KR20240058121A - 투여 용법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비만 및 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 GLP-1(glucagon-like-peptide 1) 및 GLP-2(glucagon-like-peptide 2) 수용체에서 효능제(agonist) 활성을 갖는 화합물의 투여 용법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 GLP-1(glucagon-like-peptide 1) 및 GLP-2(glucagon-like-peptide 2) 수용체에서 이중 효능제(dual agonist) 활성을 갖는 아실화 화합물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 체중 조절 및 비만 및 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 이중 GLP-1/GLP-2 효능제 펩티드의 투여 용법(dosage regimen)에 관한 것이다.
비만은 현재 대부분의 선진국에서 중요한 공중 보건 문제이며, 심혈관 질환, 제2형 당뇨병, 수면 무호흡증 및 특정 암과 같은 여러 중증 질환의 발병과 상관된다. 비만의 표준 치료법은 에너지 섭취의 감소 및 운동의 증가를 포함한, 라이프스타일 중재(lifestyle intervention)이다. 그러나 이러한 개입이 일시적인 성공을 거둘 수는 있지만, 달성된 체중 감소가 영구적일 정도로 환자가 장기간에 걸쳐 그러한 라이프스타일 변화를 유지하는 것은 종종 어려운 일이다.
GLP-1은 음식 섭취에 반응하여 장에서 방출되므로 포만감 신호로 작용하여 음식 섭취 감소로 이어진다(Madsbad, S., 2014, Diabetes Obes Metab, 16:9-21). 비만 대상체에서 GLP-1의 효과가 손상될 수 있다는 것을 시사하는 증거가 있어서, GLP-1 효능제(agonist)가 비만 치료에 유망할 수 있음을 시사한다. 그러나, GLP-1 요법의 중요한 단점은 알려진 GLP-1 효능제를 복용하는 환자의 상당한 비율이 구역(nausea) 및 구토(vomiting)의 부작용을 겪는다는 것이다(Filippatos et al, 2014/15, Rev Diabet Stud., 11(3): 202-230). 이러한 부작용은 일반적으로 그러한 부작용을 최소화하기 위해 GLP-1 효능제의 용량을 낮은 시작 용량에서 점차적으로 증량할 것을 요구한다. 실제로, GLP-1 효능제인 세마글루티드(Semaglutide)에 대한 최근 임상시험 자료는 초기에 세마글루티드의 저용량 투여 시에도 투여 시 환자에서 구역 및 구토가 흔히 관찰되었다는 것을 보여준다(Wilding et al, 2021, N Engl J Med; 384:989- 1002). 이러한 부작용은 환자의 치료 순응도를 저하시키기 쉽다는 점에서 바람직하지 않다.
따라서, 투여 시 예상되는 구역 및 구토의 부작용을 나타내지 않으면서, 비만 및 관련 질환의 치료에 효과적인 GLP-1 효능제 활성을 갖는 치료제에 대한 지속적인 요구가 있다.
WO 2018/104561은 이중 GLP-1 및 GLP-2 효능제 활성을 갖는 펩티드를 개시하고, 그의 의약 용도를 제안한다. 그러나, 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 구체적인 투여 용법은 개시되어 있지 않다.
놀랍게도, 이중 GLP-1 및 GLP-2 효능제 활성을 갖는 특정 펩티드를 특정 투여량으로 투여하면 구역 및 구토의 예상되는 부작용을 유발하지 않으면서, 환자에서 식욕 감소가 관찰되는 것으로 나타났다. 본원에 기술된 바와 같이, 이중 GLP-1 및 GLP-2 효능제에 의한 식욕 감소에 대한 효과가 구역 및 구토 전에(즉, 그보다 더 낮은 용량에서) 발생할 수 있다. 이는 위장 부작용(구역 및 구토)이 포만감 감소 전에(즉, 그보다 낮은 용량에서) 발생하는 것인 공지된 GLP-1 효능제 치료에 비해 유리한다. 이는 이중 GLP-1 및 GLP-2 효능제가 식욕 감소가 요구되는 적응증에서 위장관 부작용과 관련하여 더 우수한 안전성 프로필을 가질 수 있음을 시사한다. 따라서, 본 발명의 투여 용법은 비만에 대한 공지된 GLP-1 효능제 치료법에 대한 중요한 진전을 나타낸다.
발명의 요약
대체로, 본 발명은 체중 증가를 감소시키거나 억제하거나, 음식 섭취를 감소시키거나, 식욕을 저하시키거나, 체중 감소를 촉진하거나, 또는 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 또는 비만-유도 수면 무호흡증을 치료하는 방법에서의 용도를 위한, 예를 들어, 인 비트로 역가 분석 (in vitro potency assay)에서 평가된, GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드 1) 및 GLP-2 (글루카곤-유사 펩티드 2) 수용체에서 효능제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본 명세서에서 "GLP-1/GLP-2 이중 효능제(GLP-1/GLP-2 dual agonist)" 또는 간단히 "이중 효능제"로 지칭된다. 그러므로, 본 발명에 따른 화합물은 GLP-1 (7-36) 및 GLP-2 (1-33) 모두의 활성을 갖는다.
제1 양태에서, 체중 증가를 감소시키거나 억제하거나, 음식 섭취를 감소시키거나, 식욕을 저하시키거나, 체중 감소를 촉진하거나, 또는 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 또는 비만-유도 수면 무호흡증을 치료하는 방법에서의 용도를 위한, 하기 식으로 표시되는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제로서:
R1-X*-U-R2
식 중에서:
R1은 수소 (Hy), C1-4 알킬 (예: 메틸), 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R2는 NH2 또는 OH이고;
X*는 하기 식 I을 갖고:
H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33 (I)(서열번호 1)
식 중에서:
X2는 Aib 또는 G이고;
X5는 T 또는 S이고;
X7은 T 또는 S이고;
X8은 S, E 또는 D이고;
X10은 L, M, V 또는 Ψ이고;
X11은 A, N 또는 S이고;
X15는 D 또는 E이고;
X16은 G, E, A 또는 Ψ이고;
X17은 Q, E, K, L 또는 Ψ이고;
X19는 A, V 또는 S이고;
X20은 R, K 또는 Ψ이고;
X21은 D, L 또는 E이고;
X24는 A, N 또는 S이고;
X27은 I, Q, K, H 또는 Y이고;
X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고;
X29는 H, Y, K 또는 Q이고;
X33은 D 또는 E인; 것인 펩티드이고,
U는 부재하거나 또는 K, k, E, A, T, I, L 및 Ψ로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-15개의 잔기의 서열이고;
상기 분자는 하나 및 단 하나의 Ψ를 포함하고, 상기 Ψ는 측쇄가 식 Z1- 또는 Z1-Z2-를 갖는 치환기에 접합된 것인 K, k, R, Orn, Dap 또는 Dab의 잔기이고, 식 중에서.
Z1-은 CH3-(CH2)10-22-(CO)- 또는 HOOC-(CH2)10-22-(CO)-이고;
-Z2-는 -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS2-ZS1, -ZS2-, -ZS3-, -ZS1ZS3-, -ZS2ZS3-, -ZS3ZS1-, -ZS3ZS2-, -ZS1ZS2ZS3-, -ZS1ZS3ZS2-, -ZS2ZS1ZS3-, -ZS2ZS3ZS1-, -ZS3ZS1ZS2-, -ZS3ZS2ZS1- 또는 -ZS2ZS3ZS2-로부터 선택되고, 여기에서,
ZS1은 이소Glu, β-Ala, 이소Lys 또는 4-아미노부타노일이고;
ZS2는 -(Peg3)m-이고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이며;
-ZS3-은 A, L, S, T, Y, Q, D, E, K, k, R, H, F 및 G로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-6개의 아미노산 유닛의 펩티드 서열이고;
X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이며;
상기 방법은 상기 이중 효능제를 환자에게 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 GLP-1/GLP-2 이중 효능제,
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
본원에 제공된 식 중 펩티드 X*에서 다양한 아미노산 위치는 아미노산 사슬의 N-말단에서 C-말단까지 그들의 선형 위치에 따라 넘버링된다.
본 상황(context)에서, β-Ala과 3-아미노프로파노일은 상호교환 가능하게 사용된다.
위치 3에서 아스파르트산 (Asp, D) 및 위치 4에서 글라이신 (Gly)을 갖는 이중 효능제는 GLP-1 및 GLP-2 수용체에서 매우 강력한 효능제일 수 있다. 그러나, 이 치환의 조합은 불안정하고, 수성 용액에서 장기간 보관하는데 적합하지 않을 수 있는 화합물을 초래한다. 이론에 구속되지 않으면서, 위치 3에서 Asp는 그의 측쇄의 카르복실산 관능기와 위치 4에서 잔기의 백본(backbone) 질소 원자 사이에 형성된 고리형 중간체를 통해 이소-Asp로 이성질체화 (isomerise)될 수 있는 것으로 여겨진다.
위치 3에서 Asp 대신에 글루탐산 (Glu, E)을 갖는 분자는 이러한 반응에 대한 감수성이 훨씬 떨어져서 수성 용액 중에 보관될 때 상당히 더 안정할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 펩티드의 중간 부분에 친지성 치환기를 갖는 분자 중 위치 3 (예컨대, 위치 16 및 17 또는 그 근처)에서 Asp의 Glu로의 교체는, Glu가 원형(native) GLP-1 분자의 위치 3에 존재하더라도, GLP-2 수용체 및 GLP-1 수용체 중 하나 또는 둘 모두에서 역가(potency)를 감소시키는 경향이 있다. 위치 5 및 7 중 하나 또는 둘 모두에서 Thr 잔기를 동시에 혼입하는 것은 손실된 역가의 일부 또는 전부를 보충하는 것으로 보인다. 또한 위치 29에서 야생형 인간 GLP-1 및 2 각각에 존재하는 Gly (G) 및 Thr (T) 잔기 대신에 His (H), Tyr (Y), Lys (K) 또는 Gln (Q)을 혼입시킴으로써 역가의 추가적인 개선이 제공되는 것으로 여겨진다.
식 I의 일부 구체예에서:
X2는 Aib 또는 G이고;
X5는 T 또는 S이고;
X7은 T 또는 S이고;
X8은 S이고;
X10은 L 또는 Ψ이고;
X11은 A 또는 S이고;
X15는 D 또는 E이고;
X16은 G, E, A 또는 Ψ이고;
X17은 Q, E, K, L 또는 Ψ이고;
X19는 A 또는 S이고;
X20은 R 또는 Ψ이고;
X21은 D, L 또는 E이고;
X24는 A이고;
X27은 I, Q, K 또는 Y이고;
X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고;
X29는 H, Y 또는 Q이고;
X33은 D 또는 E이다.
Ψ가 X16 또는 X17에 존재하지 않는 경우, X16은 E이고, X17은 Q인 것이 바람직할 수 있다.
일부 구체예에서, X11은 A이고, X15는 D이다. 다른 구체예에서, X11은 S이고, X15는 E이다. 추가적 구체예에서, X11은 A이고, X15는 E이다.
일부 구체예에서, X27은 I이다.
일부 구체예에서, X29는 H이다. 이러한 구체예들 중 특정한 구체예에서, X28은 A이고, X29는 H이거나, 또는 X28은 E이고, X29는 H이다.
일부 구체예에서, X29는 Q이고, 선택적으로 X27은 Q이다.
일부 구체예에서, X27-X29의 잔기는 하기로부터 선택되는 서열을 갖는다:
IQH;
IEH
IAH;
IHH;
IYH;
ILH;
IKH;
IRH;
ISH;
QQH;
YQH;
KQH;
IQQ;
IQY;
IQT; 및
IAY.
일부 구체예에서, X*는 하기 식 II의 펩티드이다:
H-X2-EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (II)(서열번호 2)
식 중에서:
X2는 Aib 또는 G이고;
X5는 T 또는 S이고;
X7은 T 또는 S이고;
X16은 G 또는 Ψ이고;
X17은 Q, E, K, L 또는 Ψ이고;
X21은 D 또는 L이고;
X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고;
X29는 H, Y 또는 Q이다.
식 I 또는 식 II의 일부 구체예에서, X16은 Ψ이고, X17은 Q, E, K 또는 L이다. 예를 들어, X17은 Q일 수 있거나, 또는 X17은 E, K 및 L로부터 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, X16은 G이고, X17은 Ψ이다.
X21은 D인 것이 바람직할 수 있다.
X28은 Q, E 및 A로부터 선택될 수 있고, 예컨대 이는 Q 또는 E일 수 있다. 일부 잔기 조합에서, Q가 바람직할 수 있다. X16이 G이고, X17이 Ψ인 경우를 포함하나, 이에 한정되지 않는 기타 조합에서, E가 바람직할 수 있다. 대안적으로, X28은 A, H, Y, L, K, R 및 S로부터 선택될 수 있다.
X*는 하기 식 III의 펩티드일 수 있다:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SE-X10-ATILD-X16-X17-AA-X20-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (III)(서열번호 3)
식 중에서:
X5는 T 또는 S이고;
X7은 T 또는 S이고;
X10은 L 또는 Ψ이고;
X16은 G, E, A 또는 Ψ이고;
X17은 Q, E, K, L 또는 Ψ이고;
X20은 R 또는 Ψ이고;
X21은 D 또는 L이고;
X28은 E, A 또는 Q이고;
X29는 H, Y 또는 Q이고;
X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이다.
X*는 하기 식 IV의 펩티드일 수 있다:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (IV)(서열번호 4)
식 중에서:
X5는 T 또는 S이고;
X7은 T 또는 S이고;
X16은 G 또는 Ψ이고;
X17은 E, K, L 또는 Ψ이고;
X21은 D 또는 L이고;
X28은 E 또는 A이고;
X29는 H, Y 또는 Q이고;
X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이다.
식 I 내지 IV의 일부 구체예에서, X16은 Ψ이고, X17은 E, K 또는 L이다.
식 I 내지 IV의 다른 구체예에서, X16은 G이고, X17은 Ψ이다.
각 경우에, 하기 잔기들의 조합이 또한 포함될 수 있다:
X21은 D이고, X28은 E이며;
X21은 D이고, X28은 A이며;
X21은 L이고, X28은 E이며;
X21은 L이고, X28은 A이다.
X*는 하기 식 V의 펩티드일 수 있다:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-Ψ-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (V) (서열번호 5)
식 중에서
X5는 T 또는 S이고;
X7은 T 또는 S이고;
X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S, 예컨대 Q, E, A, H, Y 또는 L이고;
X29는 H, Y 또는 Q이고;
X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이다.
식 III의 일부 구체예에서, X28은 Q 또는 E이다. 식 III의 일부 구체예에서, X28은 Q이다. 다른 구체예에서, X28은 A, H, Y, L, K, R 또는 S, 예컨대 A, H, Y 또는 L이다.
전술된 식 또는 구체예에서, 상기 이중 효능제는 하기 잔기의 조합 중 하나를 포함한다:
X5는 S이고, X7은 T이며;
X5는 T이고, X7은 S이며;
X5는 T이고, X7은 T이다.
X5는 S이고, X7은 T이거나, 또는 X5는 T이고, X7은 T인 것이 바람직할 수 있다.
전술된 식 또는 구체예에서, X29는 H인 것이 바람직할 수 있다.
일부 구체예에서, Ψ는 그의 측쇄가 치환기 Z1- 또는 Z1-Z2-에 접합된 Lys 잔기이다.
일부 구체예에서, 단독으로 또는 -Z2-와 조합된 Z1-은 도데카노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 옥타데카노일 또는 에이코사노일이다.
일부 구체예에서, 단독으로 또는 -Z2-와 조합된 Z1-은:
13-카르복시트리데카노일, 즉 HOOC-(CH2)12-(CO)-;
15-카르복시펜타데카노일, 즉 HOOC-(CH2)14-(CO)-;
17-카르복시헵타데카노일, 즉 HOOC-(CH2)16-(CO)-;
19-카르복시노나데카노일, 즉 HOOC-(CH2)18-(CO)-; 또는
21-카르복시헤네이코사노일, 즉 HOOC-(CH2)20-(CO)-이다.
일부 구체예에서, Z2는 결여된다(absent).
일부 구체예에서, Z2는, ZS1 단독, 또는 ZS2 및/또는 ZS3과 조합된 ZS1을 포함한다.
그러한 구체예에서:
-ZS1-은 이소Glu, β-Ala, 이소Lys 또는 4-아미노부타노일이고;
-ZS2-는 존재하는 경우, -(Peg3)m-이고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고;
-ZS3-은 A, L, S, T, Y, Q, D, E, K, k, R, H, F 및 G로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-6개의 아미노산 유닛의 펩티드 서열, 예를 들면, 펩티드 서열 KEK이다.
Z2는 식 -ZS1-ZS3-ZS2-를 가질 수 있고, 여기서 ZS1은 Z1에 결합되고, ZS2는 Ψ의 아미노산 성분의 측쇄에 결합된다.
따라서, 일부 구체예에서, -Z2-는:
이소Glu(Peg 3)0-3;
β-Ala(Peg 3)0-3;
이소Lys(Peg3)0-3; 또는
4-아미노부타노일(Peg3)0 -3이다.
추가의 구체예에서, -Z2-는:
이소Glu-KEK-(Peg3)0-3(서열번호 6)이다.
치환기 Z1-Z2-의 특정 예가 하기에 제시된다. 일부 구체예에서, Z1-Z2-는 [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu이다. 예를 들어, Ψ는 K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)일 수 있다. 일부 구체예에서, Z1-Z2 -는:
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-;
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-;
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-;
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-;
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-;
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3-;
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-;
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3-;
[헥사데카노일]-βAla-;
[헥사데카노일]-이소Glu-; 또는
옥타데카노일-이다.
예를 들어, Ψ는:
K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3);
K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3);
K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu);
K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK);
K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3);
K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3);
K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3);
K([19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3);
K([헥사데카노일]-βAla-;
K([헥사데카노일]-이소Glu); 또는
K(옥타데카노일)일 수 있다.
U는, 존재하는 경우, K (즉 L-라이신), k (즉 D-라이신) E (Glu), A (Ala), T (Thr), I (Ile), L (Leu) 및 Ψ로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-15개의 잔기의 펩티드 서열을 나타낸다. 예를 들어, U는 1-10개의 아미노산 길이, 1-7개의 아미노산 길이, 3-7개의 아미노산 길이, 1-6개의 아미노산 길이 또는 3-6개의 아미노산 길이일 수 있다.
일반적으로, U는 적어도 하나의 하전된 아미노산 (K, k 또는 E), 바람직하게는 2개 이상의 하전된 아미노산을 포함한다. 일부 구체예에서, 이는 적어도 2개의 양전하를 띤 아미노산 (K 또는 k), 또는 적어도 1개의 양전하를 띤 아미노산 (K 또는 k) 및 적어도 하나의 음전하를 띤 아미노산 (E)을 포함한다. 일부 구체예에서, U의 모든 아미노산 잔기 (존재하는 경우, Ψ 제외)는 하전되어 있다. 예를 들어, U는 교대로 양전하를 띤 아미노산과 음전하를 띤 아미노산의 사슬일 수 있다.
특정 구체예에서, U는 K, k, E 및 Ψ로부터만 선택되는 잔기를 포함한다.
특정 구체예에서, U는 K, k, 및 Ψ로부터만 선택되는 잔기를 포함한다.
U가 라이신 잔기 (K 또는 k)만을 포함하는 경우, 모든 잔기는 L-입체형태 (configuration)을 가질 수 있거나, 또는 모두는 D-입체형태를 가질 수 있다. 예는 K1-15, K1-10 및 K1-7, 예컨대, K3, K4, K5, K6 및 K7, 특히 K5 및 K6을 포함한다. 추가의 예는 k1-15, k1-10 및 k1-7, 예컨대 k3, k4, k5, k6 및 k7, 특히 k5 및 k6을 포함한다.
펩티드 서열 U의 추가적인 예는 KEK, EKEKEK(서열번호 7), EkEkEk(서열번호 8), AKAAEK(서열번호 9), AKEKEK(서열번호 10), 및 ATILEK(서열번호 11)를 포함한다.
임의의 경우에, 잔기들 중 하나가 Ψ로 교환될 수 있다. 서열 U가 잔기 Ψ를 포함하는 경우, U의 C-말단 잔기가 Ψ인 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 서열 U의 추가의 예는 K1-14-Ψ, K1-9-Ψ 및 K1-6-Ψ, 예컨대, K2-Ψ, K3-Ψ, K4-Ψ, K5-Ψ 및 K6-Ψ, 특히 K4-Ψ 및 K5-Ψ를 포함한다. 추가의 예는 k1-14-Ψ, k1-9-Ψ 및 k1-6-Ψ, 예컨대 k2-Ψ, k3-Ψ, k4-Ψ, k5-Ψ 및 k6-Ψ, 특히 k4-Ψ 및 k5-Ψ를 포함한다. 추가의 예는 KEΨ, EKEKEΨ(서열번호 12), EkEkEΨ(서열번호 13), AKAAEΨ(서열번호 14), AKEKEΨ(서열번호 15), 및 ATILEΨ(서열번호 16)를 포함한다.
일부 구체예에서, U는 결여된다.
일부 구체예에서, R1은 Hy이고 및/또는 R2는 OH이다.
펩티드 X* 또는 펩티드 X*-U는 하기 서열을 가질 수 있다:
펩티드 X* 또는 펩티드 X*-U는 하기 서열을 가질 수 있다:
식 중에서, K* 또는 k*는 각각 측쇄가 치환기 Z1- 또는 Z1Z2-에 접합된 L 또는 D 라이신 잔기를 나타낸다.
예를 들어, 펩티드 X* 또는 펩티드 X*-U는 하기 서열을 가질 수 있다:
이중 효능제는 하기일 수 있다:
일 양태에서, 이중 효능제는 H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(서열번호 34)이다. 일 양태에서 이중 효능제는:
a. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH); 또는
b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)이다.
바람직한 구체예에서, 이중 효능제는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(화합물 18)이다.
바람직한 구체예에서, 이중 효능제는 Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(화합물 19)이다.
이중 효능제는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예컨대 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 이중 효능제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 담체, 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는, 체중 증가를 감소시키거나 억제하거나, 음식 섭취를 감소시키거나, 식욕을 저하시키거나, 체중 감소를 촉진하거나, 또는 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 또는 비만-유도 수면 무호흡증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 상기 이중 효능제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에서의 용도를 위한 조성물을 제공한다. 담체는 약학적으로 허용되는 담체일 수 있다.
상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 주사 또는 주입에 의한 투여에 적합한 액체로 제형화될 수 있다. 이는 이중 효능제의 서방(slow release)을 달성하도록 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한, 체중 증가를 감소시키거나 또는 억제하거나, 위 배출(gastric emptying) 또는 장 통과(intestinal transit)를 감소시키거나, 음식 섭취을 감소시키거나, 식욕을 저하시키거나, 또는 체중 감소를 촉진하는 방법으로서, 상기 방법은 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 이중 효능제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에서의 용도를 위한 본 발명의 이중 효능제를 제공한다.
본 발명은 또한 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환, 또는 비만-유도 수면 무호흡의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 방법은 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 이중 효능제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에서의 용도를 위한 본 발명의 이중 효능제를 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 대상체에서 체중 증가의 감소 또는 억제, 위 배출 또는 장 통과의 감소, 음식 섭취의 감소, 식욕의 감소, 또는 체중 감소의 촉진 방법으로서, 상기 방법은 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 본 발명에 따른 이중 효능제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환, 또는 비만-유도 수면 무호흡증의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 방법은 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 본 발명에 따른 이중 효능제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 체중 증가의 감소 또는 억제, 위 배출 또는 장 통과의 감소, 음식 섭취의 감소, 식욕의 감소, 또는 체중 감소의 촉진용 약제의 제조에서 본 발명에 따른 이중 효능제의 용도로서, 상기 약제는 환자에게 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 투여되는 것인 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환, 또는 비만-유도 수면 무호흡증의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서 본 발명에 따른 이중 효능제의 용도로서, 상기 약제는 환자에게 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 투여되는 것인 용도를 제공한다.
추가 양태는 체중 증가를 감소시키거나 또는 억제하거나, 위 배출 또는 장 통과를 감소시키거나, 음식 섭취을 감소시키거나, 식욕을 저하시키거나, 또는 체중 감소를 촉진하거나, 또는 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 또는 비만-유도 수면 무호흡증을 치료하는 방법, 또는 체중 증가 감소 또는 억제, 위 배출 또는 장 통과 감소, 음식 섭취 감소, 식욕 감소 또는 체중 감소 촉진을 위한 방법에서의 용도를 위한 본 발명에 따른 이중 효능제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 치료 키트(therapeutic kit)로서, 상기 방법은 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 상기 이중 효능제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 치료 키트를 제공한다.
일 양태에서, 환자 또는 대상체(본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어)는 이중 효능제의 투여 후 증진된 포만감을 경험할 수 있다.
도 1: 건강한 대상체로의 단일 투여 후 Cpd 18의 평균 약동학 프로파일.
도 2: 다중 용량 상승(multi-ascending dose) 연구 설계. 상위 선은 화합물 18(Cpd. 18)로 치료받은 환자의 수를 나타내고, 하위 선은 위약 투여를 나타내며, 다이아몬드는 안전성 평가를 나타낸다.
도 3: 1b상 연구에서 다중 용량 상승 후 체중의 변화.
도 4: 12주의 기간 동안, 54명의 비만자가 1) 화합물 18 2/4/6 mg, 2) 화합물 18 2/4 mg, 3) 위약 2/4/6 mg, 또는 4) 위약 2/4 mg 중 하나를 받는, 무작위(2:2:1:1) 병행군, 이중 맹검, 위약-대조 연구 설계의 예시.
도 2: 다중 용량 상승(multi-ascending dose) 연구 설계. 상위 선은 화합물 18(Cpd. 18)로 치료받은 환자의 수를 나타내고, 하위 선은 위약 투여를 나타내며, 다이아몬드는 안전성 평가를 나타낸다.
도 3: 1b상 연구에서 다중 용량 상승 후 체중의 변화.
도 4: 12주의 기간 동안, 54명의 비만자가 1) 화합물 18 2/4/6 mg, 2) 화합물 18 2/4 mg, 3) 위약 2/4/6 mg, 또는 4) 위약 2/4 mg 중 하나를 받는, 무작위(2:2:1:1) 병행군, 이중 맹검, 위약-대조 연구 설계의 예시.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에 개시된 화학, 분자생물학, 세포 암 생물학, 면역학, 미생물학, 약학 및 단백질 핵산 화학의 기술 및 이와 관련하여 사용된 명명법은 당분야에 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 출원에서 언급된 모든 특허, 공개 특허 출원 및 비-특허 간행물은 구체적으로 본원에 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 특정 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 각 구체예는 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 구체예와 조합하여 채택될 수 있다.
a. 정의
달리 명시하지 않는 한, 본 서면 설명에 사용된 특정 용어에 대해 하기 정의가 제공된다.
본 명세서 전체에서, 용어 "포함하다" 및 그의 문법적 파생어, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 명시된 정수 또는 성분, 또는 정수들 또는 성분들의 그룹을 포함하고, 다른 정수 또는 성분, 또는 정수들 또는 성분들의 그룹을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해할 것이다.
단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 형태를 포함한다.
용어 "포함하는"은 "이에 한정되지 않고 포함하는" 것을 의미하는데 사용된다. "포함하는"과 "이에 한정되지 않고 포함하는"은 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
용어 "환자", "대상체(subject)" 및 "개체"는 상호교환 가능하게 사용될 수 있고, 인간 또는 비-인간 동물을 나타낸다. 이들 용어는 포유동물 예컨대 인간, 영장류, 가축 (예컨대, 소 및 돼지), 반려 동물 (예컨대, 개 및 고양이) 및 설치류 (예컨대, 마우스 (mouse) 및 랫트 (rat))를 포함한다.
본 발명의 상황에서 용어 "용매화물"은 용질 (이 경우에, 본 발명에 따른 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)과 용매 사이에 형성된 정의된 화학양론의 복합체를 나타낸다. 이와 관련하여 용매는, 예를 들어, 물, 에탄올 또는 다른 약학적으로 허용가능한, 통상적으로 소분자 유기종, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만, 아세트산 또는 락트산일 수 있다. 문제의 용매가 물인 경우, 이러한 용매화물을 보통 수화물로 지칭된다.
본 발명의 상황에서 사용되는 용어 "효능제(agonist)"는 해당하는 수용체 타입을 활성화하는 물질 (리간드)을 의미한다.
본 발명의 설명 및 청구범위 전체에서, 천연(naturally occurring) 아미노산에 대해 통상적인 3-문자 및 1-문자 코드, 즉
A (Ala), G (Gly), L (Leu), I (Ile), V (Val), F (Phe), W (Trp), S (Ser), T (Thr), Y (Tyr), N (Asn), Q (Gln), D (Asp), E (Glu), K (Lys), R (Arg), H (His), M (Met), C (Cys) 및 P (Pro);
및 기타 α-아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3-문자 코드, 예컨대 사르코신 (Sar), 노르루이신 (Nle), α-아미노이소부티르산 (Aib), 2,3-디아미노프로판산 (Dap), 2,4-디아미노부탄산 (Dab) 및 2,5-디아미노펜탄산 (오르니틴; Orn)이 사용된다. 이러한 기타 α-아미노산은, 본 명세서에서 일반식 또는 서열 중에 사용될 때, 구체적으로 일반식 또는 서열의 나머지가 1-문자 코드를 사용하여 표시될 때, 대괄호 "[ ]" 안에 표시될 수 있다 (예컨대 "[Aib]"). 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 펩티드 중에 아미노산 잔기는 L-입체형태를 갖는다. 그러나, D-입체형태 아미노산이 포함될 수 있다. 본 발명의 상황에서, 소문자로 기재된 아미노산 코드는 상기 아미노산의 D-입체형태를 나타내고, 예컨대 "k"는 라이신 (K)의 D-입체형태를 나타낸다.
본원에 개시된 서열 중에, 서열의 아미노 말단 (N-말단)에 "Hy-" 모이어티, 및 서열의 카르복시 말단 (C-말단)에 "-OH" 모이어티 또는 "-NH2" 모이어티를 포함하는 서열이 있다. 이러한 경우에, 달리 지시하지 않는 한, 해당 서열의 N-말단에 있는 "Hy-" 모이어티는 수소 원자 [즉 일반식에서 R1 = 수소 = Hy; N-말단에 유리 1차 또는 2차 아미노기가 존재하는 것에 해당함]를 나타내고, 서열의 C-말단에서 "-OH" 또는 "-NH2" 모이어티는 각각 히드록시기 [예컨대 일반식에서 R2 = OH; C-말단에 카르복시 (COOH) 기가 존재하는 것에 해당함] 또는 아미노기 [예컨대 일반식에서 R2 = [NH2]; C-말단에 아미도 (CONH2) 기가 존재하는 것에 해당함]를 나타낸다. 본 발명의 각 서열에서, C-말단 "-OH" 모이어티는 C-말단 "-NH2" 모이어티로 치환될 수 있고, 그 반대로도 치환될 수 있다.
GLP-2 폴리펩티드 서열과 관련하여 "아미노산 서열 동일성 퍼센트 (%)"는, 서열들을 정렬하고, 필요하다면 최대 서열 동일성 퍼센트를 달성하기 위해 갭을 도입한 후에, 야생형 (인간) GLP-2 서열에서 아미노산 잔기와 동일한, 후보 서열에서 아미노산 잔기의 퍼센트로 정의되고, 서열 동일성의 일부로서 보존적 치환은 고려하지 않았다. BLAST, BLAST2 또는 Align 소프트웨어와 같이 공개적으로 입수가능한 소프트웨어를 사용하는 것과 같이, 당해 분야에 잘 알려져 있는 기술을 사용하여 당업자가 서열 정렬을 수행할 수 있다. 예를 들어, Altschul et al., Methods in Enzymology 266: 460-480 (1996) 또는 Pearson et al., Genomics 46: 24-36, 1997을 참조한다.
본 발명의 상황에서 본원에 사용된 서열 동일성 퍼센트는 그의 디폴트 세팅을 갖는 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 보다 일반적으로, 당업자는 비교되는 서열 전장에 대해 최대 정렬을 달성하기 위해 요구되는 알고리즘을 포함한, 정렬을 결정하기 위한 적절한 파라미터를 용이하게 결정할 수 있다.
이중 효능제 화합물
본 발명에 따르면, 이중 효능제는 적어도 하나의 GLP-1 및 적어도 하나의 GLP-2 생물학적 활성을 갖는다. 예시적인 GLP-1 생리적 활성은 장 통과 속도 감소, 위 배출 속도 감소, 식욕, 음식 섭취 또는 체중의 감소, 및 글루코스 조절 및 글루코스 내성의 개선을 포함한다. 예시적인 GLP-2 생리적 활성은 장 질량 (예컨대 소장 또는 결장 질량)의 증가, 장 치유, 및 장 장벽 기능의 개선 (즉, 장의 투과성 감소)을 유도하는 것을 포함한다. 이러한 파라미터는, 테스트 동물을 이중 효능제로 치료한 후에 장 또는 그의 일부의 질량 및 투과성을 결정하는 인 비보 분석 (in vivo assays)에서 평가될 수 있다.
상기 이중 효능제는 GLP-1 및 GLP-2 수용체, 예컨대 인간 GLP-1 및 GLP-2 수용체에서 효능제 활성을 갖는다. 인 비트로 수용체 효능제 활성에 대한 EC50 값은 주어진 수용체에서 효능제 역가의 수치적 척도로 이용될 수 있다. EC50 값은 특정 분석에서 화합물의 최대 활성의 반치(half)를 달성하기 위해 요구되는 화합물의 농도 (예컨대 mol/L)의 척도이다. 특정 수용체에서 수치적 EC50이 동일한 분석에서 참조 화합물(reference compound)의 EC50보다 낮은 화합물은 상기 수용체에서 참조 화합물보다 더 높은 역가를 갖는 것으로 간주될 수 있다.
GLP-1 활성
일부 구체예에서, 상기 이중 효능제는, 예를 들면, 하기 실시예에 기재된 GLP-1 수용체 역가 분석을 이용하여 평가될 때, GLP-1 수용체 (예를 들면, 인간 GLP-1 수용체)에서 2.0 nM 미만, 1.5 nM 미만, 1.0 nM 미만, 0.9 nM 미만, 0.8 nM 미만, 0.7 nM 미만, 0.6 nM 미만, 0.5 nM 미만, 0.4 nM 미만, 0.3 nM 미만, 0.2 nM 미만, 0.1 nM 미만, 0.09 nM 미만, 0.08 nM 미만, 0.07 nM 미만, 0.06 nM 미만, 0.05 nM 미만, 0.04 nM 미만인 EC50을 갖는다.
일부 구체예에서, 상기 이중 효능제는, 예를 들면, 하기 실시예에 기재된 GLP-1 수용체 역가 분석을 이용하여 평가될 때, GLP-1 수용체에서 0.005 내지 2.5 nM, 0.01 nM 내지 2.5 nM, 0.025 내지 2.5 nM, 0.005 내지 2.0 nM, 0.01 nM 내지 2.0 nM, 0.025 내지 2.0 nM, 0.005 내지 1.5 nM, 0.01 nM 내지 1.5 nM, 0.025 내지 1.5 nM, 0.005 내지 1.0 nM, 0.01 nM 내지 1.0 nM, 0.025 내지 1.0 nM, 0.005 내지 0.5 nM, 0.01 nM 내지 0.5 nM, 0.025 내지 0.5 nM, 0.005 내지 0.25 nM, 0.01 nM 내지 0.25 nM, 0.025 내지 0.25 nM의 EC50을 갖는다.
GLP-1 효능제 활성의 대안적 척도는 동일한 분석에서 측정된, 이중 효능제의 역가와 알려진 (또는 참조) GLP-1 효능제의 역가를 비교하는 것에 의해 유도될 수 있다. 따라서, GLP-1 수용체에서 상대 역가(relative potency)가 하기와 같이 정의될 수 있다:
[EC50(참조 효능제)] / [EC50(이중 효능제)].
따라서, 값이 1이면 이중 효능제와 참조 효능제는 동일한 역가를 갖는 것을 나타내고, 값이 >1이면 이중 효능제가 참조 효능제보다 더 높은 역가 (즉 더 낮은 EC50)을 갖는 것을 나타내고, 값이 <1이면 이중 효능제가 참조 효능제보다 더 낮은 역가 (즉 더 높은 EC50)을 갖는 것을 나타낸다.
참조 GLP-1 효능제는, 예를 들어 인간 GLP-1(7-37), 리라글루티드 (liraglutide) (NN2211; Victoza) 또는 엑센딘-4 (Exendin-4)일 수 있으나, 바람직하게는 리라글루티드이다.
일반적으로 상대 역가는 0.001 내지 100, 예를 들면, 0.001 내지 10, 0.001 내지 5, 0.001 내지 1, 0.001 내지 0.5, 0.001 내지 0.1, 0.001 내지 0.05 또는 0.001 내지 0.01; 0.01 내지 10, 0.01 내지 5, 0.01 내지 1, 0.01 내지 0.5, 0.01 내지 0.1 또는 0.01 내지 0.05; 0.05 내지 10, 0.05 내지 5, 0.05 내지 1, 0.05 내지 0.5 또는 0.05 내지 0.1; 0.1 내지 10, 0.1 내지 5, 0.1 내지 1 또는 0.1 내지 0.5; 0.5 내지 10, 0.5 내지 5 또는 0.5 내지 1; 1 내지 10 또는 1 내지 5; 또는 5 내지 10일 것이다.
하기 실시예에 기재된 이중 효능제는 리라글루티드보다 약간 더 낮은 GLP-1 역가를 가지며, 예를 들어 0.01 내지 1, 0.01 내지 0.5 또는 0.01 내지 0.1의 상대 역가를 가질 수 있다.
대조적으로, 본 발명의 이중 효능제는 GLP-1 수용체 (예를 들면, 인간 GLP-1 수용체)에서 야생형 인간 GLP-2 (hGLP-2 (1-33)) 또는 [Gly2]-hGLP-2 (1-33) (즉 위치 2에 글리신을 갖는 인간 GLP-2, 테두글루티드 (teduglutide)로도 알려져 있음)보다 더 높은 역가를 갖는다. 따라서, GLP-1 수용체에서 hGLP-2 (1-33) 또는 테두글루티드와 비교된 이중 효능제의 상대 역가는 1 초과, 통상적으로 5 초과 또는 10 초과이고, 최대 100, 최대 500, 또는 훨씬 더 높을 수 있다.
GLP-2 활성
일부 구체예에서, 상기 이중 효능제는, 예를 들면, 하기 실시예에 기재된 GLP-2 수용체 역가 분석을 이용하여 평가될 때, GLP-2 수용체 (예를 들면, 인간 GLP-2 수용체)에서 2.0 nM 미만, 1.5 nM 미만, 1.0 nM 미만, 0.9 nM 미만, 0.8 nM 미만, 0.7 nM 미만, 0.6 nM 미만, 0.5 nM 미만, 0.4 nM 미만, 0.3 nM 미만, 0.2 nM 미만, 0.1 nM 미만, 0.09 nM 미만, 0.08 nM 미만, 0.07 nM 미만, 0.06 nM 미만, 0.05 nM 미만, 0.04 nM 미만, 0.03 nM 미만, 0.02 nM 미만 또는 0.01 nM 미만인 EC50을 갖는다.
일부 구체예에서, 상기 이중 효능제는, 예를 들면, 하기 실시예에 기재된 GLP-2 수용체 역가 분석을 이용하여 평가될 때, GLP-2 수용체에서 0.005 내지 2.0 nM, 0.01 nM 내지 2.0 nM, 0.025 내지 2.0 nM, 0.005 내지 1.5 nM, 0.01 nM 내지 1.5 nM, 0.025 내지 1.5 nM, 0.005 내지 1.0 nM, 0.01 nM 내지 1.0 nM, 0.025 내지 1.0 nM, 0.005 내지 0.5 nM, 0.01 nM 내지 0.5 nM, 0.025 내지 0.5 nM, 0.005 내지 0.25 nM, 0.01 nM 내지 0.25 nM, 0.025 내지 0.25 nM인 EC50을 갖는다.
GLP-2 효능제 활성의 대안적 척도는 동일한 분석에서 측정된, 이중 효능제의 역가와 알려진 (또는 참조) GLP-2 효능제의 역가를 비교하는 것에 의해 유도될 수 있다. 따라서, GLP-2 수용체에서 상대 역가가 하기와 같이 정의될 수 있다:
[EC50(참조 효능제)] / [EC50(이중 효능제)].
따라서, 값이 1이면 이중 효능제와 참조 효능제는 동일한 역가를 갖는 것을 나타내고, 값이 >1이면 이중 효능제가 참조 효능제보다 더 높은 역가 (즉 더 낮은 EC50)을 갖는 것을 나타내고, 값이 <1이면 이중 효능제가 참조 효능제보다 더 낮은 역가 (즉 더 높은 EC50)을 갖는 것을 나타낸다.
참조 GLP-2 효능제는, 예를 들어 인간 GLP-2(1-33) 또는 테두글루티드 ([Gly2]-hGLP-2 (1-33))일 수 있으나, 바람직하게는 테두글루티드이다. 통상적으로 상대 역가는 0.001 내지 100, 예를 들면, 0.001 내지 10, 0.001 내지 5, 0.001 내지 1, 0.001 내지 0.5, 0.001 내지 0.1, 0.001 내지 0.05 또는 0.001 내지 0.01; 0.01 내지 10, 0.01 내지 5, 0.01 내지 1, 0.01 내지 0.5, 0.01 내지 0.1 또는 0.01 내지 0.05; 0.05 내지 10, 0.05 내지 5, 0.05 내지 1, 0.05 내지 0.5 또는 0.05 내지 0.1; 0.1 내지 10, 0.1 내지 5, 0.1 내지 1 또는 0.1 내지 0.5; 0.5 내지 10, 0.5 내지 5 또는 0.5 내지 1; 1 내지 10 또는 1 내지 5; 또는 5 내지 10일 것이다. 하기 실시예에 기재된 이중 효능제는 테두글루티드보다 약간 더 낮은 GLP-2 역가를 가지며, 예를 들어, 0.01 내지 1, 0.01 내지 0.5 또는 0.01 내지 0.1의 상대 역가를 가질 수 있다.
대조적으로, 본 발명의 이중 효능제는 GLP-2 수용체 (예를 들면, 인간 GLP-2 수용체)에서 인간 GLP-1(7-37), 리라글루티드 (NN2211; Victoza) 또는 엑센딘-4보다 더 높은 역가를 갖는다. 따라서, GLP-2 수용체에서 인간 GLP-1(7-37), 리라글루티드 (NN2211; Victoza), 또는 엑센딘-4와 비교된 이중 효능제의 상대 역가는 1 초과, 통상적으로 5 초과 또는 10 초과이고, 최대 100, 최대 500, 또는 그 보다 더 높을 수 있다 (참조 GLP-1 효능제가 GLP-2 수용체에서 검출가능한 활성을 나타내는 경우).
각 수용체에서 이중 효능제의 절대 역가는 GLP-1 효능제 활성과 GLP-2 효능제 활성 사이의 균형보다 훨씬 덜 중요하다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 이중 효능제 화합물이 두 수용체 모두에서 역가의 허용가능한 상대적 수준을 나타내는 한, 절대 GLP-1 또는 GLP-2 역가가 상기 수용체들에서 공지된 효능제의 역가보다 더 낮다는 것은 완벽하게 허용가능하다. 절대 역가의 명백한 부족은 필요한 경우, 용량을 증가시켜서 보충할 수 있다.
b. 치환기
본 발명의 이중 효능제는, 측쇄가 치환기 Z1- 또는 Z1-Z2-에 접합된 Lys, Arg, Orn, Dap 또는 Dab의 잔기를 포함하는 잔기 Ψ를 포함하고, 상기 Z1은 모이어티 CH3-(CH2)10-22-(CO)- 또는 HOOC-(CH2)10-22-(CO)-를 나타내고, Z2는 존재하는 경우 스페이서를 나타낸다.
스페이서 Z2는 -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS2-ZS1, -ZS2-, -ZS3-, -ZS1ZS3-, -ZS2ZS3-, -ZS3ZS1-, -ZS3ZS2-, -ZS1ZS2ZS3-, -ZS1ZS3ZS2-, -ZS2ZS1ZS3-, -ZS2ZS3ZS1-, -ZS3ZS1ZS2-, -ZS3ZS2ZS1- 또는 ZS2ZS3ZS2-로부터 선택되고, 식 중에서,
ZS1은 이소Glu, β-Ala, 이소Lys 또는 4-아미노부타노일이고;
ZS2는 -(Peg3)m-이고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고;
ZS3-은 A, L, S, T, Y, Q, D, E, K, k, R, H, F 및 G로 구성된 군으로부터 선택되는 1-6개의 아미노산 유닛의 펩티드 서열이다.
일부 구체예에서, Z2는 식 -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS2-ZS1 또는 ZS2의 스페이서이고, 식 중에서, -ZS1-은 이소Glu, β-Ala, 이소Lys 또는 4-아미노부타노일이고; -ZS2-는 -(Peg3)m-이고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이다.
이론에 구속되지 않으면서, Z1의 탄화수소 사슬이 혈류 중 알부민에 결합하여, 본 발명의 이중 효능제를 효소에 의한 분해로부터 보호하여, 상기 이중 효능제의 반감기를 증진시킬 수 있는 것으로 사료된다.
상기 치환기는 또한 GLP-2 수용체 및/또는 GLP-1 수용체에 대해 이중 효능제의 역가를 조절할 수 있다.
치환기 Z1- 또는 Z1-Z2-는 관련 아미노산 잔기의 알파-탄소로부터 측쇄의 원위 말단(distal end)에서 관능기에 접합된다. 따라서, 해당 아미노산 (Lys, Arg, Orn, Dab, Dap) 측쇄가 상기 관능기에 의해 매개된 상호작용(예를 들면, 분자간 및 분자내 상호작용)에 참여하는 정상적 능력이 상기 치환기의 존재에 의해 감소되거나 또는 완전히 제거될 수 있다. 따라서, 상기 이중 효능제의 전체 특성은 상기 치환기에 접합된 실제 아미노산의 변화에 상대적으로 둔감할 수 있다. 결과적으로, 잔기 Lys, Arg, Orn, Dab 또는 Dap는 Ψ이 허용되는 임의의 위치에 존재할 수 있는 것으로 사료된다. 그러나, 특정한 구체예에서, 상기 치환기가 접합된 아미노산이 Lys 또는 Orn인 것이 유리할 수 있다.
모이어티 Z1은 상기 아미노산 측쇄 중 관능기에 공유적으로 결합될 수 있거나, 또는 대안적으로, 스페이서 Z2를 통해 아미노산 측쇄 관능기에 접합될 수 있다.
용어 "접합된(conjugated)"은 하나의 식별가능한 화학적 모이어티의 또 다른 모이어티로의 공유결합에 의한 부착, 및 이러한 모이어티들 사이의 구조적 상관관계를 설명하기 위해 본원에서 사용된다. 이는 특정 합성 방법을 암시하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
Z1, ZS1, ZS2, ZS3 및 치환기가 결합되는 아미노산 측쇄 (본원에서 집합적으로 Ψ라고 함) 사이의 결합은 펩티드성 (peptidic)이다. 즉, 유닛들이 아미드 축합 반응에 의해 결합될 수 있다.
Z1은 10 내지 24개의 탄소 (C) 원자, 예를 들면, 10 내지 22개의 C 원자, 예컨대 10 내지 20개의 C 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 포함한다. 바람직하게, 이는 적어도 10개 또는 적어도 11개의 C 원자를 가지며, 바람직하게 이는 20개 이하의 C 원자, 예를 들면, 18개 이하의 C 원자를 갖는다. 예를 들어, 탄화수소 사슬은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이는 18 또는 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, Z1은 도데카노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 옥타데카노일 및 에이코사노일, 바람직하게는 헥사데카노일, 옥타데카노일 또는 에이코사노일, 더 바람직하게는 옥타데카노일 또는 에이코사노일로부터 선택되는 기이다.
대안적으로, Z1 기는 식 HOOC-(CH2)12-22-COOH의 장쇄 포화된 α,ω-디카르복실산, 바람직하게는 지방족 사슬에 짝수 개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 포화된 α,ω-디카르복실산으로부터 유래된다. 예를 들어, Z1은:
13-카르복시트리데카노일, 즉 HOOC-(CH2)12-(CO)-;
15-카르복시펜타데카노일, 즉 HOOC-(CH2)14-(CO)-;
17-카르복시헵타데카노일, 즉 HOOC-(CH2)16-(CO)-;
19-카르복시노나데카노일, 즉 HOOC-(CH2)18-(CO)-; 또는
21-카르복시헤네이코사노일, 즉 HOOC-(CH2)20-(CO)-일 수 있다.
전술된 바와 같이, Z1은 스페이서 Z2에 의해 아미노산 측쇄에 접합될 수 있다. 존재하는 경우, 스페이서는 Z1 및 아미노산 측쇄에 부착된다.
스페이서 Z2는 -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS2-ZS1, -ZS2-, -ZS3-, -ZS1ZS3-, -ZS2ZS3-, -ZS3ZS1-, -ZS3ZS2-, -ZS1ZS2ZS3-, -ZS1ZS3ZS2-, -ZS2ZS1ZS3-, -ZS2ZS3ZS1-, -ZS3ZS1ZS2-, -ZS3ZS2ZS1- 또는 ZS2ZS3ZS2-를 가지며; 식 중에서,
-ZS1-은 이소Glu, β-Ala, 이소Lys 또는 4-아미노부타노일이고;
-ZS2-는 -(Peg3)m-이고, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고;
-ZS3-은 A (Ala), L (Leu), S (Ser), T (Thr), Y (Tyr), Q (Gln), D (Asp), E (Glu), K (L-Lys), k (D-Lys), R (Arg), H (His), F (Phe) 및 G (Gly)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-6개의 아미노산 유닛의 펩티드 서열이다.
용어 "이소Glu(isoGlu)" 및 "이소Lys(isoLys)"은 그의 측쇄 카르복실 또는 아민 관능기를 통해 결합에 참여하는 아미노산의 잔기를 나타낸다. 따라서, 이소Glu는 그의 알파 아미노기 및 측쇄 카르복실기를 통해 결합에 참여하고, 이소Lys은 그의 카르복실기 및 측쇄 아미노기를 통해 참여한다. 본 명세서의 상황에서, 용어 "γ-Glu" 및 "이소Glu"는 상호교환 가능하게 사용된다.
용어 Peg3은 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일 기를 나타내는데 사용된다.
ZS3은, 예를 들어 3 내지 6개의 아미노산 길이, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산 길이일 수 있다.
일부 구체예에서, ZS3의 아미노산은 독립적으로 K, k, E, A, T, I 및 L, 예를 들면, K, k, E 및 A, 예를 들면, K, k 및 E로부터 선택된다.
통상적으로 ZS3은 적어도 하나의 하전된(charged) 아미노산 (K, k, R 또는 E, 예를 들면, K, k 또는 E), 바람직하게는 2개 이상의 하전된 아미노산을 포함한다. 일부 구체예에서, 이는 적어도 2개의 양전하를 띤 아미노산 (K, k 또는 R, 구체적으로 K 또는 k), 또는 적어도 1개의 양전하를 띤 아미노산 (K, k 또는 R, 구체적으로 K 또는 k) 및 적어도 하나의 음전하를 띤 아미노산 (E)을 포함한다. 일부 구체예에서, ZS3의 모든 아미노산 잔기는 하전되어 있다. 예를 들어, ZS3은 교대로 양전하를 띤 아미노산과 음전하를 띤 아미노산의 사슬일 수 있다.
ZS3 모이어티의 예는 KEK, EKEKEK(서열번호 7), kkkkkk(서열번호 179), EkEkEk(서열번호 8), AKAAEK(서열번호 9), AKEKEK(서열번호 10), 및 ATILEK(서열번호 11)를 포함한다.
이론에 구속되지 않으면서, 지방산 사슬과 펩티드 백본 사이에 링커로 ZS3의 혼입은 혈청 알부민에 대한 그의 친화도를 증진시켜서 이중 효능제의 반감기를 증가시킬 수 있다고 사료된다.
일부 구체예에서, -Z2-는 -ZS1- 또는 -ZS1-ZS2-이고; 즉, -Z2-는 하기로부터 선택된다:
이소Glu(Peg3)0-3;
β-Ala(Peg3)0-3;
이소Lys(Peg3)0-3; 및
4-아미노부타노일(Peg3)0-3.
그러므로, 치환기 Z1-의 특정 예로는 하기를 포함한다:
[도데카노일], [테트라데카노일], [헥사데카노일], [옥타데카노일], [에이코사노일], [13-카르복시-트리데카노일], [15-카르복시-펜타데카노일], [17-카르복시-헵타데카노일], [19-카르복시-노나데카노일], [21-카르복시-헤네이코사노일].
보다 대략적으로, -Z2-는 -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS3-ZS1-, -ZS1-ZS3-, -ZS1-ZS3-ZS2-, -ZS3-ZS2-ZS1- 또는 ZS3-일 수 있다. 따라서, -Z2-는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
이소Glu(Peg3)0-3;
β-Ala(Peg3)0-3;
이소Lys(Peg3)0-3;
4-아미노부타노일(Peg3)0-3;
이소Glu(KEK)(Peg3)0-3;
β-Ala(KEK)(Peg3)0-3;
이소Lys(KEK)(Peg3)0-3;
4-아미노부타노일(KEK)(Peg3)0-3;
KEK(이소Glu)(서열번호 180);
KEK(β-Ala)(서열번호 181);
KEK(이소Lys)(서열번호 182);
KEK(4-아미노부타노일)(서열번호 183);
이소Glu(KEK)(서열번호 6);
β-Ala(KEK)(서열번호 184);
이소Lys(KEK)(서열번호 185);
4-아미노부타노일(KEK)(서열번호 186);
KEK(이소Glu)(Peg3)0-3;
KEK(β-Ala)(Prg3)0-3;
KEK(이소Lys)(Peg3)0-3; 및
KEK(4-아미노부타노일)(Peg3)0-3;
치환기 Z1-Z2-의 특정한 예는 하기를 포함한다:
[도데카노일]-이소Glu, [테트라데카노일]-이소Glu, [헥사데카노일]-이소Glu, [옥타데카노일]-이소Glu, [에이코사노일]-이소Glu,
[헥사데카노일]-βAla, [옥타데카노일]-βAla, [에이코사노일]-βAla, [테트라데카노일]-βAla, [도데카노일]-βAla,
[도데카노일]-이소Glu-Peg3, [테트라데카노일]-이소Glu-Peg3, [헥사데카노일]-이소Glu-Peg3, [옥타데카노일]-이소Glu-Peg3, [에이코사노일]-이소Glu-Peg3,
[도데카노일]- βAla-Peg3, [테트라데카노일]- βAla-Peg3, [헥사데카노일]- βAla-Peg3, [옥타데카노일]- βAla-Peg3, [에이코사노일]- βAla-Peg3,
[도데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-이소Glu-Peg3-Peg3,
[도데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [에이코사노일]- βAla-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-이소Lys, [테트라데카노일]-이소Lys, [헥사데카노일]-이소Lys, [옥타데카노일]-이소Lys, [에이코사노일]-이소Lys,
[헥사데카노일]-[4-아미노부타노일], [옥타데카노일]-[4-아미노부타노일], [에이코사노일]-[4-아미노부타노일], [테트라데카노일]-[4-아미노부타노일], [도데카노일]-[4-아미노부타노일],
[도데카노일]-이소Lys-Peg3, [테트라데카노일]-이소Lys-Peg3, [헥사데카노일]-이소Lys-Peg3, [옥타데카노일]-이소Lys-Peg3, [에이코사노일]-이소Lys-Peg3,
[도데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3, [테트라데카노일]- [4-아미노부타노일]-Peg3, [헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3,
[옥타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3, [에이코사노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3,
[도데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-이소Lys-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Glu, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Glu, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Glu,
[17-카르복시-헵타데카노일]-βAla, [19-카르복시-노나데카노일]-βAla, [21-카르복시-헤네이코사노일]-βAla, [15-카르복시-펜타데카노일]-βAla, [13-카르복시-트리데카노일]-βAla,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Glu-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Glu-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Glu-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]- βAla-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]- βAla-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]- βAla-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]- βAla-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]- βAla-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Glu-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]- βAla-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Lys, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Lys, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Lys,
[17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일], [19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일], [21-카르복시-헤네이코사노일]-[4-아미노부타노일], [15-카르복시-펜타데카노일]-[4-아미노부타노일], [13-카르복시-트리데카노일]-[4-아미노부타노일],
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Lys-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Lys-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Lys-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]- [4-아미노부타노일]-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]- βAla-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]- βAla-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Lys-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3 및 [21-카르복시-헤네이코사노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3.
치환기 Z1-Z2-의 추가적인 예는 하기를 포함한다:
[도데카노일]-이소Lys, [테트라데카노일]-이소Lys, [헥사데카노일]-이소Lys, [옥타데카노일]-이소Lys, [에이코사노일]-이소Lys,
[헥사데카노일]-[4-아미노부타노일], [옥타데카노일]-[4-아미노부타노일], [에이코사노일]-[4-아미노부타노일], [테트라데카노일]-[4-아미노부타노일], [도데카노일]-[4-아미노부타노일],
[헥사데카노일]-KEK, [옥타데카노일]- KEK, [에이코사노일]- KEK, [테트라데카노일]- KEK, [도데카노일]- KEK,
[도데카노일]-Peg3, [테트라데카노일]-Peg3, [헥사데카노일]-Peg3,
[옥타데카노일]-Peg3, [에이코사노일]-Peg3,
[도데카노일]-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-Peg3-Peg3,
[헥사데카노일]-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-Peg3-
Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-
Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-Peg3-Peg3-Peg3,
도데카노일]-이소Lys-Peg3, [테트라데카노일]-이소Lys-Peg3, [헥사데카노일]-이소Lys-Peg3, [옥타데카노일]-이소Lys-Peg3, [에이코사노일]-이소Lys-Peg3,
[도데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3, [테트라데카노일]- [4-아미노부타노일]-Peg3, [헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3, [옥타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3, [에이코사노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3,
[도데카노일]-KEK-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-Peg3, [에이코사노일]-KEK-Peg3,
[도데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-이소Lys-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-KEK-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]- KEK-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]- KEK -Peg3-Peg3, [에이코사노일]- KEK -Peg3-Peg3,
[도데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3, [테트라데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3, [헥사데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3, [옥타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3, [에이코사노일]-이소Glu-KEK-Peg3,
[도데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3, [테트라데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3, [헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3, [옥타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3, [에이코사노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3,
[도데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3, [테트라데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3, [헥사데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3, [옥타데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3, [에이코사노일]-이소Lys-KEK-Peg3,
[도데카노일]-βAla-KEK-Peg3, [테트라데카노일]-βAla-KEK-Peg3, [헥사데카노일]-βAla-KEK-Peg3, [옥타데카노일]-βAla-KEK-Peg3, [에이코사노일]-βAla-KEK-Peg3,
[도데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3, [에이코사노일]-KEK-이소Glu-Peg3,
[도데카노일]-KEK-βAla-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-βAla-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-βAla-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-βAla-Peg3, [에이코사노일]-KEK-βAla-Peg3,
[도데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3, [에이코사노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3,
[도데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3, [에이코사노일]-KEK-이소Lys-Peg3,
[도데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3,
[도데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [테트라데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [헥사데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [옥타데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [에이코사노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Glu, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Glu, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu, [21-카르복시-hen21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Glu,
[17-카르복시-헵타데카노일]-βAla, [19-카르복시-노나데카노일]-βAla, [21-카르복시-헤네이코사노일]-βAla, [15-카르복시-펜타데카노일]-βAla, [13-카르복시-트리데카노일]-βAla,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Lys, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Lys, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Lys,
[17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일], [19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일], [21-카르복시-헤네이코사노일]-[4-아미노부타노일], [15-카르복시-펜타데카노일]-[4-아미노부타노일], [13-카르복시-트리데카노일]-[4-아미노부타노일],
[17-카르복시-헵타데카노일]-KEK, [19-카르복시-노나데카노일]- KEK, [21-카르복시-헤네이코사노일]- KEK, [15-카르복시-펜타데카노일]- KEK, [13-카르복시-트리데카노일]- KEK,
[13-카르복시-트리데카노일]-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Glu-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Glu-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Glu-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]- βAla-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]- βAla-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]- βAla-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]- βAla-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]- βAla-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Lys-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Lys-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Lys-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]- [4-아미노부타노일]-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Glu-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]- βAla-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]- βAla-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Lys-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]- KEK-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]- KEK -Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]- KEK -Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]- KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Glu-KEK-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Lys-KEK-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-βAla-KEK-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-βAla-KEK-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-βAla-KEK-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-βAla-KEK-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-βAla-KEK-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-이소Lys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-이소Glu-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-βAla-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-βAla-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-βAla-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-βAla-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-βAla-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-이소Lys-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-βAla-KEK-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-카르복시-트리데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [15-카르복시-펜타데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [19-카르복시-노나데카노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3, [21-카르복시-헤네이코사노일]-KEK-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3.
특정한 바람직한 치환기 Z1- 및 Z1-Z2-는 하기를 포함한다:
[헥사데카노일], [옥타데카노일], [17-카르복시-헵타데카노일], [19-카르복시-노나데카노일],
[헥사데카노일]-이소Glu, [옥타데카노일]-이소Glu,
[헥사데카노일]-βAla, [옥타데카노일]-βAla,
[헥사데카노일]-이소Glu-Peg3,
[헥사데카노일]-βAla-Peg3,
[헥사데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3,
[헥사데카노일]-βAla-Peg3-Peg3,
[헥사데카노일]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[헥사데카노일]-이소Lys,
[헥사데카노일]-[4-아미노부타노일],
[헥사데카노일]-이소Lys-Peg3,
[헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3,
[헥사데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3,
[헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3,
[헥사데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3,
[헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu,
[17-카르복시-헵타데카노일]-βAla,
[19-카르복시-노나데카노일]-βAla,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-βAla-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-βAla-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-βAla-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-βAla-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys,
[17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일],
[19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일],
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]- [4-아미노부타노일]-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-Peg3-Peg3-Peg3.
보다 바람직한 치환기 Z1-Z2-는 하기를 포함한다:
[헥사데카노일]-이소Glu,
[헥사데카노일]-βAla,
[헥사데카노일]-이소Glu-Peg3,
[헥사데카노일]-βAla-Peg3,
[헥사데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3,
[헥사데카노일]-이소Lys,
[헥사데카노일]-이소Lys-Peg3,
[헥사데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-Peg3-Peg3-Peg3.
더욱 바람직한 치환기 Z1-Z2-는 하기를 포함한다:
[헥사데카노일]-KEK, [옥타데카노일]-KEK,
[헥사데카노일]-βAla-Peg3,
[헥사데카노일]-KEK-Peg3,
[헥사데카노일]-KEK-Peg3-Peg3,
[헥사데카노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-KEK,
[19-카르복시-노나데카노일]-KEK,
[17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-KEK-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-KEK-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-KEK
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Lys-KEK
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Lys-KEK,
[17-카르복시-헵타데카노일]-βAla-KEK
[19-카르복시-노나데카노일]-βAla-KEK, [17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK,
[19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK,
[17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3,
[헥사데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3,
[헥사데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK,
[19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK,
[17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-[4-아미노부타노일]-KEK-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-KEK-Peg3-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3,
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3,
[19-카르복시-노나데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3.
선택적으로 스페이서에 의해, 아미노산 측쇄에 접합된, 상이한 치환기 (지방산, FA)를 포함하는 Ψ의 예가 하기에 예시된다:
지방산 FA
또한, 라이신 잔기의 측쇄에 접합된, 치환기 [헥사데카노일]-이소Glu가 하기에 예시된다:
따라서, Lys 잔기의 측쇄는 아미드 결합을 통해 이소Glu 스페이서 -Z2-(-ZS1-)의 측쇄 카르복실기에 공유적으로 부착된다. 헥사데카노일기 (Z1)는 아미드 결합을 통해 이소Glu 스페이서의 아미노기에 공유적으로 부착된다.
라이신 잔기의 측쇄에 접합된 치환기 [헥사데카노일]-[4-아미노부타노일]-이 하기에 예시된다.
라이신 잔기의 측쇄에 접합된 치환기 [(헥사데카노일)이소-Lys]-이 하기에 예시된다.
라이신 잔기의 측쇄에 접합된 치환기 [(헥사데카노일)β-Ala]-가 하기에 예시된다.
-Z2-Z1 조합의 일부 추가적인 특정 예가 하기에 예시된다. 각 경우에, ---는 Ψ의 아미노산 성분의 측쇄의 부착점을 나타낸다:
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-Peg3-Peg3
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소-Lys-Peg3
[17-카르복시-헵타데카노일]-β-Ala-Peg3
4-[17-카르복시-헵타데카노일]아미노부타노일-Peg3
[17-카르복시-헵타데카노일]-KEK-이소Glu-Peg3-Peg3
[17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu-KEK-Peg3-Peg3
당업자는 본 발명의 상황에서 사용된 치환기를 제조하고, 이중 효능제 펩티드에서 적절한 아미노산의 곁사슬에 이를 접합하는 적합한 기술을 알고 있을 것이다. 적합한 화학의 예를 위해, 본원에 참조에 의해 포함된, WO98/08871, WO00/55184, WO00/55119, Madsen et al., J. Med. Chem. 50:6126-32 (2007), 및 Knudsen et al., J. Med Chem. 43:1664-1669 (2000)를 참조한다.
c. 이중 효능제의 합성
고체상 또는 액체상 펩티드 합성 방법에 의해 본 발명의 이중 효능제를 합성하는 것이 바람직하다. 본 상황에서, WO 98/11125, 및 특히, Fields, G.B. et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition), 및 본원의 실시예를 참조할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 이중 효능제는 예를 들어, 하기를 포함하는 방법을 포함한, 다수의 방법으로 합성 또는 생산될 수 있다:
(a) 고체상 또는 액체상 펩티드 합성 방법에 의해 이중 효능제를 합성하고, 그에 의해 수득된 합성된 이중 효능제를 회수하는 단계; 또는
(b) 전구체 펩티드를 코딩하는 핵산 구조체로부터 전구체 펩티드 서열을 발현시키고, 발현 산물을 회수하고, 상기 전구체 펩티드를 변형하여 본 발명의 화합물을 수득하는 단계.
전구체 펩티드는 하나 이상의 비-단백질생성(non-proteinogenic) 아미노산, 예를 들며, Aib, Orn, Dap 또는 Dab의 도입, 잔기 Ψ에 친지성 치환기 Z1 또는 Z1-Z2-의 도입, 적당한 말단기 R1 및 R2의 도입 등에 의해 변형될 수 있다.
발현은 통상적으로 전구체 펩티드를 코딩하는 핵산으로부터 수행되고, 이러한 핵산을 포함하는 세포 또는 무-세포 발현 시스템에서 수행될 수 있다.
고체상 또는 액체상 펩티드 합성에 의해 본 발명의 유사체(analogue)를 합성하는 것이 바람직하다. 본 상황에서, WO 98/11125, 및 특히, Fields, GB et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition), 및 본원의 실시예를 참조할 수 있다.
재조합 발현을 위해, 전구체 펩티드를 코딩하는 핵산 단편을 일반적으로 적절한 벡터로 삽입하여 클로닝 또는 발현 벡터를 형성할 것이다. 벡터는 적용 목적 및 타입에 따라, 플라스미드, 파아지, 코스미드(cosmid), 미니-염색체(mini-chromosome), 또는 바이러스의 형태일 수 있으나, 소정의 세포에서 일시적으로만 발현되는 네이키드(naked) DNA도 중요한 벡터이다. 바람직한 클로닝 및 발현 벡터 (플라스미드 벡터)는 자율 복제가 가능하여, 후속 클로닝을 위한 높은 수준의 발현 또는 높은 수준의 복제를 목적으로 높은 카피 수를 가능하게 한다.
일반적인 개요에서, 발현 벡터는 5'→3' 방향으로 및 작동가능한 연결로, 하기 특징을 포함한다: 핵산 단편의 발현을 유도하기 위한 프로모터, 선택적으로 (세포외 단계로, 또는 적용가능한 경우, 주변세포질 (periplasma)로) 분비를 가능하게 하는 리더(leader) 펩티드를 코딩하는 핵산 서열, 전구체 펩티드를 코딩하는 핵산 단편, 및 선택적으로 종결인자(terminator)를 코딩하는 핵산 서열. 이들은 추가적인 특징, 예를 들면, 선택가능한 마커 및 복제 기원을 포함할 수 있다. 생산 균주 또는 세포주에서 발현 벡터로 작동할 때, 벡터는 숙주 세포 게놈으로 통합될 수 있는 것이 바람직할 수 있다. 당업자는 적합한 벡터에 매우 익숙하고, 그의 특정 요건에 따라 이를 설계할 수 있다.
본 발명의 벡터는 숙주 세포를 형질전환시켜서 전구체 펩티드를 생산하기 위해 사용된다. 이러한 형질전환된 세포는 핵산 단편 및 벡터의 증식에 사용되고, 및/또는 전구체 펩티드의 재조합 생산에 사용되는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다.
바람직한 형질전환된 세포는 미생물, 예를 들면, 박테리아 [예를 들면, 종 에스케리치아(Escherichia) (예를 들면, 대장균 (E. coli)), 바실러스(Bacillus) (예를 들면, 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis)), 살모넬라 (Salmonella), 또는 미코박테리움 (Mycobacterium) (바람직하게는 비-병원성, 예를 들면, 마이코박테리움 보비스 BCG (M. bovis BCG)), 효모 (예를 들면, 사카로마이세스 세레비지에 (Saccharomyces cerevisiae) 및 피키아 파스토리스 (Pichia pastoris)), 및 원생생물 (protozoans)이 있다. 대안적으로, 형질전환된 세포는 다세포 유기체로부터 유래될 수 있고, 즉, 이는 진균 세포, 곤충 세포, 조류 세포, 식물 세포, 또는 동물 세포, 예를 들면, 포유동물 세포일 수 있다. 클로닝 및/또는 최적화된 발현을 위해, 형질전환된 세포는 본 발명의 핵산 단편을 복제할 수 있는 것이 바람직하다. 핵산 단편을 발현하는 세포는 본 발명의 펩티드의 소규모 또는 대규모 제조에 이용될 수 있다.
형질전환된 세포에 의해 전구체 펩티드를 생산하는 경우, 필수적이지는 않지만, 발현 산물을 배양 배지로 분비시키는 것이 편리하다.
d. 약학적 조성물
본 발명의 일 양태는 담체와 함께, 본 발명에 따른 이중 효능제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 조성물은 약학적 조성물이고, 상기 담체는 약학적으로 허용되는 담체이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 이중 효능제, 또는 그의 염 또는 용매화물을 담체, 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 이중 효능제, 또는 그의 염 또는 용매화물, 구체적으로 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 보관 또는 투여를 위해 제조되고, 본 발명의 이중 효능제, 또는 그의 염 또는 용매화물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 조성물 또는 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
염기에 의해 형성된 적합한 염은 금속 염, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염; 암모니아 염 및 유기 아민 염, 예를 들면, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 저급 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민 (예를 들면, 에틸-터트-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민), 또는 저급 모노-, 디- 또는 트리-(히드록시알킬)아민 (예컨대, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민)에 의해 형성된 염을 포함한다. 내부 염 (internal salt)이 또한 형성될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물이 염기성 모이어티를 포함할 때, 염은 유기산 또는 무기산을 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 염은 하기 산으로부터 형성될 수 있다: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 옥살산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 히드로브롬산, 인산, 질산, 황산, 벤조산, 탄산, 요산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 (즉, 4-메틸벤젠-술폰산), 캄포르술폰산, 2-아미노에탄술폰산, 아미노메틸포스폰산 및 트리플루오로메탄술폰산 (후자는 또한 트리플산 (triflic acid)이라 함), 및 기타 공지된 약학적으로 허용되는 산. 아미노산, 예를 들면, 라이신, 글리신 또는 페닐알라닌에 의해 아미노산 부가 염도 형성될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 이중 효능제가 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 1 mL 주사용액으로 제형화된다.
e. 적정 용량 및 치료 용량
용량은 적정 용량(titration dose) 또는 치료 용량(treatment dose)일 수 있다.
용어 "적정 용량"은 치료 용량으로 투여하기 전에 적정 기간 동안 각 투여 시 환자에게 투여되는 이중 효능제의 용량을 의미한다. 각 적정 용량은 이중 효능제 0.1 mg 내지 10.0 mg의 양이다. 본원에 제시된 용량, 투여 용법, 및 투여 프로토콜은 적정 용량에 동일하게 적용된다.
용어 "치료 용량"은 치료 기간 동안 매 투여 시 환자에게 투여되는 이중효능제의 용량을 의미한다. 각 치료 용량은 이중 효능제 0.1 mg 내지 10.0 mg의 양이다. 본원에 제시된 용량, 투여 용법, 및 투여 프로토콜은 적정 용량에 동일하게 적용된다.
f. 투여 용법(Dosage Regime)
본 발명에 따르면, 이중 GLP-1/GLP-2 효능제는 체중 증가를 감소시키거나 또는 억제하거나, 음식 섭취를 감소시키거나, 식욕을 감소시키거나, 체중 감소를 촉진하거나, 또는 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환, 또는 비만-유도 수면 무호흡증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이중 효능제를 환자에게 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에서 사용하기 위한 것이다. 즉, 이 방법은 이중 효능제를 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량의 이중 효능제를 단일 투여(즉, 단일 투여 사건)로 환자에게 투여한다. 즉, 이중 효능제는 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg의 단일 용량 제제(single dosage formulation)로 환자에게 투여된다. 이러한 단일 용량 제제는 환자에게 1회 또는 복수회 투여될 수 있으며, 여기서 환자에게 투여하기 위한 다중 용량 제제 각각이 동일한 양의 이중 효능제를 포함할 필요는 없다. 즉, 이중 효능제는 일련의 단일 투여로 환자에게 투여될 수 있으며, 여기서 각각의 단일 투여는 동일한 양의 이중 효능제를 포함하지 않을 수 있다. 환자에 대한 이중 효능제의 각 투여는 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg의 용량이 되도록 독립적으로 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명은 체중 증가 감소 또는 억제, 음식 섭취 감소, 식욕 감소, 체중 감소 촉진, 또는 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 또는 비만-유도 수면 무호흡증의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 이중 효능제를 환자에게 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량으로 1회 이상 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에서의 용도를 위한 본원에 기술된 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
a. 용량
일 양태에서, 이중 효능제는 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.0 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.1 mg 내지 약 10.0 mg, 약 1.2 mg 내지 약 10.0 mg, 약 1.3 mg 내지 약 10.0 mg, 또는 약 1.4 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.5 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.6 mg 내지 약 10.0 mg, 약 1.7 mg 내지 약 10.0 mg, 약 1.8 mg 내지 약 10.0 mg, 또는 약 1.9 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.0 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.1 mg 내지 약 10.0 mg, 또는 약 2.2 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.25 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 3.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 6.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8.0 mg 내지 약 10.0 mg, 또는 약 9.0 mg 내지 약 10.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
일 양태에서, 이중 효능제는 약 0.1 mg 내지 약 9.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.0 mg 내지 약 9.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.1 mg 내지 약 9.0 mg, 약 1.2 mg 내지 약 9.0 mg, 약 1.3 mg 내지 약 9.0 mg, 또는 약 1.4 mg 내지 약 9.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.5 mg 내지 약 9.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.6 mg 내지 약 9.0 mg, 약 1.7 mg 내지 약 9.0 mg, 약 1.8 mg 내지 약 9.0 mg, 또는 약 1.9 mg 내지 약 9.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.0 mg 내지 약 9.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.1 mg 내지 약 9.0 mg, 또는 약 2.2 mg 내지 약 9.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.25 mg 내지 약 9.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 3.0 mg 내지 약 9.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 9.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 9.0 mg, 약 6.0 mg 내지 약 9.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 9.0 mg, 또는 약 8.0 mg 내지 약 9.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
일 양태에서, 이중 효능제는 약 0.1 mg 내지 약 8.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.0 mg 내지 약 8.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.1 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1.2 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1.3 mg 내지 약 8.0 mg, 또는 약 1.4 mg 내지 약 8.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.5 mg 내지 약 8.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.6 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1.7 mg 내지 약 8.0 mg, 약 1.8 mg 내지 약 8.0 mg, 또는 약 1.9 mg 내지 약 8.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.0 mg 내지 약 8.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.1 mg 내지 약 8.0 mg, 또는 약 2.2 mg 내지 약 8.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.25 mg 내지 약 8.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 3.0 mg 내지 약 8.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 8.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 8.0 mg, 약 6.0 mg 내지 약 8.0 mg, 또는 약 7.0 mg 내지 약 8.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.0 mg 내지 약 7.5 mg, 약 1.0 mg 내지 약 7.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 5.0 mg의 용량, 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg, 또는 약 1.0 mg 내지 약 3.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.5 mg 내지 약 7.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.5 mg 내지 약 7.0 mg, 약 1.5 mg 내지 약 6.0 mg, 약 1.5 mg 내지 약 5.0 mg, 약 1.5 mg 내지 약 4.0 mg, 또는 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.0 mg 내지 약 7.5 mg, 약 2.0 mg 내지 약 7.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 6.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg, 또는 약 2.0 mg 내지 약 3.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.25 mg 내지 약 7.5 mg, 약 2.25 mg 내지 약 7.0 mg, 약 2.25 mg 내지 약 6.0 mg, 약 2.25 mg 내지 약 5.0 mg, 약 2.25 mg 내지 약 4.0 mg, 또는 약 2.25 mg 내지 약 3.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 4.0 mg 내지 약 7.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 4.0 mg 내지 약 6.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
일 양태에서, 이중 효능제는 1.0 mg 내지 7.5 mg, 1.0 mg 내지 7.0 mg, 1.0 mg 내지 6.0 mg, 1.0 mg 내지 5.0 mg, 1.0 mg 내지 4.0 mg, 또는 1.0 mg 내지 3.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 1.5 mg 내지 7.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 1.5 mg 내지 7.0 mg, 1.5 mg 내지 6.0 mg, 1.5 mg 내지 5.0 mg, 1.5 mg 내지 4.0 mg, 또는 1.5 mg 내지 3.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 2.0 mg 내지 7.5 mg, 2.0 mg 내지 7.0 mg, 2.0 mg 내지 6.0 mg, 2.0 mg 내지 5.0 mg, 2.0 mg 내지 4.0 mg, 또는 2.0 mg 내지 3.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 2.25 mg 내지 7.5 mg, 2.25 mg 내지 7.0 mg, 2.25 mg 내지 6.0 mg, 2.25 mg 내지 5.0 mg, 2.25 mg 내지 4.0 mg, 또는 2.25 mg 내지 3.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 4.0 mg 내지 7.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 4.0 mg 내지 6.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
일 양태에서, 용량은 0.6 mg 초과이다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.5 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
일부 양태에서, 이중 효능제는 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 9.0 mg 또는 약 10.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 양태에서, 이중 효능제는 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg, 6.0 mg, 6.5 mg, 7.0 mg, 7.5 mg, 8.0 mg, 9.0 mg 또는 10.0 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
b. 투여
본원에 기술된 이중 효능제의 투여는 당업계에서 일반적이거나 표준적인 임의의 투여 방식, 예를 들어 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 설하, 비강내, 피내, 좌약 경로 또는 이식에 의해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 바람직한 구체예에서, 투여는 피하 주사에 의해 수행된다.
본 발명의 투여 용법은 이중 효능제의 1회 용량 초과의 투여를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본 발명은 체중 증가를 감소시키거나 억제하거나, 음식 섭취를 감소시키거나, 식욕을 감소시키거나, 체중 감소를 촉진하거나, 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 또는 비만-유도 수면 무호흡증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이중 효능제를 환자에게 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량으로 1회 이상 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에서의 용도를 위한, 본원에 기술된 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량으로 이중 효능제를 환자에게 2회 이상 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 이중 효능제의 환자로의 각 투여는 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량으로 수행된다.
상기 방법이 환자에게 이중 효능제를 1회 초과로 투여하는 것을 포함하는 것인 본 발명의 일부 양태에서, 이중 효능제의 용량은 각각의 투여에서 상이할 수 있다. 즉, 각 투여 시 이중 효능제의 용량이 동일할 필요는 없다. 그러나, 상기 방법이 환자에게 이중 효능제를 1회 초과로 투여하는 것을 포함하는 것인 본 발명의 다른 양태에서, 이중 효능제의 용량은 각 투여에서 동일하거나 실질적으로 동일할 수 있다.
본 발명의 일부 양태의 경우, 일련의 단일 투여가 환자에게 전달되며, 여기서 단일 투여의 초기 과정은 단일 용량 제형 내 이중 효능제의 용량을 이어서 증가시킬 수 있다. 일부 양태에서, 초기 과정은 단일 투여 제제에서 이중 효능제의 증가하는 양의 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 이상의 투여 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 초기 과정 후, 단일 용량 제형 중 이중 효능제의 후속 투여량은 초기 과정의 마지막 용량과 동일할 수 있거나 초기 과정의 마지막 용량보다 더 낮을 수 있거나, 초기 코스의 마지막 용량보다 더 높을 수 있다. 특정 양태에서, 초기 과정 후, 단일 용량 제형 내 이중 효능제의 후속 투여량은 초기 과정의 마지막 용량과 동일하거나 거의 동일할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 투여는 이중 효능제의 매주(weekly) 투여를 포함한다.
"매주(weekly)"라는 기재는 대략 7일마다, 예를 들어 대략 5일, 5.5일, 6일, 6.5일, 7일, 7.5일, 8일, 8.5일 또는 9일마다를 의미하고, 각 "일"은 대략 24시간 기간으로 계산된다. 당해 분야에서 이해되는 바와 같이, 투여 간 시간은 어느 정도 다양할 수 있어서, 각각의 투여가 모두 정확히 동일한 시간 만큼 분리되지 않는다. 이는 종종 의사의 재량에 따라 좌우된다. 따라서, 용량은 임상적으로 허용되는 시간 범위에 따라 시간적으로 분리될 수 있다.
본원에 기술된 본 발명의 일 양태에서, "매주"라는 기재는 7일 ± 2일을 의미할 수 있다. 즉, 투여는 명시된 날짜로부터 최대 2일 전, 또는 최대 2일 후까지 이루어질 수 있다. 따라서, 투여는 명시된 일자로부터 2일 또는 1일 전, 또는 1일 또는 2일 후에 이루어질 수 있다.
일 양태에서, 이중 효능제는 약 1.5 mg 내지 약 7.5 mg, 예를 들어, 약 1.5 mg 내지 약 6.0 mg, 예를 들어, 약 1.5 mg 내지 약 4.0 mg, 예를 들어, 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.0 mg 내지 약 7.5 mg, 예를 들어, 약 2.0 mg 내지 약 6.0 mg, 예를 들어, 약 2.0 mg 내지 약 4.0 mg, 예를 들어 약 2.0 mg 내지 약 3.5 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 약 2.25 mg 내지 약 3.5 mg의 용량으로 매주 투여된다.
일 양태에서, 이중 효능제는 1.5 mg 내지 7.5 mg, 예를 들어, 1.5 mg 내지 6.0 mg, 예를 들어, 1.5 mg 내지 4.0 mg, 예를 들어, 1.5 mg 내지 3.5 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 2.0 mg 내지 7.5 mg, 예를 들어, 2.0 mg 내지 6.0 mg, 예를 들어, 2.0 mg 내지 4.0 mg, 예를 들어, 2.0 mg 내지 3.5 mg의 용량으로 매주 투여된다. 일 양태에서, 이중 효능제는 2.25 mg 내지 3.5 mg의 용량으로 매주 투여된다.
일 양태에서, 환자에게 투여되는 용량의 횟수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12회 이상의 용량일 수 있다. 즉, 일부 양태에서, 이중 효능제는 환자에게 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회 또는 12회 이상 투여된다. 일부 양태에서, 상기 방법은 이중 효능제의 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회 또는 12회 이상의 투여를 포함한다. 일부 양태에서, 이중 효능제는 환자에게 약 0.1 내지 10.0 mg(또는 본원에 기술된 임의의 다른 용량)으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회 또는 12회 이상 투여된다. 일부 양태에서, 상기 방법은 약 0.1 내지 10.0 mg의 용량(또는 본원에 기술된 임의의 다른 용량)의 이중 효능제의 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회 또는 12회 이상 투여를 포함한다. 일 양태에서, 4회 용량이 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 상기 방법은 이중 효능제를 약 0.1 내지 10.0 mg의 용량(또는 본원에 기재된 임의의 다른 용량)으로 4회 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 12회 용량이 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 상기 방법은 이중 효능제를 약 0.1 내지 10.0 mg의 용량(또는 본원에 기재된 임의의 다른 용량)으로 12회 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 효능제는 매번 동일한 용량으로 투여될 수 있다. 일 양태에서, 이중 효능제의 환자에 대한 각각의 투여는 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량이다.
일 양태에서, 다수의 용량이 수주, 수개월에 걸쳐 또는 1년 또는 1년 초과 동안 환자에게 투여된다.
일 양태에서, 다수의 용량이 환자에게 매주 수주 또는 수개월에 걸쳐, 또는 1년 또는 1년 초과 동안 투여된다.
일 양태에서, 효능제는 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
c. 적정 및 치료
일부 양태에서, 이중 효능제는 적정 용법(titration regime)에 따라 환자에게 투여된다. 적정 용법은 "적정 기간(titration period)"에 이중 효능제의 1회 이상 투여의 초기 세트 및 뒤이은 "치료 기간(treatment period)"에 이중 효능제의 1회 이상 투여의 세트를 포함한다. 일반적으로, 적정 기간의 각 투여 시 이중 효능제의 용량은 치료 기간의 각 투여 시 용량보다 낮다.
적정 기간의 첫 번째 목적은 환자를 이중 효능제의 부작용에 적응시키는 것이다. 이중 효능제의 초기 투여는 환자가 적응함에 따라 추가 투여 후 중증도가 감소하는 부작용을 가져올 수 있다. 적정 기간에 이중 효능제를 더 낮은 용량으로 투여하면 이러한 부작용의 초기 중증도를 줄일 수 있다. 적정 기간의 두 번째 목적은 환자에 대한 이중 효능제의 적절한 용량을 결정하는 것일 수 있다. 이중 효능제의 용량은 적정 기간에 걸쳐 증가될 수 있어서, 의사가 다양한 용량에서 부작용을 관찰하고, 그에 의해 치료에 적합한 용량을 결정할 수 있게 한다.
따라서, 일부 양태에서, 본 발명은 체중 증가를 감소시키거나 억제하거나, 음식 섭취를 감소시키거나, 식욕을 감소시키거나, 체중 감소를 촉진하거나, 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 또는 비만-유도 수면 무호흡증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이중 효능제를 환자에게 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량으로 1회 이상 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은 환자에게 이중 효능제를 적정 용량으로 1회 이상 투여하고, 환자에게 치료 용량으로 이중 효능제를 1회 이상 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에서의 용도를 위한, 본원에 기술된 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 즉, 일부 양태에서, 상기 방법은 이중 효능제를 환자에게 적정 용량으로 적어도 1회 및 치료 용량으로 적어도 1회 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 환자에게 적정 용량으로 이중 효능제를 1회 초과 투여(즉, 2회 이상 투여)하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 적정 용량으로 환자에게 이중 효능제를 3회 이상, 4회 이상 또는 5회 이상 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 적정 용량으로 환자에게 이중 효능제를 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 방법은 적정 용량으로 이중 효능제를 환자에게 2회 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 방법은 이중 효능제를 환자에게 적정 용량으로 5회 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 용량을 증가시키기 전에 더 낮은 용량의 초기 적정 기간이 적어도 1회 있을 수 있다. 일 양태에서, 적정 기간은 더 낮은 용량의 1, 2, 3 또는 4회 용량으로 구성될 수 있으며, 바람직하게는 용량은 매번 동일한다. 일 양태에서, 적정 기간은 더 낮은 용량의 1회 용량으로 구성된다. 일 양태에서, 적정 기간은 더 낮은 용량의 2회 용량으로 구성된다.
바람직한 양태에서, 적정 용량은 매주 투여된다. 달리 말하면, 일부 양태에서, 상기 방법은 이중 효능제를 환자에게 적정 용량으로 매주 1회 투여하는 것을 포함한다.
적정 용량은 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같은 임의의 용량의 이중 효능제일 수 있다. 일부 양태에서, 적정 용량은 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg이다. 일부 양태에서, 적정 용량은 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg, 예를 들어 약 1.5 mg 내지 약 6.0 mg이다. 따라서, 일부 양태에서, 상기 방법은 약 1.5 mg 내지 약 6.0 mg의 적정 용량으로 이중 효능제를 환자에게 적어도 1회 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 적정 용량은 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg, 예를 들어 약 1.5 mg 내지 약 4.0 mg이다. 일 양태에서, 적정 용량은 약 1.0 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg, 또는 약 1.5 mg 내지 약 3.0 mg이다. 일 양태에서, 적정 용량은 약 1.0 mg, 2.0 mg, 2.25 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg 또는 6.0 mg이다. 일부 양태에서, 적정 용량은 2.0 mg이다. 일부 양태에서, 적정 용량은 매주 1회 투여되는 2.0 mg이다. 일부 양태에서, 적정 용량은 4.0 mg이다. 일부 양태에서 적정 용량은 매주 1회 투여되는 4.0 mg이다.
적정 용량은 각 투여 시 동일하지 않아도 된다. 즉, 적정 기간 내에 환자에게 상이한 적정 용량이 투여될 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본 발명은 체중 증가를 감소시키거나 억제하거나, 음식 섭취를 감소시키거나, 식욕을 감소시키거나, 체중 감소를 촉진하거나, 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 또는 비만-유도 수면 무호흡증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이중 효능제를 환자에게 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량으로 1회 이상 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은 이중 효능제를 환자에게 하나 이상의 적정 용량으로 적어도 1회 투여하고, 이중 효능제를 환자에게 치료 용량으로 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에서의 용도를 위한 본원에 기술된 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 상이한 적정 용량을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 2, 3, 또는 4개의 상이한 적정 용량을 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 방법은 2개의 상이한 적정 용량을 포함한다. 각각의 적정 용량은 본원의 다른 곳에서 설명된 임의의 용량의 이중 효능제일 수 있다.
일부 양태에서, 모든 적정 용량은 동일하다(즉, 적정 기간에 이중 효능제의 환자로의 모든 투여에 대해 동일한, 하나의 적정 용량이 있다).
일부 양태에서, 상기 방법은 환자에게 이중 효능제를 3.5 mg의 적정 용량으로 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 2.0 mg의 적정 용량으로 이중 효능제를 환자에게 2회 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 2.0 mg의 적정 용량으로 환자에게 이중 효능제를 2회 투여하고, 4.0 mg의 적정 용량으로 환자에게 이중 효능제를 3회 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 환자에게 치료 용량으로 이중 효능제를 1회 초과 투여(즉, 2회 이상 투여)하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 환자에게 치료 용량으로 이중 효능제를 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 6회 이상, 7회 이상, 8회 이상, 9회 이상, 10회 이상, 11회 이상 또는 12회 이상의 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 환자에게 치료 용량으로 이중 효능제를 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12회 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 방법은 환자에게 치료 용량으로 이중 효능제를 3회 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 방법은 환자에게 치료 용량으로 이중 효능제를 10회 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 방법은 환자에게 치료 용량으로 이중 효능제를 7회 투여하는 것을 포함한다.
치료 용량은 필요한 만큼 지속적으로 투여될 수 있다. 치료 용량의 이중 효능제는 예를 들어 1개월 내지 20년의 기간, 예를 들어 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 , 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년, 11년, 12년 13년, 14년, 15년, 16년, 17년, 18년, 19년 또는 20년의 기간 동안 환자에게 투여될 수 있다.
예를 들어, 치료 용량은 예를 들어 1개월 내지 20년의 기간 동안, 예를 들어 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년, 11년, 12년 13년, 14년, 15년, 16년, 17년, 18년, 19년 또는 20년의 기간 동안 환자에게 매주 투여될 수 있다.
치료 용량은 이중 효능제의 본원에 기술된 임의의 용량일 수 있다. 일부 양태에서, 치료 용량은 약 0.1 mg 내지 약 10.0 mg이다. 일부 양태에서, 치료 용량은 약 1.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 1.5 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 2.25 mg 내지 약 10.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 5.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 6.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 7.0 mg 내지 약 10.0 mg, 약 8.0 mg 내지 약 10.0 mg, 또는 약 9.0 mg 내지 약 10.0 mg이다. 일부 양태에서, 치료 용량은 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 9.0 mg 또는 약 10.0 mg이다. 일부 양태에서 치료 용량은 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg, 6.0 mg, 6.5 mg, 7.0 mg, 7.5 mg, 8.0 mg, 9.0 mg 또는 10.0 mg이다.
일반적으로, 이중 효능제가 치료 용량으로 환자에게 1회 이상 투여되는 것(즉, 치료 용량의 이중 효능제의 복수 투여)인 양태에서, 치료 기간 중 모든 투여는 동일한 용량으로 수행된다. 따라서, 일부 양태에서, 모든 치료 용량은 동일하다(즉, 치료 기간에 환자로의 이중 효능제의 모든 투여에 대해 동일한, 하나의 치료 용량이 존재한다).
그러나, 각 투여 시 치료 용량이 동일할 필요는 없다. 즉, 치료 기간 내에 환자에게 상이한 치료 용량이 투여될 수 있다. 치료 용량은 이중 효능제에 대한 환자의 반응에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 환자가 주어진 치료 용량에서 중증 부작용이 발생하는 경우, 부작용의 중증도를 줄이기 위해 향후 투여 시 치료 용량을 낮출 수 있다.
따라서, 일부 양태에서 본 발명은 체중 증가를 감소시키거나 억제하거나, 음식 섭취를 감소시키거나, 식욕을 감소시키거나, 체중 감소를 촉진하거나, 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 또는 비만-유도 수면 무호흡증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이중 효능제를 환자에게 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량으로 1회 이상 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은 하나 이상의 적정 용량으로 환자에게 이중 효능제를 적어도 1회 투여하고, 하나 이상의 치료 용량으로 환자에게 이중 효능제를 적어도 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에서의 용도를 위한 본원에 기재된 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 상이한 치료 용량을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 2, 3, 또는 4개의 상이한 치료 용량을 포함한다. 각각의 치료 용량은 이중 효능제의 본원의 다른 곳에 기술된 임의의 용량일 수 있다.
일반적으로, 치료 용량은 적정 용량보다 높다. 따라서 일부 양태에서, 치료 용량은 적정 용량보다 높다. 일부 양태에서, 치료 용량은 적정 용량의 일부 또는 모두보다 높다.
그러나, 치료 용량은 적정 용량보다 낮을 수 있다. 이는, 예를 들어, 적정 기간이 진행됨에 따라 적정 용량이 증가하나(즉, 연속 투여에 걸쳐 적정 용량이 더 높아짐), 적정 용량이 증가함에 따라 환자가 경험한 부작용을 고려하여, 치료 용량에 대해 용량을 줄이는 경우일 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 치료 용량은 적정 용량보다 낮다. 일부 양태에서, 치료 용량은 적정 용량의 일부 또는 모두보다 낮다.
본원에 기술된 바와 같이, 적정 용량의 목적은 적절한 치료 용량을 확인하는 것이다. 따라서, 일부 양태에서, 치료 용량은 환자에 대한 적정 용량의 효과를 관찰하는 의사에 의해 결정된다. 즉, 치료 용량은 적정 용량에 따라 달라질 수 있다.
바람직한 양태에서, 치료 용량은 매주 투여된다. 달리 말하면, 일부 양태에서, 상기 방법은 이중 효능제를 치료 용량으로 매주 1회 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 이중 효능제를 환자에게 적정 용량으로 매주 1회 및 치료 용량으로 매주 1회 투여하는 것을 포함한다. 즉, 치료 용량의 이중 효능제의 주 1회 투여는 적정 용량의 매주 1회 투여의 연속이다.
일 양태에서, 적정 기간은 적정 용량보다 더 높은 용량의 1회 이상의 용량으로 이어질 수 있다. 일 양태에서, 적정 기간은 적정 용량보다 더 높은 용량의 1, 2, 3 또는 4회 용량으로 이어진다. 일 양태에서, 적정 기간은 적정 용량보다 더 높은 용량의 3회 용량으로 이어진다. 일 양태에서, 적정 기간은 적정 용량보다 더 높은 용량의 10회 용량으로 이어진다. 일 양태에서, 적정 기간은 적정 용량보다 더 높은 용량의 7회 용량으로 이어진다. 일 양태에서, 적정 기간은 1회 용량으로 구성되며, 적정 용량보다 더 높은 용량의 3회 용량으로 이어진다. 일 양태에서, 적정 기간은 2회 용량으로 구성되고, 적정 용량보다 높은 용량의 10회 용량으로 이어진다. 일 양태에서, 더 높은 용량은 약 3 mg 내지 약 8 mg이다. 일 양태에서 더 높은 용량은 약 3 mg 내지 약 8 mg이다.
일부 양태에서, 상기 방법은 3.5 mg의 적정 용량으로 환자에게 이중 효능제를 1회 투여하고, 6.0 mg의 치료 용량으로 환자에게 이중 효능제를 3회 투여하는 것을 포함하며, 각각의 투여는 주 1회이다.
일부 양태에서, 상기 방법은 2.0 mg의 적정 용량으로 환자에게 이중 효능제를 2회 투여하고, 4.0 mg의 치료 용량으로 환자에게 이중 효능제를 10회 투여하는 것을 포함하며, 각각의 투여는 주 1회이다.
일부 양태에서, 상기 방법은 2.0 mg의 적정 용량으로 환자에게 이중 효능제를 2회 투여하고, 4.0 mg의 적정 용량으로 환자에게 이중 효능제를 3회 투여하고, 6.0 mg의 치료 용량으로 환자에게 이중 효능제를 7회 투여하는 것을 포함하며, 각각의 투여는 주 1회이다.
일 양태에서, 더 높은 용량(적정 기간 후)은 약 6.0 mg, 7.0 mg, 7.5 mg 또는 8.0 mg, 바람직하게는 6.0 mg이다.
바람직한 양태에서, 적정 용량은 매주 투여된다.
바람직한 양태에서, 적정 용량은 매주 투여된다.
유리하게는, 대상체는 적정 기간 동안 구역이나 구토(또는 기타 위장관 부작용)를 경험하지 않을 수 있다. 이는 더 높은 용량을 투여하기 전에 더 짧거나 신속한 적정 기간을 가능하게 한다.
일 양태에서, 1개 초과의 적정 기간이 있을 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 추가 용량은 앞서 논의된 용량 후에 투여되고, 즉, 대상체는 본원에서 논의된 초기 용량 후에 계속해서 용량을 투여받을 수 있다.
추가적인 투여는 주 1회일 수 있다.
이중 효능제의 투여는 필요한 만큼 계속될 수 있다.
전술된 추가 용량은 예를 들어 1개월 내지 20년의 기간 동안, 예를 들어 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년, 11년, 12년, 13년 14세, 15세, 16세, 17세, 18세, 19세 또는 20년의 기간 동안 필요에 따라 투여될 수 있다.
g. 임상 결과(Clinical outcomes)
바람직한 구체예에서, 환자는 이중 효능제의 투여 후 구역 및/또는 구토의 부작용을 경험하지 않는다.
바람직한 구체예에서, 환자는 식욕 감소를 갖는다. 바람직한 구체예에서, 환자는 이중 효능제의 투여 후 식욕이 감소된다.
용어 "식욕(appetite)"은 음식을 섭취하려는 환자의 욕구를 의미한다. 환자의 식욕은 본원의 실시예 6에 기술된 혼합식 테스트(mixed meal test) 또는 표준식 테스트(standard meal test)와 같은 당업계에 공지되고 본 명세서에 기술된 기술을 사용하여 환자가 섭취하는 음식의 양을 측정함으로써 결정될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 식욕은 혼합식 테스트를 dl용하여 측정된다. 일부 구체예에서, 식욕은 표준식 테스트를 이용하여 측정된다. 일부 구체예에서, 이중 효능제의 투여 후, 환자의 식욕은 5% 이상 감소된다. 일부 구체예에서, 이중 효능제의 투여 후, 환자의 식욕은 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 최소 45%, 적어도 50%, 적어도 55% 또는 적어도 60% 감소된다.
바람직한 구체예에서, 환자는 이중 효능제의 투여 후 음식 섭취가 감소된다. "음식 섭취(food consumption)"는 "음식 흡입(food intake)"와 동의어이다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 환자는 이중 효능제 투여 후 감소된 음식 흡입을 갖는다. 용어 "음식 섭취"는 단일 식사, 여러 끼 식사 또는 특정 기간과 같은 주어진 환경 또는 기간에 환자가 소비하는 음식의 양을 의미한다. 환자의 음식 섭취는 본원의 실시예 6에 기술된 혼합식 테스트 또는 표준식 테스트와 같은 당업계에 공지되고 본 명세서에 기술된 기술에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 음식 섭취는 혼합식 테스트를 이용하여 측정된다. 일부 구체예에서, 음식 섭취는 표준식 테스트를 이용하여 측정된다. 일부 구체예에서, 이중 효능제의 투여 후, 환자의 음식 섭취는 5% 이상 감소된다. 일부 구체예에서, 이중 효능제의 투여 후, 환자의 음식 섭취는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55% 또는 적어도 60% 감소된다. 일부 구체예에서, 이중 효능제의 투여 후, 환자가 섭취하는 음식의 양은 이중 효능제의 투여 전에 환자가 섭취하는 음식의 양의 95% 이하로 감소된다. 일부 구체예에서, 이중 효능제의 투여 후, 환자가 섭취하는 음식의 양은 이중 효능제의 투여 전에 환자가 섭취하는 음식의 양의 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하 또는 40% 이하로 감소된다. 바람직한 구체예에서, 이중 효능제 투여 후, 환자가 소비하는 음식의 양은 이중 효능제의 투여 전에 환자가 섭취하는 음식의 양의 65% 이하로 감소된다.
일부 구체예에서, 환자는 이중 효능제의 투여 후 체중 감소를 갖는다. 일부 구체예에서, 이중 효능제의 투여 후, 환자의 체중은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 또는 적어도 60% 감소된다.
일부 구체예에서, 환자는 이중 효능제의 투여 후, 감소된 체질량 지수(body mass index: BMI)를 갖는다. 일부 구체예에서, 이중 효능제의 투여 후, 환자의 BMI는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 또는 적어도 60% 감소된다. 환자의 BMI는 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
h. 등장화제 (Tonicity agent)
일 양태에서, 조성물 또는 약학적 조성물은 등장성 비경구 조성물일 수 있다.
일 양태에서, 조성물 또는 약학적 조성물은 예를 들어 WO2020/249778에 기술된 바와 같은 등장화제를 포함한다. 등장성 비경구 약학적 조성물은 본원에 기술된 GLP-1/GLP-2 이중 효능제 및:
a. 약 5 mM 내지 약 50 mM의 인산염 완충제 성분, 바람직하게는 약 10 mM 내지 약 40 mM, 더 바람직하게는 약 15 mM 내지 약 30 mM, 가장 바람직하게는 약 20 mM의 인산염 완충제 성분; 및
b. 약 190 mM 내지 약 240 mM의 하나 이상의 등장화제를 포함할 수 있고,
상기 하나 이상의 등장화제는 비이온성 등장화제를 포함하거나, 바람직하게는 비이온성 등장화제이고, 상기 비이온성 등장화제는 만니톨이고,
상기 조성물은 용매를 더 포함하고, 및
상기 조성물은 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.2의 pH, 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0의 pH를 갖는다. 만니톨은 바람직하게는 D-만니톨이다.
일 양태에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 서열:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(서열번호 34)을 포함하고, 더 바람직하게는:
a. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH); 또는
b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 이중 효능제는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(화합물 18)이다.
대안적으로, 이중 효능제는 Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(화합물 19)이다.
일 양태에서, 화합물 18과 같은 화합물은 하기와 같이 제형화될 수 있다:
i. 의학적 병태(Medical condition)
본 명세서에 개시된 이중 효능제는 GLP-1 및 GLP-2 모두의 생물학적 활성을 갖는다.
GLP-2는 창자샘에서 줄기세포 증식의 자극, 및 융모에서 아폽토시스의 저해를 통해 소장 점막 상피의 유의한 성장을 유도한다 (Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996, 93:7911-6). GLP-2는 또한 결장에서 성장 효과를 갖는다. GLP-2는 또한 위 배출 및 위산 분비를 저해하고(Wojdemann et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999, 84:2513-7), 장 장벽 기능을 증진시키며 (Benjamin et al.Gut. 2000, 47:112-9), 글루코오스 수송체의 상향 조절을 통해 장의 육탄당(hexose) 수송을 자극하고 (Cheeseman, Am J Physiol. 1997, R1965-71), 장 혈류량을 증가시킨다 (Guan et al. Gastroenterology. 2003, 125, 136-47).
소장에서 GLP-2의 유익한 효과는 장 질환 또는 손상의 치료에서 GLP-2의 용도에 대한 상당한 관심을 불러 일으켰다 (Sinclair and Drucker, Physiology 2005: 357-65). 또한, 화학요법-유도 장염, 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury), 덱스트란 술페이트-유도 대장염을 포함한, 다수의 장 손상의 전임상 모델 및 염증성 장 질환의 유전적 모델에서 GLP-2는 점막 상피 손상을 예방 또는 감소시키는 것으로 나타났다(Sinclair and Drucker Physiology 2005: 357-65). GLP-2 유사체 테두글루티드 (Gly2-hGLP-2)는 상표명 Gattex 및 Revestive 하에 단장 증후군(short bowel syndrome)의 치료에 대해 허가되었다.
GLP-1은 글루코오스 항상성에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 펩티드 호르몬이다. 영양분 섭취에 반응하여 위장관으로부터 분비되는 경우, GLP-1은 β-세포로부터 글루코오스-자극된 인슐린 분비를 강화한다(Kim and Egan, 2008, Pharmacol.Rev. 470-512). 또한, GLP-1 또는 그의 유사체는 소마토스타틴 (somatostatin) 분비를 증가시키고 글루카곤 분비를 억제하는 것으로 나타났다 (Holst JJ, 2007, Physiol Rev. 1409-1439).
글루코오스-자극된 인슐린 분비에 대한 GLP-1의 일차 작용(primary action) 외에, GLP-1은 또한 식욕, 음식 섭취, 및 체중의 핵심 조절인자로 알려져 있다. 또한, 아마도 위장관에 존재하는 GLP-1 수용체를 통해, GLP-1은 설치류 및 인간 모두에서 위 배출 및 위장관 운동을 억제할 수 있다 (Holst JJ, 2007, Physiol Rev. 1409-1439; Hellstrom et al., 2008, Neurogastroenterol Motil. Jun; 20(6):649-659). 또한, GLP-1은 주요 췌장외 조직 (extrapancreatic tissue)에서 인슐린-유사 효과를 가져서, 근육, 간 및 지방 조직과 같은 조직에서 글루코오스 항상성 및 지질 대사에 참여하는 것으로 보인다(Kim and Egan, 2008, Pharmacol.Rev. 470-512).
본원에 기술된 이중 효능제 화합물은 특히 체중 증가의 감소 또는 억제, 위 배출 또는 장 통과 속도의 감소, 음식 섭취의 감소, 식욕의 감소, 또는 체중 감소의 촉진에 유용하다. 체중에 대한 효과는 부분적으로 또는 전적으로 음식 섭취, 식욕 또는 장 통과의 감소를 통해 매개될 수 있다.
따라서, 상기 이중 효능제는 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 및 비만-유도 수면 무호흡증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
앞서 논의된 바와 같이, 놀랍게도 본 발명에 따른 특정 투여 용법은 구역 및 구토의 예상되는 부작용을 초래하지 않으면서, 환자에서 식욕을 감소시키는 데 효과적인 것으로 나타났다.
체중에 미치는 영향은 치료적이거나 미용적일 수 있다.
추가 양태에서, 체중 증가를 감소시키거나 억제하고, 음식 섭취를 감소시키고, 식욕을 감소시키고, 체중 감소를 촉진하거나, 또는 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 또는 비만-유도 수면 무호흡증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 이중 효능제를 약 0.1 mg 내지 약 8.0 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 이중 효능제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 치료 키트가 제공된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태을 예시하기 위해 제공되며, 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태을 예시하기 위해 제공되며 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
j. 재료 및 방법
GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 특허 출원 공개 WO2018/104561의 지침에 따라 제조되하였고, 여기에는 화합물, 그의 제조 및 정제뿐만 아니라 분석이 예를 들어 실시예 1 내지 4에 상세히 기술된다.
k. 실시예 1: GLP-1R 및 GLP-2R EC
50
측정
인간 GLP-1 수용체를 발현하는 세포주의 생성
인간 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체 (GLP-1R)를 코딩하는 cDNA (1차 기탁 번호 P43220)는 cDNA BC112126 (MGC:138331/IMAGE:8327594)으로부터 클로닝하였다. GLP-1-R을 코딩하는 DNA는 서브클로닝을 위해 말단 제한 부위를 코딩하는 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 5'-말단 프라이머는 효율적인 번역을 위해 근접한 Kozak 컨센서스 서열을 추가로 코딩했다. GLP-1-R을 코딩하는 DNA의 충실도는 DNA 시퀀싱으로 확인하였다. GLP-1-R을 코딩하는 PCR 산물을 네오마이신 (G418) 내성 마커를 포함하는 포유동물 발현 벡터 내로 서브클로닝하였다. GLP-1-R을 코딩하는 포유동물 발현 벡터를 HEK293 세포로 표준 칼슘 포스페이트 형질감염 방법에 의해 형질감염시켰다. 형질감염 후 48시간 차에, 세포를 제한된 희석 클로닝을 위해 접종하고, 배양 배지에서 1 mg/ml G418을 이용하여 선택하였다. G418 선택에서 3주 후에, 클론을 하기에 기술된 바와 같이 선별(pick)하고, 기능적 GLP-1 수용체 역가 분석에서 테스트하였다. 화합물 프로파일링에서 사용하기 위해 하나의 클론을 선택하였다.
인간 GLP-2 수용체를 발현하는 세포주의 생성
hGLP2-R을 이미지 클론 (Image clone): 5363415 (11924-I17)으로서 캠브리지, 바브라함(Babraham)의 MRC-geneservice로부터 구입하였다. 포유동물 발현 벡터로의 서브클로닝을 위해, 서브클로닝을 위한 프라이머는 덴마크, 리스코프(Risskov)의 DNA-Technology로부터 입수하였다. PCR 반응을 위해 사용된 5' 및 3' 프라이머는 클로닝을 위한 말단 제한 부위를 포함하고, 5' 프라이머의 컨텍스트(context)은 ORF에 의해 코딩된 산물 서열을 변화시키지 않으면서 Kozak 컨센서스 서열로 변형되었다. 표준 PCR 반응은 전체 부피 50 ㎕로 전술된 프라이머 및 폴리머라아제 헤르쿨라아제 II 퓨전 (Polymerase Herculase II Fusion) 및 주형으로서 이미지 클론 5363415(11924-I17)를 사용하여 수행하였다. 생성된 PCR 산물을 GFX PCR 및 Gel 밴드 정제 키트를 사용하여 정제하고, 제한 효소로 처리하고, Rapid DNA Ligation Kit를 사용하여 포유동물 발현 벡터로 클로닝시켰다. 라이게이션 반응물을 XL10 Gold Ultracompetent 세포로 형질전환시키고, Endofree Plasmid maxi 키트를 사용하여 DNA 생산을 위한 콜로니를 선별하였다. 후속 서열 분석은 독일의 MWG Eurofins에 의해 수행되었다. 클론은 hGLP-2 (1-33) 수용체, 스플라이스 변이체 (splice variant) rs17681684인 것으로 확인되었다.
HEK293 세포를 Lipofectamine PLUS 형질감염 방법을 이용하여 형질감염시켰다. 형질감염 전날, HEK293 세포를 2개의 T75 플라스크에 항생제가 없는 세포 배양 배지 중에 2×106 세포/T75 플라스크의 밀도로 접종하였다. 형질감염 당일에, 세포를 1x DPBS로 세척하고, 배지를 5 mL/T75 플라스크의 부피까지 Optimem으로 교체하고, 리포펙타민-플라스미드 복합체를 T75 플라스크 중 세포에 조심스럽게 점적으로 첨가하고, 3시간 후에 성장 배지로 교체하고 다시 24시간 후에 500 ㎍/mL G418이 보충된 성장 배지에 첨가하였다. G418 선택에서 4주 후에, 클론을 하기에 기술되는 바와 같이 선별하고, 기능적 GLP-2 수용체 역가 분석에서 테스트하였다. 화합물 프로파일링에서 사용하기 위해 하나의 클론을 선택하였다.
GLP-1R 및 GLP-2 수용체 역가 분석
Perkin Elmer의 cAMP AlphaScreen® 분석을 사용하여 GLP1 및 GLP2 수용체 각각의 활성화에 대한 cAMP 반응을 정량화하였다. 엑센딘-4(Exendin-4)를 GLP1 수용체 활성화에 대한 참조 화합물로 사용하고, 테두글루티드(Teduglutide)를 GLP2 수용체 활성에 대한 참조 화합물로 사용하였다. cAMP의 세포내 수준의 증가를 유도하는 시험 화합물로부터의 데이터를 양성 및 음성 대조군 (비히클)에 대해 정규화하여 농도 반응 곡선으로부터 EC50 및 최대 반응을 산출하였다. 결과가 하기 표 1에 나열된다.
하기 참조 화합물 A와 B도 합성하였다:
표 1: EC50 측정: N/A = 검출가능한 활성 없음
| 화합물 | EC 50 GLP-1(nM) | EC 50 GLP-2(nM) |
| 테두글루티드 | 39 | 0.027 |
| 리라글루티드 | 0.029 | N/A |
| A | 0.490 | 0.083 |
| B | 3.900 | 0.280 |
| 1 | 0.630 | 0.350 |
| 2 | 0.130 | 0.250 |
| 3 | 0.042 | 0.330 |
| 4 | 0.660 | 0.087 |
| 5 | 0.170 | 0.063 |
| 6 | 0.058 | 0.120 |
| 7 | 0.920 | 0.019 |
| 8 | 0.220 | 0.039 |
| 9 | 0.056 | 0.056 |
| 10 | 1,800 | 0.087 |
| 11 | 0.320 | 0.085 |
| 12 | 0.140 | 0.110 |
| 13 | 2,200 | 0.099 |
| 14 | 0.570 | 0.086 |
| 15 | 0.250 | 0.160 |
| 16 | 0.073 | 0.680 |
| 17 | 0.900 | 0.330 |
| 18 | 0.190 | 0.210 |
| 19 | 0.066 | 0.230 |
| 20 | 0.550 | 0.370 |
| 21 | 1,800 | 0.270 |
| 22 | 0.230 | 0.200 |
| 23 | 0.130 | 0.240 |
| 24 | 0.210 | 0.170 |
| 25 | 0.094 | 0.330 |
| 26 | 0.290 | 0.590 |
| 27 | 0.450 | 1.100 |
| 28 | 0.360 | 0.510 |
| 29 | 0.310 | 0.290 |
| 30 | 0.310 | 0.380 |
| 31 | 0.270 | 0.240 |
| 32 | 0.380 | 0.460 |
| 33 | 0.850 | 0.072 |
| 34 | 0.280 | 0.130 |
| 35 | 0.099 | 0.300 |
| 36 | 0.320 | 3,200 |
| 38 | 0.250 | 0.890 |
| 39 | 0.044 | 0.980 |
| 40 | 0.074 | 0.500 |
| 41 | 0.048 | 0.620 |
| 42 | 0.067 | 0.330 |
| 43 | 0.096 | 0.150 |
| 44 | 0.063 | 0.140 |
| 45 | 1,400 | 0.360 |
| 46 | 0.260 | 0.380 |
| 47 | 0.440 | 0.048 |
| 48 | 0.470 | 0.054 |
| 49 | 0.270 | 0.044 |
| 50 | 0.310 | 0.056 |
| 51 | 0.020 | 0.180 |
| 52 | 0.020 | 0.075 |
| 53 | 0.076 | 0.240 |
| 54 | 0.034 | 0.990 |
| 55 | 0.110 | 0.780 |
| 56 | 0.033 | 0.076 |
| 57 | 0.093 | 0.083 |
| 58 | 0.089 | 0.090 |
| 59 | 0.088 | 0.110 |
| 60 | 0.097 | 0.074 |
| 61 | 0.130 | 0.200 |
| 62 | 0.270 | 0.150 |
| 63 | 0.310 | 0.170 |
| 64 | 0.490 | 0.200 |
| 65 | 0.130 | 0.350 |
| 66 | 0.650 | 0.180 |
| 67 | 0.160 | 0.220 |
| 68 | 0.084 | 0.100 |
l. 실시예 2: Cpd. 18의 단일 상승 용량(single ascending dose: SAD) 1a상 시험
화합물 18(Cpd. 18)에 대해 단일 상승 용량 1a상 시험을 수행하여, 건강한 인간 대상체에서 0.02 mg 내지 7.5 mg 범위의 단일 피하 주사의 안전성을 조사했다.
시험 설계 (Trial design)
1a상 연구는 건강한 인간 대상체에서 화합물 18의 단일 피하 용량의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하는 인간, 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 단일 상승 용량 시험 중 최초였다.
이 인간 시험 중 최초에서 8개의 코호트(용량 수준: 0.02, 0.07, 0.2, 0.6, 1.5, 3.0, 6.0 및 7.5 mg)가 주어졌다. 8명의 대상체를 하기의 증가하는 용량 수준으로 할당했다: 0.02, 0.07, 0.2, 0.6, 1.5, 3.0, 6.0 및 7.5 mg. 하기 표 3에 표시된 바와 같이, 대상체를 각 코호트 내에서 3:1로 무작위로 배정하여, 각 코호트에서 2명은 위약(PBO)을 투여받았고, 6명은 활성 약물을 투여받았다. 안전성 평가는 각 코호트 후에 수행되었다. 화합물 18과 위약의 제형이 하기 표 2에 표시된다.
표 2: 1a상 시험에 사용된 제형.
| 구성성분 | mL당 양 | mL당 양 | mL당 양(위약) |
| CPD 18 | 2 mg | 10 mg | 해당 없음 |
| Na2HPO4(무수)인산이나트륨, 무수 / 이염기성 인산나트륨, 무수 | 2.65 mg | 2.65 mg | 2.65 mg |
| NaH2PO4(무수)인산이수소나트륨, 무수 / 일염기성 인산나트륨, 무수 | 0.16 mg | 0.16 mg | 0.16 mg |
| 만니톨(D-만니톨) | 41.90 mg | 41.90 mg | 41.90 mg |
| 염산2 | qs | qs | qs |
| 수산화나트륨2 | qs | qs | qs |
| 주사용수 | 1ml로 만드는 양 | 1ml로 만드는 양 | 1ml로 만드는 양 |
표 3: 코호트 투여.
| 코호트 | Cpd. 18 대상체의 수 | 위약 대상체의 수 | |
| 1 | 0.02mg | 6 | 2 |
| 2 | 0.07mg | 6 | 2 |
| 3 | 0.2mg | 6 | 2 |
| 4 | 0.6mg | 6 | 2 |
| 5 | 1.5 mg | 6 | 2 |
| 6 | 3.0 mg | 6 | 2 |
| 7 | 6.0 mg | 6 | 2 |
| 8 | 7.5 mg | 6 | 2 |
표 4: 기준선 특성(Baseline characteristics).
대상체의 기준선 특성이 표 4에 표시된다.
이상반응(adverse event: AE)은 프로토콜에서 하기 문구에 따라 개방적이고 유도적이지 않은 질문을 통해 파악된다:
"9.2 이상반응의 수집, 기록 및 보고
AE의
정의를 충족하는 모든 사건은 대상체가 고지 동의서(informed consent)에 서명한 후 치료 후 추적 기간이 끝날 때까지 첫 번째 시험 관련 활성으로부터 수집되고 보고되어야 한다. 각 현장 접촉(방문 또는 전화) 시, 대상체에게
AE에
대해 질문해야 한다. 연구자가 관찰했거나 대상체가 보고한 모든 AE는 연구자가 기록하고 평가해야 한다.
연구자는 가능한 경우, 진단을 기록해야 한다. 진단을 내릴 수 없는 경우, 연구자는 각 징후와 증상을 개별 AE로 기록해야 한다.
연구자는 모든
AE를
기록해야 한다. 시작부터 해결까지
AE당
하나의 단일 이상사례 양식을 사용해야 한다. 중증 이상반응(serious adverse event:
SAE
)의 경우 중증 이상반응 양식도 작성되어야 한다."
코호트 0.02 mg 내지 7.5 mg의 대상체에 대한 안전성 데이터(발생률/대상체 수)가 하기 표 5에 표시된다.
이 시험에서, 1.5 mg의 Cpd. 18을 투여받은 대상체의 절반(3/6)이 용량 코호트에서 식욕이 감소했다고 밝혔고, 이는 이상반응으로 수집되었다. 이는 다음 코호트(3.0 내지 6.0 mg의 Cpd. 18을 투여받음)까지 이어졌고, 마지막 코호트(7.5 mg을 투여받음)에서 Cpd. 18을 투여받은 모든 사람은 이를 보고했다. 식욕 감소의 이상반응은 Cpd. 18의 포만감 효과의 마커로 해석될 수 있다. 구역 및 구토에 대한 위장관 이상반응은 3.0 mg 코호트 및 3.0 mg보다 높은 용량을 투여받은 코호트에서만 보고되었다.
GLP-1 효능제 투여 시 널리 관찰되는 구역 및 구토의 부작용을 고려할 때, Cpd. 18을 투여한 대상체에서 구역이나 구토를 동반하지 않은 식욕 감소는 전혀 예상치 못한 결과였다.
Cpd. 18로 생성된 데이터는 식욕 감소에 대한 효과가 (저용량에서) 구역 및 구토가 발생하기 전에 발생한다는 것을 시사한다. 이는 (저용량에서) 포만감 감소 전에 위장관 부작용이 발생한 세마글루티드(semaglutide)를 이용한 시험과 대조된다.
이는 Cpd. 18이 식욕 감소가 요구되는 적응증에서 위장관 이상반응과 관련하여 더 우수한 안전성 프로파일을 가질 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 3: 단일 상승 용량(SAD) 1a상 시험의 혈장 반감기
Cpd. 18 혈장 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플링은 1a상 연구(실시예 2에 설명됨) 동안 예정된 시점에 수행하였다. 혈장내 Cpd. 18의 농도는 검증된 LC-MS/MS 분석을 이용하여 측정되었다. Cpd. 18에 대한 약동학(PK) 평가변수(endpoint)는 개별 농도 프로파일(시간 단위는 시간)로부터 도출되었다. PK 분석을 위해, Cpd. 18 농도는 분석 실험실에서 nmol/L 단위로 제공되었다. 용량 수준별 평균 측정 농도가 도 1에 표시된다.
λz를 결정하기 위해, 반응 변수로서 혈장 Cpd. 18에 대한 로그, 및 Cmax 이후 최종 종료 기간(terminal end period)의 3개 이상의 유효한 농도 측정값을 사용하여 선형 회귀를 수행했다 (정확한 데이터 포인트의 갯수는 최상의 적합도(goodness-of-fit)에 따라 달라진다). Cmax는 주사 부위에서 여전히 일어나고 있는 흡수에 의해 영향을 받을 수 있기 때문에, λz의 계산에 포함되지 않는다.
혈장 Cpd. 18 프로파일의 최종 제거 반감기(t½)는 하기 식으로 계산했다:
t½ = ln2/λz
표 6에 표시된 바와 같이, Cpd. 18의 단일 용량 후에 계산된 평균 반감기는 110 내지 135이다. 이는 인간에게 주 1회 투여에 적합할 것이다.
표 6. 건강한 대상체에서 단일 용량 후 화합물 18의 계산된 평균 반감기
| Cpd 18 용량 그룹 | ||||||||
| t1/2(h) | 0.02 mg | 0.07 mg | 0.2 mg | 0.6 mg | 1.5 mg | 3 mg | 6 mg | 7.5 mg |
| N | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| 평균 | 140 | 126 | 129 | 110 | 120 | 120 | 112 | 135 |
실시예 4: 다중 상승 용량(multiple ascending dose: MAD) 설계
건강한 대상체에서 다양한 증가하는 용량의 복수 피하 주사의 안전성을 조사하는 Cpd. 18에 대한 단일 상승 1a상 용량 시험이 수행될 것이다. 이 시험은 건강한 대상체에서 Cpd, 18의 다중 피하 용량에 대한 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하는 인간, 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 다중 상승 용량 시험 중 최초일 것이다.
연구 설계가 도 2에 표시된다.
4개의 코호트가 주어질 것이다. 10명의 대상체가 하기 증가하는 용량 수준으로 할당될 것이다: 4 x 1.0 mg; 4 x 2.25 mg; 4 x 3.5 mg 및 1 x 3.5 mg + 3 x 6.0 mg. 대상체는 각 코호트 내에서 무작위로 배정되어, 각 코호트에서 3명이 위약(PBO)을 투여받고, 7명이 활성 약물을 투여받을 것이다. 안전성 평가는 각 코호트 후에 수행될 것이다. 화합물 18 및 위약의 제형은 위의 표 2에 표시된다. 코호트 투여는 표 7에 표시된다.
| 코호트 | Cpd. 18 대상체 수 | 위약 대상체 수 | |
| 1 | 4 x 1.0 mg | 7 | 3 |
| 2 | 4 x 2.225 mg | 7 | 3 |
| 3 | 4 x 3.5 mg | 7 | 3 |
| 4 | 1 x 3.5 mg + 3 x 6.0 mg | 7 | 3 |
이상반응(AE)은 프로토콜에서 하기 문구에 따라 개방적이고, 유도적이지 않은 질문을 통해 파악된다:
"9.2 이상반응의 수집, 기록 및 보고
AE의 정의를 충족하는 모든 사건은 대상체가 고지 동의서에 서명한 후 치료 후 추적 기간이 끝날 때까지 첫 번째 시험 관련 활성으로부터 수집되고 보고되어야 한다. 각 현장 접촉(방문 또는 전화) 시, 대상체에게 AE에 대해 질문해야 한다. 연구자가 관찰했거나 대상체가 보고한 모든 AE는 연구자가 기록하고 평가해야 한다.
연구자는 가능한 경우, 진단을 기록해야 한다. 진단을 내릴 수 없는 경우, 연구자는 각 징후와 증상을 개별 AE로 기록해야 한다.
연구자는 모든 AE를 기록해야 한다. 시작부터 해결까지 AE당 하나의 단일 이상사례 양식을 사용해야 한다. 중증 이상반응(SAE)의 경우 중증 이상반응 양식도 작성되어야 한다."
o. 실시예 5: 다중 상승 용량(MAD) 설계
건강한 인간 대상체에서 다양한 증가하는 용량의 복수 피하 주사의 안전성을 조사하는 Cpd. 18에 대한 다중 상승 용량 1b상 시험을 수행하였다. 이 시험은 건강한 대상체에서 Cpd. 18의 다중 피하 투여의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하는 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 다중 상승 용량 시험이었다.
연구 설계는 도 2에 표시된다.
4개의 코호트에 4회의 매주 1회 피하 투여로 투여했다. 각각 10명의 대상체로 구성된 각 코호트에서, 대상체를 위약(n=3) 또는 하기 활성 물질의 복수 상승 용량 수준(n=7)에 무작위로 배정했다: 4회의 주1회 1.0 mg 용량 주사; 4회의 주1회 2.25 mg 용량 주사; 4회의 주1회 3.5 mg 용량 주사; 및 1회의 주1회 3.5 mg 용량 주사 및 뒤이은 3회의 주1회 6.0 mg 용량 주사. 화합물 18 및 위약의 제형은 전술된 실시예 2의 표 2에 표시된다. 코호트 투여는 표 8에 표시된다.
| 코호트 | Cpd. 18 대상체 수 | 위약 대상체 수 | |
| 1 | 4 x 1.0 mg | 7 | 3 |
| 2 | 4 x 2.25 mg | 7 | 3 |
| 3 | 4 x 3.5 mg | 7 | 3 |
| 4 | 1 x 3.5 mg + 3 x 6.0 mg | 7 | 3 |
이상반응(AE)은 프로토콜에서 하기 문구에 따라 개방적이고 유도적이지 않은 질문을 통해 파악된다:
"9.2 이상반응의 수집, 기록 및 보고
AE의 정의를 충족하는 모든 사건은 대상체가 고지 동의서에 서명한 후 치료 후 추적 기간이 끝날 때까지 첫 번째 시험 관련 활성으로부터 수집되고 보고되어야 한다. 각 현장 접촉(방문 또는 전화) 시, 대상체에게 AE에 대해 질문해야 한다. 연구자가 관찰했거나 대상체가 보고한 모든 AE는 연구자가 기록하고 평가해야 한다.
연구자는 가능한 경우, 진단을 기록해야 한다. 진단을 내릴 수 없는 경우, 연구자는 각 징후와 증상을 개별 AE로 기록해야 한다.
연구자는 모든 AE를 기록해야 한다. 시작부터 해결까지 AE당 하나의 단일 이상사례 양식을 사용해야 한다. 중증 이상반응(SAE)의 경우 중증 이상반응 양식도 작성되어야 한다."
p. 실시예 6: Cpd. 18의 다중 상승 용량 1b상 시험
본 연구의 설계는 실시예 5에 개괄적으로 설명되어 있다.
대상체의 기준선 특성이 표 9에 표시된다.
표 9: 기준선 특성.
위약, 및 4 x 1.0 mg 내지 1 x 3.5 mg + 3 x 6.0 mg을 투여받은 대상체에 대한 안전성 데이터(발생률/대상체 수)가 하기 표 10에 표시된다.
본 시험에서 수집된 안전성 데이터는 실시예 2에 기술된, SAD 연구의 결과를 뒷받침한다. 저용량(Cpd. 18 2.25 mg 및 3.5 mg)에서는 식욕 감소가 각각 3/7(7명 중 3명) 및 2/7에서 보고되었고, 단 한 명의 대상체만이 구역을 보고했다. 가장 높은 용량에서 대부분의 대상체(6/7)는 식욕 감소를 보고했으나, 구역과 구토도 자주 보고되었다. Cpd. 18의 투여 후 식욕 감소의 이상반응은 Cpd. 18의 포만감 효과의 마커로 해석될 수 있다.
GLP-1 효능제 투여 시 널리 관찰되는 구역 및 구토의 부작용을 고려할 때, Cpd. 18을 투여한 대상체에서, 2.25 mg 및 3.5 mg을 투여한 후 구역 또는 구토를 제한적으로 동반한, 식욕 감소의 관찰은 전혀 예상치 못한 것이었다.
Cpd. 18로 생성된 데이터는 식욕 감소에 대한 효과가 (저용량에서) 구역 및 구토가 발생하기 전에 발생한다는 것을 시사한다. 이는 (저용량에서) 식욕 감소 전에 위장관 부작용이 발생한, 세마글루티드 시험(Granhall et al., Clin Pharmacokinet 58, 781-791 (2019))과 대조된다.
이는 Cpd. 18은 식욕 감소가 요구되는 적응증에서 위장관 부작용과 관련하여 더 우수한 안전성 프로파일을 가질 수 있다는 것을 시사한다.
체중은 연구 전반에 걸쳐 측정되었고, 체중의 용량 의존적 감소를 보였다(도 3 참조).
식욕감소는 아침식사의 혼합식 테스트(표 11) 및 점심 및 저녁 식사의 표준식에서 칼로리 섭취량(표 12)을 측정하여 측정한 음식 섭취량의 감소에 반영된다.
혼합식 테스트(Mixed Meal Test: MMT)는 기준선(baseline), 1차 투여 후 24시간(2일차) 및 4차 투여 후 24시간(23일차)에 수행했다. 식사는 고정된 영양분 함량으로 구성되었고, 주방 인력은 계량 섭취(weighted intake) 방법을 이용하여 실험실 규모에서 영양분의 정확한 최초량을 측정했다. 섭취를 감독하고 남은 음식(leftover)의 무게를 측정하여 식사의 백분율로 기록했다. 2일차 남은 음식의 조정을 23일차에 대해 수행하고, 중량의 차이는 탄수화물로 계산될 것이다.
사전-정의된 점심 및 저녁 식사는 기준선(-1일차) 및 4차 투여 후(23일차)에 제공되었다. 섭취를 감독하고 남은 음식의 무게를 측정했다.
표 11은 혼합식 테스트(MMT)의 식품 섭취 데이터를 보여준다.
표 11: 혼합식 테스트, 아침 식사.
| 혼합식 테스트(MMT) | 코호트 | 관찰된 대상체 수 |
평균 식품 섭취(%)
|
| 기준선 (Baseline) | 위약 | 12 | 100 |
| 1.0 mg | 7 | 99.2 | |
| 2.25 mg | 7 | 100 | |
| 3.5 mg | 7 | 100 | |
| 3.5/6.0 mg | 7 | 95.8 | |
| 1차 투여 후 | 위약 | 12 | 99.6 |
| 1.0 mg | 7 | 99.0 | |
| 2.25 mg | 7 | 95.4 | |
| 3.5 mg | 7 | 96.2 | |
| 3.5/6.0 mg | 7 | 87.5 | |
| 4차 투여 후 | 위약 | 12 | 99.1 |
| 1.0 mg | 7 | 98.6 | |
| 2.25 mg | 7 | 95.8 | |
| 3.5 mg | 7 | 93.2 | |
| 3.5/6.0 mg | 7 | 62.5 |
평균 섭취율이 95.% 내지 100% 이므로, 기준선에서 위약을 포함한 모든 용량 수준에서 대상체는 식사의 대부분을 섬취했다는 것을 알 수 있다. 그러나, 1차 투여 후에, 두 개의 가장 높은 코호트가 각각 99.2%와 87.5%의 음식 섭취를 나타내므로, 음식 섭취의 용량 의존적 감소가 있었다. 또한, 4차 투여 후에, 최고 용량 수준에서 음식 섭취의 큰 감소가 있어서, 62.5%의 섭취율을 보였다.
표 12는 기준선과 4차 투여 후 점심 및 저녁 식사에 제공된 고정식의 음식 섭취량을 보여준다. 데이터는 혼합식 테스트(MMT)에서 볼 수 있듯이, 유사한 규모의 음식 섭취의 일관된 용량-의존적 감소를 보여준다.
표 12: 표준식 테스트, 점심 및 저녁 식사
| 코호트 | 관찰된 대상자 수 |
평균 음식 섭취
(칼로리) |
|
| 점심 | |||
| 기준선 | 위약 | 12 | 688 |
| 1.0 mg | 7 | 701 | |
| 2.25 mg | 7 | 638 | |
| 3.5 mg | 7 | 706 | |
| 3.5/6.0 mg | 7 | 671 | |
| 4차 투여 후 | 위약 | 12 | 700 |
| 1.0 mg | 6 | 705 | |
| 2.25 mg | 7 | 649 | |
| 3.5 mg | 7 | 647 | |
| 3.5/6.0 mg | 7 | 403 | |
| 저녁 | |||
| 기준선 | 위약 | 12 | 694 |
| 1.0 mg | 7 | 694 | |
| 2.25 mg | 7 | 679 | |
| 3.5 mg | 7 | 695 | |
| 3.5/6.0 mg | 7 | 694 | |
| 4차 투여 후 | 위약 | 11 | 696 |
| 1.0 mg | 6 | 682 | |
| 2.25 mg | 7 | 585 | |
| 3.5 mg | 7 | 594 | |
| 3.5/6.0 mg | 7 | 423 | |
q. 실시예 7: 화합물 18의 체중 감소를 조사하는 임상 시험
본 연구는 비만 개체에서 주1회 피하로 투여된 Cpd. 18의 효능을 조사할 것이다.
일차 목표는 12주 치료 기간 동안 기준선 대비 체중 변화(%)에 대한 4 mg 및 6 mg Cpd. 18 대 위약의 효과를 비교하는 것이다.
2차 및 탐구 목표는 12주의 치료 후 장 장벽 기능, 안전성 및 내약성, 및 환자-보고 결과(patient-reported outcome)에 대한 위약 대비 4mg 및 6mg Cpd 18의 효과를 평가하는 것을 포함한다.
연구 설계
본 연구는 매주 1회 투여되는 Cpd 18의 체중 감소 가능성을 조사하는 개념 증명, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약-대조, 병행군, 단일 센터 임상 시험(proof-of-concept, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, single-centre clinical trial)이다.
적격 대상체는 세 가지 치료군(treatment arm) 중 하나에 무작위로 배정될 것이다:
표 13: 치료군, 용량, 용법(usage), 경로 및 제품 투여의 빈도에 대한 개요.
| 치료군 | IMP | 용량 | 약학적 투여 제형 | 투여 경로 | 투여 빈도 |
| #1 | Cpd 18(10 mg/ml) | 4mg | 1mL 주사 용액 바이알 | 피하 | 매주 1회 |
| #2 | Cpd 18(10 mg/ml) | 6mg | 매주 1회 | ||
| #3 | 위약(해당 없음) | 4mg | 매주 1회 | ||
| 6mg | 매주 1회 |
전체적으로, 체질량지수(BMI)가 ≥ 30kg/m²인 54명의 비만 참가자(18-75세)를 12주 동안 임상시험용 의약품(investigational medicinal product: IMP), 화합물 18 4 mg, 화합물 18 6 mg, 또는 위약에 의한 치료로 무작위로 배정할 것이다. 맹검(blinding)을 보장하기 위해, 위약군을 4mg 위약 및 6mg 위약으로 나누어, 무작위 배정 순서(randomization sequence) 2:2:1:1로 만든다. 임상 시험은 적격성(eligibility)을 평가하기 위한 스크리닝 방문(V1), 뒤이은 무작위 배정 방문(V2), 및 뒤이은 12주 치료 기간을 포함하고 4주 추적(follow-up) 기간으로 종료된다. IMP는 0주차(V2)부터 12주차(V14)까지 매주 1회 복부에 피하 투여될 것이다(표 14).
IMP는 주 1회 2mg으로 시작하고 각 치료군에서 개별적인 시험 용량에 도달할 때까지 3주마다 2mg씩 상향-적정될(up-titrated) 것이다(도 4). 그 후, 참가자들은 남은 시험 기간 동안(각각 4mg 및 6mg 용량의 경우 3주차 및 6주차부터) 그 용량 수준에서 유지될 것이다. 그러나, IMP의 내약성이 낮은 경우, 탈락을 줄이기 위해, 연구자는 참가자 유지 또는 안전을 위해 필요하다고 판단되는 경우 상향-적정을 연기하거나, 또는 또는 하향 적정할 수 있다. 시험 일정은 스크리닝, 무작위 배정, 및 안전성 추적 방문(치료 종료(end of treatment: EOT) 후 4주)을 포함한 5회의 시험기관 방문 및 최소 10회의 전화 상담으로 구성될 것이다. 따라서, 최대 시험 기간은 16주이다. 각 치료군으로부터의 최대 n=7(총 n=21)이 이 하위-연구에 참여할 수 있다.
표 14: 시험 개요
| 스크리닝 | 무작위 배정 | 용량 증량 및 치료 기간 | 치료 종료 | 시험 종료 | |||||||||||
| 방문 | V1 | V2 | P3 | P4 | P5 | P6 | P7 | V8 | P9 | P10 | P11 | P12 | P13 | V14 | V15 |
| 시간(주) | -3 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 16 |
| 방문 기간(일) | -21 | ±2 | ±2 | ±2 | ±2 | ±2 | ±2 | ±2 | ±2 | ±2 | ±2 | ±2 | ±2 | ±2 | ±5 |
임상 연구의 평가 변수가 하기 표 15에 표시된다.
표 15: 임상적 평가변수.
| 평가변수 명칭(Endpoint title) | 기간 (Time frame) | 단위 |
| 체중 변화 | 0주차(기준선)부터 치료 종료(EOT)까지 | %-point |
| 체중 감량을 ≥ 5%을 달성한 참가자(예/아니요)의 수 | EOT | 참가자 수 |
| BMI 변화 | 0주차(기준선)부터 EOT까지 | kg/m2 |
연구자는 모든 이상 반응(AE)의 검출, 문서화, 기록 및 추적을 담당한다. 연구 기간이 완료될 때까지, 고지 동의서의 서명(V1) 후 발생하는 모든 AE는 표 14에 설명된 대로 등록될 것이다(V15). 참가자에게는 시험기관 방문 사이에 일지에 AE를 기록하도록 지시하고, 연구 인력은 매주 전화 방문 동안 개방적이고, 비-유도적(non-leading) 방식으로 AE를 조사할 것이다. 모든 AE는 연구자에 의해 중증도 및 IMP와의 관계에 대해 평가될 것이다. 모든 유형의 AE는 증례 보고 양식(case report form: CRF)에 기록될 것이다.
Claims (15)
- 체중 증가를 감소시키거나 억제하거나, 음식 섭취를 감소시키거나, 식욕을 저하시키거나, 체중 감소를 촉진하거나, 또는 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환 또는 비만-유도 수면 무호흡증을 치료하는 방법에서의 용도를 위한, 하기 식으로 표시되는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제로서:
R1-X*-U-R2
식 중에서:
R1은 수소(Hy), C1-4 알킬(예를 들면, 메틸), 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R2는 NH2 또는 OH이며;
X*는 하기 식 I을 갖고:
H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33 (I)
식 중에서:
X2는 Aib 또는 G이고;
X5는 T 또는 S이며;
X7은 T 또는 S이고;
X8은 S, E 또는 D이며;
X10은 L, M, V 또는 Ψ이고;
X11은 A, N 또는 S이며;
X15는 D 또는 E이고;
X16은 G, E, A 또는 Ψ이며;
X17은 Q, E, K, L 또는 Ψ이고;
X19는 A, V 또는 S이고;
X20은 R, K 또는 Ψ이며;
X21은 D, L 또는 E이고;
X24는 A, N 또는 S이며;
X27은 I, Q, K, H 또는 Y이고;
X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이며;
X29는 H, Y, K 또는 Q이고;
X33은 D 또는 E인; 것인 펩티드이고,
U는 부재이거나, K, k, E, A, T, I, L 및 Ψ로부터 각각 독립적으로 선택된 1-15개 잔기의 서열이고;
분자는 단 하나의 Ψ를 포함하고, 상기 Ψ는 측쇄가 식 Z1- 또는 Z1-Z2-를 갖는 치환기에 접합된 것인 K, k, R, Orn, Dap 또는 Dab의 잔기이고, 식 중에서,
Z1-은 CH3-(CH2)10-22-(CO)- 또는 HOOC-(CH2)10-22-(CO)-이고; 및
-Z2-는 -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS2-ZS1, -ZS2-, -ZS3-, -ZS1ZS3-, -ZS2ZS3-, -ZS3ZS1-, -ZS3ZS2-, -ZS1ZS2ZS3-, -ZS1ZS3ZS2-, -ZS2ZS1ZS3-, -ZS2ZS3ZS1-, -ZS3ZS1ZS2-, -ZS3ZS2ZS1-, -ZS2ZS3ZS2-로부터 선택되고, 식 중에서,
ZS1은 이소Glu, β-Ala, 이소Lys 또는 4-아미노부타노일이고;
ZS2는 -(Peg3)m-이고, 식 중에서, m은 1, 2 또는 3이며; 및
-ZS3-은 A, L, S, T, Y, Q, D, E, K, k, R, H, F 및 G로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열이고;
X5 및 X7 중 적어도 하나는 T;이고,
상기 방법은 상기 이중 효능제를 환자에게 약 0.1 mg 내지 10.0 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 GLP-1/GLP-2 이중 효능제,
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물. - 청구항 1에 있어서,
인 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물. - 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 효능제는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(화합물 18)인 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 이중 효능제는 Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-카르복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(화합물 19)인 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 이중 효능제를 환자에게 약 0.5 mg 내지 약 7.5 mg, 바람직하게는 약 1.0 mg 내지 약 7.5 mg, 바람직하게는 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg, 바람직하게는 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg, 바람직하게는 약 1.0 mg 내지 약 3.5 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 이중 효능제를 환자에게 약 1.5 내지 약 7.5 mg, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 6.0 mg, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 4.0 mg, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3.5 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 이중 효능제를 환자에게 약 2.0 내지 약 7.5 mg, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 6.0 mg, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 6.0 mg, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 4.0 mg, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 3.5 mg, 바람직하게는 약 2.25 내지 약 3.5 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 1회, 2회, 3회, 또는 4회 저용량(lower dose)을 투여하고, 뒤이어, 상기 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 1회 이상의 고용량(higher dose)을 투여하는 것을 포함하는 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 저용량은 약 1.0 mg 내지 약 3.5 mg인 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 청구항 8 또는 청구항 9에 있어서, 상기 고용량은 약 6.0 mg 내지 약 8.5 mg인 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 이중 효능제를 주사, 바람직하게는 피하 주사에 의해 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 이중 효능제의 투여 후 구역 및/또는 구토의 부작용을 경험하지 않는 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 이중 효능제의 주 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 담체와 혼합된 상기 이중 효능제를 포함하는 조성물의 형태이고, 바람직하게는 상기 조성물은 약학적 조성물이고, 상기 담체는 약학적으로 허용되는 담체인 것인 용도를 위한 이중 효능제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
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