KR20240114759A - 치료 - Google Patents
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Abstract
PRAME 양성 암이 있는 환자를 치료하기 위해 TCR-항-CD3 융합 분자의 투여 방법이 제시된다. 상기 방법은 TCR-항-CD3 융합 분자를 환자에게 정맥 내 투여하는 것을 포함하고 다음 투여를 포함한다: (a) 5-40μg 범위의 적어도 하나의 제1 용량; (b) 15-80μg 범위의 적어도 하나의 제2 용량; 및 (c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량. 상기 제2 용량은 상기 제1 용량보다 높고 상기 제3 용량은 상기 제2 용량보다 높으며, 용량들은 6-8일마다 투여된다.
Description
본 발명은 암, 특히 PRAME 양성 암의 치료에 관한 것이다. 특히, 항-CD3 scFv에 융합된 HLA-A*02 제한 펩타이드 SLLQHLIGL (SEQ ID NO: 1)에 결합하는 T 세포 수용체(TCR)를 포함하는 T 세포 재지향 이중특이성 치료제(TCR-anti-CD3 융합 분자)에 대한 용량 요법에 관한 것이다.
PRAME, 또는 흑색종에서 선호적으로 발현되는 항원(preferentially expressed antigen in melanoma)은 흑색종에서 과발현되는 항원으로 처음 확인되었다(Ikeda et al Immunity. 1997 Feb;6(2):199-208). 이는 CT130, MAPE, OIP-4로도 알려져 있으며 UniProt 접근 번호 P78395를 갖는다. 이 단백질은 레티노익산(retinoic acid) 수용체 신호전달의 억제자로 기능한다(Epping et al., Cell. 2005 Sep 23;122(6):835-47). PRAME은 암 고환 항원으로 알려진 생식계열 부호화 항원(germline-encoded antigens) 계열에 속한다. 암 고환 항원(Cancer testis antigen)은 일반적으로 정상 성인 조직에서 발현이 제한적이거나 전혀 없기 때문에 면역치료 개입의 매력적인 표적이 된다. PRAME은 백혈병 및 림프종뿐만 아니라 다양한 고형 종양에서 발현된다(Doolan et al Breast Cancer Res Treat. 2008 May;109(2):359-65; Epping et al Cancer Res. 2006 Nov 15;66(22):10639-42; Ercolak et al Breast Cancer Res Treat. 2008 May;109(2):359-65; Matsushita et al Leuk Lymphoma. 2003 Mar;44(3):439-44; Mitsuhashi et al Int. J Hematol. 2014;100(1):88-95; Proto-Sequeire et al Leuk Res. 2006 Nov;30(11):1333-9; Szczepanski et al Oral Oncol. 2013 Feb;49(2):144-51; Van Baren et al Br J Haematol. 1998 Sep;102(5):1376-9). 본 발명의 PRAME 표적 치료제는 특히 흑색종, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 식도암, 방광암, 두경부암, 자궁암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 호지킨 림프종을 포함하되 이에 국한되지 않는 암 치료에 적합할 수 있다.
펩타이드 SLLQHLIGL (SEQ ID NO: 1)은 전체 길이 PRAME 단백질의 아미노산 425-433에 해당하며 HLA-A*02와 복합체를 형성하여 세포 표면에 제시된다(Kessler et al., J Exp Med. 2001 Jan 1;193(1):73-88). 이 펩타이드-HLA 복합체는 TCR 기반 면역치료 개입에 유용한 표적을 제공한다.
WO/2018/234319는 SLLQHLIGL-HLA-A*02 복합체에 결합하는 TCR을 기술한다. 이들 TCR은 천연 PRAME TCR 알파 및/또는 베타 가변 영역(variable domain)에 대해 돌연변이를 갖고, 복합체에 대해 개선된 결합 친화력 및/또는 결합 반감기를 가지며, 치료제와 관련될 수 있다(공유 결합 또는 기타). 이러한 치료제 중 하나는 항-CD3 항체(anti-CD3 antibody) 또는 단일 사슬 가변 단편(single chain variable fragment, scFv)과 같은 상기 항-CD3 항체의 기능성 단편 또는 변이체이다. 항-CD3 항체 또는 단편은 TCR의 알파 또는 베타 사슬의 C- 또는 N-말단에 공유 결합될 수 있다. 그 결과 분자는 TCR 이중특이성(bispecific)이다.
TCR 이중특이성 단백질은 다클론 T 세포를 세포 내 또는 세포 외 질병 관련 항원에서 유래된 표적 펩타이드로 재지향시키고, 이 펩타이드는 세포 표면에서 HLA 분자와 복합체로 제시된다. 이 접근법은 CD3(테벤타푸스프, tebentafusp) 및 gp100로부터의 HLA-A*02 제한 펩타이드를 표적으로 하는 TCR 이중특이성 단백질과 함께 다른 항원의 맥락(in the context of a different antigen with a TCR bispecific protein targeting a HLA-A*02 restricted peptide from gp100 and CD3 (tebentafusp))에서 임상적으로 시험되었다. 이 분자의 투여는 포도막 흑색종에서 OS 이점을 제공했다(Nathan P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med 2021; 385:1196-1206). 그러나 PRAME을 표적으로 하는 이러한 TCR 이중특이성 단백질은 임상적으로 시험된 바 없다.
IMC-F106C는 항-CD3 scFv에 융합된 SLLQHLIGL 펩타이드-HLA-A*02 복합체에 결합하는 가용성 친화력 강화 TCR을 포함하는 T 세포 재지향 이중특이성 치료제(T cell redirecting bispecific therapeutic agent)이다. IMC- F106C (가용성 TCR)의 표적 말단(targeting end)은 암세포 표면에서 HLA-A*02에 의해 제시되는 PRAME 항원의 펩타이드 단편에 결합한다. HLA 분자는 다형성이며, 미국과 유럽 국가의 백인 중 약 47%가 HLA-A*02 유전자형을 발현하며, HLA-A*02 양성인 사람의 95% 이상에서 HLA-A*02:01 대립 유전자가 검출된다. IMC-F106C의 효과기 말단(항-CD3 scFv)은 모든 T 세포의 CD3에 결합하여 T 세포가 효과기 사이토카인을 생산하고/또는 표적을 제시하는 세포를 죽이도록 재지향시킬 수 있다. 또한 IMC-F106C 매개 종양 용해는 내생적 항종양 면역 반응(endogenous anti-tumour immune response)을 유도할 수 있다. IMC-F106C와 같은 ImmTAC®(암에 대한 면역 동원 단일 클론 TCR) 분자는 매우 강력한 분자로서, 10~50개의 표적 펩타이드:HLA 복합체를 나타내는 종양 세포주에 대해 T 세포 활성의 재지향(redirection)이 관찰된다. IMC-F106C는 HLA-A*02:01 양성/PRAME 양성 세포주 존재 하에 T 세포 활성을 선택적으로 재지향하여 1 pM~10 pM의 낮은 농도에서 T 세포 활성화 및 PRAME 양성 암세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났다. 상술한 바와 같이 HLA-A*02 제한 펩타이드 SLLQHLIGL (SEQ ID NO: 1)은 생식계열 암 항원 PRAME에서 유래한다. IMC-F106C는 SEQ ID NO: 14의 TCR 알파 사슬 아미노산 서열과 SEQ ID NO: 16의 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열을 갖는다.
제1 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 TCR-항-CD3 융합 분자를 제공한다:
SEQ ID NO: 14의 TCR 알파 사슬 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열, 및
SEQ ID NO: 16의 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열
여기서, TCR 알파 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하며,
환자에서 PRAME 양성 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로,
상기 방법은 TCR-항-CD3 융합 분자를 상기 환자에게 정맥 내 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 방법은 다음 투여를 포함한다:
(a) 5-40μg 범위의 적어도 하나의 제1 용량;
(b) 15-80μg 범위의 적어도 하나의 제2 용량; 및 이어서
(c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량,
제2 용량은 제1 용량보다 높고 제3 용량은 제2 용량보다 높으며,
용량들은 6-8일마다 투여된다.
TCR 이중특이성 시약(bispecific reagent)의 투여와 관련된 몇 가지 위험 요인이 있을 수 있는데, 여기에는 사이토카인 방출 증후군 (cytokine release syndrome, CRS), 국소 종양 염증(local tumour inflammation), 세포감소증(cytopenia) 및 비표적 T 세포 활성화(off target T cell activation)가 포함된다. 일부 경우에는 임상적으로 효과적인 용량 미만의 용량에서 용량 제한 독성이 발생할 수 있다. 또한, 더 높은 용량은 정상 조직(normal tissue)의 비표적 인식(off target recognition)을 초래할 수 있다. 발명자들은 놀랍게도 IMC-F106C를 관리 가능한 안전성 프로파일(manageable safety profile)로 투여할 수 있고 임상 활성(clinical activity)을 나타내는 환자 내 용량 증량 요법(intra-patient dose escalation regimen)을 발견했다.
본 발명에 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자(TCR-anti-CD3 fusion molecule)는 링커(linker)를 통해 TCR의 베타 사슬(beta chain)의 N-말단(N-terminus)에 공유 결합된 항-CD3 scFv(anti-CD3 scFv)를 포함한다. 이러한 유형의 분자는 ImmTAC®암에 대한 면역 동원 단일클론 TCR(Immune Mobilizing Monoclonal TCRs Against Cancer))로 알려져 있다. ImmTAC®분자는 특이적으로 표적 암세포(target cancer cell)를 죽이기 위해 강력한 T 세포 반응을 활성화하도록 설계되었다. 본 발명에 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자(즉, PRAME을 표적으로 하는 ImmTAC)는 WO/2018/234319에 기술되어 있으며, 이는 전체가 참조로 통합된다.
"TCR-항-CD3 융합 분자(TCR-anti-CD3 fusion molecule)", "ImmTAC" 및 "T 세포 재지향 이중특이성 치료제(T cell redirecting bispecific therapeutic agent)"라는 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 "TCR 베타 사슬-항-CD3(TCR beta chain-anti-CD3)"이라는 용어는 링커 및 항-CD3 scFv(anti-CD3 scFv)와 함께 ImmTAC 의 TCR 베타 사슬 부분(beta chain portion)을 나타낸다. "베타 사슬(beta chain)"이라는 용어는 ImmTAC과 관련하여 분자의 이 부분을 설명하는 대체 방법으로 때때로 사용된다.
본원에서 언급되는 서열은 다음과 같다:
SEQ ID NO: 1 HLA-A*02 제한 펩타이드(restricted peptide): SLLQHLIGL
SEQ ID NO: 2 IMC-F106C로 지정된 ImmTAC의 TCR 알파 사슬 가변 영역(TCR alpha chain variable domain)의 아미노산 서열. CDR(CDR1, CDR2 및 CDR3)은 밑줄(underlined) 표시되며 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5로 지정된다, 프레임워크 영역(framework region)(FR1, FR2, FR3 및 FR4)은 이탤릭체(italics)로 표시되며 각각 SEQ ID NO: 27, 6, 7 및 28로 지정된다. 천연 알파 사슬(native alpha chain)에 대한 돌연변이(Mutation)는 굵게(bold) 표시된다.
SEQ ID NO: 8 IMC-F106C로 지정된 ImmTAC의 TCR 베타 사슬 가변 영역의 아미노산 서열. CDR(CDR1, CDR2 및 CDR3)은 밑줄 표시되며 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11로 지정된다, 프레임워크 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)은 이탤릭체로 표시되며 각각 SEQ ID NO: 29, 12, 13 및 30으로 지정된다. 천연 베타 사슬에 대한 돌연변이는 굵게 표시된다.
SEQ ID NO: 14 IMC-F106C로 지정된 ImmTAC의 TCR 알파 사슬의 아미노산 서열. CDR(CDR1, CDR2 및 CDR3)은 밑줄 표시되며 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5로 지정된다, 프레임워크 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)은 이탤릭체로 표시되며 각각 SEQ ID NO: 27, 6, 7 및 28로 지정된다. 일정 영역(constant region)은 굵게 표시되며 SEQ ID NO: 15로 지정된다. 일정 영역 내에서, 비자연적 시스테인 잔기(non-native cysteine residue)는 이중 밑줄로 표시된다(일정 영역의 48번 위치).
SEQ ID NO: 16 IMC-F106C로 지정된 ImmTAC의 TCR 베타 사슬-항-CD3의 아미노산 서열. 항-CD3 scFv(아미노산 1-253)는 굵게 밑줄(bold and underline) 표시되며 SEQ ID NO: 17로 지정된다. 링커(GGGGS)는 scFv 직후에 나타나며 연한 텍스트(paler text)로 표시되고 SEQ ID NO: 18로 지정된다. CDR(CDR1, CDR2 및 CDR3)은 밑줄 표시되며 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11로 지정된다, 프레임워크 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)은 이탤릭체로 표시되며 각각 SEQ ID NO: 29, 12, 13 및 30으로 지정된다. 일정 영역은 굵게(밑줄 없이) 표시되며 SEQ ID NO: 19로 지정된다. 일정 영역 내에서, 비자연적 시스테인 잔기는 이중 밑줄로 표시된다(일정 영역의 57번 위치). 일정 영역의 75번 및 89번 위치에 있는 추가적인 비자연적 아미노산(non-native amino acid)도 이중 밑줄로 표시된다.
ImmTAC IMC-F106C로 지정된 CDR 서열:
IMC-F106C로 지정된 ImmTAC의 프레임워크 영역 서열:
본원에서 언급되는 추가적인 링커 서열:
GGGSG (SEQ ID NO: 20), GGSGG (SEQ ID NO: 21), GSGGG (SEQ ID NO: 22), GSGGGP (SEQ ID NO: 23), GGEPS (SEQ ID NO: 24), GGEGGGP (SEQ ID NO: 25), and GGEGGGSEGGGS (SEQ ID NO: 26)
본 발명에 사용되는 TCR-항-CD3 융합 분자(TCR-anti-CD3 fusion molecule)는 다음을 포함한다:
SEQ ID NO: 14의 TCR 알파 사슬((TCR alpha chain) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열, 및
SEQ ID NO: 16의 TCR 베타 사슬-항-CD3(TCR beta chain-anti-CD3) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열,
TCR 알파 사슬 가변 영역(TCR alpha chain variable domain)은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, TCR 베타 사슬 가변 영역(TCR beta chain variable domain)은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함한다.
즉, 분자는 SEQ ID NO: 14의 서열과 비교하여 TCR 알파 사슬 아미노산 서열에 일부 변이(TCR 알파 사슬 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 14에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 한) 및/또는 SEQ ID NO: 16의 서열과 비교하여 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열에 일부 변이가 있을 수 있지만(TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 한), TCR 알파 사슬의 CDR은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 가져야 하고 TCR 베타 사슬의 CDR은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 가져야 한다. TCR 알파 사슬 가변 영역이 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함해야 한다는 요건(requirement) 및 TCR 베타 사슬 가변 영역이 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함해야 한다는 요건은 본원에 기술된 발명의 모든 양태(aspect) 및 실시양태(embodiment)에 적용된다. 따라서 TCR 알파 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열에 대해 100% 동일성을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함한다.
본 발명의 범위 내에 SEQ ID NO: 14에 해당하는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열과 SEQ ID NO: 16에 해당하는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열을 갖는, IMC-F106C로 지정된 TCR-항-CD3 융합 분자의 표현형적으로 침묵된 변이체가 포함된다. 본원에서 " 표현형적으로 침묵된 변이체(phenotypically silent variant)"라는 용어는 SEQ ID NO: 14 및 SEQ ID NO: 16의 서열과 비교하여 치환(substitution), 삽입(insertions) 및 결실(deletion)을 포함하는 하나 이상의 추가적인 아미노산 변화를 통합(incorporates)하고, IMC-F106C로 지정된 TCR-항-CD3 융합 분자와 유사한 표현형(similar phenotype) 또는 동일한 표현형(same phenotype)을 갖는 TCR-항-CD3 융합 분자를 나타내는 것으로 이해된다. 본 출원의 목적상, TCR-항-CD3 융합 분자 표현형은 항원 결합 친화력(KD 및/또는 결합 반감기(binding half-life)) 및 항원 특이성(antigen specificity)을 포함한다. 표현형적으로 침묵된 변이체는 동일한 조건에서 측정할 때(예를 들어, 25°C 및/또는 동일한 SPR 칩에서), IMC-F106C로 지정된 TCR-항-CD3 융합 분자의 측정된 KD 및/또는 결합 반감기의 50% 이내, 또는 더 바람직하게는 20% 이내의 SLLQHLIGL (SEQ ID NO: 1) HLA-A*02 복합체에 대한 KD 및/또는 결합 반감기를 가질 수 있다. 적절한 조건은 WO/2018/234319의 실시예 3에 추가로 제공되며, 이는 본원에 참조로 통합된다. 항원 특이성은 아래에 추가로 정의된다. 당업자에게 공지된 바와 같이, SLLQHLIGL (SEQ ID NO: 1) HLA-A*02 복합체와의 상호작용(interaction)의 결합력(affinity)을 변경하지 않고, 전술한 것과 비교하여 가변 영역의 변화를 통합(incorporate)하는 TCR을 제조하는 것이 가능할 수 있다. 특히, 그러한 침묵 돌연변이(silent mutation)는 항원 결합(antigen binding)에 직접 관여하지 않는 것으로 알려진 서열의 부분 내에 통합될 수 있다. 이러한 사소한 변형(trivial variant)은 본 발명의 범위에 포함된다.
표현형적으로 침묵된 변이체는 하나 이상의 보수적 치환(conservative substitution) 및/또는 하나 이상의 허용되는 치환(tolerated substitution)을 포함할 수 있다. 허용되는 및 보수적 치환(Tolerated and conservative substitution)은 동일한 조건에서 측정할 때(예를 들어, 25˚및/또는 동일한 SPR 칩에서), IMC-F106C로 지정된 TCR-항-CD3 융합 분자의 측정된 KD 및/또는 결합 반감기의 50% 이내, 또는 더 바람직하게는 20% 이내, 더욱 더 바람직하게는 10% 이내의 SLLQHLIGL (SEQ ID NO: 1) HLA-A*02 복합체에 대한 KD 및/또는 결합 반감기의 변화를 초래할 수 있다. 단, KD 변화가 친화력이 200 μm 미만(즉, 더 약한)이 되는 결과를 초래하지 않는 것을 조건으로 한다. 허용되는 치환은 아래에 제공된 보수적 정의에 해당하지 않지만 표현형적으로 침묵인 치환을 의미한다.
본 발명에 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자는 유사한 아미노산 서열을 갖고/또는 동일한 기능을 유지하는(즉, 상기 정의된 바와 같이 표현형적으로 침묵인) 하나 이상의 보수적 치환을 포함할 수 있다. 당업자는 다양한 아미노산이 유사한 특성을 갖고 있으므로 이들 간의 치환이 "보수적"이라는 것을 인식하고 있다. 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 그러한 하나 이상의 아미노산은 종종 상기 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 원하는 활성을 제거하지 않고 하나 이상의 다른 그러한 아미노산으로 치환될 수 있다.
따라서 아미노산 글리신(glycine), 알라닌(alanine), 발린(valine), 류신(leucine) 및 이소류신(isoleucine)은 종종 서로 치환될 수 있다(지방족 측쇄(aliphatic side chains)를 갖는 아미노산). 이러한 가능한 치환 중 글리신과 알라닌은 (상대적으로 짧은 측쇄(short side chains)를 갖기 때문에) 서로 치환하는 데 사용되고, 발린, 류신 및 이소류신은 (더 큰 소수성 지방족 측쇄(larger aliphatic side chain)를 갖기 때문에) 서로 치환하는 데 사용되는 것이 바람직하다. 서로 치환될 수 있는 다른 아미노산으로는 페닐알라닌(phenylalanine), 티로신(tyrosine) 및 트립토판(tryptophan)(방향족 측쇄(aromatic side chain)를 갖는 아미노산); 라이신(lysine), 아르기닌(arginine) 및 히스티딘(histidine)(염기성 측쇄(basic side chain)를 갖는 아미노산); 아스파르트산(aspartate) 및 글루탐산(glutamate)(산성 측쇄(acidic side chain)를 갖는 아미노산); 아스파라긴(asparagine) 및 글루타민(glutamine )(아미드 측쇄(amide side chain)를 갖는 아미노산); 시스테인(cysteine) 및 메티오닌(methionine)(황 함유 측쇄(sulphur containing side chain)를 갖는 아미노산)이 있다. 본 발명의 범위 내의 아미노산 치환은 천연적으로(naturally) 존재하거나 비천연적으로(non-naturally) 존재하는 아미노산을 사용하여 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 알라닌의 메틸기가 에틸기로 대체될 수 있고/또는 펩타이드 백본(peptide backbone)에 경미한 변화가 이루어질 수 있다고 여기서 고려된다. 천연 또는 합성 아미노산이 사용되는지 여부에 상관없이 L- 아미노산(L- amino acid)만 존재하는 것이 바람직하다.
이러한 성질의 치환은 종종 "보수적(conservative)" 또는 "반보수적(semi-conservative)" 아미노산 치환이라 불린다. 따라서 본 발명은 상술한 아미노산 서열을 포함하지만 서열에서 하나 이상의 보수적 치환(conservative substitution) 및/또는 하나 이상의 허용되는 치환(tolerated substitution)을 포함하는, TCR-항-CD3 융합 분자의 사용으로 확장되어, TCR 알파 사슬 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성(예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성)을 갖고, TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성(예를 들어 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성)을 갖고, TCR 알파 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고 TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함한다.
"동일성(Identity)"은 두 개 이상의 폴리펩티드 서열(polypeptide sequence) 또는 두 개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열(polynucleotide sequence)을 비교하여 결정되는 바와 같이 서열 간의 관계(relationship)로서 기술 분야에 공지되어 있다. 기술 분야에서 동일성은 또한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 간의 서열 관련성 정도(degree of sequence relatedness)를 의미하며, 경우에 따라서는 그러한 서열의 문자열(string) 간의 일치(match)에 의해 결정될 수 있다. 두 폴리펩티드 또는 두 폴리뉴클레오티드 서열 간의 동일성을 측정하는 방법은 여러 가지가 있지만, 일반적으로 동일성을 결정하는 데 사용되는 방법은 컴퓨터 프로그램에 코드화되어 있다. 두 서열 간의 동일성을 결정하는 데 바람직한 컴퓨터 프로그램은 GCG 프로그램 패키지(Devereux, et al., Nucleic Acids Research, 12, 387 (1984), BLASTP, BLASTN 및 FASTA(Atschul et al., J. Molec. Biol. 215, 403 (1990))를 포함하되 이에 국한되지 않는다.
CLUSTAL 프로그램과 같은 프로그램을 사용하여 아미노산 서열을 비교할 수 있다. 이 프로그램은 아미노산 서열을 비교하고 적절한 경우 공백(space)을 어느 한 쪽 서열에 삽입하여 최적 정렬(optimal alignment)을 찾는다. 최적 정렬에 대해 아미노산 동일성 또는 유사성(아미노산 유형의 동일성 플러스 보존(identity plus conservation))을 계산하는 것이 가능하다. BLASTx와 같은 프로그램은 유사한 서열의 가장 긴 스트레치(stretch)를 정렬하고 맞춤(fit)에 값을 할당한다. 따라서 유사성의 여러 영역이 발견되고 각각 다른 점수를 갖는 비교를 얻는 것이 가능하다. 본 발명에서 두 유형의 동일성 분석 모두 고려된다.
두 개의 아미노산 서열 또는 두 개의 핵산 서열(nucleic acid)의 퍼센트 동일성 (percent identity)은 최적의 비교를 위해 서열을 정렬하고(예를 들어, 서열에 대해 최상의 정렬을 위해 제1 서열에 공백을 도입할 수 있음) 해당 위치(corresponding position)의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교함으로써 결정된다. "최상의 정렬(best alignment)"은 가장 높은 퍼센트 동일성을 초래하는 두 서열의 정렬이다. 퍼센트 동일성은 비교되는 서열에서 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 수에 의해 결정된다(즉, % 동일성 = 동일 위치의 수/총 위치의 수 × 100).
두 서열 간의 퍼센트 동일성의 결정은 당업자에게 알려진 수학적 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다. 두 서열을 비교하기 위한 수학적 알고리즘의 예로는 Karlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268의 알고리즘이 있으며, 이는 Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877에서 수정되었다. Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램은 그러한 알고리즘이 통합되어 있다. 핵산 분자에 상동(homologous)인 핵산 서열을 얻기 위해 NBLAST 프로그램, 점수(score) = 100, 단어 길이(wordlength) = 12로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행할 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 단백질 분자에 상동인 아미노산 서열을 얻기 위해 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어 길이 = 3으로 BLAST 단백질 검색을 수행할 수 있다. 비교를 위해 갭 정렬(gapped alignment)을 얻기 위해 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402에 기술된 바와 같이 Gapped BLAST를 이용할 수 있다. 대안적으로, PSI-Blast를 분자 간의 먼 관계(distant relationship)를 검출하는 반복 검색(iterated search)을 수행하기 위해 사용할 수 있다(Id.). BLAST, Gapped BLAST 및 PSI-Blast 프로그램을 이용할 때, 각 프로그램(예를 들어 XBLAST 및 NBLAST)의 기본 매개변수(default parameter)를 사용할 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov 참조. 서열의 비교를 위해 이용되는 수학적 알고리즘의 또 다른 예로는 Myers and Miller, CABIOS (1989)의 알고리즘이 있다. CGC 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램(버전 2.0)은 그러한 알고리즘이 통합되어 있다. 당업자에 알려진 서열 분석을 위한 다른 알고리즘으로는 Torellis and Robotti (1994) Comput. Appl. Biosci., 10 :3-5에 기술된 ADVANCE 및 ADAM, 그리고 Pearson and Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-8에 기술된 FASTA가 있다. FASTA 내에서 ktup은 검색의 민감도 및 속도를 설정하는 제어 옵션이다.
보존 및 허용되는 치환, 삽입 및 결실 포함하는 돌연변이가 폴리머라제 연쇄 반응(polymerase chain reaction, PCR), 제한 효소 기반 클로닝(restriction enzyme-based cloning), 또는 연결 비의존 클로닝(ligation independent cloning, LIC) 절차(procedure)를 기반하는 방법을 포함하되, 이에 국한되지 않는 모든 적절한 방법을 사용하여 제공된 서열에 도입될 수 있다. 이러한 방법은 많은 표준 분자 생물학 텍스트(standard molecular biology text)에 상세히 기술되어 있다. 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 및 제한 효소 기반 클로닝에 관한 추가 세부사항은 Sambrook & Russell, (2001) Molecular Cloning - A Laboratory Manual (3rd Ed.) CSHL Press 참조할 수 있다. 연결 비의존 클로닝(LIC) 절차에 관한 추가 정보는 Rashtchian, (1995) Curr Opin Biotechnol 6(1): 30-6에서 찾을 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 TCR 서열은 고체 상태 합성 또는 당업자에게 알려진 모든 다른 적절한 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자는 SLLQHLIGL (SEQ ID NO: 1) HLA-A*02 복합체에 결합하는 특성을 갖는다. 본 발명에 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자는 다른 무관 에피토프(irrelevant epitope)에 비해 이 에피토프를 강하게 인식하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 이러한 에피토프를 나타내는 세포 및 조직에 치료제(therapeutic agent) 또는 검출 가능한 라벨(detectable label)을 전달하기 위한 표적화 벡터(targeting vector)로서 특히 적합하다. TCR-항-CD3 융합 분자에 사용하기 위한 특이성(Specificity)은 항원 양성(antigen positive)인 HLA-A*02 표적 세포(target cell)를 인식하는 동시에 항원 음성(antigen negative)인 HLA-A*02 표적 세포를 인식하는 능력이 최소한인 능력과 관련된다.
WO/2018/234319의 실시예 6에 기술된 바와 같은 세포 분석법(cellular assay)에서 특이성을 시험관 내(in vitro)에서 측정할 수 있으며, 이는 본원에 참조로 통합된다. 인식(Recognition)은 본 발명 및 표적 세포에 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자의 존재 하에서 T 세포 활성화 수준을 측정함으로써 결정될 수 있다. 항원 음성 표적 세포(antigen negative target cell)의 최소 인식(Minimal recognition)은 동일한 조건 하에서 치료적으로 관련된 농도로 측정할 때 항원 양성 표적 세포(antigen positive target cell)의 존재 하에서 생성되는 수준의 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 더 바람직하게는 1% 미만의 T 세포 활성화 수준으로 정의된다. 본 발명에 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자의 경우, 치료적으로 관련된 농도(therapeutically relevant concentration)는 10 nM 이하, 예를 들어 1 nM 이하 또는 100 pM 이하으로 정의될 수 있다. 항원 양성 세포는 암세포와 비교할 수 있는 수준의 항원 제시를 얻기 위해 적합한 펩타이드 농도를 사용하여 펩타이드 펄싱(peptide-pulsing )에 의해 얻을 수 있거나(예를 들어, Bossi et al., (2013) Oncoimmunol. 1;2 (11) :e26840에 기술된 바와 같이 10-9 M 펩타이드), 상기 펩타이드를 자연적으로 존재(present)할 수 있다. 바람직하게는, 항원 양성 및 항원 음성 세포 모두 인간 세포이다. 바람직하게는 항원 양성 세포는 인간 암세포이다. 항원 음성 세포는 바람직하게는 건강한 인간 조직으로부터 유래된 세포를 포함한다.
특이성은 추가적으로, 또는 대안적으로, TCR-항-CD3 융합 분자가 SLLQHLIGL (SEQ ID NO: 1) HLA-A*02 복합체에 결합하고 대체 펩타이드-HLA 복합체(alternative peptide-HLA complexes)의 패널(panel)에는 결합하지 않는 능력과 관련될 수 있다. 이는 예를 들어 WO/2018/234319의 실시예 3의 Biacore 방법에 의해 결정될 수 있으며, 이는 본원에 참조로 통합된다. 상기 패널은 적어도 5개, 바람직하게는 적어도 10개의 대체 펩타이드-HLA-A*02 복합체를 포함할 수 있다. 대체 펩타이드는 SEQ ID NO: 1과 낮은 수준의 서열 동일성을 공유할 수 있고 자연적으로 제시될 수 있다. 대체 펩타이드는 건강한 인간 조직에서 발현되는 단백질로부터 유래될 수 있다. SLLQHLIGL-HLA-A*02 복합체에 대한 결합은 다른 자연적으로 제시되는 펩타이드 HLA 복합체에 비해 적어도 2배(2 fold), 더 바람직하게는 적어도 10배, 또는 적어도 50배, 또는 적어도 100배 더 클 수 있고, 더 바람직하게는 적어도 400배 더 클 수 있다.
TCR 특이성을 결정하기 위한 대체적 또는 추가적 접근법은 순차적 돌연변이 유발(sequential mutagenesis), 예를 들어 알라닌 스캐닝을 사용하여 TCR의 펩타이드 인식 모티프(recognition motif)를 식별하는 것일 수 있다. 결합 모티프의 일부를 형성하는 잔기는 치환이 허용되지 않는 잔기이다. 허용되지 않는 치환(Non permissible substitution)은 TCR의 결합 친화력(binding affinity)이 비돌연변이 펩타이드에 대한 결합 친화력에 비해 적어도 50%, 또는 바람직하게는 적어도 80% 감소되는 펩타이드 위치(peptide position)로 정의될 수 있다. 이러한 접근법은 Cameron et al., (2013), Sci Transl Med. 2013 Aug 7; 5 (197): 197ra103 및 WO2014096803에 추가로 기술되어 있다. 이 경우 TCR 특이성은 대체 모티프 함유 펩타이드(alternative motif containing peptide), 특히 인간 프로테옴(proteome)의 대체 모티프 함유 펩타이드를 식별하고 이들 펩타이드를 TCR에 대한 결합에 대해 시험함으로써 결정될 수 있다. TCR의 하나 이상의 대체 펩타이드에 대한 결합은 특이성 부족을 나타낼 수 있다. 이 경우 세포 분석에 의한 TCR 특이성의 추가 시험이 필요할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 TCR 항-CD3 융합 분자의 바람직한 실시양태는 SEQ ID NO: 14에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열을 포함하되, TCR 알파 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 TCR 항-CD3 융합 분자는 따라서 CDR 이외의 임의의 영역에서 달라질 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 사용하기 위한 TCR 항-CD3 융합 분자는 SEQ ID NO: 27 에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 프레임워크 1 영역(Framework 1 region, FR1) 아미노산 서열, 및/또는 SEQ ID NO: 6 에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 프레임워크 2 영역(FR2) 아미노산 서열, 및/또는 SEQ ID NO: 7 에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 프레임워크 3 영역(FR3) 아미노산 서열, 및/또는 SEQ ID NO: 28 에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 프레임워크 4 영역(FR4) 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 알파 사슬 FR1 및/또는 FR2 및/또는 FR3 및/또는 FR4 영역은 각각 하나 이상, 예를 들어 하나, 둘 또는 셋의 보수적 치환 및/또는 최대 세 개의 허용되는 치환을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 TCR 항-CD3 융합 분자는 대안적으로 또는 추가적으로 SEQ ID NO: 29에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬 프레임워크 1 영역(FR1) 아미노산 서열, 및/또는 SEQ ID NO: 12에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬 프레임워크 2 영역(FR2) 아미노산 서열, 및/또는 SEQ ID NO: 13에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬 프레임워크 3 영역(FR3) 아미노산 서열, 및/또는 SEQ ID NO: 30에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬 프레임워크 4 영역(FR4) 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 베타 사슬 FR1 및/또는 FR2 및/또는 FR3 및/또는 FR4 영역은 각각 하나 이상, 예를 들어 하나, 둘 또는 셋의 보수적 치환 및/또는 최대 세 개의 허용되는 치환을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 TCR 항-CD3 융합 분자는 대안적으로 또는 추가적으로 SEQ ID NO: 2에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 가변 영역 아미노산 서열, 및/또는 SEQ ID NO: 8에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬 가변 영역 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, TCR-항-CD3 융합 분자는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 TCR 알파 사슬 가변 영역 및 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 갖는 TCR 베타 사슬 가변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, TCR-항-CD3 융합 분자는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어 하나, 둘 또는 셋의 보수적 치환 및/또는 최대 세 개의 허용되는 치환을 갖는 TCR 알파 사슬 가변 영역 및/또는 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어 하나, 둘 또는 셋의 보수적 치환 및/또는 최대 세 개의 허용되는 치환을 갖는 TCR 베타 사슬 가변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 TCR 항-CD3 융합 분자는 대안적으로 또는 추가적으로 SEQ ID NO: 15에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 일정 영역 아미노산 서열(TCR alpha chain constant region amino acid sequence), 및/또는 SEQ ID NO: 19에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬 일정 영역 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, TCR 알파 사슬 일정 영역은 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열과 비교하여, 하나, 둘 또는 셋의 보수적 치환 및/또는 최대 세 개의 허용되는 치환을 가질 수 있다. 예를 들어, TCR 베타 사슬 일정 영역은 SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열과 비교하여, 하나, 둘 또는 셋의 보수적 치환 및/또는 최대 세 개의 허용되는 치환을 가질 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명에 사용하기 위한 TCR 항-CD3 융합 분자의 항-CD3 scFv(anti-CD3 scFv in the TCR anti-CD3 fusion molecule)는 SEQ ID NO: 17에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 TCR 항-CD3 융합 분자에서, TCR 베타 사슬은 링커(linker)를 통해 항-CD3 항체 서열(anti-CD3 antibody sequence)에 연결된다. 링커의 아미노산 서열은 GGGGS (SEQ ID NO: 18), GGGSG (SEQ ID NO: 20), GGSGG (SEQ ID NO: 21), GSGGG (SEQ ID NO: 22), GSGGGP (SEQ ID NO: 23), GGEPS (SEQ ID NO: 24), GGEGGGP (SEQ ID NO: 25), 및 GGEGGGSEGGGS (SEQ ID NO: 26)로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일반적으로, 링커 서열은 GGGGS(SEQ ID NO: 18)이다. 대안적으로, 링커는 SEQ ID NO: 18 및 20-26의 링커 서열 중 어느 하나와 비교하여 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어 하나, 둘 또는 셋의 보수적 치환 및/또는 최대 세 개의 허용되는 치환을 가질 수 있다.
따라서 이러한 실시양태 중 어느 하나가 결과적인 TCR-항-CD3 융합 분자가 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성(예를 들어 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성(예를 들어 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성)을 갖는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열을 포함하고, TCR 알파 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고 TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하는 한 조합될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자는 SEQ ID NO: 14에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 TCR 알파 사슬 및 SEQ ID NO: 16에 해당하는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이들은 IMC-F106C로 지정된 TCR 알파 사슬 아미노산 서열 및 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열이다.
SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 알파 사슬 일정 영역은 본원에 나타난 바와 같이, 일정 영역의 아미노산 T48이 C48로 치환(replaced)되는 것에 대해 해당 천연/자연(native/naturally) 발생 알파 사슬에 대한 변형을 포함한다. SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 갖는 베타 사슬 일정 영역도 본원에 나타난 바와 같이 S57이 C57로 치환되는 것에 대해 천연/자연 발생 베타 사슬에 대한 변형을 포함한다. 천연 알파 및 베타 사슬 일정 사슬 서열에 대한 이러한 시스테인 치환(cysteine substitution)은 재접힌 가용성 TCR(refolded soluble TCR), 즉 세포외 알파 및 베타 사슬의 재접힘(refolding)에 의해 형성된 TCR을 안정화시키는 비자연적 사슬 간 이황화 결합(non-native interchain disulphide bond)의 형성을 가능하게 한다(WO 03/020763). 이 비자연적 이황화 결합은 파지(phage) 상에 올바르게 접힌 TCR의 발현(display of correctly folded TCR)을 촉진한다(Li et al., Nat Biotechnol 2005 Mar;23(3):349-54). 또한, 안정한 이황화 결합된 가용성 TCR(stable disulphide linked soluble TCR)의 사용은 결합 친화력(binding affinity) 및 결합 반감기(binding half-life)의 보다 편리한 평가를 가능하게 한다. SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 갖는 베타 사슬 일정 영역도 본원에 나타난 바와 같이 75번 위치(A75) 및 89번 위치(D89)에 추가적인 비천연 아미노산을 포함한다.
본 출원에서 언급되는 모든 서열은 WO 2018/234319에서도 언급되며, 이는 본원에 참조로 통합된다. 표 1은 ImmTAC 분자의 부분(parts of the ImmTAC molecule)과 본원에서 언급되는 SEQ ID NO가 WO 2018/234319의 SEQ ID NO에 어떻게 대응하는지 보여준다.
| 서열 설명(Description of sequence) | 본원에 언급된 SEQ ID NO | WO 2018/234319에 언급된 SEQ ID NO | 추가 참고 사항 |
| 생식계열 암 항원 PRAME에서 유래된 HLA-A*02 제한 펩타이드 | SEQ ID NO: 1 | SEQ ID NO: 1 | |
| IMC-F106C로 지정된 ImmTAC의 TCR 알파 사슬 가변 영역 | SEQ ID NO: 2 | SEQ ID NO: 7 | WO 2018/234319에서 a79로 언급됨 |
| IMC-F106C의 TCR 알파 사슬 CDR1 | SEQ ID NO: 3 | - | |
| IMC-F106C의 TCR 알파 사슬 CDR2 | SEQ ID NO: 4 | - | |
| IMC-F106C의 TCR 알파 사슬 CDR3 | SEQ ID NO: 5 | - | |
| IMC-F106C의 TCR 알파 사슬 FR1 | SEQ ID NO: 27 | ||
| IMC-F106C의 TCR 알파 사슬 FR2 | SEQ ID NO: 6 | - | |
| IMC-F106C의 TCR 알파 사슬 FR3 | SEQ ID NO: 7 | - | |
| IMC-F106C의 TCR 알파 사슬 FR4 | SEQ ID NO: 28 | ||
| IMC-F106C로 지정된 ImmTAC의 TCR 베타 사슬 가변 영역 | SEQ ID NO: 8 | SEQ ID NO: 17 | WO 2018/234319에서 b74로 언급됨 |
| IMC-F106C의 TCR 베타 사슬 CDR1 | SEQ ID NO: 9 | - | |
| IMC-F106C의 TCR 베타 사슬 CDR2 | SEQ ID NO: 10 | - | |
| IMC-F106C의 TCR 베타 사슬 CDR3 | SEQ ID NO: 11 | - | |
| IMC-F106C의 TCR 베타 사슬 FR1 | SEQ ID NO: 29 | ||
| IMC-F106C의 TCR 베타 사슬 FR2 | SEQ ID NO: 12 | - | |
| IMC-F106C의 TCR 베타 사슬 FR3 | SEQ ID NO: 13 | - | |
| IMC-F106C의 TCR 베타 사슬 FR4 | SEQ ID NO: 30 | ||
| IMC-F106C로 지정된 ImmTAC의 TCR 알파 사슬 | SEQ ID NO: 14 | SEQ ID NO: 27 | WO 2018/234319에서 a79로 언급됨 |
| IMC-F106C의 TCR 알파 사슬 일정 영역 | SEQ ID NO: 15 | - | |
| IMC-F106C로 지정된 ImmTAC의 TCR 베타 사슬-항-CD3 부분 | SEQ ID NO: 16 | SEQ ID NO: 28 | WO 2018/234319에서 b74로 언급됨 |
| IMC-F106C의 항-CD3 scFv 부분 | SEQ ID NO: 17 | - | 본 출원의 SEQ ID NO: 16의 아미노산 1-253에 해당됨 |
| IMC-F106C의 링커 | SEQ ID NO: 18 | SEQ ID NO: 31 | |
| IMC-F106C의 TCR 베타 사슬 일정 영역 | SEQ ID NO: 19 | - | |
| 대체 링커 서열 | SEQ ID NO: 20 | SEQ ID NO: 32 | |
| 대체 링커 서열 | SEQ ID NO: 21 | SEQ ID NO: 33 | |
| 대체 링커 서열 | SEQ ID NO: 22 | SEQ ID NO: 34 | |
| 대체 링커 서열 | SEQ ID NO: 23 | SEQ ID NO: 35 | |
| 대체 링커 서열 | SEQ ID NO: 24 | SEQ ID NO: 36 | |
| 대체 링커 서열 | SEQ ID NO: 25 | SEQ ID NO: 37 | |
| 대체 링커 서열 | SEQ ID NO: 26 | SEQ ID NO: 38 |
IMC-F106C로 지정되고 본 출원에 설명된 ImmTAC은 WO 2018/234319에서 ImmTAC2로 지정된다.
본 발명의 본 양태에서, TCR-항-CD3 융합 분자는 다음과 같이 투여된다:
(a) 5-40μg 범위의 적어도 하나의 제1 용량;
(b) 15-80μg 범위의 적어도 하나의 제2 용량; 및 이어서
(c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량,
여기서, 제2 용량은 제1 용량보다 높고 제3 용량은 제2 용량보다 높으며,
여기서, 용량들은 6-8일마다 투여된다.
본 발명의 용량 요법은 TCR-항-CD3 융합 분자의 증가하는 용량이 순차적으로 투여되는 용량 증량 요법(dose escalation regimen)이다. 따라서 용량은 지정된 순서로 투여된다: 제1 용량, 그 다음 제2 용량, 그 다음 제3 용량. "제1 용량(first dose)"은 지정된 범위 내의 제1 수준(first level)에서 TCR-항-CD3 융합 분자의 용량(dose)을 의미한다. "제2 용량(second dose)"은 지정된 범위 내의 제2 수준에서 TCR-항-CD3 융합 분자의 용량을 의미하며, 이는 제1 수준보다 높다. "제3 용량(third dose)"은 지정된 범위 내의 제3 수준에서 TCR-항-CD3 융합 분자의 용량을 의미하며, 이는 제2 수준보다 높다. 본 발명의 용량 요법에 따르면 환자는 TCR-항-CD3 융합 분자의 세 용량보다 많은 용량을 받을 수 있음을 이해할 것이다, 하나 이상의 제1 용량, 하나 이상의 제2 용량 및/또는 하나 이상의 제3 용량이 투여될 수 있기 때문이다.
본 발명에서, 각각의 용량은 환자의 체중과 무관하게, 또는 치료제의 동일한 양이 환자에 대해 적절한 용량을 계산하는 데 통상적으로 사용되는 다른 방법 중 하나, 예를 들어 체중 kg당 치료제의 중량, 체표면적(body surface area) 또는 제지방체중(lean muscle mass) 등을 통해 계산되는지 여부와 무관하게 치료제의 특정 중량으로 표현된다. 특정 중량의 치료제는 일반적으로 주 단위 간격, 예를 들어 치료 요법의 1일, 8일, 15일, 22일 등에 투여되지만, 투여 간격은 더 길거나 더 짧을 수 있다. 따라서, 용량들(각 용량, 즉 적어도 하나의 제1 용량, 적어도 하나의 제2 용량 및 적어도 하나의 제3 용량)은 6-8일마다 투여된다. 바람직하게는, 용량들(즉 적어도 하나의 제1 용량, 적어도 하나의 제2 용량 및 적어도 하나의 제3 용량)이 7일마다 투여된다. 각각의 용량은 서로 다른 간격으로 분리될 수 있다. 대안적으로, 이들은 동일한 간격으로 분리될 수 있다.
제1 용량은 5-40μg 범위이다. 이는 6-40μg, 5-10μg, 10-20μg 또는 10-30μg 범위일 수 있다. 바람직하게는, 제1 용량은 10-30μg 범위이다. 용량은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40μg일 수 있다. 바람직한 제1 용량은 6, 15 또는 20μg을 포함하며, 이는 매주 투여될 수 있다. 바람직하게는, 제1 용량은 20μg이다. 하나의 제1 용량이 투여될 수 있다. 대안적으로, 둘 이상의 제1 용량, 예를 들어 2-5회의 제1 용량, 예를 들어 두 번의 제1 용량이 투여될 수 있다. 이는 예를 들어, 제1 용량 투여 후 환자가 이상반응(adverse event, AE)을 경험하는 경우에 필요할 수 있다. 이 경우, 제2 용량으로 증량하기 전에 하나 이상의 추가 제1 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 둘 이상의 제1 용량이 투여되는 경우, 이들이 동일한 것이 바람직하다. 그러나, 이들은 달라질 수 있다.
제2 용량은 15-80μg 범위이다. 이는 20-80μg, 15-30μg, 30-50μg, 40-70μg 또는 50-70μg 범위일 수 있다. 바람직하게는, 제2 용량은 40-70μg 범위이다. 제2 용량은 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80μg일 수 있다. 바람직한 제2 용량은 20, 40, 60 또는 80μg을 포함하며, 이는 매주 투여될 수 있다. 바람직하게는, 제2 용량은 60μg이다. 하나의 제2 용량이 투여될 수 있다. 대안적으로, 둘 이상의 제2 용량, 예를 들어 2-5회의 제2 용량, 예를 들어 두 번의 제2 용량이 투여될 수 있다. 이 또한, 예를 들어 제2 용량 투여 후 환자가 이상반응을 경험하는 경우에 필요할 수 있다. 이 경우, 제2 용량으로 증량하기 전에 하나 이상의 추가 제1 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 둘 이상의 제2 용량이 투여되는 경우, 이들이 동일한 것이 바람직하다. 그러나, 이들은 달라질 수 있다.
바람직하게는, 제1 용량은 10-30μg 범위이고 제2 용량은 40-70μg 범위이다.
제3 용량은 60-400μg 범위이다. 이는 80-400μg, 70-250μg, 60-100μg, 100-200μg, 150-300μg, 70-90μg, 140-180μg 또는 220-260μg 범위일 수 있다. 예를 들어, 이는 80-240μg, 150-400μg, 150-330μg, 160-320μg, 200-320μg, 240-320μg, 150-170μg, 190-210μg, 230-250μg, 250-270μg, 290-310μg 또는 310-330μg 범위일 수 있다. 제3 용량은 적어도 150μg일 수 있다. 제3 용량은 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390 또는 400μg일 수 있다. 하나의 바람직한 제3 용량은 80μg이다. 또 다른 바람직한 제3 용량은 160μg이다. 추가의 바람직한 제3 용량은 200μg, 240μg, 260μg, 300μg 및 320μg을 포함한다. 하나 이상의 제3 용량이 투여될 수 있다. 일반적으로, 복수의 제3 용량이 투여되는데, 예를 들어 6-8일마다, 바람직하게는 7일마다, 치료가 중단될 때까지 투여된다. 치료는 한 달 이상 또는 일 년 이상 지속될 수 있다. 이러한 지속적으로 투여되는 제3 용량을 "유지 용량(maintenance dose)"이라 칭할 수 있으며, 이에 해당한다.
치료는 예를 들어 허용할 수 없는 독성으로 인해 또는 환자가 허용할 수 없는 수준의 질병 진행을 보였기 때문에 중단될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 환자의 증상이 중증도(severity)가 감소하고/또는 종양이 TCR-항-CD3 융합 분자로 치료할 필요가 없다고 여겨지는 수준까지 축소되었기 때문에 치료가 중단될 수 있다. 치료를 중단할지 여부와 시기에 대한 결정은 임상의가 결정할 수 있다. 동일한 용량이 이후에 사용될 수 있다. 대안적으로, 용량이 증량될 수 있다. 예를 들어, 용량은 5, 10, 15, 20, 30, 40 또는 50μg 더 높을 수 있다.
본원에 기술된 제1, 제2 및 제3 용량의 범위의 임의의 조합이 고려된다. 예를 들어, 제1 용량은 6-40μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 20-80μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 80-400μg 범위일 수 있다. 제1 용량은 5-10μg, 10-20μg 또는 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 15-30μg, 30-50μg 또는 50-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 60-100μg, 100-200μg, 150-300μg, 150-400μg, 150-330μg, 160-320μg, 150-170μg, 190-210μg, 230-250μg, 250-270μg, 290-310μg 또는 310-330μg 범위일 수 있으며, 제2 용량이 제1 용량보다 높고 제3 용량이 제2 용량보다 높은 한 임의의 조합으로 이루어질 수 있다.
제1 용량은 6μg일 수 있고, 제2 용량은 20μg일 수 있으며, 제3 용량은 80-120μg 범위일 수 있다. 제1 용량은 6μg일 수 있고, 제2 용량은 20μg일 수 있으며, 제3 용량은 80μg, 100μg 또는 120μg일 수 있다. 다시 말해, 제1 용량은 6μg일 수 있고, 제2 용량은 20μg일 수 있으며, 제3 용량은 80μg일 수 있다. 제1 용량은 6μg일 수 있고, 제2 용량은 20μg일 수 있으며, 제3 용량은 100μg일 수 있다. 제1 용량은 6μg일 수 있고, 제2 용량은 20μg일 수 있으며, 제3 용량은 120μg일 수 있다.
제1 용량은 15μg일 수 있고, 제2 용량은 40μg일 수 있으며, 제3 용량은 140-180μg 범위일 수 있다. 제1 용량은 15μg일 수 있고, 제2 용량은 40μg일 수 있으며, 제3 용량은 140μg, 160μg 또는 180μg일 수 있다. 다시 말해, 제1 용량은 15μg일 수 있고, 제2 용량은 40μg일 수 있으며, 제3 용량은 140μg일 수 있다. 제1 용량은 15μg일 수 있고, 제2 용량은 40μg일 수 있으며, 제3 용량은 160μg일 수 있다. 제1 용량은 15μg일 수 있고, 제2 용량은 40μg일 수 있으며, 제3 용량은 180μg일 수 있다.
제1 용량은 20μg일 수 있고, 제2 용량은 60μg일 수 있으며, 제3 용량은 적어도 150μg일 수 있다. 제1 용량은 20μg일 수 있고, 제2 용량은 60μg일 수 있으며, 제3 용량은 150-400μg 범위일 수 있는데, 예를 들어 150-330μg, 150-170μg, 160-320μg, 190-210μg, 220-320μg, 240-320μg, 230-250μg, 250-270μg, 220-260μg, 290-310μg 또는 310-330μg 범위일 수 있다.
제1 용량은 20μg일 수 있고, 제2 용량은 60μg일 수 있으며, 제3 용량은 160μg, 200μg, 220μg, 240μg, 260μg, 300μg 또는 320μg일 수 있다. 제1 용량은 20μg일 수 있고, 제2 용량은 60μg일 수 있으며, 제3 용량은 160μg일 수 있다. 제1 용량은 20μg일 수 있고, 제2 용량은 60μg일 수 있으며, 제3 용량은 200μg일 수 있다. 제1 용량은 20μg일 수 있고, 제2 용량은 60μg일 수 있으며, 제3 용량은 220μg일 수 있다. 제1 용량은 20μg일 수 있고, 제2 용량은 60μg일 수 있으며, 제3 용량은 240μg일 수 있다. 제1 용량은 20μg일 수 있고, 제2 용량은 60μg일 수 있으며, 제3 용량은 260μg일 수 있다. 제1 용량은 20μg일 수 있고, 제2 용량은 60μg일 수 있으며, 제3 용량은 300μg일 수 있다. 제1 용량은 20μg일 수 있고, 제2 용량은 60μg일 수 있으며, 제3 용량은 320μg일 수 있다.
제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 적어도 150μg일 수 있다. 제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 150-400μg 범위일 수 있다. 제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 150-330μg 범위일 수 있다.
제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 150-170μg 범위일 수 있다. 제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 160μg일 수 있다.
제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 190-210μg 범위일 수 있다. 제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 200μg일 수 있다.
제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 230-250μg 범위일 수 있다. 제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 240μg일 수 있다.
제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 250-270μg 범위일 수 있다. 제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 260μg일 수 있다.
제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 290-310μg 범위일 수 있다. 제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 300μg일 수 있다.
제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 310-330μg 범위일 수 있다. 제1 용량은 10-30μg 범위일 수 있고, 제2 용량은 40-70μg 범위일 수 있으며, 제3 용량은 320μg일 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 TCR-항-CD3 융합 분자를 제공한다:
SEQ ID NO: 14의 TCR 알파 사슬((TCR alpha chain) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열, 및
SEQ ID NO: 16의 TCR 베타 사슬-항-CD3(TCR beta chain-anti-CD3) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열,
TCR 알파 사슬 가변 영역(TCR alpha chain variable domain)은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하며,
환자에서 PRAME 양성 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로, 상기 방법은 TCR-항-CD3 융합 분자를 상기 환자에게 정맥 내 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 방법은 다음 투여를 포함한다:
(a) 적어도 하나의 제1 용량;
(b) 적어도 하나의 제2 용량; 및 이어서
(c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량,
제2 용량은 제1 용량보다 높고 제3 용량은 제2 용량보다 높으며,
용량들은 6-8일마다 투여된다.
본 발명의 이 양태는 용량 증량(dose escalation) 이후 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량이 투여되는 용량 증량 용법 요법에 관한 것이다.
용량들(각 용량, 즉 적어도 하나의 제1 용량, 적어도 하나의 제2 용량 및 적어도 하나의 제3 용량)은 6-8일마다 투여된다. 바람직하게는, 용량들(즉 적어도 하나의 제1 용량, 적어도 하나의 제2 용량 및 적어도 하나의 제3 용량)이 7일마다 투여된다. 각각의 용량은 서로 다른 간격으로 분리될 수 있다. 대안적으로, 이들은 동일한 간격으로 분리될 수 있다.
제1 및 제2 용량은 임상의에 의해 결정되거나, 본 발명의 제1 양태와 관련하여 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 대한 적절한 제3 용량은 본 발명의 제1 양태와 관련하여 상기 기술되어 있다. 제3 용량은 60-400μg 범위이다. 이는 80-400μg, 70-250μg, 60-100μg, 100-200μg, 150-300μg, 70-90μg, 140-180μg 또는 220-260μg 범위일 수 있다. 예를 들어, 이는 80-240μg, 150-400μg, 150-330μg, 160-320μg, 200-320μg, 240-320μg, 150-170μg, 190-210μg, 230-250μg, 250-270μg, 290-310μg 또는 310-330μg 범위일 수 있다. 제3 용량은 적어도 150μg일 수 있다. 제3 용량은 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390 또는 400μg일 수 있다. 하나의 바람직한 제3 용량은 80μg이다. 또 다른 바람직한 제3 용량은 160μg이다. 추가의 바람직한 제3 용량은 200μg, 240μg, 260μg, 300μg 및 320μg을 포함한다. 하나 이상의 제3 용량이 투여될 수 있다. 일반적으로, 복수의 제3 용량이 투여되는데, 예를 들어 6-8일마다, 바람직하게는 7일마다, 치료가 중단될 때까지 투여된다. 치료는 한 달 이상 또는 일 년 이상 지속될 수 있다. 이러한 지속적으로 투여되는 제3 용량을 "유지 용량"이라 칭할 수 있으며, 이에 해당한다.
치료는 예를 들어 허용할 수 없는 독성으로 인해 또는 환자가 허용할 수 없는 수준의 질병 진행을 보였기 때문에 중단될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 환자의 증상이 중증도가 감소하고/또는 종양이 TCR-항-CD3 융합 분자로 치료할 필요가 없다고 여겨지는 수준까지 축소되었기 때문에 치료가 중단될 수 있다. 치료를 중단할지 여부와 시기에 대한 결정은 임상의가 결정할 수 있다. 동일한 용량이 이후에 사용될 수 있다. 대안적으로, 용량이 증량될 수 있다. 예를 들어, 용량은 5, 10, 15, 20, 30, 40 또는 50μg 더 높을 수 있다.
본 발명에서, TCR-항-CD3 융합 분자는 정맥 내(intravenously, iv) 투여되는데, 일반적으로 정맥 주입(intravenous infusion)에 의해 투여된다.
본 발명에 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자는 사전투여 요법(premedication regimen) 후에 투여될 수 있다. 당업자에게 인식되는 바와 같이, 사전투여는 치료 투여 전에 투약하는 것이며 치료의 잠재적인 부작용을 상쇄하기 위한 것이다. 예를 들어, TCR-항-CD3 융합 분자는 스테로이드(코르티코스테로이드) 및/또는 비-스테로이드 기반 사전투여 요법 후에 투여될 수 있다. 스테로이드는 제1, 제2 및/또는 제3 용량을 투여하기 전에 투여될 수 있으며, 일반적으로 제3 용량을 투여하기 전에 투여된다. 스테로이드는 예를 들어 제1, 제2 및/또는 제3 용량을 투여하기 15, 20, 25 또는 30분 전에 투여될 수 있다. 스테로이드는 제3 용량이 140μg 이상일 때(예를 들어, 제3 용량이 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390 또는 400μg일 때) 및/또는 제3 용량이 처음 투여되기 전에만 투여될 수 있다.
스테로이드는 덱사메타손(dexamethasone)일 수 있다. 덱사메타손은 정맥 내 투여될 수 있으며 4-6mg의 용량 범위로 투여될 수 있다. 더 높은 용량, 예를 들어 8, 12 또는 20mg이 사용될 수 있다. 대체 스테로이드로는 프레드니손(prednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 및 하이드로코르티손(hydrocortisone)이 있다.
본 발명의 용량 요법과 조합하여 사용하기 위한 다른 사전투여제는 다음을 포함한다:
● 파라세타몰(Paracetamol) - 일반적으로 1g 또는 등가량(equivalent)을 경구 투여
● 이부프로펜(Ibuprofen) - 일반적으로 600-800mg 또는 등가량을 경구 투여
● 디펜히드라민(Diphenhydramine) - 일반적으로 50mg을 경구 투여
● 세티리진(cetirizine)(일반적으로 10mg을 경구 투여) 또는 로라타딘(loratadine)(일반적으로 10mg을 경구 투여)과 같은 비진정 항히스타민제(Non-sedating antihistamines)
● 온단세트론(ondansetron)(일반적으로 8mg을 경구 또는 정맥 내 투여)과 같은 항구토제(anti-emetic)
● 정맥 수액(Intravenous fluids) - 일반적으로 0.5-1L 범위로 투여된다. 이는 특히 환자가 탈수, 경구 섭취 저하 및/또는 오심/구토를 겪고 있는 경우 저혈압의 위험을 완화하기 위한 것이다.
이러한 사전투여제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 사전투여제(premedication(s))는 제1, 제2 및/또는 제3 용량을 투여하기 전에, 일반적으로 제3 용량을 투여하기 전에 투여될 수 있다. 사전투여제는 예를 들어 제1, 제2 및/또는 제3 용량을 투여하기 15, 20, 25 또는 30분 전에 투여될 수 있다. 환자가 이러한 사전투여제 중 어느 하나와 관련된 이상반응을 나타내는 경우, 감량될 수 있다. 예를 들어, 디펜히드라민(diphenhydramine) 25mg의 용량이 투여될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자는 단독요법(monotherapy)으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이는 하나 이상의 항암 요법(anti-cancer therapies), 바람직하게는 면역조절 요법(immuno-modulatory therapies) 또는 화학요법제(chemotherapy agents)와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 항암 요법 또는 화학요법은 다음을 포함한다:
● 아테졸리주맙(atezolizumab)(TECENTRIQ®예를 들어 3주마다 1200mg(Q3W)), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(예를 들어 6주마다 400mg(Q6W)), 니볼루맙(nivolumab), 아벨루맙(avelumab) 및 두르발루맙(durvalumab)과 같은 PD-1 또는 PD-L1을 표적으로 하는 제제, 및 이필리무맙(ipilimumab) 및 트레멜리무맙(tremelimumab)과 같은 CTLA-4를 표적으로 하는 제제와 같은 체크포인트 억제제,
● 다카르바진(dacarbazine) 및 테모졸라미드(temozolamide)와 같은 화학요법제,
● 인터루킨-2 (interleukin-2, IL-2) 및 인터페론(interferon, IFN)과 같은 면역치료제(immunotherapeutic agent)
● 베무라페닙(vemurafenib) 및 다브라페닙(dabrafenib)과 같은 BRAF 억제제,
● 트라메티닙(trametinib)과 같은 MEK 억제제,
● 갈루니세르팁(galunisertib)과 같은 TGF-β 억제제,
● 메레스티닙(merestinib)과 같은 MET 키나아제 억제제,
● 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin®과 같은 항혈관형성제(anti-angiogenic agent),
● 젬시타빈(gemcitabine), 예: 1000mg/m2 3주 투여/1주 휴약, 및
● 테벤타푸스프(tebentafusp)와 같은 다른 TCR-항-CD3 융합 분자.
항암 요법 또는 화학요법은 표준 지침 또는 권장사항, 또는 제조업체의 처방 정보에 따라 투여될 수 있다.
TCR-항-CD3 융합 분자는 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor)와 조합하여 투여될 수 있다. 체크포인트 억제제는 종양 미세환경(tumour microenvironment) 내의 면역억제(immunosuppression)를 감소시키고, IMC-F106C의 초기 활성을 강화시키거나 및/또는 T 세포 소진(T-cell exhaustion)을 방지함으로써 새로 출현하는 항종양 면역 반응(antitumour immune response)의 효과를 유지시킬 수 있다. 또한, TCR-항-CD3 융합 분자는 종양으로 다클론 T 세포 모집(polyclonal T-cell recruitment)을 촉진함으로써 체크포인트 억제제에 대한 주요 내성 기전(key resistance mechanism)을 극복할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자는 다른 펩타이드-MHC 복합체(peptide-MHC complex)에 결합하는 TCR을 포함하는 다른 TCR-항-CD3 분자, 즉 TCR-항-CD3 분자와 조합하여 투여될 수 있다. 다른 융합 분자(fusion molecule)는 gp100 펩타이드-MHC 복합체에 결합하는 TCR을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용하기 위한 TCR-항-CD3 융합 분자는 테벤타푸스프(tebentafusp)와 조합하여 투여될 수 있다. 테벤타푸스프는 현재의 처방 정보에 따라 매주 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다.
바람직한 병용 요법(combination therapy)은 본원에 기술된 바와 같은 TCR-항-CD3 융합 분자와 조합하여 아테졸리주맙(atezolizumab)을 사용한다. 아테졸리주맙은 일반적으로 현재의 처방 정보, 예를 들어 2주마다 840mg, 3주마다 1200mg 또는 4주마다 1680mg을 정맥 주입에 의해 투여된다.
또 다른 바람직한 병용 요법은 본원에 기술된 바와 같은 TCR-항-CD3 융합 분자와 조합하여 펨브롤리주맙(pembrolizumab)을 사용한다. 펨브롤리주맙은 일반적으로 현재의 처방 정보, 예를 들어 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg을 정맥 주입에 의해 투여된다.
TCR-항-CD3 융합 분자는 다른 치료제와 순차적으로 조합하여 투여될 수 있다. TCR-항-CD3 융합 분자는 제1 및 이후 용량에 대해 단독으로 투여될 수 있으며, 이후에 추가적인 치료제가 추가되거나, 또는 그 반대(vice-versa)로 투여될 수 있다. TCR-항-CD3 융합 분자와 다른 항암 요법이 조합으로 투여되는 본 발명의 실시양태에서, TCR-항-CD3 융합 분자는 1주 및 2주에 단독으로 투여될 수 있으며 다른 항암 요법은 3주 및 이후 주에 추가될 수 있다. 예를 들어, 아테졸리주맙은 일반적으로 환자가 TCR-항-CD3 융합 분자의 제3 용량에 도달한 후에 투여된다. 일반적으로, 아테졸리주맙은 TCR-항-CD3 융합 분자 투여 전에 투여된다. TCR-항-CD3 융합 분자의 투여, 일반적으로 정맥 주입에 의한 투여는, 예를 들어 아테졸리주맙 주입 후 30분 후에 시작될 수 있다.
병용 요법은 CRS와 같은 면역 관련 독성(immune-related toxicities)의 위험 증가로 이어질 수 있다. 따라서, TCR-항-CD3 융합 분자의 용량은 초기에 병용 투여(combination dosing) 전에 단독제(single agent)로 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 항암 요법의 투여는 3주부터 투여될 수 있다.
환자에게 투여하기 위해, TCR-항-CD3 융합 분자는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제(pharmaceutically acceptable carriers or excipients)와 함께 약학 조성물(예를 들어, 무균 약학 조성물(sterile pharmaceutical composition)로서)의 일부로 제공될 수 있다. 이는 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제공될 수 있고, 일반적으로 밀봉 용기(sealed container)로 제공될 것이며 키트의 일부로 제공될 수 있다. 이러한 키트는 일반적으로(반드시 그런 것은 아니지만) 사용 지침을 포함할 것이다. 이는 복수의 상기 단위 투여 형태를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 정맥 내 투여(intravenous administration)에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 무균 조건 하에 활성 성분을 담체 또는 부형제와 혼합하는 것과 같이 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 PRAME 양성 암의 치료에 관한 것이다. "PRAME 양성 암(PRAME positive cancer)"이라 함은 적어도 일부의 암세포가 PRAME을 발현하는 암을 의미한다. 즉, PRAME 양성 암은 PRAME 발현과 관련된 암이다. 상기 암은 PRAME 발현과 관련이 있는 것으로 알려져 있을 수 있다. 예를 들어, 이 암에서 PRAME 발현의 유병률이 높다는 것이 알려져 있어 PRAME 발현이 평가되지 않거나 후향적(retrospectively)으로 평가될 수 있다. 대안적으로, PRAME 발현은 PCR, RNA 발현 분석 및/또는 PRAME 발현 수준 측정을 위해 설계된 키트 또는 서열 패널을 포함하여, 기술 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 조직학적 방법 또는 다른 정량적 또는 정성적 측정을 사용하여 평가될 수 있다. 그러나, 본 발명은 PRAME 발현이 조직학적 방법(histological method)에 의해 검출될 수 있는 암의 치료로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 특히, 본 발명은 PRAME 발현이 예를 들어 조직학적 방법에 의해 검출될 수 있는 개별 환자의 치료로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명은 PRAME 양성으로 고려되는 암 및 종양 유형의 치료에 유용하다.
면역조직화학(immunohistochemistry, IHC)과 같은 조직학적 방법에 의해 검출될 때, PRAME 발현은 H-점수(H-score)를 사용하여 정량화될 수 있다. 종양 내의 개별 세포 또는 이들의 아세포 구획(sub-cellular compartment)에서의 PRAME 발현은 먼저 양성 또는 음성으로 검출되고 분류된다. 양성 세포는 IHC 신호 강도에 기초하여 고, 중 또는 저로 추가 분류될 수 있다. H-점수는 IHC 이미지로부터 관심 바이오마커의 강도와 비율을 모두 캡쳐하며 0에서 300 사이의 값을 포함하므로, 풍부도(quantify abundance) 또는 특정 마커 또는 유전자를 정량화하기 위한 동적 범위를 제공한다.
다양한 암 및 종양 유형이 PRAME 양성으로 고려된다. PRAME 양성 암에는 흑색종(melanoma), 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 식도암(oesophageal cancer), 방광암(bladder cancer), 두경부암(head and neck cancer), 자궁암(uterine cancer), 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia) 및 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma)이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 예를 들어, PRAME 양성 암은 흑색종일 수 있다. 흑색종은 포도막(uveal) 흑색종 또는 피부(cutaneous) 흑색종일 수 있다. 폐암은 비소세포폐암(non-small cell lung carcinoma, NSCLC) 또는 소세포폐암(small cell lung cancer, SCLC)일 수 있다. 유방암은 삼중음성유방암(triple-negative breast cancer, TNBC)일 수 있다. 방광암은 요로상피암(urothelial carcinoma)일 수 있다. 식도암은 위식도접합부(gastroesophageal junction, GEJ) 선암일 수 있다. 난소암은 상피성 난소암(epithelial ovarian cancer), 예를 들면 고등급 장액성 난소암(high grade serous ovarian cancer)일 수 있다. 이 암은 표준 치료 요법으로부터 재발(relapsed)되었거나, 불응성(refractory)이거나, 또는 내성(intolerant)이 있을 수 있다.
본 발명의 제1 양태는 다음을 포함하는 TCR-항-CD3 융합 분자로 확장된다:
SEQ ID NO: 14의 TCR 알파 사슬((TCR alpha chain) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열, 및
SEQ ID NO: 16의 TCR 베타 사슬-항-CD3(TCR beta chain-anti-CD3) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열,
TCR 알파 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하며,
환자에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로, 상기 방법은 TCR-항-CD3 융합 분자를 상기 환자에게 정맥 내 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은 다음 투여를 포함한다:
(a) 5-40μg 범위의 적어도 하나의 제1 용량;
(b) 15-80μg 범위의 적어도 하나의 제2 용량; 및 이어서
(c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량,
제2 용량은 제1 용량보다 높고 제3 용량은 제2 용량보다 높으며,
용량들은 6-8일마다 투여된다.
본 발명의 제2 양태는 다음을 포함하는 TCR-항-CD3 융합 분자로 확장된다:
SEQ ID NO: 14의 TCR 알파 사슬((TCR alpha chain) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열, 및
SEQ ID NO: 16의 TCR 베타 사슬-항-CD3(TCR beta chain-anti-CD3) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열,
TCR 알파 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하며,
환자에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로, 상기 방법은 TCR-항-CD3 융합 분자를 상기 환자에게 정맥 내 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은 다음 투여를 포함한다:
(a) 적어도 하나의 제1 용량;
(b) 적어도 하나의 제2 용량; 및 이어서
(c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량,
제2 용량은 제1 용량보다 높고 제3 용량은 제2 용량보다 높으며,
용량들은 6-8일마다 투여된다.
이들 양태 모두에서, 암은 흑색종, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 식도암, 방광암, 두경부암, 자궁암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 호지킨 림프종으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 암은 흑색종일 수 있다. 흑색종은 포도막 흑색종 또는 피부 흑색종일 수 있다. 폐암은 비소세포폐암(NSCLC) 또는 소세포폐암(SCLC)일 수 있다. 유방암은 삼중음성유방암(TNBC)일 수 있다. 방광암은 요로상피암일 수 있다. 식도암은 위식도접합부(GEJ) 선암일 수 있다. 난소암은 상피성 난소암, 예를 들면 고등급 장액성 난소암일 수 있다.
본 발명의 제1 양태는 또한 본원에 정의된 바와 같이, TCR-항-CD3 융합 분자를 정맥 내 투여함으로써 PRAME 양성 암 치료를 위한 의약품(medicament) 제조에서의 TCR 항-CD3 융합 분자의 사용으로 확장되며, 상기 PRAME 양성 암 치료는 다음 투여를 포함한다:
(a) 5-40μg 범위의 적어도 하나의 제1 용량;
(b) 15-80μg 범위의 적어도 하나의 제2 용량; 및 이어서
(c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량,
제2 용량은 제1 용량보다 높고 제3 용량은 제2 용량보다 높으며,
용량들은 6-8일마다 투여된다.
본 발명의 제2 양태는 또한 본원에 정의된 바와 같이, TCR-항-CD3 융합 분자를 정맥 내 투여함으로써 PRAME 양성 암 치료를 위한 의약품 제조에서의 TCR 항-CD3 융합 분자의 사용으로 확장되며, 여기서 PRAME 양성 암 치료는 다음 투여를 포함한다:
(a) 적어도 하나의 제1 용량;
(b) 적어도 하나의 제2 용량; 및 이어서
(c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량,
제2 용량은 제1 용량보다 높고 제3 용량은 제2 용량보다 높으며,
용량들은 6-8일마다 투여된다.
본 발명의 제1 양태는 또한 환자에서 PRAME 양성 암을 치료하는 방법으로 확장되며, 상기 방법은 다음을 포함하는 TCR-항-CD3 융합 분자를 상기 환자에게 정맥 내 투여하는 것을 포함한다:
SEQ ID NO: 14의 TCR 알파 사슬((TCR alpha chain) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열, 및
SEQ ID NO: 16의 TCR 베타 사슬-항-CD3(TCR beta chain-anti-CD3) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열,
TCR 알파 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하며,
상기 방법은 다음 투여를 포함한다:
(a) 5-40μg 범위의 적어도 하나의 제1 용량;
(b) 15-80μg 범위의 적어도 하나의 제2 용량; 및 이어서
(c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량,
제2 용량은 제1 용량보다 높고 제3 용량은 제2 용량보다 높으며,
용량들은 6-8일마다 투여된다.
본 발명의 제2 양태는 또한 환자에서 PRAME 양성 암을 치료하는 방법으로 확장되며, 상기 방법은 다음을 포함하는 TCR-항-CD3 융합 분자를 상기 환자에게 정맥 내 투여하는 것을 포함한다:
SEQ ID NO: 14의 TCR 알파 사슬((TCR alpha chain) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열, 및
SEQ ID NO: 16의 TCR 베타 사슬-항-CD3(TCR beta chain-anti-CD3) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열,
TCR 알파 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하며,
상기 방법은 다음 투여를 포함한다:
(a) 적어도 하나의 제1 용량;
(b) 적어도 하나의 제2 용량; 및 이어서
(c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량,
제2 용량은 제1 용량보다 높고 제3 용량은 제2 용량보다 높으며,
용량들은 6-8일마다 투여된다.
PRAME 양성 암을 치료하는 방법은 TCR 항-CD3 융합 분자의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다(therapeutically effective amount).
TCR 항-CD3 융합 분자는 약학 조성물로 제형화(formulated)될 수 있다. 이들 조성물은 TCR 항-CD3 융합 분자 외에도 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 완충제(buffer), 안정제(stabilizer) 또는 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함할 수 있다. 이는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 일반적으로 밀봉 용기로 제공될 것이며 키트의 일부로 제공될 수 있다. 이러한 키트는 일반적으로(반드시 그런 것은 아니지만) 사용 지침을 포함할 것이며 복수(plurality)의 상기 단위 투여 형태를 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물은 정맥 내 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 무균 조건 하에 활성 성분을 담체 또는 부형제와 혼합하는 것과 같이 약제 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
TCR 항-CD3 융합 분자의 투여는 바람직하게는 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"으로 이루어지는데, 이는 환자에게 이익을 보일 수 있는 충분한 양이다. 본 발명의 제1 양태와 관련하여, 치료 유효량은 5-40μg 범위의 적어도 하나의 제1 용량, 15-80μg 범위의 적어도 하나의 제2 용량, 및 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량을 포함한다. 본 발명의 제2 양태와 관련하여, 치료 유효량은 치료받는 환자의 질병 상태 및 상태를 고려하여 임상의에 의해 결정되는 적어도 하나의 제1 용량 및/또는 적어도 하나의 제2 용량을 포함한다. 본 발명의 제2 양태와 관련하여, 치료 유효량은 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량을 포함한다.
TCR 항-CD3 융합 분자를 환자에게 투여하면 환자에 대한 개선된 결과가 나타날 수 있다. 예를 들어, 무진행 생존(progression free survival) 또는 전체 생존(overall survival)의 기간 증가. TCR 항-CD3 융합 분자를 환자에게 투여하면 RECIST v1.1 기준으로 결정된 전체 종양 크기가 감소할 수 있다(Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228-247).
임상 시험 과정 동안, TCR 항-CD3 융합 분자를 환자에게 투여한 후를 포함하여, 환자는 부분 반응(partial response, PR), 완전 반응(complete response, CR)을 보이거나 안정 질환(stable disease, SD) 또는 진행성 질환(progressive disease, PD)으로 식별될 수 있다.
각 발명 양태의 바람직한 특징은 다른 양태에 대해 필요한 부분을 변경(mutatis mutandis)하여 동일하게 적용된다. 특정 실시양태의 특정 특징이 명확성을 위해 별도의 실시양태의 맥락에서 기술된 것으로 이해될 수 있지만, 이들은 단일 실시양태에서 조합하여 제공될 수도 있다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 맥락에서 기술된 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 임의의 적절한 하위 조합(sub-combination)으로 제공될 수도 있다. PRAME 양성 암 치료를 위한 TCR-항-CD3 융합 분자의 용도 및 방법에 관한 실시양태의 모든 조합은 본 발명에 의해 구체적으로 포괄되며, 각각의 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시된다. 본원에서 언급된 공개된 문서는 법이 허용하는 최대 한도까지 포함된다. 본 출원의 임의의 문서에 대한 인용 또는 식별은 그러한 문서가 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용 가능하다는 것을 인정하는 것은 아니다.
도면 설명
도 1은 실시예에 기술된 용량 증량 코호트(dose escalation cohorts)를 보여준다. 제1 패널은 37명의 환자에 대한 용량 증량 코호트를 보여주고, 제2 패널은 시점이 지난 후 문서화된 55명의 환자에 대한 용량 증량 증량 코호트를 보여준다. 각 상자는 별도의 코호트를 나타낸다. 용량은 "X/Y/Z mcg"로 표시되며, 여기서 X는 제1 용량(마이크로그램 단위), Y는 제2 용량(마이크로그램 단위), Z는 제3 용량(마이크로그램 단위)이다. 제1 용량은 1일, 제2 용량은 8일, 제3 용량은 15일에 투여되었다.
도 2는 각 코호트(cohort)에 등록된 환자 수(Patients enrolled)와 이들의 암 유형을 보여준다. 제1 패널에서는 총 36명의 환자가 등록되었다. 제2 패널에서는 총 55명의 환자가 등록되었다.
도 3은 37명의 환자가 등록되어 있는 용량 증량 코호트에서 IMC-F106C 투여와 관련된 이상 반응(adverse event, AE)의 요약을 보여준다.
도 4는 절대 림프구 수(absolute lymphocyte count, ALC) 및 체온(body temperature)에 대한 IMC-F106C의 약력학적 활성(pharmacodynamic activity)을 37명의 환자에 대해 보여준다.
도 5는 사이토카인 (A) IL-6 및 IFNg 생산에 대한 IMC-F106C의 약력학적 활성을 37명의 환자에 대해 보여준다.
도 6은 IMC-F106C 투여 후 시간 경과에 따른 표적 병변 크기(target lesion size)의 변화율을 보여준다. 상기 도면은 환자가 속한 코호트(코호트 정의 용량, CDD, 즉 이들의 제3 용량에 따라)를 나타낸다.
도 7은 IMC-F106C 투여 후 각 환자의 표적 병변 크기 변화율을 보여준다. 상기 도면은 환자가 속한 코호트(CDD에 따라)와 암 종류를 나타낸다. 피부 흑색종 = CM; 전이성 포도막 흑색종 = mUM; 장액성 난소암 = sOC; 자궁내막암 = EC.
도 8은 IMC-F106C 투여 후 코호트(CDD에 따라)에 대한 개별 표적 병변 크기 변화율을 보여준다.
도 9는 55명의 환자가 등록된 IMC-F106C 투여와 관련된 이상반응(AE)의 요약을 보여준다. AE는 0.3-10mcg의 제3 용량을 투여받은 것과 관련된 것과 20-320mcg의 제3 용량을 투여받은 것과 관련된 것의 두 가지 범주로 나열된다. * 로 표시된 이벤트에는 CRS의 징후(sign) 또는 증상(symptom)으로 보고된 이벤트가 포함된다. † 기호는 15일째에 의도된 증량 목표 용량(escalation target dose)으로 제시된 안전성을 나타낸다. 37명 중 1명의 환자는 2mcg의 단회 투여(single dose)를 받았으며 20mcg 이상의 목표 용량(target dose)에 도달하지 않았다.
도 10은 말초 혈액(peripheral blood)에서의 IFNgamma 유도; 및 말초 혈액에서의 림프구 수치 측정을 통한 IMC-F106C의 약력학적 활성을 보여준다.
도 11은 다양한 종양에서 RECIST 반응의 베이스라인(baseline) 대비 최고 % 변화를 보여준다. †기호로 표시된 확인되지 않은 PR(unconfirmed PR, uPR)의 난소암 환자는 분석 당시 치료를 계속 받았으며 확인 대상으로 남아 있었다. ‡기호로 표시된 종양의 PRAME 발현은 면역조직화학(IHC) H-점수로 평가되었다. 도면에서 "Endo"는 자궁내막암에 해당하고, "NSCLC"는 비소세포폐암에 해당하며, "TNBC"는 삼중음성유방암에 해당한다. 2명의 환자(1명은 NSCLC, 1명은 *표시로 표시된 장액성 난소(serous ovarian))가 진행성 질환(progressive disease, PD)으로 치료를 중단했다.
도 12는 표시된 다양한 종양에 대해 베이스라인 측정 대비 시간(주 단위)에 따른 표적 병변 크기의 변화율을 보여주는 스파이더 플롯(spider plot)이다. 각 선은 개별 환자에 대한 시간에 따른 변화를 나타낸다. NSCLC는 비소세포폐암에 해당한다.
도 13은 IMC-F106C 임상 시험의 평가 가능한 20명의 환자에서 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)의 최고 로그 감소(best log reduction)를 보여준다. ctDNA는 2022년 8월 31일에 출원된 " 피험자의 ctDNA 수준 감소를 입증하는 암 치료용 조성물 및 방법(Compositions and Methods for Treating Cancer that Demontrates Deasing Levels of ctDNA in a Subject)"라는 제목의 PCT 출원에 기술된 바와 같이, 종양 유형에 따라 두 가지 정의된 패널 중 하나를 사용하여 평가되었으며, 이는 본 명세서에 참조로 통합된다: 포도막 흑색종의 경우 GNAQ, GNA11, SF3B1, PLCB4, CYSLTR2, 및 EIF1AX 를 포함하는 맞춤형 패널(custom panel), 또는 다양한 암에서 자주 돌연변이되는 73개 유전자를 포함하는 G360™패널
(Guardant Health, Inc.. 종양 유형은 다음과 같이 식별된다: B, 삼중음성유방암; C, 피부 흑색종; ctDNA, 순환 종양 DNA; E, 자궁내막암; LA, 비소세포폐 선암(non-small cell lung adenocarcinoma); LS, 비소세포폐 편평상피암(non-small cell lung squamous cell carcinoma); O, 난소(ovarian); U, 포도막 흑색종; CPI, 체크포인트 억제제; tebe, 테벤타푸스프(tebentafusp).
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에서 추가로 기술된다.
실시예 1: IMC-F106C-101 임상 시험 설계
본 실시예는 PRAME 양성인 진행성 암을 가진 HLA-A*02:01 양성 참가자에서 IMC-F106C의 1/2상 다기관(multicenter), 공개(open-label), 첫 인체 용량 증량(first-in-human dose escalation) 연구("IMC-F106C-101")의 서로 다른 시점에서의 중간 결과 요약이다. 본 연구는 IMC-F106C의 안전성(safety), 내약성(tolerability), 약동학(pharmacokinetics, PK), 면역원성(immunogenicity), 약력학(pharmacodynamics) 및 항종양 활성(antitumour activity)을 단독요법(monotherapy)으로 그리고 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor)(예: 아테졸리주맙(atezolizumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)) 또는 화학요법제(예: 젬시타빈(gemcitabine), 나브-파클리탁셀(nab-paclitaxel) 또는 PLD)와의 병용요법(combination)으로 평가하기 위해 설계되었다.
IMC-F106C는 암에 대한 면역 동원 단일 클론 T세포 수용체(Immune-mobilizing monoclonal T-cell receptor Against Cancer)(ImmTAC®로, 클러스터 분화 3 (cluster of differentiation 3) (CD3)을 특이적으로 인식하는 항체 단일 사슬 가변 단편(single-chain fragment variable) (항-CD3 scFv; 효과기 영역(effector domain))에 융합된 가용성의 친화력이 강화된 T 세포 수용체(T-cell receptor)(TCR; 표적화 영역(targeting domain))로 포함된 이중특이성 단백질 치료제(bispecific protein therapeutic)이다. IMC-F106C는 WO 2018/234319에 기술되어 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 통합된다. WO 2018/234319에서, IMC-F106C는 ImmTAC2로 지정된다.
IMC-F106C TCR은 인간 백혈구 항원-A 대립유전자 02:01(human leukocyte antigen-A allele 02:01)(HLA-A*02:01)에 의해 제시되는 흑색종에서 선호적으로 발현되는 항원(preferentially expressed antigen in melanoma)(PRAME)의 펩타이드 단편(peptide fragment)으로 구성된 복합체를 인식한다. 가용성 TCR이 결합되면, 효과기 영역은 모든 T 세포의 CD3에 결합하여 T 세포를 자극하여 효과기 사이토카인을 방출하고 결합된 표적 세포를 용해할 수 있다. 또한, IMC-F106C 매개 종양 세포 사멸(IMC-F106C-mediated tumour cell killing)은 내생성 항종양 면역 반응(endogenous antitumour immune response)을 유도할 수 있다.
PRAME은 흑색종, 난소암(ovarian carcinoma), 자궁암, 소세포 및 비소세포폐암, 삼중음성유방암 및 요로상피암을 포함한 다양한 고형 및 혈액 악성 종양(hematologic malignancies)에서 자주 높게 발현되는 암 고환 항원이다.
아래에 기술된 데이터는 IMC-F106C-101의 연속 코호트(successive cohort)에서 서로 다른 시점에 얻어진 것으로, 다양한 용량 코호트(multiple dose cohort)에 걸쳐, IMC-F106C-101 단일 요법 그룹(monotherapy arm)의 용량 증량 단계에서 치료받은 36명의 환자로부터 제1 시점에서 얻어진 데이터, 및 다른 시점에서 55명의 환자로부터 얻어진 데이터를 포함한다.
IMC-F106C는 21일 주기(cycle)로 매주(Q1W) IV 주입(IV infusion)을 통해 투여되었다. 각 주기에는 1일차에 제1 용량, 8일차에 제2 용량, 15일차에 제3 용량이 포함되었다. IV 주입 기간은 일반적으로 1 및 2주기에서는 1시간 ±10분, 및 3주기 1일차부터는 30분(±10분)이었다.
안전성 평가에는 신체 검진, 활력징후, 체중, 동부 협력 종양학 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행능력 상태, 혈액학, 화학, 응고, 요검사, 갑상선 기능, 사이토카인 검사, 임신 검사, 심장 검사, 이상반응(AE) 수집이 포함되었다. 이상반응(AE)은 달리 명시되지 않는 한 미국 국립암연구소 이상 반응 공통 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI CTCAE) v5.0에 따라 등급이 매겨졌다.
종양 반응은 고형 종양에서의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (RECIST) v1.1에 따라 국소적으로 결정되었다.
도 1은 용량 증량 코호트를 보여준다. 제1 패널은 37명의 환자에 대한 용량 증량 코호트를 보여주고, 제2 패널은 시점이 지난 후 평가된 55명의 환자에 대한 용량 증량 코호트를 보여준다. 각 상자(box)는 별도의 코호트를 나타낸다. 용량은 "X/Y/Z mcg"로 표시되며, 여기서 X는 제1 용량(마이크로그램 단위), Y는 제2 용량(마이크로그램 단위), Z는 제3 용량(마이크로그램 단위)이다. 제1 용량은 1일차에, 제2 용량은 8일차에, 제3 용량은 15일차에 투여되었다. 도 1의 제2 패널은 도 1의 제1 패널에 표시된 15/40/160 mcg 요법이 내약성이 우수하고 약력학적 및 임상 활성을 보여주었기 때문에 30/80/320 mcg로 추가 증량이 수행되었음을 보여준다. 도 2는 각 코호트에 등록된 환자 수와 암 종류를 보여준다.
실시예 2: IMC-F106C-101 안전성 데이터 및 약력학적 활성
도 3은 37명의 환자에 대한 투여 후 IMC-F106C 투여와 관련된 이상반응(AE)의 요약을 보여준다. 도 9는 55명의 환자에 대한 투여 후 AE의 요약을 보여준다. IMC-F106C는 모든 코호트에서 내약성이 우수했다. 가장 빈번한 AE는 발열(pyrexia), 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome)(CRS), 오한(chills) 및 메스꺼움(nausea)과 같은 사이토카인 매개 이벤트였다. 치료 출현 AE(treatment emergent AE) 또는 5등급(grade 5) 이벤트로 인한 치료 중단 또는 사망은 없었다. 코호트 5의 한 환자는 C1D1에 1 mcg 용량에서 아스파르테이트 트랜스아미나제(aspartate transaminase) 2등급 증가인 용량 제한 독성(dose limiting toxicity, DLT)을 경험했다. 55명의 환자에 대한 분석 결과, CRS 이벤트의 대부분은 첫 3회 투여(first three doses)에서 발생하며 관리 가능했다. 55명의 환자에서 발생한 CRS 이벤트 중 71%는 1등급, 29%는 2등급이었으며 3등급 이상의 CRS 이벤트는 없었다. AE는 시간이 지남에 따라 감소했다. 또한 체크포인트 억제제 치료 후 일반적으로 관찰되는 다른 면역 관련 AE는 관찰되지 않았다. AE는 또한 반복 투여에 따라 빈도가 감소했다.
도 4는 절대 림프구 수(absolute lymphocyte count, ALC) 및 체온에 대한 IMC-F106C의 약력학적 활성을 보여준다. 이 도면은 등록된 첫 37명의 환자(first 37 patient)에서 모든 용량 수준에 걸쳐 ALC 감소가 점진적으로 관찰되었음을 보여준다. 40mcg 이상의 제3 용량을 투여받은 코호트는 1주기(cycle 1) 동안 80% 초과의 평균 ALC 감소(mean ALC drop)를 보였다. 또한 모든 용량 수준에서 체온 상승이 관찰되었다. 6/20/80mcg 코호트의 환자들은 스테로이드 기반 사전 투약(steroid-based premedication)을 받았다.
도 5는 사이토카인 IL-6 및 IFNg 생산에 대한 IMC-F106C의 약력학적 활성을 보여준다. 이 도면은 적어도 3mcg의 제3 용량을 투여받은 등록된 첫 37명 환자 모두에서 IL-6 생산이 5배(five-fold) 이상 증가했음을 보여준다. 유사하게, IFNg 생산은 적어도 3mcg을 투여받은 환자에서 유도되었다. 6/20/80mcg 코호트의 환자들은 스테로이드 기반 사전 투약을 받았다.
도 10은 20mcg 이상의 IMC-F106C에서 강력하고 일관된 약력학적 활성을 보여준다. 특히 20mcg 이상의 용량 투여는 T 세포 활성화의 특정 마커(specific marker)인, IFN gamma의 일관되고 강력한 유도를 초래했다. 20mcg 이상의 용량 투여는 또한 말초 혈액(peripheral blood)으로부터의 림프구 수 감소에 상응하는 결과를 초래했으며, IMC-F106C로 치료 후 28일차에 종양 부위로의 T 세포 침윤(infiltration) 증가가 관찰되었다. 이러한 관찰은 이러한 용량에서 IMC-F106C 투여가 T 세포를 종양으로 재지향(redirected)했음을 나타낸다.
실시예 3: IMC-F106C-101 임상 효능 및 지속성
코호트 1~8(등록된 첫 37명의 환자)에 걸친 중간 임상 효능 데이터(Interim clinical efficacy data)(코호트 8에서는 1명의 환자만 평가되었고 이 환자는 제3 용량인 C1D15를 지나지 않았음(did not proceed past the third dose, C1D15))를 아래 표 2에 나타냈다:
표 2는 이러한 낮은 용량의 IMC-F106C에서도 두 명의 환자가 치료에 부분 반응을 보였음을 나타낸다. 부분 반응 또는 안정 질환(RECIST)을 나타낸 환자는 20mcg 이상의 제3 용량을 투여받은 환자에서 관찰되었다. 진행성 질환을 나타낸 환자는 대부분 20mcg 미만의 제3 용량을 투여받은 코호트에 속했다.
도 6은 코호트 1~8에서 IMC-F106C 투여 후 시간에 따른 표적 병변 크기의 변화율을 보여준다(코호트 8에서는 1명의 환자만 평가되었고 이 환자는 제3 용량인 C1D15를 지나지 않았음). 이 도면은 이러한 낮은 용량의 IMC-F106C에서도 일부 환자에서 질병 안정화가 장기간(즉, 27주 이상) 달성되었으며 종양 크기 감소(tumour shrinkage)와 고용량 간에 상관 관계가 있음을 보여준다. 또한 안정 질환을 나타낸 환자의 대부분은 표적 병변의 최장 직경 감소를 보였다.
도 7은 IMC-F106C 투여 후 표적 병변 크기의 변화율을 보여준다. 이 도면은 환자가 속한 코호트와 암 종류를 나타낸다. 점선(dashed line)은 종양 크기 감소를 보인 환자와 그렇지 않은 환자를 구분한다. 종양 크기 감소는 환자의 42%에서 관찰되었으며 IMC-F106C의 고용량과 상관 관계가 있었다. 종양 크기 감소를 보인 환자의 대부분은 흑색종 환자였다(가장 많이 등록된 종양 유형). 그러나 난소암 환자 3명 중 1명에서도 크기 감소가 관찰되었다.
도 8은 코호트에 대한 IMC-F106C 투여 후 개별 표적 병변 크기의 변화율을 보여준다.
도 7과 8은 20mcg 이상의 제3 용량을 투여받은 환자에서 종양 크기 감소가 더 흔했음을 보여준다. 이는 검사 시 높은 종양 부담에도 불구하고 나타났다. 이들 환자의 대부분은 대부분의 표적 병변의 크기 감소를 경험했다. 거의 모든 환자는 종양 크기 감소(tumour shrinkage)/종양 성장(tumour growth) 그룹 모두에서 중앙값 H-점수가 200을 초과하는 높은 PRAME H-점수를 나타냈다. 55명의 환자가 등록된 효능 모집단 코호트(efficacy population cohort)에서 중앙 H 점수(median H score)는 300 중 188이었다. 흥미롭게도, 종양 크기 감소를 경험한 환자에서 베이스라인 시 종양 부담의 중앙값(median tumour burden at baseline)은 104mm였는데, 이는 베이스라인에서 더 큰 종양 병변을 갖는 일부 환자도 IMC-F106C로부터 임상적 이점을 얻고 있음을 나타낸다. 베이스라인에서의 종양 부담(표적 병변의 최장 직경의 합에 따라)과 IMC-F106C 투여 후 종양 크기 변화 사이에는 상관 관계가 없었다.
도 11은 다양한 종양에서 55명의 환자가 등록된 연속 코호트에 걸친 환자의 RECIST 반응을 보여준다. 포도막 흑색종에서는 평가 가능한 환자의 50% (3/6 PR)에서 부분 반응(PR)이 관찰되었다. 모두 이전에 항-PD1 및 이필리무맙(ipilumumab) 치료를 받은 피부 흑색종 환자에서는 평가 가능한 환자의 33% (2/6)에서 PR이 관찰되었다; 백금 내성 장액성 난소(platinum-resistant serous ovarian)에서는 평가 가능한 환자의 50% (2/4)에서 PR이 관찰되었다. 이전 면역요법에 진행된 환자에서도 반응이 관찰되는 것은 주목할 만했다.
도 12는 IMC-F106C가 다양한 종양 유형에서 임상 활성을 나타냈음을 보여준다. 특히, 부분 반응(PR)을 보인 환자는 시간이 지남에 따라 병변 크기의 안정화 또는 감소를 통해 유망한 지속성을 나타냈다. PR이 아닌 다수의 환자는 장기 질병 안정화를 보였다.
도 13은 다양한 종양 유형에 걸쳐 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)의 감소가 관찰되었음을 보여준다. ctDNA 감소는 IMC-F106C-101에서 임상적 이점의 초기 마커로 부상하고 있다. 평가 가능한 20명의 환자 중 거의 모든 환자가 ctDNA 감소를 나타냈으며, 과반수는 50% 감소를, 25%는 ctDNA가 소실(cleared)되었다. ctDNA에 대해 평가된 4명의 PR 환자는 50% 이상의 ctDNA 감소를 나타냈으며, 이 중 3명은 완전 소실(complete clearance)을 나타냈다. ctDNA의 감소 및 소실은 일반적으로 치료 1~2개월 내에 관찰되었다.
결과 요약
위에 기술된 결과는 PRAME을 표적으로 하는 가용성 이중특이성 TCR의 치료 잠재력을 처음으로 입증한 것이다. IMC-F106C는 IMC-F106C-101 임상 시험의 결과에서 보여지는 바와 같이 약력학적 및 임상 활성을 나타낸다.
본원에 기술된 결과는 IMC-F106C가 사람에서 내약성이 우수함(well-tolerated)을 보여준다. 특히, 1일차에 6mcg의 제1 용량, 8일차에 15mcg의 제2 용량, 15일차에 80mcg의 제3 용량(6/15/80mcg 코호트)은 내약성이 우수하여, 15/40/160mcg 및 20/60/240mcg 또는 그 이상과 같은 더 높은 용량으로의 추가 증량을 뒷받침했다. IMC-F106C가 15/40/160mcg 및 30/80/320mcg의 높은 용량으로 투여되었을 때, 이 또한 내약성이 우수했고 두 코호트 모두에서 임상 활성이 관찰되었다.
IMC-F106C(PRAME×CD3 ImmTAC로도 지칭됨)의 투여는 T 세포를 활성화시켰다. IMC-F10C의 내약성은 우수했으며, CRS는 대부분 1등급이었고 3등급 이상은 없었으며, 주로 초기 3회 투여 동안 발생했다.
IMC-F106C 관련 치료 관련 이상반응은 관리 가능했으며; 중단 또는 사망으로 이어진 이벤트는 없었다. IMC-F106C의 제3 용량 또는 코호트 지정 용량(cohort designated dose)(CDD)이 20mcg 이상일 때 일관되고 강력한 약력학적 바이오마커 활성이 관찰되었다. 일부 경우에 IMC-F106C의 제3 용량 또는 CDD가 20mcg 이상일 때 임상 활성도 관찰되었다.
IMC-F106C 치료는 이전 항-PD1 및 항-CTLA4 치료 후 진행된 피부 흑색종 환자, 많은 치료를 받은(in heavily pre-treated), 백금 내성 난소암 환자(platinum-resistant ovarian carcinoma patient); 및 포도막 흑색종 환자를 포함한 다양한 종양 유형에서 지속적인(최대 9개월 이상) RECIST PR을 나타냈다. 또한 안정 질환(SD)에서 PR로의 전환을 포함하여, 질병 조절(disease control)의 이점도 관찰되었다. 평가 가능한 환자의 거의 모두가 다양한 종양 유형에 걸쳐 ctDNA 감소를 나타냈는데, 초기 감소는 임상적 이점과 관련이 있는 것으로 보였다. ctDNA의 완전 소실(ctDNA clearance)은 효과적인 치료를 받은 흑색종 환자에서 흔한 것으로 보였다.
서열목록 전자파일 첨부
Claims (40)
- SEQ ID NO: 14의 TCR 알파 사슬((TCR alpha chain) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열, 및
SEQ ID NO: 16의 TCR 베타 사슬-항-CD3(TCR beta chain-anti-CD3) 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열, 을 포함하고,
TCR 알파 사슬 가변 영역(TCR alpha chain variable domain)은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하며,
환자에서 PRAME 양성 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것으로, 상기 방법은 TCR-항-CD3 융합 분자를 상기 환자에게 정맥 내 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은 다음 투여를 포함하는:
(a) 5-40μg 범위의 적어도 하나의 제1 용량;
(b) 15-80μg 범위의 적어도 하나의 제2 용량; 및 이어서
(c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량,
상기 제2 용량은 상기 제1 용량보다 높고 상기 제3 용량은 상기 제2 용량보다 높으며,
용량들은 6-8일마다 투여되는,
TCR-항-CD3 융합 분자(TCR-anti-CD3 fusion molecule).
- 제1항에 있어서, SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 해당하는 알파 사슬 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 해당하는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열을 포함하는, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 5-10μg 범위이고, 상기 제2 용량은 15-30μg 범위이며, 상기 제3 용량은 60-100μg 범위인, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제3항에 있어서, 상기 제1 용량은 6μg이고, 상기 제2 용량은 20μg이며, 상기 제3 용량은 80μg인, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-20μg 범위이고, 상기 제2 용량은 30-50μg 범위이며, 상기 제3 용량은 100-200μg 범위인, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제5항에 있어서, 상기 제1 용량은 15μg이고, 상기 제2 용량은 40μg이며, 상기 제3 용량은 160μg인, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 50-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 150-300μg 범위인, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제7항에 있어서, 상기 제1 용량은 20μg이고, 상기 제2 용량은 60μg이며, 상기 제3 용량은 240μg인, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고 상기 제2 용량은 40-70μg 범위인, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 적어도 150μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 150-400μg 범위인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 150-330μg 범위인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 150-170μg 범위인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 160μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 20μg이고, 상기 제2 용량은 60μg이며, 상기 제3 용량은 160μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 190-210μg 범위인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 200μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 20μg이고, 상기 제2 용량은 60μg이며, 상기 제3 용량은 200μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 230-250μg 범위인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 240μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 20μg이고, 상기 제2 용량은 60μg이며, 상기 제3 용량은 240μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 250-270μg 범위인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 260μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 20μg이고, 상기 제2 용량은 60이며, 상기 제3 용량은 260μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 290-310μg 범위인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 300μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 20μg이고, 상기 제2 용량은 60μg이며, 상기 제3 용량은 300μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 310-330μg 범위인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 10-30μg 범위이고, 상기 제2 용량은 40-70μg 범위이며, 상기 제3 용량은 320μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 용량은 20μg이고, 상기 제2 용량은 60μg이며, 상기 제3 용량은 320μg인 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자로서, 치료가 중단될 때까지 6-8일마다 추가적인 제3 용량이 투여되는 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자로서, 제1, 제2 및/또는 제3 용량 전에 스테로이드가 투여되는 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자로서, 하나 이상의 항암 요법과 조합하여 투여되는 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제33항에 있어서, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자로서, 상기 항암 요법은 체크포인트 억제제인 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 청구항 34에 있어서, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자로서, 상기 체크포인트 억제제는 아테졸리주맙(atezolizumab) 또는 펨브롤리주맙(pembrolizumab )인 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자로서, gp100 펩타이드-MHC 복합체에 결합하는 TCR을 포함하는 또 다른 TCR-항-CD3 융합 분자와 조합하여 투여되는 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 청구항 36에 있어서, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자로서, 상기 또 다른 TCR-항-CD3 융합 분자는 테벤타푸스프(tebentafusp)인 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자로서, 상기 PRAME 양성 암은 흑색종, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 식도암, 방광암, 두경부암, 자궁암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 호지킨 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 제38항에 있어서, 사용을 위한 TCR-항-CD3 융합 분자로서, 상기 흑색종은 포도막 흑색종(uveal melanoma) 또는 피부 흑색종(cutaneous melanoma), 상기 폐암은 비소세포폐암(NSCLC) 또는 소세포폐암(SCLC), 또는 상기 유방암은 삼중음성유방암(TNBC)인 TCR-항-CD3 융합 분자.
- 환자에서 PRAME 양성 암을 치료하는 방법으로서,
다음을 포함하는 TCR-항-CD3 융합 분자를 상기 환자에게 정맥 내 투여하는 것을 포함하는 방법:
SEQ ID NO: 14의 TCR 알파 사슬 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 알파 사슬 아미노산 서열, 및
SEQ ID NO: 16의 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%의 동일성을 갖는 TCR 베타 사슬-항-CD3 아미노산 서열,
TCR 알파 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 3, 4 및 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하고, TCR 베타 사슬 가변 영역은 각각 SEQ ID NO: 9, 10 및 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3을 포함하며,
상기 방법은 다음 투여를 포함하는:
(a) 5-40μg 범위의 적어도 하나의 제1 용량;
(b) 15-80μg 범위의 적어도 하나의 제2 용량; 및 이어서
(c) 60-400μg 범위의 적어도 하나의 제3 용량,
상기 제2 용량은 상기 제1 용량보다 높고 상기 제3 용량은 상기 제2 용량보다 높으며,
용량들은 6-8일마다 투여되는,
환자에서 PRAME 양성 암을 치료하는 방법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20240624 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application |