜탄/에틸 아세테이트 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (327 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00055
중간체 23: 3-벤질옥세탄-3-카르복실산
단계 1: 2-벤질-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올
에탄올 (1 L) 중 3-페닐프로파날 (100g, 0.7mol), 포름알데히드 (540 mL, 7.5 mol) 및 산화칼슘 (56 g, 1 mol)의 용액을 질소 하에 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 물 (1L)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1L x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하여 2-벤질-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올을 백색 고체 (90 mg)로서 수득하였다.
단계 2: (3-벤질옥세탄-3-일)메탄올
테트라히드로푸란 중 칼륨 t-부톡시드의 용액 (1M, 24 mL)을 테트라히드로푸란 (500 mL) 중 2-벤질-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (90 g, 0.5 mol) 및 디에틸 카르보네이트 (55 g, 0.5 mol)의 용액에 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류한 다음 110℃로 가열하여 용매를 증류시켰다. 이어서, 혼합물을 155℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1에서 2:1까지)에 의해 정제하여 (3-벤질옥세탄-3-일)메탄올 (40 g, 0.226 mol, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-벤질옥세탄-3-카르복실산
사전에 물 (150 mL)에 염산 (46 mL)을 첨가하고 이어서 크로뮴 (VI) 옥시드 (55.5 g)를 첨가하여 제조한 존스 시약 (2.3 M 용액 130 mL)을 아세톤 (600 mL) 중 (3-벤질옥세탄-3-일)메탄올 (40 g, 0.2 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이소프로판올 (18 g)을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (4 L)로 추출하고, NaH2PO4 (물 중 1M, 200 mL) 및 염화나트륨 (물 중 1 M, 200 mL)로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르 (100 mL)로 연화처리하여 표제 화합물 (37 g, 0.2 mol, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
중간체 24: (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드
표제 화합물은 중간체 1에서 사용된 것과 유사한 방법에 의하되, 단계 1에서 피롤리딘 대신 3,3-디플루오로피롤리딘 및 단계 2에서 메탄올 중 염화수소의 용액 (1.25 M)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00057
중간체 25: ((R)-1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드
표제 화합물은 중간체 1에서 사용된 것과 유사한 방법에 의하되, 단계 1에서 피롤리딘 대신 (S)-피롤리딘-3-올 및 단계 2에서 메탄올 중 염화수소 용액 (1.25 M)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00058
중간체 26: 6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민 히드로클로라이드 염
단계 1: tert-부틸 3-(5,6,7,7a-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
톨루엔 (8.5 mL) 중 피롤리딘-2-일메탄아민 (250 mg, 2.5 mmol)의 용액에 질소 하에 1-tert-부틸 3-에틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (635 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 빙수조로 냉각시키고, 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M, 2.2 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 압력 튜브로 옮기고, 110℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다 (10 mL). 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL x2)으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-12% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(5,6,7,7a-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (317 mg, 43.8%)로서 수득하였다.
Figure pct00059
단계 2: tert-부틸 3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
톨루엔 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(5,6,7,7a-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (175 mg, 0.6 mmol)의 용액에 BaMnO4 (2.1 g, 18 mmol)를 첨가하고, 반응물을 115℃에서 42시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, BaMnO4 (2 g)를 첨가하고, 이어서 톨루엔 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃로 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 디클로로메탄으로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 오일 (25 mg, 14%)로서 수득하였다.
Figure pct00060
단계 3: 3-(피페리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸 트리플루오로아세테이트
t-부틸 3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.1 mmol)를 디클로로메탄 용액 중 20% 트리플루오로아세트산 (2.4 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 3-(피페리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸 트리플루오로아세테이트 염을 오일 (94 mg, 100%)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 4: 6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민
10℃에서 무수 아세토니트릴 (1.1 mL) 중 3-(피페리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸 트리플루오로아세테이트 염 (94 mg)의 용액에 트리에틸아민 (130 μL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (39 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간에 이어 실온에서 18 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (1 mL)으로 세척하고, 물 (1 mL)로 세척하고, 염수 (1 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민을 황색 오일 (60 mg, 82%)로서 수득하였다.
Figure pct00061
단계 5: 6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민 히드로클로라이드 염
6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민 (20 mg, 0.1 mmol)을 에탄올 (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL) 중에 질소 하에 용해시켰다. 이어서, 철 200 메쉬 (27 mg, 0.5 mmol) 및 염화칼슘 (3.3 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 0.2 μm 나일론 시린지 필터를 통해 여과하고, 에탄올 (0.5 mL)로 헹구어 표제 화합물을 수득하였다. 여과물을 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00062
중간체 27: 1-(3-옥소모르폴리노)시클로프로판카르복실산
표제 화합물은 중간체 4에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하되, 단계 1에서 모르폴린-3-온을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00063
중간체 28: 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)피콜리노니트릴
단계 1: 2-브로모-6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)비닐)피리딘
0℃에서 디클로로메탄 (14 mL) 중 1-(6-브로모피리딘-2-일)에타논 (1000 mg, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1 mL, 15.0 mmol)의 용액에 트리플루오로메틸 tert-부틸디메틸실란술포네이트 (1.4 mL, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-30 % 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-브로모-6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)비닐)피리딘을 무색 오일 (1450 mg, 92%)로서 수득하였다.
Figure pct00064
단계 2: 2-브로모-6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)피리딘
-4℃에서 디클로로메탄 (3.7 mL) 중 디에틸아연 (헥산 중 1M, 2.0 mL, 2.0 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시킨 클로로아이오도메탄 (714 mg, 4.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (3.0 mL) 중 2-브로모-6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)비닐)피리딘 (200 mg, 0.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 차가운 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헵탄)에 의해 정제하여 2-브로모-6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)피리딘 (120 mg, 58%)을 수득하였다.
Figure pct00065
단계 3: 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)피콜리노니트릴
바이알에 2-브로모-6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)피리딘 (60.0 mg, 0.2 mmol), 아연 아세테이트 (2.8 mg, 0.01 mmol), 아연 분진 (3.6 mg, 0.1 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐 (II) (2.9 mg, 0.004 mmol) 및 시안화아연 (14.0, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 고체를 질소로 퍼징하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (0.7 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 100℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 90%)을 수득하였다.
Figure pct00066
중간체 29: (R)-(4-(5,6-디아미노피리딘-2-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드
표제 화합물은 중간체 1에서 사용된 것과 유사한 방법에 의하되, 단계 1에서 (R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00067
중간체 30: 에틸 6-시클로프로필피라진-2-카르브이미데이트
단계 1: 6-시클로프로필피라진-2-카르보니트릴
테트라히드로푸란 (25 mL, 질소 버블링된 것) 중 6-시아노-2-클로로피라진 (0.3 g, 2.1 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐 (II) (153.6 mg, 0.21 mmol), 인산칼륨 (1.3 g, 6.30 mmol) 및 시클로프로필보론산 (0.184 mg, 2.1 mmol)의 현탁액을 질소를 사용하여 15 분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 5-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-시클로프로필피라진-2-카르보니트릴 (250 mg, 50%)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 6-시클로프로필피라진-2-카르브이미데이트
소듐 에톡시드 (140mg, 2.06 mmol)를 실온에서 에탄올 (6 mL) 중 6-시클로프로필피라진-2-카르보니트릴 (150 mg, 1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (250 mg)을 수득하였다.
Figure pct00068
중간체 31: (R)-(4-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논
표제 화합물은 중간체 1, 단계 1, 2 및 3과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 (R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00069
중간체 32: 3-니트로-6-(2-(피리딘-2-일)모르폴리노)피리딘-2-아민
디메틸술폭시드 (10 mL) 중 2-(피리딘-2-일)모르폴린히드로클로라이드 (1000 mg, 4.22 mmol) 및 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.3 mmol)의 용액에 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (734 mg, 4.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 40-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.897 g, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00070
중간체 33: 2-시클로부틸피리미딘-4-카르브알데히드
단계 1: 4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시부트-3-엔-2-온
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (5.0 g, 41.96 mmol) 및 1,1-디메톡시프로판-2-온 (5.0 g, 41.96 mmol)의 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시부트-3-엔-2-온을 흑색 액체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 시클로부탄카르복스이미다미드 히드로클로라이드
염화수소 기체로 0℃에서 2 시간 동안 메탄올 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (12 mL) 중 시클로부탄카르보니트릴 (2.0 g, 24.65 mmol)의 용액을 통해 버블링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄올성 암모니아를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 시클로부탄카르복스이미다미드 히드로클로라이드 (3.0 g, 92%)를 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: 2-시클로부틸-4-(디메톡시메틸)피리미딘
에탄올 중 4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시부트-3-엔-2-온 (2.0 g, 11.5 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 시클로부탄카르복스이미다미드 히드로클로라이드 (3.0 g, 22.3 mmol) 및 트리에틸아민 (2.33 g, 23.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-시클로부틸-4-(디메톡시메틸)피리미딘을 무색 액체 (300 mg, 12%)로서 수득하였다.
Figure pct00071
단계 4: 2-시클로부틸피리미딘-4-카르브알데히드
수성 염산 (3N, 5 mL) 중 2-시클로부틸-4-(디메톡시메틸)피리미딘 (300 mg, 1.4 mmol)의 용액을 50℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 액체 (200 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00072
중간체 34: 2-시클로프로필옥사졸-4-카르브알데히드
단계 1: 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸옥사졸-4-카르복스아미드
건조 디클로로메탄 (15 mL) 중 2-시클로프로필옥사졸-4-카르복실산 (0.1 g, 0.653 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (0.25 g, 1.3 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (0.175 g, 1.3 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, N,O-디메틸히드록실아민 (64 mg, 0.653 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 TLC (석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸옥사졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 83%)를 수득하였다.
Figure pct00073
단계 2: 2-시클로프로필옥사졸-4-카르브알데히드
건조 디클로로메탄 (15 mL) 중 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸옥사졸-4-카르복스아미드 (0.102 g, 0.52 mmol)의 용액에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1M) (1.04 ml, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 (2M)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-시클로프로필옥사졸-4-카르브알데히드를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. (65 mg)
Figure pct00074
중간체 35: 6-(아제티딘-1-일)피콜린알데히드
단계 1: 2-(아제티딘-1-일)-6-브로모피리딘
디메틸술폭시드 (5 mL) 중 2,6-디브로모피리딘 (100 mg, 0.424 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (175.4 mg, 1.27 mmol) 및 아제티딘 염화수소 (24.2 mg, 0.424 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열한 다음, 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 2-(아제티딘-1-일)-6-브로모피리딘 (30 mg)을 수득하였다.
단계 2: 6-(아제티딘-1-일)피콜린알데히드
헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (0.3 g, 4.69 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-(아제티딘-1-일)-6-브로모피리딘 (0.5 g, 2.34 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (0.34 g, 4.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (60-120 메쉬 실리카; 석유 에테르 중 4-5% 에틸 아세테이트, 2회)에 의해 정제하여 6-(아제티딘-1-일)피콜린알데히드 (0.2 g, 43%)를 수득하였다.
Figure pct00075
중간체 36: 6-(디플루오로메톡시)피콜린알데히드
아세토니트릴 (20 mL) 중 6-히드록시피콜린알데히드 (2 g, 16.24 mmol)의 용액에 실온에서 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (4.46 g, 29.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 이어서, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2g, 42.85%)을 수득하였다.
Figure pct00076
중간체 37: 6-(디플루오로메틸)피콜린알데히드
단계 1: 6-(1,3-디옥솔란-2-일)피콜린알데히드
벤젠 (100 mL) 중 피리딘-2,6-디카르브알데히드 (5 g, 37.4 mmol)의 용액에 에틸렌글리콜 (1.1 g, 18.5 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.3 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘 스타르크 응축기에 장착하고, 15 분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(1,3-디옥솔란-2-일)피콜린알데히드 (2 g, 30%)를 수득하였다.
Figure pct00077
단계 2: 2-(디플루오로메틸)-6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘
클로로포름 (50 mL) 중 6-(1,3-디옥솔란-2-일)피콜린알데히드 (2 g, 11.1 mmol)의 용액에 0℃에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(디플루오로메틸)-6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (1.62 g, 71%)을 수득하였다.
Figure pct00078
단계 3: 6-(디플루오로메틸)피콜린알데히드
2-(디플루오로메틸)-6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (0.5 g, 2.4 mmol)의 용액에 85% 포름산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1.5 시간 동안 가온하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙냉수로 희석하고, 수성수산화나트륨 (4N)으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(디플루오로메틸)피콜린알데히드 (0.2 g, 51%)를 수득하였다;
Figure pct00079
중간체 38: 3-니트로-6-(2-(피리딘-2-일)모르폴리노)피리딘-2-아민
디메틸술폭시드 (5 mL) 중 2-(피리딘-2-일)모르폴린 (0.1 g, 0.609 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (105 mg, 0.609 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.1 g, 55%)을 수득하였다.
Figure pct00080
중간체 39: (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
단계 1: (R)-tert-부틸 3-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (10 g, 43.6 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (14.13 g, 87.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (18.3 mL, 130.2 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (7.1 g, 87.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 냉수로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.9g, 80%)를 수득하였다.
Figure pct00081
단계 2: (R)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (9 g, 35.15 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄올 (50 mL) 중 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 (R)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (7 g, 90%)를 수득하였다.
Figure pct00082
단계 3: (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
디메틸술폭시드 (100 mL) 중 (R)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (10 g, 64.04 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 트리에틸아민 (17.8 mL, 128.08 mmol) 및 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (7.76 g, 44.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 냉수로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 1:1 석유 에테르 및 디에틸 에테르로 처리하여 (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (11 g, 72%)를 수득하였다.
Figure pct00083
중간체 40: (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(모르폴리노)메타논
표제 화합물은 중간체 39에서 사용된 것과 유사한 절차를 사용하되, 단계 1에서 모르폴린, 단계 2에서 용매로서 에테르 중 염화수소 포화 용액 및 디에틸 에테르, 및 단계 3에서 아세토니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00084
중간체 41: 에틸 4-시클로프로필피콜린이미데이트
단계 1: 4-시클로프로필피콜리노니트릴
테트라히드로푸란 중 4-브로모피콜리노니트릴 (0.2 g, 1.1 mmol)의 용액에 시클로프로필보론산 (0.093 g, 1.1 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (0.694 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 10 분 동안 탈기한 다음, Pd(OAc)2 및 S-포스를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-시클로프로필피콜리노니트릴 (0.1 g, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00085
단계 2: 에틸 4-시클로프로필피콜린이미데이트
에탄올 중 4-시클로프로필피콜리노니트릴 (0.04 g, 0.27 mmol)의 용액에 소듐 에톡시드 (0.022 g, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 에틸 4-시클로프로필피콜린이미데이트 (0.045 g)를 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00086
중간체 42: 에틸 4-시클로프로필피리미딘-2-카르브이미데이트
단계 1: 4-시클로프로필피리미딘-2-카르보니트릴
디메틸술폭시드 및 물 중 디아자비시클로옥탄 (0.013 g, 0.12 mmol)의 용액에 디메틸술폭시드 중 2-클로로-4-시클로프로필피리미딘 (0.2 g, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 시안화나트륨 (0.066 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-시클로프로필피리미딘-2-카르보니트릴 (0.14 g, 77%)을 수득하였다.
Figure pct00087
단계 2: 에틸 4-시클로프로필피리미딘-2-카르브이미데이트
에틸 4-시클로프로필피리미딘-2-카르브이미데이트는 중간체 41, 단계 2에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하되, 3시간 대신 16시간 동안 반응을 구동하여 제조하였다.
Figure pct00088
중간체 43: 에틸 5-(N-메틸술파모일)니코틴이미데이트
단계 1: 5-시아노-N-메틸피리딘-3-술폰아미드
N,N-디메틸포름아미드 중 5-브로모-N-메틸피리딘-3-술폰아미드 (0.1 g, 0.39 mmol)의 용액에 시안화아연 (0.056 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소로 10 분 동안 탈기한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 헹구는 것에 의해 정제하여 5-시아노-N-메틸피리딘-3-술폰아미드 (60mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 에틸 5-(N-메틸술파모일)니코틴이미데이트
에탄올 중 5-시아노-N-메틸피리딘-3-술폰아미드 (0.1 g, 0.5 mmol)의 용액에 소듐 에톡시드 (0.03 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 에틸 5-(N-메틸술파모일)니코틴이미데이트 (120 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00089
중간체 44: 3-(1-카르복시시클로프로필)피리딘 1-옥시드
70% 메타-클로로퍼옥시벤조산 (1.2 g, 4.9 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 에틸 1-(피리딘-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (400 mg, 2.4 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물 (250mg)을 수득하였다.
중간체 45: 6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민
아세토니트릴 (50 mL) 중 3-(피페리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸 (900 mg, 4.68 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (730 mg, 4.2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.42 g, 14.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 환류 하에 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 64.9%)을 수득하였다.
Figure pct00090
중간체 46: 1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로프로판 카르보니트릴
단계 1: tert-부틸 2-시아노-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세테이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 시아노아세테이트 (340 μL, 2.40 mmol)의 용액에 실온에서 칼륨 t-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1M, 5 mL, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 (500 mg, 2.40 mmol)의 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (75 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르 (50 mL) 및 시트르산의 10% 수용액으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 에틸 아세테이트 30%에서 40%)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-시아노-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (132.8mg)를 연갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00091
단계 2: 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴
헥사플루오로이소프로판올 (1 mL) 중 tert-부틸 2-시아노-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세테이트 (130 mg, 0.588 mmol)의 혼합물을 130℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브 방사선 조사하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (30 mL)로 희석하고, 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (68.3 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00092
단계 3: 1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로프로판 카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (65 mg, 0.54 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (테트라히드로푸란 중 1M, 1.2 mL, 1.2 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (130 μL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (2 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 잔류물 및 1,2-디브로모에탄 (65 μL, 0.75 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 수소화나트륨 (세척된 것, 23 mg, 1.0 mmol)의 현탁액에 실온에서 적가하였다. 16 시간 후, 추가량의 1,2-디브로모에탄 (25 μL, 0.29 mmol) 및 수소화나트륨 (8 mg, 0.35 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 물 (3 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 휘발성 1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로프로판 카르보니트릴 (20.1 mg, 25%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00093
중간체 47: 에틸 1-(m-톨릴)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
1-(m-톨릴)시클로프로판 카르보니트릴 (100 mg, 0.64 mmol)에 에탄올 (2 mL) 중 염화수소의 포화 용액을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 및 70℃에서 2 시간 및 다시 실온에서 16 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (147.1 mg, 96.5%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
중간체 48: 에틸 1-(4-메톡시페닐)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
에탄올 (100 μL, 2 mmol) 중 1-(4-메톡시페닐)시클로프로판 카르보니트릴 (35 mg, 0.2 mmol)의 냉각된 용액에 아세틸 클로라이드 (170 μl, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 진탕한 다음, 진공 하에 농축시키고, 건조시켰다. 잔류물에 새롭게 제조한 에탄올 중 염화수소의 포화 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (56 mg)을 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 49: 에틸 1-(2-메톡시페닐)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
표제 화합물 (50 mg, 오일)은 중간체 48에서 사용된 것과 유사한 방법에 의하되, 1-(2-메톡시페닐)시클로프로판 카르보니트릴을 사용하여 제조하였다.
중간체 50: 에틸 5-시클로프로필니코틴이미데이트
단계 1: 5-시클로프로필니코티노니트릴
테트라히드로푸란 중 3-브로모-5-시아노피리딘 (1 g, 5.3 mmol)의 용액에 시클로프로필보론산 (0.5 g, 5.6 mmol) 및 인산칼륨 (1.08 g, 15.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소로 10 분 동안 탈기한 다음, 아세트산팔라듐 (II) 및 S-포스를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-시클로프로필니코티노니트릴 (0.45 g, 58%)을 수득하였다.
Figure pct00095
단계 2: 에틸 5-시클로프로필니코틴이미데이트
에탄올 중 5-시클로프로필니코티노니트릴 (0.45g, 3.1 mmol)의 용액에 소듐 에톡시드 (0.212 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.45 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00096
중간체 51: (R)-1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드
단계 1: (R)-tert-부틸 3-(에틸(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-(에틸(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트는 중간체 1, 단계 1에서 사용된 것과 유사한 방법에 의하되, N-메틸에탄아민 및 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00097
단계 2: (R)-N-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드
0℃에서 디에틸 에테르 (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(에틸(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.7 mmol)의 용액에 에테르성 염화수소 (15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 그 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여, (R)-N-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (1 g)를 수득하였다.
Figure pct00098
단계 3: (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드
디메틸술폭시드 (6 mL) 중 (R)-N-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (600 mg, 4.1 mmol)의 용액에 실온에서 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (0.58 g, 3.3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (500 mg, 28.4 %)를 수득하였다.
Figure pct00099
단계 4: (R)-1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드
에탄올 (10 mL) 중 (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 실온에서 에탄올 (10 mL) 중 탄소상 팔라듐 (0.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 수소 분위기 하에 두었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 여과물을 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 52: (R)-(4-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)모르폴린-2-일)(모르폴리노)메타논
표제 화합물은 중간체 51과 유사한 방법에 의하되, 단계 3동안 반응 혼합물을 30 분 동안 환류한 다음 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 최종 단계를 생략하여 제조하였다.
Figure pct00100
중간체 53: 에틸 6-(트리플루오로메틸)피콜린이미데이트
소듐 에톡시드 (197 mg, 2.9 mmol)를 실온에서 에탄올 (10 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (250 mg, 1.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (291 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00101
중간체 54: 에틸 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판이미데이트
단계 1: 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴
18℃로 냉각시킨 디메틸술폭시드 (10 mL) 중 수소화나트륨 (630 mg, 16 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 현탁액에 질소 하에 디메틸술폭시드 (5 mL) 중 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (500 mg, 3.53 mmol) 및 메틸아이오다이드 (650 μL, 10.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄의 냉각된 용액 (25 mL)에 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (5 mL x 4) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴 (654.6 mg, >99%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다;
Figure pct00102
단계 2: 에틸 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판이미데이트
나트륨 (20 mg, 1 mmol) 및 에탄올 (4 mL)로 제조된 소듐 에톡시드 용액에, 에탄올 (1 mL) 중 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴 (225 mg, 1.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 질소의 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 조 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 55: 에틸 1-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
단계 1: 4-(메틸티오)-1H-피라졸
테트라히드로푸란 (68 mL) 중 4-브로모피라졸 (4 g, 27 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 35.9 mL, 90 mmol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 1,2-디메틸디술피드 (2.66 mL, 30.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 부은 다음, 이것을 염화암모늄의 포화 수용액 및 수성 염산 용액 (1N)을 사용하여 pH~8로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 4-(메틸티오)-1H-피라졸 (3300 mg)을 수득하였다.
Figure pct00103
단계 2: 2-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴
수소화나트륨 (631 mg, 16 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4-(메틸티오)-1H-피라졸 (1500 mg, 13.14 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 기체 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 0℃에서 교반하였다. 브로모아세토니트릴 (1.005 mL, 14.43 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄 용액 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 용리시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (1460 mg, 72.54 %)을 수득하였다.
Figure pct00104
단계 3: 1-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴
수소화나트륨 (2.29 g, 57 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)에 석유 에테르 (40 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 10 분 동안 교반하고, 상청액을 제거하였다. 석유 에테르 (40 mL)를 다시 첨가하고, 현탁액을 추가로 10 분 동안 교반하였다. 미네랄 오일을 제거하기 위해 현탁액을 가라앉힌 후 상청액을 다시 제거하였다. 디메틸술폭시드 (25 mL)를 20℃에서 질소 하에 천천히 첨가하였다. 디메틸술폭시드 (23 mL) 중 2-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (1.46 g, 9.53 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (2.46 mL, 28.5 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 1,2-디브로모에탄 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 차가운 포화 수용액 (150 mL)에 부었다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 이것을 디에틸 에테르 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (95:5에서 60:40 헵탄:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴 (390 mg, 22.8%)을 수득하였다.
단계 4: 에틸 1-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드
0℃에서 에탄올 (3.5 mL) 중 염화수소의 포화 용액에 에탄올 (0.5 mL) 중 1-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴 (125 mg, 0.697 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 질소의 스트림 하에 제거하여 표제 화합물 (210 mg)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 56: 에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트
단계 1: 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴
고진공 하에서 열선총으로 사전 건조시킨 4-구 2 L 둥근 바닥 플라스크에 디메틸술폭시드 (175 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 10℃ 조에 넣고, 수소화나트륨 (60% 오일 분산액, 17.0 g, 300 mmol)을 질소 하에 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10 분 동안 교반한 후, 디메틸술폭시드 (175 mL) 중 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (10.0 g, 70.6 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (18.3 mL, 213 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 과정 동안 내부 온도를 13 내지 20℃로 유지시켰다. 내부 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 반응 혼합물을 5.5 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간 동안 실온에서 추가로 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시킨 다음, 염화암모늄의 포화 수용액 (600 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (1000 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10-100% 디클로로메탄)에 의해 정제하고, 잔류물을 헥산/디에틸 에테르의 혼합물로부터 결정화하여, 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴 (7.654 g)을 수득하였다.
Figure pct00106
단계 2: 에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트
에탄올 (50 mL) 중 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴 (17.3 g, 103 mmol)의 용액에 소듐 에톡시드 (에탄올 150 mL 중에 용해시킨 나트륨 금속 3.2 g, 139 mmol로부터 제조됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하여 에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트를 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다. 분석을 위해 용액의 분취액을 농축시켰다:
Figure pct00107
중간체 57: 에틸 1-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트
표제 화합물은 중간체 56에서 사용된 것과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00108
중간체 58: 1-(2-시클로프로필옥사졸-4-일)시클로프로판카르복실산
단계 1: 에틸 2-(2-시클로프로필옥사졸-4-일)아세테이트
톨루엔 및 1,4-디옥산 (50 mL, 1:1) 중 시클로프로판카르복스아미드 (3.5 g, 41.46 mmol)의 용액에 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (20.0 g, 121.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 18 시간 동안 가열한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 100-200 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 에틸 2-(2-시클로프로필옥사졸-4-일)아세테이트 (3.5 g)를 수득하였다.
Figure pct00109
단계 2: 에틸 1-(2-시클로프로필옥사졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트
탄산세슘 (8.39 g, 25.78 mmol), 1,2-디브로모에탄을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 에틸 2-(2-시클로프로필옥사졸-4-일)아세테이트 (2.0 g, 10.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 100-200 메쉬 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 에틸 1-(2-시클로프로필옥사졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (200 mg)를 수득하였다.
Figure pct00110
단계 3: 1-(2-시클로프로필옥사졸-4-일)시클로프로판카르복실산
수산화나트륨의 수용액 (4N, 5 mL)을 테트라히드로푸란 및 물 (4 mL, 1:1) 중 에틸 1-(2-시클로프로필옥사졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (200 mg, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산 수용액 (4N)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (150 mg)을 수득하였다;
Figure pct00111
중간체 59: 에틸 2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)프로판이미데이트
단계 1: 2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
4-플루오로-1H-피라졸 (300 mg, 3.49 mmol), 2-클로로프로판니트릴 (374 mg, 4.18 mmol), 탄산세슘 (1.84 g, 5.23 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (5.0 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 2 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 (398 mg, 82%)을 수득하였다.
Figure pct00112
단계 2: 에틸 2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)프로판이미데이트
고체 나트륨 금속 (64.4 mg, 2.80 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 첨가하여 제조한 소듐 에톡시드 용액에 에탄올 (2 mL) 중 2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 (390 mg, 2.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00113
중간체 60: 에틸 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판이미데이트
단계 1: 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
4-클로로-1H-피라졸 (4.05 g, 39.5 mmol), 2-클로로프로판니트릴 (3.71 g, 41.5 mmol), 탄산세슘 (15.6 g, 44.3 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (20 mL)을 밀봉된 튜브에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 고체를 에테르 (30 mL x 3)로 헹구고, 여과물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 오일 (7.15 g)로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00114
단계 2: 에틸 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판이미데이트
고체 나트륨 (420 mg, 18.2 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 첨가하여 제조한 소듐 에톡시드의 용액을 에탄올 (4 mL) 중 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 (2530 mg, 13.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 1H NMR 분석은 목적 생성물을 나타내었다. 혼합물을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00115
중간체 61: 1-(피라진-2-일)시클로프로판카르복실산
단계 1: 1-(피라진-2-일)시클로프로판 카르보니트릴
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 수소화나트륨 (0.386 g, 16.1 mmol)의 현탁액에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 2-(피라진-2-일)아세토니트릴 (0.55 g, 4.6 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (2.25 g, 11.9 mmol)의 용액을 실온에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 100% 디클로로메탄)에 의해 정제하여 1-(피라진-2-일)시클로프로판 카르보니트릴 (210 mg, 31%)을 수득하였다.
단계 2: 1-(피라진-2-일)시클로프로판카르복실산
20% 수성 수산화나트륨 용액 (1 mL)을 실온에서 메탄올 (10 mL) 중 1-(피라진-2-일)시클로프로판 카르보니트릴 (0.2 g, 1.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 36 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 수성 염산 (3N)으로 중화하고, 물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 메탄올 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 고체를 제거하고, 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
Figure pct00116
중간체 62: 1-(피리미딘-2-일)시클로프로판카르브알데히드
단계 1: 1-(피리미딘-2-일)시클로프로판 카르보니트릴
1-(피리미딘-2-일)시클로프로판 카르보니트릴은 중간체 61, 단계 1에서 사용된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00117
단계 2: 1-(피리미딘-2-일)시클로프로판카르브알데히드
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (테트라히드로푸란 중 1M, 10.9 mL, 11 mmol)를 무수 톨루엔 (10 mL) 중 1-(피리미딘-2-일)시클로프로판 카르보니트릴 (0.2 g, 1.37 mmol)의 용액에 -78℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 또 다른 양의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (테트라히드로푸란 중 1M, 10.9 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 -20℃에서 수성 수산화나트륨 (2N)으로 켄칭한 다음, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (0.125 g)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00118
중간체 63: 에틸 1-(1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트
단계 1: 1-(1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴
수소화나트륨 (4.65 g, 121 mmol, 60% 오일 분산액)을 질소 분위기 하에 석유 에테르로 세척하였다. 미네랄 오일을 제거하기 위해 현탁액을 가라앉힌 후 상청액을 제거하였다. 이어서, 디메틸술폭시드 (90 mL) 중 2-(1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (3 g, 27 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (6.98 mL, 81 mmol)의 용액을 20℃에서 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 5-12% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴 (1 g, 28%)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 1-(1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트
나트륨 금속 (12 mg, 0.52 mmol)을 무수 에탄올 (3 mL)에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 에탄올 (2 mL) 중에 용해시킨 1-(1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴 (0.1 g, 0.75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 90 분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 64: 에틸 1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트
단계 1: 2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴
수소화나트륨 (306 mg, 12.78 mmol, 60% 오일 분산액)을 테트라히드로푸란 중에 현탁시키고, 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 테트라히드로푸란 중 4-플루오로-1H-피라졸 (1.0 g, 11.62 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴 (1.39 g, 11.62 mmol)의 용액을 40 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (1 g)을 수득하였다.
단계 2: 1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴
수소화나트륨 (1.26 g, 52.75 mmol, 60% 오일 분산액)을 석유 에테르로 질소 분위기 하에 세척하였다. 고체를 가라앉힌 후 상청액을 제거하였다. 이어서, 디메틸술폭시드 (90 mL) 중 2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (1.1 g, 8.79 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (2.28 mL, 26.37 mmol)의 용액을 0℃에서 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 5-12% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴 (300 mg)을 수득하였다.
단계 3: 에틸 1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트
나트륨 금속 (47 mg, 1.98 mmol)을 실온에서 무수 에탄올 (4 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 에탄올 (2 mL) 중 1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴 (0.1 g, 0.66 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 90 분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 65: 에틸 1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)시클로프로판카르브이미데이트
표제 화합물은 중간체 64에서 사용된 것과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 1,2,3-트리아졸을 사용하여 제조하였다.
중간체 66: 1-(1H-이미다졸-1-일)시클로프로판카르브알데히드
단계 1: 에틸 1-(1H-이미다졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트
물 (4 mL) 중 에틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (850 mg, 6.58 mmol), 인산 (85%, 0.2 mL), 글리옥살 (40%, 0.76 mL) 및 포름알데히드 (37%, 0.5 mL)를 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃로 가열한 다음, 물 (3 mL) 중 염화암모늄 (354 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화칼륨 (3N)을 사용하여 10℃에서 중화하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 톨루엔과 공-증류시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제하여 에틸 1-(1H-이미다졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (350 mg)를 수득하였다.
단계 2: (1-(1H-이미다졸-1-일)시클로프로필)메탄올
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (테트라히드로푸란 중 1M, 8 mL, 8 mmol)를 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 에틸 1-(1H-이미다졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (0.3 g, 1.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 그 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기부를 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 디클로르메탄 중 0-6% 메탄올)에 의해 정제하여, (1-(1H-이미다졸-1-일)시클로프로필)메탄올 0.15 g)을 수득하였다.
Figure pct00119
단계 3: 1-(1H-이미다졸-1-일)시클로프로판카르브알데히드
무수 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 (1-(1H-이미다졸-1-일)시클로프로필)메탄올 (42.39 mg, 0.307 mmol)의 용액에 2-아이오독시벤조산 (IBX) (129 mg, 0.461 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 67: 에틸 1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)시클로프로판카르브이미데이트
단계 1: 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드
티오닐 클로라이드 (20 mL)를 0℃에서 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올 (2.0 g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 생성된 침전물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 여과하여 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드 (1.5 g)를 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00120
단계 2: 2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세토니트릴
디메틸술폭시드 (30 mL) 중 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 히드로클로라이드 (1.5 g, 11.45 mmol)의 용액을 디메틸술폭시드 (20 mL) 중 시안화나트륨 (3.366 g, 68.70 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 10-12% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세토니트릴 (1.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00121
단계 3: 1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)시클로프로판 카르보니트릴
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.06 g, 44.2 mmol)을 질소 하에 석유 에테르로 2회 세척하였다. 이어서, 디메틸술폭시드 (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 디메틸술폭시드 (20 mL) 중 2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세토니트릴 (0.9 g, 7.36 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (4.147 g, 22.1 mmol)의 용액을 수소화나트륨 현탁액에 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 5-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)시클로프로판 카르보니트릴 (0.7 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)시클로프로판카르브이미데이트
나트륨 금속 (37 mg, 1.61 mmol)을 실온에서 무수 에탄올 (5 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 에탄올 (5 mL) 중 1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)시클로프로판 카르보니트릴 (0.3 g, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00122
중간체 68: (R)-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판산
단계 1: (S)-메틸 2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로파노에이트
2,6-루티딘 (1.2 mL, 10 mmol) 및 메틸 (S)-락테이트 (1.041 g, 10.0 mmol)를 헵탄:디클로로메탄의 혼합물 (4:1, 10 mL) 중에 질소 하에 용해시켰다. 용액을 얼음-염수조를 사용하여 -10℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액을 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.0 mL, 12 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -10℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 수성 염산 (0.5 M, 15 mL)으로 켄칭하고, -10℃에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 실리카 겔 (2g)을 유기 층이 담긴 깔때기에 첨가하고, 혼합물을 진탕시킨 다음, 2 g 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다 (헵탄 용액 중 3% 에틸 아세테이트 40 mL를 사용하여 용리함). 여과물을 실온에서 농축시켜 (S)-메틸 2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로파노에이트를 투명한 오일 (1.538g)로서 수득하였다.
Figure pct00123
단계 2: (R)-메틸 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
4-클로로-1H-피라졸 (668 mg, 6.51 mmol)을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, (S)-메틸 2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)프로파노에이트 (1.538 g, 6.51 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 교반하면서 탄산칼륨 (2.70 g, 19.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (15 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트:메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물 (1:1, 15 mL x 4)로 세척하였다. 여과물을 대략 30-40 mL 부피만큼 감소시킨 다음, 수성 염산 (0.1 M, 25 mL), 물 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, (R)-메틸 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트를 오일 (1.02 g)로서 수득하였다.
Figure pct00124
단계 3: (R)-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판산
(R)-메틸 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (1.00 g, 5.30 mmol)를 수성 염산 용액 (6M, 8.8 mL, 53 mmol) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 인산나트륨의 포화 수용액 (NaH2PO4)으로 켄칭하였다. 수성 수산화나트륨 및 염산을 사용하여 pH를 1-2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시키고, 고온의 헵탄:에틸 아세테이트 용액 (3:1, 9 mL) 중에 용해시키고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 냉각하는 동안 시드 결정을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄:에틸 아세테이트 용액 (3:1, 2 mL x 2) 및 헵탄 용액 (2 mL x 2)으로 세척하였다. 생성된 고체를 공기 건조시켜 (R)-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판산 (310 mg, 33%)을 수득하였다.
Figure pct00125
중간체 69: 1-(피리다진-3-일)시클로프로판카르복실산
단계 1: 에틸 2-(피리다진-3-일)아세테이트
리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 중 2M, 6.83 g, 63.7 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 3-메틸피리다진 (5.0 g, 53.12 mmol)의 교반 용액에 20 분에 걸쳐 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 다시 -78℃로 냉각시켰다. 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 디에틸 카르보네이트 (12.57 g, 106.2 mmol)을 -78℃에서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 염화암모늄의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 50-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 2-(피리다진-3-일)아세테이트 (600 mg)를 수득하였다.
Figure pct00126
단계 2: 에틸 1-(피리다진-3-일)시클로프로판카르복실레이트
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 830 mg, 21.66 mmol)을 질소 분위기 하에 석유 에테르로 세척하여 미네랄 오일을 제거하였다. 디메틸술폭시드 (10 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 5 분 동안 교반한 후, 디메틸술폭시드 (10 mL) 중에 용해시킨 에틸 2-(피리다진-3-일)아세테이트 (600 mg, 3.61 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (2.03 g, 10.83 mmol)을 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카 겔 메쉬, 석유 에테르 중 50-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 1-(피리다진-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (300 mg)를 수득하였다.
Figure pct00127
단계 3: 1-(피리다진-3-일)시클로프로판카르복실산
수산화리튬 (196.4 mg, 4.68 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 및 물 (1:1, 10 mL) 중 에틸 1-(피리다진-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (300 mg, 156 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성 염산 1N을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 (160 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00128
중간체 70: 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
단계 1: tert-부틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트
플라스크에 칼륨 트리메틸실란올레이트 (20.85 g, 146.31 mmol), 4-클로로-1H-피라졸 (15 g, 146.31 mmol) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (400 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 이어서 20 내지 30 초에 걸쳐 tert-부틸 2,4-디브로모부티레이트 (27.84 mL, 146.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 분 동안 교반하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (80 mL) 중 칼륨 트리메틸실란올레이트 (20.85 g, 146.31 mmol)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 2,4-디브로모부티레이트 (1 mL, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, tert-부틸 2,4-디브로모부티레이트의 추가의 부분 (2 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 교반한 후, tert-부틸 2,4-디브로모부티레이트 (1 mL, 5.3 mmol) 및 칼륨 트리메틸실란올레이트 (2 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 염산 (146.31 mL, 146.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기부를 물 (200 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켜, tert-부틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (45 g)를 수득하였다.
Figure pct00129
단계 2: 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
톨루엔 (60 mL) 중 tert-부틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (45 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (33.19 mL, 438.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 3 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산의 추가의 부분 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 온도가 50℃로 설정된 재킷 용기 내에서 진공 하에 부피상 감소시켰다. 톨루엔 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 낮은 부피로 농축시킨 다음, 추가의 톨루엔 200 mL 부분을 사용하여 이를 반복하였다. 톨루엔 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기부를 수산화칼륨의 2N 수용액 (150 mL) 및 수산화칼륨의 1N 수용액 (150 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 수성 층을 합하고, 진한 염산으로 pH~1로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 낮은 부피로 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 농축 건조시켜 오렌지색 고체 (32 g)를 수득하였다. 톨루엔 (136 mL)을 고체에 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 모든 고체가 용해될 때까지 15 분 동안 교반한 다음, 40℃로 냉각시키고, 그 온도에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 36℃로 냉각시키고, 그 온도에서 1 시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 50℃로 가온하고, n-헵탄 (136 mL)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 용액이 혼탁해질 때까지 혼합물을 50℃에서 10 분 동안 유지시켰다. 온도를 55℃로 증가시키고, 1.5 시간 동안 유지시키고, 2 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 18 시간에 걸쳐 과립화되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔:헵탄의 혼합물 (1:1, 55 mL)로 세척하고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 4 시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (11.40 g, 41.76%)로서 수득하였다.
Figure pct00130
1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산에 대한 대안적 제조
단계 1: tert-부틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트
4-클로로-1H-피라졸 (2.87 kg, 28.0 mol) 및 tert-부틸 2,4-디브로모부티레이트 (9.89 kg, 32.8 mol)를 2-메틸테트라히드로푸란 (26.0 L) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 5℃로 냉각시켰다. 온도를 15℃ 미만으로 유지시키면서 테트라히드로푸란 (23.5 L) 중 칼륨 트리메틸실란올레이트 (9.58 kg, 67.2 mol)의 현탁액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 22℃에서 12 시간 동안 교반하였다. tert-부틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트의 존재를 HPLC 분석에 의해 확인하였다 [HPLC 체류 시간: 8.76 분 (칼럼: 할로 C18, 4.6 x 150 mm, 2.7 μm; 이동상 A: 아세토니트릴, 이동상 B: 물 중 0.05% 메탄술폰산; 선형 구배: 9 분에 걸쳐 5:95 A:B에서 95:5 A:B, 이어서 1 분 동안 유지; 유량: 1.0 mL/분; 210, 226, 및 254 nM에서 UV 검출)]. 온도를 22℃로 유지시키면서 수성 염산 (2M, 22.5 L, 45.0 mol)을 첨가하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 13% 수성 염화나트륨 용액 (9.6 L)으로 세척하였다. 세척액 층을 제거하고, 생성된 tert-부틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트의 용액을 부피가 대략 8 L가 될 때까지 40℃에서 감압 하에 증류시켰다. 40℃에서 감압 하에 증류시키는 것에 의해 잔류 테트라히드로푸란 용매를 에틸 아세테이트로 교환하였다 (하나의 9.6-L 부분에 이어서 19.0-L 부분을 연속 첨가하여 일정한 부피 유지). 부피를 대략 8 L로 감소시켜 tert-부틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트 및 에틸 아세테이트 용액을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산
온도를 20℃로 유지시키면서 에틸 아세테이트 중 tert-부틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실레이트의 용액 (이전 단계의 것) (13 L에 이어서 2-L 헹군 액)을 무수 염화수소 용액 (메탄올 (6.2 L, 154 mol) 및 에틸 아세테이트 (19.0 L)의 용액에 아세틸 클로라이드 (9.0 L, 126 mol)를 첨가하여 제조)에 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 그 온도에서 12 시간에 걸쳐, 침전물이 형성되었다. 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산의 존재를 혼합물의 HPLC 분석에 의해 확인하였다 [HPLC 체류 시간: 5.49 분 (칼럼: 할로 C18, 4.6 x 150 mm, 2.7μm; 이동상 A: 아세토니트릴, 이동상 B: 물 중 0.05% 메탄술폰산; 선형 구배: 9 분에 걸쳐 5:95 A:B에서 95:5 A:B, 이어서 1 분 동안 유지; 유량: 1.0 mL/분; 210, 226, 및 254 nM에서 UV 검출)]. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 그 온도에서 2 시간 동안 유지시켰다. 반응 용기를 에틸 아세테이트 (9.6 L)로 헹구면서 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 질소 흐름하에 건조시킨 다음, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 잔류 용매 및 염화수소를 제거하고, 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산 (2 단계에 걸쳐 3.3 kg, 63%)을 수득하였다.
중간체 71: 2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴알데히드
단계 1: 2-아세틸이소니코티노니트릴
디클로로메탄 (1300 mL) 및 물 (1100 mL) 중 이소니코티노니트릴 (52 g, 0.5 mol)의 용액에 과황산암모늄 ((NH4)2S2O8) (170 g, 0.75 mol), 질산은 (6.8 g, 0.04 mol) 및 수성 황산 (40 mL, 400 mL 중 98% 황산)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하면서 디클로로메탄 (100 mL) 중 3-옥소-부티르산 (110 g, 1.25 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 생성된 혼합물을 탄산나트륨 분말을 사용하여 pH ~8-9로 염기성화하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (500 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 2-아세틸이소니코티노니트릴 (52.0 g, 71.9%)을 수득하였다.
단계 2: 2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코티노니트릴
테트라히드로푸란 (2400 mL) 중 2-아세틸이소니코티노니트릴 (67.1 g, 0.457 mol)의 용액에 톨루엔/테트라히드로푸란 혼합물 (3:1) 중 메틸마그네슘 브로마이드 (3.0 M, 167.6 mL, 0.503 mol)의 용액을 -40℃에서 2.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 또 다른 염화암모늄의 포화 수용액 400 mL를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (400 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기부를 탄산나트륨 및 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 1:20, 0.3% 트리에틸아민)에 의해 정제하여 2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코티노니트릴 (33.0 g, 44.3%)을 수득하였다.
단계 3: 2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴알데히드
톨루엔 (500 mL) 중 2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코티노니트릴 (41.4 g, 0.255 mol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 용액 (헥산 중 1 mol/L, 765 mL, 0.765 mol)을 -70℃에서 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 메탄올 (30 mL)을 첨가하고, 이어서 교반하면서 소듐 타르트레이트의 20% 수용액 (700 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (400 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기부를 소듐 타르트레이트의 20% 수용액 (700 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산의 10% 수용액 (800 mL)과 함께 15 분 동안 교반하였다. 유기부를 탄산나트륨 및 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 중황산나트륨의 포화 수용액 (400 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 수성 층을 수성 탄산나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (23 g, 54%)을 수득하였다.
중간체 72: 2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산
표제 화합물은 문헌에서 널리 공지되어 있는 절차를 사용하여 상업적으로 입수가능한 에틸 2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트의 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예
실시예 1: (R)-피롤리딘-1-일(1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
Figure pct00131
단계 1: (R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (240 mL) 중 피롤리딘 (2.134g, 30 mmol)의 용액에 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (6.878 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 히드록시벤조트리아졸 (1.028 g, 6 mmol), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.751 g, 30 mmol), 및 트리에틸아민 (7.59 g, 75 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 중탄산나트륨의 수용액 (200 mL, 0.1M)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, (R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논
메탄올 (120 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (30 mL, 4M)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
N,N-디메틸포름아미드 중 (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논의 혼합물 (120 mL)에 디이소프로필에틸아민 (15 mL)에 이어서 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (3.47 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:10에서 10:1)에 의해 정제하여 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (4.838 g, 76.3%)을 수득하였다.
단계 4: (R)-피롤리딘-1-일(1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
에탄올 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 용액을 제조하고 (0.0625 M), 이 용액 1200 μL를 3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (150 μmol)가 담긴 8 mL 바이알에 첨가하였다. 물 (60 μL) 및 차아황산나트륨 (65.25 mg, 375 μmol)을 질소의 흐름하에 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 스피드백(Speedvac)에 의해 제거하고, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00132
이하의 표 1에 열거된 화합물은 (R)-피롤리딘-1-일(1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논의 제조에 대해 상기 기재된 것과 유사한 경로를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하여 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 1>
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 43: (R)-(1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00143
단계 1: (R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트는 실시예 1, 단계 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
단계 2: (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논
(R)-tert-부틸 3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트가 담긴 플라스크에 디클로로메탄 (24 mL)에 이어서 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4M, 8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
무수 N,N-디메틸포름아미드 중 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (0.175M, 20 mL, 3.5 mmol)의 용액을 (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논에 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (1.3 mL, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (1.0 g, 89.6%)을 수득하였다.
단계 4: (R)-(1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
표제 화합물은 실시예 1, 단계 4에서 사용된 것과 유사한 방법에 의하되, 반응 혼합물을 110℃에서 교반하여 제조하였다.
Figure pct00144
이하의 표 2에 열거된 화합물은 (R)-(1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 제조에 대해 상기 기재된 것과 유사한 경로를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하여 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 2>
Figure pct00145
Figure pct00146
실시예 48: (R)-(1-(-2-((4-클로로페녹시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00147
단계 1: (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
N,N-디메틸포름아미드 중 (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논의 용액 (16.3mL, 0.6M)에 N,N-디메틸포름아미드 중 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민의 용액 (16.3mL, 0.6M)을 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (3.68mL, 26.5 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논을 수득하였고, 조 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
메탄올 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논의 용액 (9.8 mmol, 0.25M)에 아연 분진 (6.37 g, 98 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 염화암모늄의 포화 수용액 (39.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (100 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: (R)-(1-(-2-((4-클로로페녹시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
2-(4-클로로페녹시)아세트산 (75 μmol)을 8-mL 바이알에 첨가하고, 이어서 무수 디옥산 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 용액 (600 μL, 127.5 μmol, 0.21M)을 첨가하였다. 트리에틸아민 (90 μL, 648 μmol) 및 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (120 μL, 에틸 아세테이트 중 50%, 202 μmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 140℃에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 스피드백에 의해 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00148
이하의 표 3에 열거된 화합물은 실시예 48의 제조에 대해 상기 기재된 경로를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하여 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 3>
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 57: (R)-6-메틸-1-((5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00152
단계 1: (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-카르복스아미드
바이알에 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (100 μmol), 6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-카르복실산 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)에 이어서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (200 μmol) 및 트리에틸아민 (250 μmol)을 첨가하였다. 바이알을 실온에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 스피드백에 의해 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기부를 진공 하에 증발시켜 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-6-메틸-1-((5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)피리딘-2(1H)-온
바이알에 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-카르복스아미드 (1 당량) 및 메탄올 및 이소부탄올의 용액 (1:1, 1.5 mL)을 첨가하였다. 소듐 메톡시드 (2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 메탄올/디클로로메탄의 혼합물 (1:1)로 추출하였다. 유기부를 스피드백에 의해 농축시키고, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 58: (R)-(1-(2-(1-(1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00154
표제 화합물은 실시예 57에 사용된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00155
실시예 59: 2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-5-(3-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00156
단계 1: 2-아미노-6-(3-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일)니코틴산
N,N-디메틸포름아미드 (41 mL) 중 2-아미노-6-클로로니코틴산 (1.6 g, 9.248 mmol)의 용액에 2-(피페리딘-3-일)피리딘 (1.82 g, 11.098 mmol) 및 트리에틸아민 (25.455 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-아미노-6-(3-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일)니코틴산을 수득하였다.
단계 2: 2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-5-(3-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-시클로프로필피리미딘-4-카르브알데히드가 담긴 바이알에 2-아미노-6-(3-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일)니코틴산 (500 μL, 에탄올 중 0.33M)에 이어서 에탄올 (500 μL), 물 (50 μL), 및 물 (50 μL) 중 차아황산나트륨 (100 mg, 574 μmol)의 용액을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 110℃에서 18 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 스피드백에 의해 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 60: (R)-1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00158
단계 1: (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (41 mL) 중 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (4.15 g, 24.0 mmol)의 용액에 (R)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (3.74 g, 2.40 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (10.7 mL, 64.800 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 2: (R)-1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
4 mL 바이알에 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킨 (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (500 μL, 0.3M)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킨 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (950 μL, 0.158M)를 첨가하였다. 물 (50 μL)을 첨가하고, 이어서 질소 분위기 하에 차아황산나트륨 (574 μmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 110℃에서 18 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 스피드백에 의해 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 61: (R)-이소-부틸 3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00160
단계 1: tert-부틸 3-((2-아미노-6-((R)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트.
1,4-디옥산 (20 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (3.60 mmol)의 용액에 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (3.60 mmol), 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (10.8 mmol), 및 트리에틸아민 (32.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올/디클로로메탄의 용액 (1:9, 50 mL)을 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨의 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 메탄올/디클로로메탄 (1:9, 25 mL)으로 다시 추출하고, 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, tert-부틸 3-((2-아미노-6-((R)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-tert-부틸 3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
메탄올/sec-부탄올 중 tert-부틸 3-((2-아미노-6-((R)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액 (1:2, 15 mL)에 메탄올 (9.0 mL) 중 25% 소듐 메톡시드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올/디클로로메탄의 용액 (1:9, 50 mL) 및 중탄산나트륨의 포화 수용액 (50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 메탄올/디클로로메탄 (1:9, 25 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: (R)-(1-(2-(피페리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4M)을 (R)-tert-부틸 3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 첨가하여 1M 용액을 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-(1-(2-(피페리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 4: (R)-이소-부틸 3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 중 (R)-(1-(2-(피페리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논 (500 μL, 150 μmol, 0.13M)의 용액에 테트라히드로푸란 중 이소부틸 클로로포르메이트의 용액 (0.3M, 500 μL, 150 μmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (450 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물에 메탄올/디클로로메탄 용액 (1:9, 50 mL) 및 중탄산나트륨의 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 제거하고, 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00161
이하의 표 4에 열거된 화합물은 실시예 61의 제조에 대해 상기 기재된 경로를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하여 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 4>
Figure pct00162
Figure pct00163
실시예 65: ((R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00164
단계 1: (R)-피페리딘-3-카르복실산
(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (7.0 mmol)에 디클로로메탄 (48 mL)에 이어서 염산 (4M, 16 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-피페리딘-3-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실산
6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민의 용액 (0.175 M, 35 mL, 6.125 mmol)을 이전 단계 동안 제조된 (R)-피페리딘-3-카르복실산에 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸 아민 (2.275 mL, 12.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산
이전 단계 동안 제조된 (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실산을 N,N-디메틸포름아미드 (45.5 mL) 및 물 (4.9 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 포름산암모늄 (1.925 g, 30.625 mmol)을 첨가하고, 이어서 아연 분진 (1.05 g, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드 (24.5 mL)에 이어서 N,N-디메틸포름아미드 중 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브알데히드의 용액 (24.5 mL, 6.125 mmol, 0.25M) 및 아세트산 (3.675 mL, 61.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.637 g, 28.6%)을 수득하였다.
단계 4: ((R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메타논
(S)-3-플루오로피롤리딘 (175 μmol)을 바이알에 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (200 μL), 트리에틸아민 (35 μL, 250 μmol) 및 (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (200 μL, 50 μmol, N,N-디메틸포름아미드 중 0.25 M) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (250 μL, 100 μmol, N,N-디메틸포름아미드 중 0.4 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 스피드백에 의해 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00165
이하의 표 5에 열거된 화합물은 실시예 65의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하거나 또는 상기 기재된 루트에 의해 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 5>
Figure pct00166
Figure pct00167
실시예 71: (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00168
단계 1: (R)-피페리딘-3-카르복실산
디클로로메탄 (84 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (12.25 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (28 mL, 4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-피페리딘-3-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실산
N,N-디메틸포름아미드 중 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민의 용액 (70 mL, 12.25 mmol, 0.175M)을 (R)-피페리딘-3-카르복실산 (12.25 mmol)에 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 (4.55 mL, 24.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: (R)-1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실산
N,N-디메틸포름아미드 중 (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실산의 용액 (91 mL)에 물 (9.8 mL), 포름산암모늄 (3.85 g, 61.25 mmol) 및 활성화된 아연 분진 (2.1 g, 30.6 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 4: (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산
N,N-디메틸포름아미드 중 (R)-1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실산의 용액 (49 mL, 12.25 mmol, 0.25M)에 N,N-디메틸포름아미드 중 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브알데히드의 용액 (49 mL, 12.25 mmol, 0.25M)에 이어서 아세트산 (7.35 mL, 122.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산을 수득하였다.
단계 5: (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (200 μL) 중 디메틸아민 (175 μmol)의 용액에 트리에틸아민 (35 μL, 250 μmol) 및 (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (200 μL, 50 μmol, N,N-디메틸포름아미드 중 0.25M)에 이어서 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (250 μL, 100 μmol, N,N-디메틸포름아미드 중 0.4M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 스피드백에 의해 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 72: (R)-(1-(2-(1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00170
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (중간체 1) (296 mg, 0.814 mmol) 및 1-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산 (중간체 3) (137.5 mg, 0.827 mmol) 및 피리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 트리페닐포스파이트 (0.650 mL, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 마이크로웨이브에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 및 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 중탄산나트륨의 포화 수용액 (2x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00171
이하의 표 6에 열거된 화합물은 실시예 72의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하여 제조하거나 또는 상기 기재된 경로에 의해 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 6>
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
실시예 81: (R)-(1-(2-(1-(피리딘-3-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00175
단계 1: (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드
1-(피리딘-3-일)시클로프로판카르복실산 (30.7 mg, 0.188 mmol), (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (중간체 1) (75 mg, 0.19 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (83 μL, 0.76 mmol)을 합하고, N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (122 mg, 0.207 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기부를 수집하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (69 mg, 84%)를 수득하였다.
Figure pct00176
단계 2: (R)-(1-(2-(1-(피리딘-3-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
이소부탄올 (500 μL) 중 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (35 mg, 0.081 mmol)의 용액에 메탄올 (250 μL) 중 소듐 메톡시드 (18 mg, 0.335 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 질소 스트림 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (0.5 mL)과 에틸 아세테이트 (1.5 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (R)-(1-(2-(1-(피리딘-3-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (7.2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00177
이하의 표 7에 열거된 화합물은 실시예 81의 화합물의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하여 제조하거나 또는 상기 기재된 경로에 의해 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 7>
Figure pct00178
Figure pct00179
실시예 86: (R)-(1-(2-(1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00180
단계 1: (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판카르복스아미드
1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판카르복실산 (40 mg, 0.24 mmol), (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (중간체 1) (86 mg, 0.24 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (200 μL, 1.2 mmol)을 합하고, N,N-디메틸포름아미드 (1.25 mL) 중에 용해시켰다. O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (109 mg, 0.287 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기부를 수집하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-12% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판카르복스아미드 (56 mg, 53%)를 수득하였다.
Figure pct00181
단계 2: (R)-(1-(2-(1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
이소부탄올 (2mL) 중 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판카르복스아미드 (94 mg, 0.21 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25%, 98μL, 0.43 mmol)에 이어서 메탄올 (0.9 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 소듐 메톡시드의 추가의 부분 (메탄올 중 25%, 98 μL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 (R)-(1-(2-(1-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 수득하였다.
Figure pct00182
하의 표 8에 열거된 화합물은 실시예 86의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하여 제조하거나 또는 상기 기재된 경로에 의해 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 8>
Figure pct00183
Figure pct00184
실시예 89 및 90: (R)-(1-(2-(1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 및 (R)-(1-(2-(1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00185
단계 1: (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드
바이알에 중간체 10 (60.0 mg, 0.361 mmol), (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (중간체 1) (131 mg, 0.361 mmol), 디이소프로필에틸아민 (314 μL, 1.80 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (206 mg, 0.541 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-6% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (62 mg)를 수득하였다.
단계 2: (R)-(1-(2-(1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 또는 (R)-(1-(2-(1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
(R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미드 (60 mg, 0.14 mmol) 및 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25% wt, 118μL)가 담긴 바이알에 이소부탄올 (0.4 mL) 및 메탄올 (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 (R)-(1-(2-(1-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 또는 (R)-(1-(2-(1-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (실시예 89, 중간체 10으로부터 출발함)을 수득하였다:
Figure pct00186
다른 위치이성질체의 합성을 위해, 중간체 11 84.9 mg으로부터 출발하여 유사한 절차를 사용하였다. 실시예 90:
Figure pct00187
실시예 91: (R)-(1-(2-(1-(피리미딘-5-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00188
메탄올 (0.5 mL) 및 아세트산 (160 μL, 2.9 mmol) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (64 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (100 μL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 (0.3 mL) 중 에틸 1-(피리미딘-5-일)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드 (40 mg, 0.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기부를 중탄산나트륨의 포화 수용액에 이어서 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure pct00189
실시예 92: (R)-(1-(2-(1-(2-메톡시페닐)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00190
에탄올 (0.5 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (32 mg, 0.088 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (50μL, 1.42 mmol) 및 아세트산 (82μL, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 에탄올 (0.3 mL) 중 에틸 1-(2-메톡시페닐)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00191
이하의 표 9에 열거된 화합물은 실시예 92의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하여 제조하거나 또는 상기 기재된 경로에 의해 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 9>
Figure pct00192
Figure pct00193
실시예 95: (R)-(1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00194
에탄올 (7 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (1.0 g, 2.76 mmol) 및 아세트산 (2.5 mL, 43.4 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 에탄올 (3 mL) 중 에틸 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브이미데이트 (530 mg, 2.77 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 30 분 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 잔류물에 첨가하고, 이어서 물 (10 mL) 및 염화암모늄의 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기부를 중탄산나트륨 (75 mL) 및 염수 (50 mL)의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 디클로로메탄 (4 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (35 mL)를 첨가하였다. 혼합물이 균질해질 때까지 40℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 헹구어, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00195
이하의 표 10에 열거된 화합물은 실시예 95의 화합물의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하여 제조하거나 또는 상기 기재된 경로에 의해 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 10>
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예 102: (R)-(1-(2-(1-(3-메톡시페닐)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00200
메탄올 (0.5 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (60 mg, 0.17 mmol) 및 아세트산 (150μL, 2.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (94 μL, 0.67 mmol) 및 메탄올 (0.3 mL) 중 에틸 1-(3-메톡시페닐)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드 (40mg, 0.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 45 분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 103: (R)-피롤리딘-1-일(1-(2-(1-(p-톨릴)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
Figure pct00202
에탄올 (2 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (220 mg, 0.60 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (250 μL, 1.8 mmol), 에탄올 (1 mL) 중 에틸 1-(p-톨릴)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드 (140 mg, 0.58 mmol)의 용액 및 아세트산 (0.5 mL, 8.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 45 분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL)를 잔류물에 첨가하고, 용액을 수성 수산화나트륨 (1N, 5 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 104: (R)-(1-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00204
에탄올 (150 μL, 2.6 mmol) 중 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴 (14.5 mg, 0.10 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (110 μL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 질소의 스트림 하에 제거하였다. 에탄올 (0.5 mL)을 잔류물에 첨가하고, 이어서 에탄올 (1 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (36 mg, 0.01 mmol) 및 트리에틸아민 (70 μL, 0.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 아세트산 (100 μL, 1.75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 45 분 동안 가열하였다. 용매를 질소의 스트림 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 용액을 수성 수산화나트륨 (1N, 3 mL)으로 세척하고, 물 (3 mL)로 세척하고, 염수 (3 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 105: (R)-에틸 2-에틸-6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)이소니코티네이트
Figure pct00206
무수 에탄올 (5.0 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (116 mg, 0.595 mmol)의 용액에 아세트산 (0.293 mL, 5.12 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.179 mL, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 에틸 2-(에톡시(이미노)메틸)-6-에틸이소니코티네이트 히드로클로라이드 (80 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 염화암모늄의 포화 수용액 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층의 pH를 염산 수용액 (1N)을 사용하여 3으로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 106: (R)-피롤리딘-1-일(1-(2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
Figure pct00208
표제 화합물은 실시예 92에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 용매로서 메탄올을 사용하고 반응 혼합물을 70℃로 가열하여 제조하였다.
Figure pct00209
실시예 107: (R)-(1-(2-(6-시클로프로필피라진-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(모르폴리노)메타논
Figure pct00210
표제 화합물은 실시예 95에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(모르폴리노)메타논 디히드로클로라이드 (중간체 40으로부터 출발하여 중간체 1에서 사용한 것과 유사한 수소화에 의해 합성함) 및 중간체 30을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00211
실시예 108: (R)-(1-(8-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00212
에탄올 (2 mL) 중 (R)-(1-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (320 mg, 0.881 mmol) 및 에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 (227 mg, 1.06 mmol)의 용액에 빙초산 (0.81 mL, 14 mmol) 및 트리에틸아민 (0.50 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 110℃로 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기부를 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 적색 고체로서 수득하였다. 고체를 추가로 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-20% 아세톤)에 이어서 염기성 알루미나의 플러그 (헵탄 중 80-100% 에틸 아세테이트)를 통과시켜 정제하여 표제 화합물을 분홍색 고체 (75 mg, 19% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 109-A: (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00214
에탄올 (20 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (5.5 g, 15.2 mmol) 및 아세트산 (17.4 mL, 305 mmol)의 용액에 에탄올 (30 mL) 중 에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 (3.25 g, 15.2 mmol)의 용액에 이어서 트리에틸아민 (12.7 mL, 91.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 염화암모늄의 포화 수용액 (50 mL)과 디클로로메탄 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 생성된 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (6.33 g, 94%)을 수득하였다.
Figure pct00215
(R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논에 대한 대안적 제조
단계 1: (R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(3-니트로-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00216
1-L 아틀라스 재킷 반응기에 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산 (49.08 g, 263.02 mmol), (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (70 g, 219.19 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (5.41 g, 43.84 mmol), 톨루엔 (600 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (95.56 mL, 547.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 대부분의 고체가 용해될 때까지 10 분 동안 교반하였다. 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (195.70 mL, 328.78 mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)을 첨가하고, 온도를 110℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 19 시간 동안 교반한 후, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 용액 (25 mL)을 더 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃의 재킷 온도로의 증류에 의해 낮은 부피로 농축시켰다. 에탄올:물의 혼합물 (1:1, 1000 mL)을 첨가하여 온도를 대략 70℃로 유지시켰다. 첨가를 완료하면, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 15℃로 냉각시키고, 18 시간 동안 과립화되도록 두었다. 고체를 여과하고, 에탄올:물 (1:1, 750 mL)의 혼합물로 헹구고, 진공 오븐에서 40℃에서 질소 확산과 함께 18 시간 동안 건조시켜, (R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(3-니트로-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (72 g)를 수득하였다.
Figure pct00217
HPLC 체류 시간: 7.520 분 (방법: 칼럼: 할로 C18, 4.6 x 150 mm, 2.7μm; 이동상 B: 물 중 0.1 M 인산 (H3PO4); 이동상 D: 아세토니트릴; 구배: 7.00분 까지 80%-10% 이동상 B; 10.00 분 까지 유지; 10.1 분까지 80% 이동상 B의 신속한 경사; 12.1분까지 평형화; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 30℃; DAD1A, Sig=254 nm).
단계 2: (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
플라스크에 (R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-(3-니트로-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (107 g, 219.29 mmol) 및 아세트산 (750 mL, 6.74 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 아연 분말 (71.70 g, 1.10 mol)을 첨가하였다. 30 초에 걸쳐 79℃로의 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 물 (750 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 10℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 10℃로 냉각시키고, 수성 수산화암모늄 (936.92 mL, 6.74 mol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 층을 분리하고, 유기부를 물:염수의 혼합물 (1:1, 500 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 아세토니트릴 (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 농축 건조시켜 (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (100 g)을 무정형 물질로서 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 109-B: (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 메탄술포네이트
Figure pct00219
아세토니트릴 (130 mL) 중 (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (실시예 109-A, 56.49 g, 128.4 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (8.33 mL, 128 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 헹구었다. 고체를 수집하고, 고진공 하에 1 시간 동안 건조시켜 (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 메탄술포네이트 (62.5 g, 90%)를 수득하였다.
Figure pct00220
(R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 메탄술포네이트에 대한 대안적 제조
실시예 109-A (단계 1 및 단계 2)에 기재된 대안적 방법으로 제조한 (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (실시예 109-A, 100 g)에 아세토니트릴 (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 15 초에 걸쳐 메탄술폰산 (14.38 mL, 219.29 mmol)을 첨가하였다. 다시 19℃로 냉각시키면서 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴 (250 mL)로 세척하고, 질소 하에 18 시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 (실시예 109-A에 대한 대안적 방법인 단계 2로부터 2 단계에 걸쳐 86 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간: 4.451 분 (방법: 실시예 109-A에 대해 기재된 대안적 방법에서 단계 1에서와 동일). 키랄 HPLC 체류 시간: 3.837 분 (방법: 칼럼: OJ-H 4.6x250mm, 5μm; S10|(S): 아세토니트릴 + 0.1% 이소프로필아민, 150 bar, 4 mL/분, 40℃, 0-5.5 분: 5-45% S, 5.5-7.5 분: 45% S, 7.51-8 분: 5% S).
Figure pct00221
(R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 메탄술포네이트에 대한 대안적 제조
단계 1: (R)-tert-부틸 2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00222
질소-퍼징된 반응 용기를 5% 탄소상 팔라듐 (0.208 kg, 0.10 mol), (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (1.3 kg, 4.1 mol), 에틸 아세테이트 (14 L), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.906 kg, 4.15 mol), 및 트리에틸아민 (0.824 kg, 8.14 mol)으로 순차적으로 충전시켰다. 추가분의 에틸 아세테이트 (1.3 L)를 첨가하여 모든 잔류물이 반응 용기로 헹구어지게 하였다. 용기를 퍼징하고, 질소로 가압한 다음, 퍼징하고, 수소로 50 psig까지 가압하였다. 반응물을 40℃로 가열하고, 그 온도에서 6 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 용기를 질소로 퍼징하였다. (R)-tert-부틸 2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바메이트의 존재를 혼합물의 HPLC 분석에 의해 확인하였다 [HPLC 체류 시간: 5.25 분 (칼럼: 할로 C18, 4.6 x 150 mm, 2.7μm; 이동상 A: 아세토니트릴, 이동상 B: 물 중 0.05% 메탄술폰산; 선형 구배: 9 분에 걸쳐 5:95 A:B에서 95:5 A:B, 이어서 1 분 동안 유지; 유량: 1.0 mL/분; 210, 226, 및 254 nM에서 UV 검출)]. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (6.5 L)로 헹구었다. 여과물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 헹구면서 또 다른 반응 용기로 옮겼다. 과량의 디-tert-부틸 디카르보네이트로 켄칭시키기 위해, 온도를 20℃로 유지시키면서 N,N-디에틸아민 (59.5 g, 0.81 mol)을 첨가하였고; 반응 혼합물을 그 온도에서 30 분 동안 유지시켰다. 이러한 규모의 3 배치의 물질을 합하고, 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 메탄술포네이트
Figure pct00223
단계 1로부터 합한 3 배치로부터의 에틸 아세테이트 중 (R)-tert-부틸 2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바메이트의 용액 (65 L 총부피)을 잔류 부피가 대략 8 L가 될 때까지 감압 하에 40℃에서 증류시켰다. 추가분의 에틸 아세테이트 (48 L)를 첨가하고, 잔류 부피가 대략 8 L가 될 때까지 생성된 용액을 감압 하에 40℃에서 증류시켰다. 에틸 아세테이트 (33 L), 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복실산 (2.28 kg, 12.2 mol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.74 kg, 36.7 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 20℃에서 생성된 혼합물에 에틸 아세테이트 중 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물의 용액 (50% 용액, 14.0 kg, 22.0 mol; 2.0-L 에틸 아세테이트 헹군 액을 더함)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, 그 온도에서 8 시간 동안 유지시켰다. (R)-tert-부틸 2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르복스아미도)-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바메이트의 존재를 혼합물의 HPLC 분석에 의해 확인하였다 [HPLC 체류 시간: 8.53 분 (칼럼: 할로 C18, 4.6 x 150 mm, 2.7μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 0.05% 메탄술폰산; 선형 구배: 9 분에 걸쳐 5:95 A:B에서 95:5 A:B, 이어서 1 분 동안 유지; 유량: 1.0 mL/분; 210, 226, 및 254 nM에서 UV 검출)]. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (38 L)와 시트르산의 10% 수용액 (2 x 50 L) 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 탄산칼륨의 10% 수용액 (31 L) 및 물 (24 L)로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 나머지 부피가 대략 8 L가 될 때까지 유기 층을 감압 하에 40℃에서 증류시켰다. 아세토니트릴 (49 L)을 첨가하고, 나머지 부피가 대략 26 L가 될 때까지 용액을 감압 하에 40℃에서 증류시켰다. 메탄술폰산 (1.41 kg, 14.7 mol)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 헹군 액 (0.5 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 그 온도에서 12 시간 동안 유지시키고, 이어서 2 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 아세토니트릴 (29 L)로 헹구면서 여과하였다. 고체를 질소 흐름하에 건조시킨 다음, 진공 오븐 (40℃)에서 건조시켜, (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (2 단계에 걸쳐 3.1 kg, 47%)을 수득하였다. HPLC 체류 시간: 5.85 분 (칼럼: 할로 C18, 4.6 x 150 mm, 2.7μm; 이동상 A: 아세토니트릴; 이동상 B: 물 중 0.05% 메탄술폰산; 선형 구배: 12 분에 걸쳐 5:95 A:B에서 95:5 A:B, 이어서 2 분 동안 유지; 유량: 1.0 mL/분; 210 nM에서 UV 검출). 키랄 HPLC 체류 시간: 4.30 분; 칼럼: AS-H 4.6 x 150 mm, 5μm; 이동상 A: 초임계 이산화탄소, 이동상 B: 메탄올 중 0.1% 이소프로필아민; 구배: 6 분에 걸쳐 5%B에서 45%B, 이어서 2 분 동안 45%B로 유지; 유량: 4.0 mL/분; 칼럼 온도 40℃; 230 nM에서 UV 검출).
실시예 109-C: (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드
Figure pct00224
(R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (140 mg, 실시예 109-A)을 22℃에서 0.5mL 아세톤 중에 용해시켰다. 급속하게 교반되는 용액에 1 몰 당량의 진한 (물 중 36%) HCl을 적가하였다. 샘플이 즉시 탁해졌다. 샘플을 40℃로 가온하고, 추가의 아세톤 (0.5 mL)을 첨가하였다. 약 30 분 후, 샘플을 22℃로 냉각시켰다 (~1℃/분). 백색의 불투명한 고체가 형성되었다. 샘플을 진공 여과하고, 고체를 실온에서 수집/건조하여 (~22℃), (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00225
원소 분석 및 칼 피셔법으로 생성된 결정질 형태가 4.4% 물을 함유함을 확인하였다.
Figure pct00226
실시예 110: (R)-메틸 2-(3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)아세테이트
Figure pct00227
바이알에 메틸 2-(3-포르밀페닐)아세테이트 (98 mg, 0.55 mmol), (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (중간체 1, 단계 3) (140 mg, 0.45 mmol) 및 에탄올 (1.5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 디티온산나트륨 (388 mg, 2.23 mmol) 및 물 (0.5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 110℃로 18 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 18 시간 동안 교반하엿다. 용액의 샘플 (0.8 mL)을 제거하고, 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 111: (R)-(1-(2-(6-(3-히드록시옥세탄-3-일)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00229
플라스크에 6-(3-히드록시옥세탄-3-일)피콜린알데히드 (54 mg, 0.30 mmol), (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (중간체 1, 단계 3) (76 mg, 0.24 mmol) 및 에탄올 (1.2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 디티온산나트륨 (0.20 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (82 μL, 0.59 mmol) 및 물 (1.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 110℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 녹색 오일을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 112: (R)-피롤리딘-1-일(1-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
Figure pct00231
튜브에 6-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (150 mg, 0.47 mmol), (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (중간체 1, 단계 3) (82.2 mg, 0.47 mmol), 아디티온산나트륨 (310.7 mg, 1.78 mmol), 에탄올 (10 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물을 생성된 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.
이하의 표 11에 열거된 화합물은 실시예 112의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하여 제조하거나 또는 상기 기재된 경로에 의해 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 11>
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
실시예 123: (R)-메틸 6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피콜리네이트
Figure pct00240
표제 화합물은 실시예 112에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 용매로서 메탄올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00241
실시예 124: (R)-에틸 1-(3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00242
표제 화합물은 실시예 112에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 에틸 1-(3-포르밀페닐)시클로프로판카르복실레이트를 사용하고 트리에틸아민을 생략하여 제조하였다.
Figure pct00243
실시예 125: (R)-메틸 3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조에이트
Figure pct00244
바이알에 메틸 3-포르밀벤조에이트 (102 mg, 0.6 mmol) 및 에탄올 (1.5 mL) 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (140 mg, 0.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 디티온산나트륨 (388 mg, 2.2 mmol) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 용액을 110℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.1 mL)을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 0.8 mL의 분취액을 제거하고, 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 126: (R)-2-메톡시-6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)이소니코틴산
Figure pct00246
테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중 (R)-에틸 2-메톡시-6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)이소니코티네이트 (실시예 96, 50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 메탄올 (1.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 수산화리튬 (14.9 mg, 0.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물 중 염화암모늄의 포화 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물의 pH를 수성 염산 (1N)을 사용하여 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 127: (R)-(1-(2-(3-(메틸술포닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00248
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (125 mg, 0.3 mmol)의 용액에 3-(메틸술포닐)벤즈알데히드 (76 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황 (25 mg, 0.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (140 μL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 20-100% 에틸 아세테이트 구배에 이어서 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 재정제하여 황색 고체를 수득하였고, 이를 아세토니트릴 (3 mL) 중에서 40℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 차가운 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 40℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 128: (R)-에틸 3-(3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure pct00250
표제 화합물은 실시예 127에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 에틸 3-(3-포르밀페닐)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00251
실시예 129: (R)-N,N-디에틸-5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00252
(R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (125 mg, 0.3 mmol)가 담긴 바이알에 포름산 (73.5 μL, 1.7 mmol)에 이어서 2,2-트리플루오로에탄올 (1.7 mL) 및 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (47.0 μL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 실온에서 13 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 그 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 0.3 mL의 분취액을 디에틸아민 (89.1 μL, 0.9 mmol)이 담긴 또 다른 바이알로 옮겼다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 130: (R)-N-(피리딘-2-일)-5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00254
표제 화합물은 실시예 129에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 아민으로서 피리딘-2-아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00255
실시예 131: (R)-(1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00256
표제 화합물은 실시예 96에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 에틸 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브이미데이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00257
실시예 132: ((R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00258
표제 화합물은 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 에틸 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브이미데이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00259
실시예 133: 2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-5-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00260
에탄올 (0.5 mL) 중 (1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (18 mg, 0.06 mmol) 및 아세트산 (55 μL, 0.96 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (17 μL, 0.12 mmol)에 이어서 에탄올 (0.5 mL) 중에 용해시킨 에틸 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브이미데이트 (11.5 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 1.25 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 미용해 고체를 여과하였다. 여과물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00261
실시예 134 및 135: (R)-2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-5-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 (S)-2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-5-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00262
에탄올 (1.0 mL) 중 6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민 (36 mg, 0.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (34 μL, 0.2 mmol)에 이어서 아세트산 (111 μL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 에탄올 (1.0 mL) 중 에틸 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브이미데이트 (23 mg, 0.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 염화암모늄의 포화 수용액, 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-12 % 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC (SFC-2 기기, 키랄셀 OJ-H 칼럼 4.6 mm x 25 cm, 75/25 CO2/에탄올 이동상, 개질제로서 0.2% 이소프로필아민 및 유량 2.5 mL/분)로 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다. 거울상이성질체 1 (실시예 134, 3.1 mg, 6% 수율): 키랄 HPLC 체류 시간 4.93 분 (방법: 칼럼: 키랄셀 OJ-H 10 x 250; 이동상 75/25 CO2/에탄올; 개질제: 0.2% 이소프로필아민; 유량: 10.0 mL/분);
Figure pct00263
.
거울상이성질체 2 (실시예 135, 4.4 mg, 9% 수율): 키랄 HPLC 체류 시간 5.41 분 (방법: 거울상이성질체 1에서와 동일);
Figure pct00264
실시예 136: (R)-(1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-6-플루오로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00265
(R)-(1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (실시예 95, 100 mg, 0.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 셀렉트플루오르 (87 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00266
실시예 137: (R)-4-(1-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)시클로프로필)모르폴린-3-온
Figure pct00267
단계 1: N-(2-아미노-6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(3-옥소모르폴리노)시클로프로판카르복스아미드
바이알에 1-(3-옥소모르폴리노)시클로프로판카르복실산 (33 mg, 0.2 mmol), (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (77.5 mg, 0.2 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (135 mg, 0.4 mmol), 디이소프로필에틸아민 (155 μL, 0.9 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 칼럼에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-6% 메탄올)에 의해 정제하여 N-(2-아미노-6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(3-옥소모르폴리노)시클로프로판카르복스아미드 (77.0 mg, 94.7%)를 수득하였다.
Figure pct00268
단계 2: (R)-4-(1-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)시클로프로필)모르폴린-3-온
표제 화합물은 실시예 86, 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00269
실시예 138: (R)-(1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00270
단계 1: 6-브로모-2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진
5-브로모피라진-2,3-디아민 (50 mg, 0.3 mmol) 및 에틸 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브이미데이트 (중간체 19, 50.7 mg, 0.3 mmol), 트리에틸아민 (73.8 μL, 0.5 mmol), 아세트산 (244 μL, 4.2 mmol) 및 에탄올 (0.8 mL)의 혼합물을 100℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하였다. 이어서, 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제하여 6-브로모-2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진 (21 mg, 25%)을 수득하였다.
단계 2: (R)-(1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
6-브로모-2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진 (86 mg, 0.3 mmol), (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논 (95 mg, 0.4 mmol), 탄산칼륨 (98.4, 0.7 mmol), 플루오린화세슘 (124 mg, 0.8 mmol) 및 디글림 (1.0 mL)의 혼합물을 150℃로 3 일 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 수성 염산 (1N)으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 139: (R)-(1-(2-(6-(1-히드록시시클로프로필)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00272
단계 1: (R)-(1-(2-(6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 (0.3 mL) 중 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)피콜리노니트릴 (45.0 mg, 0.164 mmol)의 용액에 에탄올 중 소듐 에톡시드의 용액 (0.1 mL, 21 wt%, 0.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반한 다음 35℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물에 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (77.2 mg, 0.2 mmol), 트리에틸아민 (47 μL, 0.3 mmol) 및 아세트산 (47 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 50 분 동안 가열하였다. 용액을 마이크로웨이브 바이알로 옮기고, 이것을 145℃로 20 분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-(1-(2-(6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-(1-(2-(6-(1-히드록시시클로프로필)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1M, 0.6 mL, 0.6 mmol)를 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 (R)-(1-(2-(6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (89.7 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 (3x) 사이에 분배하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 140: (R)-(1-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00274
단계 1: (R)-(1-(2-(4-브로모티아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
(R)-(1-(2-(4-브로모티아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논은 실시예 139, 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 4-브로모티아졸-2-카르보니트릴 (152 mg)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00275
단계 2: (R)-메틸 2-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)티아졸-4-카르복실레이트
(R)-(1-(2-(4-브로모티아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (50.8 mg, 0.1 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐 (II) (13.1 mg, 0.02 mmol) 및 메탄올 (1.0 mL)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 배기시키고, 일산화탄소 (3x)로 충전하였다. 트리에틸아민 (46.0 μL, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-메틸 2-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)티아졸-4-카르복실레이트 (43 mg, 89%)를 수득하였다;
Figure pct00276
단계 3: (R)-(1-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
0℃에서 테트라히드로푸란 (0.8 mL) 중 (R)-메틸 2-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)티아졸-4-카르복실레이트 (43.0 mg, 0.1 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드의 용액 (디에틸 에테르 중 3M, 110 μL, 0.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00277
실시예 141: (R)-(4-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00278
표제 화합물은 실시예 96에서 사용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00279
실시예 142: (R)-(4-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00280
표제 화합물은 실시예 112에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 중간체 31 및 6-시클로프로필피콜린알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00281
실시예 143: (R)-피롤리딘-1-일(4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린-2-일)메타논
Figure pct00282
표제 화합물은 실시예 112에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 6-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00283
실시예 144 및 145: (R)-4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(피리딘-2-일)모르폴린 및 (S)-4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(피리딘-2-일)모르폴린
Figure pct00284
표제 화합물은 실시예 112에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드를 사용하여 제조함으로써 라세미 혼합물을 수득하였고, 이를 하기 조건을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: 키랄팩 AS-H 칼럼 10 x 250; 이동상 80/20 이산화탄소/에탄올; 유량 10.0 mL/분. 거울상이성질체 1 (실시예 144, 10% 수율): 키랄 HPLC 체류 시간: 5.67 분 (방법: 칼럼: 키랄팩 AS-H 10 x 250; 이동상: 80/20 CO2/에탄올; 유량: 10.0 mL/분);
Figure pct00285
거울상이성질체 2 (실시예 145, 10% 수율): 키랄 HPLC 체류 시간: 7.17 분 (방법: 다른 거울상이성질체 1에 대한 것과 동일);
Figure pct00286
.
실시예 146: (R)-(4-(2-(6-시클로프로필피라진-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00287
표제 화합물은 실시예 105와 유사한 방법에 의하여, 에틸 6-시클로프로필피라진-2-카르브이미데이트 (중간체 30) 및 (R)-(4-(5,6-디아미노피리딘-2-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (중간체 29)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00288
실시예 147: (R)-(1-(2-(2-시클로부틸피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00289
에탄올 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (135.9 mg, 0.5 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 2-시클로부틸피리미딘-4-카르브알데히드 (76.2 mg, 0.5 mmol), 황 (30.1 mg, 0.9 mmol) 및 아세트산 (0.15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00290
실시예 148: (R)-피롤리딘-1-일(1-(2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
Figure pct00291
표제 화합물은 실시예 147에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르브알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00292
실시예 149: (R)-(1-(2-(4-시클로프로필피리미딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(모르폴리노)메타논
Figure pct00293
표제 화합물은 실시예 95에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(모르폴리노)메타논 디히드로클로라이드 (중간체 40으로부터 출발하여 중간체 1에서 사용한 것과 유사한 수소화에 의해 합성함) 및 중간체 42를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00294
실시예 150: (R)-1-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00295
표제 화합물은 실시예 112에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 (R)-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 및 6-시클로프로필피콜린알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00296
실시예 151 및 152: (S)-4-(2-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(피리딘-2-일)모르폴린 및 (R)-4-(2-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(피리딘-2-일)모르폴린
Figure pct00297
표제 화합물은 실시예 112에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 3-클로로벤즈알데히드 및 3-니트로-6-(2-(피리딘-2-일)모르폴리노)피리딘-2-아민을 사용하여 제조하였다. 조 화합물을 정제용 TLC (디클로로메탄 중 5% 아세톤)에 의해 정제하여 라세미 물질을 수득하였으며, 이를 키랄 크로마토그래피에 의해 추가로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체 1 (실시예 151, 21 mg, 9% 수율): MS (ES+APCI) 392.2; LCMS 체류 시간 2.057 분 (방법 G1); 키랄 HPLC 체류 시간 8.767 분 (방법: 칼럼: 키랄 팩 IC, 4.6 x 250 mm, 5μm; 이동상 A: n-헥산; 이동상 C: 에탄올; 등용매: 75:25; 유량: 0.8 mL/분; 칼럼 온도: 25℃;
Figure pct00298
거울상이성질체 2 (실시예 152, 26 mg, 10% 수율):
Figure pct00299
이하의 표 12에 열거된 화합물은 실시예 112의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 제법을 사용하여 제조하거나 또는 상기 기재된 경로에 의해 제조한 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 실시예 153에서 반응 혼합물의 온도는 100℃였고, 실시예 154 및 155에서는 80℃였다.
<표 12>
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
실시예 156: (R)-1-(6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일)시클로프로판 카르보니트릴
Figure pct00303
단계 1: (R)-(1-(2-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
(R)-(1-(2-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논은 실시예 112에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 및 6-브로모피콜린알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00304
단계 2: (R)-1-(6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일)시클로프로판 카르보니트릴
톨루엔 중 (R)-(1-(2-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (300 mg, 0.658 mmol)의 교반 용액에 시클로프로판 카르보니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (2회) (R)-1-(6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일)시클로프로판 카르보니트릴 (20 mg, 7%)을 수득하였다.
Figure pct00305
실시예 157: (R)-(1-(2-(1-페닐에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00306
에탄올 (20 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (중간체 1) (0.5 g, 1.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1 mL) 및 2-페닐프로파날 (0.25 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (65 mg, 9%)을 수득하였다.
Figure pct00307
실시예 158: (R)-(1-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메타논
Figure pct00308
단계 1: (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트
디메틸술폭시드 (15 mL) 중 (R)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (1 g, 6.33 mmol)의 용액에 실온에서 2-아미노-3-니트로-6-클로로피리딘 (1.098 g, 6.33 mmol) 및 트리에틸아민 (1.921 g, 18.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 18 시간 동안 가열한 다음, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (650 mg, 93.5%)를 수득하였다.
Figure pct00309
단계 2: (R)-에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트
에탄올 (15 mL) 중 (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.019 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 에탄올 중 10% 탄소상 팔라듐 (200 mg)의 현탁액을 첨가하였다. 수소 풍선을 사용하여 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 수소화하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (R)-에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (250 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: (R)-에틸 1-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트
에탄올 (15 mL) 중 (R)-에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (250 mg, 0.686 mmol)의 용액에 실온에서 6-시클로프로필피콜린알데히드 (55 mg, 0.823 mmol), 황 (43 mg, 1.372 mmol) 및 아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 TLC (석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-에틸 1-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (180mg)를 수득하였다.
Figure pct00310
단계 4: (R)-1-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산
에탄올 (15 mL) 중 (R)-에틸 1-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.383 mmol)의 용액에 0℃에서 2N 수산화나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 2M 염산 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-1-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (150 mg)을 수득하였다.
Figure pct00311
단계 5: (R)-(1-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메타논
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 (R)-1-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.686 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (150 mg, 0.826 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (111 mg, 0.826 mmol), 및 3-피롤린 (57 mg, 0.826 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 17%)을 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 159: (R)-(1-(8-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00313
단계 1: (R)-(1-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 (15 mL) 중 (R)-(1-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (300 mg, 0.937 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 에탄올 중 탄소상 팔라듐 10% (300 mg)의 습식 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 실온에서 2 시간 동안 수소화하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-(1-(8-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 (20 mL) 중, 이전 단계로부터 수득한 (R)-(1-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 교반 용액에 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브알데히드 (91 mg, 0.62 mmol), 황 (33 mg, 1.034 mmol), 및 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 디에틸 에테르:석유 에테르의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물 (50 mg, 24%)을 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 160: (R)-3-(1-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)시클로프로필)피리딘 1-옥시드
Figure pct00315
단계 1: (R)-3-(1-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바모일)시클로프로필)피리딘 1-옥시드
건조 디클로로메탄 (5 mL) 중 3-(1-카르복시시클로프로필)피리딘 1-옥시드 (0.2 g, 1.1 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (506 mg, 1.33 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (0.63 mL, 3.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 중간체 1 (0.48 g, 1.33 mmol)을 첨가하였다.
15 분 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-3-(1-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바모일)시클로프로필)피리딘 1-옥시드 (250mg)를 수득하였다.
Figure pct00316
단계 2: (R)-3-(1-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)시클로프로필)피리딘 1-옥시드
이소부탄올 (5 mL) 중 (R)-3-(1-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바모일)시클로프로필)피리딘 1-옥시드 (0.25 g, 0.55 mmol)의 용액에 실온에서 메탄올 (2 mL) 중 소듐 메톡시드 (0.15 g, 2.77 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 첫번째로 플래쉬 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였고, 이를 키랄 분리에 의해 추가로 정제하여 (R)-3-(1-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)시클로프로필)피리딘 1-옥시드 (70 mg)를 수득하였다. 키랄 HPLC 체류 시간: 13.808 분 (방법: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm 5 μm 칼럼, 이동상: A: n-헥산 중 0.1% DEA, 이동상 B: 에탄올; 등용매; 70:30, 1 mL/분, 온도 25℃).
Figure pct00317
실시예 161: (R)-(1-(2-(1-(피리딘-4-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00318
표제 화합물은 실시예 160에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하여, 출발 물질로서 1-(피리딘-4-일)시클로프로판카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00319
실시예 162: (R)-(1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00320
단계 1: (R)-(1-(6-아미노-4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
(R)-(1-(6-아미노-4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논은 중간체 2, 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 6-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘-2-아민 및 (R)-피페리딘-3-일(피롤리딘-1-일)메타논을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 구동시켰다.
Figure pct00321
단계 2: (R)-(1-(5,6-디아미노-4-메틸피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
(R)-(1-(5,6-디아미노-4-메틸피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논은 중간체 1, 단계 4에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 염화수소는 배제하고 제조하였다.
Figure pct00322
단계 3: (R)-(1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
(R)-(1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논은 실시예 147에서 사용한 것과 유사한 방법을 사용하여 80℃에서 제조하였다.
Figure pct00323
실시예 163: (R)-(1-(2-(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00324
단계 1: (R)-3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴
에탄올 (2 mL) 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (중간체 1, 단계 3) (50 mg, 0.15 mmol) 및 3-포르밀벤조니트릴 (34 mg, 0.31 mmol)의 용액에 아디티온산나트륨 (52 mg, 0.4 mmol) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 80℃에서 20 시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (R)-3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴을 황색 고체 (40 mg, 81%)로서 수득하였다.
Figure pct00325
단계 2: (R)-(1-(2-(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (R)-3-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (6 mg, 0.09 mmol) 및 아이오딘 (3 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 (R)-(1-(2-(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 황색 고체 (36 mg, 92%)로서 수득하였다.
Figure pct00326
실시예 164 및 165: (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 및 (S)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00327
단계 1: 1-tert-부틸 3-메틸 5-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트
-78℃에서 건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 디메틸술폭시드 (2.2 mL, 41.46 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.57 mL, 18.2 mmol)를 적가하였다. 10 분 후, 디클로로메탄 중 1-tert-부틸 3-메틸 5-히드록시피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (4.3 g, 16.59 mmol)의 용액을 적가하였다. 15 분 후, 트리에틸아민 (6.92 mL, 49.7 mmol)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 1-tert-부틸 3-메틸 5-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (4.2 g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 1-tert-부틸 3-메틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트
디클로로메탄 중 1-tert-부틸 3-메틸 5-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (4.2 g, 16.33 mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (데옥소-플루오르, 4.74 mL, 25.71 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후, 에탄올 (0.42 mL)을 첨가하였다. 16 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-tert-부틸 3-메틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (2 단계에 걸쳐 3.0 g, 67%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
단계 3: 1-(tert-부톡시카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-3-카르복실산
메탄올 (35 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (3.0 g, 10.74 mmol)의 용액에 5℃ 미만에서 수산화나트륨의 1N 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 나머지 수성 층을 염산의 1N 수용액을 사용하여 산성화하고 (pH~4까지), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 1-(tert-부톡시카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-3-카르복실산 (2.5 g)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 5-(디메틸카르바모일)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-3-카르복실산 (2.1 g, 7.92 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI, 2.56 g, 15.82 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (1.29 g, 15.82 mmol) 및 트리에틸아민 (2.4 g, 23.71 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음 냉수 (x2) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(디메틸카르바모일)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (2 단계에 걸쳐 1.4 g, 60%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드, 염산염
디에틸 에테르 (25 mL) 중 tert-부틸 5-(디메틸카르바모일)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.1 mmol)의 용액에 5℃ 미만에서 에테르 중 염화수소의 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4 시간 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드, 염산염 (0.8 g, 86%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
디메틸술폭시드 (30 mL) 중 5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (700 mg, 3.05 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (619.2 mg, 6.11 mmol) 및 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘 (531.1 mg, 3.059 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 16 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 (2x) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 펜탄으로 연화처리하여 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (0.9 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00328
단계 7: 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)-5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
에탄올 (50 mL) 중 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (400 mg, 1.21 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (300 mg)을 첨가하였다. 수소 하에 2 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 이를 에탄올로 세척하여 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)-5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드를 여과물로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 8: (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 및 (S)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드
에탄올 중 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)-5,5-디플루오로-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (363.5 mg, 1.21 mmol)의 용액에 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브알데히드 (179.9 mg, 1.21 mmol), 황 (77.7 mg, 2.42 mmol) 및 아세트산 (0.4 mL)을 첨가하였다. 환류 하에 16 시간 후, 혼합물을 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 목적 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체 1 (실시예 164, 37 mg): MS (ES+APCI) (M+H) 428.2; 키랄 HPLC 체류 시간 5.835 분 (방법: 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 X 250mm, 5μM; 이동상 A: n-헥산 (0.1% 트리플루오로아세트산); 이동상 C: 에탄올; 등용매 50:50; 유량: 1.0mL/분; 칼럼 온도: 25℃).
Figure pct00329
거울상이성질체 2 (실시예 165, 39 mg): MS (ES+) (M+H) 428.2; 키랄 HPLC 체류 시간 7.336 분 (방법: 거울상이성질체 1에 대한 것과 동일).
실시예 166: (R)-(1-(2-(디플루오로(페닐)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00330
단계 1: (R)-(1-(2-벤질-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
(R)-(1-(2-벤질-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논은 실시예 163, 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하여, 120℃의 온도에서 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 및 2-페닐아세트알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00331
단계 2: (R)-(1-(2-벤조일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
산화망가니즈 (IV) (2 g)을 디옥산 (30 mL) 중 (R)-(1-(2-벤질-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밀봉된 튜브 내에서 120℃에서 48 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여, (R)-(1-(2-벤조일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (80 mg)을 수득하였다.
Figure pct00332
단계 3: R)-(1-(2-(디플루오로(페닐)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST, 0.5 mL)를 0℃에서 클로로포름 (15 mL) 중 (R)-(1-(2-벤조일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 48 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 11%)을 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 167 및 168: (R)-2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-5-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 (S)-2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-5-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00334
단계 1: 6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민, 히드로클로라이드염
에탄올 (50 mL) 중 중간체 45 (300 mg, 0.91 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (200 mg)을 첨가하였다. 수소 하에 2 시간 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 에테르 중 염화수소의 용액을 여과물에 첨가하고, 10 분 후 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민, 히드로클로라이드염 (339 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2-시클로프로필피리미딘-4-카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브알데히드 (1.0 g, 6.68 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (500 mg, 7.02 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 프로필포스폰산 무수물 (T3P)을 적가하였다. 110℃에서 16 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 고체 중탄산나트륨으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-시클로프로필피리미딘-4-카르보니트릴 (600 mg, 62%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00335
단계 3: 에틸 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브이미데이트
에탄올 (10 mL) 중 2-시클로프로필피리미딘-4-카르보니트릴 (600 mg, 4.13 mmol)의 용액에 소듐 에톡시드 (561.9 mg, 8.27 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 에틸 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브이미데이트 (400 mg)를 연황색 액체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 4: (R)-2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-5-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및 (S)-2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-5-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
에탄올 (10 mL) 중 6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민, 히드로클로라이드염 (339.1 mg)의 용액에 에틸 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브이미데이트 (175.1 mg, 0.91 mmol) 및 아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 환류 하에 16 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 라세미 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가로 키랄 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체 1 (실시예 167, 17 mg): MS (ES+)(M+H) 428.0; 키랄 HPLC 체류 시간 10.085 분 (방법: 칼럼: 키랄셀 ODH, 4.6 x 250mm, 5μm; 이동상 D: n-헥산 (0.1% DEA); 이동상 C: 에탄올, 70:30; 유량: 1.0 mL/분; 칼럼 온도: 25℃).
Figure pct00336
거울상이성질체 2 (실시예 168, 17 mg): MS (ES+)(M+H) 428.0; 키랄 HPLC 체류 시간 13.738 분 (방법: 피크 1에 대한 것과 동일).
Figure pct00337
실시예 169: 2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-5-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00338
밀봉된 튜브 내의 6-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민 (중간체 45) (300 mg, 0.91 mmol), 2-시클로프로필피리딘-6-알데히드 (187.5 mg, 1.27 mmol), 아디티온산나트륨 (602.6 mg, 4.46 mmol), 에탄올 (15 mL) 및 물 (2.4 mL)의 혼합물을 110℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 21%)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00339
실시예 170 및 171: (R)-2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-5-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 및/또는 (S)-2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-5-(3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00340
표제 화합물은 실시예 169의 키랄 정제용 HPLC 정제에 의해 수득하였다. 거울상이성질체 1 (실시예 170, 32 mg): MS (ES+) (M+H) 427.36; 키랄 HPLC 체류 시간 9.561 분 (방법: 칼럼: 키랄셀 ODH, 4.6 X 250mm, 5μm; 이동상 A: n-헥산 (n-헥산 중 0.1% DEA); 이동상 C: 에탄올, 70:30; 유량: 1.0mL/분; 칼럼 온도: 25℃). 거울상이성질체 2 (실시예 171, 31 mg): MS (ES+) (M+H) 427.3; 키랄 HPLC 체류 시간 12.719 분 (방법: 피크 1에 대한 것과 동일).
Figure pct00341
실시예 172: (R)-6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피콜린아미드
Figure pct00342
단계 1: (R)-메틸 6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피콜리네이트
(R)-메틸 6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피콜리네이트 (150 mg)는 실시예 112에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (중간체 1, 단계 3), 메틸 6-포르밀피콜리네이트, 및 용매로서 메탄올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00343
단계 2: (R)-6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피콜린아미드
톨루엔 (5 mL) 중 (R)-메틸 6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피콜리네이트 (200 mg, 0.460 mmol)에 -20℃에서 새롭게 제조한 디옥산 중 암모니아의 포화 용액 (10 mL), 및 트리메틸알루미늄 (0.099 g, 1.348 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올:디에틸 에테르 (1:10)로 2회 연화처리하여, 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
Figure pct00344
실시예 173: (R)-N,N-디메틸-6-(5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피콜린아미드
Figure pct00345
표제 화합물 (40 mg, 20%)은 실시예 172에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하여 제조하되, 단계 2에서 디메틸아민을 사용하였다.
Figure pct00346
실시예 174: (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일((R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
Figure pct00347
단계 1: (R)-메틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트
(R)-메틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트는 실시예 158, 단계 1과 유사한 방법에 의하여 제조하되, 반응 혼합물 온도를 80℃로 하였다.
Figure pct00348
단계 2: (R)-메틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트
(R)-메틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트는 실시예 158, 단계 2에 유사한 방법에 의해 제조하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: (R)-메틸 1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트
(R)-메틸 1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트는 실시예 158, 단계 3과 유사한 방법에 의하되, 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00349
단계 4: (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산
에탄올 (10 mL) 중 (R)-메틸 1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (250 mg, 0.66 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (1N, 5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 수성 염산 (10%)을 사용하여 pH~2로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (200 mg)을 수득하였다.
Figure pct00350
단계 5: (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일((R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (70 mg, 0.192 mmol)의 용액에 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDCI) (73.2 mg, 0.383 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (52 mg, 0.383 mmol), 트리에틸아민 (58.2 mg, 0.575 mmol), (1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (186 mg, 1.64 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (3 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 냉수로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (디클로로메탄 중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9 mg)을 수득하였다.
Figure pct00351
실시예 175: (R)-(4-(2-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00352
표제 화합물 (20 mg)은 실시예 163, 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 6-(디플루오로메틸)피콜린알데히드를 사용하고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조하였다.
Figure pct00353
실시예 176: (R)-(1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00354
표제 화합물 (26 mg, 43%)은 실시예 158에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 단계 5에서 3,3-디플루오로아제티딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00355
실시예 177 및 178: (2R,5S)-4-(2-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5-메틸-2-(피리딘-2-일)모르폴린 및 (2S,5S)-4-(2-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5-메틸-2-(피리딘-2-일)모르폴린
Figure pct00356
단계 1: 2-(옥시란-2-일)피리딘 1-옥시드
디클로로메탄 (500 mL) 중 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA, 172 g, 1000 mmol)의 현탁액에 2-비닐피리딘 (30 g, 285.7 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 환류 하에 36 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 알루미나 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 2-(옥시란-2-일)피리딘 1-옥시드를 백색 고체 (4.5 g, 10%)로서 수득하였다.
단계 2: 2-(2-(벤질((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-1-히드록시에틸)피리딘 1-옥시드
에탄올 (150 mL) 중 2-(옥시란-2-일)피리딘 1-옥시드 (6.6 g, 48.48 mmol)의 용액에 (S)-2-(벤질아미노)프로판-1-올 (16 g, 96.96 mmol) 및 탄산칼륨 (13.3 g, 96.96 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 알루미나 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 2-(2-(벤질((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-1-히드록시에틸)피리딘 1-옥시드를 황색 액체 (7 g, 22%)로서 수득하였다.
단계 3: 2-((5S)-4-벤질-5-메틸모르폴린-2-일)피리딘 1-옥시드
2-(2-(벤질((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-1-히드록시에틸)피리딘 1-옥시드 (7 g, 23.17 mmol)를 70% 황산 (70 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 환류 하에 7 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물로 희석하고, 수성 탄산나트륨 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 알루미나 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 2-((5S)-4-벤질-5-메틸모르폴린-2-일)피리딘 1-옥시드를 황색 액체 (3 g, 45%)로서 수득하였다.
단계 4: (5S)-5-메틸-2-(피리딘-2-일)모르폴린
에탄올 (30 mL) 중 10% 탄소상 팔라듐 (2 g)의 현탁액에 에탄올 (10 mL) 중 2-((5S)-4-벤질-5-메틸모르폴린-2-일)피리딘 1-옥시드 (3.5 g, 13.06 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 수소 분위기에 2 시간 동안 두었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, (5S)-5-메틸-2-(피리딘-2-일)모르폴린 (0.7 g)을 수득하였다.
Figure pct00357
단계 5: 6-((5S)-5-메틸-2-(피리딘-2-일)모르폴리노)-3-니트로피리딘-2-아민
디메틸술폭시드 (20 mL) 중 (5S)-5-메틸-2-(피리딘-2-일)모르폴린 (0.7 g, 3.93 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.68 g, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (0.68 g, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 110℃에서 4 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-((5S)-5-메틸-2-(피리딘-2-일)모르폴리노)-3-니트로피리딘-2-아민 (0.5 g, 41%)을 수득하였다.
단계 6: (2R,5S)-4-(2-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5-메틸-2-(피리딘-2-일)모르폴린 및 (2S,5S)-4-(2-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5-메틸-2-(피리딘-2-일)모르폴린
밀봉된 튜브 내의 에탄올 (10 mL) 중 6-((5S)-5-메틸-2-(피리딘-2-일)모르폴리노)-3-니트로피리딘-2-아민 (200 mg, 0.634 mmol)의 용액에 3-클로로벤즈알데히드 (100 mg, 0.698 mmol), 아디티온산나트륨 (420 mg, 2.40 mmol) 및 물 (0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고; 냉수를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 정제용 TLC (디클로로메탄 중 5% 아세톤)에 의해 정제하여, 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 부분입체이성질체 1 (실시예 177, 13 mg):
Figure pct00358
. 부분입체이성질체 2 (실시예 178, 21 mg):
Figure pct00359
실시예 179: (R)-(1-(2-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00360
단계 1: (R)-(1-(2-(5-브로모피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 및 물의 혼합물 중 (R)-(1-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (0.5 g, 1.5 mmol)의 용액에 5-브로모니코틴알데히드 (0.35 g, 1.6 mmol) 및 디티온산나트륨 (1.1 g, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기부를 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (R)-(1-(2-(5-브로모피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (400 mg, 60%)을 수득하였다.
단계 2: (R)-(1-(2-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
디메틸술폭시드 중 (R)-(1-(2-(5-브로모피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (0.05 g, 0.1 mmol)의 용액에 나트륨 메틸술피네이트 (NaSO2Me) (13 mg, 0.13 mmol), 아이오딘화구리, L-프롤린 및 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기부를 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 45%)을 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 180 및 181: (3R,4R)-1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-N,N,4-트리메틸피페리딘-3-카르복스아미드 및 (3S,4S)-1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-N,N,4-트리메틸피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00362
단계 1: 시스-tert-부틸 3-(디메틸카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중 시스-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-3-카르복실산 (문헌 [Bulletin de la Societe Chimique de France 1986, 4, 663-8]에 기재된 방법으로 합성한 시스-4-메틸피페리딘-3-카르복실산을 N-Boc 보호하여 제조함) (0.4 g, 1.64 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.64 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (132 mg, 1.64 mmol), 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI, 265 mg, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 시스-tert-부틸 3-(디메틸카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 68%)를 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 시스-N,N-4-트리메틸피페리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
시스-tert-부틸 3-(디메틸카르바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3g, 1.12 mmol)에 에테르 중 염화수소의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜, 시스-N,N,4-트리메틸피페리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.16 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: 시스-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N,N,4-트리메틸피페리딘-3-카르복스아미드
디메틸술폭시드 (5 mL) 중 N,N,4-트리메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (0.16 g, 0.96 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.2 mL, 0.96 mmol) 및 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (0.168 g, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-N,N,4-트리메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (0.2 g, 68%)를 수득하였다.
단계 4: (3R,4R)-1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-N,N,4-트리메틸피페리딘-3-카르복스아미드 및 (3S,4S)-1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-N,N,4-트리메틸피페리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물은 실시예 163, 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 N,N,4-트리메틸피페리딘-3-카르복스아미드 및 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민을 사용하여 제조함으로써 라세미 혼합물을 수득하였고, 이를 키랄 HPLC에 의해 추가로 정제하여 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2를 수득하였다. 거울상이성질체 1 (실시예 180, 8.4 mg):
Figure pct00363
.
거울상이성질체 2 (실시예 181, 6.6 mg):
Figure pct00364
실시예 182: (R)-(1-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00365
에탄올 (15 mL) 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (250 mg, 0.711 mmol)의 용액에 6-시클로프로필피콜린알데히드 (0.137 g, 0.974 mmol), 아디티온산나트륨 (536 mg, 2.96 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 17%)을 수득하였다.
Figure pct00366
실시예 183: (R)-(1-(2-(5-시클로프로필피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00367
에탄올 중 에틸 5-시클로프로필니코틴이미데이트 (0.2 g, 1.04 mmol)의 용액에 아세트산 (0.1 mL), 트리에틸아민 (0.1 mL) 및 에탄올 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 염 (0.4 g, 1.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물에 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.025 g)을 수득하였다.
Figure pct00368
실시예 184: (R)-(1-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00369
표제 화합물은 실시예 158에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 최종 단계에서 3-피롤린 대신 3,3-디플루오로피롤리딘 및 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00370
실시예 185: (R)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00371
에탄올 (10 mL) 중 (R)-1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.722 mmol)의 용액에 2-시클로프로필피리미딘-4-카르브알데히드 (106 mg, 0.722 mmol), 황 분말 (69 mg, 2.16 mmol), 및 아세트산 (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 13.5%)을 수득하였다.
Figure pct00372
실시예 186: (R)-(4-(2-(6-시클로프로필피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)모르폴린-2-일)(모르폴리노)메타논
Figure pct00373
표제 화합물은 실시예 112에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하여 제조하되, 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수용액 및 중탄산나트륨의 포화 수용액 대신 물로만 세척하였다.
Figure pct00374
실시예 187: (R)-피롤리딘-1-일(1-(8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)메타논
Figure pct00375
에탄올 (5 mL) 중 에틸 6-(트리플루오로메틸)피콜린이미데이트 (291 mg, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.4 mmol)의 용액에 에탄올 (10 mL) 중 (R)-(1-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (400 mg, 1.1 mmol) 및 아세트산 (0.3 mL, 6.6 mmol)의 용액을 실온에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 20%)을 수득하였다.
Figure pct00376
실시예 188: (R)-(1-(2-(2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00377
단계 1: (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 (20 mL) 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (1.5 g, 4.7 mmol)의 용액을 실온에서 10% 탄소상 팔라듐 (800 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-(1-(2-(2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
아세트산 (2.9 mL, 48.58 mmol) 및 에틸 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판이미데이트 (중간체 54)를 이전 단계에서 제조한 에탄올 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 530 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00378
실시예 189: (R)-(1-(2-(1-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00379
에탄올 (1.86 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (189 mg, 0.653 mmol) 및 에틸 1-(4-(메틸티오)-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 (157 mg, 0.697 mmol)의 용액에 아세트산 (0.372 mL)에 이어서 트리에틸아민 (0.545 mL, 3.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 염화암모늄의 포화 수용액 (100 mL)과 디클로로메탄 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00380
실시예 190 및 191: [(R)-1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-일](피롤리딘-1-일)메타논 및 [(S)-1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-일](피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00381
단계 1: 1-니트로소피페리딘-3-카르복실산
수성 염산 (2N, 20 mL)을 피페리딘-3-카르복실산 (5.02 g, 38.87 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 냉각시키고, 물 (4 mL) 중 아질산나트륨 (2.78 g, 40.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (2x)로 세척하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-니트로소피페리딘-3-카르복실산 (4.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00382
단계 2: (2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실산
수성 소듐 듀테록시드 (1N, 35 mL)를 1-니트로소피페리딘-3-카르복실산 (2.50 g, 15.32 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 중수소화 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL x 5)으로 추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨/황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 고체 (0.81 g)를 수득하였다. 수성 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류 용매를 메탄올-d4 (5 mL x 2)로 공비증류시켰다. 잔류물을 메탄올-d4 (15 mL) 중에서 50℃에서 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시키고, 건조시켜, 고체 (1.65 g)를 수득하였다. 두 덩이의 단리된 고체를 합하고, 소듐 듀테록시드 용액 (0.5 M, 중수소화수 (D2O) 45 mL 중 소듐 듀테록시드 2.5)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 2 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 이어서 0℃로 냉각시켰다. 알루미늄-니켈 합금 (11 g)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한 다음, 35℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 고체를 중수소화수 (D2O) (3 mL x 3)로 세척하였다. 여과물의 pH을 0에서 3으로 조정하고, 용액을 50℃에서 감압 하에 농축시킨 다음, 생성된 잔류물을 진공 하에 40℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 건조된 잔류물을 중수소화 메탄올-d4 (12 mL) 중에서 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실산 (1.65 g)을 수득하였다.
단계 3: 에틸 (2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트
0℃에서 에탄올 중 (2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실산 (500 mg, 2.94 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.6 mL, 8.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압 하에 제거하여 에틸 (2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트 (500 mg)를 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 4: 에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴 (15 mL) 중 에틸 (2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.53 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL, 7.59 mmol)의 용액에 6-클로로-3-니트로피리딘 (306 mg, 1.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 메쉬 실리카 겔 (석유 에테르 중 20-40% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트 (500 mg)를 수득하였다.
단계 5: 에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트
에탄올 (20 mL) 중 10% 탄소상 팔라듐 (300 mg)의 현탁액에 에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 수소 분위기에 두었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하여, 에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 6: 에틸 1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트
이전 단계로부터의 에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트를 함유하는 여과물에 실온에서 에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 (중간체 57), 아세트산 (0.5 mL) 및 황 (2 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 메쉬 실리카 겔 (석유 에테르 중 30-70% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 에틸 1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트 (500 mg)를 수득하였다.
단계 7: 1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실산
수산화리튬 (146 mg, 3.57 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란:물의 혼합물 (15 mL) 중 에틸 1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하고, pH가 6이 될 때까지 수성 층을 수성 염산 (2N)으로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실산 (300 mg)을 수득하였다.
단계 8: [(R)-1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-일](피롤리딘-1-일)메타논 및 [(S)-1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-일](피롤리딘-1-일)메타논
피롤리딘 (0.1 mL, 0.25 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.25 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (116 mg, 0.30 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 이어서 키랄 분리에 의해 정제하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다. 거울상이성질체 1 (실시예 190, 37 mg, 33% 수율):
Figure pct00383
키랄 HPLC 체류 시간 13.727 분 (방법: 칼럼: 키랄 팩 IA 4.6 X 250 mm, 5μM; 이동상 D: n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상 C: 에탄올; 등용매: 75:25; 유량: 1.0 mL/분). 거울상이성질체 2 (실시예 191, 35 mg, 31% 수율):
Figure pct00384
키랄 HPLC 체류 시간 11.905 분 (방법: 거울상이성질체 1에 대한 것과 동일). * 양 거울상이성질체에 있어서, 1H NMR 통합은 이 위치에서 중수소의 부분적인 혼입을 나타낸다.
실시예 192 및 193: ((R)-1-(2-((R)-1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 및 ((R)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00385
에탄올 (14.0 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (1.02 g, 2.8 mmol)의 용액에 아세트산 (3.21 mL, 56 mmol)을 첨가하고, 이어서 캐뉼라를 통해 에틸 2-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)프로판이미데이트의 용액 (중간체 59)을 첨가하였다. 트리에틸아민 (2.34 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 90℃로 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 염화암모늄의 포화 수용액 (100 mL)과 디클로로메탄 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다시 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (200 mL) 및 염수 (300 mL)로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-25% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다 (125 mg, 11% 수율). 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 부분입체이성질체 1 (실시예 192, 34 mg): 키랄 HPLC 체류 시간 7.575 분;
Figure pct00386
부분입체이성질체 2 (실시예 193, 36 mg): 키랄 HPLC 체류 시간 8.903 분. (키랄 방법: 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18 50 x 3.0 mm 2.6 μM; 구배: 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 메탄올 중 0.1% 포름산; 시간(분)/%B: 0.00/0, 0.30/0, 3.00/100; 3.70/100, 3.71/0; 4.00/0; 유량: 1.0 mL/분);
Figure pct00387
실시예 194: (R)-(1-(2-(1-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00388
에탄올 (1.5 mL) 중 조 물질 에틸 1-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 (79.5 mg, 0.380 mmol)의 용액에 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (151 mg, 0.417 mmol)에 이어서 빙초산 (0.435 mL, 7.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 트리에틸아민 (0.318 mL, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20 분 동안 가열한 다음, 85℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액 (40 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기부를 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (40 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00389
실시예 195: (R)-(1-(2-(1-(2-시클로프로필옥사졸-4-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00390
표제 화합물은 실시예 160에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 출발 물질로서 1-(2-시클로프로필옥사졸-4-일)시클로프로판카르복실산을 사용하여 거울상이성질체적으로-풍부한 혼합물을 수득하였고, 이를 키랄 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00391
실시예 196-A 및 197: ((R)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 및 ((R)-1-(2-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00392
에탄올 (15 mL) 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (3.65 g, 10.1 mmol)의 현탁액에 실온에서 에틸 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판이미데이트 조 혼합물의 용액 (중간체 60)에 이어서 아세트산 (11.5 mL, 201 mmol)을 첨가하였다. 트리에틸아민 (8.4 mL, 60.4 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)와 염화암모늄의 포화 수용액 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기부를 중탄산나트륨의 포화 수용액 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 순차적으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 정제용 키랄 HPLC (방법: 칼럼: 페노메넥스 셀룰로스-2 250 x 21.2 mm 5μ; 이동상 A: 헵탄; 이동상 B: 에탄올; 구배: 초기 - 5%B, 시간 (분)/%B: 0.00/5, 1.50/5, 10.0/100, 11.0/100, 12.5/5; 유량: 28 mL/분)에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 각각의 부분입체이성질체를 추가로 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 용액 중 20% 메탄올 0-40%에서 디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다. 부분입체이성질체 1: ((R)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (실시예 196-A, 1.05 g, 24% 수율):
Figure pct00393
키랄 HPLC 체류 시간 7.587 분 (방법: 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18 50 x 3.0 mm 2.6 μ; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 메탄올 중 0.1% 포름산; 구배: 초기 - 0%B, 시간(분)/%B: 0.00/0, 0.30/0, 3.00/100, 3.70/100, 3.71/0, 4.00/0; 유량: 1.0 mL/분). 부분입체이성질체 2: ((R)-1-(2-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (실시예 197, 0.84 g, 19% 수율):
Figure pct00394
실시예 196-B: ((R)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드
Figure pct00395
THF (1.5 mL) 중 실시예 196-A (457 mg, 1.07 mmol)의 용액에 새롭게 제조한 디옥산/THF 중 1N HCl (1:3, 1.07 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 시드 결정으로서 ((R)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 8 mg으로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체 물질을 스패튤라로 부수고, 약 30 초 동안 음파처리하고, 추가의 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 THF (4.5 mL)로 희석하고, 백색의 크림 같은 균질한 현탁액을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집한 고체를 THF (20 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 밤새 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (380 mg, 76%)로서 수득하였다. 편광 광학 현미경 하에서의 관찰은 완전한 결정질 물질임을 보여주었다.
Figure pct00396
실시예 196-A 및 197의 절대 입체배위는 상기 방법을 통해 합성한 실시예 196-A 및 197 및 (R)-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판산 (중간체 68)으로부터 출발하여 하기 절차에 의해 합성한 ((R)-1-(2-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (실시예 197) 사이의 키랄 HPLC 체류 시간을 비교하여 확인하였다:
단계 1: (R)-tert-부틸 2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00397
디-tert-부틸 디카르보네이트 (327 mg, 1.50 mmol) 및 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 염 (362, 1.00 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 실온에서 질소 하에 현탁시켰다. 중탄산나트륨의 포화 수용액 (2.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 50-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바메이트 (295 mg, 76%)를 수득하였다.
Figure pct00398
단계 2: tert-부틸 2-((R)-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판아미도)-6-((R)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00399
(R)-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판산 (105 mg, 0.60 mmol) 및 (R)-tert-부틸 2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바메이트 (195 mg, 0.50 mmol)를 피리딘 (0.20 mL, 2.5 mmol)을 함유하는 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 중에 실온에서 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 교반하면서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (0.375 mL, 에틸 아세테이트 중 50% 용액, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 염산의 수용액 (0.5 M, 1 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (5 mL), 중탄산나트륨의 포화 수용액 (5 mL), 및 염수 (5 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 건조시켜 tert-부틸 2-((R)-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판아미도)-6-((R)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바메이트 (268 mg, 98% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00400
단계 3: ((R)-1-(2-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
tert-부틸 2-((R)-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판아미도)-6-((R)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일카르바메이트 (55 mg, 0.10 mmol)를 아세트산 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서 메탄술폰산 (32 μL, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 분 동안 볼텍싱하면서 아세트산나트륨 (49 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반한 다음, 물 (2.5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 중탄산나트륨의 포화 수용액 (10 mL x 2), 물 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄이 담긴 플라스크로 옮기고, 혼합물을 농축시켜, 투명한 유리를 수득하였다. 유리를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (39.8 mg, 93% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00401
키랄 HPLC 체류 시간 13.08 분 (방법: 키랄팩 AD-H 0.46 x 15 cm; 이동상: 1.5 분 10% 이소프로필 알콜/헵탄, 1.5-10 분 10% 이소프로필 알콜/펩탄에서 90% 이소프로필 알콜/헵탄, 10-18 분 90% 이소프로필 알콜/헵탄; 유량: 0.4 mL/분); 98.3% de.
실시예 198 및 199: ((R)-1-(8-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 및 ((R)-1-(8-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00402
플라스크에 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 염 (1.24 g, 3.416 mmol), 에탄올 (4 mL), 아세트산 (3.9 mL, 68.3 mmol), 및 에틸 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판이미데이트 조 반응 혼합물 (758 mg, 3.76 mmol, 에탄올 8 mL 중 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 트리에틸아민 (2.9 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 염화암모늄의 포화 수용액 (20 mL)과 디클로로메탄 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 중탄산나트륨의 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 염기 세척액을 디클로로메탄 (20 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.68 g, 46% 수율)의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 정제용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 부분입체이성질체 1 (실시예 198, 189 mg, 13% 수율):
Figure pct00403
키랄 HPLC 체류 시간 3.03 분 (방법: 키랄셀 OJ-H 10 x 250; 이동상 80/20 CO2/메탄올; 유량: 10.0 mL/분). 부분입체이성질체 2 (실시예 199, 197 mg, 14% 수율):
Figure pct00404
실시예 200: (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논
Figure pct00405
단계 1: (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴 (20 mL) 중 (R)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (1.2 g, 6.21 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.61 mL, 18.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (753 mg, 4.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (1.1 g)를 수득하였다.
Figure pct00406
단계 2: (R)-에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트
에탄올 (30 mL) 중 (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 6.60 mmol)의 용액을 실온에서 에탄올 중 10% 탄소상 팔라듐 (500 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 4 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: 에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드 염
건조 염화수소 기체로 에탄올 (10 mL) 중 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판 카르보니트릴 (1.2 g, 0.75 mmol)의 용액을 통해 0℃에서 15 분 동안 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트를 수득하였다. 조 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 4: (R)-에틸 1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트
아세트산 (2.5 mL, 41.66 mmol)을 단계 2에서 제조한 (R)-에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 이어서 단계 3에서 제조한 에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드 염을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카 겔, 석유 에테르 중 25-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-에틸 1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (900 mg)를 수득하였다.
Figure pct00407
단계 5: (R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산
수산화리튬 (500 mg, 10.20 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란/물 (1:1, 10 mL) 중 (R)-에틸 1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (900 mg, 2.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물의 pH를 염산 수용액 (1N)을 사용하여 6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (700 mg)을 수득하였다.
Figure pct00408
단계 6: (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논
3,3-디플루오로아제티딘 (33 mg, 0.2 mmol)을 실온에서 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 (R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.25 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.77 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (118 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 43% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00409
실시예 201: ((R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00410
표제 화합물은 실시예 200에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 단계 5에서 (R)-2-메틸피롤리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00411
실시예 202: ((R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00412
표제 화합물은 실시예 200에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 단계 5에서 (S)-2-메틸피롤리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00413
실시예 203: (R)-(1-(2-(1-(피라진-2-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00414
단계 1: (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(피라진-2-일)시클로프로판카르복스아미드
무수 디클로로메탄 (15 mL) 중 1-(피라진-2-일)시클로프로판카르복실산 (0.11 g, 0.669 mmol)의 용액에 실온에서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (0.3 g, 0.803 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (0.29 g, 0.803 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(피라진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (100 mg)를 수득하였다.
Figure pct00415
단계 2: (R)-(1-(2-(1-(피라진-2-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
무수 메탄올 (0.072 mL, 1.78 mmol) 중 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(피라진-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (0.1 g, 0.22 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (54 mg, 1.1 mmol) 및 이소부탄올 (3.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 mg)을 수득하였다.
Figure pct00416
실시예 204: (R)-(1-(2-(1-(피리미딘-2-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00417
단계 1: (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 (10 mL) 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (0.2 g, 0.62 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (200 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 실온에서 3 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-(1-(2-(1-(피리미딘-2-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
1-(피리미딘-2-일)시클로프로판카르브알데히드 (0.11 g, 0.747 mmol), 황 (40 mg, 1.24 mmol), 및 아세트산 (0.6 mL)을 에탄올 중, 이전 단계 동안 제조된 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00418
실시예 205: (R)-아제티딘-1-일(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
Figure pct00419
단계 1: (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트
6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (1.25 g, 7.22 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (25 mL) 중 (R)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (2.0 g, 10.32 mmol) 및 트리에틸아민 (2.87 mL, 20.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 0-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (2 g)를 수득하였다.
Figure pct00420
단계 2: (R)-에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드
에탄올 (10 mL) 중 (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (400 mg, 1.36 mmol)의 용액을 실온에서 에탄올 중 10% 탄소상 팔라듐 (200 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 수소화한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 에테르 중 염화수소의 용액을 여과물에 첨가하여 (R)-에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드를 침전시켰다.
Figure pct00421
단계 3: (R)-에틸 1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트
아세트산 (0.5 mL, 8.88 mmol), 에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 (445 mg, 1.78 mmol), 촉매량의 황, 및 트리에틸아민 (0.8 mL, 5.92 mmol)을 실온에서 에탄올 (25 mL) 중 (R)-에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (500 mg, 1.48 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 25-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-에틸 1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (300 mg)를 수득하였다.
Figure pct00422
단계 4: (R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산
수산화리튬 (27.6 mg, 1.1 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란/물 (1:1, 6 mL) 중 (R)-에틸 1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, pH를 수성 염화수소 (1N)를 사용하여 6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (200 mg)을 수득하였다.
Figure pct00423
단계 5: (R)-아제티딘-1-일(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
아제티딘 (0.1 mL, 1.42 mmol)을 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 (R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (50 mg, 1.29 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (49 mg, 1.29 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 3.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
Figure pct00424
실시예 206: (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(모르폴리노)메타논
Figure pct00425
표제 화합물은 실시예 205에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 단계 5에서 모르폴린을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00426
실시예 207 및 208: ((3R,4R)-1-(8-(1-(1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 및 ((3S,4S)-1-(8-(1-(1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00427
단계 1: 4-메틸피페리딘-3-카르복실산
아세트산 (40 mL) 중 4-메틸니코틴산 (5.0 g, 36.46 mmol)을 산화백금 (500 mg)의 습식 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 수소 분위기 (200 PSI) 하에 실온에서 18 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 질소 하에 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-메틸피페리딘-3-카르복실산 (6.0 g)을 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 에틸 4-메틸피페리딘-3-카르복실레이트
염화수소 기체로 에탄올 (150 mL) 및 아세트산 (30 mL) 중의 4-메틸피페리딘-3-카르복실산 (6.0 g, 41.90 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 버블링하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 48 시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (5.0 g)를 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: 시스-1-tert-부틸 3-에틸 4-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트
디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.26 g, 15.20 mmol)를 0℃에서 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 에틸 4-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (2.0 g, 11.68 mmol) 및 트리에틸아민 (3.9 mL, 28.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 1-tert-부틸 3-에틸 4-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 시스 및 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물 (3.0 g)을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 시스-1-tert-부틸 3-에틸 4-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (2.5 g)를 수득하였다.
단계 4: 시스-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-3-카르복실산
수산화나트륨의 수용액 (2N, 20 mL)을 0℃에서 메탄올 (20 mL) 중 시스-1-tert-부틸 3-에틸 4-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (2.5 g, 9.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 수성 염산 (1N)을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 시스-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-3-카르복실산 (2.2 g)을 수득하였다.
단계 5: 시스-tert-부틸 4-메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (4.12 g, 10.85 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.33 g, 18.08 mmol) 및 피롤리딘 (782 mg, 10.85 mmol)을 실온에서 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 시스-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-3-카르복실산 (2.2 g, 9.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 시스-tert-부틸 4-메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.6 g)를 수득하였다.
단계 6: 시스-(4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
포화된 에테르성 염화수소 (40 mL)를 0℃에서 에테르 (20 mL) 중 시스-tert-부틸 4-메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.6 g, 8.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 시스-(4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (1.7 g)을 수득하였다.
단계 7: 시스-(1-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
아세토니트릴 (20 mL) 중 시스-(4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (1.7 g, 8.60 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.65 mL, 26.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민 (1.19 g, 6.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 빙냉수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 40-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 시스-(1-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (1.6 g)을 수득하였다.
Figure pct00428
단계 8: 시스-(1-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 중 10% 탄소상 팔라듐 (350 mg)의 현탁액을 에탄올 (20 mL) 중 시스-(1-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (600 mg, 1.79 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 실온에서 2 시간 동안 수소화하였다. 현탁액을 질소 분위기 하에 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 다음에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 9: ((3R,4R)-1-(8-(1-(1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 및 ((3S,4S)-1-(8-(1-(1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
2-(1H-피라졸-1-일)아세토니트릴 (385 mg, 2.15 mmol), 황 (60 mg) 및 아세트산 (1.7 mL, 28.73 mmol)을 이전 단계에서 제조한 (1-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)-4-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 함유하는 여과물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 0-4% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다. 거울상이성질체 1 (실시예 207, 75 mg): 키랄 HPLC 체류 시간: 7.222 분 (방법: 칼럼: 키랄팩 IA 4.6 X 250MM, 5μM; 이동상 D: n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상: 이소프로필 알콜 (IPA); 등용매 70:30; 유량: 1.0 mL/분). MS (ES+)(M+H) 421.3; LCMS 체류 시간: 1.978 분 (방법 N1). 거울상이성질체 2 (실시예 208, 78 mg): 키랄 HPLC 체류 시간: 8.745 분 (방법: 거울상이성질체 1과 동일); MS (ES+) (M+H) 421.3; LCMS 체류 시간: 1.966 분 (방법 N1).
실시예 209: (R)-(1-(8-(1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00429
단계 1: (R)-(1-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 중 10% 탄소상 팔라듐 (100 mg)의 현탁액을 에탄올 (10 mL) 중 (R)-(1-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 실온에서 2 시간 동안 수소화하였다. 현탁액을 질소 분위기 하에 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-(1-(8-(1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에틸 1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 (148 mg, 0.75 mmol) 및 아세트산 (0.8 mL)을 이전 단계에서 제조한 (R)-(1-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 함유하는 여과물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 0-4% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00430
실시예 210: (R)-(1-(8-(1-(1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00431
표제 화합물은 실시예 209에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 단계 2에서 에틸 1-(1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00432
실시예 211: (R)-5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00433
단계 1: (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드
에탄올 (40 mL) 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (4.0 g)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 수소 분위기 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 1,4-디옥산 중 염화수소 (4N, 15 mL)를 여과물에 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-피롤리딘-1-일(1-(2-(트리클로로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
포름산 (2.8 mL) 및 트리플루오로에탄올 (61 mL)을 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드에 첨가하였다. 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (1.65 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속 단계에 추가의 후처리 또는 정제없이 사용하였다.
단계 3: (R)-5-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드
바이알에 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (2.0 당량, 300 μmol)에 이어서 (R)-피롤리딘-1-일(1-(2-(트리클로로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논 (815 μL, 150 μmol, 이전 단계에서 제조된 0.2 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 (2 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00434
실시예 212: (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메타논
Figure pct00435
단계 1: (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트
6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (0.8 g, 4.64 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 (R)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 5.16 mmol) 및 트리에틸아민 (1.56 g, 15.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 10-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (1.0 g)를 수득하였다.
Figure pct00436
단계 2: (R)-에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트
에탄올 (30 mL) 중 (R)-에틸 1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 3.39 mmol)의 용액에 실온에서 에탄올 중 10% 탄소상 팔라듐 (500 mg)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 4 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: (R)-에틸 1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트
아세트산 (4.3 g, 67.2 mmol)을 에탄올 (25 mL) 중 (R)-에틸 1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (890 mg, 3.36 mmol), 에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 (445 mg, 1.78 mmol) 및 트리에틸아민 (0.8 mL, 5.92 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르 중 20-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-에틸 1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (600 mg)를 수득하였다.
Figure pct00437
단계 4: (R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산
수산화리튬 (182.4 mg, 4.32 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란:물 (1:1, 20 mL) 중 (R)-에틸 1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (600 mg, 1.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 용액의 pH를 수성 염산 (1N)을 사용하여 2로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (500 mg)을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00438
단계 5: (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메타논
3-피롤린 (98.5 mg, 1.41 mmol)을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 (R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-카르복실산 (500 mg, 1.29 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (541 mg, 1.41 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (334.7 mg, 2.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물 (510 mg)을 수득하였다.
Figure pct00439
실시예 213: (R)-(4-(8-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00440
단계 1: (R)-tert-부틸 2-(피롤리딘-1-카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (1.47 g, 4.3 mmol)를 실온에서 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 (R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (1 g, 4.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.11 g, 8.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 피롤리딘 (0.45 mL, 5.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 디클로로메탄 중 0-0.5% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(피롤리딘-1-카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.62 g)를 수득하였다.
단계 2: (R)-모르폴린-2-일(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (20 mL) 중 염화수소의 용액을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(피롤리딘-1-카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.62 g, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 (R)-모르폴린-2-일(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 (0.4 g)를 수득하였다.
단계 3: (R)-(4-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논
2-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민 (106 mg, 0.612 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (10 mL) 중 (R)-모르폴린-2-일(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.68 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 (R)-(4-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (0.11 g)을 수득하였다.
Figure pct00441
단계 4: (R)-(4-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 (15 mL) 중 (R)-(4-(4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (0.15 g, 0.46 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (300 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 실온에서 3 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 5: (R)-(4-(8-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 (0.13 g, 0.46 mmol), 황 (15 mg), 아세트산 (0.53 mL, 9.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.39 mL, 2.79 mmol)을 이전 단계에서 제조된 (R)-(4-(4,5-디아미노피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 함유하는 여과물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (13 mg)을 수득하였다.
Figure pct00442
실시예 214: (R)-(1-(2-(1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00443
에탄올 중 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (0.4 g, 1.36 mmol)의 용액에 에틸 1-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)시클로프로판카르브이미데이트 (600 mg, 조 물질), 트리에틸아민 (5 mL) 및 아세트산 (6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 215: (R)-(1-(2-(1-(1H-이미다졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00445
단계 1: (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 (15 mL) 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (0.11 g, 0.34 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (210 mg)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 3 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-(1-(2-(1-(1H-이미다졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
1-(1H-이미다졸-1-일)시클로프로판카르브알데히드 (60 mg, 0.44 mmol), 황 (10 mg), 및 아세트산 (0.5 mL)을 이전 단계에서 제조된 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 함유하는 여과물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 정제용 TLC (디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00446
실시예 216 및 217: ((3R,6S)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 및 ((3S,6R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00447
단계 1: 시스-tert-부틸 2-메틸-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (7.50 g, 19.72 mmol), 디이소프로필에틸아민 (7.08 mL, 39.45 mmol) 및 피롤리딘 (1.40 g, 19.72 mmol)을 무수 디클로로메탄 (40 mL) 중 시스-1-(tert-부톡시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산 (문헌 [J. Med. Chem. 2011, 54, 1871-1895]에 기재된 방법에 의해 유사하게 제조된, 시스-6-메틸피페리딘-3-카르복실산의 N-Boc 보호에 의해 합성된 것) (4.0 g, 16.44 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 시스-tert-부틸 2-메틸-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g)를 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 시스-(6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드
에테르 (50 mL) 중 염화수소의 포화 용액을 0℃에서 에테르 (10 mL) 중 시스-tert-부틸 2-메틸-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 13.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 에테르성 염화수소를 증발시키고, 디에틸 에테르로부터 잔류물을 농축시켜, 시스-(6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 (3.0 g)를 수득하였다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: 시스-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
아세토니트릴 (10 mL) 중 시스-(6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 히드로클로라이드 (0.5 g, 2.15 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.89 mL, 6.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (260 mg, 1.50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 시스-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (0.5 g)을 수득하였다.
Figure pct00448
단계 4: 시스-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)-6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 (20 mL) 중 시스-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)-6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (500 mg, 1.50 mmol)의 용액을 에탄올 중 10% 탄소상 팔라듐 (250 mg)의 현탁액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 2 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 5: ((3R,6S)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 및 ((3S,6R)-1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에틸 1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로판카르브이미데이트 (485 mg, 1.80 mmol) 및 아세트산 (1.5 mL)을 이전 단계에서 제조된 시스-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)-6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 함유하는 여과물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-4% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다 (180 mg). 라세미 혼합물을 키랄 HPLC에 의해 추가로 정제하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다. 거울상이성질체 1 (실시예 216, 65 mg): 키랄 HPLC 체류 시간 12.120 분 (방법: 키랄 팩 IA 4.6 X 250MM, 5μM; 이동상 D: n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상 C: 에탄올; 등용매: 80:20; 유량: 1.0 mL/분); MS (ES+APCI) (M+H) 454.1; LCMS 체류 시간: 3.636 분 (방법 S1). 거울상이성질체 2 (실시예 217, 60 mg): 키랄 HPLC 체류 시간 15.424 분 (방법: 거울상이성질체 1에 대한 것과 동일); MS (ES+APCI) (M+H) 454.2; LCMS 체류 시간: 3.640 분 (방법 S1).
실시예 218 및 219: ((3R,6S)-1-(8-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)-6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 및 ((3S,6R)-1-(8-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)-6-메틸피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00449
표제 화합물은 실시예 216 및 217에서 사용한 것과 유사한 방법에 의하되, 단계 3에서 2-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민을 사용하여 제조하였다. 거울상이성질체 1 (실시예 218, 28 mg): 키랄 HPLC 체류 시간 9.672 분 (방법: 키랄 팩 IA 4.6 x 250mm, 5μm; 이동상 D: n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상 C: 에탄올; 등용매: 80:20; 유량: 1.0 mL/분); MS (ES+) (M+H) 455.3; LCMS 체류 시간: 2.318 분 (방법 N1). 거울상이성질체 2 (실시예 219, 18 mg): 키랄 HPLC 체류 시간 11.149 분 (방법: 거울상이성질체 1에 대한 것과 동일); MS (ES+) (M+H) 455.3; LCMS 체류 시간: 2.315 분 (방법 N1).
실시예 220: (R)-아제티딘-1-일(1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)메타논
Figure pct00450
표제 화합물은 실시예 71에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00451
실시예 221: (R)-N-(시클로프로필메틸)-1-(2-(2-시클로프로필피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00452
표제 화합물은 실시예 71에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00453
실시예 222: (R)-(1-(2-(1-(피리다진-3-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00454
단계 1: (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(피리다진-3-일)시클로프로판카르복스아미드
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(피리다진-3-일)시클로프로판카르복실산 (160 mg, 0.97 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (445mg, 1.17 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (330 mg, 2.4 mmol)의 혼합물에 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시킨 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 디히드로클로라이드 (350 mg, 0.98 mmol)를 디이소프로필에틸 아민 (330 mg, 2.4 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카겔 메쉬, 석유 에테르 중 60-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(피리다진-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 23%)를 수득하였다.
Figure pct00455
단계 2: (R)-(1-(2-(1-(피리다진-3-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
소듐 메톡시드 (74.4 mg, 1.37 mmol)를 이소부탄올 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 (R)-N-(2-아미노-6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(피리다진-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
Figure pct00456
실시예 223: (R)-(1-(2-(1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure pct00457
단계 1: (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
에탄올 (25 mL) 중 (R)-(1-(6-아미노-5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (0.500 g, 1.56 mmol)의 용액에 에탄올 중에 현탁시킨 탄소상 팔라듐 10% (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체가 충전된 풍선을 사용하여 3 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: (R)-(1-(2-(1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
이전 단계 동안 제조된 (R)-(1-(5,6-디아미노피리딘-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 에탄올 (10 mL) 중 에틸 1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)시클로프로판카르브이미데이트 (0.39 g, 2.0 mmol), 황 (20 mg, 0.31 mmol) 및 아세트산 (0.96 mL, 15.5 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 18%)을 수득하였다.
Figure pct00458
약리학적 데이터
하기 프로토콜은 당업자에 의해 변경될 수 있음은 당연하다.
인간 DGAT2 (hDGAT2) 구축물의 생성
hDGAT2의 구축물은 N-말단 FLAG 태그 (아미노산 서열 AspTyrLysAspAspAspAspLys을 갖는 옥타펩티드)를 부착하여 생성하였다. FLAG-태그가 부착된 hDGAT2 구축물을 위해, hDGAT2에 대한 cDNA를 진스크립트(Genscript)에서 주문-합성하고, BamHI/XhoI 제한 효소를 사용하여 pFastBac1 벡터 (인비트로젠(Invitrogen)) 내로 클로닝하여, N-말단에 FLAG-태그가 부착된 pFastBac1-FLAG-hDGAT2 구축물 (아미노산 1-388)을 생성하였다. 구축물은 양 방향에서 서열분석하여 확인하였다.
DGAT2 발현 및 DGAT2 막 분획의 제조
FLAG-태그가 부착된 hDGAT2를 위한 재조합 바큘로바이러스는 제조업체의 프로토콜에 따라 SF9 곤충 세포에서 Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현 시스템 (인비트로젠)을 사용하여 생성하였다. hDGAT2의 발현을 위해, Sf900II 배지에서 성장시킨 SF9 세포 (20 L)를 웨이브 바이오리액터 시스템(Wave Bioreactor System) 20/50P 웨이브 백 (지이 헬스케어(GE Healthcare)) 내에서 hDGAT2 바큘로바이러스로 감염 다중도 1로 감염시켰다. 감염 40 시간 후, 이어서 세포를 5,000 x g에서의 원심분리에 의해 수확하였다. 세포 펠릿을 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중에 재현탁시켜 세척하고, 5,000 x g에서의 원심분리에 의해 수집하였다. 세포 페이스트를 액체 N2 중에서 급속 동결시키고, 필요할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 달리 나타내지 않는 한, 이하의 모든 작업은 4℃ 미만에서 행하였다. 세포를 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 완전한 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 포함하는 용해 완충제 (50 mM 트리스-HCl, pH 8.0, 250 mM 수크로스) 중에 세포 페이스트 1 g 당 완충제 3 ml의 비율로 재현탁시켰다. 세포를 다운스 균질화기로 용해시켰다. 1,000 x g에서 20 분 동안 원심분리하여 세포 잔해를 제거하고, 상청액을 100,000 x g에서 1 시간 동안 원심분리하였다. 초원심분리 튜브를 상부까지 빙냉 PBS로 채운 후 경사분리함으로써, 생성된 펠릿을 3회 헹구었다. 세척된 펠릿을 8 mM 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트 (CHAPS)를 함유하는 용해 완충제 (본래의 세포 페이스트 1 g 당 완충제 1 mL의 비율) 중에서 1 시간 동안 부드럽게 교반하며 재현탁시키고, 다시 100,000 x g에서 1 시간 동안 원심분리하였다. 생성된 상청액 (hDGAT2 막 분획)을 분취하고, 액체 N2 중에서 급속 냉동시키고, 사용시까지 -80℃에서 저장하였다.
시험관내 DGAT2 검정 및 DGAT2 억제제에 대한 IC50 값의 결정
IC50 값을 결정하기 위해, 반응을 384-웰 백색 폴리플레이트 (퍼킨 엘머)에서 총 부피 20 μL로 실행시켰다. 100% DMSO에 용해되어 각 웰의 바닥에 점적된 1 μL의 화합물에, 5 μL의 0.04% 소 혈청 알부민 (BSA) (유리 지방산, 시그마 알드리치)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 이 혼합물에, 200 nM 메틸 아라키도닐 플루오로포스포네이트를 함유하는 100 mM Hepes-NaOH, pH 7.4, 20 mM MgCl2 (케이만 케미칼(Cayman Chemical); 아르곤 기체 하에서 에틸 아세테이트 원액으로부터 건조되고, 5 mM 원액으로서 DMSO 중에 용해된 것) 중에 희석시킨 10 μL의 hDGAT2 막 분획 (0.01 mg/mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 사전인큐베이션한 후, 12.5% 아세톤 중에 용해시킨 30 μM [1-14C]데카노일-CoA (퍼킨 엘머에 의해 주문-합성된 것, 50 mCi/mmol) 및 125 μM 1,2-디데카노일-sn-글리세롤 (아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids))을 함유하는 기질 4 μL를 첨가하여 DGAT2 반응을 개시시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 인큐베이션하고, 1% H3PO4 5 μL를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 마이크로신트(MicroScint)-E (퍼킨-엘머) 45 μL를 첨가한 후, 플레이트를 탑 실-A 마개 (퍼킨-엘머)로 밀봉하고, HT-91100 마이크로플레이트 궤도 진탕기 (빅 베어 오토메이션(Big Bear Automation), 캘리포니아주 산타 클라라)를 사용하여 기질 및 생성물을 상 분할시켰다. 플레이트를 알레그라(Allegra) 6R 원심분리기 (베크만 쿨터(Beckman Coulter)) 내에서 1 분 동안 2,000 x g로 원심분리한 다음, 1450 마이크로베타 왈락 트리룩스(Microbeta Wallac Trilux) 섬광 계수기 (퍼킨 엘머)에서 판독하기 전까지 다시 새로운 마개로 밀봉하였다. 상부 유기 상 내의 생성된 생성물 [14C]트리데카노일글리세롤을 정량하여 DGAT2 활성을 측정하였다.
DGAT2의 완전한 억제를 위해 (1R, 2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (US 20040224997, 실시예 26) 50 μM 을 사용하여 수득한 배경 활성을 모든 반응에서 차감시켰다. 억제제를 11종의 상이한 농도에서 시험하여 각 화합물에 대한 IC50 값을 산출하였다. 사용된 11종의 억제제 농도는 전형적으로 50, 15.8, 5, 1.58, 0.50, 0.16, 0.05, 0.016, 0.005, 0.0016, 및 0.0005 μM을 포함하였다. 데이터를 억제 백분율 대 억제제 농도로서 플롯팅하고, 방정식 y = 100/[1 + (x/IC50)z] (여기서, IC50은 50% 억제시의 억제제 농도이고, z는 힐(Hill) 기울기 (그의 변곡점에서의 곡선의 기울기)임)에 맞추었다.
하기 표 13은 상기 검정에 따른 DGAT2의 억제에 대한 실시예의 IC50 값을 제공한다. 결과는 기하 평균 IC50 값으로 보고한다. 괄호 안의 값은 DGAT2의 완전한 억제를 위해 50 μM의 (1R,2R)-2-({3'-플루오로-4'-[(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}카르보닐)시클로펜탄카르복실산 대신 (R)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (실시예 196-A)을 사용하여 상기 검정에 의해 수득한 기하 평균 IC50 값이다.
<표 13>
Figure pct00459
Figure pct00460
인간 간세포에서 DGAT2 억제제에 대한 IC50 값의 결정
세포-기반 세팅에서 DGAT2 억제제의 효과를 평가하기 위해, 동결보존된 인간 간세포 (로트 QOC, 셀시스(Celsis), 일리노이주 시카고)를 해동시키고, 제조업체의 지침에 따라 유형 I 콜라겐-코팅된 플레이트 상에 플레이팅하였다. 24 시간의 밤샘 회복 기간 후, 세포를 250 μg/ml 매트리겔(Matrigel) (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 캘리포니아주 산호세)을 함유하는 배지와 중첩시켰다. 다음날, 배지를 흡출하고, 400 μM 소듐 도데카노에이트 (시그마-알드리치, 미주리주 세인트루이스)를 함유하는 혈청-유리 윌리암스 배지 E(Williams Media E) (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 뉴욕주 그랜드 아일랜드)로 교체하였다. 40 분 후에, DGAT2 억제제 (25% DMSO, 75% 윌리암스 배지 E 중의 100X 원액으로서 제조됨)를 목적하는 최종 농도로 첨가하였다. 모든 웰에는 내인성 DGAT1 활성을 완전히 억제시키는 농도 (3 μM)로 선택적 DGAT1 억제제 (실시예 3, WO2009016462)를 담았다. 20 분 사전인큐베이션한 후, 0.2 μCi [1,3-14C]-글리세롤 (아메리칸 라디오 케미칼스(American Radio Chemicals), 미주리주 세인트 루이스)을 각 웰에 첨가하고, 부드럽게 피펫팅하여 혼합한 후, 3 시간 인큐베이션하였다. 이 시점에, 배지를 흡출하고, 세포를 이소프로필 알콜:테트라히드로푸란 (9:1) 중에서 용해시킨 후, 3000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 방사성표지된 지질을 2-용매계를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 표준 기법 (용매 1은 에틸 아세테이트:이소프로필 알콜:클로로포름:메탄올:물 중 0.25% 염화칼륨 (100:100:100:40.2:36.1, v/v/v/v)을 함유하고, 용매 2는 헥산:디에틸 에테르:아세트산 (70:27:3, v/v/v)을 함유함)으로 분할하였다. 분리 후에, 방사성표지된 지질을 몰레큘라 다이나믹스 포스포르이미저(Molecular Dynamics' PhosphorImager) 시스템을 사용하여 가시화하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) (그래프패드 소프트웨어, 인크., 캘리포니아주 라 졸라)을 사용하여 반수 최대 억제 농도 (IC50 값)을 결정하였다.
하기 표 14는 상기 검정에 따른 실시예에 대한 IC50 값을 제공한다. 결과는 평균 IC50 값, 고저 IC50 범위 (95% 신뢰 구간)로서 보고하였다.
<표 14>
Figure pct00461
혈장 TAG 수준에 대한 DGAT2 억제제의 급성 효과
간성 DGAT2 활성의 차단은 VLDL TAG (18)의 분비를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 간성 TAG 생산에 대한 DGAT2 억제제의 급성 효과를 평가하기 위해, 수컷 스프라그 돌리 래트 (~200 g, 하를란 래보러토리즈 인크.(Harlan Laboratories Inc.))에게 2 일 동안 저지방, 고-수크로스 식이를 제공한 후 (TD03045, 하를란 래보러토리즈 인크.), DGAT2 억제제를 투약하였다. 이때, 동물을 4 시간 동안 금식시키고, 화합물은 0.5% 메틸셀룰로스 중의 용액으로서 투여하였다. DGAT2 억제제 처리 2 시간 후, 측면 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하고, 제조업자의 지침에 따라 로슈 히타치(Roche Hitachi) 화학 분석기를 사용하여 혈장 TAG 수준을 결정하였다. 그래프패드 프리즘 (그래프패드 소프트웨어, 인크., 캘리포니아주 라 졸라)을 사용하여 데이터를 분석하였고, 첫번째 및 99th 백분위수를 규정하는 수염을 사용하여 상자-수염 플롯으로 나타낸다. 1-원 ANOVA에 이어 던넷(Dunnett)의 다중 비교 시험을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. * p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001.
도 4는 상기 방법에 따른, 실시예 95, 108 및 109-A에 대한 스프라그 돌리 래트에서의 혈장 TAG 수준에 대한 DGAT2 억제제의 급성 효과를 제공한다.
분말 X선 회절
분말 회절 분석은 Cu 방사선원, 고정 슬릿 (발산=1.0 mm, 산란방지=0.6 mm, 및 수광=0.6 mm) 및 섬광 계수 검출기가 장착된 브루커(Bruker) D8 회절계를 사용하여 수행하였다. 데이터는 세타-세타 측각기에서 0.040 도의 단계 크기 및 2.0초의 단계 시간을 사용하여 3.0에서 40.0도 2-세타까지 Cu 파장 Kα1=1.54056 Å에서 수집하였다. X선 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 샘플을 니켈 디스크 (개서 & 선스, 인크.(Gasser & Sons, Inc.), 뉴욕주 코맥)에 배치하여 제조하고 데이터 수집 동안 회전시켰다. 데이터를 수집하고 브루커 디프락 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어 (버전 2.6)를 사용하여 분석하였다. 실시예 109-B의 결정질 형태 1에 대한 X선 분말 회절 패턴 및 총 피크 목록을 표 15에 나타낸다. 실시예 109-C의 결정질 형태 1에 대한 X선 분말 회절 패턴 및 총 피크 목록은 표 16에 나타낸다. 또한, 실시예 196-B의 결정질 형태 1에 대한 X선 분말 회절 패턴 및 총 피크 목록을 표 17에 나타낸다. 상대 강도가 ≥ 7%인 피크를 일반적으로 선택하였다. 분해되지 않거나 소음과 일치된 피크는 또한 제외하였다. 기기 및 시험 조건의 미세한 변화로 인해 분말 X선 회절 값은 일반적으로 ±0.2 2-세타 도 내에서 정확하다.
<표 15>
X선 분말 회절 패턴: 실시예 109-B의 결정질 형태 1에 대한 총 피크 목록
Figure pct00462
Figure pct00463
<표 16>
X선 분말 회절 패턴: 실시예 109-C의 결정질 형태 1에 대한 총 피크 목록
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
<표 17>
X선 분말 회절 패턴: 실시예 196-B의 결정질 형태 1에 대한 총 피크 목록
Figure pct00467
Figure pct00468
고체 상태 NMR:
실시예 109-B의 화합물의 샘플을 4 mm ZrO2 로터 안에 빽빽히 패킹하였다. 실온 및 배리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 400 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 배치한 배리안 4 mm CPMAS 프로브 상에서의 압력에서 스펙트럼을 수집하였다. 패킹된 로터를 마술각으로 배향하고, 12.0 kHz에서 회전시켰다. 양성자 짝풀림 교차-편광 마술각 스피닝 실험 (CPMAS)을 사용하여 13C 고체 상태 스펙트럼을 수집하였다. 교차-편광 접촉 시간은 5.0 밀리초로 설정하였다. 대략 95 kHz의 양성자 짝풀림장을 적용하였다. 5 초의 재순환 지연으로 2048 스캔을 수집하였다. 탄소 스펙트럼을 결정질 글리신의 외부 표준물을 사용하여 기준으로 하고, 그의 높은장 공명을 176.5 ppm으로 설정하였다. 화학적 이동 데이터는 다른 인자 중에서 시험 조건 (즉, 스피닝 속도 및 샘플 홀더), 참조 물질 및 데이터 가공 파라미터에 의존적이었다. 전형적으로, 고체 상태 NMR (ss-NMR) 결과는 약 ± 0.2 ppm 내에서 정확하다.
<표 18>
ss-NMR 회절 패턴: 실시예 109-B의 결정질 형태 1에 대한 총 피크 목록
Figure pct00469
Figure pct00470
(a) 176.5 ppm에서 고체 상 글리신의 외부 샘플을 기준으로 함.
본원 전체에 걸쳐 다양한 간행물이 언급된다. 이들 간행물의 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본 출원에 참고로 포함된다.
다양한 변형 및 변화가 본 발명의 범위 또는 취지에서 벗어나지 않는 한 본 발명에서 만들어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 명세서의 고려사항 및 본원에 개시된 본 발명의 실시로부터 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 여겨지며, 본 발명의 실질적인 범주 및 취지는 하기 특허청구범위에 의해 제시되는 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00471

    상기 식에서,
    A는 CR6R7, O 또는 S이고;
    B는 결합, 옥세타닐,
    Figure pct00472
    이고,
    식 중, m은 0, 1 또는 2이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고;
    C 및 D는 각각 개별적으로 N, CH, CF 및 C(CH3)으로부터 선택되고, 여기서 C 및 D 중 하나만이 N이고;
    R1은 -C(O)-헤테로시클릴, -C(O)-NR4R5, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 할로, 히드록시(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알킬아미노, 헤테로시클릴, 히드록실 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, -C(O)-헤테로시클릴, -C(O)-NR4R5, 또는 -NR4-C(O)-R5이고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴은 각각 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C3-C6)시클로알킬, 할로, -C(O)-(C1-C4)알콕시, -C(O)-(C3-C6)시클로알콕시, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알킬아미노, (C1-C4)알킬카르보닐아미노, (C3-C6)시클로알킬카르보닐아미노, (C1-C4)알킬카르보닐-N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬카르보닐-N-(C3-C6)시클로알킬아미노, (C3-C6)시클로알킬카르보닐-N-(C1-C4)알킬아미노, (C3-C6)시클로알킬카르보닐-N-(C3-C6)시클로알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로아미노카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알킬카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬티오, (C3-C6)시클로알킬티오, 아미노술포닐, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C6)시클로알킬술피닐, (C3-C6)시클로알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알킬아미노술포닐, (C1-C4)알킬술포닐아미노, (C3-C6)시클로알킬술포닐아미노, (C1-C4)알킬술포닐-N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐-N-(C3-C6)시클로알킬아미노, (C3-C6)시클로알킬술포닐-N-(C1-C4)알킬아미노, (C3-C6)시클로알킬술포닐-N-(C3-C6)시클로알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 옥소, 카르복실, 아미노, 히드록실 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알콕시 및 시클로알콕시는 독립적으로 1 내지 9개의 플루오로, 또는 할로, -C(O)-OH, -C(O)-(C1-C4)알콕시, 아미노카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C3-C6)시클로알킬카르보닐, 시아노, 아미노 및 히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 히드록실 또는 플루오로이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 9개의 플루오로로 임의로 치환되고, 상기 (C3-C6)시클로알킬은 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, (C1-C4)알콕시, 및 (C3-C6)시클로알콕시로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 각각 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알콕시, 할로 또는 시아노로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 알콕시 또는 시클로알콕시는 1 내지 9개의 플루오로로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 플루오로, (C1-C4)알콕시, 히드록실 또는 시아노이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 9개의 플루오로로 임의로 치환되고;
    R8은 플루오로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 9개의 플루오로로 임의로 치환되고, 상기 시클로알킬은 1 내지 6개의 플루오로로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메틸티오, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 옥소 및 트리플루오로메틸티오로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -C(O)-헤테로시클릴, -C(O)-NR4R5, 피리딜, 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸릴, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸릴이고, 여기서 R1이 플루오로, 메틸, 히드록실 또는 -CH2OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    D가 CH, N, 또는 CF이고;
    B가 결합, 옥세타닐 또는
    Figure pct00473
    이고,
    식 중, p가 1 또는 2이고;
    R3이 플루오로 또는 메틸이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 메틸이고;
    R8이 플루오로 또는 메틸로부터 선택되고;
    R9 및 R10이 각각 개별적으로 수소, 플루오로, 또는 메틸로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 -C(O)-헤테로시클릴 또는 -C(O)-NR4R5이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    B가 결합,
    Figure pct00474
    이고,
    식 중, p가 1 또는 2이고;
    R2가 페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸릴, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴,　5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸릴, 페닐옥시, 피리디닐옥시, 벤질, 피리디닐-(CH2)-, 피라졸릴-(CH2)-, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택되고; 여기서 상기 R2가 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 시클로프로필, 할로, 히드록실, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 시클로프로필아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, (C1-C4)알킬티오, (C3-C6)시클로알킬티오, 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 헤테로아릴이 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로프로필, 아제티디닐, 피롤리디닐, 알콕시 및 시클로알콕시가 옥소, 시아노, 또는 3개 이하의 플루오로 또는 히드록실로 임의로 치환되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 독립적으로 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 메틸티오, 옥소 및 트리플루오로메틸티오로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
    R9 및 R10이 각각 개별적으로 수소 및 메틸로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 -C(O)-헤테로시클릴 또는 -C(O)-NR4R5이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 피롤리디닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 아제티디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴이 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    C가 CH, N 또는 CF이고;
    A가 CH2 또는 O이고;
    R2가 페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딘-2(1H)-오닐, 피리다진-2(1H)-오닐, 피리미딘-2(1H)-오닐, 피라진-2(1H)-오닐, 페닐옥시, 피리디닐옥시, 벤질, 피리디닐-(CH2)- 또는 피라졸릴-(CH2)-이고, 여기서 R2가 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 히드록실, 아미노, 메틸티오, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 옥소 및 트리플루오로메틸티오로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4가 수소 또는 메틸이고;
    R5가 수소 또는 메틸인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이 -C(O)-헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 피롤리디닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 3,3-디플루오로아제티디닐, 3,3-디플루오로피롤리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고;
    B가
    Figure pct00475
    이고,
    식 중, p가 1 또는 2이고;
    R2가 페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 페닐옥시, 피리디닐옥시, 벤질, 피리디닐-(CH2)-, 또는 피라졸릴-(CH2)-이고; 여기서 R2가 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메틸티오, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 옥소 및 트리플루오로메틸티오로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R2가 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 히드록실, 아미노, 메틸티오, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸티오로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 N-연결된 피라졸릴인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R1이
    Figure pct00476
    이고;
    C가 CH 또는 CF이고;
    A가 CH2이고;
    n이 0이고;
    R2가 4 위치에서 플루오로 또는 클로로로 치환된 N-연결된 피라졸릴인
    화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  8. 하기 화합물:
    (1-(2-(1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (1-(8-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (1-(2-(2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (1-{2-[1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}(2,2,6,6-2H4)피페리딘-3-일](피롤리딘-1-일)메타논;
    (1-(2-((R)-1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (1-(2-((S)-1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (1-(2-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (1-(8-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (1-(8-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논; 또는
    (1-(8-(1-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-9H-퓨린-2-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  9. 하기 화합물
    ((R)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
    ((R)-1-(2-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
    ((S)-1-(2-((S)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논, 또는
    ((S)-1-(2-((R)-1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
    또는 그의 혼합물;
    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  10. 하기 화합물
    (R)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논, 또는
    (S)-(1-(2-(1-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피페리딘-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
    또는 그의 혼합물;
    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  11. 하기 구조를 갖는 화합물
    Figure pct00477

    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  12. 하기 구조를 갖는 화합물
    Figure pct00478

    또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  13. 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물 중에 치료 유효량으로 존재하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 항비만제, 항당뇨병제, 및 콜레스테롤/지질 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제약 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 항비만제가 소화관-선택적 MTP 억제제 (예를 들어, 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드), R56918, CCKa 효능제, 5HT2c 효능제, MCR4 효능제, 리파제 억제제, PYY3 -36, 오피오이드 길항제, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, 올레오일-에스트론, 오비네피티드, 프람린티드, 테소펜신, 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드, AOD-9604 및 시부트라민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 항당뇨병제가 아세틸-CoA 카르복실라제- (ACC) 억제제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제, AZD7687, LCQ908, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 술포닐우레아, 메글리티니드, α-아밀라제 억제제, α-글루코시드 히드롤라제 억제제, α-글루코시다제 억제제, PPARγ 효능제, PPAR α/γ 효능제, 비구아니드, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조절제, 예컨대 효능제, 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, NN-9924, TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, SIRT-1 활성화제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제, 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa), 인슐린, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제, 글루카곤 수용체 조절제, GPR119 조절제, FGF21 유도체 또는 유사체, TGR5 (또한 GPBAR1로도 명명됨) 수용체 조절제, GPR40 효능제, GPR120 조절제, 고친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, SGLT1 억제제, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조절제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 이소형 (예를 들어 PKCα, PKCβ, PKCγ)의 억제제, 지방산 신테타제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스테인 수용체 (예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5)의 조절제, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조절제, MAP4K4의 억제제, IL1베타를 포함한 IL1 패밀리의 조절제, 및 RXR알파의 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 콜레스테롤/지질 조절제가 HMG-CoA 리덕타제 억제제; 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제; ACAT 억제제; MTP 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; PCSK9 조절제 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  18. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
  19. 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사 또는 대사-관련 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
  20. 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 고지혈증, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 특발성 제I형 당뇨병 (제Ib형), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기-발병 제2형 당뇨병 (EOD), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 졸중, 혈관성형술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근경색 (예를 들어 괴사 및 아폽토시스), 이상지혈증, 식후 지혈증, 글루코스 내성 장애 (IGT) 상태, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신병증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 대사 장애, 글루코스 내성 장애 상태, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 비만, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 결장염, 내피 기능장애 및 혈관 탄성 장애, 고 아포 B 지단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병 및 과민성 장 증후군, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법.
  21. 대사 또는 대사-관련 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게
    (iii) 제13항에 따른 제1 조성물; 및
    (iv) 항비만제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제약 작용제, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제2 조성물
    을 포함하는 2종의 개별 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 또는 대사-관련 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 제1 조성물 및 상기 제2 조성물을 동시에 투여하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 제1 조성물 및 상기 제2 조성물을 순차적으로 및 임의의 순서로 투여하는 방법.
  24. DGAT2의 억제에 의해 조절되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 동물에게 DGAT2 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 DGAT2 억제 화합물은 치환된 5-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 치환된 5-모르폴리노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 치환된 6-(피페리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진, 치환된 6-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-b]피라진, 치환된 2-(피페리딘-1-일)-9H-퓨린 또는 치환된 2-모르폴리노-9H-퓨린 화합물인, 동물에서 DGAT2의 억제에 의해 조절되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
KR20147027517A 2012-04-06 2013-03-26 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제 Withdrawn KR20140137404A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261621144P 2012-04-06 2012-04-06
US61/621,144 2012-04-06
PCT/IB2013/052404 WO2013150416A1 (en) 2012-04-06 2013-03-26 Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140137404A true KR20140137404A (ko) 2014-12-02

Family

ID=48428540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20147027517A Withdrawn KR20140137404A (ko) 2012-04-06 2013-03-26 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9296745B2 (ko)
EP (1) EP2834238B1 (ko)
JP (1) JP2015515472A (ko)
KR (1) KR20140137404A (ko)
CN (1) CN104334557A (ko)
AP (1) AP2014007953A0 (ko)
AU (1) AU2013245353A1 (ko)
CA (1) CA2869587A1 (ko)
CL (1) CL2014002541A1 (ko)
CO (1) CO7160030A2 (ko)
CR (1) CR20140468A (ko)
CU (1) CU20140115A7 (ko)
DO (1) DOP2014000225A (ko)
EA (1) EA201400990A1 (ko)
EC (1) ECSP14021251A (ko)
GT (1) GT201400213A (ko)
HK (1) HK1206735A1 (ko)
IL (1) IL234928A0 (ko)
MA (1) MA37385B1 (ko)
MD (1) MD20140103A2 (ko)
MX (1) MX2014011373A (ko)
NI (1) NI201400120A (ko)
PE (1) PE20142164A1 (ko)
PH (1) PH12014502057A1 (ko)
SG (1) SG11201405477XA (ko)
TN (1) TN2014000419A1 (ko)
WO (1) WO2013150416A1 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
AR098394A1 (es) 2013-11-25 2016-05-26 Lilly Co Eli Inhibidores de dgat2 (diacilglicerol o-aciltransferasa 2)
MA39753B1 (fr) 2014-03-17 2018-10-31 Pfizer Inhibiteurs de diacylglycérol acyltransférase pour le traitement de troubles métaboliques ou analogues
KR101829290B1 (ko) * 2014-12-24 2018-02-19 주식회사 엘지화학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체
US10053429B2 (en) 2015-05-20 2018-08-21 Eli Lilly And Company DGAT2 inhibitors
IL256622B2 (en) * 2015-07-10 2023-09-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of diacyglycerol acyltransferase 2 (dgat2)
US20190055212A1 (en) * 2016-02-16 2019-02-21 Stephen Gwaltney Histone demethylase inhibitors
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
TWI841671B (zh) 2019-01-24 2024-05-11 日商第一三共股份有限公司 具有取代基之脲化合物
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
CN111214449B (zh) * 2020-03-02 2021-09-07 广东彼迪药业有限公司 一种盐酸西替利嗪片剂及其制备方法
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
WO2021236405A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
CN116075510A (zh) * 2020-08-19 2023-05-05 百时美施贵宝公司 1H-苯并[d]咪唑衍生物作为TLR9抑制剂用于治疗纤维化
TWI817191B (zh) * 2020-09-04 2023-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 新穎聯芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途
US11976061B2 (en) 2020-10-08 2024-05-07 Merck Sharp & Dohme, LLC Preparation of benzimidazolone derivatives as novel diacylglyceride O-acyltransferase 2 inhibitors
UY39484A (es) * 2020-11-02 2022-06-30 Novartis Ag Inhibidores de interleucina-17
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
US20250177363A1 (en) * 2022-02-18 2025-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridinyl compounds useful as inhibitors of tlr9
AU2023400409A1 (en) 2022-12-02 2025-06-26 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
ES2111065T5 (es) 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
EP0901786B1 (en) 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
BR9911621A (pt) 1998-07-06 2001-10-16 Bristol Myers Squibb Co Bifenil sulfonamidas como antagonista duplos de receptor de angiotensina endotelina
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
HUP0303376A3 (en) 2001-02-28 2007-08-28 Merck & Co Inc Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists, and pharmaceutical compositions containing them and use thereof
WO2003004488A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
HRP20040716A2 (en) 2002-02-27 2005-02-28 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
FR2852957B1 (fr) * 2003-03-31 2005-06-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
AR044152A1 (es) 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
BRPI0510284A (pt) 2004-05-12 2007-10-30 Pfizer Prod Inc derivados de prolina e seu uso como inibidores da dipeptidil peptidase iv
BRPI0510273A (pt) 2004-05-25 2007-10-30 Pfizer Prod Inc derivados de tetraazabenzo[e]azuleno e análogos destes
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
SI2463283T1 (sl) 2006-04-20 2014-09-30 Pfizer Products Inc. Kondezirane fenil amino heterociklične spojine za preprečevanje in zdravljenje bolezni, ki jih posreduje glukokinaza
US20090270435A1 (en) 2006-11-29 2009-10-29 Jeffrey Wayne Corbett Spiroketone Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors
CA2673736A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
JP5435592B2 (ja) 2008-05-28 2014-03-05 ファイザー・インク ピラゾロスピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
WO2009144555A1 (en) 2008-05-28 2009-12-03 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
WO2010013161A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
CN102149717B (zh) 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
WO2010103438A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
NZ595024A (en) 2009-03-11 2013-01-25 Pfizer Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
CA2754523A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
US8598217B2 (en) 2009-04-30 2013-12-03 Astex Therapeutics Ltd. Imidazole derivatives and their use as modulators of cyclin dependent kinases
EP2427450A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
EP2427448A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
JP2012528847A (ja) 2009-06-05 2012-11-15 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子としてのｌ−（ピペリジン−４−イル）−ピラゾール誘導体
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CR20140468A (es) 2014-11-17
MD20140103A2 (ro) 2015-01-31
EA201400990A1 (ru) 2015-01-30
GT201400213A (es) 2015-06-02
JP2015515472A (ja) 2015-05-28
AP2014007953A0 (en) 2014-09-30
PE20142164A1 (es) 2014-12-27
IL234928A0 (en) 2014-12-31
US9296745B2 (en) 2016-03-29
MA37385B1 (fr) 2019-09-30
TN2014000419A1 (fr) 2016-03-30
AU2013245353A1 (en) 2014-09-25
NI201400120A (es) 2015-11-18
CL2014002541A1 (es) 2015-01-16
CO7160030A2 (es) 2015-01-15
PH12014502057A1 (en) 2014-12-10
MX2014011373A (es) 2014-10-14
DOP2014000225A (es) 2014-11-30
CN104334557A (zh) 2015-02-04
HK1206735A1 (en) 2016-01-15
CA2869587A1 (en) 2013-10-10
MA37385A3 (fr) 2016-12-30
MA201637385A2 (fr) 2016-03-31
US20150087585A1 (en) 2015-03-26
WO2013150416A1 (en) 2013-10-10
SG11201405477XA (en) 2014-11-27
CU20140115A7 (es) 2014-11-27
EP2834238B1 (en) 2017-02-01
ECSP14021251A (es) 2015-09-30
EP2834238A1 (en) 2015-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11866425B2 (en) Diacylglycerol acyl transferase 2 inhibitors
EP2834238B1 (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
US10188653B2 (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
US12187727B2 (en) Methods for antagonizing a melanocortin 4 receptor
EP4444708A1 (en) Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
US20240150334A1 (en) Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
OA17143A (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
OA19183A (en) Diacylglycerol Acyltransferase 2 inhibitors.
HK40006244B (zh) 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20140930

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
PC1202 Submission of document of withdrawal before decision of registration

Comment text: [Withdrawal of Procedure relating to Patent, etc.] Withdrawal (Abandonment)

Patent event code: PC12021R01D

Patent event date: 20151008

WITB Written withdrawal of application