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KR20240101432A - Ron 억제제로서 신규한 화합물 - Google Patents

Ron 억제제로서 신규한 화합물 Download PDF

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KR20240101432A
KR20240101432A KR1020230187201A KR20230187201A KR20240101432A KR 20240101432 A KR20240101432 A KR 20240101432A KR 1020230187201 A KR1020230187201 A KR 1020230187201A KR 20230187201 A KR20230187201 A KR 20230187201A KR 20240101432 A KR20240101432 A KR 20240101432A
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KR
South Korea
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unsubstituted
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pyrazole
amino
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Withdrawn
Application number
KR1020230187201A
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English (en)
Inventor
함영진
김정준
조중희
윤홍빈
곽영신
Original Assignee
주식회사 엘지화학
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Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지화학 filed Critical 주식회사 엘지화학
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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 억제제, 특히 RON 억제제로서의 신규한 화합물에 관한 것이다.

Description

RON 억제제로서 신규한 화합물{Novel compound as RON inhibitors}
본 발명은 단백질 키나아제 억제제로서 신규한 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 RON 억제제로서 신규한 화합물에 관한 것이다.
아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 단백질 기질로의 인산기 전이 반응을 촉매하는 단백질 키나아제(protein kinase)는 적어도 400개 이상이 알려져 있다. 인산기가 전이되는 표적 단백질에서 특정 아미노산은 티로신, 세린 또는 트레오닌이므로, 단백질 키나아제 효소들은 통상적으로 단백질 티로신 키나아제(PTKs) 또는 세린/트레오닌 키나아제(STKs)로 통칭된다.
단백질 키나아제는 세포 내의 매우 다양한 신호전달 경로들을 조절하는데 필요한 구조적으로 관련이 있는 큰 군으로 구성되어 있다. 상기 신호전달 경로는 표적 단백질로의 인산기의 전달에 의한 많은 다른 신호 경로들을 포함한다. 이들 인산화 과정들은 표적 단백질 또는 단백질 복합체의 생물학적 기능을 조절할 수 있는 분자적 온/오프 스위치로서 작동한다. 신호전달 경로에서 단백질 키나아제의 적절한 기능은 물질대사 효소들, 조절 단백질들, 수용체들, 세포골격 단백질들, 이온 채널 및 펌프, 전사인자 등을 활성화 또는 비활성화시키는 것이다. 단백질 인산화의 결함적 조절로 인한 부적절한 조절 신호화는 염증, 암, 알레르기/천식, 면역계의 질환, 중추신경계의 질환, 혈관형성 등을 포함한 수많은 질환과 관련되어 있다.
대부분의 키아나제들은 유사한 250-300 아미노산 촉매 부위를 포함하고 있다. 키나아제들은 그들이 인산화하는 기질들에 의해 분류될 수 있으며, 이들 키나아제 군들 각각에 전반적으로 대응하는 시퀀스 모티프들이 확인되었다.
한편, RON (receptor originated from nantes, Recepteur d'origine nantais)은 티로신 단백질 키나아제 수용체 중 하나로서, MST1R(macrophage stimulating 1 receptor)이라고도 불리며, 암세포의 침입 및 전이를 촉진시키는 것으로 보고되고 있다. RON의 과다발현 또한 다양한 종양유형에서 나타나는 것으로 알려져 있다.
종양 세포에서 위와 같은 RON과 같은 티로신 단백질 키나아제의 활성화는 종양 세포의 증식, 침입 및 전이를 증가시키고, 종양 세포의 세포 사멸 및 세포 독성 요법에 대한 내성도 증대시킨다. 따라서 RON과 같은 티로신 단백질 키나아제를 표적으로 하는 선택적 소분자 키나제 조정자는 RON 수용체 등의 활성화가 원발성 종양 및 속발성 전이의 발생 및 진행에서 중요한 역할을 하는 암의 치료를 위해 치료적 가능성을 가질 것으로 기대된다. 이에, 티로신 단백질 중 하나인 RON에 선택적으로 키나아제의 활성을 억제하기 위한 다양한 억제제에 대하여 끊임없는 연구가 진행되고 있다.
본 발명의 일 목적은 단백질 키나아제 저해 활성을 가지는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 RON 억제제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 RON 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암 또는 면역성 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물들은 단백질 키나아제, 특히 RON 수용체의 단백질 키나아제 활성을 억제하는 효과가 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
먼저, 본 발명에서 이용된 용어를 정의한다.
본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서의 구조식에서, 원자 및/또는 기(group)를 결합하는 기호 "-"는 단일 결합, 기호 "="는 이중 결합을 의미할 수 있다. 상기 기호는 생략될 수 있으며, 결합 원자 또는 결합 위치를 특정하는 경우 등 필요한 경우 표시될 수도 있다.
본 발명에서 일컫는 '할로겐'은 플로오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I)를 의미한다.
본 발명에서 일컫는 '알킬'은 이중결합 또는 삼중결합을 포함하지 않는 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 1 내지 20, 1 내지 19, 1 내지 18, 1 내지 17, 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12, 1 내지 11, 1 내지 10, 예컨대 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4인 것일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알킬기의 구체적인 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, n-프로필기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 펜틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 3,3-디메틸 부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, n-헵틸기, 1-메틸헥실기, 옥틸기, n-옥틸기, tert-옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-에틸헥실기, 2-프로필펜틸기, n-노닐기, 2,2-디메틸헵틸기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 이소헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 벤질기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 일컫는 '알케닐'은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 2 내지 20, 2 내지 19, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6, 특히 탄소수 2 내지 4인 것일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알케닐기의 구체적인 예로는 비닐기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 1,3-부타디에닐기, 알릴기, 1-페닐비닐-1-일기, 2-페 닐비닐-1-일기, 2,2-디페닐비닐-1-일기, 2-페닐-2-(나프틸-1-일)비닐-1-일기, 2,2-비스(디페닐-1-일)비닐-1-일기, 스틸베닐기, 스티레닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 일컫는 '알키닐'은 적어도 하나의 삼중결합을 포함하는 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 2 내지 20, 2 내지 19, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6, 특히 탄소수 2 내지 4인 것일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알키닐기의 구체적인 예로는 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 일컫는 '시클로알킬'은 이중결합 또는 삼중결합을 포함하지 않는 고리형의 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 3 내지 30, 3 내지 28, 3 내지 26, 3 내지 24, 3 내지 22, 3 내지 20, 3 내지 18, 3 내지 16, 3 내지 14, 3 내지 12, 3 내지 10, 예컨대 탄소수 3 내지 8, 특히 탄소수 3 내지 6인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 시클로알킬기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기는 시클로알킬기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기, 예컨대 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 상기 시클로알킬기의 구체적인 예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 3-메틸시클로펜틸기, 2,3-디메틸시클로펜틸기, 시클로헥실기, 3-메틸시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기, 2,3-디메틸시클로헥실기, 3,4,5-트리메틸시클로헥실기, 4-tert-부틸시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기, 시클로운데실기, 시클로도데실기, 바이시클로[2.2.1]헵틸기, 바이시클로[2.2.2]옥틸기, 바이시클로[3.2.2]노닐기; 바이시클로[4.4.0]데실기; 바이시클로[4.1.0]헵틸기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용한 용어 '시클로알케닐'은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 고리형의 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 3 내지 30, 3 내지 28, 3 내지 26, 3 내지 24, 3 내지 22, 3 내지 20, 3 내지 18, 3 내지 16, 3 내지 14, 3 내지 12, 3 내지 10, 예컨대 탄소수 3 내지 8, 특히 탄소수 3 내지 6인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 시클로알케닐기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기는 시클로알킬기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기, 예컨대 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 상기 시클로알케닐기의 구체적인 예로는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로펜타-1,3-디에닐기, 시클로헵테닐기, 시클로옥테닐기, 시클로옥타-1,4-디에닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 일컫는 '아릴'은 방향족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 6 내지 30, 6 내지 28, 6 내지 26, 6 내지 24, 6 내지 22, 6 내지 20, 6 내지 18, 6 내지 16, 6 내지 14, 예컨대 탄소수 6 내지 12인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환이란 아릴기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기란 아릴기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기, 예컨대 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 또한 상기 아릴기는 스피로기를 포함한다. 상기 아릴기의 구체적인 예로는 페닐기, 바이페닐기, 트리페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 크라이세닐기, 페난트레닐기, 페릴레닐기, 플루오란테닐기, 트리페닐레닐기, 페날 레닐기, 파이레닐기, 테트라세닐기, 펜타세닐기, 플루오레닐기, 인데닐기, 아세나프틸레닐기, 벤조플루오레닐기, 스피로비플루오레닐기, 2,3-디히드로-1H-인데닐기, 이들의 축합고리기 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 일컫는 '헤테로시클로알킬', '헤테로시클로알케닐' 및 '헤테로아릴'은, 각각 상기 설명한 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴의 고리를 구성하는 적어도 하나의 원자가 O, S, Se, N, Si 등과 같은 헤테로 원자로 치환된 것을 의미한다.
본 발명에서 일컫는 '약학적으로 허용가능'이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으 로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 연방 또는 주 정부의 규제 기구의 승인을 받을 수 있 거나 또는 바람직하게는 승인받거나, 또는 미국 약전에 열거되거나, 또는 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 발명에서 일컫는 '약학적으로 허용가능한 염'이란 약제학적으로 허용가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 생물학적 또는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산(inorganic acid)[예를 들어, 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 인산(phosphoric acid), 질산(nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산(acetic acid), 옥살산(oxalic acid), 타르타르산(tartari acid), 호박산(succinic acid), 말산(malic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 벤조산(benzoic acid), 타닌산(tannic acid), 파모산(pamoic acid), 알긴산(alginic acid), 폴리글루타민산(polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산(naphthalene sulfonic acid),나프탈렌 디술폰산(naphthalene disulfonic acid), 및 폴리-갈락투론산(poly-galacturonic acid)과 같은 유기산(organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에서 일컫는 '수화물(hydrate)'은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 발명에서 일컫는 '용매화물(solvate)'은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성 및 /또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 발명에서 일컫는 '프로드럭(prodrug)'은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 이는 활성 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 공급하기 위해 가수분해되고, 산화되고, 생물학 조건(생체 외 또는 생체 내)하에 다른 반응을 할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 프로드러그의 예들은, 생가수분해될수 있는(biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해될 수 있는 에스테르, 생가수분해될 수 있는 카르바메이트(carbamates), 생가수분해될 수 있는 탄산염, 생가수분해될 수 있는 우레이드(ureides), 그리고 생가수분해될 수 있는 인산염 유사체들 같은 생가수분해될 수 있는 부분을 포함하는, 생가수분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물들을 포함하나, 이러한 구체적 태양에 한정되는 것은 아니다. 이러한 프로드럭은 공지된 다양한 문헌을 기초로 용이하게 제조된 화합물들을 포함한다.
본 발명에서 일컫는 '이성질체(isomer)'는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 또한, 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 일컫는 '약제학적으로 허용가능한 담체'는 본 발명의 화합물과 투여되는 희석제, 보조약, 첨가제 또는 담체를 말한다.
본 발명에서 일컫는 '예방'은 질병 또는 장해를 얻을 위험의 감소(즉, 질병의 하나 이상의 임상 증상이 상기 질병에 노출되거나 또는 발병하기 쉽지만 아직 상기 질병이 발병하지 않았거나 상기 질병의 증상이 보이지 않는 개체에게서 진행되지 않도록 하는 것)를 말한다.
본 발명에서 일컫는 '치료'는 질병 또는 장해를 개선시키는 것(즉, 질병의 진행 또는 상기 질병의 하나 이상의 임상 증상을 저지 또는 감소시키는 것), 또는 개체가 인식할 수 없는 하나 이상의 물리적 지표(physical parameter)를 개선시키는 것, 또는 질병 또는 장애를 물리적이거나(예, 인식하지 못하는 증상의 안정화), 정신적으로(예, 물리적 지표의 안정화), 또는 양쪽 방면으로 조절하는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1. RON(receptor originated from nantes) 억제제로서의 신규 화합물
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, A는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알케닐렌; 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌;으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 A는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알케닐렌; 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌;으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 A는 치환 또는 비치환된 피라졸릴렌(pyrazolylene)일 수 있다. 특히, 상기 A는 1,3-피라졸릴렌(1,3-pyrazolylene)일 수 있고, 이에 따라 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 2의 화학 구조를 갖는 것일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 1 내지 화학식 2에서, R은 수소; 할로겐; 히드록시; 알콕시; 치환 또는 비치환된 알킬; 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 R은 수소; 할로겐; 히드록시; 알콕시; 및 치환 또는 비치환된 알킬;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 R은 수소; 할로겐; 히드록시; 알콕시; 및 수소, 할로겐, 히드록시 및 알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 알킬;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화학식 1 내지 화학식 2에서, B는 수소; 치환 또는 비치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 아릴; 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 B는 수소; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 아릴; 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 B는 수소; 치환 또는 비치환된 아릴; 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 특히, 상기 B는 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 아릴; 및 할로겐으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화학식 1 내지 화학식 2에서, X는 탄소 또는 질소일 수 있다.
상기 화학식 1 내지 화학식 2에서, Y는 수소; 할로겐; 치환 또는 비치환된 알킬; 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 Y는 수소; 할로겐; 및 치환 또는 비치환된 알킬;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 Y는 수소; 및 할로겐;으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화학식 1 내지 화학식 2에서, Z는 치환 또는 비치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 알케닐; 치환 또는 비치환된 시클로알케닐; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알케닐; 치환 또는 비치환된 아릴; 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 및 -CN;으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 Z는 치환 또는 비치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 피페리딘일(piperidinyl); 치환 또는 비치환된 테트라히드로피란일(tetrahydropyranyl); 치환 또는 비치환된 알케닐; 치환 또는 비치환된 시클로알케닐; 치환 또는 비치환된 테트라히드로피리딘일(tetrahydropyridinyl); 치환 또는 비치환된 디히드로피롤일(dihydropyrrolyl); 치환 또는 비치환된 디히드로피란일(dihydropyranyl); 치환 또는 비치환된 아릴; 치환 또는 비치환된 피라졸일(pyrazolyl); 치환 또는 비치환된 트리아졸일(triazolyl); 및 -CN;으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 Z는 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 알킬; 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 피페리딘일(piperidinyl); 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 테트라히드로피란일(tetrahydropyranyl); 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 알케닐; 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 시클로알케닐; 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 테트라히드로피리딘일(tetrahydropyridinyl); 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 디히드로피롤일(dihydropyrrolyl); 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 디히드로피란일(dihydropyranyl); 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 아릴; 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 피라졸일(pyrazolyl); 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 트리아졸일(triazolyl); 및 -CN;으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
한편, 특별히 명시되지 않은 한, 상기 A, R, B, Y 및 Z에서, 각각의 치환된 작용기들은, 각각 독립적으로, 할로겐; 알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알콕시카르보닐; 및 알콕시카르보닐알킬;로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 것일 수 있다.
특히, 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물들의 구체적인 예들의 화학 구조와 이들 화학 구조의 IUPAC 명칭은 각각 하기 표 1 및 표 2에 제시된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
실시예 구조
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
실시예 IUPAC 명칭(영문) IUPAC 명칭(국문)
1 tert-butyl 2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate tert-부틸 2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미도)페녹시)-3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
2 N-(4-((2-amino-3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
3 N-(4-((2-amino-1'-methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
4 tert-butyl 2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate tert-부틸 2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미도)페녹시)-3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
5 N-(4-((2-amino-3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
6 N-(4-((2-amino-1'-methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
7 N-(4-((2-amino-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
8 N-(4-((2-amino-3-vinylpyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-비닐피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
9 N-(4-((2-amino-3-(prop-1-en-2-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
10 N-(4-((2-amino-3-(4-methylcyclohex-1-en-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(4-메틸시클로헥스-1-엔-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
11 tert-butyl 3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate tert-부틸 3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미도)페녹시)피리딘-3-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
12 N-(4-((2-amino-3-(1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(1-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
13 N-(4-((2-amino-3-cyclopropylpyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-시클로프로필피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
14 N-(4-((2-amino-3-cyclopropylpyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-시클로프로필피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
15 N-(4-((2-amino-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
16 N-(4-((2-amino-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
17 N-(4-((2-amino-3-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
18 N-(4-((2-amino-3-(piperidin-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(피페리딘-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
19 N-(4-((2-amino-3-isopropylpyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-이소프로필피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
20 N-(4-((2-amino-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
21 N-(4-((2-amino-3-(cyclohex-1-en-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
22 N-(4-((2-amino-3-cyanopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-시아노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
23 N-(4-((2-amino-3-cyclohexylpyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-시클로헥실피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
24 N-(4-((2-amino-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
25 N-(4-((6-amino-5-cyanopyrimidin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide N-(4-((6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드
26 methyl 3-(4-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)propanoate 메틸 3-(4-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미도)페녹시)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노에이트
27 N-[4-[[2-amino-3-(difluoromethyl)-4-pyridyl]oxy]-3-fluoro-phenyl]-1-(3-fluoro-2-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide N-[4-[[2-아미노-3-(디플루오로메틸)-4-피리딜]옥시]-3-플루오로-페닐]-1-(3-플루오로-2-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카르복사미드
상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 본 발명의 화합물들은 RON의 효소 활성을 억제한다. 뿐만 아니라, 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 본 발명의 화합물들은 MET의 효소 활성도 함께 억제할 수 있다. 본 발명의 구체적인 실험예에서는 본 발명의 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물들이 RON의 효소 활성과 함께, MET의 효소 활성까지도 모두 억제하는, 이른바 '이중(dual) 억제제'로서 효과가 있음을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭은 RON 및/또는 MET의 효소 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 유효성분으로 이용될 수 있다.
2. 신규 화합물의 용도
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상술한 바와 같이 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물은 종양 세포의 증식, 침입 및 전이를 증가시키고, 종양 세포의 세포 사멸 및 세포 독성 요법에 대한 내성을 증가시키는 RON 및/또는 MET과 같은 티로신 단백질 키나아제의 발현이나 활성을 억제하는, RON 억제제 및/또는 MET 억제제로서의 활성을 가지는 바, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기와 같은 RON 및/또는 MET에 의해서 매개되는 질환, 이른바 RON 및/또는 MET 매개 질환의 예방 또는 치료를 위해 이용될 수 있다.
특히, 상기 RON 및/또는 MET 매개 질환은 RON 및/또는 MET의 과발현이나 과활성화에 의해 유발되는 질환일 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 유효성분은 단독으로 또는 어떤 편리한 담체 등과 함께 혼합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여 제형은 단회 투여 또는 반복 투여 제형일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 고형 제제는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 제제에는 담체, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 액상 제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 산제는 본 발명의 유효 성분과 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등 약제학적으로 허용가능한 적당한 담체를 단순 혼합함으로써 제조될 수 있다. 과립제는 본 발명의 상기 유효성분, 약학적으로 허용가능한 적당한 담체 및 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 약학적으로 허용가능한 적당한 결합제를 혼합한 후, 물, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 이용한 습식과립법 또는 압축력을 이용한 건식과립법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 정제는 상기 과립제를 마그네슘스테아레이트 등의 약학적으로 허용가능한 적당한 활택제와 혼합한 후, 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 치료해야 할 질환 및 개체의 상태에 따라 경구제, 주사제(예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 주입(infusion), 피하주사, 임플란트), 흡입제, 비강투여제, 질제, 직장투여제, 설하제, 트랜스더말제, 토피칼제 등으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여 경로에 따라 통상적으로 사용되고 비독성인, 약학적으로 허용가능한 운반체, 첨가제, 비히클을 포함하는 적당한 투여 유닛 제형으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 매일 약 0.0001 mg/kg 내지 약 10 g/kg이 투여될 수 있으며, 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 g/kg의 1일 투여 용량으로 투여될 수 있다. 그러나 상기 투여량은 상기 혼합물의 정제 정도, 환자의 상태(연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량을 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, RON 매개 질환, 예를 들면, 암 또는 면역성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, RON의 활성 억제 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 한정되지 아니한다.
이하, 본 발명의 실시예 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있으나, 본 발명의 화합물이 제조 방법에 제한되는 것은 아니다.
[제조예]
제조예 1. 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-iodopyridin-2-amine
이하 제조예 1의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조되었다.
반응식 1.
단계 1) 4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-3-iodopyridin-2-amine
4-chloro-3-iodopyridin-2-amine (25 g, 98.3 mmol)을 N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) 500 ml에 녹인 후, 2-fluoro-4-nitrophenol (18.5 g, 117.9 mmol), DIPEA (25.7 ml, 147.4 mmol)을 넣어주었다. 반응 혼합물을 170℃에서 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고, 물로 희석하고 EA로 3번 추출하였다. 유기용액을 브라인으로 씻어주고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(23 g, 수율: 63%)을 얻었다.
MS m/z : 376[M+H]
단계 2) 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-iodopyridin-2-amine
상기 단계 1에서 얻은 화합물 4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-3-iodopyridin-2-amine (23 g, 61.3 mmol)을 에탄올 1000 ml에 녹이고 SnCl2 (46.5 g, 245.2 mmol)을 넣어주었다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 4 시간동안 교반하였다. 상온으로 식힌 후 에탄올을 농축하고 EA로 희석하였다. NaHCO3 포화수용액을 넣어주고 EA로 3번 추출하고 유기층을 농축한 후에 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(15 g, 수율: 71%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.12 (brs, 2H), 5.72 (d, 1H), 5.45 (brs, 2H); MS m/z : 346[M+H].
제조예 2. 1-(3-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
이하 제조예 2의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조되었다.
반응식 2.
단계 1) ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate
ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (2.0 g, 10.9 mmol)와 Triethoxy methane (2.0 g, 14.1 mmol)을 acetic anhydride (3.3 g, 32.6 mmol)에 녹여 130℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제화합물 (2.0 g, 수율: 77%)을 얻었다.
MS m/z : 241[M+H].
단계 2) ethyl 1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate
상기 단계 1에서 얻은 화합물 ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (0.5 g, 2.08 mmol)과 4-fluoro-2-hydrazineylpyridine (0.24 g, 1.87 mmol)을 에탄올 6 ml에 녹인 후. 12시간 동안 60℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 EA와 물을 이용하여 추출하였다. 잔여물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제화합물 (0.35 g, 수율: 55%)을 얻었다.
MS m/z : 304[M+H].
단계 3) 1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
상기 단계 2에서 얻은 화합물 ethyl 1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (0.35 g, 2.01 mmol)을 4 ml 에탄올에 녹인후, 상온에서 6N 수산화나트륨 용액 2 ml를 가하고 1시간동안 교반하였다. 반응물에 얼음물을 가하여 생긴 고체를 여과하여 표제화합물 (0.26 g, 수율: 82%)를 얻었다.
MS m/z : 276[M+H].
[실시예]
실시예 1. tert-butyl 2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate
이하 실시예 1의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조되었다.
반응식 3.
단계 1) N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
제조예 1에서 얻은 화합물 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-iodopyridin-2-amine (200 mg, 0.58 mmol)을 DMF 4 ml에 녹인 후, 1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (178 mg, 0.70 mmol), HATU (331 mg, 0.87 mmol), DIPEA (200 μl, 1.16 mmol)을 가하고 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, EA로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 수율: 89%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.83 (d, 1H); MS m/z : 584[M+H]
단계 2) tert-butyl 2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate
단계 1에서 얻은 화합물 N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (100 mg, 0.17 mmol)을 1,4-dioxane 3 ml에 녹인 후, tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (64 mg, 0.21 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.02 mmol), 2M Sodium acetate (257 μl, 0.51 mmol)를 넣은 후 95℃에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 식히고 셀라이트로 여과하여 여과액을 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 수율: 73%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (m, 5H), 7.48 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.78 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.42 (s, 9H); MS m/z : 639[M+H]
실시예 2. N-(4-((2-amino-3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 1에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (9 mg, 수율: 20%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.78 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.26 (s, 2H); MS m/z : 540[M+H]
실시예 3. N-(4-((2-amino-1'-methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 1에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (12 mg, 수율: 25%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.31 (m, 3H), 6.22 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.91 (s, 3H); MS m/z : 553[M+H]
실시예 4. tert-butyl 2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate
실시예 1에 따라서 N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 대신에 N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (36 mg, 수율: 66%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.75 (m, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.25 (s, sH), 1.42 (s, 9H); MS m/z : 658[M+H]
실시예 5. N-(4-((2-amino-3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 2에 따라서 N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 대신에 N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide를 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물 (32 mg, 수율: 69%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.18 (s, sH), 2.26 (s, 2H); MS m/z : 559[M+H]
실시예 6. N-(4-((2-amino-1'-methyl-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 3에 N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 대신에 N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide를 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물 (9 mg, 수율: 19%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 5.96 (m, 3H), 5.77 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.87 (s, 3H); MS m/z : 572[M+H]
실시예 7. N-(4-((2-amino-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
이하 실시예 7의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조되었다.
반응식 4.
　
실시예 4에서 얻은 화합물 tert-butyl 2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate (20 mg, 0.03 mmol)을 DCM/MeOH (1:1) 2 ml에 녹인 후 4 N HCl (0.5 ml, 2 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 잔류물을 EA로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어 주었다. 유기층을 브라인으로 다시 씻어주고 농축한 후, 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 수율: 36%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.69 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.11 (s, 2H); MS m/z : 558[M+H]
실시예 8. N-(4-((2-amino-3-vinylpyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 4에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane을 사용하여 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물 (10 mg, 수율: 24%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.89 (d, 1H), 5.50 (s, 1H); MS m/z : 503[M+H]
실시예 9. N-(4-((2-amino-3-(prop-1-en-2-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 4에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 4,4,5,5-tetramethyl-2-(prop-1-en-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane을 사용하여 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물 (11 mg, 수율: 26%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.03 (s, 1H); MS m/z : 517[M+H]
실시예 10. N-(4-((2-amino-3-(4-methylcyclohex-1-en-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 4에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4-methylcyclohex-1-en-1-yl)-1,3,2-dioxaborolane을 사용하여 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물 (19 mg, 수율: 40%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.19 (m, 4H), 0.97 (s, 1H); MS m/z : 571[M+H]
실시예 11. tert-butyl 3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate
실시예 4에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 tert-butyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate을 사용하여 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물 (17 mg, 수율: 36%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.92 (m, 3H), 5.82 (m, 1H), 4.23 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS m/z : 644[M+H]
실시예 12. N-(4-((2-amino-3-(1-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 4에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 1-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole을 사용하여 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물 (3 mg, 수율: 6%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.66 (s, 3H); MS m/z : 558[M+H]
실시예 13. N-(4-((2-amino-3-cyclopropylpyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 1에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 2-cyclopropyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (5 mg, 수율: 12%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 5.87 (m, 3H), 1.39 (s, 1H), 0.97 (d, 2H), 0.59 (d, 2H); MS m/z : 498[M+H]
실시예 14. N-(4-((2-amino-3-cyclopropylpyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 4에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 2-cyclopropyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane을 사용하여 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물 (5 mg, 수율: 12%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48(s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.87 (m, 3H), 1.39 (s, 1H), 0.97 (d, 2H), 0.59 (d, 2H); MS m/z : 517[M+H]
실시예 15. N-(4-((2-amino-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 1에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (3 mg, 수율: 7%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); MS m/z : 538[M+H]
실시예 16. N-(4-((2-amino-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 4에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole을 사용하여 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물 (5 mg, 수율: 7%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); MS m/z : 557[M+H]
실시예 17. N-(4-((2-amino-3-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 7에 따라서 tert-butyl 2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate 대신에 tert-butyl 3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (실시예 11)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 표제 화합물 (18 mg, 수율: 70%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (s, 3H), 8.24 (t, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.87 (m, 3H), 3.90 (m, 4H); MS m/z : 544[M+H]
실시예 18. N-(4-((2-amino-3-(piperidin-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
이하 실시예 18의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조되었다.
반응식 5.
실시예 7에서 얻은 화합물 N-(4-((2-amino-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (20 mg, 0.04 mmol)을 메탄올 3 ml에 녹인 후, Pd/C (10 mg, 0.1 mmol)을 가하고 수소기체하에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하여 여과액을 농축한 후, 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 수율: 48%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.56 (d, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.04 (d, 2H); MS m/z : 560[M+H]
실시예 19. N-(4-((2-amino-3-isopropylpyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 18에 따라서 N-(4-((2-amino-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 대신에 N-(4-((2-amino-3-(prop-1-en-2-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (실시예 9)을 사용하여 실시예 18과 유사한 방법으로 표제 화합물 (15 mg, 수율: 15%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 5.89 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 1.38 (s, 6H); MS m/z : 519[M+H]
실시예 20. N-(4-((2-amino-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 18에 따라서 N-(4-((2-amino-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 대신에 N-(4-((2-amino-3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (실시예 5)을 사용하여 실시예 18과 유사한 방법으로 표제 화합물 (15 mg, 수율: 10%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.83 (d, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.52 (d, 2H); MS m/z : 561[M+H]
실시예 21. N-(4-((2-amino-3-(cyclohex-1-en-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 4에 따라서 tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate 대신에 2-(cyclohex-1-en-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (90 mg, 수율: 97%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.31 (m, 2H); MS m/z : 557[M+H]
실시예 22. N-(4-((2-amino-3-cyanopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
이하 실시예 22의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조되었다.
반응식 6.
N-(4-((2-amino-3-iodopyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (100 mg, 0.17 mmol)을 N-Methyl-2-pyrrolidone 1 ml에 녹이고 Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.02 mmol), ZnCN2 (10 mg, 0.08 mmol)를 넣은 후 120℃에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 식히고 물로 희석한 뒤, EA로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 수율: 36%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.93 (d, 1H); MS m/z : 502[M+H]
실시예 23. N-(4-((2-amino-3-cyclohexylpyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
실시예 18에 따라서 N-(4-((2-amino-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridin]-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide 대신에 N-(4-((2-amino-3-(cyclohex-1-en-1-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (실시예 21)을 사용하여 실시예 18과 유사한 방법으로 표제 화합물 (10 mg, 수율: 17%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.01 (d, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.27 (m, 2H); MS m/z : 559[M+H]
실시예 24. N-(4-((6-amino-5-cyanopyrimidin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
이하 실시예 24의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조되었다.
반응식 7.
　
실시예 5에서 얻은 화합물 N-(4-((2-amino-3-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (500 mg, 0.89 mmol)을 메탄올 40 ml에 녹인 후, Pd(OH)2 (1.5 g, 10.7 mmol)을 가하고 수소기체하 60℃에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하여 여과액을 농축한 후, 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 수율: 72%)을 얻었다.
MS m/z : 466[M+H]
실시예 25. N-(4-((6-amino-5-cyanopyrimidin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
이하 실시예 25의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 제조되었다.
반응식 8.
　
4-amino-6-chloropyrimidine-5-carbonitrile (20 mg, 0.13 mmol)을 DMA 1.5 ml에 녹인 후, N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (50 mg, 0.13 mmol), CsCO3 (50 mg, 0.26 mmol)을 가하고 50℃에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 식히고 물로 희석한 뒤, EA로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 수율: 48%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (m 2H), 7.87 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H); MS m/z : 503[M+H]
실시예 26. methyl 3-(4-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)phenoxy)pyridin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)propanoate
이하 실시예 26의 화합물은 하기 반응식 9에 따라 제조되었다.
반응식 9.
　
N-(4-((2-amino-3-ethynylpyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (50 mg, 0.10 mmol)을 THF 1 ml에 녹인 후, methyl 3-azidopropanoate (17 mg, 0.13 mmol), copper sulfate (12 mg, 0.08 mmol), sodium ascorbate (15 mg, 0.08 mmol)을 가하고 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, EA로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 수율: 52%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 5.95 (d, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.07 (t, 2H); MS m/z : 630[M+H]
실시예 27. N-[4-[[2-amino-3-(difluoromethyl)-4-pyridyl]oxy]-3-fluoro-phenyl]-1-(3-fluoro-2-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide
이하 실시예 27의 화합물은 하기 반응식 10에 따라 제조되었다.
반응식 10.
단계 1) tert-butyl (3-(difluoromethyl)-4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)pyridin-2-yl)carbamate
tert-butyl (4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-3-formylpyridin-2-yl)carbamate (300 mg, 0.79 mmol)을 DCM에 녹인 후, DAST (210 μl, 1.59 mmol)을 넣고 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 3번 추출하였다. 유기층을 농축한 후, 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 수율: 32%)을 얻었다.
MS m/z : 400[M+H]
단계 2) tert-butyl (4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamate
단계 1에서 얻은 화합물 tert-butyl (3-(difluoromethyl)-4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)pyridin-2-yl)carbamate (100 mg, 0.25 mmol)을 메탄올에 녹인 후, Pd/C (27 mg, 0.25 mmol)을 가하고 수소기체하에서 12시간 교반하였다. 셀라이트 필터를 통해 촉매를 제거하고 농축한 후, 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 수율: 76%)을 얻었다.
MS m/z : 370[M+H]
단계 3) 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-(difluoromethyl)pyridin-2-amine
단계 2에서 얻은 화합물 tert-butyl (4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamate (70 mg, 0.19 mmol)을 DCM 2 ml에 녹이고, TFA 1 ml를 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 잔류물을 EA로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어 주었다. 유기층을 브라인으로 다시 씻어주고 농축한 후, 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 수율: 59%)을 얻었다.
MS m/z : 270[M+H]
단계 4) N-(4-((2-amino-3-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
단계 3에서 얻은 화합물 4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3-(difluoromethyl)pyridin-2-amine (30 mg, 0.11 mmol)을 DMF에 녹인 후, 1-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (34 mg, 0.12 mmol), HATU (64 mg, 0.17 mmol), DIPEA (29 μl, 0.17 mmol)을 가하고 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, EA로 3번 추출하고 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (0.1% formic acid in water/acetonitrile)로 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 수율: 22%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.36 (brs, 2H), 5.88 (d, 1H); MS m/z : 527[M+H]
[실험예]
실험예 1. RON에 대한 억제 활성 평가
상기 실시예 화합물의 RON에 대한 억제 활성을 측정하기 위해, 상기 화합물들의 IC50을 TR-FRET(Time-Resolved Fluorescence Energy Transfer)을 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 상기 화합물을 100% DMSO로 1mM 농도로 제조하여 3배 희석을 통해 단계 적으로 10회 희석하였다. 단계 적으로 희석된 화합물 2ul을 48ul 1x kinase reaction buffer (50 mM HEPES (pH 7.4), 0.01 % Tween-20, 5 mM DTT, 0.5 mM Na3VO4, 2 mM EGTA, 10 mM MgCl2)가 담겨 있는 96-웰-플레이트에 첨가하였다.
RON 단백질은 49.3nM 농도가 되도록 RON storage buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.02 % Triton X-100)에 희석하였고, 다시 1x kinase reaction buffer로 0.4nM이 되도록 희석하였다. Substrate cocktail로는 최종 반응 농도의 2배 농도 RON 특이적인 기질 혼합액(40uM ULight-labeled Poly GT, 100 nM ATP)을 준비하였다.
그 후, 384-웰-플레이트를 준비하고, 실험군 웰에는 상기 희석한 실시예의 화합물을 해당 웰에 2.5ul씩 첨가하고, 2.5ul 4% DMSO 용액을 고 대조군(high control) 웰과 저 대조군(Low control) 웰에 분주하였다.
이후, 고 대조군(high control) 웰과 실험군 웰에는 0.4 nM RON을 2.5 μL씩 분주하였고, 저 대조군(low control)웰에는 1x kinase reaction buffer 2.5 μL를 첨가하고, 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 20-30분간 상온에서 배양하였다. 그 후, substrate cocktail (2x)을 모든 웰에 5uL씩 분주하고 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 60분간 상온에서 배양하였다. 이후 30mM EDTA를 모든 웰에 5uL씩 첨가하여 반응을 종료시키고, 다시 상온에서 5분간 배양하였다. 그 후, 유로퓸을 함유하는 5uL 4x 포스포티로신 항체(Perkin Elmer)를 모든 웰에 첨가 후, 상온에서 60분간 배양하였다. 배양 후, 384-웰-플래이트를 Vison 플레이트 리더로 판독하였다. 이때 여기(Excitation) 파장은 340nm이고, 방출(emission)파장은 620nm와 665nm로 하였다. 각 실시예 화합물의 IC50값은 GraphPd Prism7 프로그램을 이용하여 도출하였다.
실험예 2. MET에 대한 억제 활성 평가
또한, cMET에 대한 효소 활성 저해를 측정하기 위해, 상기 RON에 대한 효소 활성 저해 측정실험과 같은 방법으로 진행하였다.
구체적으로, 상기 화합물을 100% DMSO로 1mM 농도로 제조하여 3배 희석을 통해 단계 적으로 10회 희석하였다. 단계 적으로 희석된 화합물 2ul을 48ul 1x kinase reaction buffer (50 mM HEPES (pH 7.4), 0.05% BSA, 0.005 % Tween-20, 1 mM DTT, 0.5 mM MnCl2, 20 mM MgCl2)가 담겨 있는 96-웰-플레이트에 첨가하였다.
cMET 단백질은 263nM 농도가 되도록 cMET storage buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.05% Brij35, 1 mM DTT, 10% Glycerol)에 희석하였고, 다시 1x kinase reaction buffer로 2 nM이 되도록 희석하였다. Substrate cocktail로는 최종 반응 농도의 2배 농도 MET 특이적인 기질 혼합액(5 uM TK peptide, 10 mM ATP)을 준비하였다.
그 후, 384-웰-플레이트를 준비하고, 실험군 웰에는 상기 희석한 실시예의 화합물을 해당 웰에 2.5ul씩 첨가하고, 2.5ul 4% DMSO 용액을 고 대조군(high control) 웰과 저 대조군(Low control) 웰에 분주하였다.
이후, 고 대조군(high control) 웰과 실험군 웰에는 2 nM cMET를 2.5 μL씩 분주하였고, 저 대조군(low control)웰에는 1x kinase reaction buffer 2.5 μL를 첨가하고, 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 20-30분간 상온에서 배양하였다. 그 후, substrate cocktail (2x)을 모든 웰에 5uL씩 분주하고 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 60분간 상온에서 배양하였다. 이후 90mM EDTA를 모든 웰에 5uL씩 첨가하여 반응을 종료시키고, 다시 상온에서 5분간 배양하였다. 그 후, 유로퓸을 함유하는 5uL 4x 포스포 티로신 항체(Perkin Elmer)를 모든 웰에 첨가 후, 상온에서 60분간 배양하였다. 배양 후, 384-웰-플래이트를 Vison 플레이트 리더로 판독하였다. 이때 여기(Excitation) 파장은 340nm이고, 방출(emission)파장은 620nm와 665nm로 하였다. 각 실시예 화합물의 IC50값은 GraphPd Prism7 프로그램을 이용하여 도출하였다.
상기 실험예 1 및 실험예 2에서 수행한 실시예 화합물들의 RON 또는 cMET에 대한 효소 억제 활성을 평가한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
(A: <50 nM, B: 50 ~ 500 nM, C: 500 ~5000 nM, D: >5,000 nM)
RON (IC 50 , nM) MET (IC 50 , nM)
실시예1 B D
실시예2 A C
실시예3 A D
실시예4 A C
실시예5 A C
실시예6 A C
실시예7 A D
실시예8 A D
실시예9 A C
실시예10 A C
실시예11 A C
실시예12 A D
실시예13 B D
실시예14 A C
실시예15 A C
실시예16 A C
실시예17 A D
실시예18 A D
실시예19 A C
실시예20 A C
실시예21 A C
실시예22 A C
실시예23 B D
실시예24 C C
실시예25 A C
실시예26 A C
실시예27 A C
A: <50 nM, B: 50 ~ 500 nM, C: 500 ~ 5000 nM, D: >5000 nM
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    A는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알케닐렌 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    R은 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    B는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    X는 탄소 또는 질소이고;
    Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    Z는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이며;
    상기 A, R, B, Y 및 Z에서 치환된 작용기들은 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 것임.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 A는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알케닐렌 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 R은 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시 및 치환 또는 비치환된 알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 Y는 수소, 할로겐 및 치환 또는 비치환된 알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 2의 화학 구조를 갖는 화합물이고,
    [화학식 2]

    상기 R은 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 및 수소, 할로겐, 히드록시 및 알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 B는 수소, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 B, Y 및 Z에서 치환된 작용기들은 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 것
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 청구항 3에 있어서,
    B는 수소, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    Y는 수소 및 할로겐으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 B 및 Z에서 치환된 작용기들은 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 것
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 청구항 4에 있어서,
    B는 수소, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 아릴 및 할로겐으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 Z에서 치환된 작용기들은 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 것
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 청구항 3에 있어서,
    상기 Z는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 피페리딘일(piperidinyl), 치환 또는 비치환된 테트라히드로피란일(tetrahydropyranyl), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피리딘일(tetrahydropyridinyl), 치환 또는 비치환된 디히드로피롤일(dihydropyrrolyl), 치환 또는 비치환된 디히드로피란일(dihydropyranyl), 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 피라졸일(pyrazolyl), 치환 또는 비치환된 트리아졸일(triazolyl) 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 청구항 3에 있어서,
    상기 Z에서 치환된 작용기들은 할로겐, 알킬, 알콕시카르보닐 및 알콕시카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물은 하기 표 1에 기재된 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    tert-부틸 2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미도)페녹시)-3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트;
    N-(4-((2-아미노-3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    tert-부틸 2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미도)페녹시)-3',6'-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트;
    N-(4-((2-아미노-3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-비닐피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(4-메틸시클로헥스-1-엔-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    tert-부틸 3-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미도)페녹시)피리딘-3-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트;
    N-(4-((2-아미노-3-(1-메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-시클로프로필피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-시클로프로필피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(피페리딘-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-이소프로필피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-시아노피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-시클로헥실피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(4-((6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    메틸 3-(4-(2-아미노-4-(2-플루오로-4-(1-(3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미도)페녹시)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노에이트; 및
    N-[4-[[2-아미노-3-(디플루오로메틸)-4-피리딜]옥시]-3-플루오로-페닐]-1-(3-플루오로-2-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카르복사미드.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 약학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US8236823B2 (en) * 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
WO2011139891A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
WO2019101178A1 (zh) * 2017-11-24 2019-05-31 南京明德新药研发股份有限公司 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物
WO2021224186A1 (en) * 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers

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