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JP2024533153A - 投薬レジーム - Google Patents

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JP2024533153A
JP2024533153A JP2024513893A JP2024513893A JP2024533153A JP 2024533153 A JP2024533153 A JP 2024533153A JP 2024513893 A JP2024513893 A JP 2024513893A JP 2024513893 A JP2024513893 A JP 2024513893A JP 2024533153 A JP2024533153 A JP 2024533153A
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carboxy
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compound
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JP2024513893A
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ミゲル アスジャール エーヤスナプ
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ジーランド ファーマ エー／エス
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Abstract

本発明は、肥満及び関連状態の治療において使用するための、ＧＬＰ－１（グルカゴン様ペプチド１）及びＧＬＰ－２（グルカゴン様ペプチド２）受容体でアゴニスト活性を有する化合物の投薬レジームに関する。

Description

本発明は、ＧＬＰ－１（グルカゴン様ペプチド１）及びＧＬＰ－２（グルカゴン様ペプチド２）受容体で二重アゴニスト（dual agonist）活性を有するアシル化化合物を使用した治療方法に関する。詳細には、本発明は、体重の調節並びに肥満及び関連状態の予防又は治療のための、二重ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２アゴニストペプチドの投薬レジメンに関する。
肥満は現在、先進国世界の大部分にわたる顕著な公衆衛生の問題であり、心血管病、２型糖尿病、睡眠時無呼吸、及び特定のがんなどのいくつかの重篤な状態の発生と相関している。肥満の標準治療は、エネルギー摂取の低下及び運動の増加を含む生活習慣の介入である。しかし、そのような介入は一時的な成功を達成することができる一方で、達成された体重減少が持続的であるように患者がそのような生活習慣の変化を長期間にわたって持続することは、しばしば困難である。
ＧＬＰ－１は、食物摂取に応答して腸から放出され、したがって満腹感シグナルとして作用し、食物摂取量の低下につながる（Madsbad, S., 2014, Diabetes Obes Metab, 16: 9-21）。ＧＬＰ－１の効果が肥満対象において損なわれている可能性があることを示唆する証拠が存在し、ＧＬＰ－１アゴニストが肥満の治療において有望性を有し得ることを示唆している。しかし、ＧＬＰ－１療法の顕著な欠点は、既知のＧＬＰ－１アゴニストを摂取している患者のかなりの割合が、嘔気及び嘔吐の副作用に苦しんでいることである（Filippatos et al, 2014/15, Rev Diabet Stud., 11(3): 202-230）。これらの副作用は、一般に、そのような副作用を最小限にするために、ＧＬＰ－１アゴニストの用量（dose）を、低い開始用量から徐々に増大させることを必要とする。実際、ＧＬＰ－１アゴニストであるセマグルチドの最近の臨床治験データは、低用量の薬物を最初に投与した場合でさえも、患者に投与した場合に嘔気及び嘔吐が一般的に観察されたことを示している（Wilding et al, 2021, N Engl J Med; 384:989-1002）。これらの副作用は、治療における患者のコンプライアンスを下げる傾向にあるという点で望ましくない。
したがって、肥満及び関連状態の治療に有効である一方で投与の際に嘔気及び嘔吐の予想される副作用を示さない、ＧＬＰ－１アゴニスト活性を有する治療剤の継続的な必要性が存在する。
ＷＯ２０１８／１０４５６１号は、二重のＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２のアゴニスト活性を有するペプチドを開示しており、その医学的使用を提案している。しかし、肥満及び関連状態の治療のための具体的な投薬レジームは開示されていない。
今回、驚くべきことに、特定の投薬量で二重のＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２のアゴニスト活性を有する特定のペプチドの投与は、患者において、嘔気及び嘔吐の予想される副作用を生じさせずに、食欲の減少が観察されることをもたらすことが見出された。本明細書中に記載のように、二重のＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２のアゴニストを用いた食欲低下に対する効果は、嘔気及び嘔吐の前に（すなわちそれよりも低用量で）起こり得る。これは、胃腸管系の有害事象（嘔気及び嘔吐）が満腹感の減少の前に（すなわちそれよりも低用量で）起こる、既知のＧＬＰ－１アゴニスト治療よりも有利である。これは、二重のＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２のアゴニストが、食欲低下が所望される適応症において、胃腸管系の有害事象に関してより良好な安全性プロファイルを有し得ることを示唆している。したがって、本発明の投薬レジームは、肥満の既知のＧＬＰ－１アゴニスト治療に対して顕著な進歩を表す。
ＷＯ２０１８／１０４５６１号
Madsbad, S., 2014, Diabetes Obes Metab, 16: 9-21 Filippatos et al, 2014/15, Rev Diabet Stud., 11(3): 202-230 Wilding et al, 2021, N Engl J Med; 384:989-1002
概して、本発明は、体重増加を減らす(reduce)若しくは阻止する（inhibit）、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するための、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ効力アッセイにおいて評価してＧＬＰ－１（グルカゴン様ペプチド１）及びＧＬＰ－２（グルカゴン様ペプチド２）受容体でアゴニスト活性を有する化合物に関する。そのような化合物は、本明細書中において「ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２二重アゴニスト」、又は単に「二重アゴニスト」と呼ぶ。したがって、本発明による化合物は、ＧＬＰ－１（７－３６）及びＧＬＰ－２（１－３３）の両方の活性を有する。
第１の態様では、体重増加を減らす若しくは阻止する、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するための、以下の式によって表されるＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２二重アゴニスト：
Ｒ１－Ｘ＊－Ｕ－Ｒ２
［式中、
Ｒ１は、水素（Ｈｙ）、Ｃ１－４アルキル（例えばメチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり、
Ｒ２は、ＮＨ２又はＯＨであり、
Ｘ＊は、式Ｉのペプチド：
Ｈ－Ｘ２－ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－Ｘ８－Ｅ－Ｘ１０－Ｘ１１－ＴＩＬ－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ａ－Ｘ１９－Ｘ２０－Ｘ２１－ＦＩ－Ｘ２４－ＷＬ－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－ＫＩＴ－Ｘ３３（Ｉ）（配列番号１）
であり、
式中、
Ｘ２は、Ａｉｂ又はＧであり、
Ｘ５は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ７は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ８は、Ｓ、Ｅ、又はＤであり、
Ｘ１０は、Ｌ、Ｍ、Ｖ、又はΨであり、
Ｘ１１は、Ａ、Ｎ、又はＳであり、
Ｘ１５は、Ｄ又はＥであり、
Ｘ１６は、Ｇ、Ｅ、Ａ、又はΨであり、
Ｘ１７は、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、又はΨであり、
Ｘ１９は、Ａ、Ｖ、又はＳであり、
Ｘ２０は、Ｒ、Ｋ、又はΨであり、
Ｘ２１は、Ｄ、Ｌ、又はＥであり、
Ｘ２４は、Ａ、Ｎ、又はＳであり、
Ｘ２７は、Ｉ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、又はＹであり、
Ｘ２８は、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ、又はＳであり、
Ｘ２９は、Ｈ、Ｙ、Ｋ、又はＱであり、
Ｘ３３は、Ｄ又はＥであり、
Ｕは、非存在であるか、又はＫ、ｋ、Ｅ、Ａ、Ｔ、Ｉ、Ｌ、及びΨからそれぞれ独立して選択される１～１５個の残基の配列であり、
この分子は、ただ１つのΨを含有し、ここでΨは、側鎖が式Ｚ１－又はＺ１－Ｚ２－を有する置換基とコンジュゲートしている、Ｋ、ｋ、Ｒ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、又はＤａｂの残基であり、［式中、
Ｚ１－は、ＣＨ３－（ＣＨ２）１０－２２－（ＣＯ）－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１０－２２－（ＣＯ）－であり、
－Ｚ２－は、－ＺＳ１－、－ＺＳ１－ＺＳ２－、－ＺＳ２－ＺＳ１、－ＺＳ２－、－ＺＳ３－、－ＺＳ１ＺＳ３－、－ＺＳ２ＺＳ３－、－ＺＳ３ＺＳ１－、－ＺＳ３ＺＳ２－、－ＺＳ１ＺＳ２ＺＳ３－、－ＺＳ１ＺＳ３ＺＳ２－、－ＺＳ２ＺＳ１ＺＳ３－、－ＺＳ２ＺＳ３ＺＳ１－、－ＺＳ３ＺＳ１ＺＳ２－、－ＺＳ３ＺＳ２ＺＳ１－、－ＺＳ２ＺＳ３ＺＳ２－から選択され、式中、
ＺＳ１は、ｉｓｏＧｌｕ、β－Ａｌａ、ｉｓｏＬｙｓ、又は４－アミノブタノイルであり、
ＺＳ２は、－（Ｐｅｇ３）ｍ－であり、ここで、ｍは１、２、又は３であり、
－ＺＳ３－は、Ａ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｆ、及びＧからなる群から独立して選択される１～６個のアミノ酸単位のペプチド配列であり、
Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴである］、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、二重アゴニストを約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で患者に投与するステップを含む、二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
ここに提供する式のペプチドＸ＊中の様々なアミノ酸位置は、アミノ酸鎖中のＮからＣ末端のその直鎖状の位置に従って付番されている。
本コンテキストにおいて、β－Ａｌａ及び３－アミノプロパノイルは互換的に使用される。
アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を３位及びグリシン（Ｇｌｙ）を４位に有する二重アゴニストは、ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２受容体で非常に強力なアゴニストである場合がある。しかし、この置換の組合せは不安定である化合物をもたらし、水溶液中での長期貯蔵に適切でない場合がある。理論に束縛されることを望まないが、３位のＡｓｐは、その側鎖のカルボン酸官能基と４位の残基の主鎖窒素原子との間に形成された環状中間体を介してｉｓｏ－Ａｓｐへと異性体化する場合があると考えられている。
今回、Ａｓｐの代わりにグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を３位に有する分子は、そのような反応への感受性がはるかにより低く、したがって、水溶液中に保管した際に相当により安定であり得ることが見出された。しかし、ペプチドの中央部分（例えば１６位及び１７位又はその付近）に親油性置換基を有する分子中における３位のＡｓｐのＧｌｕでの置換えは、ネイティブＧＬＰ－１分子の３位にＧｌｕが存在するにもかかわらず、ＧＬＰ－２受容体及びＧＬＰ－１受容体の一方又は両方での効力を低下させる傾向がある。５位及び７位の一方又は両方にＴｈｒ残基を同時に取り込ませることで、失われた効力の一部又は全部が補償されるとみられる。２９位で野生型ヒトＧＬＰ－１及び２中にそれぞれ存在するＧｌｙ（Ｇ）及びＴｈｒ（Ｔ）残基の代わりに、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、又はＧｌｎ（Ｑ）の取り込みを行うことによって、効力のさらなる改善も提供されると考えられている。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｘ２は、Ａｉｂ又はＧであり、
Ｘ５は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ７は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ８は、Ｓであり、
Ｘ１０は、Ｌ又はΨであり、
Ｘ１１は、Ａ又はＳであり、
Ｘ１５は、Ｄ又はＥであり、
Ｘ１６は、Ｇ、Ｅ、Ａ、又はΨであり、
Ｘ１７は、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、又はΨであり、
Ｘ１９は、Ａ又はＳであり、
Ｘ２０は、Ｒ又はΨであり、
Ｘ２１は、Ｄ、Ｌ、又はＥであり、
Ｘ２４は、Ａであり、
Ｘ２７は、Ｉ、Ｑ、Ｋ、又はＹであり、
Ｘ２８は、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ、又はＳであり、
Ｘ２９は、Ｈ、Ｙ、又はＱであり、
Ｘ３３は、Ｄ又はＥである。
ΨがＸ１６又はＸ１７にない場合、Ｘ１６はＥであり、Ｘ１７はＱであることが望ましい場合がある。
一部の実施形態では、Ｘ１１はＡであり、Ｘ１５はＤである。他の実施形態では、Ｘ１１はＳであり、Ｘ１５はＥである。さらなる実施形態では、Ｘ１１はＡであり、Ｘ１５はＥである。
一部の実施形態では、Ｘ２７はＩである。
一部の実施形態では、Ｘ２９はＨである。これらの実施形態のうちの特定のものにおいて、Ｘ２８はＡであり、Ｘ２９はＨである、又はＸ２８はＥであり、Ｘ２９はＨである。
一部の実施形態では、Ｘ２９はＱであり、Ｘ２７はＱであってもよい。
一部の実施形態では、Ｘ２７～Ｘ２９の残基は、以下から選択される配列を有する：
ＩＱＨ、
ＩＥＨ、
ＩＡＨ、
ＩＨＨ、
ＩＹＨ、
ＩＬＨ、
ＩＫＨ、
ＩＲＨ、
ＩＳＨ、
ＱＱＨ、
ＹＱＨ、
ＫＱＨ、
ＩＱＱ、
ＩＱＹ、
ＩＱＴ、及び
ＩＡＹ。
一部の実施形態では、Ｘ＊は式IIのペプチドである：
Ｈ－Ｘ２－ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－Ｘ１６－Ｘ１７－ＡＡＲ－Ｘ２１－ＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－Ｘ２９－ＫＩＴＤ（II）（配列番号２）
［式中、
Ｘ２は、Ａｉｂ又はＧであり、
Ｘ５は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ７は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ１６は、Ｇ又はΨであり、
Ｘ１７は、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、又はΨであり、
Ｘ２１は、Ｄ又はＬであり、
Ｘ２８は、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ、又はＳであり、
Ｘ２９は、Ｈ、Ｙ、又はＱである］。
式Ｉ又は式IIの一部の実施形態では、Ｘ１６はΨであり、Ｘ１７は、Ｑ、Ｅ、Ｋ、又はＬである。例えば、Ｘ１７はＱであり得るか、又はＸ１７はＥ、Ｋ、及びＬから選択され得る。他の実施形態では、Ｘ１６はＧであり、Ｘ１７はΨである。
Ｘ２１はＤであることが望ましい場合がある。
Ｘ２８は、Ｑ、Ｅ、及びＡから選択され得る、例えばＱ又はＥであり得る。一部の残基の組合せでは、Ｑが好ましい場合がある。それだけには限定されないがＸ１６がＧであり、Ｘ１７がΨである場合を含む他の組合せでは、Ｅが好ましい場合がある。あるいは、Ｘ２８は、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ、及びＳから選択され得る。
Ｘ＊は、式IIIのペプチドであり得る：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥ－Ｘ１０－ＡＴＩＬＤ－Ｘ１６－Ｘ１７－ＡＡ－Ｘ２０－Ｘ２１－ＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－Ｘ２９－ＫＩＴＤ（III）（配列番号３）
［式中、
Ｘ５は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ７は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ１０は、Ｌ又はΨであり、
Ｘ１６は、Ｇ、Ｅ、Ａ、又はΨであり、
Ｘ１７は、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、又はΨであり、
Ｘ２０は、Ｒ又はΨであり、
Ｘ２１は、Ｄ又はＬであり、
Ｘ２８は、Ｅ、Ａ、又はＱであり、
Ｘ２９は、Ｈ、Ｙ、又はＱであり、
Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴである］。
Ｘ＊は、式IVのペプチドであり得る：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－Ｘ１６－Ｘ１７－ＡＡＲ－Ｘ２１－ＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－Ｘ２９－ＫＩＴＤ（IV）（配列番号４）
［式中、
Ｘ５は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ７は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ１６は、Ｇ又はΨであり、
Ｘ１７は、Ｅ、Ｋ、Ｌ、又はΨであり、
Ｘ２１は、Ｄ又はＬであり、
Ｘ２８は、Ｅ又はＡであり、
Ｘ２９は、Ｈ、Ｙ、又はＱであり、
Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴである］。
式ＩからIVのうちのいずれかの一部の実施形態では、Ｘ１６はΨであり、Ｘ１７は、Ｅ、Ｋ、又はＬである。
式ＩからIVの他の実施形態では、Ｘ１６はＧであり、Ｘ１７はΨである。
いずれの場合にも、以下の残基の組合せも含まれ得る：
Ｘ２１はＤであり、Ｘ２８はＥであり、
Ｘ２１はＤであり、Ｘ２８はＡであり、
Ｘ２１はＬであり、Ｘ２８はＥであり、
Ｘ２１はＬであり、Ｘ２８はＡである。
Ｘ＊は、式Ｖのペプチドであり得る：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－Ψ－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－Ｘ２９－ＫＩＴＤ（Ｖ）（配列番号５）
［式中、
Ｘ５は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ７は、Ｔ又はＳであり、
Ｘ２８は、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ、又はＳ、例えば、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、又はＬであり、
Ｘ２９は、Ｈ、Ｙ、又はＱであり、
Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴである］。
式IIIの一部の実施形態では、Ｘ２８は、Ｑ又はＥである。式IIIの一部の実施形態では、Ｘ２８はＱである。他の実施形態では、Ｘ２８は、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ、又はＳ、例えば、Ａ、Ｈ、Ｙ、又はＬである。
上述の式又は実施形態のうちのいずれかにおいて、二重アゴニストは、以下の残基の組合せのうちの１つを含有する：
Ｘ５はＳであり、Ｘ７はＴであり、
Ｘ５はＴであり、Ｘ７は、Ｓであり、
Ｘ５はＴであり、Ｘ７はＴである。
Ｘ５はＳであり、Ｘ７はＴである、又はＸ５はＴであり、Ｘ７はＴであることが好ましい場合がある。
上述の式又は実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｘ２９はＨであることが望ましい場合がある。
一部の実施形態では、Ψは、その側鎖が置換基Ｚ１－又はＺ１－Ｚ２－とコンジュゲートしているＬｙｓ残基である。
一部の実施形態では、Ｚ１－、単独で又は－Ｚ２－と組み合わせて、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、又はエイコサノイルである。
一部の実施形態では、Ｚ１－、単独で又は－Ｚ２－と組み合わせて、以下のものである：
１３－カルボキシトリデカノイル、すなわちＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１２－（ＣＯ）－；
１５－カルボキシペンタデカノイル、すなわちＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１４－（ＣＯ）－；
１７－カルボキシヘプタデカノイル、すなわちＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１６－（ＣＯ）－；
１９－カルボキシノナデカノイル、すなわちＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－（ＣＯ）－；又は
２１－カルボキシヘンエイコサノイル、すなわちＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－（ＣＯ）－
一部の実施形態では、Ｚ２は非存在である。
一部の実施形態では、Ｚ２は、ＺＳ１を単独で又はＺＳ２及び／若しくはＺＳ３と組み合わせて含む。
そのような実施形態では、
－ＺＳ１－は、ｉｓｏＧｌｕ、β－Ａｌａ、ｉｓｏＬｙｓ、又は４－アミノブタノイルであり、
－ＺＳ２－は、存在する場合は、－（Ｐｅｇ３）ｍ－であり、ここで、ｍは、１、２、又は３であり、
－ＺＳ３－は、Ａ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｆ、及びＧからなる群から独立して選択される１～６個のアミノ酸単位のペプチド配列、例えばペプチド配列ＫＥＫである。
Ｚ２は、式－ＺＳ１－ＺＳ３－ＺＳ２－を有し得る［式中、ＺＳ１はＺ１と結合しており、ＺＳ２はΨのアミノ酸構成成分の側鎖と結合している］。
したがって、一部の実施形態では、－Ｚ２－は、以下のものである：
ｉｓｏＧｌｕ（Ｐｅｇ３）０－３、
β－Ａｌａ（Ｐｅｇ３）０－３、
ｉｓｏＬｙｓ（Ｐｅｇ３）０－３、又は
４－アミノブタノイル（Ｐｅｇ３）０－３、
さらなる実施形態では、－Ｚ２－は、ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－（Ｐｅｇ３）０－３（配列番号６）である。
置換基Ｚ１－Ｚ２－の具体的な例を以下に記載する。一部の実施形態では、Ｚ１－Ｚ２－は［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕである。例えば、ΨはＫ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）であり得る。一部の実施形態では、Ｚ１－Ｚ２－は、以下のものである：
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－；
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－；
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－；
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－；
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－；
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－；
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－；
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－；
［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ－；
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－；又は
オクタデカノイル－。
例えば、Ψは、以下のものであり得る：
Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）；
Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３）；
Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）；
Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ）；
Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）；
Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）；
Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）；
Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）；
Ｋ（［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ－；
Ｋ（［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）；又は
Ｋ（オクタデカノイル）。
存在する場合、Ｕは、Ｋ（すなわちＬ－リシン）、ｋ（すなわちＤ－リシン）、Ｅ（Ｇｌｕ）、Ａ（Ａｌａ）、Ｔ（Ｔｈｒ）、Ｉ（Ｉｌｅ）、Ｌ（Ｌｅｕ）、及びΨからそれぞれ独立して選択される１～１５個の残基のペプチド配列を表す。例えば、Ｕは、１～１０個のアミノ酸の長さ、１～７個のアミノ酸の長さ、３～７個のアミノ酸の長さ、１～６個のアミノ酸の長さ、又は３～６個のアミノ酸の長さであり得る。
典型的には、Ｕは、少なくとも１つの荷電アミノ酸（Ｋ、ｋ、又はＥ）及び好ましくは２又は３つ以上の荷電アミノ酸を含む。一部の実施形態では、これは、少なくとも２の正荷電アミノ酸（Ｋ若しくはｋ）、又は少なくとも１つの正荷電アミノ酸（Ｋ若しくはｋ）及び少なくとも１つの負荷電アミノ酸（Ｅ）を含む。一部の実施形態では、Ｕのすべてのアミノ酸残基（存在する場合はΨ以外）は荷電性である。例えば、Ｕは、交互に正及び負荷電のアミノ酸の鎖であり得る。
ある特定の実施形態では、Ｕは、Ｋ、ｋ、Ｅ、及びΨのみから選択される残基を含む。
ある特定の実施形態では、Ｕは、Ｋ、ｋ、及びΨのみから選択される残基を含む。
Ｕがリシン残基（Ｋかｋかにかかわらない）のみを含む場合、すべての残基がＬ－立体配置を有し得る、又はすべてがＤ－立体配置を有し得る。例としては、Ｋ１～１５、Ｋ１～１０、及びＫ１～７、例えば、Ｋ３、Ｋ４、Ｋ５、Ｋ６、及びＫ７、特にＫ５及びＫ６が挙げられる。さらなる例としては、ｋ１～１５、ｋ１～１０、及びｋ１～７、例えば、ｋ３、ｋ４、ｋ５、ｋ６、及びｋ７、特にｋ５及びｋ６が挙げられる。
ペプチド配列Ｕのさらなる例としては、ＫＥＫ、ＥＫＥＫＥＫ（配列番号７）、ＥｋＥｋＥｋ（配列番号８）、ＡＫＡＡＥＫ（配列番号９）、ＡＫＥＫＥＫ（配列番号１０）、及びＡＴＩＬＥＫ（配列番号１１）が挙げられる。
いずれの場合でも、これらの残基のうちの１つをΨと交換し得る。配列Ｕが残基Ψを含有する場合、ＵのＣ末端残基はΨであることが望ましい場合がある。したがって、配列Ｕのさらなる例としては、Ｋ１～１４－Ψ、Ｋ１～９－Ψ、及びＫ１～６－Ψ、例えば、Ｋ２－Ψ、Ｋ３－Ψ、Ｋ４－Ψ、Ｋ５－Ψ、及びＫ６－Ψ、特にＫ４－Ψ、及びＫ５－Ψが挙げられる。さらなる例としては、ｋ１～１４－Ψ、ｋ１～９－Ψ、及びｋ１～６－Ψ、例えば、ｋ２－Ψ、ｋ３－Ψ、ｋ４－Ψ、ｋ５－Ψ、及びｋ６－Ψ、特にｋ４－Ψ、及びｋ５－Ψが挙げられる。さらなる例としては、ＫＥΨ、ＥＫＥＫＥΨ（配列番号１２）、ＥｋＥｋＥΨ（配列番号１３）、ＡＫＡＡＥΨ（配列番号１４）、ＡＫＥＫＥΨ（配列番号１５）、及びＡＴＩＬＥΨ（配列番号１６）が挙げられる。
一部の実施形態では、Ｕは非存在である。
一部の実施形態では、Ｒ１はＨｙである、及び／又はＲ２はＯＨである。
ペプチドＸ＊又はペプチドＸ＊－Ｕは、以下の配列を有し得る：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤΨＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤΨＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号２０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号２１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号２２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤＧΨＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号２３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＧΨＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号２４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＧΨＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号２５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤΨＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号２６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号２７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号２８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤΨＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号２９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号３０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号３１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＥＡＡＲＬＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号３２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号３３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号３４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号３５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号３６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号３７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号３８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号３９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号４０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号４１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＨＨＫＩＴＤ （配列番号４２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＹＨＫＩＴＤ （配列番号４３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＬＨＫＩＴＤ （配列番号４４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＫＨＫＩＴＤ （配列番号４５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＲＨＫＩＴＤ （配列番号４６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＳＨＫＩＴＤ （配列番号４７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＱＱＨＫＩＴＤ （配列番号４８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＹＱＨＫＩＴＤ （配列番号４９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＫＱＨＫＩＴＤ （配列番号５０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＱＫＩＴＤ （配列番号５１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤΨＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＹＫＩＴＤ （配列番号５２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＳＴＩＬＥΨＱＡＳＲＥＦＩＡＷＬＩＡＹＫＩＴＥ （配列番号５３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋΨ （配列番号５４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋΨ （配列番号５５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋΨ （配列番号５６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥΨＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号５７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＥＧΨＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号５８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡΨＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号５９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡΨＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号６０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥψＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号６１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡψＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号６２）；又は
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡＫＡＡψＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号６３）。
ペプチドＸ＊又はペプチドＸ＊－Ｕは、以下の配列を有し得る：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号６４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号６５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号６６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号６７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号６８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号６９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ＊］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号７０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ＊］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号７１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ＊］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号７２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号７３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号７４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号７５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号７６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号７７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号７８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＥＡＡＲＬＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号７９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号８０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号８１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号８２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号８３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号８４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号８５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号８６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号８７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号８８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＨＨＫＩＴＤ （配列番号８９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＹＨＫＩＴＤ （配列番号９０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＬＨＫＩＴＤ （配列番号９１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＫＨＫＩＴＤ （配列番号９２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＲＨＫＩＴＤ （配列番号９３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＳＨＫＩＴＤ （配列番号９４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＱＱＨＫＩＴＤ （配列番号９５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＹＱＨＫＩＴＤ （配列番号９６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＫＱＨＫＩＴＤ （配列番号９７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＱＫＩＴＤ （配列番号９８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ＊］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＹＫＩＴＤ （配列番号９９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＳＴＩＬＥ［Ｋ＊］ＱＡＳＲＥＦＩＡＷＬＩＡＹＫＩＴＥ （配列番号１００）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋ［ｋ＊］ （配列番号１０１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋ［ｋ＊］ （配列番号１０２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋ［ｋ＊］ （配列番号１０３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥ［Ｋ＊］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１０４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＥＧ［Ｋ＊］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１０５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ＊］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１０６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ＊］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１０７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥ［Ｋ＊］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１０８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡ［Ｋ＊］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１０９）；又は
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡＫＡＡ［Ｋ＊］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１１０）；
［式中、Ｋ＊又はｋ＊はそれぞれ、側鎖が置換基Ｚ１－又はＺ１Ｚ２－とコンジュゲートしているＬ又はＤリシン残基を示す］。
例えば、ペプチドＸ＊又はペプチドＸ＊－Ｕは、以下の配列を有し得る：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１１１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１１２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１１３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１１４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１１５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１１６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１１７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１１８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１１９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１２０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１２１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１２２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号１２３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号１２４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号１２５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＬＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１２６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号１２７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号１２８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号１２９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１３０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号１３１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号１３２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号１３３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１３４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１３５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＨＨＫＩＴＤ （配列番号１３６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＹＨＫＩＴＤ （配列番号１３７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＬＨＫＩＴＤ （配列番号１３８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＫＨＫＩＴＤ （配列番号１３９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＲＨＫＩＴＤ （配列番号１４０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＳＨＫＩＴＤ （配列番号１４１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＱＱＨＫＩＴＤ （配列番号１４２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＹＱＨＫＩＴＤ （配列番号１４３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＫＱＨＫＩＴＤ （配列番号１４４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｌｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＱＫＩＴＤ （配列番号１４５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（オクタデカノイル）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＹＫＩＴＤ （配列番号１４６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＳＴＩＬＥ［Ｋ（ヘキサデカノイル－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＳＲＥＦＩＡＷＬＩＡＹＫＩＴＥ （配列番号１４７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ （配列番号１４８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ （配列番号１４９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ （配列番号１５０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号１５１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１５２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１５３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＥＧ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１５４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１５５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１５６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号１５７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号１５８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１５９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１６０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号１６１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ （配列番号１６２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１６３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１６４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１６５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１６６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１６７）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ （配列番号１６８）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１６９）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１７０）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＥＧ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１７１）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１７２）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１７３）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１７４）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１７５）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１７６）；
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１７７）；又は
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡＫＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ （配列番号１７８）。
二重アゴニストは、以下のものであり得る：
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物７）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物８）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物９）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１０）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１１）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１２）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１３）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１４）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１５）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＬＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１６）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１７）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１８）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１９）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２０）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２１）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２２）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２３）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２４）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２５）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＨＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２６）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＹＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２７）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＬＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２８）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＫＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２９）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＲＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３０）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＳＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３１）．
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＱＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３２）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＹＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３３）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＫＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３４）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｌｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＱＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３５）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（オクタデカノイル）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＹＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３６）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＳＴＩＬＥ［Ｋ（ヘキサデカノイル－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＳＲＥＦＩＡＷＬＩＡＹＫＩＴＥ－ＯＨ （化合物３７）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］－［ＮＨ２］ （化合物３８）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］－［ＮＨ２］ （化合物３９）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］－［ＮＨ２］ （化合物４０）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４１）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４２）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４３）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＥＧ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４４）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４５）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４６）．
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４７）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４８）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４９）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５０）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５１）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５２）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５３）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５４）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５５）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５６）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５７）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５８）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５９）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６０）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＥＧ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６１）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６２）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６３）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６４）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６５）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６６）；
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６７）；又は
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡＫＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６８）。
一態様では、二重アゴニストは、Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ψ］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ（配列番号３４）である。一態様では、二重アゴニストは、以下のものである：
ａ．Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（ＣＰＤ１ＯＨ）、又は
ｂ．Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＮＨ２（ＣＰＤ１ＮＨ２）。
好ましい実施形態では、二重アゴニストは、Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（化合物１８）である。
好ましい実施形態では、二重アゴニストは、Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（化合物１９）である。
二重アゴニストは、薬学的に許容される塩又は溶媒和物、例えば薬学的に許容される酸付加塩の形態であり得る。
本発明はまた、体重増加を減らす若しくは阻止する、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するための、本発明の二重アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、担体、賦形剤、又はビヒクルと共に含む組成物も提供し、方法は、二重アゴニストを約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で患者に投与するステップを含む。担体は薬学的に許容される担体であり得る。
組成物は医薬組成物であり得る。医薬組成物は、注射又は輸液による投与に適した液体として配合し得る。これは、二重アゴニストの徐放性を達成するように配合し得る。
本発明はまた、体重増加を減らす若しくは阻止する、胃排出若しくは腸管輸送を減らす、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、又は体重減少を促進する方法において使用するための、本発明による二重アゴニストも提供し、方法は、二重アゴニストを約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で患者に投与するステップを含む。
本発明はまた、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸の予防又は治療の方法において使用するための、本発明による二重アゴニストも提供し、方法は、二重アゴニストを約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で患者に投与するステップを含む。
本発明はまた、それを必要としている対象において、体重増加を減らす若しくは阻止する、胃排出若しくは腸管輸送を減らす、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、又は体重減少を促進する方法も提供し、方法は、本発明による二重アゴニストを約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で対象に投与するステップを含む。
本発明はまた、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸の予防又は治療の方法も提供し、方法は、本発明による二重アゴニストを約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で対象に投与するステップを含む。
本発明はまた、体重増加を減らす若しくは阻止する、胃排出若しくは腸管輸送を減らす、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、又は体重減少を促進するための医薬の調製における、本発明による二重アゴニストの使用も提供し、医薬は、約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で患者に投与される。
本発明はまた、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸の予防又は治療のための医薬の調製における、本発明による二重アゴニストの使用も提供し、医薬は、約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で患者に投与される。
さらなる態様は、体重増加を減らす若しくは阻止する、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するため、あるいは体重増加を減らす若しくは阻止する、胃排出若しくは腸管輸送を減らす、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、又は体重減少を促進するための、本発明による二重アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む治療キットを提供し、方法は、二重アゴニストを約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で患者に投与するステップを含む。
一態様では、患者又は対象（用語は本明細書中で互換的に使用される）は、二重アゴニストの投与の後に満腹感の増強を経験し得る。
健康な対象への単回投与後の化合物１８の平均薬物動態学プロファイルを示す図である。 反復投与用量漸増試験（Multi-ascending dose study）デザインを示す図である。上側の線は化合物１８で治療した患者の数を示し、下側の線はプラセボ投与を示し、菱形は安全性評価を表す。 第１ｂ相研究における反復投与用量漸増後の体重変化を示す図である。 肥満を有する５４人の個体が１）化合物１８ ２／４／６ｍｇ、２）化合物１８ ２／４ｍｇ、３）プラセボ ２／４／６ｍｇ、又は４）プラセボ ２／４ｍｇのいずれかを１２週間の期間の間投与される、ランダム化（２：２：１：１）、並行群、二重盲検、プラセボ対照の試験デザインを示す図である。
本明細書中に別段に定義しない限りは、本出願中で使用する科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載の化学、分子生物学、細胞及びがんの生物学、免疫学、微生物学、薬理学、タンパク質及び核酸の化学に関連して使用する命名法、並びにその技法は、当分野において周知かつ一般的に使用されるものである。
本出願中で言及するすべての特許、公開特許出願、及び非特許文献は、本明細書中に参考として具体的に組み込まれている。矛盾する場合は、その具体的な定義を含む本明細書が優先される。
本明細書中に記載の本発明のそれぞれの実施形態は、単独で又は本発明の１若しくは２つ以上の他の実施形態と組み合わせてとり得る。
ａ．定義
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用される特定の用語について以下の定義を提供する。
本明細書全体にわたって、単語「含む（comprise）」、及び「含む（comprises）」又は「含むこと（comprising）」などのその文法的変形は、記述した整数若しくは構成要素、又は整数若しくは構成要素の群の包含を暗示するが、任意の他の整数若しくは構成要素、又は整数若しくは構成要素の群の排除を暗示しないことが理解されよう。
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容により明らかにそうでないと指示されない限りは、複数形を含む。
用語「含むこと（including）」とは、「それだけには限定されないが～を含むこと（including but not limited to）」を意味するために使用する。「含むこと（Including）」及び「それだけには限定されないが～を含むこと（including but not limited to）」は、互換的に使用され得る。
用語「患者（patient）」、「対象（subject）」、及び「個体（individual）」は、互換的に使用される場合があり、ヒト又は非ヒト動物のいずれかをいう。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（例えばウシ及びブタ）、コンパニオン動物（例えばイヌ科動物及びネコ科動物）、並びにげっ歯動物（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物を含む。
本発明のコンテキストにおける用語「溶媒和物（solvate）」とは、溶質（この場合は本発明によるペプチド又は薬学的に許容されるその塩）と溶媒との間に形成された、定義した化学量論の複合体をいう。これに関連した溶媒は、例えば、水、エタノール、又は別の薬学的に許容される、典型的には小分子の有機種、例えばそれだけには限定されないが酢酸若しくは乳酸であり得る。当該の溶媒が水である場合、そのような溶媒和物は、通常は水和物と呼ぶ。
本発明のコンテキストにおいて用いる用語「アゴニスト」とは、当該の受容体種を活性化する物質（リガンド）をいう。
本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって、天然に存在するアミノ酸の慣用の三文字及び一文字のコード、すなわち、Ａ（Ａｌａ）、Ｇ（Ｇｌｙ）、Ｌ（Ｌｅｕ）、Ｉ（Ｉｌｅ）、Ｖ（Ｖａｌ）、Ｆ（Ｐｈｅ）、Ｗ（Ｔｒｐ）、Ｓ（Ｓｅｒ）、Ｔ（Ｔｈｒ）、Ｙ（Ｔｙｒ）、Ｎ（Ａｓｎ）、Ｑ（Ｇｌｎ）、Ｄ（Ａｓｐ）、Ｅ（Ｇｌｕ）、Ｋ（Ｌｙｓ）、Ｒ（Ａｒｇ）、Ｈ（Ｈｉｓ）、Ｍ（Ｍｅｔ）、Ｃ（Ｃｙｓ）、及びＰ（Ｐｒｏ）、並びに一般に認められている他のα－アミノ酸の三文字コード、例えば、サルコシン（Ｓａｒ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２，３－ジアミノプロパン酸（Ｄａｐ）、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、及び２，５－ジアミノペンタン酸（オルニチン、Ｏｒｎ）が使用されている。そのような他のα－アミノ酸は、本明細書において一般式又は配列中で使用する場合は、特に残りの式又は配列が一文字コードを使用して示されている場合は、角括弧「［］」中で示し得る（例えば「［Ａｉｂ］」）。別段に指定しない限りは、本発明のペプチド中のアミノ酸残基はＬ－立体配置のものである。しかし、Ｄ－立体配置のアミノ酸を取り込み得る。本コンテキストにおいて、小文字で記載したアミノ酸コードはそのアミノ酸のＤ－立体配置を表し、例えば、「ｋ」はリシン（Ｋ）のＤ－立体配置を表す。
本明細書中に開示した配列の中には、配列のアミノ末端（Ｎ末端）に「Ｈｙ－」部分を取り込み、配列のカルボキシ末端（Ｃ末端）に「－ＯＨ」部分又は「－ＮＨ２」部分のどちらかを取り込んだ配列がある。そのような場合には、別段に指定しない限りは、当該の配列のＮ末端の「Ｈｙ－」部分は水素原子を示す一方で［すなわち、一般式中のＲ１＝水素＝Ｈｙ、Ｎ末端の遊離第一級又は第二級アミノ基の存在に対応］、配列のＣ末端の「－ＯＨ」又は「－ＮＨ２」部分は、それぞれヒドロキシ基［例えば、一般式中のＲ２＝ＯＨ、Ｃ末端のカルボキシ（ＣＯＯＨ）基の存在に対応］又はアミノ基［例えば、一般式中のＲ２＝［ＮＨ２］、Ｃ末端のアミド（ＣＯＮＨ２）基の存在に対応］を示す。本発明のそれぞれの配列において、Ｃ末端「－ＯＨ」部分をＣ末端「－ＮＨ２」部分で代えてもよく、その逆もそうである。
ＧＬＰ－２ポリペプチド配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」とは、最高のパーセント配列同一性を達成するために配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮せずに、野生型（ヒト）ＧＬＰ－２配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基の百分率として定義される。配列アラインメントは、当業者によって、当分野で周知の技法を使用して、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ２、又はＡｌｉｇｎソフトウェアなどの公的に利用可能なソフトウェアを使用して、実施することができる。例えば、Altschul et al., Methods in Enzymology 266: 460-480 (1996)又はPearson et al., Genomics 46: 24-36, 1997を参照されたい。
本発明のコンテキストにおいて本明細書中で使用する百分率配列同一性は、これらのプログラムを、その初期設定を用いて使用することによって決定し得る。より一般には、当業者は、比較する配列の完全長にわたる最大アラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを決定するための適切なパラメータを容易に決定することができる。
二重アゴニスト化合物
本発明において、二重アゴニストは、少なくとも１つのＧＬＰ－１及び少なくとも１つのＧＬＰ－２の生物活性を有する。例示的なＧＬＰ－１生理活性は、腸管輸送の速度を減らすこと、胃排出の速度を減らすこと、食欲、食物摂取量、又は体重を減らすこと、並びにグルコース制御及び耐糖性を改善させることを含む。例示的なＧＬＰ－２生理活性としては、腸管（例えば小腸又は結腸）の質量の増加をもたらすこと、腸管の修復、及び腸管のバリア機能（barrier function）の改善（すなわち腸管の透過性の低下）が挙げられる。これらのパラメータは、試験動物を二重アゴニストで治療した後に腸管又はその一部分の質量及び透過性を決定するｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて評価することができる。
二重アゴニストは、ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２受容体、例えばヒトＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２受容体でアゴニスト活性を有する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体アゴニスト活性のＥＣ５０値を、所定の受容体におけるアゴニスト効力の数値的測度として使用し得る。ＥＣ５０値は、特定のアッセイにおいて、その化合物の最大活性の半分を達成するために必要な、化合物の濃度（例えばｍｏｌ／Ｌ）の測度である。同じアッセイにおいて、特定の受容体で参照化合物のＥＣ５０よりも低い数値的ＥＣ５０を有する化合物は、その受容体で参照化合物よりも高い効力を有するとみなされ得る。
ＧＬＰ－１活性
一部の実施形態では、二重アゴニストは、例えば後述の実施例中に記載のＧＬＰ－１受容体効力アッセイを使用して評価した場合に、ＧＬＰ－１受容体（例えばヒトＧＬＰ－１受容体）におけるＥＣ５０が、２．０ｎＭ未満、１．５ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．９ｎＭ未満、０．８ｎＭ未満、０．７ｎＭ未満、０．６ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満である。
一部の実施形態では、二重アゴニストは、例えば以下の実施例中に記載のＧＬＰ－１受容体効力アッセイを使用して評価した場合に、ＧＬＰ－１受容体におけるＥＣ５０が、０．００５～２．５ｎＭ、０．０１ｎＭ～２．５ｎＭ、０．０２５～２．５ｎＭ、０．００５～２．０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２．０ｎＭ、０．０２５～２．０ｎＭ、０．００５～１．５ｎＭ、０．０１ｎＭ～１．５ｎＭ、０．０２５～１．５ｎＭ、０．００５～１．０ｎＭ、０．０１ｎＭ～１．０ｎＭ、０．０２５～１．０ｎＭ、０．００５～０．５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．０２５～０．５ｎＭ、０．００５～０．２５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．２５ｎＭ、０．０２５～０．２５ｎＭである。
ＧＬＰ－１アゴニスト活性の代替測度（alternative measure）は、両者を同じアッセイにおいて測定した場合に、二重アゴニストの効力を既知の（又は参照の）ＧＬＰ－１アゴニストの効力と比較することによって導き出し得る。したがって、ＧＬＰ－１受容体における相対効力は以下のように定義し得る：
［ＥＣ５０（参照アゴニスト）］／［ＥＣ５０（二重アゴニスト）］。
したがって、１の値は、二重アゴニスト及び参照アゴニストが等しい効力を有することを示し、＞１の値は、二重アゴニストが参照アゴニストよりも高い効力（すなわち低いＥＣ５０）を有することを示し、＜１の値は、二重アゴニストが参照アゴニストよりも低い効力（すなわち高いＥＣ５０）を有することを示す。
参照ＧＬＰ－１アゴニストは、例えば、ヒトＧＬＰ－１（７－３７）、リラグルチド（NN2211、Victoza社）、又はエキセンディン－４であり得るが、好ましくはリラグルチドである。
典型的には、相対効力は、０．００１～１００、例えば、０．００１～１０、０．００１～５、０．００１～１、０．００１～０．５、０．００１～０．１、０．００１～０．０５、若しくは０．００１～０．０１；０．０１～１０、０．０１～５、０．０１～１、０．０１～０．５、０．０１～０．１、若しくは０．０１～０．０５；０．０５～１０、０．０５～５、０．０５～１、０．０５～０．５、若しくは０．０５～０．１；０．１～１０、０．１～５、０．１～１、若しくは０．１～０．５；０．５～１０、０．５～５、若しくは０．５～１；１～１０、若しくは１～５；又は５～１０となる。
後述の実施例中に記載した二重アゴニストは、リラグルチドよりもわずかに低いＧＬＰ－１効力を有しており、したがって、例えば、０．０１～１、０．０１～０．５、又は０．０１～０．１の相対効力を有し得る。
対照的に、本発明の二重アゴニストは、ＧＬＰ－１受容体（例えばヒトＧＬＰ－１受容体）で、野生型ヒトＧＬＰ－２（ｈＧＬＰ－２（１－３３））又は［Ｇｌｙ２］－ｈＧＬＰ－２（１－３３）（すなわち、２位にグリシンを有するヒトＧＬＰ－２、テデュグルチドとしても知られる）よりも高い効力を有する。したがって、ｈＧＬＰ－２（１－３３）又はテデュグルチドと比較した、ＧＬＰ－１受容体における二重アゴニストの相対効力は、１より高い、典型的には５より高い又は１０より高く、１００まで、５００まで、またさらにより高いものであり得る。
ＧＬＰ－２活性
一部の実施形態では、二重アゴニストは、例えば後述の実施例中に記載のＧＬＰ－２受容体効力アッセイを使用して評価した場合に、ＧＬＰ－２受容体（例えばヒトＧＬＰ－２受容体）におけるＥＣ５０が、２．０ｎＭ未満、１．５ｎＭ未満、１．０ｎＭ未満、０．９ｎＭ未満、０．８ｎＭ未満、０．７ｎＭ未満、０．６ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、又は０．０１ｎＭ未満である。
一部の実施形態では、二重アゴニストは、例えば後述の実施例中に記載のＧＬＰ－２受容体効力アッセイを使用して評価した場合に、、ＧＬＰ－２受容体におけるＥＣ５０が、０．００５～２．０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２．０ｎＭ、０．０２５～２．０ｎＭ、０．００５～１．５ｎＭ、０．０１ｎＭ～１．５ｎＭ、０．０２５～１．５ｎＭ、０．００５～１．０ｎＭ、０．０１ｎＭ～１．０ｎＭ、０．０２５～１．０ｎＭ、０．００５～０．５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．０２５～０．５ｎＭ、０．００５～０．２５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．２５ｎＭ、０．０２５～０．２５ｎＭである。
ＧＬＰ－２アゴニスト活性の代替測度は、両者を同じアッセイにおいて測定した場合に、二重アゴニストの効力を既知の（又は参照の）ＧＬＰ－２アゴニストの効力と比較することによって導き出し得る。したがって、ＧＬＰ－２受容体における相対効力は以下のように定義し得る：
［ＥＣ５０（参照アゴニスト）］／［ＥＣ５０（二重アゴニスト）］。
したがって、１の値は、二重アゴニスト及び参照アゴニストが等しい効力を有することを示し、＞１の値は、二重アゴニストが参照アゴニストよりも高い効力（すなわち低いＥＣ５０）を有することを示し、＜１の値は、二重アゴニストが参照アゴニストよりも低い効力（すなわち高いＥＣ５０）を有することを示す。
参照ＧＬＰ－２アゴニストは、例えば、ヒトＧＬＰ－２（１－３３）又はテデュグルチド（［Ｇｌｙ２］－ｈＧＬＰ－２（１－３３））であり得るが、好ましくはテデュグルチドである。典型的には、相対効力は、０．００１～１００、例えば、０．００１～１０、０．００１～５、０．００１～１、０．００１～０．５、０．００１～０．１、０．００１～０．０５、若しくは０．００１～０．０１；０．０１～１０、０．０１～５、０．０１～１、０．０１～０．５、０．０１～０．１、若しくは０．０１～０．０５；０．０５～１０、０．０５～５、０．０５～１、０．０５～０．５、若しくは０．０５～０．１；０．１～１０、０．１～５、０．１～１、若しくは０．１～０．５；０．５～１０、０．５～５、若しくは０．５～１；１～１０、若しくは１～５；又は５～１０となる。
以下の実施例中に記載した二重アゴニストは、テデュグルチドよりもわずかに低いＧＬＰ－２効力を有しており、したがって、例えば、０．０１～１、０．０１～０．５、又は０．０１～０．１の相対効力を有し得る。
対照的に、本発明の二重アゴニストは、ＧＬＰ－２受容体（例えばヒトＧＬＰ－２受容体）で、ヒトＧＬＰ－１（７－３７）、リラグルチド（NN2211、Victoza社）、又はエキセンディン－４よりも高い効力を有する。したがって、ヒトＧＬＰ－１（７－３７）、リラグルチド（NN2211、Victoza社）、又はエキセンディン－４と比較した、ＧＬＰ－２受容体における二重アゴニストの相対効力は、１より高い、典型的には５より高い又は１０より高く、１００まで、５００まで、またさらにより高いものであり得る（参照ＧＬＰ－１アゴニストがＧＬＰ－２受容体で検出可能な活性を発揮さえするのであれば）。
それぞれの受容体における二重アゴニストの絶対的効力よりも、ＧＬＰ－１アゴニスト活性とＧＬＰ－２アゴニスト活性との間のバランスの方がはるかにより重要であることを理解されたい。したがって、二重アゴニスト化合物が両方の受容体で許容される相対レベルの効力を発揮する限りは、絶対的ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－２効力がそれらの受容体における既知のアゴニストの効力よりも低いことは、完全に許容される。絶対的効力のいかなる見かけ上の欠如も、必要に応じて用量の増加によって補償することができる。
ｂ．置換基
本発明の二重アゴニストは、側鎖が置換基Ｚ１－又はＺ１－Ｚ２－とコンジュゲートしている、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、又はＤａｂの残基を含む残基Ψを含有し、式中、Ｚ１は、ＣＨ３－（ＣＨ２）１０－２２－（ＣＯ）－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１０－２２－（ＣＯ）－部分を表し、Ｚ２は、存在する場合は、スペーサーを表す。
スペーサーＺ２は、－ＺＳ１－、－ＺＳ１－ＺＳ２－、－ＺＳ２－ＺＳ１、－ＺＳ２－、－ＺＳ３－、－ＺＳ１ＺＳ３－、－ＺＳ２ＺＳ３－、－ＺＳ３ＺＳ１－、－ＺＳ３ＺＳ２－、－ＺＳ１ＺＳ２ＺＳ３－、－ＺＳ１ＺＳ３ＺＳ２－、－ＺＳ２ＺＳ１ＺＳ３－、－ＺＳ２ＺＳ３ＺＳ１－、－ＺＳ３ＺＳ１ＺＳ２－、－ＺＳ３ＺＳ２ＺＳ１－、ＺＳ２ＺＳ３ＺＳ２－から選択され、式中、
ＺＳ１は、ｉｓｏＧｌｕ、β－Ａｌａ、ｉｓｏＬｙｓ、又は４－アミノブタノイルであり、
ＺＳ２は、－（Ｐｅｇ３）ｍ－であり、ここで、ｍは１、２、又は３であり、
ＺＳ３－は、Ａ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｆ、及びＧからなる群から選択される１～６個のアミノ酸単位のペプチド配列である。
一部の実施形態では、Ｚ２は、式－ＺＳ１－、－ＺＳ１－ＺＳ２－、－ＺＳ２－ＺＳ１、又はＺＳ２のスペーサーであり、式中、－ＺＳ１－は、ｉｓｏＧｌｕ、β－Ａｌａ、ｉｓｏＬｙｓ、又は４－アミノブタノイルであり、－ＺＳ２－は、－（Ｐｅｇ３）ｍ－であり、ここで、ｍは、１、２、又は３である。
理論に束縛されることを望まないが、Ｚ１の炭化水素鎖は血流中のアルブミンと結合し、その結果、本発明の二重アゴニストを酵素分解から保護し、これは二重アゴニストの半減期を延ばす場合があると考えられている。
置換基はまた、ＧＬＰ－２受容体及び／又はＧＬＰ－１受容体に関して二重アゴニストの効力を変調させ得る。
置換基Ｚ１－又はＺ１－Ｚ２－は、関連アミノ酸残基のアルファ炭素から側鎖の遠位末端にある官能基とコンジュゲートしている。したがって、当該のアミノ酸（Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ）側鎖の、その官能基によって媒介される相互作用（例えば分子内及び分子間の相互作用）に参加する正常能力は、置換基の存在によって低下又は完全に排除され得る。したがって、二重アゴニストの全体的な特性は、置換基とコンジュゲートしている実際のアミノ酸の変化に対して比較的非感受性であり得る。その結果、残基Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、又はＤａｐのうちのいずれかが、Ψが許可される任意の位置に存在し得ると考えられている。しかし、ある特定の実施形態では、置換基がコンジュゲートしているアミノ酸がＬｙｓ又はＯｒｎであることが有利であり得る。
Ｚ１部分は、アミノ酸側鎖中の官能基と共有結合され得る、あるいは、スペーサーＺ２を介してアミノ酸側鎖官能基とコンジュゲートしている。
用語「コンジュゲートしている（conjugated）」とは、１つの同定可能な化学部分と別の部分との共有結合、及びそのような部分間の構造的関係を説明するために本明細書中で使用する。いかなる特定の合成方法をも暗示すると解釈されるべきでない。
Ｚ１、ＺＳ１、ＺＳ２、ＺＳ３、及び置換基が結合しているアミノ酸側鎖（本明細書中でΨと総称する）の間の結合はペプチド性である。言い換えれば、単位は、アミド縮合反応によって結合していてよい。
Ｚ１は、１０～２４個の炭素（Ｃ）原子、例えば、１０～２２個のＣ原子、例えば１０～２０個のＣ原子を有する炭化水素鎖を含む。好ましくは、これは少なくとも１０又は少なくとも１１個のＣ原子を有し、好ましくは、これは２０又は１９個以下個のＣ原子、例えば１８又は１７個以下のＣ原子を有する。例えば、炭化水素鎖は、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の炭素原子を含有し得る。例えば、これは１８又は２０個の炭素原子を含有し得る。
一部の実施形態では、Ｚ１は、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、及びエイコサノイル、好ましくはヘキサデカノイル、オクタデカノイル、又はエイコサノイル、より好ましくはオクタデカノイル又はエイコサノイルから選択される基である。
代替Ｚ１基は、式ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１２－２２－ＣＯＯＨの長鎖飽和α，ω－ジカルボン酸、好ましくは脂肪族鎖中に偶数個の炭素原子を有する長鎖飽和α，ω－ジカルボン酸に由来する。例えば、Ｚ１は、以下のものであり得る：
１３－カルボキシトリデカノイル、すなわちＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１２－（ＣＯ）－；
１５－カルボキシペンタデカノイル、すなわちＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１４－（ＣＯ）－；
１７－カルボキシヘプタデカノイル、すなわちＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１６－（ＣＯ）－；
１９－カルボキシノナデカノイル、すなわちＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１８－（ＣＯ）－；又は
２１－カルボキシヘンエイコサノイル、すなわち ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）２０－（ＣＯ）－
上述のように、Ｚ１は、スペーサーＺ２によってアミノ酸側鎖とコンジュゲートしていてよい。存在する場合、スペーサーは、Ｚ１及びアミノ酸側鎖と結合している。
スペーサーＺ２は、－ＺＳ１－、－ＺＳ１－ＺＳ２－、－ＺＳ２－ＺＳ１、－ＺＳ２－、－ＺＳ３－、－ＺＳ１ＺＳ３－、－ＺＳ２ＺＳ３－、－ＺＳ３ＺＳ１－、－ＺＳ３ＺＳ２－、－ＺＳ１ＺＳ２ＺＳ３－、－ＺＳ１ＺＳ３ＺＳ２－、－ＺＳ２ＺＳ１ＺＳ３－、－ＺＳ２ＺＳ３ＺＳ１－、－ＺＳ３ＺＳ１ＺＳ２－、－ＺＳ３ＺＳ２ＺＳ１－、ＺＳ２ＺＳ３ＺＳ２－を有しており、式中、
－ＺＳ１－は、ｉｓｏＧｌｕ、β－Ａｌａ、ｉｓｏＬｙｓ、又は４－アミノブタノイルであり、
－ＺＳ２－は、－（Ｐｅｇ３）ｍ－であり、ここで、ｍは１、２、又は３であり、
－ＺＳ３－は、Ａ（Ａｌａ）、Ｌ（Ｌｅｕ）、Ｓ（Ｓｅｒ）、Ｔ（Ｔｈｒ）、Ｙ（Ｔｙｒ）、Ｑ（Ｇｌｎ）、Ｄ（Ａｓｐ）、Ｅ（Ｇｌｕ）、Ｋ（Ｌ－Ｌｙｓ）、ｋ（Ｄ－Ｌｙｓ）、Ｒ（Ａｒｇ）、Ｈ（Ｈｉｓ）、Ｆ（Ｐｈｅ）、及びＧ（Ｇｌｙ）からなる群から独立して選択される１～６個のアミノ酸単位のペプチド配列である。
用語「ｉｓｏＧｌｕ」及び「ｉｓｏＬｙｓ」は、その側鎖カルボキシル又はアミン官能基を介して結合に参加するアミノ酸残基を示す。したがって、ｉｓｏＧｌｕは、そのアルファアミノ及び側鎖カルボキシル基を介して結合に参加する一方で、ｉｓｏＬｙｓは、そのカルボキシル及び側鎖アミノ基を介して参加する。本明細書のコンテキストにおいて、用語「γ－Ｇｌｕ」及び「ｉｓｏＧｌｕ」は互換的に使用される。
用語Ｐｅｇ３は、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタノイル基をいうために使用する。
ＺＳ３は、例えば、３～６個のアミノ酸の長さ、すなわち、３、４、５、又は６個のアミノ酸の長さであり得る。
一部の実施形態では、ＺＳ３のアミノ酸は、Ｋ、ｋ、Ｅ、Ａ、Ｔ、Ｉ、及びＬから、例えばＫ、ｋ、Ｅ、及びＡから、例えばＫ、ｋ、及びＥから独立して選択される。
典型的には、ＺＳ３は、少なくとも１つの荷電アミノ酸（Ｋ、ｋ、Ｒ、又はＥ、例えばＫ、ｋ、又はＥ）及び好ましくは２又は３つ以上の荷電アミノ酸を含む。一部の実施形態では、これは、少なくとも２の正荷電アミノ酸（Ｋ、ｋ、若しくはＲ、特にＫ若しくはｋ）又は少なくとも１つの正荷電アミノ酸（Ｋ、ｋ、若しくはＲ、特にＫ若しくはｋ）、及び少なくとも１つの負荷電アミノ酸（Ｅ）を含む。一部の実施形態では、ＺＳ３のすべてのアミノ酸残基は荷電性である。例えば、ＺＳ３は、交互に正及び負荷電のアミノ酸の鎖であり得る。
ＺＳ３部分の例としては、ＫＥＫ、ＥＫＥＫＥＫ（配列番号７）、ｋｋｋｋｋｋ（配列番号１７９）、ＥｋＥｋＥｋ（配列番号８）、ＡＫＡＡＥＫ（配列番号９）、ＡＫＥＫＥＫ（配列番号１０）、及びＡＴＩＬＥＫ（配列番号１１）が挙げられる。
理論に束縛されるものではないが、ＺＳ３を脂肪酸鎖とペプチド主鎖との間のリンカー内に取り込むことで、血清アルブミンに対するその親和性を増強させることによって二重アゴニストの半減期を増加させ得ると考えられている。
一部の実施形態では、－Ｚ２－は－ＺＳ１－又は－ＺＳ１－ＺＳ２－であり、言い換えれば、－Ｚ２－は以下から選択される：
ｉｓｏＧｌｕ（Ｐｅｇ３）０－３、
β－Ａｌａ（Ｐｅｇ３）０－３、
ｉｓｏＬｙｓ（Ｐｅｇ３）０－３、及び
４－アミノブタノイル（Ｐｅｇ３）０－３。
したがって、置換基Ｚ１－の特定の例としては、［ドデカノイル］、［テトラデカノイル］、［ヘキサデカノイル］、［オクタデカノイル］、［エイコサノイル］、［１３－カルボキシ－トリデカノイル］、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］が挙げられる。
より幅広くいえば、－Ｚ２－は、－ＺＳ１－、－ＺＳ１－ＺＳ２－、－ＺＳ３－ＺＳ１－、－ＺＳ１－ＺＳ３－、－ＺＳ１－ＺＳ３－ＺＳ２－、－ＺＳ３－ＺＳ２－ＺＳ１－又はＺＳ３－であり得る。したがって、－Ｚ２－は、以下からなる群から選択され得る：
ｉｓｏＧｌｕ（Ｐｅｇ３）０－３；
β－Ａｌａ（Ｐｅｇ３）０－３；
ｉｓｏＬｙｓ（Ｐｅｇ３）０－３；
４－アミノブタノイル（Ｐｅｇ３）０－３；
ｉｓｏＧｌｕ（ＫＥＫ）（Ｐｅｇ３）０－３；
β－Ａｌａ（ＫＥＫ）（Ｐｅｇ３）０－３；
ｉｓｏＬｙｓ（ＫＥＫ）（Ｐｅｇ３）０－３；
４－アミノブタノイル（ＫＥＫ）（Ｐｅｇ３）０－３；
ＫＥＫ（ｉｓｏＧｌｕ） （配列番号１８０）；
ＫＥＫ（β－Ａｌａ） （配列番号１８１）；
ＫＥＫ（ｉｓｏＬｙｓ） （配列番号１８２）；
ＫＥＫ（４－アミノブタノイル） （配列番号１８３）；
ｉｓｏＧｌｕ（ＫＥＫ） （配列番号６）；
β－Ａｌａ（ＫＥＫ） （配列番号１８４）；
ｉｓｏＬｙｓ（ＫＥＫ） （配列番号１８５）；
４－アミノブタノイル（ＫＥＫ） （配列番号１８６）；
ＫＥＫ（ｉｓｏＧｌｕ）（Ｐｅｇ３）０－３；
ＫＥＫ（β－Ａｌａ）（Ｐｒｇ３）０－３；
ＫＥＫ（ｉｓｏＬｙｓ）（Ｐｅｇ３）０－３；及び
ＫＥＫ（４－アミノブタノイル）（Ｐｅｇ３）０－３；
置換基Ｚ１－Ｚ２－の特定の例としては、以下のものが挙げられる：
［ドデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、［テトラデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、［オクタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、［エイコサノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、
［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ、［オクタデカノイル］－βＡｌａ、［エイコサノイル］－βＡｌａ、［テトラデカノイル］－βＡｌａ、［ドデカノイル］－βＡｌａ、
［ドデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［テトラデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［オクタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［エイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、
［ヘキサデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、［オクタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、［エイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］、［テトラデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、［ドデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、
［ドデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、
［オクタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－βＡｌａ、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－βＡｌａ、［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－βＡｌａ、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３及び［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３。
置換基Ｚ１－Ｚ２－のさらなる例としては、以下のものが挙げられる：
［ドデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［テトラデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［オクタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、［エイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、
［ヘキサデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、［オクタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、［エイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］、［テトラデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、［ドデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、
［ヘキサデカノイル］－ＫＥＫ、［オクタデカノイル］－ＫＥＫ、［エイコサノイル］－ＫＥＫ、［テトラデカノイル］－ＫＥＫ、［ドデカノイル］－ＫＥＫ、
［ドデカノイル］－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－Ｐｅｇ３、
［オクタデカノイル］－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－Ｐｅｇ３－
Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－
Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
ドデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、
［ドデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［テトラデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［ヘキサデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［オクタデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［エイコサノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、
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［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１３－カルボキシ－トリデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１５－カルボキシ－ペンタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、［２１－カルボキシ－ヘンエイコサノイル］－ＫＥＫ－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３。
特定の好ましい置換基Ｚ１－及びＺ１－Ｚ２－としては、以下のものが挙げられる：
［ヘキサデカノイル］、［オクタデカノイル］、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］、［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、［オクタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、
［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ、［オクタデカノイル］－βＡｌａ、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、
［ヘキサデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３。
より好ましい置換基Ｚ１－Ｚ２－としては、以下のものが挙げられる：
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、
［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３。
さらにより好ましい置換基Ｚ１－Ｚ２－としては、以下のものが挙げられる：
［ヘキサデカノイル］－ＫＥＫ、［オクタデカノイル］－ＫＥＫ、
［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＬｙｓ－ＫＥＫ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－βＡｌａ－ＫＥＫ、［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、
［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－［４－アミノブタノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３、
［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３、
［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３。
アミノ酸側鎖と、任意にはスペーサーによってコンジュゲートしている様々な置換基（脂肪酸、ＦＡ）を含むΨの例を、以下に例示する：
さらに、リシン残基の側鎖とコンジュゲートしている置換基［ヘキサデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕを以下に例示する：
したがって、Ｌｙｓ残基の側鎖は、アミド結合を介してｉｓｏＧｌｕスペーサー－Ｚ２－（－ＺＳ１－）の側鎖カルボキシル基と共有結合している。ヘキサデカノイル基（Ｚ１）は、アミド結合を介してｉｓｏＧｌｕスペーサーのアミノ基と共有結合している。
リシン残基の側鎖とコンジュゲートしている置換基［ヘキサデカノイル］－［４－アミノブタノイル］を以下に例示する
リシン残基の側鎖とコンジュゲートしている置換基［（ヘキサデカノイル）ｉｓｏ－Ｌｙｓ］を以下に例示する
リシン残基の側鎖とコンジュゲートしている置換基［（ヘキサデカノイル）β－Ａｌａ］を以下に例示する
－Ｚ２－Ｚ１の組合せの一部のさらなる具体的な例を以下に例示する。それぞれの事例において、－－－は、Ψのアミノ酸構成成分の側鎖との結合点を示す：
当業者は、本発明のコンテキストにおいて用いる置換基を調製し、それらを二重アゴニストペプチド中の適切なアミノ酸の側鎖とコンジュゲートさせるための適切な技法を十分に承知しているであろう。適切な化学の例には、本明細書中に参考として組み込まれているＷＯ９８／０８８７１号、ＷＯ００／５５１８４号、ＷＯ００／５５１１９号、Madsen et al., J. Med. Chem. 50:6126-32 (2007)、及びKnudsen et al., J. Med Chem. 43:1664-1669 (2000)を参照されたい。
ｃ．二重アゴニストの合成
本発明の二重アゴニストは、固相又は液相ペプチド合成方法によって合成することが好ましい。このコンテキストにおいて、ＷＯ９８／１１１２５号及びとりわけFields, G.B. et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition)、並びに本明細書中の実施例を参照し得る。
本発明において、本発明の二重アゴニストは、例えば、
（ａ）二重アゴニストを固相又は液相ペプチド合成方法によって合成し、そのように得られた合成した二重アゴニストを回収するステップ、又は
（ｂ）前駆ペプチド配列を、前駆ペプチドをコードする核酸構築体から発現させ、発現産物を回収し、前駆ペプチドを修飾して本発明の化合物を得るステップ
を含む方法を含む、いくつかの方法で合成又は生成し得る。
前駆ペプチドは、１又は２つ以上の非タンパク原性アミノ酸、例えば、Ａｉｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、又はＤａｂの導入、残基Ψでの親油性置換基Ｚ１又はＺ１－Ｚ２－の導入、適切な末端基Ｒ１及びＲ２の導入などによって修飾し得る。
発現は、典型的には、前駆ペプチドをコードしている核酸から行い、そのような核酸を含む細胞又は無細胞の発現系において行い得る。
本発明のアナログ（analogue）は、固相又は液相ペプチド合成によって合成することが好ましい。このコンテキストにおいて、ＷＯ９８／１１１２５号及びとりわけFields, GB et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition)、並びに本明細書中の実施例を参照する。
組換え発現には、通常は前駆ペプチドをコードしている核酸断片を適切なベクター中に挿入して、クローニング又は発現ベクターを形成する。ベクターは、目的及び応用の種類に応じて、プラスミド、ファージ、コスミド、ミニ染色体、又はウイルスの形態であることができるが、特定の細胞中で一過的にのみ発現される裸のＤＮＡも重要なベクターである。好ましいクローニング及び発現ベクター（プラスミドベクター）は自律複製が可能であり、したがって、続くクローニングのための高レベルの発現又は高レベルの複製の目的のために、高コピー数を可能にする。
一般的な概略では、発現ベクターは、以下の特長を５’→３’方向かつ作動可能な連結で含む：核酸断片の発現を駆動するためのプロモーター、任意の分泌（細胞外相へ、又は適用可能な場合はペリプラズム内への分泌）を可能にするリーダーペプチドをコードしている核酸配列、前駆ペプチドをコードしている核酸断片、及び任意のターミネーターをコードしている核酸配列。これらは、選択マーカー及び複製起点などの追加の特長を含み得る。生産株又は細胞株中において発現ベクターを用いて操作する場合、ベクターが宿主細胞ゲノム内に組み込まれることが可能なことが好ましい場合がある。当業者は適切なベクターに非常に精通しており、その具体的な要件に応じてそれをデザインすることができる。
本発明のベクターを使用して宿主細胞を形質転換させて、前駆ペプチドを生成する。そのような形質転換細胞は、核酸断片及びベクターの増殖に使用される、並びに／又は前駆ペプチドの組換え産生に使用される、培養細胞又は細胞株であることができる。
好ましい形質転換細胞は、細菌［エシェリキア属（例えば大腸菌）、バチルス属（例えば枯草菌）、サルモネラ属、又はマイコバクテリウム属（好ましくは非病原性、例えばウシ型マイコバクテリウムＢＣＧ）の種］、酵母（例えば出芽酵母及びピキア・パストリス）、並びに原虫などの微生物である。あるいは、形質転換細胞は多細胞生物に由来し得る、すなわち、これは、真菌細胞、昆虫細胞、藻細胞、植物細胞、又は哺乳動物細胞などの動物細胞であり得る。クローニング及び／又は最適化発現の目的のためには、形質転換細胞が本発明の核酸断片を複製できることが好ましい。核酸断片を発現する細胞は、本発明のペプチドの小スケール又は大スケール調製に使用することができる。
前駆ペプチドを形質転換細胞によって生成する場合、決して必須ではないが、発現産物が培養培地内に分泌されることが好都合である。
ｄ．医薬組成物
本発明の一態様は、本発明による二重アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、担体と共に含む組成物に関する。本発明の一実施形態では、組成物は医薬組成物であり、担体は薬学的に許容される担体である。本発明はまた、本発明による二重アゴニスト、又はその塩若しくは溶媒和物を、担体、賦形剤、又はビヒクルと共に含む医薬組成物にも関する。したがって、本発明の二重アゴニスト、又はその塩若しくは溶媒和物、特にその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、貯蔵又は投与のために調製し、治療上有効な量の本発明の二重アゴニスト、又はその塩若しくは溶媒和物を含む、組成物又は医薬組成物として配合し得る。
塩基を用いて形成された適切な塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩などの金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はマグネシウム塩；アンモニア塩及び有機アミン塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、低級モノ－、ジ－、若しくはトリ－アルキルアミン（例えば、エチル－ｔｅｒｔ－ブチル－、ジエチル－、ジイソプロピル－、トリエチル－、トリブチル－、若しくはジメチルプロピルアミン）、又は低級モノ－、ジ－、若しくはトリ－（ヒドロキシアルキル）アミン（例えば、モノ－、ジ－、若しくはトリエタノールアミン）を用いて形成されたものが挙げられる。内部塩も形成し得る。同様に、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合、有機又は無機酸を使用して塩を形成することができる。例えば、塩は、以下の酸、すなわち、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、安息香酸、炭酸、尿酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸（すなわち４－メチルベンゼン－スルホン酸）、ショウノウスルホン酸、２－アミノエタンスルホン酸、アミノメチルホスホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸（後者はトリフリック酸とも示す）、並びに他の既知の薬学的に許容される酸から形成することができる。アミノ酸付加塩も、アミノ酸、例えばリシン、グリシン、又はフェニルアラニンを用いて形成することができる。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、二重アゴニストが薬学的に許容される酸付加塩の形態であるものである。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、注射用の１ｍＬ溶液として配合する。
ｅ．滴定用量及び治療用量
用量は滴定用量又は治療用量であり得る。
用語「滴定用量（titration dose）」とは、治療用量での投与の前に、滴定期間中のそれぞれの投与で患者に投与する二重アゴニストの用量をいう。それぞれの滴定用量は０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの二重アゴニストの量である。本明細書中に提示する用量、投薬レジーム、及び投与プロトコルは、滴定用量に同等に適用される。
用語「治療用量（treatment dose）」とは、治療期間中のそれぞれの投与で患者に投与する二重アゴニストの用量をいう。それぞれの治療用量は０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの二重アゴニストの量である。本明細書中に提示する用量、投薬レジーム、及び投与プロトコルは、治療用量に同等に適用される。
ｆ．投薬レジーム
本発明によれば、二重ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２アゴニストは、体重増加を減らす若しくは阻止する、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するためのものであり、方法は、二重アゴニストを約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの用量で患者に投与するステップを含む。言い換えれば、方法は、二重アゴニストを約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの量で患者に投与するステップを含む。
約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの二重アゴニストの用量を、単回投与（すなわち単回投与事象）で患者に投与する。言い換えれば、二重アゴニストは、患者に、約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの単回投薬製剤で投与する。この単回投薬製剤は、１回又は複数回患者に投与してよく、患者への投与のための複数の投薬製剤のそれぞれは、同じ量の二重アゴニストを含む必要はない。言い換えれば、二重アゴニストは、一連の単回投与で患者に投与してよく、単回投与のそれぞれは、同じ量の二重アゴニストを含まない場合がある。患者への二重アゴニストのそれぞれの投与は、約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量となるように独立して選択し得る。
したがって、本発明は、体重増加を減らす若しくは阻止する、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するための、本明細書中に記載のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２二重アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供し、方法は、約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの用量での、二重アゴニストの患者への少なくとも１回の投与を含む。
ａ．用量
一態様では、二重アゴニストは、患者に、約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．１ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約１．２ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約１．３ｍｇ～約１０．０ｍｇ、又は約１．４ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．５ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．６ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約１．７ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約１．８ｍｇ～約１０．０ｍｇ、又は約１．９ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約２．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約２．１ｍｇ～約１０．０ｍｇ、又は約２．２ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約２．２５ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約３．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約４．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約５．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約６．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約７．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約８．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、又は約９．０ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で投与する。
一態様では、二重アゴニストは、患者に、約０．１ｍｇ～約９．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．０ｍｇ～約９．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．１ｍｇ～約９．０ｍｇ、約１．２ｍｇ～約９．０ｍｇ、約１．３ｍｇ～約９．０ｍｇ、又は約１．４ｍｇ～約９．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．５ｍｇ～約９．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．６ｍｇ～約９．０ｍｇ、約１．７ｍｇ～約９．０ｍｇ、約１．８ｍｇ～約９．０ｍｇ、又は約１．９ｍｇ～約９．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約２．０ｍｇ～約９．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約２．１ｍｇ～約９．０ｍｇ、又は約２．２ｍｇ～約９．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約２．２５ｍｇ～約９．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約３．０ｍｇ～約９．０ｍｇ、約４．０ｍｇ～約９．０ｍｇ、約５．０ｍｇ～約９．０ｍｇ、約６．０ｍｇ～約９．０ｍｇ、約７．０ｍｇ～約９．０ｍｇ、又は約８．０ｍｇ～約９．０ｍｇの用量で投与する。
一態様では、二重アゴニストは、患者に、約０．１ｍｇ～約８．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．０ｍｇ～約８．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．１ｍｇ～約８．０ｍｇ、約１．２ｍｇ～約８．０ｍｇ、約１．３ｍｇ～約８．０ｍｇ、又は約１．４ｍｇ～約８．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．５ｍｇ～約８．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．６ｍｇ～約８．０ｍｇ、約１．７ｍｇ～約８．０ｍｇ、約１．８ｍｇ～約８．０ｍｇ、又は約１．９ｍｇ～約８．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約２．０ｍｇ～約８．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約２．１ｍｇ～約８．０ｍｇ、又は約２．２ｍｇ～約８．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約２．２５ｍｇ～約８．０ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約３．０ｍｇ～約８．０ｍｇ、約４．０ｍｇ～約８．０ｍｇ、約５．０ｍｇ～約８．０ｍｇ、約６．０ｍｇ～約８．０ｍｇ、又は約７．０ｍｇ～約８．０ｍｇの用量で投与する。
一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．０ｍｇ～約７．５ｍｇ、約１．０ｍｇ～約７．０ｍｇ、約１．０ｍｇ～約６．０ｍｇ、約１．０ｍｇ～約５．０ｍｇ、約１．０ｍｇ～約４．０ｍｇ、又は約１．０ｍｇ～約３．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．５ｍｇ～約７．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．５ｍｇ～約７．０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約６．０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約５．０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約４．０ｍｇ、又は約１．５ｍｇ～約３．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約２．０ｍｇ～約７．５ｍｇ、約２．０ｍｇ～約７．０ｍｇ、約２．０ｍｇ～約６．０ｍｇ、約２．０ｍｇ～約５．０ｍｇ、約２．０ｍｇ～約４．０ｍｇ、又は約２．０ｍｇ～約３．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約２．２５ｍｇ～約７．５ｍｇ、約２．２５ｍｇ～約７．０ｍｇ、約２．２５ｍｇ～約６．０ｍｇ、約２．２５ｍｇ～約５．０ｍｇ、約２．２５ｍｇ～約４．０ｍｇ、又は約２．２５ｍｇ～約３．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約４．０ｍｇ～約７．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約４．０ｍｇ～約６．０ｍｇの用量で投与する。
一態様では、二重アゴニストは、患者に、１．０ｍｇ～７．５ｍｇ、１．０ｍｇ～７．０ｍｇ、１．０ｍｇ～６．０ｍｇ、１．０ｍｇ～５．０ｍｇ、１．０ｍｇ～４．０ｍｇ、又は１．０ｍｇ～３．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、１．５ｍｇ～７．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、１．５ｍｇ～７．０ｍｇ、１．５ｍｇ～６．０ｍｇ、１．５ｍｇ～５．０ｍｇ、１．５ｍｇ～４．０ｍｇ、又は１．５ｍｇ～３．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、２．０ｍｇ～７．５ｍｇ、２．０ｍｇ～７．０ｍｇ、２．０ｍｇ～６．０ｍｇ、２．０ｍｇ～５．０ｍｇ、２．０ｍｇ～４．０ｍｇ、又は２．０ｍｇ～３．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、２．２５ｍｇ～７．５ｍｇ、２．２５ｍｇ～７．０ｍｇ、２．２５ｍｇ～６．０ｍｇ、２．２５ｍｇ～５．０ｍｇ、２．２５ｍｇ～４．０ｍｇ、又は２．２５ｍｇ～３．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、４．０ｍｇ～７．５ｍｇの用量で投与する。一態様では、二重アゴニストは、患者に、４．０ｍｇ～６．０ｍｇの用量で投与する。
一態様では、用量は０．６ｍｇよりも多い。一態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．５ｍｇの用量で投与する。
一部の態様では、二重アゴニストは、患者に、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約９．０ｍｇ、又は約１０．０ｍｇの用量で投与する。一部の態様では、二重アゴニストは、患者に、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、９．０ｍｇ、又は１０．０ｍｇの用量で投与する。
ｂ．投与
本明細書中に記載の二重アゴニストの投与は、当分野において一般的又は標準的な任意の投与様式、例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、舌下、鼻腔内、皮内、坐薬の経路又は植込によるものであり得る。本明細書中に記載の本発明の好ましい実施形態では、投与は皮下注射によるものである。
本発明の投薬レジームは、二重アゴニストの１つ以上の用量を投与することを含み得る。したがって、一部の態様では、本発明は、体重増加を減らす若しくは阻止する、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するための、本明細書中に記載のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２二重アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供し、方法は、約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの用量での、患者への二重アゴニストの１又は２回以上の投与を含む。一部の態様では、方法は、約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの用量での、患者への二重アゴニストの２又は３回以上の投与を含む。一部の態様では、患者への二重アゴニストのそれぞれの投与は、約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの用量でのものである。
方法が患者への二重アゴニストの複数回の投与を含む本発明の一部の態様では、二重アゴニストの用量はそれぞれの投与で異なり得る。言い換えれば、二重アゴニストの用量がそれぞれの投与で同じであることは必要でない。しかし、方法が患者への二重アゴニストの複数回の投与を含む本発明の他の態様では、二重アゴニストの用量は、それぞれの投与で同じ、又は実質的に同じであり得る。
本発明の一部の態様では、一連の単回投与を患者に送達し、単回投与の初期コースでは、単回投薬製剤中の二重アゴニストの用量がその後増加し得る。一部の態様では、初期コースは、単回投与製剤中の二重アゴニストの量が増加する２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１回以上の投与のうちのいずれか１つを含み得る。一部の態様では、初期コースの後、単回投薬製剤中の二重アゴニストの後続の用量は、初期コースの最後の用量と同じであり得る、又は初期コースの最後の用量の用量よりも少量であり得る、又は初期コースの最後の用量よりも多量であり得る。特定の態様では、初期コースの後、単回投薬製剤中の二重アゴニストの後続の用量は、初期コースの最後の用量と同じ又はほぼ同じであり得る。
好ましい実施形態では、投与は、二重アゴニストの毎週の投与を含む。
「毎週」への言及は、およそ７日毎、例えば、およそ５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、又は９日毎を意味することを意図し、それぞれの「日」はおよそ２４時間の期間として数える。当分野において理解されるように、用量間の時間は、１回１回の用量が正確に同時に隔てられていないように、ある程度まで変動させ得る。これは多くの場合、医師の裁量の下で指示される。したがって、用量は、臨床的に許容される時間の範囲によって、時間的に隔てられ得る。
本明細書中に記載の本発明の一態様では、「毎週」への言及は７日間±２日間を意味し得る。言い換えると、投与は、記述した日の２日前を含む２日前まで、又は２日後を含む２日後までのいずれかに行われ得る。したがって、投与は、記述した日の２若しくは１日前、又は１若しくは２日後に行われ得る。
一態様では、二重アゴニストは、毎週、約１．５ｍｇ～約７．５ｍｇの用量、例えば約１．５ｍｇ～約６．０ｍｇ、例えば約１．５ｍｇ～約４．０ｍｇ、例えば約１．５ｍｇ～約３．５ｍｇで投与する。一態様では、二重アゴニストは、毎週、約２．０ｍｇ～約７．５ｍｇの用量、例えば約２．０ｍｇ～約６．０ｍｇ、例えば約２．０ｍｇ～約４．０ｍｇ、例えば約２．０ｍｇ～約３．５ｍｇで投与する。一態様では、二重アゴニストは、毎週、約２．２５ｍｇ～約３．５ｍｇの用量で投与する。
一態様では、二重アゴニストは、毎週、１．５ｍｇ～７．５ｍｇの用量、例えば１．５ｍｇ～６．０ｍｇ、例えば１．５ｍｇ～４．０ｍｇ、例えば１．５ｍｇ～３．５ｍｇで投与する。一態様では、二重アゴニストは、毎週、２．０ｍｇ～７．５ｍｇの用量、例えば２．０ｍｇ～６．０ｍｇ、例えば２．０ｍｇ～４．０ｍｇ、例えば２．０ｍｇ～３．５ｍｇで投与する。一態様では、二重アゴニストは、毎週、２．２５ｍｇ～３．５ｍｇの用量で投与する。
一態様では、患者に投与する用量の数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２、又は１３つ以上の用量であり得る。言い換えれば、一部の態様では、二重アゴニストは、患者に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２、又は１３回以上投与する。一部の態様では、方法は、二重アゴニストの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２、又は１３回以上の投与を含む。一部の態様では、二重アゴニストは、患者に、約０．１～１０．０ｍｇの用量（又は本明細書中に記載の任意の他の用量）で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２、又は１３回以上投与する。一部の態様では、方法は、約０．１～１０．０ｍｇの用量（又は本明細書中に記載の任意の他の用量）での二重アゴニストの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２、又は１３回以上の投与を含む。一態様では、４つの用量を患者に投与する。一態様では、方法は、約０．１～１０．０ｍｇの用量（又は本明細書中に記載の任意の他の用量）での、二重アゴニストの４回の投与を含む。一態様では、１２つの用量を患者に投与する。一態様では、方法は、約０．１～１０．０ｍｇの用量（又は本明細書中に記載の任意の他の用量）での、二重アゴニストの１２回の投与を含む。
一態様では、アゴニストは、それぞれの回に同じ用量で投与し得る。一態様では、患者への二重アゴニストのそれぞれの投与は、約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの用量でのものである。
一態様では、いくつかの用量を、数週間若しくは数カ月間の期間にわたって、又は１年間若しくは１年間より長く患者に投与する。
一態様では、いくつかの用量を、毎週かつ数週間若しくは数カ月間の期間にわたって、又は１年間若しくは１年間より長く患者に投与する。
一態様では、アゴニストは漸増用量で投与し得る。
ｃ．滴定及び治療
一部の態様では、二重アゴニストは、滴定レジメンに従って患者に投与する。滴定レジメンは、「滴定期間」における二重アゴニストの１又は２回以上の投与の初期セット、続いて「治療期間」における二重アゴニストの１又は２回以上の投与のセットを含む。典型的には、滴定期間におけるそれぞれの投与における二重アゴニストの用量は、治療期間におけるそれぞれの投与における用量よりも低い。
滴定期間の第１の目的は、患者を二重アゴニストの副作用に慣れさせることである。二重アゴニストの初期投与は、副作用を生じさせ得るが、患者が適応するにつれて、さらに投与すると重篤度は減少する。滴定期間において二重アゴニストを低用量で投与することは、これらの副作用の初期重篤度を縮小させ得る。滴定期間の第２の目的は、患者のための二重アゴニストの適切な用量を決定することであり得る。二重アゴニストの用量は滴定期間にわたって増加し得て、医師は様々な用量での副作用を観察し、それによって治療のための適切な用量を決定することができる。
したがって、一部の態様では、本発明は、体重増加を減らす若しくは阻止する、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するための、本明細書中に記載のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２二重アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供し、方法は、約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの用量での、患者への二重アゴニストの少なくとも１回の投与を含み、滴定用量での、患者への二重アゴニストの少なくとも１回の投与、及び治療用量での、患者への二重アゴニストの少なくとも１回の投与を含む。言い換えれば、一部の態様では、方法は、二重アゴニストを患者に滴定用量で少なくとも１回及び治療用量で少なくとも１回投与することを含む。
一部の態様では、方法は、滴定用量での、患者への二重アゴニストの複数回の投与（すなわち２又は３回以上の投与）を含む。一部の態様では、方法は、滴定用量での、患者への二重アゴニストの３若しくは４回以上、４若しくは５回以上、又は５若しくは６回以上の投与を含む。一部の態様では、方法は、滴定用量での、患者への二重アゴニストの１、２、３、４、又は５回の投与を含む。好ましい態様では、方法は、滴定用量での、患者への二重アゴニストの２回の投与を含む。好ましい態様では、方法は、滴定用量での、患者への二重アゴニストの５回の投与を含む。
一態様では、用量を増加させる前に、低用量の少なくとも１つの初期滴定期間が存在し得る。一態様では、滴定期間は、低用量の、１、２、３、又は４つの用量で構成してよく、好ましくは、用量はそれぞれの回で同じである。一態様では、滴定期間は、低用量の１つの用量からなる。一態様では、滴定期間は、低用量の２つの用量からなる。
好ましい態様では、滴定用量は毎週投与する。言い換えれば、一部の態様では、方法は、二重アゴニストを週に１回、滴定用量で患者に投与することを含む。
滴定用量は、本明細書中の他の箇所に記載した任意の用量の二重アゴニストであり得る。一部の態様では、滴定用量は約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇである。一部の態様では、滴定用量は、約１．０ｍｇ～約６．０ｍｇ、例えば約１．５ｍｇ～約６．０ｍｇである。したがって、一部の態様では、方法は、約１．５ｍｇ～約６．０ｍｇの滴定用量での、患者への二重アゴニストの少なくとも１回の投与を含む。一態様では、滴定用量は、約１．０ｍｇ～約４．０ｍｇ、例えば約１．５ｍｇ～約４．０ｍｇである。一態様では、滴定用量は、約１．０ｍｇ～約３．５ｍｇ、例えば、約１．５ｍｇ～約３．５ｍｇ、又は約１．５ｍｇ～約３．０ｍｇである。一態様では、滴定用量は、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、若しくは６．０ｍｇ、又はその概数である。一部の態様では、滴定用量は２．０ｍｇである。一部の態様では、滴定用量は、週に１回投与する２．０ｍｇである。一部の態様では、滴定用量は４．０ｍｇである。一部の態様では、滴定用量は、週に１回投与する４．０ｍｇである。
滴定用量は、それぞれの投与で同じである必要はない。言い換えれば、滴定期間内に異なる滴定用量を患者に投与し得る。したがって、一部の態様では、本発明は、体重増加を減らす若しくは阻止する、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するための、本明細書中に記載のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２二重アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供し、方法は、約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの用量での、患者への二重アゴニストの少なくとも１回の投与を含み、１又は２つ以上の滴定用量での、患者への二重アゴニストの少なくとも１回の投与、及び治療用量での、患者への二重アゴニストの少なくとも１回の投与を含む。
一部の態様では、方法は、２若しくは３つ以上、３若しくは４つ以上、又は４若しくは５つ以上の異なる滴定用量を含む。一部の態様では、方法は、２、３、又は４つの異なる滴定用量を含む。好ましい態様では、方法は、２つの異なる滴定用量を含む。それぞれの滴定用量は、本明細書中の他の箇所に記載した二重アゴニストの用量のうちのいずれかであり得る。
一部の態様では、すべての滴定用量は同じである（すなわち、滴定期間において患者への二重アゴニストのすべての投与について同じである１つの滴定用量が存在する）。
一部の態様では、方法は、３．５ｍｇの滴定用量での、二重アゴニストの１回の患者への投与を含む。一部の態様では、方法は、２．０ｍｇの滴定用量での、二重アゴニストの２回の患者への投与を含む。一部の態様では、方法は、２．０ｍｇの滴定用量での、二重アゴニストの２回の患者への投与、及び４．０ｍｇの滴定用量での、二重アゴニストの３回の患者への投与を含む。
一部の態様では、方法は、治療用量での、患者への二重アゴニストの複数回の投与（すなわち２又は３回以上の投与）を含む。一部の態様では、方法は、治療用量での、患者への二重アゴニストの３若しくは４回以上、４若しくは５回以上、５若しくは６回以上、６若しくは７回以上、７若しくは８回以上、８若しくは９回以上、９又は１０回以上、１０若しくは１１回以上、１１若しくは１２回以上、又は１２若しくは１３回以上の投与を含む。一部の態様では、方法は、治療用量での、患者への二重アゴニストの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２回の投与を含む。好ましい態様では、方法は、治療用量での、患者への二重アゴニストの３回の投与を含む。好ましい態様では、方法は、治療用量での、患者への二重アゴニストの１０回の投与を含む。好ましい態様では、方法は、治療用量での、患者への二重アゴニストの７回の投与を含む。
治療用量は、必要な限り投与し続け得る。治療用量の二重アゴニストは、例えば１カ月間～２０年間の期間の間、例えば、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、１１年間、１２年間、１３年間、１４年間、１５年間、１６年間、１７年間、１８年間、１９年間、又は２０年間の期間の間、患者に投与し得る。
例えば、治療用量は、毎週、例えば１カ月間～２０年間の期間の間、例えば、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、１１年間、１２年間、１３年間、１４年間、１５年間、１６年間、１７年間、１８年間、１９年間、又は２０年間の期間の間、患者に投与し得る。
治療用量は、本明細書中に記載の二重アゴニストの任意の用量であり得る。一部の態様では、治療用量は約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇである。一部の態様では、治療用量は、約１．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約２．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約２．２５ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約４．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約５．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約６．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約７．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、約８．０ｍｇ～約１０．０ｍｇ、又は約９．０ｍｇ～約１０．０ｍｇである。一部の態様では、治療用量は、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約９．０ｍｇ、又は約１０．０ｍｇである。一部の態様では、治療用量は、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、９．０ｍｇ、又は１０．０ｍｇである。
典型的には、二重アゴニストを患者に治療用量で複数回投与する態様（すなわち、治療用量での二重アゴニストの複数回の投与）では、治療期間中のすべての投与は同じ用量である。したがって、一部の態様では、すべての治療用量は同じである（すなわち、治療期間において患者への二重アゴニストのすべての投与について同じである１つの治療用量が存在する）。
しかし、治療用量は、それぞれの投与で同じである必要はない。言い換えれば、治療期間内に異なる治療用量を患者に投与し得る。治療用量は、二重アゴニストに対する患者の応答に従って変動させ得る。例えば、患者が所定の治療用量で重篤な副作用を発生する場合、副作用の重篤度を下げるために、その先の投与で治療用量を減らし得る。
したがって、一部の態様では、本発明は、体重増加を減らす若しくは阻止する、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するための、本明細書中に記載のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２二重アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供し、方法は、約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの用量での、患者への二重アゴニストの少なくとも１回の投与を含み、１又は２つ以上の滴定用量での、患者への二重アゴニストの少なくとも１回の投与、及び１又は２つ以上の治療用量での、患者への二重アゴニストの少なくとも１回の投与を含む。
一部の態様では、方法は、２若しくは３つ以上、３若しくは４つ以上、又は４若しくは５つ以上の異なる治療用量を含む。一部の態様では、方法は、２、３、又は４つの異なる治療用量を含む。それぞれの治療用量は、本明細書中の他の箇所に記載した二重アゴニストの用量のうちのいずれかであり得る。
典型的には、治療用量は滴定用量よりも高い。したがって、一部の態様では、治療用量は滴定用量よりも高い。一部の態様では、治療用量は、滴定用量のうちの一部又は全部よりも高い。
しかし、治療用量は滴定用量よりも低い場合がある。これは、例えば、滴定期間が進行するにつれて滴定用量を増加させる（すなわち、滴定用量が逐次的な投与にわたって高くなる）が、その後、滴定用量が増加するにつれて患者が経験する副作用を考慮して、治療用量について用量を減少させる場合にそうであり得る。したがって、一部の態様では、治療用量は滴定用量よりも低い。一部の態様では、治療用量は、滴定用量のうちの一部又は全部よりも低い。
本明細書中に記載のように、滴定用量の１つの目的は、適切な治療用量を同定することである。したがって、一部の態様では、治療用量は、患者に対する滴定用量の効果を観察する医師によって決定される。言い換えれば、治療用量は滴定用量に依存し得る。
好ましい態様では、治療用量は毎週投与する。言い換えれば、一部の態様では、方法は、二重アゴニストを週に１回、治療用量で患者に投与することを含む。一部の態様では、方法は、二重アゴニストを週に１回、滴定用量で、及び週に１回、治療用量で患者に投与することを含む。言い換えれば、二重アゴニストの治療用量での週に１回の投与は、滴定用量での週に１回の投与の継続である。
一態様では、滴定期間の後に、滴定用量よりも高用量の１又は２つ以上の用量が続き得る。一態様では、滴定期間の後に、滴定用量よりも高用量の１、２、３、又は４つの用量が続く。一態様では、滴定期間の後に、滴定用量よりも高用量の３つの用量が続く。一態様では、滴定期間の後に、滴定用量よりも高用量の１０つの用量が続く。一態様では、滴定期間の後に、滴定用量よりも高用量の７つの用量が続く。一態様では、滴定期間は１つの用量からなり、その後、滴定用量よりも高用量の３つの用量が続く。一態様では、滴定期間は２つの用量からなり、その後、滴定用量よりも高用量の１０つの用量が続く。一態様では、高用量は約３ｍｇから約８ｍｇの間である。一態様では、高用量は約３ｍｇ～約８ｍｇである。
一部の態様では、方法は、３．５ｍｇの滴定用量での、患者への二重アゴニストの１回の投与、及び６．０ｍｇの治療用量での、患者への二重アゴニストの３回の投与を含み、それぞれの投与は週に１回である。
一部の態様では、方法は、２．０ｍｇの滴定用量での、患者への二重アゴニストの２回の投与、及び４．０ｍｇの治療用量での、患者への二重アゴニストの１０回の投与を含み、それぞれの投与は週に１回である。
一部の態様では、方法は、２．０ｍｇの滴定用量での、患者への二重アゴニストの２回の投与、４．０ｍｇの滴定用量での、患者への二重アゴニストの３回の投与、及び６．０ｍｇの治療用量での、患者への二重アゴニストの７回の投与を含み、それぞれの投与は週に１回である。
一態様では、（滴定期間の後の）高用量は、６．０ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、若しくは８．０ｍｇ、好ましくは６．０ｍｇ、又はそれらの概数である。
好ましい態様では、滴定用量は毎週投与する。
好ましい態様では、滴定後用量は毎週投与する。
有利なことに、対象は、滴定期間中に嘔気若しくは嘔吐（又は他の有害な胃腸管系への影響）を経験しない場合がある。これにより、高用量の投与に先立って、滴定期間を短縮又は迅速化することが可能になる。
一態様では、複数の滴定期間が存在し得る。
本発明の一態様では、上述の用量の後にさらなる用量を投与する、すなわち、対象は、本明細書中に記述した初期用量の後に続く用量を投与され得る。
追加の投薬は週に１回であり得る。
二重アゴニストの投与は、必要な限り続け得る。
上述の追加の用量は、例えば１カ月間～２０年間の期間の間、例えば、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、１１年間、１２年間、１３年間、１４年間、１５年間、１６年間、１７年間、１８年間、１９年間、又は２０年間の期間の間、必要に応じて投与し得る。
ｇ．臨床転帰
好ましい実施形態では、患者は、二重アゴニストの投与の後に嘔気及び／又は嘔吐の副作用を経験しない。
好ましい実施形態では、患者は食欲の減少を有する。好ましい実施形態では、患者は二重アゴニストの投与の後に食欲の減少を有する。
用語「食欲」とは、食物を摂取したいという患者の欲求をいう。患者の食欲は、本明細書中の実施例６に記載の混合食試験又は標準食試験などの、当分野で知られており、本明細書中に記載されている技法を使用して、どれだけの食物を患者が摂取するかを測定することによって、決定し得る。したがって、一部の実施形態では、食欲は、混合食試験を使用して測定する。一部の実施形態では、食欲は、標準食試験を使用して測定する。一部の実施形態では、二重アゴニストの投与の後に、患者の食欲は少なくとも５％低下する。一部の実施形態では、二重アゴニストの投与の後に、患者の食欲は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、又は少なくとも６０％低下する。
好ましい実施形態では、患者は二重アゴニストの投与の後に摂食量が低下する。「摂食量（food consumption）」は「食物摂取量（food intake）」と同義である。したがって、好ましい実施形態では、患者は二重アゴニストの投与の後に食物摂取量が低下する。用語「摂食量」とは、所定の設定又は期間において、例えば、１回の食事で、複数回の食事にわたって、又は特定の期間にわたって患者が摂取する食物の量をいう。患者の摂食量は、本明細書中の実施例６に記載の混合食試験又は標準食試験などの、当分野で知られており、本明細書中に記載されている技法によって測定し得る。したがって、一部の実施形態では、摂食量は、混合食試験を使用して測定する。一部の実施形態では、摂食量は、標準食試験を使用して測定する。一部の実施形態では、二重アゴニストの投与の後に、患者の摂食量は少なくとも５％低下する。一部の実施形態では、二重アゴニストの投与の後に、患者の摂食量は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、又は少なくとも６０％低下する。一部の実施形態では、二重アゴニストの投与の後に、患者によって摂取される食物の量は、二重アゴニストの投与の前に患者によって摂取される食物の量の９５％以下までに低下する。一部の実施形態では、二重アゴニストの投与の後に、患者によって摂取される食物の量は、二重アゴニストの投与の前に患者によって摂取される食物の量の９０％以下、８５％以下、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、又は４０％以下までに低下する。好ましい実施形態では、二重アゴニストの投与の後に、患者によって摂取される食物の量は、二重アゴニストの投与の前に患者によって摂取される食物の量の６５％以下までに低下する。
一部の実施形態では、患者は二重アゴニストの投与の後に体重が低下する。一部の実施形態では、二重アゴニストの投与の後に、患者の体重は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、又は少なくとも６０％低下する。
一部の実施形態では、患者は二重アゴニストの投与の後に体重指数（ＢＭＩ）が低下する。一部の実施形態では、二重アゴニストの投与の後に、患者のＢＭＩは、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、又は少なくとも６０％低下する。患者のＢＭＩは、当分野で知られている方法によって決定し得る。
ｈ．等張化剤
一態様では、組成物又は医薬組成物は等張非経口組成物であり得る。
一態様では、組成物又は医薬組成物は、等張化剤、例えばＷＯ２０２０／２４９７７８号中に記載のものを含む。等張非経口医薬組成物は、本明細書中に記載のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２二重アゴニストと、
ａ．約５ｍＭ～約５０ｍＭのリン酸緩衝剤構成成分、好ましくは約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、より好ましくは約１５ｍＭ～約３０ｍＭ、最も好ましくは約２０ｍＭのリン酸緩衝剤構成成分と、
ｂ．約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭの１又は２つ以上の等張化剤と
を含んでよく、
前記１又は２つ以上の等張化剤は、非イオン性等張化剤を含む、又は非イオン性等張化剤、好ましく非イオン性等張化剤であり、非イオン性等張化剤はマンニトールであり、
前記組成物は溶媒をさらに含み、
前記組成物は約ｐＨ６．０～約ｐＨ８．２のｐＨ、好ましくは約ｐＨ７．０～約ｐＨ８．０のｐＨを有する。マンニトールは、好ましくはＤ－マンニトールである。
一態様では、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２二重アゴニストは、以下の配列：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ψ］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ（配列番号３４）を含み、より好ましくは、
ａ．Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（ＣＰＤ１ＯＨ）、又は
ｂ．Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＮＨ２（ＣＰＤ１ＮＨ２）
を含む。
好ましい実施形態では、二重アゴニストは、Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（化合物１８）である。
あるいは、二重アゴニストは、Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（化合物１９）である。
一態様では、化合物１８などの化合物は、以下のように配合し得る。
ｉ．医学的状態
本明細書中に記載の二重アゴニストは、ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２の両方の生物活性を有する。
ＧＬＰ－２は、陰窩中の幹細胞増殖の刺激及び絨毛上のアポトーシスの抑制を介して、小腸管粘膜上皮の顕著な増殖を誘導する（Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996, 93:7911-6）。ＧＬＰ－２はまた、結腸に対する増殖効果も有する。ＧＬＰ－２はまた、胃排出及び胃酸分泌を抑制し（Wojdemann et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999, 84:2513-7）、腸管のバリア機能を増強させ（Benjamin et al.Gut. 2000, 47:112-9.）、グルコース輸送体の上方調節を介して腸管の六炭糖輸送を刺激し（Cheeseman, Am J Physiol. 1997, R1965-71）、腸管の血流を増加させる（Guan et al. Gastroenterology. 2003, 125, 136-47）。
小腸におけるＧＬＰ－２の有益効果は、腸管の疾患又は傷害の治療におけるＧＬＰ－２の使用に関して相当な関心を引き起こしている（Sinclair and Drucker, Physiology 2005: 357-65）。さらに、ＧＬＰ－２は、化学療法誘導性腸炎、虚血再灌流傷害、硫酸デキストラン誘導性結腸炎、及び炎症性腸疾患の遺伝性モデルを含む広範数の腸傷害の前臨床モデルにおいて、粘膜上皮損傷を防止する又は減らすことが示されている（Sinclair and Drucker Physiology 2005: 357-65）。ＧＬＰ－２アナログであるテデュグルチド（Ｇｌｙ２－ｈＧＬＰ－２）は、商品名Gattex及びRevestiveの下で短腸症候群の治療のために認可されている。
ＧＬＰ－１は、グルコース恒常性におけるその重要な役割が知られているペプチドホルモンである。栄養素の摂取に応答して胃腸管から分泌された場合、ＧＬＰ－１はβ細胞からのグルコース刺激性インスリン分泌を増強させる（Kim and Egan, 2008, Pharmacol.Rev. 470-512）。さらに、ＧＬＰ－１又はそのアナログは、ソマトスタチン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を抑制することが示されている（Holst JJ, 2007, Physiol Rev. 1409-1439）。
グルコース刺激性インスリン分泌に対するＧＬＰ－１の一次作用以外にも、ＧＬＰ－１は、食欲、食物摂取量、及び体重の主要制御因子としても知られる。さらに、ＧＬＰ－１は、おそらくは胃腸管中に存在するＧＬＰ－１受容体を通じて、げっ歯動物及びヒトの両方において胃排出及び胃腸管運動を抑制することができる（Holst JJ, 2007, Physiol Rev. 1409-1439、Hellstrom et al., 2008, Neurogastroenterol Motil. Jun; 20(6):649-659）。さらに、ＧＬＰ－１は、筋肉、肝臓、及び脂肪組織などの組織においてグルコース恒常性及び脂質代謝に参加して、主要な脾臓外組織においてインスリン様効果を有すると見られている（Kim and Egan, 2008, Pharmacol.Rev. 470-512）。
本明細書中に記載の二重アゴニスト化合物は、とりわけ、体重増加を減らす若しくは阻止すること、胃排出若しくは腸管輸送の速度を下げさせること、食物摂取量を減らすこと、食欲を減らすこと、又は体重減少を促進することにおいて使用が見つかる。体重に対する効果は、食物摂取量、食欲、又は腸管輸送を減らすことを部分的又は完全に介して媒介され得る。
したがって、二重アゴニストは、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸の予防又は治療のために使用することができる。
上述のように、驚くべきことに、本発明による特定の投薬レジームは、嘔気及び嘔吐の予想される副作用も一緒にもたらさずに、患者において食欲を減らすことにおいて有効であったことが見出された。
体重に対する効果は治療的又は美容的であり得る。
さらなる態様では、体重増加を減らす若しくは阻止する、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するための、本発明による二重アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む治療キットが提供され、方法は、二重アゴニストを患者に約０．１ｍｇ～約８．０ｍｇの用量で投与するステップを含む。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を例示するために提供し、いかなる様式でも本発明の範囲を限定することを意図しない。
［実施例］
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を例示するために提供し、本発明の範囲を限定することを意図しない。
ｊ．材料及び方法
ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２二重アゴニストは、化合物、その調製及び精製、並びに分析を、例えば実施例１～４中に詳述する、特許出願公開ＷＯ２０１８／１０４５６１号中の指針に従って調製した。
ｋ．ＧＬＰ－１Ｒ及びＧＬＰ－２ＲのＥＣ５０測定値
ヒトＧＬＰ－１受容体を発現する細胞株の作製。
ヒトグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）をコードするｃＤＮＡ（プライマリアクセッション番号Ｐ４３２２０）を、ｃＤＮＡ ＢＣ１１２１２６（ＭＧＣ：１３８３３１／ＩＭＡＧＥ：８３２７５９４）からクローニングした。ＧＬＰ－１－ＲをコードするＤＮＡを、サブクローニングのための末端制限部位をコードするプライマーを使用して、ＰＣＲによって増幅した。５’末端プライマーは、効率的な翻訳を確実にするために、付近のコザックコンセンサス配列を追加でコードしていた。ＧＬＰ－１－ＲをコードするＤＮＡの忠実度をＤＮＡシーケンシングによって確認した。ＧＬＰ－１－ＲをコードするＰＣＲ産物を、ネオマイシン（Ｇ４１８）耐性マーカーを含有する哺乳動物発現ベクター内にサブクローニングした。ＧＬＰ－１－Ｒをコードする哺乳動物発現ベクターを、標準のリン酸カルシウムトランスフェクション方法によってＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞を限界希釈クローニングのために播種し、培養培地中に１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を用いて選択した。Ｇ４１８選択中で３週間の後、クローンを拾い、以下に記載のように機能的ＧＬＰ－１受容体効力アッセイにおいて試験した。１つのクローンを、化合物プロファイリングにおいて使用するために選択した。
ヒトＧＬＰ－２受容体を発現する細胞株の作製
ｈＧＬＰ２－Ｒは、MRC-geneservice社、Babraham、CambridgeからImage clone：５３６３４１５（１１９２４－Ｉ１７）として購入した。哺乳動物発現ベクター内へのサブクローニングには、サブクローニング用のプライマーをDNA-Technology社、デンマークRisskovから入手した。ＰＣＲ反応に使用した５’及び３’プライマーはクローニング用の末端制限部位を含み、５’プライマーのコンテキストは、ＯＲＦによってコードされる産物の配列を変化させずに、コザックコンセンサスに修飾した。標準のＰＣＲ反応を、Image clone５３６３４１５（１１９２４－Ｉ１７）を鋳型として使用して、上述のプライマー及びポリメラーゼHerculase II Fusionを用いて、５０μｌの全量で実行した。生成されたＰＣＲ産物を、GFX PCR及びGel band精製キットを使用して精製し、制限酵素で消化し、Rapid DNAライゲーションキットを使用して哺乳動物発現ベクター内にクローニングした。ライゲーション反応をXL10 Gold Ultraコンピテント細胞に形質転換させ、Endofree Plasmid maxiキットを使用してＤＮＡ生成のためにコロニーを拾った。続く配列解析は、MWG Eurofins社、ドイツによって実施した。クローンは、ｈＧＬＰ－２（１－３３）受容体、スプライス変異体ｒｓ１７６８１６８４であることが確認された。
ＨＥＫ２９３細胞は、Lipofectamine PLUSトランスフェクション方法を使用してトランスフェクトした。トランスフェクションの前日に、ＨＥＫ２９３細胞を、２個のＴ７５フラスコ中に、２×１０６個の細胞／Ｔ７５フラスコの密度で、抗生物質を含まない細胞培養培地中に播種した。トランスフェクションの当日に、細胞を１×DPBSで洗浄し、培地をOptimemで５ｍＬ／Ｔ７５フラスコの体積まで置き換えた後、Lipofectamine－プラスミド複合体をＴ７５フラスコ中の細胞に穏やかに滴下し、３時間後に増殖培地に置換し、２４時間後に５００μｇ／ｍＬのＧ４１８を添加した増殖培地に再度置換した。Ｇ４１８選択中で４週間の後、クローンを拾い、以下に記載のように機能的ＧＬＰ－２受容体効力アッセイにおいて試験した。１つのクローンを、化合物プロファイリングにおいて使用するために選択した。
ＧＬＰ－１Ｒ及びＧＬＰ－２受容体効力アッセイ。
Perkin Elmer社製のcAMP AlphaScreen（登録商標）アッセイを使用して、ＧＬＰ１及びＧＬＰ２受容体の活性化に対するｃＡＭＰ応答をそれぞれ定量した。エキセンディン－４をＧＬＰ１受容体活性化の参照化合物として、テデュグルチドをＧＬＰ２受容体活性化の参照化合物として使用した。ｃＡＭＰの細胞内レベルの増殖を誘発する試験化合物からのデータを陽性及び陰性対照（ビヒクル）に対して正規化して、濃度応答曲線からＥＣ５０及び最大応答を計算した。結果を表１中に列挙する。
以下の参照化合物Ａ及びＢも合成した。
Ａ Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＤＧＳＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ
Ｂ Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ
ｌ．化合物１８の単回投与用量漸増（Single ascending dose；ＳＡＤ）第１ａ相治験
健康なヒト対象における０．０２ｍｇ～７．５ｍｇの範囲の用量の単回投与皮下注射の安全性を調査する単回投与用量漸増第１ａ相治験を、化合物１８について実施した。
治験デザイン
第１ａ相試験は、健康なヒト対象における化合物１８の皮下単回投与用量の安全性、耐用性、薬物動態学、及び薬力学を評価する、ヒト、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の単回投与用量漸増治験の最初のものであった。
８つのコホート（用量レベル：０．０２、０．０７、０．２、０．６、１．５、３．０、６．０、及び７．５ｍｇ）を、この最初のヒト治験で実施した。８人の対象を以下の漸増用量レベルに割り当てた：０．０２、０．０７、０．２、０．６、１．５、３．０、６．０、及び７．５ｍｇ。対象をそれぞれのコホート内で３：１にランダム化したため、以下の表３中に見られるように、それぞれのコホートにおいてプラセボ（ＰＢＯ）に２人、活性薬物に６人であった。安全性評価をそれぞれのコホートの後に行った。化合物１８及びプラセボの製剤を以下の表２中に示す。
対象のベースライン時の特徴を表４中に示す。
有害事象（ＡＥ）は、プロトコルにおいて以下の表現に従った開放型かつ非誘導的な質問を聞くことによって取得した：
「９．２ 有害事象の収集、記録、及び報告
ＡＥの定義を満たすすべての事象を、対象がインフォームドコンセントに署名した後の最初の治験関連の活動から、治療後の経過観察期間の終わりまで、収集及び報告しなければならない。施設とのそれぞれの接触（来院又は電話）において、対象はＡＥについて質問されなければならない。治験責任医師によって観察された又は対象によって報告されたいずれかのすべてのＡＥは、治験責任医師によって記録され評価されなければならない。
可能な場合は、治験責任医師は診断を記録するべきである。診断を行うことができない場合、治験責任医師はそれぞれの兆候及び症状を個々のＡＥとして記録するべきである。
すべてのＡＥは、治験責任医師によって記録されなければならない。１つの単一の有害事象フォームを１つのＡＥあたり開始から解決まで使用しなければならない。重篤有害事象（ＳＡＥ）には、重篤有害事象フォームも記入しなければならない。」
０．０２ｍｇ～７．５ｍｇのコホート中の対象の安全性データ（発生／対象数）を以下の表５中に示す。
この治験では、１．５ｍｇの化合物１８の用量を投与されている対象の半数（３／６人）が用量コホートにおいて食欲が減少したと述べ、これを有害事象として収集した。これは次のコホート（３．０～６．０ｍｇの化合物１８を投与）にわたって続き、最後のコホート（７．５ｍｇを投与）では、化合物１８を投与された全員がこれを報告した。食欲の減少の有害事象は、化合物１８の満腹感の効果のマーカーとして解釈することができる。嘔気及び嘔吐に関する胃腸管系の有害事象は、３．０ｍｇのコホート及び３．０ｍｇよりも高用量を投与されたコホートについてのみ報告された。
化合物１８を投与した対象において、嘔気又は嘔吐を伴わずに食欲が減少したという観察結果は、ＧＬＰ－１アゴニストを投与した際に広く観察された嘔気及び嘔吐の副作用を考慮すると、完全に予想外であった。
化合物１８で得られたデータは、食欲低下に対する効果が、嘔気及び嘔吐が起こるより前に（低用量で）起こることを示唆している。これは、胃腸管系の有害事象が満腹感の減少の前に（低用量で）起こる、セマグルチドを用いた治験とは対照的である。
これは、化合物１８が、食欲低下が所望される適応症において、胃腸管系の有害事象に関してより良好な安全性プロファイルを有する場合があることを示唆している。
ｍ．単回投与用量漸増（ＳＡＤ）第１ａ相治験における血漿半減期
化合物１８血漿濃度を決定するための血液サンプリングを第Ｉａ相試験（実施例２に概略を示す）中、予定された時点に行った。血漿中の化合物１８の濃度を、バリデートされたＬＣ－ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して測定した。化合物１８の薬物動態学（ＰＫ）エンドポイントを個々の濃度プロファイルから導き出した（１時間を時間単位とした）。ＰＫ分析には、化合物１８濃度は、分析機関からｎｍｏｌ／Ｌ単位で供給された。用量レベルあたりの平均測定濃度を図１中に示す。
λｚの決定には、血漿化合物１８濃度に対する対数を応答変数として使用し、Ｃｍａｘ後の終末端期間の少なくとも３つの妥当な濃度測定値を使用して、直線回帰を行った。（データポイントの正確な数は最良適合度に依存する）。Ｃｍａｘは、このポイントは注射部位からまだ起こっている吸収によって影響を受け得るため、λｚの計算に含まれない。
血漿化合物１８プロファイルの消失半減期（terminal elimination half-life）（ｔ１／２）は以下の式によって計算した：
ｔ１／２＝ｌｎ２／λｚ
表６中に示すように、化合物１８の単回投与後の平均半減期の計算値は、１１０～１３５の範囲である。これは、ヒトにおいて週に１回の投薬に適切であろう。
ｎ．反復投与用量漸増（Multi ascending dose；ＭＡＤ）デザイン
健康なヒト対象における様々な漸増用量の反復皮下注射の安全性を調査する単回投与用量漸増第１ａ相治験を、化合物１８について実施する。この治験は、健康なヒト対象における化合物１８の反復皮下投与用量の安全性、耐用性、薬物動態学、及び薬力学を評価する、ヒト、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の反復投与用量漸増治験の最初のものとなる。
試験デザインを図２中に示す。
４つのコホートを実施する。１０人の対象を以下の漸増用量レベルに割り当てる：４×１．０ｍｇ、４×２．２５ｍｇ、４×３．５ｍｇ、及び１×３．５ｍｇ＋３×６．０ｍｇ。対象をそれぞれのコホート内でランダム化するため、それぞれのコホートにおいてプラセボ（ＰＢＯ）に３人、活性薬物に７人となる。安全性評価をそれぞれのコホート後に行う。化合物１８及びプラセボの製剤を上記表２中に示す。コホートの投薬を表７中に示す。
有害事象（ＡＥ）は、プロトコルにおいて以下の表現に従った開放型かつ非誘導的な質問を聞くことによって取得する：
「９．２ 有害事象の収集、記録、及び報告
ＡＥの定義を満たすすべての事象を、対象がインフォームドコンセントに署名した後の最初の治験関連の活動から、治療後の経過観察期間の終わりまで、収集及び報告しなければならない。施設とのそれぞれの接触（来院又は電話）において、対象はＡＥについて質問されなければならない。治験責任医師によって観察された又は対象によって報告されたいずれかのすべてのＡＥは、治験責任医師によって記録され評価されなければならない。
可能な場合は、治験責任医師は診断を記録するべきである。診断を行うことができない場合、治験責任医師はそれぞれの兆候及び症状を個々のＡＥとして記録するべきである。
すべてのＡＥは、治験責任医師によって記録されなければならない。１つの単一の有害事象フォームを１つのＡＥあたり開始から解決まで使用しなければならない。重篤有害事象（ＳＡＥ）には、重篤有害事象フォームも記入しなければならない。」
ｏ．反復投与用量漸増（ＭＡＤ）デザイン
健康なヒト対象における様々な漸増用量の反復皮下注射の安全性を調査する反復投与用量漸増第１ｂ相治験を、化合物１８について実施した。治験は、健康なヒト対象における化合物１８の反復皮下用量の安全性、耐用性、薬物動態学、及び薬力学を評価する、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の反復投与用量漸増治験であった。
試験デザインを図２中に示す。
４つのコホートに週１回の皮下投与で４回投薬した。それぞれ１０人の対象からなるそれぞれのコホートにおいて、対象をプラセボ（ｎ＝３人）又は以下の活性反復投与用量漸増レベル（ｎ＝７人）のいずれかにランダム化した：週１回の１．０ｍｇ用量注射を４回、週１回の２．２５ｍｇ用量注射を４回、週１回の３．５ｍｇ用量注射を４回、及び週１回の３．５ｍｇ用量注射を１回に続いて週１回の６．０ｍｇ用量注射を３回。化合物１８及びプラセボの製剤を、上記実施例２の表２中に示す。コホートの投薬を表８中に示す。
有害事象（ＡＥ）は、プロトコルにおいて以下の表現に従った開放型かつ非誘導的な質問を聞くことによって取得した：
「９．２ 有害事象の収集、記録、及び報告
ＡＥの定義を満たすすべての事象を、対象がインフォームドコンセントに署名した後の最初の治験関連の活動から、治療後の経過観察期間の終わりまで、収集及び報告しなければならない。施設とのそれぞれの接触（来院又は電話）において、対象はＡＥについて質問されなければならない。治験責任医師によって観察された又は対象によって報告されたいずれかのすべてのＡＥは、治験責任医師によって記録され評価されなければならない。
可能な場合は、治験責任医師は診断を記録するべきである。診断を行うことができない場合、治験責任医師はそれぞれの兆候及び症状を個々のＡＥとして記録するべきである。
すべてのＡＥは、治験責任医師によって記録されなければならない。１つの単一の有害事象フォームを１つのＡＥあたり開始から解決まで使用しなければならない。重篤有害事象（ＳＡＥ）には、重篤有害事象フォームも記入しなければならない。」
ｐ．化合物１８の反復投与用量漸増第１ｂ相治験
この試験のデザインは、実施例５に概略を示す。
対象のベースライン時の特徴を表９中に示す。
４×１．０ｍｇ～１×３．５ｍｇ＋３×６．０ｍｇ及びプラセボを投薬した対象の安全性データ（発生／対象数）を以下の表１０中に示す。
この治験で収集された安全性データは、実施例２中に記載されているＳＡＤ試験における所見を支持している。低用量（２．２５ｍｇ及び３．５ｍｇの化合物１８）では、食欲の減少がそれぞれ３／７人（７人の対象のうち３人の対象）及び２／７人で報告された一方で、１人の対象のみが嘔気を報告した。最高用量では、ほとんどの対象（６／７人）が食欲の減少を報告したが、嘔気及び嘔吐もしばしば報告された。化合物１８の投薬後の食欲の減少の有害事象は、化合物１８の満腹感効果のマーカーとして解釈することができる。
化合物１８を投与した対象において、２．２５ｍｇ及び３．５ｍｇを用いた投薬後に食欲が減少し、それに伴う嘔気又は嘔吐は限定的であったという観察結果は、ＧＬＰ－１アゴニストを投与した際に広く観察された嘔気及び嘔吐の副作用を考慮すると、完全に予想外であった。
化合物１８で得られたデータは、食欲低下に対する効果が、嘔気及び嘔吐が起こるより前に（低用量で）起こることを示唆している。これは、胃腸管系の有害事象が食欲の減少より前に（低用量で）起こる、セマグルチドを用いた治験（Granhall et al., Clin Pharmacokinet 58, 781-791 (2019)）とは対照的である。
これは、化合物１８が、食欲低下が所望される適応症において、胃腸管系の有害事象に関してより良好な安全性プロファイルを有する場合があることを示唆している。
試験期間中に体重を測定し、体重の用量依存的な低下が示された。図３を参照。
食欲の低下は、朝食の混合食試験（表１１）、及び昼食と夕食の標準食でのカロリー摂取量の測定（表１２）、によって測定された食物摂取量の低下に反映されている。
混合食試験（Mixed Meal Test；ＭＭＴ）は、ベースライン時、２４時間後、１回目の投薬後（２日目）、及び４回目の投薬後（２３日目）に行った。食事は固定の栄養素含有量からなっており、栄養素の正確な初期量は、秤量摂取の方法を使用してキッチンスタッフがラボ秤で秤量した。消費量を管理し、食べ残しを秤量し、食事の百分率として記録した。２日目の食べ残しの調節を２３日目に行い、重量の相違は炭水化物で計算する。
所定の昼食及び夕食の食事をベースライン時（－１日目）及び４回目の投薬後（２３日目）に提供した。消費量を管理し、食べ残しを秤量した。
表１１は混合食試験の摂食量データを示す。
ベースライン時では、消費量の平均百分率が９５．８～１００％であるため、プラセボを含むすべての用量レベルの対象が、食事のほとんどを摂取したことが分かる。しかし、１回目の投薬後、摂食量の用量依存的な低下があり、２つの最高コホートはそれぞれ９９．２及び８７．５％の摂食量を示した。さらに、４回目の投薬後、最高用量レベルにおいて摂食量の大きな低下があり、６２．５％の消費量を示した。
表１２は、ベースライン時及び４回目の投薬後の、昼食及び夕食に提供した固定の食事の摂食量を示す。このデータは、混合食試験で見られたものと同様の規模の、摂食量の一貫した用量依存的な低下を示している。
ｑ．化合物１８の体重減少を調査する臨床治験
この研究では、肥満の個体において週に１回皮下投与した化合物１８の有効性を調査する。
一次的な目的は、１２週間の治療期間中にベースライン時からの体重変化（％）に対する４ｍｇ及び６ｍｇの化合物１８対プラセボの効果を比較することである。
二次的及び探索的な目的は、腸バリア機能、安全性、及び耐用性並びに患者が報告した結果に関する１２週間の治療後の４ｍｇ及び６ｍｇの化合物１８対プラセボの効果を評価することを含む。
試験デザイン
この試験は、週に１回投与した化合物１８の体重減少の見込みを調査する、概念証明、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、単一施設の臨床治験である。
適格の対象を、３つの治療群のうちの１つにランダム化する。
合計で、≧３０ｋｇ／ｍ２の体重指数（ＢＭＩ）を有する５４人の肥満の参加者（１８～７５歳）を、４ｍｇの化合物１８若しくは６ｍｇの化合物１８のいずれかの治験薬（investigational medicinal product；ＩＭＰ）、又はプラセボのいずれかを１２週間投与する治療にランダム化する。盲検化を確実にするために、プラセボ群を４ｍｇ～６ｍｇのプラセボに分割して、ランダム化の並びを２：２：１：１にする。治験は、適格性評価するためのスクリーニング来院（Ｖ１）を含有する３週間のスクリーニング期間、続いてランダム化来院（Ｖ２）、続いて１２週間の治療期間、最後に４週間の経過観察期間を包含する。ＩＭＰは、０週目（Ｖ２）から１２週目（Ｖ１４）に週に１回、腹部に皮下投与する（表１４）。
ＩＭＰは、週に１回の２ｍｇで開始し、それぞれの群においてそれぞれの治験用量に達するまで、３週間毎に２ｍｇ上方滴定する（図４）。以後、治験の残りの期間の間（４ｍｇ及び６ｍｇの用量については、それぞれ３週目及び６週目から）、参加者をその用量レベルに保つ。しかし、ＩＭＰの耐用性が低い場合における離脱を減らすために、参加者の保持又は安全性のために必要と判断された場合は、治験責任医師は、上方滴定を延期する又は下方滴定することができる。治験スケジュールは、スクリーニング、ランダム化、及び安全性経過観察の来院（治療終了（ＥＯＴ）の４週間後）を含む５回のオンサイト来院に加えて、最低１０回の電話相談からなる。したがって、最大治験期間は１６週間となる。それぞれの治療群から最大ｎ＝７人（合計ｎ＝２１人）がこの部分研究に参加することができる。
臨床研究のエンドポイントを以下に表１５中に示す。
治験責任医師はすべての有害事象（ＡＥ）の検出、文書化、記録、及び経過観察の責任を負う。署名したインフォームドコンセント（Ｖ１）後から研究期間の完了（Ｖ１５）までに起こるすべてのＡＥを、表１４に示すように登録する。参加者は、施設来院の合間にＡＥを日誌に記録するように指示され、研究スタッフが、毎週の電話来院中に開放型かつ非誘導的な様式でＡＥについて尋ねる。すべてのＡＥを、治験責任医師によって重篤度及びＩＭＰとの関係性について評価する。すべての種類のＡＥを症例記録表（ＣＲＦ）に記録する。

Claims (15)

  1. 体重増加を減らす若しくは阻止する、食物摂取量を減らす、食欲を減らす、体重減少を促進する、又は肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、若しくは肥満誘発性睡眠時無呼吸を治療する方法において使用するための、以下の式によって表されるＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２二重アゴニスト：
    Ｒ１－Ｘ＊－Ｕ－Ｒ２
    ［式中、
    Ｒ１は、水素（Ｈｙ）、Ｃ１－４アルキル（例えばメチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり、
    Ｒ２は、ＮＨ２又はＯＨであり、
    Ｘ＊は、式Ｉのペプチド：
    Ｈ－Ｘ２－ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－Ｘ８－Ｅ－Ｘ１０－Ｘ１１－ＴＩＬ－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ａ－Ｘ１９－Ｘ２０－Ｘ２１－ＦＩ－Ｘ２４－ＷＬ－Ｘ２７－Ｘ２８－Ｘ２９－ＫＩＴ－Ｘ３３（Ｉ）
    であり、
    式中、
    Ｘ２は、Ａｉｂ又はＧであり、
    Ｘ５は、Ｔ又はＳであり、
    Ｘ７は、Ｔ又はＳであり、
    Ｘ８は、Ｓ、Ｅ、又はＤであり、
    Ｘ１０は、Ｌ、Ｍ、Ｖ、又はΨであり、
    Ｘ１１は、Ａ、Ｎ、又はＳであり、
    Ｘ１５は、Ｄ又はＥであり、
    Ｘ１６は、Ｇ、Ｅ、Ａ、又はΨであり、
    Ｘ１７は、Ｑ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、又はΨであり、
    Ｘ１９は、Ａ、Ｖ、又はＳであり、
    Ｘ２０は、Ｒ、Ｋ、又はΨであり、
    Ｘ２１は、Ｄ、Ｌ、又はＥであり、
    Ｘ２４は、Ａ、Ｎ、又はＳであり、
    Ｘ２７は、Ｉ、Ｑ、Ｋ、Ｈ、又はＹであり、
    Ｘ２８は、Ｑ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ、又はＳであり、
    Ｘ２９は、Ｈ、Ｙ、Ｋ、又はＱであり、
    Ｘ３３は、Ｄ又はＥであり、
    Ｕは、非存在であるか、又はＫ、ｋ、Ｅ、Ａ、Ｔ、Ｉ、Ｌ、及びΨからそれぞれ独立して選択される１～１５個の残基の配列であり、
    この分子は、ただ１つのΨを含有し、ここでΨは、側鎖が式Ｚ１－又はＺ１－Ｚ２－を有する置換基とコンジュゲートしている、Ｋ、ｋ、Ｒ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、又はＤａｂの残基であり、式中、
    Ｚ１－は、ＣＨ３－（ＣＨ２）１０－２２－（ＣＯ）－又はＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１０－２２－（ＣＯ）－であり、
    －Ｚ２－は、－ＺＳ１－、－ＺＳ１－ＺＳ２－、－ＺＳ２－ＺＳ１、－ＺＳ２－、－ＺＳ３－、－ＺＳ１ＺＳ３－、－ＺＳ２ＺＳ３－、－ＺＳ３ＺＳ１－、－ＺＳ３ＺＳ２－、－ＺＳ１ＺＳ２ＺＳ３－、－ＺＳ１ＺＳ３ＺＳ２－、－ＺＳ２ＺＳ１ＺＳ３－、－ＺＳ２ＺＳ３ＺＳ１－、－ＺＳ３ＺＳ１ＺＳ２－、－ＺＳ３ＺＳ２ＺＳ１－、ＺＳ２ＺＳ３ＺＳ２－から選択され、式中、
    ＺＳ１は、ｉｓｏＧｌｕ、β－Ａｌａ、ｉｓｏＬｙｓ、又は４－アミノブタノイルであり、
    ＺＳ２は、－（Ｐｅｇ３）ｍ－であり、ここで、ｍは１、２、又は３であり、
    －ＺＳ３－は、Ａ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｆ、及びＧからなる群から独立して選択される１～６個のアミノ酸単位のペプチド配列であり、
    Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴである］、
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    前記方法が、前記二重アゴニストを約０．１ｍｇ～１０．０ｍｇの用量で患者に投与するステップを含む、
    前記二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. 以下：
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物７）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物８）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＧ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物９）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１０）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１１）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１２）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１３）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１４）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１５）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＥＡＡＲＬＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１６）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１７）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１８）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物１９）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２０）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２１）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２２）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２３）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２４）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２５）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＨＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２６）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＹＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２７）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＬＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２８）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＫＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物２９）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＲＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３０）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＳＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３１）．
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［ヘキサデカノイル］－βＡｌａ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＱＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３２）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＹＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３３）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＫＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３４）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｌｙｓ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＱＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３５）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（オクタデカノイル）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＹＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物３６）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＳＴＩＬＥ［Ｋ（ヘキサデカノイル－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＳＲＥＦＩＡＷＬＩＡＹＫＩＴＥ－ＯＨ （化合物３７）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］－［ＮＨ２］ （化合物３８）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］－［ＮＨ２］ （化合物３９）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤｋｋｋｋｋｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］－［ＮＨ２］ （化合物４０）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４１）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４２）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４３）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＥＧ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４４）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４５）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４６）．
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４７）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４８）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物４９）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＳＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５０）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５１）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５２）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５３）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５４）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＴＩＬＤＥＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５５）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５６）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５７）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５８）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＫＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物５９）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６０）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＥＧ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６１）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６２）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６３）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６４）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６５）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６６）；
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＥＱＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６７）；又は
    Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤＡＫＡＡ［Ｋ（［１９－カルボキシ－ノナデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ－ＫＥＫ－Ｐｅｇ３）］ＤＦＩＡＷＬＩＥＨＫＩＴＤ－ＯＨ （化合物６８）
    である、請求項１に記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  3. 二重アゴニストが、Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（化合物１８）である、請求項１又は２に記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  4. 二重アゴニストが、Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－ｉｓｏＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（化合物１９）である、請求項１又は２に記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  5. 方法が、二重アゴニストを約０．５ｍｇ～約７．５ｍｇ、好ましくは約１．０ｍｇ～約７．５ｍｇ、好ましくは約１．０～約６．０ｍｇ、好ましくは約１．０～約４．０ｍｇ、好ましくは約１．０～約３．５ｍｇの用量で患者に投与するステップを含む、請求項１～４のいずれかに記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  6. 方法が、二重アゴニストを約１．５～約７．５ｍｇ、好ましくは約１．５～約６．０ｍｇ、好ましくは約１．５～約４．０ｍｇ、好ましくは約１．５～約３．５ｍｇの用量で患者に投与するステップを含む、請求項１～５のいずれかに記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  7. 方法が、二重アゴニストを約２．０～約７．５ｍｇ、好ましくは約２．０～約６．０ｍｇ、好ましくは約２．０～約４．０ｍｇ、好ましくは約２．０～約３．５ｍｇ、好ましくは約２．２５～約３．５ｍｇの用量で患者に投与するステップを含む、請求項１～６のいずれかに記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  8. 方法が、１、２、３、又は４つの低用量の二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、その後、少なくとも１つの高用量の前記二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、患者に投与するステップを含む、請求項１～７のいずれかに記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  9. 低用量が約１．０ｍｇ～約３．５ｍｇである、請求項８に記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  10. 高用量が約６．０ｍｇ～約８．５ｍｇである、請求項８又は９に記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  11. 方法が、二重アゴニストを注射によって、好ましくは皮下注射によって患者に投与するステップを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  12. 患者がヒトである、請求項１～１１のいずれかに記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  13. 患者が、二重アゴニストの投与の後に嘔気及び／又は嘔吐の副作用を経験しない、請求項１～１２のいずれかに記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  14. 方法が、二重アゴニストの週に１回の投与を含む、請求項１～１３のいずれかに記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  15. 二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、担体との混合された前記二重アゴニストを含む組成物の形態であり、好ましくは前記組成物が医薬組成物であり、前記担体が薬学的に許容される担体である、請求項１～１４のいずれかに記載の使用のための二重アゴニスト又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
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