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WO2024134514A1 - Ron 억제제로서 신규한 화합물 - Google Patents

Ron 억제제로서 신규한 화합물 Download PDF

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Publication number
WO2024134514A1
WO2024134514A1 PCT/IB2023/062979 IB2023062979W WO2024134514A1 WO 2024134514 A1 WO2024134514 A1 WO 2024134514A1 IB 2023062979 W IB2023062979 W IB 2023062979W WO 2024134514 A1 WO2024134514 A1 WO 2024134514A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
oxy
carboxamide
pyrazole
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
PCT/IB2023/062979
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
함영진
조중희
윤홍빈
김정준
곽영신
장성웅
김우숙
Original Assignee
주식회사 엘지화학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지화학 filed Critical 주식회사 엘지화학
Publication of WO2024134514A1 publication Critical patent/WO2024134514A1/ko

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    • C07D498/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound as a protein kinase inhibitor. Specifically, the present invention relates to novel compounds as RON inhibitors.
  • At least 400 protein kinases are known that catalyze the phosphate transfer reaction from adenosine triphosphate (ATP) to protein substrates. Since the specific amino acid in the target protein to which the phosphate group is transferred is tyrosine, serine, or threonine, protein kinase enzymes are commonly referred to as protein terosine kinases (PTKs) or serine/threonine kinases (STKs).
  • PTKs protein terosine kinases
  • STKs serine/threonine kinases
  • Protein kinases consist of a large family of structurally related proteins that are required to regulate a wide variety of signaling pathways within cells.
  • the signaling pathway includes many different signaling pathways through the transfer of phosphate groups to target proteins. These phosphorylation processes act as molecular on/off switches that can regulate the biological function of target proteins or protein complexes.
  • the proper function of protein kinases in signaling pathways is to activate or deactivate metabolic enzymes, regulatory proteins, receptors, cytoskeletal proteins, ion channels and pumps, transcription factors, etc. Improperly regulated signaling due to defective regulation of protein phosphorylation is associated with numerous diseases, including inflammation, cancer, allergies/asthma, diseases of the immune system, diseases of the central nervous system, angiogenesis, etc.
  • kinases [7] Most kinases contain a similar 250-300 amino acid catalytic site. Kinases can be classified by the substrates they phosphorylate, and sequence motifs that broadly correspond to each of these kinase families have been identified.
  • RON receptor originated from nantes, Recepteur d'origine nantais
  • MSTlR tyrosine protein kinase receptor
  • tyrosine protein kinases such as RON
  • tyrosine protein kinases such as RON
  • selective small molecule kinase modulators targeting tyrosine protein kinases such as RON are expected to have therapeutic potential for the treatment of cancers in which activation of RON receptors and the like plays an important role in the development and progression of primary tumors and secondary metastases. Accordingly, continuous research is being conducted on various inhibitors to selectively inhibit the activity of RON, one of the tyrosine proteins.
  • One object of the present invention is to provide a novel compound having protein kinase inhibitory activity.
  • Another object of the present invention is to provide a compound useful as an RON inhibitor.
  • Another object of the present invention is to provide a compound useful for preventing or treating RON-mediated diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a compound useful for preventing or treating cancer or immune diseases.
  • one aspect of the present invention provides a compound having the chemical structure of the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • another aspect of the present invention is a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds according to the present invention have the effect of inhibiting protein kinase activity, especially the protein kinase activity of the RON receptor.
  • the above symbol may be omitted and may be displayed when necessary, such as when specifying a bonding atom or bonding position.
  • Halogen as used in the present invention means fluorine (F), chlorine (C1), bromine (Br), and iodine (I).
  • [25] 'Alkyl' as used in the present invention is an aliphatic hydrocarbon group that does not contain a double or triple bond and, unless otherwise indicated, has 1 to 20 carbon atoms, 1 to 19, 1 to 18, 1 to 17, 1 to 16, It may have 1 to 15, 1 to 14, 1 to 13, 1 to 12, 1 to 11, 1 to 10, such as 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4 carbon atoms, and may be straight chain or branched.
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, propyl group, n-propyl group, isopropyl group, butyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, 1-methylbutyl group, 1-ethylbutyl group, pentyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 4-methyl - 2-pentyl group, 3, 3-dimethyl butyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, n-heptyl group, 1-methylhexyl group, octyl group, n-octyl group, tert-octyl group, 1-methyl Heptyl group
  • Alkenyl as used in the present invention is an aliphatic hydrocarbon group containing at least one double bond and, unless otherwise indicated, has 2 to 20 carbon atoms, 2 to 19 carbon atoms, or 2 to 2 carbon atoms. 18, 2 to 17, 2 to 16, 2 to 15, 2 to 14, 2 to 13, 2 to 12, 2 to 11, 2 to 10, such as 2 to 6 carbon atoms, especially 2 to 4 carbon atoms, It may be straight chain or branched.
  • alkenyl group examples include vinyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 3-pentenyl group.
  • Alkynyl as used in the present invention is an aliphatic hydrocarbon group containing at least one triple bond and, unless otherwise indicated, has 2 to 20 carbon atoms, 2 to 19 carbon atoms, 2 to 18 carbon atoms, 2 to 17 carbon atoms, and 2 to 16 carbon atoms. It may have 2 to 15, 2 to 14, 2 to 13, 2 to 12, 2 to 11, 2 to 10, such as 2 to 6 carbon atoms, especially 2 to 4 carbon atoms, and may be straight chain or branched. Specific examples of the alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, and hexynyl group.
  • ‘Cycloalkyl’ as referred to in the present invention is a cyclic aliphatic hydrocarbon group that does not contain a double or triple bond, and has 3 to 30, 3 to 28, 3 to 26, or 3 to 24 carbon atoms, unless otherwise specified. 3 to 22, 3 to 20, 3 to 18, 3 to 16, 3 to 14, 3 to 12, 3 to 10, such as 3 to 8 carbon atoms, especially 3 to 6 carbon atoms, and may be monocyclic or polycyclic. .
  • the polycyclic refers to a group in which a cycloalkyl group is directly connected or condensed with another ring group.
  • the other ring group may be a cycloalkyl group, but may also be another type of ring group, such as a heterocycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group.
  • the cycloalkyl group include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, 3-methylcyclopentyl group, 2, 3-dimethylcyclopentyl group, cyclohexyl group, 3-methylcyclohexyl group, and 4-methylcyclo Hexyl group, 2, 3-dimethylcyclohexyl group, 3, 4, 5-trimethylcyclohexyl group, 4-tert-butylcyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, cycloundecyl group Syl group, cyclododecyl group, bicyclo [2.2.1]heptyl
  • cycloalkenyl used in the present invention refers to a cyclic aliphatic hydrocarbon group containing at least one double bond and has 3 carbon atoms unless otherwise indicated. to 30, 3 to 28, 3 to 26, 3 to 24, 3 to 22, 3 to 20, 3 to 18, 3 to 16, 3 to 14, 3 to 12, 3 to 10, such as 3 to 8 carbon atoms, especially It may have 3 to 6 carbon atoms and may be monocyclic or polycyclic.
  • the polycyclic refers to a group in which a cycloalkenyl group is directly connected or condensed with another ring group.
  • the other ring group may be a cycloalkyl group, but may also be another type of ring group, such as a heterocycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group.
  • cycloalkenyl group include, but are limited to, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, cyclopenta-1,3-dienyl group, cycloheptenyl group, cyclooctenyl group, and cycloocta-1,4-dienyl group. It doesn't work.
  • 'Aryl' referred to in the present invention is an aromatic hydrocarbon group, unless otherwise indicated, having 6 to 30 carbon atoms, 6 to 28, 6 to 26, 6 to 24, 6 to 22, 6 to 20, 6 to 18, 6 It may have 16 to 16 carbon atoms, 6 to 14 carbon atoms, for example, 6 to 12 carbon atoms, and may be monocyclic or polycyclic.
  • the polycyclic term refers to a group in which an aryl group is directly connected to or condensed with another ring group.
  • the other ring group may be an aryl group, but may also be another type of ring group, such as a cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, heteroaryl group, etc.
  • the aryl group includes a spiro group.
  • Specific examples of the aryl group include phenyl group, biphenyl group, triphenyl group, naphthyl group, anthryl group, chrysenyl group, phenanthrenyl group, perylenyl group, fluoranthenyl group, triphenylenyl group, phenalenyl group, and pyrenyl group.
  • tetracenyl group pentacenyl group, fluorenyl group, indenyl group, acenaphthylenyl group, benzofluorenyl group, spirobifluorenyl group, 2, 3-dihydro-1H-indenyl group, condensed ring groups thereof, etc.
  • examples include, but are not limited to.
  • Heteroaryl means that at least one atom constituting the above-described cycloalkyl, cycloalkenyl, and aryl rings is substituted with a hetero atom such as 0, S, Se, N, Si, etc.
  • 'Pharmaceutically acceptable' as used in the present invention means that it can be used in animals, and more specifically in humans, by avoiding significant toxic effects when used in normal medicinal dosages, by the federal or state government. means capable of being approved by, or preferably approved by, the regulatory body of the United States Pharmacopoeia, or listed in the United States Pharmacopoeia, or other commonly recognized pharmacopoeia.
  • ‘pharmaceutically acceptable salt’ refers to a salt that is pharmaceutically acceptable and has the desired biological or pharmacological properties of the parent compound. It means a salt of an active compound of the present invention.
  • examples of such salts include, but are not limited to, inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid). acid addition salts formed from [acid, etc.], and acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, and fumaric acid.
  • the compounds may also be administered as pharmaceutically acceptable quaternary salts known to those skilled in the art, particularly chloride, bromide, iodide, -0-alkyl, toluenesulfonate, methylsulfonate, sulfonate, phosphate, or carboxylic acid.
  • Boxylates e.g., benzoate, succinate, acetate, glycolate, maleate, malate, fumarate, citrate, tartrate, ascorbate, cinnamoate, mandeloate
  • diphenylacetate e.g., benzoate, succinate, acetate, glycolate, maleate, malate, fumarate, citrate, tartrate, ascorbate, cinnamoate, mandeloate
  • the compound of the formula of the present invention may include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, hydrates, and solvates that can be prepared by conventional methods.
  • ‘Hydrate’ as referred to in the present invention includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. refers to the compound of the present invention or its salt.
  • solvent refers to the compound of the present invention or its salt containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therefor include solvents that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • Prodrug refers to a substance that is transformed into a parent drug in vivo. This means a compound of the invention that is capable of being hydrolyzed, oxidized and subjected to other reactions under biological conditions (in vitro or in vivo) to give an active compound, in particular a compound of the invention.
  • prodrugs are biohydrolyzable amides, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable carbamates, biohydrolyzable carbonates, and biohydrolyzable esters.
  • biohydrolyzable phosphate analogs which contain biohydrolyzable moieties, and which biohydrolyze to produce the compounds of the invention, but are limited to this specific embodiment. It doesn't work.
  • These prodrugs include compounds that are readily prepared based on various known literature.
  • ‘Isomers’ as used in the present invention refer to compounds of the present invention or salts thereof that have the same chemical or molecular formula but are structurally or sterically different. These isomers include structural isomers such as tautomers, stereoisomers such as R or S isomers with asymmetric carbon centers, geometric isomers (trans, cis), and optical isomers (enantiomers). Additionally, all these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • ‘Pharmaceutically acceptable carrier’ as used in the present invention refers to a diluent, adjuvant, additive or carrier administered with the compound of the present invention.
  • 'Prevention' refers to a reduction in the risk of acquiring a disease or disorder (i.e., one or more clinical symptoms of a disease, being exposed to or susceptible to developing the disease, but not yet developing the disease, or having symptoms of the disease This refers to preventing the process from proceeding from an invisible entity.
  • ‘Treatment’ as used in the present invention refers to improving a disease or disorder (i.e., arresting or reducing the progression of a disease or one or more clinical symptoms of the disease), or one or more physical symptoms that cannot be recognized by the individual. It refers to improving physical parameters, or controlling a disease or disorder physically (e.g. stabilization of unrecognized symptoms), psychologically (e.g. stabilization of physical parameters), or both.
  • One aspect of the present invention provides a compound having the chemical structure of Formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug thereof.
  • A is substituted or unsubstituted heterocycloalkylene; Substituted or unsubstituted heterocycloalkenylene; And substituted or unsubstituted heteroarylene; may be any one selected from the group consisting of.
  • A is substituted or unsubstituted heterocycloalkenylene; And substituted or unsubstituted heteroarylene; may be any one selected from the group consisting of.
  • the A is substituted or unsubstituted pyrazolylene; substituted or unsubstituted dihydropyr idinylene; and substituted or unsubstituted dihydropyrazolylene; It may be any one selected from the group.
  • the A is 1,3-pyrazolylene (1,3-pyrazolylene), 2-oxo-1,2-dihydropyridinyl-1,3-ene (2-oxo-1,2-dihydropyr idinyl-1 ,3-ene) and 3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazolylene (3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazolylene), and Accordingly, the compound having the chemical structure of Formula 1 may have the chemical structures of Formulas 2 to 4 below.
  • Ri and R2 are each independently hydrogen; halogen; hydroxy; alkoxy; Substituted or unsubstituted alkyl; and substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R2 are each independently hydrogen; halogen; hydroxy; alkoxy; Substituted or unsubstituted alkyl; and substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • Ri and R2 are each independently hydrogen; halogen; hydroxy; alkoxy; And substituted or unsubstituted alkyl; It may be any one selected from the group consisting of. Specifically, Ri and R2 are each independently hydrogen; halogen; hydroxy; alkoxy; and alkyl substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, and alkoxy.
  • B is hydrogen; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted cycloalkyl; Substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; Substituted or unsubstituted aryl; And substituted or unsubstituted heteroaryl; may be any one selected from the group consisting of.
  • B is substituted or unsubstituted cycloalkyl; Substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; Substituted or unsubstituted aryl; And substituted or unsubstituted heteroaryl; may be any one selected from the group consisting of.
  • B is aryl substituted or unsubstituted with halogen; And heteroaryl substituted or unsubstituted with halogen; It may be any one selected from the group consisting of. [55] In Formulas 1 to 4, 1 may be carbon or nitrogen.
  • Y is hydrogen; halogen; Substituted or unsubstituted alkyl; and substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • halogen and substituted or unsubstituted alkyl.
  • the hydrogen hydrogen; And halogen may be any one selected from the group consisting of.
  • [57] in Formulas 1 to 4 may be any one selected from the group consisting of -N(R')(R"); and substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.
  • the 1 may be -N(R')(R'').
  • R' and R'' are each independently hydrogen; and substituted or unsubstituted alkyl.
  • R' and R'' are each independently hydrogen; or alkyl substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of halogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, hydroxy, alkoxy, and alkylamino.
  • R' and R'' are each independently hydrogen; or alkyl substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of hydroxy and alkoxy.
  • the above may be substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.
  • the substituted or unsubstituted heterocycloalkyl includes substituted or unsubstituted piperazinyl; substituted or unsubstituted morpholinyl; substituted or unsubstituted pyrrolidinyl (pyrrol idinyl); Substituted or unsubstituted piperidinyl; Substituted or unsubstituted azetidinyl; Substituted or unsubstituted heterospiroalkyl; and substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl.
  • the substituted or unsubstituted heterocycloalkyl is substituted or unsubstituted piperazinyl with at least one selected from the group consisting of halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, and oxo; halogen, alkyl, hydroxy, Morpholinyl (morphol inyl) substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of alkoxy and oxo; Pyrrolidinyl substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy and oxo (pyrrolidinyl); piperidinyl substituted or unsubstituted with at least one selected from the group consisting of halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy and oxo; selected from the group consisting of halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy and oxo At least one substituted or unsubstituted
  • n may be an integer of 0 to 3, for example, an integer of 0 to 2, specifically an integer of 1 to 2.
  • each substituted functional group is independently halogen; alkyl; hydroxyalkyl; alkoxyalkyl; hydroxy; alkoxy; alkylamino; and oxo; and may be substituted with at least one selected from the group consisting of.
  • the compounds of the present invention having the chemical structure of Formula 1 above inhibit the enzymatic activity of RON.
  • the compounds of the present invention having the chemical structure of Formula 1 can also inhibit the enzymatic activity of MET.
  • the compounds having the chemical structure of Formula 1 of the present invention are effective as so-called 'dual inhibitors', inhibiting both the enzymatic activity of RON and the enzymatic activity of MET. . Therefore, the compound having the chemical structure of Formula 1 of the present invention, or its pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug, is used for the prevention or treatment of diseases related to the enzymatic activity of RON and/or MET. It can be used as an active ingredient in pharmaceutical compositions.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition containing a compound having the chemical structure of Formula 1 above, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug thereof as an active ingredient.
  • compounds having the chemical structure of Formula 1 include RON and/or MET, which increase the proliferation, invasion, and metastasis of tumor cells, and increase resistance to apoptosis and cytotoxic therapy of tumor cells.
  • RON and/or MET which increase the proliferation, invasion, and metastasis of tumor cells, and increase resistance to apoptosis and cytotoxic therapy of tumor cells.
  • same tyrosine protein Since it has activity as a RON inhibitor and/or MET inhibitor, which inhibits the expression or activity of kinases, the pharmaceutical composition of the present invention is used to treat diseases mediated by RON and/or MET, so-called RON and/or MET. It can be used to prevent or treat vector diseases.
  • the RON and/or MET mediated disease may be a disease caused by overexpression or overactivation of RON and/or MET.
  • composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier or additive.
  • the active ingredient of the present invention can be administered alone or in mixture with any convenient carrier, etc., and the dosage form may be a single dose or repeated dosage form.
  • the pharmaceutical composition may be a solid formulation or a liquid formulation.
  • Solid preparations include, but are not limited to, powders, granules, tablets, capsules, suppositories, etc.
  • Solid preparations may include, but are not limited to, carriers, flavoring agents, binders, preservatives, disintegrants, lubricants, fillers, etc.
  • Liquid preparations include, but are not limited to, solutions such as water and propylene glycol solutions, suspensions, and emulsions, and can be prepared by adding appropriate colorants, flavoring agents, stabilizers, and viscosifiers.
  • powders can be prepared by simply mixing the active ingredient of the present invention with a suitable pharmaceutically acceptable carrier such as lactose, starch, or microcrystalline cellulose.
  • Granules are prepared by mixing the active ingredient of the present invention, a suitable pharmaceutically acceptable carrier, and a suitable pharmaceutically acceptable binder such as polyvinylpyrrolidone and hydroxypropyl cellulose, and then mixing them with a solvent such as water, ethanol, or isopropanol. It can be manufactured using a wet granulation method or a dry granulation method using compression force.
  • tablets can be manufactured by mixing the granules with a suitable pharmaceutically acceptable lubricant such as magnesium stearate and then compressing them using a tablet press.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an oral agent, an injectable agent (e.g., intramuscular injection, intraperitoneal injection, intravenous injection, infusion, subcutaneous injection, implant), depending on the disease to be treated and the condition of the individual. It may be administered as an inhalation agent, nasal administration agent, vaginal agent, rectal administration agent, sublingual agent, transdermal agent, topical agent, etc., but is not limited thereto. Depending on the route of administration, it may be formulated in an appropriate dosage unit form containing commonly used, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and vehicles.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in an amount of about 0.0001 mg/kg to about 10 g/kg daily. It can be administered in a daily dosage of about 0.001 mg/kg to about 1 g/kg. However, the dosage may vary depending on the degree of purification of the mixture, the patient's condition (age, gender, weight, etc.), and the severity of the condition being treated. If necessary, for convenience, the total daily dose may be administered in divided doses several times throughout the day.
  • the present invention involves administering a therapeutically effective amount of a compound having the chemical structure of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug thereof, to a subject.
  • a method of treating RON-mediated diseases such as cancer or immune diseases.
  • the present invention involves administering a therapeutically effective amount of a compound having the chemical structure of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug thereof, to a subject.
  • a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate or prodrug thereof Provides a method of inhibiting the activity of RON.
  • Step 2 ethyl l-(3-f luoropyr idin-2-yl)-5-( tr if luoromethyl )-lH-pyr azo le-4-carboxy late
  • 4-f luoro-2- hydr az i ney 1 pyr idi ne (0.24 g, 1.87 mmol) was dissolved in 6 ml of ethanol. After stirring at 60°C for 12 hours, the reaction mixture was extracted using Toyo and water. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (0.35 g, yield: 55%).
  • Step 3 1- (3- f luoropyr idin- 2- yl)- 5- (tr if luoromethyl)- IH-pyrazole-
  • Step 2 tert-butyl (4- (4- amino- 2- f luorophenoxy)- 3-((4- methylpiperazin-l-yl )methyl )pyr idin-2-yl )carbamate ⁇ .
  • Step 3 4— (4— amino— 2— f luorophenoxy)— 3— ((4— methylpiperazin— 1— yl )methyl )pyr idin— 2— amine
  • Example 6 l-(3-chloropyr idin-2-yl)-5-(tr i f luoromethyl)-lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid was used to prepare the title compound in a similar manner to Example 6. (50 mg, yield: 75%) was obtained.
  • Example 10 According to Example 10, l-(3-chloropyr idin-2-yl)-5-(tr i f luoromethyl)-lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid was used to prepare the title compound in a similar manner to Example 10. (20 mg, yield: 56%) was obtained.
  • Example 15 11- (3- chloropyridin- 2- yl) - 5- (tri fluoromethyl) - lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid
  • the title compound (9 mg, yield : 48%) was obtained.
  • Example 5 l-(3-chloropyr idin-2-yl)-5-(tr i f luoromethyl)-lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid was used to prepare the title compound in a manner similar to Example 5. (40 mg, yield: 59%) was obtained.
  • Example 20 According to Example 20, 1- (3- chloropyr idin-2-yl ) -5- (tr i fluoromethyl) - lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid was used to prepare the title compound in a similar manner to Example 20. (12 mg, yield: 28%) was obtained.
  • Example 22 N-(4-( (2-amino-3-( (3, 3-di f luoropyrrol idin-1-yl)methyl)pyridin-4-yl)oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyr imidin-2-yl)-5-(trif luoromethyl)-lH-pyr azo 1 e-4-carboxami de
  • Example 23 N-(4-( (2-amino-3-( (3, 3-di f luoropyrrol idin-1-yl)methyl)pyridin-4-yl)oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyr i daz in-3-y 1 )-5- (trif luoromethyl )-lH-pyr azo 1 e-4-carboxami de
  • the title compound (7 mg, yield: 15%) was prepared in a manner similar to Example 20 using n-3-y 1 ) -5 - ( trif 1 uor ome t hy 1 )-lH- pyrazole-4-carboxyl ic acid. got it
  • Example 24 N-(4-((2-amino-3-( (dimethyl amino )methyl)pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3-chloropyr idin -2-y 1 )-5-( tr if luoromethyl )-lH- pyr azo le-4-carboxami de
  • Example 4 According to Example 4, l-(3-chloropyr idin-2-yl)-5-(tr i f luoromethyl)-lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid was used to prepare the title compound in a manner similar to Example 4. (10 mg, yield: 39%) was obtained.
  • Example 25 N-(4-((2-amino-3-( (dimethyl amino )methyl)pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyrimidin-2- yl )-5-( tr if luoromethyl )-lH-pyrazo le-4-carboxami de
  • the title compound (10 mg, yield: 30%) was obtained in a similar manner to Example 4 using pyrazole-4-carboxyl ic acid.
  • Example 30 N-(4-( (2-amino-3-(pyrrol idin-l-ylmethyl )pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyridazin-3-yl)-5-( tr if luoromethyl )-lH-pyrazo le-4-carboxami de
  • Example 10 According to Example 10, l-(pyridazin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxyl ic acid was used to obtain the title compound (25 mg, yield) in a similar manner to Example 10. : 99%) was obtained.
  • Example 2 the title compound (12 mg, yield: 40%) was obtained in a similar manner to Example 2 using (R)-2-methylmorphol ine.
  • Example 2 According to Example 2, the title compound (20 mg, yield: 19%) was obtained in a similar manner to Example 2 using 2,2-dimethylmorphol ine.
  • Example 36 N-(4-( (2-amino-3-(azet idin-l-ylmethyl)pyr idin-4-yl)oxy)-3-f luorophenyl)-l-(3-f luoropyr idin-2-yl)-5-(trif luoromethyl)-lH-pyrazole-
  • Step 5 N- (4- ((2- amino- 3- (azetidin- 1- ylmethyl) pyridin- 4- yl) oxy)- 3 - f luorophenyl )—1— (3— f 1 uoropyr i d i n-2-y 1 )— 5— (tr i f luoromethyl )— 1H— pyr azole— 4-carboxamide
  • Example 37 N-(4-( (2-amino-3-(morphol inomethyl)pyr idin-4-yl)oxy)-3-f luorophenyl)-l-(4-f luorophenyl)-6 -methyl-2-oxo-l , 2-dihydropyr i dine-3- carboxamide
  • the title compound (30 mg, yield: 15%) was obtained in a similar manner to Example 5 using rophenyl)—6—methyl—2—oxo—l,2—dihydropyr idine-3-carboxyl ic acid.
  • DMS0-d 6 6 12.03 (s, 1H), 8349 (d, 1H), 7.95 (d,
  • Example 38 N-(4-((2-amino-3-(morphol inomethyl)pyridin-4-yl)oxy)-3-f luorophenyl)-4-ethoxy ⁇ l-(4-f luorophenyl )-2-oxo-l, 2-dihydropyr idine-3-carboxamide
  • Example 39 N-(4-( (2-amino-3-(morphol inomethyl)pyr idin-4-yl)oxy)-3-f luorophenyl)-l-(2-hydroxy-2-methy lpropy 1 ) -5-methy 1 -3-oxo-2-pheny 1 -2 , 3- dihydro-lH-pyrazole-4-carboxamide
  • Example 5 According to Example 5, using 1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-IH-pyrazole-4-carboxyl ic acid The title compound (40 mg, yield: 36%) was obtained in a similar manner to Example 5.
  • Example 36 According to Example 36, the title compound (2 mg, yield: 80%) was obtained in a similar manner to Example 36 using 3-methoxyazet idine.
  • Example 36 the title compound (8 mg, yield: 3%) was obtained in a similar manner to Example 1 using 3-methylazet idin-3-ol.
  • Example 2 According to Example 2, the title compound (2 mg, yield: 24%) was obtained in a similar manner to Example 2 using (S)-3-ethylmorphol ine.
  • Example 36 N,N-dimethylpyrrol idin-3-amine was used to obtain the title compound (4 mg, yield: 31%) in a similar manner to Example 36.
  • Step 3 N- (4- ((6- amino- 5- ((4- methylpiperazin- 1- yl )methyl )pyr imidin-4-yl )oxy)— 3— f luorophenyl )—1— ( 3— f 1 uor opyr idi n-2-y 1 )- 5-(trif 1 uoromethy 1 ) — 1H— pyr azo 1 e— 4— car boxam i de
  • Example 57 1— phenyl— 5— (trif luoromethyl)— IH—pyrazole— 4— carboxylic acid was used to obtain the title compound (40 mg, yield: 58%) in a similar manner to Example 57. .
  • Example 60 N-[4 - [6-amino-5-(morpholinomethyl)pyrimidin-4-yl]oxy ⁇ 3 - f luoro-phenyl ] -l-pheny 1 -5-( tr if luoromethyl ) pyr azo 1 e-4-carboxami de
  • the title compound (42 mg, yield: 60%) was obtained in a similar manner to Example 59 using tr i fluoromethyl )—lH—pyrazole—4— carboxylic acid.
  • Example 1 According to Example 1, thiomorpholine 1,1- dioxide was used to obtain the title compound (25 mg, yield: 38%) in a similar manner to Example 1.
  • Example 2 thiomorpholine 1,1- dioxide was used to obtain the title compound (25 mg, yield: 38%) in a similar manner to Example 2O.
  • the compound was prepared at ImM concentration with 100% DMSO and stepwise diluted 10 times through 3-fold dilution. 2ul of the stepwise diluted compound was added to a 96-well containing 48ul lx kinase reaction buffer (50mM HEPES (pH 7.4), 0.01% Tween-20, 5mM DTT, 0.5mM Na3V04, 2mM EGTA, 10mM MgCh). - Added to plate.
  • 48ul lx kinase reaction buffer 50mM HEPES (pH 7.4), 0.01% Tween-20, 5mM DTT, 0.5mM Na3V04, 2mM EGTA, 10mM MgCh).
  • RON protein was diluted in RON storage buffer (50mM Tris-HC1 (pH 7.5), 150mM NaCl, 0.5mM EDTA, 0.02% Triton It was diluted to 0.4nM.
  • RON-specific substrate mixture 40uM ULight-labeled Poly GT, 100 nM ATP
  • concentration twice the final reaction concentration was prepared.
  • 5uL 4x phosphotyrosine antibody (Perkin Elmer) containing europium was added to all wells and incubated at room temperature for 60 minutes. After incubation, the 384-well-plate was read with a Vi son plate reader. At this time, the excitation wavelength was 340 nm, and the emission wavelengths were 620 nm and 665 nm.
  • the IC50 value of each example compound was derived using the GraphPd Prism7 program.
  • the compound was prepared at an ImM concentration with 100% DMSO and serially diluted 10 times through 3-fold dilution. 2ul of stepwise diluted compounds were added to 96-wells containing 48ul lx kinase reaction buffer (50mM HEPES (pH 7.4), 0.05% BSA, 0.005% Tween-20, 1mM DTT, 0.5mM MnC12, 20mM MgC12). - Added to plate.
  • 48ul lx kinase reaction buffer 50mM HEPES (pH 7.4), 0.05% BSA, 0.005% Tween-20, 1mM DTT, 0.5mM MnC12, 20mM MgC12).
  • the cMET protein was diluted in cMET storage buffer (50mM Tr is-HC1 (pH 7.5), 150mM NaCl, 0.05% Brij35, 1mM DTT, 10% Glycerol) to a concentration of 263nM, and then again in lx kinase reaction buffer. It was diluted to 2 nM.
  • a MET-specific substrate mixture (5 uM TK peptide, 10 mM ATP) with a concentration twice the final reaction concentration was prepared.
  • UL was dispensed, and 2.5 uL of lx kinase reaction buffer was added to the low control well, centrifuged at 1000 RPM for 40 seconds at room temperature, and incubated at room temperature for 20-30 minutes. Afterwards, 5uL of substrate cocktai 1 (2x) was dispensed into all wells, centrifuged at 1000 RPM for 40 seconds at room temperature, and incubated at room temperature for 60 minutes. Afterwards, 5uL of 90mM EDTA was added to all wells to terminate the reaction, and the cells were incubated again at room temperature for 5 minutes.
  • 5uL 4x phosphotyrosine antibody (Perkin Elmer) containing europium was added to all wells and incubated at room temperature for 60 minutes. Cultured. After incubation, the 384-well-plate was read with a Vi son plate reader. At this time, the excitation wavelength was 340 nm, and the emission wavelengths were 620 nm and 665 nm. The IC50 value of each example compound was derived using the GraphPd Prism7 program.

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 억제제, 특히 RON 억제제로서의 신규한 화합물에 관한 것이다.

Description

【명세서】 발명의 명칭: RON 억제제로서 신규한화합물
【기술분야】
[1] [관련 출원과의 상호 인용]
[2] 본 출원은 2022. 12. 23.일자 한국 특허 출원 제 10- 2022- 0182610호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
[3] [기술분야]
[4] 본 발명은 단백질 키나아제 억제제로서 신규한 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 RON 억제제로서 신규한화합물에 관한 것이다.
【배경기술】
[5] 아데노신 트리포스페이트 (ATP)로부터 단백질 기질로의 인산기 전이 반응을 촉매하는 단백질 키나아제 (protein kinase)는 적어도 400개 이상이 알려져 있、다. 인산기가 전이되는 표적 단백질에서 특정 아미노산은 티로신, 세린 또는 트레오닌이므로, 단백질 키나아제 효소들은 통상적으로 단백질 터로신 키나아제 (PTKs) 또는 세린/트레오닌 키나아제 (STKs)로통칭된다.
[6] 단백질 키나아제는 세포 내의 매우 다양한 신호전달 경로들을 조절하는데 필요한 구조적으로 관련이 있는 큰 군으로 구성되어 있다. 상기 신호전달 경로는 표적 단백질로의 인산기의 전달에 의한 많은 다른 신호 경로들을 포함한다. 이들 인산화 과정들은 표적 단백질 또는 단백질 복합체의 생물학적 기능을 조절할 수 있는 분자적 온/오프 스위치로서 작동한다. 신호전달 경로에서 단백질 키나아제의 적절한 기능은 물질대사 효소들, 조절 단백질들, 수용체들, 세포골격 단백질들, 이온 채널 및 펌프, 전사인자 등을 활성화 또는 비활성화시키는 것이다. 단백질 인산화의 결함적 조절로 인한 부적절한 조절 신호화는 염증, 암, 알레르기/천식, 면역계의 질환, 중추신경계의 질환, 혈관형성 등을 포함한수많은 질환과 관련되어 있다.
[7] 대부분의 키아나제들은 유사한 250-300 아미노산 촉매 부위를 포함하고 있다. 키나아제들은 그들이 인산화하는 기질들에 의해 분류될 수 있으며, 이들 키나아제 군들 각각에 전반적으로 대응하는 시퀀스 모티프들이 확인되었다.
[8] 한편, RON (receptor originated from nantes , Recepteur d'origine nantais)은 티로신 단백질 키나아제 수용체 중 하나로서, MSTlR(macrophage st imulat ing 1 receptor )이라고도 불리며, 암세포의 침입 및 전이를 촉진시키는 것으로 보고되고 있다. RON의 과다발현 또한 다양한 종양유형에서 나타나는 것으로 알려져 있다.
[9] 종양 세포에서 위와 같은 RON과 같은 티로신 단백질 키나아제의 활성화는 종양 세포의 증식, 침입 및 전이를 증가시키고, 종양 세포의 세포 사멸 및 세포 독성 요법에 대한 내성도 증대시킨다. 따라서 RON과 같은 티로신 단백질 키나아제를 표적으로 하는 선택적 소분자 키나제 조정자는 RON 수용체 등의 활성화가 원발성 종양 및 속발성 전이의 발생 및 진행에서 중요한 역할을 하는 암의 치료를 위해 치료적 가능성을 가질 것으로 기대된다. 이에, 티로신 단백질 중 하나인 RON에 선택적으로 키나아제의 활성을 억제하기 위한 다양한 억제제에 대하여 끊임없는 연구가 진행되고 있다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
[10] 본 발명의 일 목적은 단백질 키나아제 저해 활성을 가지는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
[11] 본 발명의 다른 목적은 RON 억제제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
[12] 본 발명의 또 다른 목적은 RON 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
[13] 본 발명의 또 다른 목적은 암 또는 면역성 질환의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
[14] 상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[15] [화학식 1]
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[17] 상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
【발명의 효과】 [18] 본 발명에 따른 화합물들은 단백질 키나아제, 특히 RON 수용체의 단백질 키나아제 활성을 억제하는 효과가 있다.
[19] 다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
[20] 먼저, 본 발명에서 이용된 용어를 정의한다.
[21] 본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
[22] 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
[23] 본 명세서의 구조식에서 , 원자 및/또는 기 (group)를 결합하는 기호 "-"는 단일 결합, 기호 " = "는 이중 결합을 의미할 수 있다. 상기 기호는 생략될 수 있으며, 결합 원자 또는 결합 위치를 특정하는 경우 등 필요한 경우 표시될 수도 있다.
[24] 본 발명에서 일컫는 '할로겐'은 플로오르 (F), 염소 (C1), 브롬 (Br), 요오드 (I)를 의미한다.
[25] 본 발명에서 일컫는 '알킬'은 이중결합 또는 삼중결합을 포함하지 않는 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 1 내지 20, 1 내지 19, 1 내지 18, 1 내지 17, 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12 , 1 내지 11, 1 내지 10, 예컨대 탄소수 1 내지 6 , 특히 탄소수 1 내지 4인 것일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알킬기의 구체적인 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, n-프로필기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 펜틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기, n-헥실기, 1- 메틸펜틸기, 2 -메틸펜틸기, 4 -메틸- 2 -펜틸기, 3, 3 -디메틸 부틸기, 2 -에틸부틸기, 헵틸기, n-헵틸기, 1-메틸헥실기, 옥틸기, n-옥틸기, tert-옥틸기, 1- 메틸헵틸기 , 2 -에틸헥실기 , 2 -프로필펜틸기 , n-노닐기 , 2, 2 -디메틸헵틸기 , 1- 에틸프로필기 , 1,1 -디메틸프로필기 , 이소헥실기 , 4 -메틸헥실기 , 5 -메틸헥실기 , 벤질기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[26] 본 발명에서 일컫는 '알케닐'은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 지방족 탄화수소기로서 , 달리 나타내지 않는 한 탄소수 2 내지 20, 2 내지 19, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6 , 특히 탄소수 2 내지 4인 것일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알케닐기의 구체적인 예로는 비닐기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2 -부테닐기, 3 -부테닐기, 1-펜테닐기, 2 -펜테닐기, 3 -펜테닐기, 3 -메틸- 1-부테닐기, 1,3 -부타디에닐기, 알릴기, 1-페닐비닐- 1-일기, 2 -페 닐비닐- 1-일기, 2, 2 -디페닐비닐- 1-일기, 2- 페닐— 2—（나프틸— 1—일）비닐— 1—일 7] , 2, 2 —비스（디페닐— 1—일）비닐— 1—일 7] , 스틸베닐기, 스티레닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[27] 본 발명에서 일컫는 '알키닐'은 적어도 하나의 삼중결합을 포함하는 지방족 탄화수소기로서 , 달리 나타내지 않는 한 탄소수 2 내지 20, 2 내지 19, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6 , 특히 탄소수 2 내지 4인 것일 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알키닐기의 구체적인 예로는 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[28] 본 발명에서 일컫는 '시클로알킬'은 이중결합 또는 삼중결합을 포함하지 않는 고리형의 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 3 내지 30, 3 내지 28, 3 내지 26, 3 내지 24, 3 내지 22, 3 내지 20, 3 내지 18, 3 내지 16, 3 내지 14, 3 내지 12, 3 내지 10, 예컨대 탄소수 3 내지 8, 특히 탄소수 3 내지 6인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 시클로알킬기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기는 시클로알킬기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기 , 예컨대 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 상기 시클로알킬기의 구체적인 예로는 시클로프로필기 , 시클로부틸기 , 시클로펜틸기 , 3 -메틸시클로펜틸기 , 2, 3 -디메틸시클로펜틸기 , 시클로헥실기 , 3 - 메틸시클로헥실기 , 4 -메틸시클로헥실기 , 2, 3 -디메틸시클로헥실기 , 3, 4, 5 - 트리메틸시클로헥실기 , 4- tert-부틸시클로헥실기 , 시클로헵틸기 , 시클로옥틸기 , 시클로노닐기 , 시클로데실기 , 시클로운데실기 , 시클로도데실기 , 바이시클로 [2.2.1]헵틸기, 바이시클로 [2.2.2]옥틸기, 바이시클로 [3.2.2]노닐기; 바이시클로 [4.4.이데실기; 바이시클로 [4.1.이헵틸기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[29] 본 발명에서 사용한 용어 '시클로알케닐'은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 고리형의 지방족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 3 내지 30, 3 내지 28, 3 내지 26, 3 내지 24, 3 내지 22, 3 내지 20, 3 내지 18, 3 내지 16, 3 내지 14, 3 내지 12, 3 내지 10, 예컨대 탄소수 3 내지 8, 특히 탄소수 3 내지 6인 것일 수 있고, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 다환은 시클로알케닐기가 다른 고리기와 직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기는 시클로알킬기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기 , 예컨대 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 상기 시클로알케닐기의 구체적인 예로는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로펜타- 1,3 -디에닐기 , 시클로헵테닐기 , 시클로옥테닐기 , 시클로옥타- 1,4- 디에닐기 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[30] 본 발명에서 일컫는 '아릴'은 방향족 탄화수소기로서, 달리 나타내지 않는 한 탄소수 6 내지 30, 6 내지 28, 6 내지 26, 6 내지 24, 6 내지 22, 6 내지 20, 6 내지 18, 6 내지 16, 6 내지 14, 예컨대 탄소수 6 내지 12인 것일 수 있고, 단환또는 다환일 수 있다. 상기 다환이란 아릴기가 다른고리기와직접 연결되거나 축합된 기를 의미하고, 여기서 다른 고리기란 아릴기일 수도 있으나, 다른 종류의 고리기, 예컨대 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로아릴기 등일 수도 있다. 또한 상기 아릴기는 스피로기를 포함한다. 상기 아릴기의 구체적인 예로는 페닐기, 바이페닐기, 트리페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 크라이세닐기, 페난트레닐기, 페릴레닐기, 플루오 란테닐기, 트리페닐레닐기 , 페날 레닐기 , 파이레닐기 , 테트라세닐기 , 펜타세닐기 , 플루오레닐기, 인데닐기, 아세나프틸레닐기, 벤조플루오레닐기, 스피로비플루오레닐기, 2, 3 -디히드로- 1H-인데닐기, 이들의 축합고리기 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[31] 본 발명에서 일컫는 '헤테로시클로알킬', '헤테로시클로알케닐' 및
'헤테로아릴'은, 각각 상기 설명한 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴의 고리를 구성하는 적어도 하나의 원자가 0, S, Se, N, Si 등과 같은 헤테로 원자로 치환된 것을 의미한다.
[32] 본 발명에서 일컫는 '약학적으로 허용가능'이란 통상의 의약적 복용량 (medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으 로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 연방 또는 주 정부의 규제 기구의 승인을 받을 수 있 거나 또는 바람직하게는 승인받거나, 또는 미국 약전에 열거되거나, 또는 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
[33] 본 발명에서 일컫는 '약학적으로 허용가능한 염 '이란 약제학적으로 허용가능하고 모 화합물 (parent compound)의 바람직한 생물학적 또는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산 ( inorganic acid) [예를 들어 , 염산 (hydrochlor ic acid) , 브롬화수소산 (hydrobromic acid) , 황산 (sulf uric acid) , 인산 (phosphor ic acid) , 질산 (nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염 , 및 아세트산 (acet ic acid) , 옥살산 (oxal ic acid) , 타르타르산 (tartar i acid) , 호박산 (succinic acid) , 말산 (mal ic acid) , 푸마르산 (fumaric acid) , 말레산 (maleic acid) , 아스코르브산 (ascorbic acid) , 트리플루오로아세트산 (tri f luoroacet ic acid) , 벤조산 (benzoic acid) , 타닌산 (tannic acid) , 파모산 (pamoic acid) , 알긴산 (alginic acid) , 폴리글루타민산 (polyglutamic acid) , 나프탈렌 술폰산 (naphthalene sulfonic acid)，나프탈렌 디술폰산 (naphthalene disulfonic acid) , 및 폴리- 갈락투론산 (poly- galacturonic acid)과 같은 유기산 (organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데 , 특히 , 클로라이드 , 브로마이드 , 요오다이드 , - 0-알킬 , 톨루엔술포네이트 , 메틸술포네이트 , 술포네이트 , 포스페이트 , 또는 카르복실레이트 (예를 들어 , 벤조에이트 , 숙시네이트 , 아세테이트 , 글리코레이트 , 말리에이트 (maleate) , 말레이트 (malate) , 푸마레이트 , 시트레이트 , 타르트레이트 , 아스코르베이트 , 시나모에이트 , 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 , 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염 , 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
[34] 본 발명에서 일컫는 '수화물 (hydrate) '은 비공유적 분자간력 (non- covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적 (stoichiometric) 또는 비화학양론적 (non- stoichiometric) 양의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
[35] 본 발명에서 일컫는 '용매화물 (solvate) '은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성 , 비독성 및 /또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다 .
[36] 본 발명에서 일컫는 '프로드럭 (prodrug) ’은 생체내에서 모 으｝제 (parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 이는 활성 화합물 , 특히 본 발명의 화합물을 공급하기 위해 가수분해되고 , 산화되고 , 생물학 조건 (생체 외 또는 생체 내 )하에 다른 반응을 할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 프로드러그의 예들은, 생가수분해될수 있는 (biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해될 수 있는 에스테르, 생가수분해될 수 있는 카르바메이트 (carbamates), 생가수분해될 수 있는 탄산염, 생가수분해될 수 있는 우레이드 (ureides), 그리고 생가수분해될 수 있는 인산염 유사체들 같은 생가수분해될 수 있는 부분을 포함하는 , 생가수분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물들을 포함하나, 이러한 구체적 태양에 한정되는 것은 아니다. 이러한 프로드럭은 공지된 다양한 문헌을 기초로 용이하게 제조된 화합물들을 포함한다.
[37] 본 발명에서 일컫는 '이성질체 (isomer) '는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체 (tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체 (트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체 (enantiomer)가 모두 포함된다. 또한, 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
[38] 본 발명에서 일컫는 '약제학적으로 허용가능한 담체'는 본 발명의 화합물과 투여되는 희석제, 보조약, 첨가제 또는 담체를 말한다.
[39] 본 발명에서 일컫는 '예방'은 질병 또는 장해를 얻을 위험의 감소 (즉, 질병의 하나 이상의 임상 증상이 상기 질병에 노출되거나 또는 발병하기 쉽지만 아직 상기 질병이 발병하지 않았거나 상기 질병의 증상이 보이지 않는 개체에게서 진행되지 않도록 하는 것)를 말한다.
[40] 본 발명에서 일컫는 '치료'는 질병 또는 장해를 개선시키는 것 (즉, 질병의 진행 또는 상기 질병의 하나 이상의 임상 증상을 저지 또는 감소시키는 것), 또는 개체가 인식할 수 없는 하나 이상의 물리적 지표 (physical parameter)를 개선시키는 것, 또는 질병 또는 장애를 물리적이거나 (예, 인식하지 못하는 증상의 안정화), 정신적으로 (예, 물리적 지표의 안정화), 또는 양쪽 방면으로 조절하는 것을 의미한다.
[41] 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
[42] RON(receptor originated from nantes) 억제제로서의 신규화합물
[43] 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 제공한다.
[44] [화학식 1]
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상기 화학식 1에서, A는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알케닐렌; 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌;으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 A는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알케닐렌; 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌;으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 A는 치환 또는 비치환된 피라졸릴렌 (pyrazolylene)； 치환 또는 비치환된 디히드로피리디닐렌 (dihydropyr idinylene)； 및 치환 또는 비치환된 디히드로피라졸릴렌 (dihydropyrazolylene)；으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 특히 , 상기 A는 1,3 -피라졸릴렌 (1,3- pyrazolylene) , 2 -옥소- 1 ,2디히드로피리디닐- 1 ,3 -엔 (2- oxo- 1 ,2- dihydropyr idinyl- 1 ,3- ene) 및 3 -옥소- 2 , 3 -디히드로- 1H-피라졸릴렌 (3- oxo- 2 , 3- dihydro- 1H- pyrazolylene)으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있고, 이에 따라 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 4의 화학 구조를 갖는 것일 수 있다.
[47] [화학식 2]
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[53] 상기 화학식 1 내지 화학식 4에서, Ri 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소; 할로겐; 히드록시; 알콕시; 치환 또는 비치환된 알킬; 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기
Ri 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소; 할로겐; 히드록시; 알콕시; 및 치환 또는 비치환된 알킬;로구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 Ri 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소; 할로겐; 히드록시; 알콕시; 및 수소, 할로겐, 히드록시 및 알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 알킬;로구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[54] 상기 화학식 1 내지 화학식 4에서 , B는수소; 치환또는 비치환된 알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 아릴; 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 B는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 아릴; 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 으는 치환 또는 비치환된 아릴; 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴;로구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 특히, 상기 B는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 아릴; 및 할로겐으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴;로구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. [55] 상기 화학식 1 내지 화학식 4에서 , 1는 탄소 또는 질소일 수 있다.
[56] 상기 화학식 1 내지 화학식 4에서, Y는 수소; 할로겐; 치환 또는 비치환된 알킬; 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 오는 수소; 할로겐; 및 치환 또는 비치환된 알킬;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 오는수소; 및 할로겐;으로구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[57] 상기 화학식 1 내지 화학식 4에서, 으는 -N(R')(R")； 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬;로구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[58] 일 구현예에서 , 상기 1는 - N(R')(R’’)일 수 있다. 이 경우, R' 및 R’’은 각각 독립적으로 수소; 및 치환 또는 비치환된 알킬;로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예컨대, 상기 R' 및 R’’은, 각각 독립적으로, 수소이거나; 또는 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시 , 알콕시 및 알킬아미노로구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로치환 또는 비치환된 알킬;일 수 있다. 특히, 상기 R' 및 R’’은, 각각 독립적으로, 수소이거나; 또는 히드록시 및 알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 알킬;일 수 있다.
[59] 또한, 다른 구현예에서, 상기 으는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬일 수 있다. 예컨대, 상기 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환된 피페라지닐 (piperazinyl )； 치환 또는 비치환된 모르폴리닐 (morphol inyl )； 치환 또는 비치환된 피롤리디닐 (pyrrol idinyl )； 치환 또는 비치환된 피페리디닐 (piper idinyl )； 치환 또는 비치환된 아제티디닐 (azetidinyl)； 치환 또는 비치환된 헤테로스피로알킬; 및 치환 또는 비치환된 헤테로바이시클로알킬;로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬은 할로겐, 알킬, 히드록시 , 알콕시 및 옥소로구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로치환 또는 비치환된 피페라지닐 (piperazinyl)； 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 모르폴리닐 (morphol inyl)； 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 피롤리디닐 (pyrrolidinyl)； 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 피페리디닐 (piperidinyl)； 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 아제티디닐 (azetidinyl)； 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 헤테로스피로알킬; 및 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 헤테로바이시클로알킬 ;로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[60] 상기 화학식 1 내지 화학식 4에서, n은 0 내지 3의 정수, 예컨대 0 내지 2의 정수, 구체적으로 1 내지 2의 정수일 수 있다.
[61] 한편 , 특별히 명시되지 않은 한, 상기 A, Ri, R2, B, Y, Z, R' 및 R’’에서 , 각각의 치환된 작용기들은, 각각 독립적으로, 할로겐; 알킬; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시; 알콕시; 알킬아미노; 및 옥소;로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로치환된 것일 수 있다.
[62] 특히, 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물들의 구체적인 예들의 화학 구조와 이들 화학 구조의 IUPAC 명칭은 각각 하기 표 1 및 표 2에 제시된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 아니한다.
[63] 【표 1]
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[65] 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 본 발명의 화합물들은 RON의 효소 활성을 억제한다. 뿐만 아니라, 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 본 발명의 화합물들은 MET의 효소 활성도 함께 억제할 수 있다. 본 발명의 구체적인 실험예에서는 본 발명의 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물들이 RON의 효소 활성과 함께, MET의 효소 활성까지도 모두 억제하는, 이른바 '이중（dual） 억제제'로서 효과가 있음을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭은 RON 및/또는 MET의 효소 활성과 관련된 질환의 예방또는 치료를 위한 약학적 조성물의 유효성분으로 이용될 수 있다.
[66] 2. 신규화합물의 용도
[67] 본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
[68] 상술한 바와 같이 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물은 종양 세포의 증식, 침입 및 전이를 증가시키고, 종양 세포의 세포 사멸 및 세포 독성 요법에 대한 내성을 증가시키는 RON 및/또는 MET과 같은 티로신 단백질 키나아제의 발현이나 활성을 억제하는, RON 억제제 및/또는 MET 억제제로서의 활성을 가지는 바, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기와 같은 RON 및/또는 MET에 의해서 매개되는 질환, 이른바 RON 및/또는 MET 매개 질환의 예방 또는 치료를 위해 이용될 수 있다.
[69] 특히, 상기 RON 및/또는 MET 매개 질환은 RON 및/또는 MET의 과발현이나 과활성화에 의해 유발되는 질환일 수 있다.
[70] 본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 (carrier) 또는 첨가제를 더 포함할수 있다.
[71] 본 발명의 상기 유효성분은 단독으로 또는 어떤 편리한 담체 등과 함께 혼합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여 제형은 단회 투여 또는 반복 투여 제형일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 고형 제제는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 제제에는 담체, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 액상제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 산제는 본 발명의 유효 성분과 유당, 전분 , 미결정셀룰로오스 등 약제학적으로 허용가능한 적당한 담체를 단순 혼합함으로써 제조될 수 있다. 과립제는 본 발명의 상기 유효성분, 약학적으로 허용가능한 적당한 담체 및 폴리비닐피롤리돈 , 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 약학적으로 허용가능한 적당한 결합제를 혼합한 후, 물, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 이용한 습식과립법 또는 압축력을 이용한 건식과립법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 정제는 상기 과립제를 마그네슘스테아레이트 등의 약학적으로 허용가능한 적당한 활택제와혼합한후, 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.
[72] 본 발명의 상기 약학적 조성물은 치료해야 할 질환 및 개체의 상태에 따라 경구제 , 주사제 (예를 들어 , 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 주입 (infusion) , 피하주사, 임플란트), 흡입제, 비강투여제, 질제, 직장투여제, 설하제, 트랜스더말제, 토피칼제 등으로투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여 경로에 따라 통상적으로 사용되고 비독성인, 약학적으로 허용가능한 운반체, 첨가제, 비히클을 포함하는 적당한 투여 유닛 제형으로 제제화될 수 있다.
[73] 본 발명의 약학적 조성물은 매일 약 0.0001 mg/kg 내지 약 10 g/kg이 투여될 수 있으며, 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 g/kg의 1일 투여 용량으로 투여될 수 있다. 그러나 상기 투여량은 상기 혼합물의 정제 정도, 환자의 상태 (연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량을 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다.
[74] 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, RON 매개 질환, 예를 들면, 암또는 면역성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
[75] 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, RON의 활성 억제 방법을 제공한다.
[76] 이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
[77] 단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며 , 본 발명의 내용이 하기 제조예 , 실시예 및 실험예에 의해 한정되지 아니한다.
[78] [제조예]
[79] 제조예 1. tert-butyl (4-(2-f luoro-4-nitrophenoxy)-3-forinylpyridin-2- yDcarbamate
[80]
Figure imgf000036_0001
[81] 이하제조예 1의 화합물은 하기 반응식 1에 따라제조되었다.
[821 반응식 1.
Figure imgf000037_0001
[83] CKndBqfts
Figure imgf000037_0002
[84] 단계 1) tert-butyl (4— chloropyr idin— 2— yl )carbamate
[85]
Figure imgf000037_0003
[86] 4-chloropyr idin-2-amine (10 g, 77.78 mmol)을 Dichloroethane 700 ml 에 녹인 후, 4-DMAP (11.40g, 93.44mmol)을 넣어주었다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 도요와 브라인을 사용하여 추출한후 농축하여 표제 화합물 (13.52g, 수율: 76%)을 얻었다.
[87] MS m/z : 229 [M+H]
[88] 단계 2) tert-butyl (4— chloro— 3— formylpyr idin— 2— yl )carbamate Ck
BacFK ，人、 .Cl t '外
[89] ti이
[90] 상기 단계 1에서 얻은 화합물 tert-butyl (4- chloropyr idin- 2- yl )carbamate (5 g, 21.86 mmol)을 THF 200 ml 에 녹이고 - 78°C에서 n-BuLi (21.86 ml, 54.66 mmol)을 첨가하였다. 30 분 뒤 DMF (7.99 ml, 109.32 mmol)를 첨가하고 2시간 교반하였다. 반응 농축액을 NH4C1 포화용핵으로 중화한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 NH4C1 포화용핵으로 2회 씻어준 뒤 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 표제화합물 (3 g, 수율: 53%)을 얻었다.
[91] MS m/z : 257 [M+H]
[92] 단계 3) tert-butyl (4- (2- fluoro- 4- nitrophenoxy)- 3- for my Ipyr idin- 2- yl )carbamate axH
Figure imgf000037_0004
[94] 2 - f 1 uor o-n i t r opheno 1 (33.05 g, 210.37 mmol)을 DMF 600 ml에 녹인 후, NaH
(16.83 g, 420.74 mmol, 60%)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 반응 용액에 상기 단계 2에서 얻은 화합물 tert-butyl (4- chloro- 3- formylpyr idin- 2- yl )carbamate (54 g, 210.37 mmol)을 첨가하고 70°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식히고, 물로 희석한 후 도요로 3번 추출하였다. 유기 용액을 브라인으로 씻어주고 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (46g, 수율: 58%)을 얻었다.
[95] MS m/z : 378 [M+H]
[96] 제조예 2. l-(3-chloropyr idin-2-yl )-5-( tr i f luoromethyl )-lH-pyrazole-4- carboxylic acid
Figure imgf000038_0001
[98] 이하제조예 2의 화합물은 하기 반응식 2에 따라제조되었다.
[99] 반응식 2.
Figure imgf000038_0002
[그 Q Q ]
Figure imgf000038_0004
rf썽 g】뉘
Figure imgf000038_0003
: FSUK；：뉘;;自: C：니:
[101 ] 단계 1) ethyl 2— (ethoxymethylene)— 4,4,4— tr i fluoro— 3— oxobutanoate p 어흐、、*' 시 Jl o r Y ¥ 으
[102] o O
[103] ethyl 4,4,4— tr i fluoro— 3— oxobutanoate (2.0 g, 10.9 mmol)오｝ Tri ethoxy methane (2.0 g, 14.1 mmol)을 acetic anhydr i de (3.3 g, 32.6 mmol)에 녹여 130°C에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제화합물 (2.0 g, 수율: 77%)을 얻었다.
[104] MS m/z : 241 [M+H].
[105] 단계 2) ethyl l-(3-f luoropyr idin-2-yl )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyr azo le-4-carboxy late
Figure imgf000039_0001
화합물 ethyl 2-(ethoxymethylene)-4,4,4- tr i f luoro-3-oxobut anoate (0.5 g, 2.08 mmol)오｝ 4-f luoro-2- hydr az i ney 1 pyr i d i ne (0.24 g, 1.87 mmol)을 에탄올 6 ml에 녹인 후. 12시간 동안 60°C에서 교반한 후 반응 혼합물을 도요와 물을 이용하여 추출하였다. 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (0.35 g, 수율: 55%)을 얻었다.
[108] MS m/z : 304 [M+H] .
[109] 단계 3) 1- (3- f luoropyr idin- 2- yl)- 5- (tr if luoromethyl)- IH-pyrazole-
4-carboxyl ic acid
Figure imgf000039_0002
얻은 화합물 ethyl l-(3-f luoropyr idin-2-y 1 )-5-
(tr i f luoromethyl )-lH-pyr azo le-4-carboxy late (0.35 g, 2.01 mmol)을 4 ml 에탄올에 녹인후, 상온에서 6N 수산화나트륨 용액 2 ml를 가하고 1시간동안 교반하였다. 반응물에 얼음물을 가하여 생긴 고체를 여과하여 표제화합물
(0.26 g, 수율: 82%)를 얻었다.
[112] MS m/z : 276 [M+H],
[113] 제조예 3. tert-butyl (4-( (6-amino-5-formy Ipyr imidin-4-yl )oxy)-3- f luorophenyl ) carbamate 사 N T o yr—
[114] F
[115] 이하 제조예 3의 화합물은 하기 반응식 3에 따라제조되었다.
[116] 반응식 3.
Figure imgf000040_0001
리 y ] CtrcWcre:애 1)t-BLCK EM〒 nt -80이《고 6h (B=)나 Q t:t, 4h
[118 ] 4-am i no-2 - f 1 uor opheno 1 (18.97 g, 0.15 mol ) , t -BuOK (18.42 g, 0.16 mol ) DMF IL에 녹인 후 4-ami no-6-ch 1 or opyr i mi d i ne-5-car ba 1 dehyde (23.5 g, 0.15 mol )을 상온에서 첨가하였다. 이후 90 °C에서 6시간 교반 후 상온에서 (BOC)20 (37.5 g, 0.15 mol )을 첨가한 후 상온에서 4시간동안 교반하였다. 반응용액을 도요와 브라인으로 추출 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 표제화합물 (4.5 g, 수율 : 9%)을 얻었다.
[119 ] MS m/z : 349 [M+H]
[120] [실시예 ]
[121 ] 실시예 1. N-(4-((2-amino-3-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)pyridin-
4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-phenyl-5-(tr i f luoromethyl )-lH-pyr azo 1 e-4- carboxamide
Figure imgf000040_0002
[123 ] 이하 실시 예 1의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조되었다.
[124] 반응식 4.
Figure imgf000040_0003
[125 ] ns EO Kt 8$ RcH Ffm, r.t, = 1, 12! X, r.t, 12 h. [126] 단계 1) tert-butyl (4- (2- f luoro- 4- nitrophenoxy)- 3-((4- methylpiperazin-l-yl )methyl )pyr idin-2-yl )carbamate
、hT 、 으 成艾어새
[127]
Figure imgf000041_0001
[128] 제조예 1에서 얻은 화합물 tert-butyl ( 4- ( 2- f 1 uor o-4-n i t r ophenoxy ) - 3-formylpyr idin-2-yl )carbamate (500 mg, 1.43 mmol)을 DCM 30 ml에 녹인 후, 1 -methylpiperazine (216 mg, 2.15 mmo 1 ) , acetic acid (41 ul , 0.72 mmol)을 가하고 상온에서 교반하였다. 30분후에 Sodium t r i acetoxybor ohydr i de (608 mg, 2.87 mmol)을 가하고 상온에서 12 시간 반응하였다. 반응 용액을 포화 NaHC03 수용액으로 희석한 뒤, DCM으로 3번 추출하고 농축하였다. 잔여물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.38 g, 수율: 61%)을 얻었다.
[129] MS m/z : 462LM+H]
[130] 단계 2) tert-butyl (4- (4- amino- 2- f luorophenoxy)- 3-((4- methylpiperazin-l-yl )methyl )pyr idin-2-yl )carbamate
Figure imgf000041_0002
妙、.
[131] M
[132] 단계 1에서 얻은 화합물 tert-butyl (4- (2- f luoro- 4- nitrophenoxy)- 3- ((4— methylpiperazin— 1— yl )methyl )pyr idin-2-yl )carbamate (380 mg, 0.82 mmol)을 메탄올 10 ml에 녹인 후, Pd/C (25 mg, 0.24 mmol)을 가하고 수소기체하에서 12시간 교반하였다. 셀라이트 필터를 통해 촉매를 제거하고 농축한 후, 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (310 mg, 수율: 87%)을 얻었다.
[133] MS m/z : 432LM+H]
[134] 단계 3) 4— (4— amino— 2— f luorophenoxy)— 3— ((4— methylpiperazin— 1— yl )methyl )pyr idin— 2— amine
[135]
Figure imgf000041_0003
[136] 단계 2에서 얻은 화합물 tert-butyl ( 4- ( 4-am i no-2 - f 1 uor ophenoxy ) -3- ((4— methylpiperazin— 1— yl )methyl )pyr idin— 2— yl )carbamate (310 mg, 0.71 mmol)을 DCM 10 ml에 녹인 후, TFA 5 ml를 가하고 상온에서 2시간교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 잔류물을 도요로 희석하고 NaHC03 포화 수용액으로 씻어 주었다. 유기층을 브라인으로 다시 씻어주고 농축한 후, 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (192 mg, 수율: 82%)을 얻었다.
[137] MS m/z : 332 [M+H]
[138] 단계 4) N- (4- ((2- amino- 3- ((4- methylpiperazin- 1-yl )methyl )pyr idin- 4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )— 1— phenyl— 5—( tri f luoromethyl )— 1H— pyrazole— 4— carboxamide
[139]
Figure imgf000042_0001
[1401 단계 3에서 얻은 화합물 4 - ( 4-am i no-2 - f 1 uor ophenoxy ) -3- ( ( 4- methylpiperazin— 1—yl )methyl )pyr idin— 2— amine (40 mg, 0.12 mmol)을 DMF 3 ml에 녹인 후, 1-페닐- 5-(트리플루오로메틸)- 1H-이미다졸 -4 -카복실산 (37 mg, 0.14 mmol), HATU (69 mg, 0.18 mmol), DI PEA (32 u 1, 0.18 mmol)을 가하고 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 뒤, 도요로 3번 주출하고 농죽하였다. 잔류물을 prep-HPLC (0.1% formic acid in water/acetonitr i le)로 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 수율 : 23%)을 얻었다.
[141]
Figure imgf000042_0002
DMS0-d6) 5 10.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.18 (brs, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.50 (brs, 6H), 2.22 (s, 3H)； MS m/z : 570 [M+H]
[142] 실시예 2. N-(4-((2-amino-3-((4-methylpiperazin-l-yl )methyl )pyr idin- 4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3-f luoropyr idin-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethyl )- lH-pyrazo 1 e-4-carboxami de
Figure imgf000043_0002
opyr idin-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethy 1 )- lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid을사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로표제 화합물 (18 mg, 수율: 33%)을 얻었다.
[145]
Figure imgf000043_0001
NMR (500 MHz, DMS0-d6) 5 10.84 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.19 (brs, 2H), 5.89 (d, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.44 (m, 8H), 2.18 (s, 3H) ； MS m/z : 589 [M+H]
[146] 실시예 3. N-(4-((2-amino-3-(((2- methoxyethy 1 ) (methyl )amino)methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3- f luoropyr idin-2-yl )-5-( tr if luoromethyl )-lH-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000043_0003
, , , , , , 1H), 8.23 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.87 (d, 1H) , 3.57 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.19 (s, 3H)； MS m/z : 578 [M+H]
[150] 실시예 4. N-(4-((2-amino-3-( (dimethyl amino )methyl)pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3-f luoropyr idin-2-yl )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyrazo le-4-carboxami de
Figure imgf000044_0002
1H), 7.23 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.88 (d, 1H), 6.59 (s, 4H) , 3.56 (s, 2H), 2.43 (s, 4H)； MS m/z : 576 [M+H]
[158] 실시예 6. N-(4-( (2-amino-3-(piper idin-l-ylmethyl )pyr idin-4-yl )oxy)-
3-f luorophenyl )-l-(3-f luoropyr idin-2-yl )-5-( trif luoromethyl )-lH-pyrazole-
4-carboxamide
[159]
Figure imgf000044_0001
[160] 실시예 2에 따라서 piperidine을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물 (8 mg, 수율: 10%)을 얻었다.
[161]
Figure imgf000045_0001
5； 10.83 (s, 1H) , 8.55 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.88 (d, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.37 (brs, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.42 (brs, 2H), 0.87 (m, 2H) MS m/z : 574 [M+H]
[162] 실시예 7. N-(4-((2-amino-3-((4-methylpiperazin-l-yl )methyl )pyr idin- 4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyr imidin-2-yl )-5-( tr if luoromethyl )-lH- pyrazo le-4-carboxami de
Figure imgf000045_0002
[164] 실시예 1에 따라서 l-(pyr imidin-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyrazole-4-carboxyl ic acid를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (16 mg, 수율: 23%)을 얻었다.
[165]
Figure imgf000045_0003
NMR (500 MHz, DMS0-d6) 5 10.89 (s, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.18 (brs, 2H), 5.88 (d, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.42 (m, 8H), 2.24 (brs, 3H)
Figure imgf000045_0004
572 [M+H]
[166] 실시예 8. N-(4-((2-amino-3-((4“methylpiperazin-l-yl)methyl)pyridin- 4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyr idazin-3-yl )-5-( tr if luoromethyl )-lH- pyr azo le-4-carboxami de
Figure imgf000045_0005
daz i n-3-y 1 ) -5 - ( t r i f 1 uor ome t hy 1 )-lH- pyrazole-4-carboxyl ic acid를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (16 mg, 수율: 23%)을 얻었다.
Figure imgf000046_0003
, , , , , , 1H), 8.22 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.89 (d, 1H) , 3.56 (m, 4H), 2.75 (d, 2H), 1.68 (t, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)； MS m/z : 604 [M+H]
[174] 실시예 10. N-(4-((2-amino-3-(pyrrol idin-l-ylmethyl )pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3-f luoropyr idin-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyr azo le-4-carboxami de
[175]
Figure imgf000046_0001
[176] 실시예 2에 따라서 pyrrolidine을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 수율: 32%)을 얻었다.
[177]
Figure imgf000046_0002
DMS0-d6) 510.84 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H), 8.48 (s,
1H), 8.22 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.25 (t, 1H),
6.18 (s, 2H), 5.88 (d, 1H), 3.50 (m, 4H), 1.73 (m, 4H)； MS m/z : 560 [M+H]
[178] 실시예 11. N-(4-( (2-amino-3-(piper idin-l-ylmethyl )pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyrimidin-2-yl )-5-( tr i f luoromethy 1 )-lH- pyrazo le-4-carboxami de
[179]
Figure imgf000047_0001
[1801 실시예 6에 따라서 l-(pyr imidin-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethy 1 )-lH- pyrazole-4-carboxyl ic acid을 사용하여 실시예 6과 유사한 방법으로 표제 화합물 (16 mg, 수율: 23%)을 얻었다.
[181]
Figure imgf000047_0002
DMS0-d6) 5 10.89 (s, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.18 (brs, 2H), 5.88 (d, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.42 (m, 8H), 2.24 (brs, 3H)； MS m/z : 572 [M+H]
[182] 실시예 12. N-(4-( (2-amino-3-(piper idin-l-ylmethyl )pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3-chloropyr idin-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyr azo le-4-carboxami de
Figure imgf000047_0003
[184] 실시예 6에 따라서 l-(3-chloropyr idin-2-yl )-5-(tr i f luoromethyl )- lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid를사용하여 실시예 6과 유사한 방법으로표제 화합물 (50 mg, 수율: 75%)을 얻었다.
[185]
Figure imgf000047_0004
NMR (500 MHz, DMS0-d6) 5 11.03 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.66
(s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d,
1H), 7.50 (t, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.90 (m,
2H), 1.82 (m, 4H), 1.42 (s, 2H)
Figure imgf000047_0005
591 [M+H]
[186] 실시예 13. N-(4-((2-amino-3-(pyrrol idin-l-ylmethyl )pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyr imi din-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyr azo le-4-carboxami de [187]
Figure imgf000048_0001
[188] 실시예 10에 따라서 l-(pyr imidin-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyrazole-4-carboxyl ic acid을 사용하여 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물 (15 mg, 수율: 45%)을 얻었다.
[189]
Figure imgf000048_0002
11.14 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.49 (d, 2H), 8.34 (br s, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.32 (brs, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.80 (brs, 2H) , 3.24 (brs, 2H), 2.00 (m, 4H)； MS m/z : 543 [M+H]
[190] 실시예 14. N-(4-( (2-amino-3-(pyrrol idin-l-ylmethyl )pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3-chloropyr idin-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyr azo le-4-carboxami de
Figure imgf000048_0003
[192] 실시예 10에 따라서 l-(3-chloropyr idin-2-yl )-5-(tr i f luoromethyl )- lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid를 사용하여 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 수율: 56%)을 얻었다.
[193]
Figure imgf000048_0004
5 11.04 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.82 (d, 1H), 7.57 (t, 2H), 6.26 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.65 (brs, 2H), 3.23 (brs, 2H) , 2.07 (m, 4H)； MS m/z : 577 [M+H]
[194] 실시예 15. N-(4-( (2-amino-3-( (3-hydroxypyrrol idin-1- yl )methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyr imidin-2-yl )-5-
(trif luoromethyl )-lH~pyr azo 1 e-4-carboxami de [195]
Figure imgf000049_0001
[196] 실시예 13에 따라서 pyrrol idin- 3- ol을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 표제 화합물 (7 mg, 수율: 87%)을 얻었다.
[197]
Figure imgf000049_0002
MeOD-d4) 5 11.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.20 (brs, 1H), 5.87 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)； MS m/z : 559 [M+H]
[198] 실시예 16. N-(4-( (2-amino-3-( (3-hydroxypyrrol idin-1- yl )methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3-chloropyr idin-2-yl )-5- (trif luoromethyl )-lH-pyr azo 1 e-4-carboxami de
Figure imgf000049_0003
[200] 실시예 15에 따라서 11- (3- chloropyridin- 2- yl)- 5- (tri fluoromethyl)- lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid실시예 15와유사한 방법으로표제 화합물 (9 mg, 수율: 48%)을 얻었다.
[201]
Figure imgf000049_0004
DMS0-d6) 5 10.86 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.87 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.57 (m, 1H)； MS m/z : 592 [M+H]
[202] 실시예 17. N-(4-( (2-amino-3-( (3-hydroxypyrrol idin-1- yl )methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3-f luoropyr idin-2-yl )-5- (trif luoromethyl )-lH-pyr azo 1 e-4-carboxami de
Figure imgf000050_0001
[204] 실시예 15에 따라서 l-(3-f luoropyr idin-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethy 1 )- lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid을 사용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 (14 mg, 수율: 95 %)을 얻었다.
[205]
Figure imgf000050_0002
(500 MHz, CDC13) 5 : 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.80 (brs, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.73 (m, 2H) MS m/z : 576 [M+H]
[206] 실시예 18. N-(4-( (2-amino-3-(morphol inomethyl )pyr idin-4-yl )oxy)-3- f luorophenyl )-l-(3-chloropyr idin-2-yl )-5-( tr i f luoromethyl )-lH-pyr azo 1 e-4- carboxamide
Figure imgf000050_0003
[208] 실시예 5에 따라서 l-(3-chloropyr idin-2-yl )-5-(tr i f luoromethyl )- lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid을사용하여 실시예 5와유사한 방법으로표제 화합물 (40 mg, 수율: 59%)을 얻었다.
[209]
Figure imgf000050_0004
NMR (500 MHz, CDCI3) 8 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, 1H) ,
7.86 (d, 1H),7.77 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.01
(d, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.73 (m, 6H), 2.55 (s, 4H)； MS m/z : 592 [M+H]
[210] 실시예 19. N-(4-( (2-amino-3-(morphol inomethyl )pyr idin-4-yl )oxy)-3- f luorophenyl )-l-(pyr imidin-2-yl )-5-( tr i f luoromethyl ) -lH-pyr azo 1 e-4- carboxamide
Figure imgf000051_0001
[218 ] 실시예 21. N-(4-( (2-amino-3-( (3 , 3-di f luoropyrrol idin-1- yl )methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3-chloropyr idin-2-yl )-5- (trif luoromethyl )-lH“pyr azo 1 e-4-carboxami de
Figure imgf000052_0001
[220] 실시 예 20에 따라서 1- (3- chloropyr idin-2-yl )-5- (tr i fluoromethyl)- lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법으로 표제 화합물 (12 mg, 수율: 28%)을 얻었다.
[221]
Figure imgf000052_0002
5 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, 1H),
7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.74 (t, 1H),
6.00 (d, 1H), 5.55 (brs, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.84 (t, 2H),
2.33 (m, 2H)； MS m/z : 612 [M+H]
[222] 실시 예 22. N-(4-( (2-amino-3-( (3 , 3-di f luoropyrrol idin-1- yl )methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyr imidin-2-yl )-5- (trif luoromethyl )-lH-pyr azo 1 e-4-carboxami de
Figure imgf000052_0003
[224] 실시 예 20에 따라서 l-(pyr imidin-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyrazole-4-carboxyl ic acid을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법으로 표제 화합물 (10 mg, 수율: 23%)을 얻었다.
[225]
Figure imgf000052_0004
NMR (500 MHz, CDC13) 8 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H),7.78 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.33 (m,
Figure imgf000052_0005
579 [M+H]
[226] 실시 예 23. N-(4-( (2-amino-3-( (3 , 3-di f luoropyrrol idin-1- yl )methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyr i daz in-3-y 1 )-5- (trif luoromethyl )-lH-pyr azo 1 e-4-carboxami de
Figure imgf000053_0001
n-3-y 1 ) -5 - ( t r i f 1 uor ome t hy 1 )-lH- pyrazole-4-carboxyl ic acid을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법으로 표제 화합물 (7 mg, 수율: 15%)을 얻었다.
[229] NMR (500 MHz, CDC13) 58.94 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.99 (t, 2H) , 2.84 (t, 2H), 2.33 (m, 2H)； MS m/z : 579 [M+H]
[230] 실시예 24. N-(4-((2-amino-3-( (dimethyl amino )methyl)pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3-chloropyr idin-2-y 1 )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyr azo le-4-carboxami de
Figure imgf000053_0002
[232] 실시예 4에 따라서 l-(3-chloropyr idin-2-yl )-5-(tr i f luoromethyl )- lH-pyrazole-4-carboxyl ic acid을사용하여 실시예 4와유사한 방법으로표제 화합물 (10 mg, 수율: 39%)을 얻었다.
[233]
Figure imgf000053_0003
58.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H) , 7.67 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)； MS m/z : 550 [M+H]
[234] 실시예 25. N-(4-((2-amino-3-( (dimethyl amino )methyl)pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyrimidin-2-yl )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyrazo le-4-carboxami de
Figure imgf000054_0003
pyrazole-4-carboxyl ic acid을 사용하여 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물 (10 mg, 수율: 30%)을 얻었다.
[241]
Figure imgf000054_0001
DMS0-d6) 5 9.35 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.01 (d, 1H),
5.77 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)； MS m/z : 517 [M+H]
[242] 실시예 27. N-(4-((2-amino-3-( (dimethyl amino )methyl)pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-pheny 1 -5-( tr i f luoromethyl ) -lH-pyrazo 1 e-4- carboxamide
[243]
Figure imgf000054_0002
[2441 실시예 4에 따라서 1- phenyl- 5- (trif luoromethyl)- IH-pyrazole- 4- carboxylic acid을사용하여 실시예 4와유사한 방법으로표제 화합물 (3 mg, 수율: 53%)을 얻었다.
Figure imgf000055_0001
, , , , , , 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.50 (m, 1H), 7/24 (t, 1H), 6.03 (d, 1H), 4.05 (brs, 2H), 2.87 (brs, 3H), 1.93 (brs, 4H)； MS m/z : 542 [M+H]
[254] 실시예 30. N-(4-( (2-amino-3-(pyrrol idin-l-ylmethyl )pyr idin-4- yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(pyridazin-3-yl )-5-( tr i f luoromethyl )-lH- pyrazo le-4-carboxami de
[255]
Figure imgf000056_0001
[256] 실시예 10에 따라서 l-(pyridazin- 3- yl)- 5- (trifluoromethyl)- 1H- pyrazole-4-carboxyl ic acid을 사용하여 실시예 10과 유사한 방법으로 표제 화합물 (25 mg, 수율: 99%)을 얻었다.
[257]
Figure imgf000056_0002
NMR (500 MHz, MeOH-d4) 5 9.37 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d,
1H), 8.03 (t, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.03 (d, 1H), 3.95 (brs, 2H), 2.78 (brs, 2H), 1.93 (brs, 4H)； MS m/z : 543 [M+H]
[258] 실시예 31. (R)-N-(4-( (2-amino-3-( (2- methylmorphol ino)methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3- f luoropyr idin-2-yl )-5-( tr if luoromethyl )-lH-pyrazole-4-carboxamide
[259]
Figure imgf000056_0003
[260] 실시예 2에 따라서 (R)- 2- methylmorphol ine을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로표제 화합물 (12 mg, 수율: 40%)을 얻었다.
[261]
Figure imgf000056_0004
DMS0-d6) 6 10.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s,
1H), 8.23 (t, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (t, 1H),
6.16 (s, 2H), 5.88 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.47 (m, 2H),
2.75 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.07 (t, 1H), 1.76 (t, 1H),1.O5 (d, 3H)； MS m/z : 590 [M+H]
[262] 실시예 32. (S)-N-(4-((2-amino-3-((2- methylmorphol ino)methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3- f luoropyr i din-2-y 1 )-5-( tr if luoromethyl )-lH-pyrazole-4-carboxamide [263]
Figure imgf000057_0001
[2641 실시예 2에 따라서 (S)- 2- methylmorphol ine을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로표제 화합물 (17 mg, 수율: 66%)을 얻었다.
[265]
Figure imgf000057_0002
DMS0-d6) 5 10.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.88 (d, 1H) , 3.78 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.07 (s, 1H) , 1.76 (t, 1H), 1.05 (d, 3H)； MS m/z : 590 [M+H]
[266] 실시예 33. (R)-N-(4-((2-amino-3-((3- methylmorphol ino)methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3- f 1 uor opyr i di n-2-y 1 )-5-( tr if luoromethyl ) -lH-pyr azo 1 e-4-car boxam i de
Figure imgf000057_0003
[270] 실시예 34. (S)-N-(4-((2-amino_3-((3- methylmorphol ino)methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3- f luoropyr i din-2-y 1 )-5-( tr if luoromethyl )-lH“pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000058_0003
1H), 8.23 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.89 (d, 1H) , 3.80 (d, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.21 (t, 1H), 2.17 (t, 1H), 1.08 (d, 3H)； MS m/z : 590 [M+H]
[274] 실시예 35. N-(4-((2-amino-3-((2,2 - dimethylmorphol ino)methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3- f 1 uor opyr i di n-2-y 1 )-5-( trif luoromethyl ) -lH-pyr azo 1 e-4-car boxam i de
[275]
Figure imgf000058_0001
[276] 실시예 2에 따라서 2,2- dimethylmorphol ine을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로표제 화합물 (20 mg, 수율: 19%)을 얻었다.
[277]
Figure imgf000058_0002
DMS0-d6) 510.86 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.88 (d, 1H), 3.62 (brs, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.35 (brs, 2H), 2.20 (brs, 2H), 1.15 (s, 6H)； MS m/z : 604 [M+H]
[278] 실시예 36. N-(4-( (2-amino-3-(azet idin-l-ylmethyl )pyr idin-4-yl )oxy)- 3-f luorophenyl )-l-(3-f luoropyr idin-2-yl )-5-( trif luoromethyl )-lH-pyrazole-
4-carboxamide [279]
Figure imgf000059_0001
[280] 이하 실시예 36의 화합물은 하기 반응식 5에 따라제조되었다.
[281] 반응식 5.
Figure imgf000059_0002
[282]
Figure imgf000059_0003
[283] 단계 1) tert-butyl (4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-3- (hydroxymethyl )pyr idin-2-yl )carbamate
Figure imgf000059_0004
[285] 제조예 1에서 얻은화합물 tert-butyl (4- (2- f luoro-4-nitrophenoxy)-3- formylpyr idin-2-yl ) carbamate (5 g, 13.25 mmol)을 DCM 150 ml에 녹인 후, sodium tr iacetoxyborohydr ide (3.09 g, 14.58 mmol)을 가하고 상온에서 12시간동안 교반하였다. 반응용액을 포화 NaHC03 수용액으로 희석한 뒤, DCM으로 3번 추출하고 농축하였다. 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (2.5 g, 수율: 50%)을 얻었다.
[286] MS m/z : 380[M+H]
[287 ] 단계 2) tert-butyl (4-(4-amino-2-fluorophenoxy)-3- (hydroxymethyl )pyr idin-2-yl )carbamate
FO 、 F 分^아이匕人丁 '。、人斗 부 J 、。丁
[288] Ng
[289] 단계 1에서 얻은 화합물 tert-butyl (4- (2- f luoro- 4- nitrophenoxy)- 3- ( hydr oxyme t hy 1 ) pyr i d i n-2-y 1 )carbamate (2.5 g, 6.59 mmol )을 메탄올 100 ml에 녹인 후 , Pd/C (0.25 g)을 가하고 수소기체하에서 12시간 교반하였다. 셀라이트 필터를 통해 촉매를 제거하고 농축한 하여 표제화합물 (2.3 g, 99%)을 얻었다.
[290] MS m/z : 350[M+H]
[291 ] 단계 3) tert-butyl (4- (2- f luoro- 4- (1-(3- f 1 uor opyr i d i n-2-y 1 )-5-
(tr i f luoromethyl )—lH—pyrazole—4—carboxamido)phenoxy)—3—
(hydroxymethyl )pyr idin-2-yl )carbamate
[292]
Figure imgf000060_0001
[293 ] 단계 2에서 얻은 tert-butyl (4- (4- amino- 2- f 1 uor ophenoxy ) -3-
( hydroxymethyl )pyr idin-2-yl )carbamate (2.3 g, 6.58 mmol )을 THF 65 ml에 녹인 후 l-(3-f 1 uor opyr i d i n-2-y 1 )— 5— (tr i f luoromethyl )— 1H— pyrazole— 4— carboxyl ic acid (1.99 g, 7.24 mmo 1 ) , HATU (2.75 g, 7.24 mmo 1 ) , DIPEA (2.87 ml , 16.46 mmol )을 가하고 상온에서 12시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 , 잔류물을 도유로 희석하고 NaHC03 포화 수용액으로 씻어 주었다. 유기층을 브라인으로 다시 씻어주고 농축한 후 , 잔류물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 수율 : 38%)을 얻었다.
[294] MS m/z : 607[M+H]
[295 ] 단계 4) tert-butyl (3- (azet idin- 1- ylmethyl )- 4- (2- f luoro- 4- (1- (3- f 1 uor opyr i d i n-2-y 1 )— 5— (tr i f luoromethyl )— 1H— pyrazole— 4— car boxam i do ) phenoxy ) pyr i d i n-2-y 1 )carbamate
[296 ]
Figure imgf000060_0002
[297 ] 단계 3에서 얻은 tert-butyl (4- (2- f luoro- 4- (1- (3- f luoropyr idin-2- yl )-5-(tr i f luoromethyl )—lH—pyrazole—4—carboxamido)phenoxy)—3— (hydroxymethyl )pyr idin-2-yl )carbamate (319 mg, 0.526 mmol )을 THF 4 ml 에 녹인 후 azet idine (30 mg, 0.526 mmo 1 ) , DEAD (0.083 ml , 0.526 mmo 1 ) , TPP (138 mg, 0.526 mmol)을 0°C에서 첨가하여 상온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 브라인과 도요로 추출 한 후 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제화합물 (20 mg, 6%)을 얻었다.
[298] MS m/z : 646 [M+H]
[299] 단계 5) N- (4- ((2- amino- 3- (azetidin- 1- ylmethyl)pyridin- 4- yl)oxy)- 3 - f luorophenyl )—1— (3— f 1 uoropyr i d i n-2-y 1 )— 5— (tr i f luoromethyl )— 1H— pyr azole— 4-carboxamide
[300]
Figure imgf000061_0001
[301] 단계 4에서 얻은 tert-butyl (3- (azet idin- 1- ylmethyl )- 4- (2- f luoro- 4-
(l-(3-f 1 uoropyr i d i n— 2— y 1 ) -5 - (trifl uoromethy 1 ) — 1H— pyr azo 1 e—4— car boxam i do ) phenoxy ) pyr i d i n-2-y 1 ) car bamat e (20 mg, 0.031 mmol)을 DCM 2 ml에 녹인 후 4 N HC1 dioxane용액을 0.5 ml 첨가하여 12시간 교반하였다. 반응용액을 포화 NaHC03 수용액으로 희석한 뒤, DCM으로 3번 추출하고 농축하여 표제화합물 (16 mg, 수율: 89%)을 얻었다.
[302] 41 NMR (500 MHz, DMS0-d6) 5 11.12 (s, 1H), 10.57 (brs, 1H), 8.57
(d, 2H), 8.55 (brs, 2H), 8.24 (t, 1H), 8.03 (t, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.65
(m, 1H) , 7.58 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (brs, 2H), 4.13
(brs, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.26 (m, 1H)； MS m/z : 546 [M+H]
[303] 실시예 37. N-(4-( (2-amino-3-(morphol inomethyl )pyr idin-4-yl )oxy)-3- f luorophenyl )-l-(4-f luorophenyl )-6-methyl-2-oxo-l , 2-dihydropyr i dine-3- carboxamide
Figure imgf000061_0002
rophenyl)—6—methyl—2—oxo—l,2— dihydropyr idine-3-carboxyl ic acid을 사용하여 실시예 5와 유사한 방법으로 표제 화합물 (30 mg, 수율: 15%)을 얻었다. [306]
Figure imgf000062_0001
DMS0-d6) 6 12.03 (s, 1H), 8349 (d, 1H), 7.95 (d,
1H), 7.75 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.15 (s, 2H), 8.85 (d, 1H), 3.55 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.08 (s, 3H) ； MS m/z : 548 [M+H]
[307 ] 실시예 38. N-(4-((2-amino-3-(morphol inomethyl )pyridin-4-yl )oxy)-3- f luorophenyl )-4-ethoxy^l-(4-f luorophenyl )-2-oxo-l , 2-dihydropyr idine-3- carboxamide
Figure imgf000062_0002
[309] 실시예 5에 따라서 4-ethoxy-l-(4-fluorophenyl)-2-oxo-l,2- dihydropyr idine-3-carboxyl ic acid을 사용하여 실시예 5와 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 수율: 18%)을 얻었다.
[310]
Figure imgf000062_0003
DMS0-d6) 5 10.52 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.85 (d, 1H), 4.25 (q, 2H) , 3.58 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.41 (s, 4H), 1.29 (t, 3H)
Figure imgf000062_0004
578 [M+H]
[311 ] 실시예 39. N-(4-( (2-amino-3-(morphol inomethyl )pyr idin-4-yl )oxy)-3- f luorophenyl )-l-(2-hydroxy-2-methy lpropy 1 ) -5-methy 1 -3-oxo-2-pheny 1 -2 , 3- dihydro-lH-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000062_0005
[313] 실시예 5에 따라서 1-(2- hydroxy- 2- methylpropyl )-5- methyl- 3- oxo-2- phenyl- 2,3- dihydro- IH-pyrazole- 4- carboxyl ic acid을 사용하여 실시예 5와 유사한 방법으로표제 화합물 (40 mg, 수율: 36%)을 얻었다.
[314] NMR (500 MHz, DMS0-d6) 5 10.89 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.85 (d, 1H) , 4.85 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.58 (s, 4H),
Figure imgf000063_0001
1H), 8.23 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.12 (brs, 2H), 5.88 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.69 (m, 4H), 1.99 (m, 4H) ； MS m/z : 610 [M+H] [323] 실시예 42. N-[4 - [[2-amino-3-[(4-hydroxy-l-piperidyl)methyl]-4- pyridyl ]oxy]-3-f luoro-phenyl ]-l-(3-f luoro-2-pyridyl )-5- (trif luoromethyl )pyr azo 1 e-4-car boxami de
Figure imgf000064_0001
[325] 실시예 2에 따라서 piper idin- 4- ol을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물 (12 mg, 수율: 56%)을 얻었다.
[326]
Figure imgf000064_0002
DMS0-d6) 5 10.86 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.24 (brs, 2H), 5.88 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.54 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.41 (m, 2H)
Figure imgf000064_0003
590 [M+H]
[327 ] 실시예 43. N-[4-[ [2-amino-3 - [ (3-methoxyazet idin-l-yl )methyl ]-4- pyridyl ]oxy]-3-f luoro-phenyl ]-l-(3-f luoro-2-pyridyl )-5- (trif luoromethyl )pyr azo 1 e-4-car boxami de
Figure imgf000064_0004
[329] 실시예 36에 따라서 3- methoxyazet idine을 사용하여 실시예 36과 유사한 방법으로표제 화합물 (2 mg, 수율: 80%)을 얻었다.
[330]
Figure imgf000064_0005
MeOH-d4) 5 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (m,
3H), 7.81 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.75 (m, 1H),
4.65 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.72 (s, 3H)； MS m/z : 576 [M+H]
[331 ] 실시예 44. N-[4-[ [2-amino-3 - [ (3-hydroxy-3-methyl-azet idin-l- yl )methyl ]-4~pyr idyl ]oxy]-3-f luoro-phenyl ]-l-(3-f luoro-2-pyridyl )-5- (trif luoromethyl )pyr azo 1 e-4-car boxami de [332]
Figure imgf000065_0001
[333] 실시예 36에 따라서 3- methylazet idin- 3- ol을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로표제 화합물 (8 mg, 수율: 3%)을 얻었다.
[334]
Figure imgf000065_0002
MeOH-d4) 5 8.57 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.02(m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 1.55 (s, 3H)； MS m/z : 576 [M+H]
[335] 실시예 45. N-[4-[[2-amino-3 - [(4-hydroxy-l-piperidyl)methyl]-4- pyridyl ]oxy]-3-f luoro-phenyl ] -1-pheny 1-5-( tr i f luoromethyl )pyrazole-4- carboxamide
[336]
Figure imgf000065_0003
[3371 실시예 1에 따라서 piper idin- 4-이을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (5 mg, 수율: 56%)을 얻었다.
[338]
Figure imgf000065_0004
DMS0-d6) 5 10.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.63 (m, 6H), 7.49 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.23 (brs, 2H), 5.88 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.53 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (m, 2H)
Figure imgf000065_0005
571 [M+H]
[339] 실시예 46. N-[4-[[2-amino-3-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonaii-2- ylmethyl )-4-pyr idyl ]oxy]-3-f luoro-phenyl ]-l-phenyl-5-
(trif luoromethyl )pyr azo 1 e-4-carboxami de
Figure imgf000066_0001
[347 ] 실시예 48. N-[4 - [ [2-amino-3 - [[rac-(3S)-3-ethylmorpholin-4- yl ]methyl ]-4~pyr idyl ]oxy]-3-f luoro-phenyl ]-l-(3-f luoro-2-pyridyl )-5- (trif luoromethyl )pyr azo 1 e-4-car boxami de
Figure imgf000067_0001
[349] 실시 예 2에 따라서 （S）- 3- ethylmorphol ine을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로표제 화합물 （2 mg, 수율: 24%）을 얻었다.
[350] MS m/z : 604 [M+H]
[351 ] 실시예 49. N-[4 - [[2-amino-3-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- ylmethyl )-4-pyr idyl ]oxy]-3-f luoro-phenyl ]-l-phenyl-5- (trif luoromethyl )pyr azo 1 e-4-car boxami de
Figure imgf000067_0002
[353] 실시 예 1에 따라서 2- oxa- 6- azaspiro[3.3]heptane을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로표제 화합물 (13 mg, 수율: 19%)을 얻었다.
[354]
Figure imgf000067_0003
DMS0-d6) 5 10.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 6.09 (brs,
2H), 5.84 (m, 1H), 4.61 (brs, 4H), 3.59 (brs, 2H), 3.31 (m, 4H)； MS m/z : 569 [M+H]
[355] 실시예 50. N-[4-[[2-amino-3-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- ylmethyl )-4~pyr idyl ] oxy] -3-f luoro-phenyl ]-l-(3-f luoro-2-pyridyl )-5- (trif luoromethyl )pyr azo 1 e-4-car boxami de
[356]
Figure imgf000067_0004
[357] 실시 예 2에 따라서 2- oxa- 6- azaspiro[3.3]heptane을 사용하여 실시예
1과 유사한 방법으로표제 화합물 （16 mg, 수율: 22%）을 얻었다. [358]
Figure imgf000068_0001
DMS0-d6) 6 10.87 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.10 (brs, 2H), 5.85 (m, 1H), 4.61 (brs, 4H) , 3.60 (brs, 2H), 3.34 (m, 4H)； MS m/z : 588 [M+H]
[359] 실시예 51. N-[4-[ [2-amino-3-(3-oxa-6-azabicyclo[3.1. l]heptan-6- ylmethyl )-4-pyridyl ] oxy] -3-f luoro-pheny 1 ] -l-(3-f luoro-2-pyr i dy 1 )-5- (trif luoromethyl )pyr azo 1 e-4-car boxami de
Figure imgf000068_0004
, , , , , , 1H), 8.23 (t, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.83 (d, 1H) , 4.25 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.41 (m, 3H), 1.75 (d, 1H)； MS m/z : 588 [M+H]
[363] 실시예 52. N-[4 - [[2-amino-3-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7- ylmethyl )-4-pyr idyl ] oxy] -3-f luoro-phenyl ]-l-phenyl-5-
(trif luoromethyl )pyr azo 1 e-4-car boxami de
Figure imgf000068_0002
[365] 실시예 1에 따라서 2- oxa- 6- azaspiro[3.4]octane을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로표제 화합물 (19 mg, 수율: 28%)을 얻었다.
[366]
Figure imgf000068_0003
DMS0-d6) 5 10.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.12 (brs, 2H), 5.88 (m, 1H), 4.49 (brs, 4H), 3.64 (brs, 2H), 2.80 (brs, 2H), 2.08 (m, 2H)； MS m/z : 583 [M+H] [367 ] 실시예 53. N-[4-[[2-amino-3-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octaii-7- ylmethyl )-4~pyr idyl ] oxy] -3-f luoro-pheny 1 ] -l-(3-f luoro-2-pyr i dy 1 )-5- (trif luoromethyl )pyr azo 1 e-4-car boxami de
[368]
Figure imgf000069_0001
[369] 실시예 2에 따라서 2- oxa- 6- azaspiro[3.4]octane을 사용하여 실시예
2와유사한 방법으로표제 화합물 (16 mg, 수율: 23%)을 얻었다.
[370]
Figure imgf000069_0002
DMS0-d6) 6 10.86 (s, 1H) , 8.56 (d, 1H), 8.49 (m,
1H), 8.23 (t, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.28 (m, 1H),
6.12 (brs, 2H), 5.88 (m, 1H), 4.49 (m, 4H), 3.65 (brs, 2H), 2.80 (brs,
2H), 2.07 (m, 2H)； MS m/z : 602 [M+H]
[371] 실시예 54. N-[4 - [[2_amino-3 - [[(lS,4S)_2_oxa_5_ azab i eye lo [2.2.1 ]hept an-5-y 1 ] methyl ]-4-pyr idyl ] oxy] -3-f luoro-pheny 1 ]-l- pheny 1-5-( tr i f luoromethyl )pyrazo le-4-carboxamide
[372]
Figure imgf000069_0003
[373] 실시예 1에 따라서 (1S,4S)- 2- oxa- 5- azabicyclo[2.2.1]heptane을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (15 mg, 수율: 22%)을 얻었다.
[374]
Figure imgf000069_0004
DMS0-d6) 6 10.81 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H), 7.88 (d,
1H), 7.76 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.52 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 6.23 (brs,
2H), 5.87 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (m, 1H),
3.56 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.78 (m, 1H) , 1.81 (m, 1H), 1.62 (m, 1H)； MS m/z : 569 [M+H]
[375] 실시예 55. N-[4 - [[2-amino-3 - [[(!S,4S)-2-oxa-5- azab i eye lo [2.2.1 ]hept an-5-y 1 ] methyl ]-4-pyridyl ] oxy] -3-f luoro-phenyl ]-l- (3-f luoro-2-pyridyl )-5-( tr i f luoromethyl )pyr azo 1 e-4-carboxami de
Figure imgf000070_0003
1H), 8.23 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 6.24 (brs, 2H), 5.87 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.62 (m, 1H)； MS m/z : 588 [M+H]
[379] 실시예 56. N-[4-[[2-amino-3-[[(!S,4S)_2_oxa_5_ azab i eye lo [2.2.1 ]hept an-5-y 1 ] methyl ]-4-pyr idyl ] oxy] -3-f luoro-pheny 1 ]-l- (3-f luoro-2-pyr idyl )-5-( tr i f luoromethyl )pyr azo 1 e-4-carboxami de
[380]
Figure imgf000070_0001
[381] 실시예 36에 따라서 N,N- dimethylpyrrol idin- 3- amine을 사용하여 실시예 36과 유사한 방법으로표제 화합물 (4 mg, 수율: 31%)을 얻었다.
[382]
Figure imgf000070_0002
NMR (500 MHz, DMS0-d6) 510.86 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (s,
1H), 8.23 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (t, 1H),
6.15 (s, 2H), 5.88 (d, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.65 (m, 3H) , 2.35
(m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.86 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)； MS m/z : 603 [M+H]
[383] 실시예 57. N-(4-((6-amino-5-((4~methylpiperazin-l- yl )methyl )pyr imidin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3-f luoropyr i din-2-y 1 )-5- (trif luoromethyl )-lH-pyr azo 1 e-4-carboxami de
Figure imgf000071_0001
[385] 이하 실시예 57화합물은 하기 반응식 6에따라 합성되었다.
[386] 반응식 6.
Figure imgf000071_0002
[388] 단계 1) tert-butyl (4— ((6— amino— 5— ((4— methyip i per azin— 1— yl )methyl )pyr imidin-4-yl )oxy)— 3— f luorophenyl )carbamate
[389]
Figure imgf000071_0003
[390] 제조예 3에서 얻은 화합물 tert-butyl (4-((6-amino-5- formylpyr imidin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )carbamate (500 mg, 1.44 mmol)을 DCM 30 ml에 녹인 후 acetic acid (43 mg, 0.72 mmol)과 1 -methylpiperazine (216 mg, 2.15 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 20 분 후에 Sodium tr i acet oxyborohydr ide (608 mg, 2.87 mmol)을 가하고 상온에서 12 시간 반응하였다. 반응 용액을 포화 NaHC03 수용액으로 희석한 뒤, DCM으로 3번 추출하고 농축하였다 . 잔여물을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제화합물 (380 mg, 수율: 61%)을 얻었다.
[391] MS m/z : 433 [M+H] [392] 단계 2) 6— (4— amino— 2— fluorophenoxy)— 5—((4— methylpiperaz in— 1— yl )methyl )pyr imidin— 4— amine 厂' 厂- k ’〜、••스』 p 바 붓
Ti Y 1 ]
、스 느 N吐
[393]
[394] 단계 1에서 얻은 화합물 tert-butyl (4-((6-amino-5-((4- methylpiperaz in-l-yl )methyl )pyr imidin— 4— yl )oxy)-3-f luoropheny 1 )carbamate (380 mg, 0.88 mmol)을 DCM 15 ml에 녹인 후 TFA 7 ml을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 NaHC03 수용액으로 희석한 뒤, DCM으로 3번 추출하고 농축하여 표제화합물 (210 mg, 수율: 72%)을 얻었다.
[395] MS m/z : 333 [M+H]
[396] 단계 3) N- (4- ((6- amino- 5- ((4- methylpiperazin- 1- yl )methyl )pyr imidin-4-yl )oxy)— 3— f luorophenyl )—1— (3— f 1 uor opyr i d i n-2-y 1 )- 5-(trif 1 uoromethy 1 ) — 1H— pyr azo 1 e— 4— car boxam i de
Figure imgf000072_0001
[398] 단계 2에서 얻은 화합물 6 - ( 4-am i no-2 - f 1 uor ophenoxy ) -5 - ( ( 4- methylpiperazin— 1—yl )methyl )pyr imidin— 4— amine (40 mg, 0.12 mmol)과 1—(3— f 1 uor opyr i d i n-2-y 1 )— 5— (tr i f luoromethyl )— 1H— pyr azole— 4— carboxyl ic acid
(40 mg, 0.14 mmol), HATU (69 mg, 0.18 mmol)> THF 3 ml에 녹인 후 DI PEA (23 mg, 0.18 mmol) 가하고 12시간동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 NaHC03 수용액으로 희석한 뒤, DCM으로 3번 추출하고 농축하여 표제화합물 (43 mg, 수율: 60%)을 얻었다.
[399]
Figure imgf000072_0002
NMR (500 MHz, DMS0-d6) 5 10.80 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.47 (m, 1H),
7.29 (t, 1H), 7.00 (brs, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.46 (m, 8H), 2.24 (s, 3H) ； MS m/z : 590 [M+H]
[400] 실시예 58. N-[4 - [6-amino-5 - [(4-methylpiperazin-l- yl )methyl ]pyr imidin-4-yl ]oxy-3-f luoro-phenyl ]-l-phenyl-5- (trif luoromethyl )pyr azo 1 e-4-car boxami de
Figure imgf000073_0001
[402] 실시예 57에 따라서 1— phenyl— 5— (trif luoromethyl)— IH—pyrazole— 4— carboxylic acid을 사용하여 실시예 57과 유사한 방법으로 표제 화합물 (40 mg, 수율: 58%)을 얻었다.
[403]
Figure imgf000073_0002
DMS0-d6) 5 10.75 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.00 (brs, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.45 (m, 8H), 2.29 (s, 3H) : MS
Figure imgf000073_0003
： 571 [M+H]
[404] 실시예 59. N-[4-[6-amino-5-(morphol inomethyl )pyr imidin-4-yl ]oxy^3- f luoro-phenyl ] -l-(3-f luoro-2-pyr i dyl )-5-( tr i f luoromethyl )pyrazo 1 e-4- car boxami de
Figure imgf000073_0004
[406] 실시예 57에 따라서 6 - ( 4-am i no-2 - f 1 uor ophenoxy ) -5 -
(morphol inomethyl )pyrimidin- 4- amine을 사용하여 실시예 57과 유사한 방법으로 표제 화합물 (33 mg, 수율: 46%)을 얻었다.
[407]
Figure imgf000073_0005
DMS0-d6) 510.81 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (m,
1H), 8.24 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.99 (brs, 2H), 3.60 (brs, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)； MS m/z : 577 [M+H]
[408] 실시예 60. N-[4 - [6-amino-5-(morpholinomethyl)pyrimidin-4-yl]oxy广 3 - f luoro-phenyl ] -l-pheny 1 -5-( tr i f luoromethyl )pyr azo 1 e-4-carboxami de
Figure imgf000074_0001
tr i fluoromethyl )—lH—pyrazole— 4— carboxylic acid을 사용하여 실시예 59와 유사한 방법으로 표제 화합물 (42 mg, 수율: 60%)을 얻었다.
[411]
Figure imgf000074_0002
DMS0-d6) 5 10.75 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.98 (brs, 2H), 3.60 (brs, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.44 (brs, 4H)； MS m/z : 558 [M+H]
[412] 실시예 61. N-(4-((2-amino_3-((l, 1- di ox i dothi omorpho 1 ino)methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-phenyl- 5-(trif luoromethyl )-lH-pyr azo 1 e-4-carboxami de
[413]
Figure imgf000074_0003
[414] 실시예 1에 따라서 thiomorpholine 1,1- dioxide을사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로표제 화합물 (25 mg, 수율: 38%)을 얻었다.
[415]
Figure imgf000074_0004
DMS0-d6) 5 10.81 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.88 (m,
1H), 7.77 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.53 (m, 3H) , 7.30 (t, 1H), 6.09 (brs,
2H), 5.87 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.16 (brs, 4H), 2.94 (brs, 4H)； MS m/z : 605 [M+H]
[416 ] 실시예 62. N-(4-((2-amino_3-((l, 1- di ox i dothi omorpho 1 ino)methyl )pyridin-4-yl )oxy)-3-f luorophenyl )-l-(3- f luoropyr i din-2-y 1 )-5-( tr if luoromethyl )-lH-pyrazole-4-carboxamide
Figure imgf000075_0001
[418] 실시예 2에 따라서 thiomorpholine 1,1- dioxide을사용하여 실시예 2오｝ 유사한 방법으로표제 화합물 (25 mg, 수율: 38%)을 얻었다.
[419]
Figure imgf000075_0002
DMS0-d6) 5 10.87 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.17 (brs, 2H), 5.89 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.16 (brs, 4H), 2.94 (brs, 4H)； MS m/z : 624 [M+H]
[420] [실험예]
[421] 실험예 1. RON에 대한 억제 활성 평가
[422] 상기 실시예 화합물의 RON에 대한 억제 활성을 측정하기 위해 , 상기 화합물들의 IC50을 TR-FRET(Time- Resolved Fluorescence Energy Transfer)을 이용하여 측정하였다.
[423] 구체적으로, 상기 화합물을 100% DMS0로 ImM 농도로 제조하여 3배 희석을 통해 단계 적으로 10회 희석하였다. 단계 적으로 희석된 화합물 2ul을 48ul lx kinase reaction buffer (50 mM HEPES (pH 7.4) , 0.01 % Tween-20 , 5 mM DTT, 0.5 mM Na3V04, 2 mM EGTA, 10 mM MgCh)가 담겨 있는 96 -웰- 플레이트에 첨가하였다.
[424] RON 단백질은 49.3nM농도가 되도록 RON storage buffer (50 mM Tris- HC1 (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.02 % Triton X- 100)에 희석하였고, 다시 lx kinase reaction buffer로 0.4nM이 되도록 희석하였다. Substrate cocktail로는 최종 반응 농도의 2배 농도 RON 특이적인 기질 혼합액 (40uM ULight-labeled Poly GT, 100 nM ATP)을 준비하였다.
[425] 그 후, 384 -웰-플레이트를 준비하고, 실험군 웰에는 상기 희석한 실시예의 화합물을 해당 웰에 2.5ul씩 첨가하고, 2.5ul 4% DMS0 용액을 고 대조군 (high control ) 웰과 저 대조군 (Low control ) 웰에 분주하였다.
[426] 이후, 고 대조군 (high control) 웰과 실험군 웰에는 0.4 nM RON을 2.5 U L씩 분주하였고, 저 대조군 (low control)웰에는 lx kinase reaction buffer 2.5 uL를 첨가하고, 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 20- 30분간 상온에서 배양하였다. 그 후, substrate cocktai 1 (2x)을 모든 웰에 5uL씩 분주하고 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 60분간 상온에서 배양하였다. 이후 30mM EDTA를 모든 웰에 5uL씩 첨가하여 반응을 종료시키고, 다시 상온에서 5분간 배양하였다. 그 후, 유로퓸을 함유하는 5uL 4x 포스포티로신 항체 (Perkin Elmer)를 모든 웰에 첨가 후, 상온에서 60분간 배양하였다. 배양후, 384 -웰-플래이트를 Vi son플레이트 리더로판독하였다. 이때 여기 (Excitation) 파장은 340nm이고, 방출 (emission)파장은 620nm와 665nm로 하였다. 각 실시예 화합물의 IC50값은 GraphPd Prism7 프로그램을 이용하여 도출하였다.
[427] 실험예 2. MET에 대한 억제 활성 평가
[428] 또한, cMET에 대한 효소 활성 저해를 측정하기 위해, 상기 RON에 대한 효소 활성 저해 측정실험과 같은 방법으로 진행하였다.
[429] 구체적으로, 상기 화합물을 100% DMSO로 ImM 농도로 제조하여 3배 희석을 통해 단계 적으로 10회 희석하였다. 단계 적으로 희석된 화합물 2ul을 48ul lx kinase reaction buffer (50 mM HEPES (pH 7.4) , 0.05% BSA, 0.005 % Tween-20, 1 mM DTT, 0.5 mM MnC12, 20 mM MgC12)가 담겨 있는 96 -웰- 플레이트에 첨가하였다.
[430] cMET단백질은 263nM농도가 되도록 cMET storage buffer (50 mM Tr is- HC1 (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.05% Brij35, 1 mM DTT, 10% Glycerol)에 희석하였고, 다시 lx kinase reaction buffer로 2 nM이 되도록 희석하였다. Substrate cocktail로는 최종 반응 농도의 2배 농도 MET 특이적인 기질 혼합액 (5 uM TK peptide, 10 mM ATP)을 준비하였다.
[431] 그 후, 384 -웰-플레이트를 준비하고, 실험군 웰에는 상기 희석한 실시예의 화합물을 해당 웰에 2.5ul씩 첨가하고, 2.5ul 4% DMSO 용액을 고 대조군 (high control ) 웰과 저 대조군 (Low control ) 웰에 분주하였다.
[432] 이후, 고 대조군 (high control) 웰과 실험군 웰에는 2 nM cMET를 2.5
U L씩 분주하였고, 저 대조군 (low control)웰에는 lx kinase reaction buffer 2.5 uL를 첨가하고, 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 20- 30분간 상온에서 배양하였다. 그 후, substrate cocktai 1 (2x)을 모든 웰에 5uL씩 분주하고 상온에서 1000 RPM 40초 간 원심분리 후 60분간 상온에서 배양하였다. 이후 90mM EDTA를 모든 웰에 5uL씩 첨가하여 반응을 종료시키고, 다시 상온에서 5분간 배양하였다. 그 후, 유로퓸을 함유하는 5uL 4x 포스포 티로신 항체 (Perkin Elmer)를 모든 웰에 첨가 후, 상온에서 60분간 배양하였다. 배양후, 384 -웰-플래이트를 Vi son플레이트 리더로판독하였다. 이때 여기 (Excitation) 파장은 340nm이고, 방출 (emission)파장은 620nm와 665nm로 하였다. 각 실시예 화합물의 IC50값은 GraphPd Prism7 프로그램을 이용하여 도출하였다.
[433] 상기 실험예 1 및 실험예 2에서 수행한 실시예 화합물들의 RON 또는 cMET에 대한효소 억제 활성을 평가한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[434] (A： <50 nM, B： 50 〜 500 nM, C： 500 〜 5000 nM, D： >5,000 nM)
[435] 【표 3]
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
36] 상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예에만 한정되지 아니하며 , 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.

Claims

79 【청구의 범위】 【청구항 11 하기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
Figure imgf000080_0001
상기 화학식 1에서 ,
A는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알케닐렌 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이고;
Ri 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시 , 알콕시 , 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고; 으는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고; 오는 탄소 또는 질소이고; 오는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고; 으는 -N(R')(R’’) 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고, 여기서 R' 및 R’’은 각각 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고; n은 0 내지 3의 정수이며； 상기 A, Ri, R2, B, Y, Z, R' 및 R’’에서 치환된 작용기들은 할로겐 , 알킬 , 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시 , 알콕시 , 알킬아미노 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 것임. 80
【청구항이 청구항 1에 있어서 , 상기 A는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알케닐렌 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 Ri 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시 및 치환 또는 비치환된 알킬로구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 오는 수소, 할로겐 및 치환 또는 비치환된 알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
【청구항 3] 청구항 2에 있어서 , 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 4로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나의 화학구조를 갖는 화합물이고,
[화학식 2]
Figure imgf000081_0001
[화학식 4] 81
Figure imgf000082_0001
상기 Ri 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 및 수소, 할로겐, 히드록시 및 알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 알킬로구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 B는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 B, Y, Z, R' 및 R’’에서 치환된 작용기들은 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬아미노 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로치환된 것 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
【청구항 4] 청구항 3에 있어서 ,
B는 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고; 오는수소 및 할로겐으로구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 B, Z, R' 및 R’’에서 치환된 작용기들은 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬아미노 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로치환된 것 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
【청구항 5] 청구항 4에 있어서 ,
B는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 아릴 및 할로겐으로 치환또는 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이고; 상기 Z, R' 및 R’’에서 치환된 작용기들은 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 82 알콕시알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬아미노 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로치환된 것 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
【청구항 6] 청구항 3에 있어서 , 상기 으는, i) 상기 R' 및 R’’이 각각 독립적으로 수소, 및 할로겐, 알킬 , 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알콕시 및 알킬아미노로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 - N(R')(R’ ’)；이거나, 또는 ii) 치환 또는 비치환된 피페라지닐 (piperazinyl ) , 치환 또는 비치환된 모르폴리닐 (morphol inyl ) , 치환 또는 비치환된 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 치환 또는 비치환된 피페리디닐 (piper idinyl ) , 치환 또는 비치환된 아제티디닐 (azet idinyl ) , 치환 또는 비치환된 헤테로스피로알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로바이시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 으에서 치환된 작용기들은 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬아미노 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환된 것 인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
【청구항 7] 청구항 6에 있어서 , 상기 Z는, i) 상기 R' 및 R’’이 각각 독립적으로 수소, 및 히드록시 및 알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 알킬로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 - N(R')(R’ ’)이거나, 또는 ii) 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 피페라지닐 (piperazinyl)； 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 모르폴리닐 (morphol inyl)； 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 피롤리디닐 (pyrrol idinyl)； 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 피페리디닐 (piperidinyl)； 83 할로겐 , 알킬 , 히드록시 , 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 아제티디닐（azet idinyl）； 할로겐 , 알킬 , 히드록시 , 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 헤테로스피로알킬 ; 및 할로겐 , 알킬 , 히드록시 , 알콕시 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나로 치환 또는 비치환된 헤테로바이시클로알킬 ;로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 , 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 .
【청구항 8] 청구항 1에 있어서 , 상기 화학식 1의 화학 구조를 갖는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나인 것인 , 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 :
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（4 -메틸피페라진- 1-일）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1 -페닐- 5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（4 -메틸피페라진- 1-일）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（（2 -메톡시에틸）（메틸）아미노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）- 3 -플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（디메틸아미노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（모르폴리노메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）-1 - （3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（피페리딘- 1-일메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）- 1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（4 -메틸피페라진- 1-일）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）- 1-（피리미딘- 2 -일）- 5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（4 -메틸피페라진- 1-일）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）- 1-（피리다진- 3 -일）- 5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）메틸）피리딘- 4- 일）옥시）-3 -플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）-lH- 피라졸- 4 -카르복사미드； 84
N-（4-（（2 -아미노- 3-（피롤리딘- 1-일메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）- 1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（피페리딘- 1-일메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）- 1-（피리미딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（피페리딘- 1-일메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）- 1-（3 -클로로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（피롤리딘- 1-일메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）- 1-（피리미딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（피롤리딘- 1-일메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）- 1-（3 -클로로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（3 -히드록시피롤리딘- 1-일）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）- 1-（피리미딘- 2 -일）- 5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（3 -히드록시피롤리딘- 1-일）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1-（3 -클로로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（3 -히드록시피롤리딘- 1-일）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（모르폴리노메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）-1 - （3 -클로로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（모르폴리노메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）-1 - （피리미딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（3 , 3 -디플루오로피롤리딘- 1-일）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）- 3 -플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（3 , 3 -디플루오로피롤리딘- 1-일）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）- 3 -플루오로페닐）-1-（3 -클로로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（3 , 3 -디플루오로피롤리딘- 1-일）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）- 3 -플루오로페닐）-1-（피리미딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（3 , 3 -디플루오로피롤리딘- 1-일）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）- 3 -플루오로페닐）-1-（피리다진- 3 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 - 85 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（디메틸아미노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1-（3 -클로로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（디메틸아미노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）- 1-（피리미딘- 2 -일）- 5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（디메틸아미노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）- 1-（피리다진- 3 -일）- 5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（디메틸아미노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1 -페닐- 5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（피롤리딘- 1-일메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）- 1-페닐- 5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（피롤리딘- 1-일메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）- 1-（피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（피롤리딘- 1-일메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）- 1-（피리다진— 3 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드；
（R）- N-（4-（（2 -아미노- 3-（（2 -메틸모르폴리노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
（S）- N-（4-（（2 -아미노- 3-（（2 -메틸모르폴리노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
（R）- N-（4-（（2 -아미노- 3-（（3 -메틸모르폴리노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
（S）- N-（4-（（2 -아미노- 3-（（3 -메틸모르폴리노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（2, 2 -디메틸모르폴리노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）- 3- 플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（아제티딘- 1-일메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）- 1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드； N-（4-（（2 -아미노- 3-（모르폴리노메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）-1 - （4 -플루오로페닐）-6 -메틸- 2 -옥소- 1 , 2 -디히드로피리딘- 3 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（모르폴리노메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）-4 - eth옥시 -1-（4 -플루오로페닐）-2 -옥소- 1 , 2 -디히드로피리딘- 3 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（모르폴리노메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-3 -플루오로페닐）-1- （2 -히드록시 -2 -메틸프로필）-5 -메틸- 3 -옥소- 2 -페닐- 2 , 3 -디히드로- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3 - [（4 , 4 -디플루오로- 1-피페리딜）메틸 ] -4 -피리딜 ]옥시 ]- 3- 플루오로-페닐 ]- 1-페닐- 5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4 -카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3 - [（4 , 4 -디플루오로- 1-피페리딜）메틸 ] -4 -피리딜 ]옥시 ]- 3- 플루오로-페닐 ]- 1-（3 -플루오로- 2 -피리딜）-5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4- 카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3- [（4 -히드록시 - 1-피페리딜）메틸 ] -4 -피리딜 ]옥시 ]- 3- 플루오로-페닐 ]- 1-（3 -플루오로- 2 -피리딜）-5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4- 카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3 - [（3 -메톡시아제티딘- 1-일）메틸 ] -4 -피리딜 ]옥시 ]- 3- 플루오로-페닐 ]- 1-（3 -플루오로- 2 -피리딜）-5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4- 카르복사미드；
N-[4-[ [2 -아미노- 3- [（3 -히드록시 -3 -메틸-아제티딘- 1-일）메틸 ] -4 - 피리딜 ]옥시 ]- 3-플루오로-페닐 ]- 1-（3 -플루오로- 2 -피리딜）-5 - （트리플루오로메틸）피라졸- 4 -카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3- [（4 -히드록시 - 1-피페리딜）메틸 ] -4 -피리딜 ]옥시 ]- 3- 플루오로-페닐 ]- 1-페닐- 5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4 -카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3 -（ 7 -옥사- 2 -아자스피로 [ 3.5 ]노난- 2 -일메틸） -4 - 피리딜 ]옥시 ]- 3-플루오로-페닐 ]- 1-페닐- 5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4- 카르복사미드；
N-（4-（（3-（（7 -옥사- 2 -아자스피로 [3.5]노난- 2 -일）메틸）-2 -아미노피리딘- 4- 일）옥시）-3 -플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）-lH- 피라졸- 4 -카르복사미드；
N- [4 - [ [2 -아미노- 3 - [ [rac-（3S）- 3 -에틸모르폴린- 4 -일 ]메틸 ]- 4 -피리딜 ]옥시 ]- 3 -플루오로-페닐 ]- 1-（3 -플루오로- 2 -피리딜）-5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4- 카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3 -（ 2 -옥사- 6 -아자스피로 [ 3.3 ]헵탄- 6 -일메틸） -4 - 피리딜 ]옥시 ]- 3-플루오로-페닐 ]- 1-페닐- 5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4- 카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3 -（ 2 -옥사- 6 -아자스피로 [ 3.3 ]헵탄- 6 -일메틸） -4 - 피리딜 ]옥시 ]- 3-플루오로-페닐 ]- 1-（3 -플루오로- 2 -피리딜）-5 - （트리플루오로메틸）피라졸- 4 -카르복사미드；
N- [4 - [ [2 -아미노- 3-（3 -옥사- 6 -아자바이시클로 [3.1.1]헵탄- 6 -일메틸）-4 - 피리딜 ]옥시 ]- 3-플루오로-페닐 ]- 1-（3 -플루오로- 2 -피리딜）-5 - （트리플루오로메틸）피라졸- 4 -카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3 -（ 2 -옥사- 7 -아자스피로 [ 3.4 ]옥탄- 7 -일메틸） -4 - 피리딜 ]옥시 ]- 3-플루오로-페닐 ]- 1-페닐- 5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4- 카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3 -（ 2 -옥사- 7 -아자스피로 [ 3.4 ]옥탄- 7 -일메틸） -4 - 피리딜 ]옥시 ]- 3-플루오로-페닐 ]- 1-（3 -플루오로- 2 -피리딜）-5 - （트리플루오로메틸）피라졸- 4 -카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3 - [ [（ IS , 4S）-2 -옥사- 5 -아자바이시클로 [ 2.2.1 ]헵탄- 5- 일 ]메틸 ] _伴피리딜 ]옥시 ] -3 -플루오로-페닐 ] - 1-페닐- 5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4- 카르복사미드；
N-[4 - [ [ 2 -아미노- 3 - [ [（ IS , 4S）-2 -옥사- 5 -아자바이시클로 [ 2.2.1 ]헵탄- 5- 일 ]메틸 ]- 4 -피리딜 ]옥시 ]- 3-플루오로-페닐 ]- 1-（3 -플루오로- 2 -피리딜）-5 - （트리플루오로메틸）피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（3-（디메틸아미노）피롤리딘- 1-일）메틸）피리딘- 4- 일）옥시）-3 -플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）-lH- 피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（6 -아미노- 5-（（4 -메틸피페라진- 1-일）메틸）피리미딘- 4 -일）옥시）-3 - 플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드；
N- [4 - [6 -아미노- 5 - [（4 -메틸피페라진 -1-일）메틸 ]피리미딘 -4 -일 ]옥시- 3- 플루오로-페닐 ]- 1-페닐- 5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4 -카르복사미드；
N-[4-[ 6 -아미노- 5-（모르폴리노메틸）피리미딘 -4 -일 ]옥시 -3 -플루오로-페닐 ] -1- （3 -플루오로- 2 -피리딜）-5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4 -카르복사미드；
N-[4-[ 6 -아미노- 5-（모르폴리노메틸）피리미딘 -4 -일 ]옥시 -3 -플루오로-페닐 ] -1- 페닐- 5-（트리플루오로메틸）피라졸- 4 -카르복사미드；
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（1 , 1-디옥시도티오모르폴리노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）- 88
3 -플루오로페닐）-1 -페닐- 5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4 -카르복사미드； 및
N-（4-（（2 -아미노- 3-（（1 , 1-디옥시도티오모르폴리노）메틸）피리딘- 4 -일）옥시）-
3 -플루오로페닐）-1-（3 -플루오로피리딘- 2 -일）-5-（트리플루오로메틸）- 1H-피라졸- 4- 카르복사미드 .
【청구항 이 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 ; 및 약학적으로 허용 가능한 담체 ;를 포함하는 약학적 조성물 .
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