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KR20240029051A - Kras g12d 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

Kras g12d 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20240029051A
KR20240029051A KR1020247003564A KR20247003564A KR20240029051A KR 20240029051 A KR20240029051 A KR 20240029051A KR 1020247003564 A KR1020247003564 A KR 1020247003564A KR 20247003564 A KR20247003564 A KR 20247003564A KR 20240029051 A KR20240029051 A KR 20240029051A
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KR
South Korea
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alkyl
membered
pharmaceutically acceptable
atropisomer
formula
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020247003564A
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Inventor
펭 왕
징루 왕
추안시우 장
펭 조우
만 장
다신 가오
Original Assignee
상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드 filed Critical 상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드
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Abstract

식(I)으로 표시되는 KRAS 억제제 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 조성물은 KRAS 돌연변이와 관련된 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.

Description

KRAS G12D 억제제 및 이의 용도
본 출원은 출원일자가 2021년 07월 02일인 중국 특허출원 CN202110752493.4, 출원일자가 2021년 07월 30일인 중국 특허출원 CN202110873254.4, 출원일자가 2021년 09월 10일인 중국 특허출원 CN202111062878.4, 출원일자가 2021년 11월 19일인 중국 특허출원 CN202111398357.6, 출원일자가 2022년 01월 14일인 중국 특허출원 CN202210042057.2, 출원일자가 2022년 06월 15일인 중국 특허출원 CN202210675157.9의 우선권을 주장한다. 본 발명은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 KRAS G12D의 활성을 억제하는 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 KRAS G12D의 활성을 비가역적으로 억제하는 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 암 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
RAS 유전자 패밀리에는 주로 KRAS, NRAS 및 HRAS의 세 가지 유전자가 포함된다. RAS 유전자는 원종양유전자(proto-oncogene)로서, 이는 활성화된 후 발암 활성을 갖는 암 유전자가 된다. RAS는 p21 단백질 또는 RAS 단백질로 불리는 188 내지 189개의 아미노산으로 구성된 단일체 구형 단백질(21kD) 군을 암호화한다. RAS 단백질은 GDP/GTP 결합 단백질로서, 이는 비활성 GDP 결합 상태와 활성 GTP 결합 상태 사이를 순환하면서 “분자 스위치”의 역할을 할 수 있다. RAS의 GDP/GTP 순환은 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(예를 들어: SOS 또는 RASGRP)에 의해 활성화되고 GTPase 개시 단백질(GAPs, 예를 들어: p120GAP 또는 뉴로피브로민)에 의해 불활성화된다. GAPs와 RAS 간의 상호 작용은 GTP가 GDP로 전환하는 것을 크게 가속화할 수 있고, 스위치를 끄면 RAS가 비활성화되며, RAS와 GAP 간의 상호 작용 또는 GTP를 다시 GDP로 전환하는 능력에 영향을 주는 모든 돌연변이는 모두 RAS를 지속적으로 활성화하고, 또한 이로 인해 세포에 대한 연장 신호가 생성된다. RAS는 다양한 중요한 신호 전달 경로를 통해 세포의 증식, 분화 및 노화를 조절할 수 있으므로 하류 신호 전달 경로(예를 들어: PI3K-AKT-mTOR, RAF-MEK-ERK, RALGDS-RAL)의 연장된 활성화는 결국 암의 발병으로 이어진다.
RAS 단백질은 고도로 보존된 N 말단 G 결합 도메인을 포함하며, 해당 결합 도메인은 또한 뉴클레오티드를 결합하는 p-루프 및 스위치 I(잔기 30 내지 40) 및 스위치 II(잔기 60 내지 76)를 포함한다. 그 중 p-루프는 보존된 아미노산 잔기(글리신 12, 트레오닌 26 및 라이신 16)가 있는 결합 도메인의 견고한 부분으로, 아미노산 결합 및 가수분해에 필수적이다. 스위치 I 및 스위치 II에서 트레오닌-35와 글리신-60은 GTP의 γ-인산염/에스테르와 수소 결합을 형성하여 각각 스위치 I과 II 영역의 활성 형태를 유지할 수 있다. GTP 가수분해 및 인산염/에스테르가 방출된 후에 양자는 비활성 GDP 형태로 이완될 수 있다. 또한, RAS 단백질은 CAAX 박스라고 불리는 C-말단 확장 부분을 더 포함하며, 이는 번역 후 변형을 수행할 수 있고 단백질을 세포막으로 표적화하는 역할을 한다(Jonathan et al. Nature Reviews, 2016, 15: 771 내지 785).
RAS 유전자는 점돌연변이, 과발현, 유전자 삽입 및 전위 등을 통해 RAS를 지속적으로 활성화된 상태로 유지할 수 있는데, 그 중 가장 흔한 것이 점돌연변이이며, 인간 악성 종양의 약 30%가 RAS 유전자의 점돌연변이가 존재한다. 가장 흔한 것은 KRAS의 점돌연변이이며, 흔한 돌연변이 부위는 12, 13, 61 코돈이고, 그 중 12번째 코돈의 돌연변이가 가장 흔하다. 이러한 활성화된 돌연변이는 내인성 GTPase 활성을 비활성화하고 GTPase 활성화 단백질의 저항성을 유발함으로써 GTP 결합 상태의 RAS 단백질의 함량을 증가시킨다(Zenker et al. J Med Genet, 2007, 44: 131 내지 135).
KRAS의 비정상적인 발현은 전체 악성 종양의 20%를 차지하고, 그 중 G12D 돌연변이는 가장 흔한 돌연변이 중 하나이며, 췌장관선암종 환자 중 G12D 돌연변이의 발생률은 약 25%이고, 결장직장암 환자 중 G12D 돌연변이의 발생률은 약 13.3%이고, 직장암 환자 중 G12D 돌연변이 발생률은 약 10.1%이고, 비소세포폐암 환자 중 G12D 돌연변이 발생률은 약 4.1%이며, 소세포폐암 환자 중 G12D 돌연변이 발생률은 약 1.7%이다(Cancer Discovery, 2017, 7(8): 818 내지 831).
점점 더 많은 연구에 따르면 KRAS, 특히 KRAS G12D를 포함한 돌연변이가 악성 종양에서 중요한 역할을 한다는 것이 입증되어 KRAS가 제약 산업의 중요한 표적이 되고 있지만 현재까지 관련 약물이 출시되지 않아, KRAS G12D를 포함한 신규 KRAS 돌연변이 억제제의 개발이 시급하다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 예를 들어 암과 같은 KRAS G12D와 관련된 다양한 질환을 효과적으로 치료할 수 있는 KRAS G12D 억제 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며;
상기 식에서, V는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR10a-이고;
Z, Z1 및 Z2는 하기 어느 하나의 조합이고:
1) Z는 C이고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이며; 또는
2) Z는 N 또는 CH이고; Z1 및 Z2는 독립적으로 NR8, C(R8)2 또는 C(O)이며;
X는 N 또는 CH이고;
X1은 N 또는 CR7이고;
X3은 N 또는 C이고;
R1은 C6-12아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; 상기 R1은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 R9기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, -RA, -NRARB, -ORA 또는 -SRA이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -C(O)R'', -C(O)OR'' 또는 -C(O)N(R'')2이고; R3 또는 R4에서, 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
U는 N 또는 C이고; U가 N인 경우, L은 -(CH2)mW(CH2)m-이고, R6은 비존재이며; 또는 U가 C인 경우, L은 비존재이거나 -(CH2)mW(CH2)m-이고, R6은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이며; R6에서, 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
상기 R4 및 R6은 각각 독립적인 치환기이거나, R4 및 R6이 서로 연결되어 이중 결합, C3-8사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-8사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 R10에 의해 선택적으로 치환되며;
W는 연결 결합, -CH=CH-, , -NH-, -O-, -S- 또는 -S(O)1-2-이고;
R7은 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R8은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시이고;
각 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R')2, -OR', -SR', -NHC(O)R'', -NHC(O)N(R'')2, -C(O)R'', -C(O)N(R'')2, -OC(O)R'', -OC(O)N(R'')2 또는 -B(OR'')2이고; R9에서, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-8사이클로알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R')2, -OR', -SR', -NHC(O)R'', -C(O)R'', -C(O)N(R'')2, -OC(O)R'', -OC(O)N(R'')2 및 -B(OR'')2에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬, 옥소, C1-6알킬렌, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -N(R')2, -OR', -C(O)R'', -C(O)OR'' 또는 -C(O)N(R'')2이고; R10에서, 상기 C1-6알킬, C1-6알킬렌, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -N(R')2 및 -OR'에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R10a는 수소 또는 C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -N(R')2 및 -OR'에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
RA는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬, C6-10아릴-C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
RB는 수소, 시아노, 하이드록시 또는 C1-6알킬이고;
RA 및 RB는 독립적인 치환기이거나, RA 및 RB가 서로 연결되어 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 상기 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -C(O)R'', -(CH2)nOR'' 및 -(CH2)nN(R'')2에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Rc는 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -(CH2)nOR', -(CH2)nN(R')2, -(CH2)n-N(CN)R', -(CH2)n-C(O)R', -(CH2)n-C(O)N(R')2, -(CH2)n-S(O)2N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)R', -(CH2)n-NR''S(O)2R', -(CH2)n-N(NH)N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)OR', -(CH2)n-OC(O)R', -(CH2)n-OC(O)N(R')2 또는 -(CH2)n-B(OR'')2이고; Rc에서, 상기 C1-6알킬렌, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 C1-6알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
각 R'은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, 시아노-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1-6알킬아미노-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 6원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬이고;
각 R''은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
각 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
하기 식(I)에서 서술된 모든 실시 형태 및 각 변량의 조합은 모두 본 발명의 식(I)으로 표시되는 구조식의 범위에 포함된다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서, 일부 기는 하기에 정의된 바와 같고, 나머지 기는 다른 어느 한 형태에 정의된 바와 같으며(이하 “일부 실시 형태에 있어서”라고 함),
상기 식에서, V는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR10a-이고;
Z, Z1 및 Z2는 하기 어느 하나의 조합이고:
1) Z는 C이고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이며; 또는
2) Z는 N 또는 CH이고; Z1 및 Z2는 독립적으로 NR8, C(R8)2 또는 C(O)이며;
X는 N 또는 CH이고;
X1은 N 또는 CR7이고;
X3은 N 또는 C이고;
R1은 C6-12아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; 상기 R1은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 R9기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, -RA, -NRARB, -ORA 또는 -SRA이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -C(O)R'', -C(O)OR'' 또는 -C(O)N(R'')2이고; R3 또는 R4에서, 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
U는 N 또는 C이고; U가 N인 경우, L은 -(CH2)mW(CH2)m-이고, R6은 비존재이며; 또는 U가 C인 경우, L은 비존재이거나 -(CH2)mW(CH2)m-이고, R6은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이며; R6에서, 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
상기 R4 및 R6은 각각 독립적인 치환기이거나, R4 및 R6이 서로 연결되어 이중 결합, C3-8사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-8사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 R10에 의해 선택적으로 치환되며;
W는 연결 결합, -CH=CH-, , -NH-, -O-, -S- 또는 -S(O)1-2-이고;
R7은 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R8은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시이고;
각 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R')2, -OR', -SR', -NHC(O)R'', -C(O)R'', -C(O)N(R'')2, -OC(O)R'', -OC(O)N(R'')2 또는 -B(OR'')2이고; R9에서, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-8사이클로알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R')2, -OR', -SR', -NHC(O)R'', -C(O)R'', -C(O)N(R'')2, -OC(O)R'', -OC(O)N(R'')2 및 -B(OR'')2에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬, 옥소, C1-6알킬렌, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -N(R')2, -OR', -C(O)R'', -C(O)OR'' 또는 -C(O)N(R'')2이고; R10에서, 상기 C1-6알킬, C1-6알킬렌, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -N(R')2 및 -OR'에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R10a는 수소 또는 C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -N(R')2 및 -OR'에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
RA는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬, C6-10아릴-C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
RB는 수소, 시아노, 하이드록시 또는 C1-6알킬이고;
RA 및 RB는 독립적인 치환기이거나, RA 및 RB가 서로 연결되어 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 상기 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -C(O)R'', -(CH2)nOR'' 및 -(CH2)nN(R'')2에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Rc는 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -(CH2)nOR', -(CH2)nN(R')2, -(CH2)n-N(CN)R', -(CH2)n-C(O)R', -(CH2)n-C(O)N(R')2, -(CH2)n-S(O)2N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)R', -(CH2)n-NR''S(O)2R', -(CH2)n-N(NH)N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)OR', -(CH2)n-OC(O)R', -(CH2)n-OC(O)N(R')2 또는 -(CH2)n-B(OR'')2이고; Rc에서, 상기 C1-6알킬렌, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 C1-6알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
각 R'은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, 시아노-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1-6알킬아미노-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 6원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬이고;
각 R''은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
각 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 형태에 있어서,
상기 식에서, V는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -NR10a-이고;
Z, Z1 및 Z2는 하기 어느 하나의 조합이고:
1) Z는 C이고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이며; 또는
2) Z는 N 또는 CH이고; Z1 및 Z2는 독립적으로 NR8, C(R8)2 또는 C(O)이며;
X는 N 또는 CH이고;
X1은 N 또는 CR7이고;
X3은 N 또는 C이고;
R1은 C6-12아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; 상기 R1은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 R9기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, -RA, -NRARB, -ORA 또는 -SRA이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 5원 내지 6원 헤테로아릴, -C(O)R'', -C(O)OR'' 또는 -C(O)N(R'')2이고; R3 또는 R4에서, 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
U는 N 또는 C이고; U가 N인 경우, L은 -(CH2)mW(CH2)m-이고, R6은 존재하지 않으며; 또는 U가 C인 경우, L은 존재하지 않거나 -(CH2)mW(CH2)m-이고, R6은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이며; R6에서, 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
상기 R4 및 R6은 각각 독립적인 치환기이거나, R4 및 R6이 서로 연결되어 이중 결합, C3-8사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-8사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 R10에 의해 선택적으로 치환되며;
W는 연결 결합, -CH=CH-, -NH-, -O-, -S- 또는 -S(O)1-2-이고;
R7은 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R8은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시이고;
각 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R')2, -OR', -SR', -NHC(O)R'', -C(O)R'', -C(O)N(R'')2, -OC(O)R'', -OC(O)N(R'')2 또는 -B(OR'')2이고; R9에서, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-8사이클로알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 중수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R')2, -OR', -SR', -NHC(O)R'', -C(O)R'', -C(O)N(R'')2, -OC(O)R'', -OC(O)N(R'')2 및 -B(OR'')2에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬, 옥소, C1-6알킬렌, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -N(R')2, -OR', -C(O)R'', -C(O)OR'' 또는 -C(O)N(R'')2이고; R10에서, 상기 C1-6알킬, C1-6알킬렌, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -N(R')2 및 -OR'에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R10a는 수소 또는 C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -N(R')2 및 -OR'에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
RA는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬, C6-10아릴-C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
RB는 수소, 시아노, 하이드록시 또는 C1-6알킬이고;
RA 및 RB는 독립적인 치환기이거나, RA 및 RB가 서로 연결되어 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 상기 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -C(O)R'', -(CH2)nOR'' 및 -(CH2)nN(R'')2에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Rc는 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -(CH2)nOR', -(CH2)nN(R')2, -(CH2)n-N(CN)R', -(CH2)n-C(O)R', -(CH2)n-C(O)N(R')2, -(CH2)n-S(O)2N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)R', -(CH2)n-NR''S(O)2R', -(CH2)n-N(NH)N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)OR', -(CH2)n-OC(O)R', -(CH2)n-OC(O)N(R')2 또는 -(CH2)n-B(OR'')2이고; Rc에서, 상기 C1-6알킬렌, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 C1-6알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
각 R'은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, 시아노-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1-6알킬아미노-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 6원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬이고;
각 R''은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
각 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 형태에 있어서,
상기 식에서, V는 -O-이고;
Z는 C이고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이며;
X는 N이고; X1은 N이고; X3은 C이고;
R1은 C6-12아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; 상기 R1은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 R9기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, -RA, -NRARB, -ORA 또는 -SRA이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고;
U는 N이고, R6은 비존재이고;
L은 -CH2CH2-이고;
각 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시이고;
각 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R')2, -OR', -SR', -NHC(O)R'', -C(O)R'', -C(O)N(R'')2, -OC(O)R'', -OC(O)N(R'')2 또는 -B(OR'')2이고; R9에서, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-8사이클로알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R')2, -OR', -SR', -NHC(O)R'', -C(O)R'', -C(O)N(R'')2, -OC(O)R'', -OC(O)N(R'')2 및 -B(OR'')2에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 옥소이고;
RA는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬, C6-10아릴-C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
RB는 수소, 시아노, 하이드록시 또는 C1-6알킬이고;
RA 및 RB는 독립적인 치환기이거나, RA 및 RB가 서로 연결되어 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 상기 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -C(O)R'', -(CH2)nOR'' 및 -(CH2)nN(R'')2에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
Rc는 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -(CH2)nOR', -(CH2)nN(R')2, -(CH2)n-N(CN)R', -(CH2)n-C(O)R', -(CH2)n-C(O)N(R')2, -(CH2)n-S(O)2N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)R', -(CH2)n-NR''S(O)2R', -(CH2)n-N(NH)N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)OR', -(CH2)n-OC(O)R', -(CH2)n-OC(O)N(R')2 또는 -(CH2)n-B(OR'')2이고; Rc에서, 상기 C1-6알킬렌, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 C1-6알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
각 R'은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, 시아노-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1-6알킬아미노-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 6원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬이고;
각 R''은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 형태에 있어서, U는 N이고, R6은 비존재이다.
일부 실시 형태에 있어서, U는 CH이다.
일부 실시 형태에 있어서, 각 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 실시 형태에 있어서, W는 연결 결합, 또는 -CH=CH-이다.
일부 실시 형태에 있어서, W는 연결 결합 또는 -CH=CH-이다.
일부 실시 형태에 있어서, L은 -CH2CH2-, , -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2NHCH2- 또는 -CH=CH-이다.
일부 실시 형태에 있어서, L은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2NHCH2- 또는 -CH=CH-이다.
일부 실시 형태에 있어서, L은 -CH2CH2- 또는 이다.
일부 실시 형태에 있어서, L은 -CH2CH2-이다.
일부 실시 형태에 있어서, V는 O이다.
일부 실시 형태에 있어서, Z는 C이고; Z1은 N이고; Z2는 CR8 또는 N이다.
일부 실시 형태에 있어서, Z는 C이고; Z1은 CR8이고; Z2는 N이다.
일부 실시 형태에 있어서, Z는 C이고; Z1은 CR8이고; Z2는 CR8이다.
일부 실시 형태에 있어서, X3은 C이다.
일부 실시 형태에 있어서, X는 N이다.
일부 실시 형태에 있어서, X1은 N이다.
일부 실시 형태에 있어서, 각 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -N(R')2, -OR' 또는 -SR'이고; R9에서, 상기 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, 각 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -N(R')2, -OR' 또는 -SR'이고; R9에서, 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, R1은 C6-12아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; 상기 R1은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R9기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, R1은 페닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 1H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜 또는 이미다조[1,2-a]피리딜이고; 상기 R1은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R9기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, R1은 페닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 1H-인돌릴, 1H-인다졸릴이고; 상기 R1은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R9기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 하기 어느 하나의 구조이다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 하기 어느 하나의 구조이다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 하기 어느 하나의 구조이다.
, , , , , , 또는 .
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 하기 어느 하나의 구조이다.
, , , , , , , , , , , 또는 .
일부 실시 형태에 있어서, 상기 Rc는 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -(CH2)nOR', 또는 -(CH2)nN(R')2이고; Rc에서, 상기 C1-6알킬렌, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 C1-6알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, Rc는 중수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 페닐, -(CH2)nOR' 또는 -(CH2)nN(R')2이고; 각 R'은 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로C1-4알킬이다.
일부 실시 형태에 있어서, Rc는 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 페닐, -(CH2)nOR' 또는 -(CH2)nN(R')2이고; 각 R'은 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로C1-4알킬이다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬, C6-10아릴-C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬이고; 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐 또는 헥사하이드로-1H-피롤리지닐이며; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬이고; 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐 또는 헥사하이드로-1H-피롤리지닐이며; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA, 또는 이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 불소, 중수소 및 메틸에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA, 또는 이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 -RA, -NRARB 또는 -ORA이고;
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 -ORA이고; RA는 상기에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 하기 어느 하나의 구조이다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 하기 어느 하나의 구조이다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 -NRARB이고; RA 및 RB는 상기에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 하기 어느 하나의 구조이다.
, , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 RA이고; RA는 상기에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 하기 어느 하나의 구조이다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 H이다.
일부 실시 형태에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이다.
일부 실시 형태에 있어서, R3은 수소 또는 하이드록시이고; R4는 수소이다.
일부 실시 형태에 있어서, R3은 중수소이고, R4는 중수소이고, 또한 R3 및 R4는 동일한 탄소 원자에 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R7은 수소, 시아노, 불소 또는 염소이다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R7은 수소이고; 다른 기는 상기에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 각 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
일부 실시 형태에 있어서, 각 R8은 각각 독립적으로 불소 또는 염소이다.
일부 실시 형태에 있어서, 각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 옥소이고; R10에서, 상기 C1-6알킬, C1-6알킬렌, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 중수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -N(R')2 및 -OR'에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, R10은 수소이다.
일부 실시 형태에 있어서, R10은 중수소이고; t는 2이다.
일부 실시 형태에 있어서, R10a는 수소 또는 C1-6알킬이고; 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, -N(R')2 및 -OR'에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, R10a는 수소이다.
일부 실시 형태에 있어서, R'은 수소 또는 C1-4알킬이다.
일부 실시 형태에 있어서, q는 1이다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며;
;
상기 식에서, V, R1, R2, R3, R10, L, Z1, Z2, X1, q 및 t는 상기에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, V는 O이고; q는 1이다.
일부 실시 형태에 있어서, L은 -CH2CH2-이다.
일부 실시 형태에 있어서, X1은 N이다.
일부 실시 형태에 있어서, t는 0이다.
일부 실시 형태에 있어서, Z1은 N이고; Z2는 CR8이다.
일부 실시 형태에 있어서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR8이다.
일부 실시 형태에 있어서, Z1은 CR8이고; Z2는 N이다.
일부 실시 형태에 있어서, 각 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
일부 실시 형태에 있어서, 각 R8은 각각 독립적으로 염소 또는 불소이다.
일부 실시 형태에 있어서, R2, , 또는 이다.
일부 실시 형태에 있어서, 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
상기 식에서, V는 -O-이고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이고;
X1은 N이고;
R1은 고리 A 융합 고리 B이고, 고리 A는 페닐, 나프틸, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 9원 내지 10원 헤테로아릴이고; 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고; 상기 R1은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 R9기에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소 또는 -ORA이고;
R3은 수소이고;
L은 -CH2CH2-이고;
R8은 수소 또는 할로겐이고;
각 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -N(R')2, -OR' 또는 -SR'이고; R9에서, 상기 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 옥소이고;
RA는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬, C6-10아릴-C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
Rc는 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -(CH2)nOR', 또는 -(CH2)nN(R')2이고; Rc에서, 상기 C1-6알킬렌, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 C1-6알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
각 R'은 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로C1-4알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 형태에 있어서, R1에서 상기 고리 A는 페닐, 나프틸, 벤조티에닐, 1H-인돌릴 또는 1,3-사이클로헥사디에닐이고, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중 하나 또는 복수에서 선택되고, 헤테로 원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이며; 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중 하나 또는 복수에서 선택되고, 헤테로 원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이다.
일부 실시 형태에 있어서, R1에서 상기 고리 A는 페닐, 나프틸, 벤조티에닐, 1H-인돌릴 또는 1,3-사이클로헥사디에닐이고, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고; 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴에서 헤테로 원자는 N, O 및 S 중 하나 또는 복수에서 선택되고, 헤테로 원자의 수는 1개, 2개 또는 3개이다.
일부 실시양태에서, R1은 고리 A 또는 고리 B를 통해 모체 분자와 연결되고; 바람직하게는 고리 A의 탄소 원자를 통해 모체 분자와 연결된다.
일부 실시양태에서, R1에서 고리 A는 , , , , 또는 이고; 고리 B는 , , , , , , , , , 또는 이다.
일부 실시양태에서, R1에서 고리 A는 , , , , 또는 이고; 고리 B는 , , , , , , 또는 이다.
일부 실시 형태에서, R1은 1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피라졸릴, 1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d][1,2,3]트리아졸릴, 벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딜, 벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]인돌릴, 나프토[2,3-b]푸릴, 1H-벤조[f]인돌릴, 1H-벤조[f]인다졸릴, 나프토[2,1-b]푸릴, 6,7-디하이드로벤조[b]티에닐 또는 6,7-디하이드로벤조[b]티에닐이고, 상기 R1은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R9기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, R1은 하기 어느 하나의 구조이다.
, , , , , , , , 또는 .
일부 실시 형태에 있어서, Rc는 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 페닐, -(CH2)nOR' 또는 -(CH2)nN(R')2이다.
일부 실시 형태에 있어서, Rc는 중수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 페닐, -(CH2)nOR' 또는 -(CH2)nN(R')2이다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬이고; 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐 또는 헥사하이드로-1H-피롤리지닐이며; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬이고; 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐 또는 헥사하이드로-1H-피롤리지닐이며; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA, 또는 이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 불소, 중수소 및 메틸에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, RA, 또는 이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 Rc에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 하기 어느 하나의 구조이다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
일부 실시 형태에 있어서, R8은 불소 또는 염소이고; R10은 수소이다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(III)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며;
;
상기 식에서, R2는 H 또는 -ORA이고; RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
R8 및 R8'는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R9는 -N(R')2,-NHC(O)R'' 또는 -NHC(O)N(R'')2이고;
R9a, R9b, R9c 및 R9d는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -N(R')2, -OR' 또는 -SR'이고; 여기서, R9a, R9b, R9c 및 R9d에서 상기 C1-6알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R', R'' 및 Rc는 상기에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, R9a, R9b, R9c 및 R9d는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 하이드록시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 에티닐이다.
일부 실시 형태에 있어서, R9는 -NH2이다.
일부 실시 형태에 있어서, R8 및 R8'는 각각 독립적으로 불소 또는 염소이다.
일부 실시 형태에 있어서, R'은 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1-6알킬아미노-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬이고; R''는 수소 또는 C1-6알킬이다.
일부 실시 형태에 있어서, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
Rc는 중수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 페닐, -(CH2)nOR' 또는 -(CH2)nN(R')2이다.
일부 실시 형태에 있어서, R2, , 또는 이다.
일부 실시 형태에 있어서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 식(IIIA) 또는 식(IIIB)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며;
또는 ;
상기 식에서, R2, R9, R9a, R9b, R9c, R9d, R8 및 R8'은 상기에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에 있어서, 기 는, 1) , 2) , 3) 및/또는 4) 이다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 어느 하나의 구조이며,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 어느 하나의 구조이며,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 어느 하나의 구조이며,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 어느 하나의 구조이며,
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.724분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.162분이고;
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.118분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 16.489분이고;
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 15.584분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 15.966분이고;
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 17.403분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 18.023분이고;
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.558분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.076분이고;
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 17.152분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.710분이고;
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.821분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.354분이고;
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.793분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.322분이고;
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.758분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.293분이고;
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 15.452분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 15.838분이고;
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 17.687분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 18.251분이고;
회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.574분이고;
회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.147분이며;
여기서, HPLC 분석 방법은 다음과 같다: 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate C18 4.6mm×150mm, 5μm, 이동상 A: 아세토니트릴, 이동상 B: 10mm 인산이수소칼륨 완충액, 암모니아수로 pH 값을 8.0으로 조절한다. 구배 용리 이동상 B 90%에서 5분 동안 유지하고, B 90%에서 70%까지 용리 시간은 5분이고, B 70%에서 40%까지 용리 시간은 4분이고, B 40%에서 15%까지 용리 시간은 12분이고, B 15%에서 90%까지 용리 시간은 2분이며, B 90%에서 2분 동안 유지한다. 검출 파장: 214 및/또는 262nm; 컬럼 온도: 35℃. 유속: 1mL/min.
본 발명은 하기 어느 하나의 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
본 발명에서 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 동위원소 유도체를 포함한다.
본 발명의 임의의 실시 형태에서 기재된 식(I)으로 표시되는 화합물은 이의 동위원소 유도체를 포함한다. 상기 동위원소 치환 유도체는, 식(I)에서 임의의 수소 원자(1 내지 5)가 1 내지 5개의 중수소 원자(D 또는 2H)에 의해 치환되어 얻은 동위원소 치환 유도체; 식(I)에서 임의의 탄소 원자(1 내지 3)가 1 내지 3개의 14C 원자에 의해 치환되어 얻은 동위원소 치환 유도체 또는 식(I)에서 임의의 산소 원자가 1 내지 3개의 18O 원자에 의해 치환되어 얻은 동위원소 치환 유도체를 포함한다. 본 발명에 있어서, 상기 안정한 동위원소 유도체는 바람직하게는 식(I)에서 임의의 수소 원자(1 내지 5)가 1 내지 5개의 중수소 원자에 의해 치환되어 얻은 안정한 중수소화 동위원소 유도체이고, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 안정한 동위원소 유도체는 더 바람직하게는 다음과 같다:
a) 식(I)으로 표시되는 화합물에서, 상기 기 R2가 1 내지 5개의 중수소 원자에 의해 치환되어 안정한 중수소화(2H2 또는 2H4) R2 기를 형성하며; 예를 들어: , , 또는 이며; 다른 기는 상기에 정의된 바와 같다.
b) 식(IC)으로 표시되는 화합물, ; 상기 식에서, Z1, Z2, X1, L, R1 및 RA는 상기에 정의된 바와 같다.
또는, c) 식(ID)으로 표시되는 화합물, ; 상기 식에서, q, Z1, Z2, X1, L, R1 및 RA는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명에서 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 전구약물 형태를 포함한다.
본 발명에서 상기 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 상기 이성질체로는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 혼합물의 형태를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용된 입체 화학 정의 및 규칙은 일반적으로 S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of ChemicalTerms(1984)McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E.and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994에 따른다. 본 발명에 기재된 “입체 이성질체”는 광학 이성질체, 기하 이성질체 또는 회전장애 이성질체를 지칭한다. 이러한 입체 이성질체는 비대칭 합성 방법, 크로마토그래피 또는 카이랄 분리 방법(박층 크로마토그래피, 회전 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 통해 분리, 정제 및 농축할 수 있으며, 또한 다른 카이랄 화합물과 결합을 형성(화학적 결합 등)하거나 염을 형성(물리적 결합 등)하는 등 방식을 통해 카이랄 분할을 수행하여 얻을 수 있다. 용어 “단일 입체 이성질체”는 본 발명 화합물의 한가지 입체 이성질체가 해당 화합물의 모든 입체 이성질체에 대한 질량 함량이 90% 이상이고, 바람직하게는 함량이 95% 이상임을 지칭한다. 개별적인 입체 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 상기 정의된 모든 구체적인 기의 입체 이성질체의 모든 조합 및 하위 집합을 포함한다. 본 발명에 기재된 “입체 이성질체”는 바람직하게는 광학 이성질체 및/또는 회전장애 이성질체이다.
용어 “광학 이성질체”는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어 라세미 혼합물이다. “거울상 이성질체”는 하나의 화합물의 중첩되지 않으나 서로 거울상인 두 입체 이성질체를 지칭한다. “부분입체 이성질체”는 두 개 또는 복수의 카이랄 중성을 가지며 이의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 일반적으로 융점, 끓는점, 스펙트럼 특성 또는 반응성과 같은 상이한 물리적 특성을 가지고 있다.
용어 “기하 이성질체”는 시스 트랜스 이성질체를 포함한다. 특정 이중 결합 화합물 또는 고리형 화합물에 존재하는 일종의 입체 이성질체 현상이다. 이중 결합 또는 고리의 존재로 인해 이러한 분자의 자유 회전이 방해되어 생성된 두 가지 다른 입체 이성질체를 각각 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성질체라고 한다.
용어 “회전장애 이성질체”는 단일 결합 주위의 회전이 방해되어 생성된 입체 이성질체를 지칭하며, 이는 입체 변형 또는 다른 요인으로 인한 에너지 차이로 인해 생기는 단일 결합의 회전이 방해됨으로써 서로 분리될 수 있는 형태 이성질체이다. 예를 들어, 식(IIIA) 또는 식(IIIB)으로 표시된 바와 같은 구조이며,
또는 ;
상기 식에서, R2, R9a, R9b, R9c 및 R9d는 상기에 정의된 바와 같고; R8 및 R8'이 동시에 H가 아닌 경우, α 결합의 회전이 방해되어 식(IIIA) 또는 식(IIIB)으로 표시되는 회전장애 이성질체를 얻는다.
용어 “호변 이성질체”는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭하며, 이는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자 전이 호변 이성질체라고도 함)는 케토-에놀 호변 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다.
본 발명은 하기 방법 중 어느 하나인 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 더 제공하며,
방법 1: 반응식 1, 2에 나타낸 바와 같이:
방법 1에서, Lev1 및 Lev2는 각각 할로겐이고, 여기서 Lev1은 바람직하게는 염소 또는 브롬이고; Lev2는 바람직하게는 염소 또는 불소이고; P는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 Boc이며; q, Z1, Z2, X1, L, R1 및 RA는 상기에 정의된 바와 같다. 단계 1: 용매(예를 들어: 테트라하이드로푸란)에서 알칼리성 조건(예를 들어: 수소화나트륨) 하에, A-1 및 A-2가 친핵 치환 반응을 통해 A-3을 수득하고; 단계 2: 용매(예를 들어: 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란)에서 알칼리성 조건(예를 들어: N,N-디이소프로필에틸아민) 하에, A-3이 옥시염화인의 작용 하에 고리가 폐쇄되어 A-4를 수득하고; 단계 3: 용매(예를 들어: 테트라하이드로푸란)에서 알칼리성 조건(예를 들어: 수소화나트륨) 하에, A-4 및 RAOH가 친핵 치환 반응을 통해 A-5를 수득하고; 단계 4: 용매(예를 들어: 1,4-다이옥세인 또는 톨루엔)에서 알칼리성 조건(예를 들어: 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 인산칼륨) 하에, 촉매 존재(예를 들어: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐 또는 비스(디페닐포스피노페닐에테르)디클로로팔라듐(II)) 하에, A-5 및 R1의 붕산 또는 보론산 피나콜 에스테르가 스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 통해 A-6을 수득하며; 단계 5: A-6이 하나 또는 복수 단계의 탈보호 반응을 통해 식(IA)으로 표시되는 화합물을 수득한다.
방법 2: 반응식 3, 4에 나타낸 바와 같이:
방법 2에서, Lev1은 할로겐이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고; P는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 Boc이며; q, Z1, Z2, X1, L 및 R1은 상기에 정의된 바와 같다. 단계 1: 용매(예를 들어: 테트라하이드로푸란)에서 알칼리성 조건(예를 들어: 수소화나트륨) 하에, A-1 및 B-2가 친핵 치환 반응을 통해 B-3을 수득하고; 단계 2: 용매(예를 들어: 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란)에서 알칼리성 조건(예를 들어: N,N-디이소프로필에틸아민) 하에, B-3이 옥시염화인의 작용 하에 고리가 폐쇄되어 B-4를 수득하고; 단계 3: 용매(예를 들어: 1,4-다이옥세인 또는 톨루엔)에서 알칼리성 조건(예를 들어: 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 인산칼륨) 하에, 촉매 존재(예를 들어: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐 또는 비스(디페닐포스피노페닐에테르)디클로로팔라듐(II)) 하에, B-4 및 R1의 붕산 또는 보론산 피나콜 에스테르가 스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 통해 B-5를 수득하며; 단계 4: B-5가 하나 또는 복수 단계의 탈보호 반응을 통해 식(IB)으로 표시되는 화합물을 수득한다.
방법 3: 반응식 5에 나타낸 바와 같이:
방법 3에서, P는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 Boc이며; Z1, Z2, X1, L, R1 및 RA는 상기에 정의된 바와 같다. 단계 1: 용매(예를 들어: 테트라하이드로푸란)에서 중수소화 환원제(예를 들어: 리튬 알루미늄 듀트리드(LiAlD4))를 사용하여 C-2를 환원시켜 C-1을 수득한다. 방법 1의 단계 1 내지 5의 합성 방법에 따라 C-1을 출발 물질로 사용하여 식(IC)으로 표시되는 화합물을 합성한다.
방법 4: 반응식 6에 나타낸 바와 같이:
방법 4에서, P'는 하이드록시 보호기이고, 바람직하게는 유기실리콘 기(예를 들어: tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴)이고; P는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 Boc이며; q, Z1, Z2, X1, L, R1 및 RA는 상기에 정의된 바와 같다. 단계 1: 용매(예를 들어: 테트라하이드로푸란)에서 중수소화 환원제(예를 들어: 리튬 알루미늄 듀트리드(LiAlD4))를 사용하여 D-2를 환원시켜 D-1을 수득한다. 방법 1의 단계 1 내지 5의 합성 방법에 따라 C-1을 출발 물질로 사용하여 식(ID)으로 표시되는 화합물을 합성한다.
상기 방법에서, A-1 내지 A-6, B-1 내지 B-5, C-1 내지 C-2, D-1 내지 D-2, -R1 또는 -RA에 아미노기, 하이드록시기 또는 카르복시기가 존재하는 경우, 해당 아미노기, 하이드록시기 또는 카르복시기는 모두 보호기를 통해 보호되어 모든 부반응의 발생을 피할 수 있다. 상기 아미노 보호기, 하이드록시 보호기 또는 카르복시 보호기가 존재하는 경우, 후속 탈보호 단계를 거쳐야 식(IA) 내지 식(ID)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. tert-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 임의의 적합한 아미노 보호기는 모두 아미노기를 보호하는 데 사용될 수 있다. Boc가 보호기로 사용되는 경우, 후속 탈보호 반응은 표준 조건, 예를 들어 p-톨루엔술폰산/메탄올계, 디클로로메탄/트리플루오로아세트산계, 염화수소의 유기 용액계(유기 용액으로는 에틸 에테르 용액, 1,4-다이옥세인 용액, 메탄올 용액, 에탄올 용액, 이소프로필 알코올 용액을 포함하나 이에 한정되지 않음) 또는 트리메틸실릴 트리플루오로 술포네이트/2,6-디메틸피리딘/디클로로메탄계에서 수행할 수 있고; 모든 적합한 하이드록시 보호기, 예를 들어 벤질, 메톡시메틸(MOM-), 유기 실리콘기(tert-부틸디메틸실릴(TBS-), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS-), 트리스메틸실릴(TMS-), 트리이소프로필실릴(TIPS-)을 포함하나 이에 한정되지 않음)는 모두 하이드록시기를 보호하는 데 사용될 수 있고, 후속 탈보호 반응은 표준 조건, 예를 들어 벤질은 팔라듐탄소/수소 가스계를 사용하여 탈보호될 수 있고; 메톡시메틸은 염화수소의 유기 용액계(유기 용액으로는 에틸 에테르 용액, 1,4-다이옥세인 용액, 메탄올 용액, 에탄올 용액, 이소프로필 알코올 용액을 포함하나 이에 한정되지 않음)를 사용하여 탈보호될 수 있으며; 유기 실리콘기는 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라하이드로푸란계를 사용하여 탈보호될 수 있다. 임의의 적합한 카르복시 보호기, 예를 들어 카르복실레이트 기(예를 들어 메틸 카복실레이트, 에틸 카복실레이트)를 형성하는 것은 모두 카르복시기를 보호하는 데 사용될 수 있으며 후속 탈보호 반응은 표준 조건, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬이 테트라하이드로푸란, 물 및/또는 메탄올 용매에서 탈보호될 수 있다. 상기 탈보호 반응은 바람직하게는 마지막 단계에서 수행한다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적인 화학적 방법을 통해 합성할 수 있다.
일반적으로, 염의 제조는 적합한 용매 또는 용매 조성물에서 유리 염기 또는 산을 동일한 화학량론적 양 또는 과량의 산(무기산 또는 유기산) 또는 염기(무기 염기 또는 유기 염기)와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 치료 유효량의 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 보조재를 포함하는 약학 조성물을 더 제공하며; 상기 활성 성분은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 중 하나 또는 복수를 포함한다.
상기 약학 조성물에 있어서, 상기 활성 성분은 다른 암 치료제를 더 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 보조재는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
치료 목적에 따라 약학 조성물을 다양한 유형의 투여 단위 제형으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제 및 주사제(용액 및 현탁제) 등이고, 바람직하게는 액제, 현탁제, 유제, 좌제 및 주사제(용액 및 현탁제) 등이다.
정제 형태의 약학 조성물을 형성하기 위해, 본 분야에 공지되고 널리 사용되는 임의의 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 유당, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정셀룰로오스 및 규산 등과 같은 담체; 물, 에탄올, 프로판올, 일반시럽, 포도당 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스 및 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 결합제; 건조전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 다시마 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리에틸렌소르비탄지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 전분 및 유당 등과 같은 붕해제; 백설탕, 트리스테아린산글리세롤, 야자유 및 경화유 등과 같은 붕해억제제; 4차 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등과 같은 흡착촉진제; 글리세롤, 전분 등과 같은 습윤제; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드 규산 등과 같은 흡착제; 순수한 활석, 스테아레이트, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활제 등이다. 또한 필요에 따라 일반적인 코팅 재료를 선택하여 당의정제, 젤라틴코팅정제, 장용성코팅정제, 필름코팅정제, 이중필름정제 및 다층정제를 제조할 수 있다.
환제 형태의 약학 조성물을 형성하기 위해, 당업계에 알려지고 널리 사용되는 임의의 부형제를 사용할 수 있으며, 예를 들어 유당, 전분, 코코넛 오일, 경화 식물성 오일, 카올린 및 활석 분말 등과 같은 담체; 아라비아 고무 분말, 트라가칸스 분말, 젤라틴 및 에탄올 등과 같은 결합제; 한천 및 다시마분말 등과 같은 붕해제 등이다.
좌제 형태의 약학 조성물을 형성하기 위해, 본 분야에 공지되고 널리 사용되는 임의의 부형제를 사용할 수 있으며, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 오일, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세리드 등이다.
주사제 형태의 약학 조성물을 제조하기 위해, 용액 또는 현탁액을 소독한 후(바람직하게는 적당량의 염화나트륨, 포도당 또는 글리세롤 등을 가함), 혈액과 등장압을 갖는 주사제를 제조할 수 있다. 주사제를 제조할 때, 본 분야에서 일반적으로 사용되는 모든 담체를 사용할 수도 있다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르 등이다. 이 외에도 일반적인 용해제, 완충제 및 진통제 등을 가할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물에서 약학 조성물의 함량은 특별히 한정되지 않고 매우 넓은 범위에서 선택할 수 있으며, 일반적으로 질량 백분율로 5 내지 95%이고, 바람직하게는 질량 백분율로 30 내지 80%일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물의 투여 방법은 특별히 한정되지 않는다. 환자의 연령, 성별 및 다른 조건 및 증상에 따라 다양한 제형의 제제를 선택하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 용액, 현탁제, 유제, 과립제 또는 캡슐제로 경구 투여할 수 있고; 주사제는 단독으로 투여하거나, 주사용 수송액(예를 들어 포도당 용액 및 아미노산 용액)과 혼합하여 정맥 주사를 수행할 수 있으며; 좌제는 직장으로 투여한다.
본 발명은 KRAS G12D 억제제의 제조에 있어서의, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 KRAS G12D에 의해 매개된 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다. 상기 관련 질환은 암이다. 추가로, 상기 암은 종양 세포의 DNA에 G12D 돌연변이된 KRAS 유전자가 포함된 암이다
본 발명은 암을 치료 및/또는 완화시키기 위한 약물의 제조에 있어서의, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 췌장암, 자궁내막암, 폐암(예를 들어: 소세포폐암, 비소세포폐암), 직장암 및/또는 결장직장암을 치료 및/또는 완화시키기 위한 약물의 제조에 있어서의, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 암 치료에 있어서의, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 췌장암, 자궁내막암, 폐암(예를 들어: 소세포폐암, 비소세포폐암), 직장암 및/또는 대장암을 치료 및/또는 완화시키기 위한, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 추가로 포유동물에게 치료에 필요한 투여량의 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 더 제공한다.
상기 포유동물은 바람직하게는 인간이다.
본 발명은 추가로 KRAS G12D에 의해 매개된 관련 질환을 치료 및/또는 완화시키기 위한, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물을 또한 하나 또는 복수의 다른 종류의 치료제 및/또는 치료 방법과 병용하여 사용할 수 있는 용도를 더 제공한다. 상기 KRAS G12D에 의해 매개된 관련 질환은 암이다. 추가로, 상기 암은 종양 세포의 DNA에 G12D 돌연변이된 KRAS 유전자가 포함된 암이다
본 발명에 있어서, 상기 암은 전이성 및 비전이성 암을 포함할 뿐만 아니라, 가족 유전성 및 산발성 암을 포함하며, 고형 종양 및 비고형 종양도 포함할 수 있다.
상기 암의 구체적인 예로는 안암, 골암, 폐암(소세포폐암, 비소세포폐암을 포함), 위암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 뇌암(악성 신경교종, 수모세포종을 포함), 난소암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난관암, 복막암, 고환암, 신장암(선암종, 신모세포종을 포함), 구강암(편평세포암종을 포함), 설암, 후두암, 비인두암, 두경부암, 대장암, 소장암, 직장암, 부갑상선암, 갑상선암, 식도암, 담낭암, 담관암, 간암, 육종, 피부암, 림프성 백혈병(급성 림프구성 백혈병, 림프종, 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, T세포 만성 림프구성 백혈병, B세포 만성 림프구성 백혈병을 포함), 골수 관련 백혈병(급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병을 포함) 및 AID 관련 백혈병 중 하나 또는 복수를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 나타나는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
용어 “Ct-q”는 시작점부터 끝점까지를 포함하는 범위를 지칭하며, 여기서 t와 q 및 이의 범위 내의 각 지점은 모두 탄소 원자의 수를 나타내는 정수이고, 예를 들어 C1-4는 탄소 원자의 수가 1, 2, 3 또는 4임을 나타내고; C1-6은 탄소 원자 수가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임을 나타내고; C3-8은 탄소 원자 수가 3, 4, 5, 6, 7 또는 8임을 나타내며; Ct-q는 탄소 원자의 수를 한정하기 위해 탄소 원자를 포함하는 모든 기와 함께 사용될 수 있고, 예를 들어: C1-6알킬, C1-4알킬렌, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴, C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬C1-4알킬 등이다.
용어 “알킬”은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭하며, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자이고, 더 바람직하게는 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자이며, 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 운데실, 도데실, 및 이들의 다양한 이성질체 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “알킬렌”은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한 포화 직쇄 또는 분지쇄 비가교성 2가 알킬을 지칭하며, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 더 바람직하게는 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자이고, 예를 들어 메틸렌(=CH2), 에틸렌(=CHCH3), 2-이소프로필리덴(=CH(CH3)2) 등이다.
용어 “사이클로알킬”은 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함한 포화 또는 부분 불포화(1 또는 2개의 이중 결합을 포함)된 단일 고리 또는 다중 고리 기를 지칭한다. “사이클로알킬”은 바람직하게는 3원 내지 10원 단일 고리 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원 단일 고리 사이클로알킬이며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로도데실, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디에닐이다. “다중 고리 사이클로알킬”은 “가교 사이클로알킬”, “축합 사이클로알킬” 및 “스피로 사이클로알킬”을 포함하며, 예를 들어 테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로인데닐 등이다. 단일 고리 사이클로알킬 또는 다중 고리 사이클로알킬은 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 모체 분자에 연결될 수 있다.
용어 “헤테로사이클로알킬”은 탄소 원자 및 질소, 산소, 황 또는 붕소에서 선택된 헤테로원자로 구성된 포화 또는 부분 불포화(1 또는 2개의 이중 결합을 포함)된 비방향족 고리형 기를 지칭하며, 이 고리형 기는 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 바람직하게는 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리기이며, 본 발명에서 “헤테로고리” 또는 “헤테로사이클로알킬”의 헤테로 원자의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4이고, 헤테로사이클로알킬의 질소, 황 또는 붕소 원자는 옥소(=O)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 탄소 원자는 추가로 옥소(=O) 또는 티오(=S)에 의해 치환될 수 있다. 질소 원자는 임의로 다른 기에 의해 추가로 치환되어 3차 아민 또는 4차 암모늄 염을 형성할 수 있다. “헤테로고리” 또는 “헤테로사이클로알킬”은 바람직하게는 3원 내지 10원 단일 고리이고, 더 바람직하게는 3원 내지 8원, 3원 내지 6원 또는 4원 내지 8원 단일 고리이다. 대표적인 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-S-옥사이드-4-일, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 1,4-다이옥사닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라히드로하이에닐, 디하이드로이미다졸릴, 2,3-디하이드로푸릴, 2,5-디하이드로푸릴, 디하이드로피라졸릴, 2,3-디하이드로-1H-피롤리디닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1-이미노-1-옥소테트라하이드로-2H-티오피라닐, 1,1-디옥소테트라하이드로티에닐, 1-이미노-1-옥시테트라하이드로티에닐, 1,1-디옥시-3,4-디하이드로-2H-티오피라닐, 1-이미노-1-옥소-3,4-디하이드로-2H-티오피라닐, 1,1-디옥소-2,3-디하이드로티에닐, 1-이미노-1-옥소-2,3-디하이드로티에닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔릴, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티올릴, 1,4-디옥사-2-헥세닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. “다중 고리 헤테로 고리” 또는 “다중 고리 헤테로사이클로알킬”은 “축합 헤테로사이클로알킬”, “스피로 헤테로사이클릴” 및 “가교 헤테로사이클릴”을 포함하며, “축합 헤테로사이클로알킬”은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴에 축합된 단일 고리 헤테로사이클로알킬 고리를 포함하고, “축합 헤테로사이클로알킬”은 인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조[b]티에닐, 디하이드로벤조피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 벤조[d][1,3]디옥솔라닐, , , , , 헥사하이드로-1H-피롤리지닐() 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. “스피로 헤테로사이클릴”은 2개의 헤테로사이클로알킬 또는 1개의 사이클로알킬과 1개의 헤테로사이클로알킬이 하나의 탄소 원자를 공유하여 형성된 이중 고리 기를 지칭한다. “가교 헤테로사이클릴”은 단일 고리 헤테로사이클로알킬의 임의의 2개의 연결되지 않은 고리 원자가 1 내지 3개의 추가 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 의해 형성된 직쇄 기 가교 연결을 지칭(상기 직쇄 기는 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NH-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-에서 선택되나 이에 한정되지 않음)하며, 가교 헤테로사이클릴은 , , , , , , , , , , , , , 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 단일 고리 헤테로사이클로알킬 및 이중 고리 헤테로사이클로알킬은 고리 상의 임의의 고리 원자를 통해 모체 분자에 연결될 수 있다. 상기 고리 원자는 특히 고리 골격을 구성하는 탄소 원자 및/또는 질소 원자를 지칭한다.
용어 “사이클로알킬알킬”은 알킬을 통해 사이클로알킬과 모핵 구조 사이가 연결됨을 지칭한다. 따라서, “사이클로알킬알킬”은 상기 알킬 및 사이클로알킬의 정의를 포함한다.
용어 “헤테로사이클로알킬알킬”은 알킬을 통해 헤테로사이클로알킬과 모핵 구조 사이가 연결됨을 지칭한다. 따라서, “헤테로사이클로알킬알킬”은 상기 알킬 및 헤테로사이클로알킬의 정의를 포함한다.
용어 “알케닐”은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 비방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 여기서 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있으며, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재한다. 용어 “C2-4알케닐”은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 지칭하고, 용어 “C2-6알케닐”은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 지칭하며, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 상기 알케닐은 치환될 수 있다.
용어 “알케닐렌”은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한 직쇄 또는 분지쇄 비가교성 2가 알케닐을 지칭하며, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자이고, 예를 들어 비닐렌(-CH=CH-), 프로페닐렌(-CH=CHCH2-) 등이다.
용어 “알키닐”은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 탄화수소 기를 지칭한다. 여기서 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있으며, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재한다. 용어 “C2-6알키닐”은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐을 지칭하며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다.
용어 “알콕시”는 산소 가교를 통해 연결된 상기 탄소 원자의 수를 갖는 고리형 또는 비고리형 알킬을 지칭하며, 알킬옥시, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알킬옥시를 포함한다. 따라서, “알콕시”는 상기 알킬, 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬의 정의를 포함한다.
용어 “아릴”은 공액 π 전자 시스템을 갖는 임의의 안정한 6원 내지 14원의 탄소 전체가 단일 고리 또는 축합 이중 고리 방향족 기를 지칭하며, 상기 축합 이중 고리 방향족 기 중 적어도 하나의 고리가 방향족 고리이고, 상기 아릴은 바람직하게는 6원 내지 10원이고, 예를 들어: 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로인데닐 또는 비페닐 등이다.
용어 “헤테로아릴 고리” 또는 “헤테로아릴”은 고리 상의 적어도 1개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황에서 선택된 헤테로 원자에 의해 치환되어 형성된 방향족 고리 기를 지칭한다. 상기 헤테로아릴은 5원 내지 6원 단일 고리 구조 또는 7원 내지 12원 이중 고리 구조일 수 있고, 바람직하게는 5원 내지 10원 헤테로아릴일 수 있으며; 상기 헤테로아릴은 또한 11원 내지 13원 삼중 고리 구조일 수 있고, 바람직하게는 11원 내지 12원 삼중 고리 구조이다. 본 발명에 있어서, 헤테로 원자의 수는 바람직하게는 1, 2 또는 3이고, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리다진-3(2H)-온, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(), 벤조[d]티아졸-2(3H)-온(), 1H-인다졸릴(), 이소인다졸릴, 1H-인돌릴(), 이소인돌릴, 벤조푸라닐(), 벤조티에닐(), 벤조티아졸릴(), 벤조이소티아졸릴(), 벤즈옥사졸릴(), 퀴놀릴(), 이소퀴놀리닐(), 퀴나졸리닐(), 피라졸로[1,5-a]피리딜(), 이미다조[1,2-a]피리딜(), 1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피라졸릴(), 1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤릴(), 3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d][1,2,3]트리아졸릴, 벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딜, 벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-이미다조[1,2-a]인돌릴(), 나프토[2,3-b]푸릴, 1H-벤조[f]인돌릴, 1H-벤조[f]인다졸릴, 나프토[2,1-b]푸라닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “아릴알킬”은 알킬을 통해 아릴과 모핵 구조 사이가 연결됨을 지칭한다. 따라서, “아릴알킬”은 상기 알킬 및 아릴의 정의를 포함한다.
용어 “헤테로아릴알킬”은 알킬을 통해 헤테로사이클로알킬과 모핵 구조 사이가 연결됨을 지칭한다. 따라서, “헤테로아릴알킬”은 상기 알킬 및 헤테로아릴의 정의를 포함한다.
용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘을 나타낸다.
용어 “할로알킬”은 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬을 지칭한다. 따라서, “할로알킬”은 상기 할로겐 및 알킬의 정의를 포함한다.
용어 “할로알콕시”는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시를 지칭한다. 따라서, “할로알콕시”는 상기 할로겐 및 알콕시의 정의를 포함한다.
용어 “아미노”는 -NH2를 지칭한다. 용어 “알킬아미노”는 아미노 상의 적어도 1개의 수소 원자가 알킬에 의해 치환됨을 지칭하고, “모노알킬아미노” 및 “디알킬아미노”를 포함하며, 예로는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 “아미노알킬”은 알킬 상의 임의의 하나의 수소 원자가 아미노에 의해 치환됨을 지칭하며, 예로는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, “아미노알킬” 및 “알킬아미노”는 상기 알킬 및 아미노의 정의를 포함한다.
용어 “알킬아미노알킬”은 알킬 상의 임의의 하나의 수소 원자가 알킬아미노에 의해 치환됨을 지칭하며, 예로는 -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, “알킬아미노알킬”은 상기 알킬아미노 및 알킬의 정의를 포함한다.
용어 “하이드록시”는 -OH를 지칭한다. 용어 “하이드록시알킬”은 알킬 상의 임의의 하나의 수소 원자가 하이드록시에 의해 치환됨을 지칭하며, 예로는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)2OH를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, “하이드록시알킬”은 상기 하이드록시 및 알킬의 정의를 포함한다.
용어 “알콕시알킬”은 알킬 상의 임의의 하나의 수소 원자가 알콕시에 의해 치환됨을 지칭하며, 예로는 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, “알콕시알킬”은 상기 알콕시 및 알킬의 정의를 포함한다.
용어 “옥소”는 =O를 지칭하며, 예를 들어 카르보닐(-CO-), 니트로소(-N=O), 설피닐(-SO-) 또는 설포닐(-SO2-)의 =O 부분이다.
용어 “시아노”는 -CN을 지칭한다.
용어 “카르복시”는 -C(O)OH를 지칭한다.
본 발명에서 “실온”은 15 내지 30℃를 지칭한다.
본 발명에 있어서, 달리 명시되지 않는 한, 용어 “임의의 위치에서 하나 또는 복수의 기에 의해 선택적으로 치환되는”은 기에 지정된 1개, 2개, 3개 또는 복수의 원자 중 임의의 1개, 2개, 3개 또는 복수의 수소 원자가 지정된 기에 의해 치환됨을 지칭하며, 조건은 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 것이고, 상기 치환은 모두 본 분야의 통상적이고 합리적인 치환이며, 예를 들어 =O는 3차 탄소에서 치환될 수 없다. 본 발명에 있어서, “임의의 위치에서 하나 또는 복수의 기에 의해 선택적으로 치환되는” 것은 바람직하게는 “임의의 위치에서 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되는” 것이다.
본 발명에 있어서, 치환기와의 결합이 고리 내의 두 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 나타나는 경우, 이러한 치환기는 고리 내의 결합 가능한 임의의 고리 원자에 결합될 수 있다.
본 발명에 있어서, 임의의 변량의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다. 예를 들어, 고리를 구성하는 X, X1 및 X3의 다양한 조합 또는 Z, Z1 및 Z2의 다양한 조합은 안정적인 고리를 형성하는 경우에서만 허용된다.
본 발명에 있어서, 고리 중 “”는 고리를 형성하는 결합이 단일 결합일 수도 있고 이중 결합일 수도 있으며, 형성된 고리는 방향족 고리 또는 비방향족 고리일 수 있고, 상기 비방향족 고리는 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리이다. 본 발명에 있어서, 화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 예를 들어, R4 및 R6이 서로 연결되어 C3-8사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 C3-8사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이 하나 또는 복수의 R10에 의해 치환되는 경우, 각 R10 치환기는 모두 독립적인 치환기이며, 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 고리 A 및 고리 B 중 “”는 고리 A와 고리 B가 연결되는 부위를 나타낸다.
본 발명에서 “약학적으로 허용 가능한 염”은 Berge, et al., “Pharmaceutically acceptable salts”, J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)에서 논의되어 있으며, 의약 화학자에게는 상기 염이 실질적으로 무독성이고, 필요되는 약동학적 특성, 기호성, 흡수, 분포, 대사 또는 배설 등을 제공할 수 있음이 명백하다. 본 발명에서 화합물은 산성 기, 염기성 기 또는 양쪽성 기를 가질 수 있고, 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물을 산과 반응시켜 제조된 염을 포함하며, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 질산염, 아세트산염, 프로피온산염, 카프산염, 옥탄산염, 포름산염, 아크릴산염, 이소부티르산염, 카프로산염, 에난산염, 옥살산염, 말로네이트, 숙신산염, 수베르산염, 벤조산염, 메틸벤조산염, 프탈산염, 말레산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, (D,L)-타르타르산, 구연산, 말레산, (D,L)-말산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산염, 젖산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 만델산염, 피루브산염, 스테아르산염, 아스코르브산염, 살리실산염이다. 본 발명의 화합물이 산성 기를 함유하는 경우, 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 암모니아, 알킬암모니아계, 하이드록시알킬암모니아계, 아미노산(라이신, 아르기닌), N-메틸글루카민 등과 형성된 염과 같은 유기 알칼리 염을 더 포함할 수 있다.
본 분야의 상식을 위반하지 않는다는 전제 하에, 상기 바람직한 조건을 임의로 조합하여 본 발명의 각 바람직한 실시예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용되는 시약 및 원료는 모두 시판되고 있다.
본 발명의 모든 화합물의 구조는 핵자기공명(1H NMR) 및/또는 질량분석법(MS)에 의해 동정될 수 있다.
1H NMR 화학적 이동(δ)은 PPM(10-6)으로 기록된다. NMR은 Bruker AVANCE-400 분광계를 통해 수행된다. 적합한 용매로는 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올(CD3OD), 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6)이며, 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준물질로 한다.
액체 질량 분석법(LCMS)은 Agilent 1200HPLC/6120 질량 분석기로 측정하고, 크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18, 3.0×50mm, 3.5μm, 컬럼 온도 40℃를 사용하거나; Thermo UltiMate 3000HPLC/MSQ PLUS 질량 분석기로 측정하고, 크로마토그래피 컬럼 XBridge C18, 3.0×50mm, 3.5μm, 컬럼 온도 30℃를 사용한다. Agilent 구배 용리 조건 1: 95 내지 5% 용매 A1 및 5 내지 95% 용매 B1(0 내지 2.0분), 이어서 95% 용매 B1 및 5% 용매 A1(1.1분 동안 유지함), 백분율은 어느 한 용매가 전체 용매 체적에서 차지하는 체적 백분율이다. 용매 A1: 0.01% 트리플루오로아세트산(TFA)의 수용액; 용매 B1: 0.01% 트리플루오로아세트산의 아세토니트릴 용액; 백분율은 용액에서 차지하는 용질의 체적 백분율이다. Thermo 구배 용리 조건 2: 95 내지 5% 용매 A2 및 5 내지 95% 용매 B2(0 내지 2분), 이어서 95% 용매 B2 및 5% 용매 A2(1.8분 동안 유지함), 백분율은 어느 한 용매가 전체 용매 체적에서 차지하는 체적 백분율이다. 용매 A2: 10mM의 탄산수소암모늄의 수용액; 용매 B2: 아세토니트릴.
본 발명의 모든 화합물은 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 또는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
분취용 고성능 액체 크로마토그래피(prep-HPLC)는 시마즈(Shimadzu) LC-20 분취용 액체 크로마토그래피를 사용하며, 1) 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate C18 21.2×250mm, 10μm. 알칼리성 조건: 이동상 A: 10mmol/L 탄산수소암모늄 수용액, 이동상 B: 아세토니트릴, 구배 용리 조건 1: 이동상 B 15%에서 30%까지, 용리 시간은 5분이고, 용리 이동상 B가 30%에서 80%까지, 용리 시간은 15분이다. 구배 용리 조건 3: 이동상 B가 25%에서 90%까지, 용리 시간은 70분이다. 구배 용리 조건 6: 이동상 B가 15%에서 65%까지, 용리 시간은 20분이고, 이동상 B가 65%에서 90%까지, 용리 시간은 5분이다. 구배 용리 조건 7: 이동상 B가 5%에서 15%까지, 용리 시간은 5분이고, 이동상 B가 15%에서 40%까지, 용리 시간은 15분이다. 산성 조건: 이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액, 이동상 B: 아세토니트릴, 구배 용리 조건 2: 이동상 B가 15%에서 30%까지, 용리 시간은 5분이고, 30%에서 65%까지, 용리 시간은 15분이다. 구배 용리 조건 4: 이동상 B가 10%에서 20%까지, 용리 시간은 5분이고, 20%에서 55%까지, 용리 시간 15분이다. 구배 용리 조건 8: 이동상 B가 10%에서 20%까지, 용리 시간은 5분이고, 25%에서 45%까지, 용리 시간은 25분이다. 검출 파장: 214nm&254nm; 유속: 15.0mL/분. 2) 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate XB-C18, 30×250mm, 10μm. 알칼리성 조건: 이동상 A: 0.1% 암모니아 수용액, 이동상 B: 아세토니트릴, 구배 용리 조건 5: 이동상 B는 15%에서 35%까지, 용리 시간: 5분이고, 이동상 B는 35%에서 65%까지, 용리 시간: 15분이고, 검출 파장: 214nm&254nm; 유속: 40mL/분이다.
플래시 컬럼 크로마토그래피(Flash 컬럼 크로마토그래피)(flash system/CheetahTM)는 Agela Technologies MP200을 사용하고, 매칭 세트로 순상 분리 컬럼은 플래시 컬럼 실리카-CS(25g, 40g, 80g, 120g, 또는 330g), Tianjin Bonna-Agela를 사용하고, 용리계는 에틸 아세테이트/석유 에테르, 또는 디클로로메탄/메탄올이며; 역상 분리 컬럼은 C18 역상 컬럼(12g, 20g, 또는 40g), Santai Technologies,inc.이고, 용리계는 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 또는 아세토니트릴/10mmol/L의 탄산수소암모늄 수용액이다.
박층 실리카겔 플레이트(prep-TLC)는 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트이다.
본 발명의 모든 화합물은 초고성능 액체 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피로 분석할 수 있다.
초고성능 액체 크로마토그래프(UPLC)는 Waters ACQUITY Hclass를 사용하며; 크로마토그래피 컬럼: Waters ACQUITY UPLC BEH Shield RP18 2.1mm×100mm, 1.7μm, 5μm, 이동상 A: 아세토니트릴, 이동상 B: 5mm 인산이수소칼륨 완충액, 인산으로 pH 값을 2.5로 조절하였다. 구배 용리 이동상 B 10%에서 90%까지, 용리 시간은 7분이고, B 90%에서 6분 동안 유지하고, B 90%에서 10%까지, 용리 시간은 2분이다. 검출 파장: 214nm, 컬럼 온도: 40℃. 유속: 0.4mL/min.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Waters e2695, 2498 UV/VIS Detector를 사용하고; 크로마토그래피 컬럼: Welch Xtimate C18 4.6mm×150mm, 5μm, 이동상 A: 아세토니트릴, 이동상 B: 10mm 인산이수소칼륨 완충액, 암모니아수로 pH 값을 8.0으로 조절하였다. 구배 용리 이동상 B 90%에서 5분 동안 유지하고, B 90%에서 70%까지 용리 시간은 5분이고, B 70%에서 40%까지 용리 시간은 4분이고, B 40%에서 15%까지 용리 시간은 12분이고, B 15%에서 90%까지 용리 시간은 2분이며, B 90%에서 2분 동안 유지한다. 검출 파장: 214&262nm; 컬럼 온도: 35℃. 유속: 1mL/min.
본 발명에 관련된 카이랄 화합물 또는 중간체는 카이랄 고성능 액체 크로마토그래피(Chiral HPLC)로 분리 및 분석할 수 있다.
본 발명의 화합물의 카이랄 분석은 고성능 액체 크로마토그래피 Agilent 1200 HPLC를 사용하며, 카이랄 분석 컬럼: R, R-WHELK-O1(4.6×250mm, 5μm), 유속은 1.0mL/min이고; 컬럼 온도는 40℃이고, 주입량은 5μL이며; 검출 파장은 214 및/또는 254nM이고; 이동상은 n-헥산(0.1% 디에틸아민)/에탄올(0.1% 디에틸아민)=50:50이다.
본 발명의 실시예에 서술된 마이크로파 반응은 Biotage® Initiator+Microwave System EU(356006)형 마이크로파 반응기를 사용한다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, 모든 실시예의 반응은 모두 질소 가스의 분위기 또는 아르곤 가스의 분위기에서 수행된다.
수소 가스의 분위기는 다음과 같은 방법으로 구현할 수 있다: 1) 반응계를 약 1L 용량의 수소 가스 풍선에 연결한다; 2) 상압 하에, 반응계에 직접 수소 가스를 지속적으로 통과시킨다; 3) 밀봉된 튜브를 사용하여 수소 가스로 치환한 후, 밀봉한다.
중간체의 합성:
중간체 1: tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성
빙욕 조건 하에, 8-(tert-부틸)2-메틸3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실레이트(3.50g, 12.3mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(20mL) 용액에 수소화붕소리튬(407mg, 18.5mmol)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액을 적가하고, 적가가 완료된 후, 반응계를 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란(170mL)으로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 천천히 가하여 반응을 퀀칭시키고, 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=1/10)로 정제하여 수득된 중간체 1(0.8g)은 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 243.2.
중간체 1(trans): tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(트랜스)의 합성
중간체 1의 합성방법을 사용하여, 8-(tert-부틸)2-메틸3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실레이트(트랜스)를 출발 물질로 하여 중간체 1(trans)을 수득하였다.
중간체 2: tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성
빙욕 조건 하에, 8-tert-부틸 2-에틸(1S,2S,5R)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실레이트(합성 방법은 WO2019/179515A1 화합물 6#를 참조)(4.50g, 15.8mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(80mL) 용액에, 수소화알루미늄리튬의 테트라하이드로푸란 용액(2.5M, 8.3mL, 20.6mmol)을 배치로 가하고, 반응계를 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응계에 물(1mL) 및 수산화나트륨 수용액(15%, 2mL)을 순차적으로 가하고, 수득된 혼합물을 감압 농축하며, 잔류물을 직접 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=1/10)로 정제하여 수득된 중간체 2(2.5g, 수율: 65%)는 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 243.2.
중간체 3: tert-부틸 (1R,2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성
중간체 2의 합성 방법을 사용하여 중간체 3을 합성하였다. m/z: [M+H]+ 243.2.
중간체 6: 2,5,7-트리클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4-올의 합성
단계 1: 4-아미노우라실(15.3g, 0.12mol) 및 시아노아세트산(12.8g, 0.15mol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(80mL)에 현탁시키고, 옥시염화인(6.4g, 42mmol)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 빙수를 천천히 가하여 반응을 퀀칭시키고, 여과하고, 케이크를 빙수로 세척하고, 진공 건조시켜 수득된 중간체 6.1(15g)은 담황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 195.1.
단계 2: 중간체 6.1(15g, 77mmol)을 브롬화수소산 수용액(40%, 100mL)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 빙수로 천천히 희석하고, 여과하고, 케이크를 빙수로 세척하고, 진공 건조시켜 수득된 중간체 6.2(10.3g)는 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 196.2.
단계 3: 중간체 6.2(6.6g, 33mmol)를 옥시염화인(50mL)에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(8.6g, 66mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한 후 감압 농축하며, 반응 용액을 아세토니트릴(20mL)로 희석한 후, 빙수에 천천히 붓고, 수득된 고체를 여과하고, 케이크를 빙수로 세척하고, 진공 건조시켜 수득된 중간체 6.3(6.14g)은 갈색 고체였다.
단계 4: 빙욕 조건 하에, 중간체 6.3(6.14g, 23mmol)의 테트라하이드로푸란(120mL) 현탁액에 탄산수소나트륨 수용액(1.0M, 30mL)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하고, 유기상을 분리하고 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 혼합 용액으로 슬러리화하고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 중간체 6(4.94g)은 갈색 고체였다. m/z: [M+H]+ 250.0.
중간체 7: 2,5,7-트리클로로-8-플루오로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올의 합성
단계 1: 2,6-디클로로피리딘-4-아민(50g, 0.31mol), 1-플루오로-4-메틸-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 테트라플루오로보레이트(131g, 0.37mol)의 무수 아세토니트릴(500mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(500mL)의 혼합 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(1700mL)로 희석하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 수득된 중간체 7.1(52g)은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 181.0.
단계 2: 중간체 7.1(52g, 0.29mol), 과아이오딘산(26.2g, 0.11mol) 및 아이오딘(73g, 0.29mol)의 무수 메탄올(500mL) 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반한 후, 직접 감압 농축하며, 잔류물에 에틸 아세테이트(1000mL)를 가하고, 여과하고, 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(4L), 포화 아황산수소나트륨 수용액(4L) 및 포화 식염수(0.4L)로 순차적으로 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 수득된 중간체 7.2(45g)는 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 306.8.
단계 3: 중간체 7.2(10g, 32.6mmol), [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(2.7g, 3.26mmol) 및 트리에틸아민(23mL, 163mmol)의 메탄올(400mL) 용액을 일산화탄소로 치환한 후 일산화탄소의 분위기(30psi) 하에, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 용액을 직접 감압 농축하여 수득된 중간체 7.3(4g)은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 239.0.
단계 4: 빙욕 조건 하에, 중간체 7.3(3.7g, 15.5mmol)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(3.78g, 46.4mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL) 용액을 가하였다. 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하며, 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(100mL)로 슬러리화하고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 중간체 7.4(5g)는 황색 고체였다.
단계 5: 중간체 7.4(5g, 11.7mmol)의 메탄올(150mL) 용액에 암모니아 메탄올 용액(20mL, 7M, 140mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 중간체 7.5(2.9g)는 담황색 고체였다.
단계 6: 중간체 7.5(2g, 8.0mmol)의 옥시염화인(25mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(5.7mL, 32mmol)을 가하였다. 반응계를 80℃에서 1시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하며, 잔류물을 빙수에 붓고(50mL), 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 수득된 중간체 7.6(2.3g)은 갈색 고체였다.
단계 7: 빙욕 조건 하에, 중간체 7.6(2.3g, 8.0mmol)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 탄산수소나트륨 수용액(24mL, 1M)을 가하였다. 반응계를 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 희염산(2M)을 가하여 pH=5로 조절하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/1)로 정제하여 중간체 7(1.5g)은 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 267.8.
중간체 8: 7-브로모-2,6-디클로로-5,8-디플루오로퀴나졸린-4-올의 합성
단계 1: 클로랄 수화물(15g, 90.7mmol)의 물(300mL) 용액에 각각 무수 황산나트륨(69g, 486mmol) 및 하이드록실아민염산염(15g, 215mmol)을 가하였다. 3-브로모-2,5-디플루오로아닐린(15g, 72.1mmol)을 물(30mL), 에탄올(45mL) 및 염산(10.5mL)의 혼합 용액에 용해시킨 다음, 상기 반응계에 가하고, 수득된 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 중간체 8.1(12.5g)은 회색 고체였다.
단계 2: 60℃에서, 중간체 8.1(12.5g, 44.8mmol)을 농황산(100mL)에 가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 빙수에 천천히 가하고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 중간체 8.2(11.1g)는 레드블랙 고체였다. m/z: [M+H]+ 262.0.
단계 3: 빙욕 조건 하에, 중간체 8.2(11.1g, 42.4mmol)의 수산화나트륨 수용액(190mL, 380mmol)에 과산화수소(21mL, 191mmol)를 가하고, 반응계를 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아황산나트륨 고체를 천천히 가하여 반응을 퀀칭시키고, 농염산으로 pH=2 내지 3으로 조절하고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 중간체 8.3(7.6g)은 회색 고체였다. m/z: [M+H]+ 252.0.
단계 4: 중간체 8.3(8.7g, 34.5mmol)의 농황산(85mL) 용액에 N-클로로숙신이미드(9.2g, 69.0mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 빙수에 천천히 가하고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 중간체 8.4(9g)는 회색 고체였다. m/z: [M+H]+ 285.9.
단계 5: 중간체 8.4(9g, 31.5mmol)의 테트라하이드로푸란(100mL) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸(10g, 63.1mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축 암모니아수(200mL)를 천천히 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속하여 교반하고, 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트(450mL)로 추출하고, 유기상을 분리하고 감압 농축하여 수득된 중간체 8.5(10g)는 회색 고체였다. m/z: [M+H]+ 285.0.
단계 6: 중간체 8.5(4.2g, 14.7mmol)의 테트라하이드로푸란(100mL) 용액에 트리스포겐(3.5g, 11.8mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리하고 감압 농축하여 수득된 중간체 8.6(3.3g)은 회색 고체였다. m/z: [M+H]+ 310.8.
단계 7: 중간체 8.6(1.7g, 5.45mmol)의 옥시염화인(17mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(4mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 농축하며, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석한 후, 각각 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고 감압 농축하여 수득된 중간체 8.7(1.9g)은 검정색 고체였다. m/z: [M+H]+ 346.8.
단계 8: 빙욕 조건 하에, 중간체 8.7(1.9g, 5.45mmol)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에 탄산수소나트륨 수용액(11mL, 10.91mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염산(1.0M)으로 pH=6 내지 7로 조절하고, 수상을 에틸 아세테이트(300mL)로 추출하고, 유기상을 분리하고 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 중간체 8(1.33g)은 회색 고체였다. m/z: [M+H]+ 330.8.
중간체 9: 7-브로모-6-클로로-5,8-디플루오로퀴나졸린-4-올의 합성
중간체 8.4(10.0g, 34.9mmol) 및 포름아미딘 아세테이트(36.3g, 349mmol)의 무수 에탄올(150mL) 용액을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 물에 붓고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 중간체 9(9.0g)는 회색 고체였다. m/z: [M+H]+ 295.0.
중간체 10: 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(제품 번호 PCS0834, Nanjing PharmaBlock Sciences)(300mg, 0.69mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(56.0mg, 0.07mmol), 아세트산칼륨(203mg, 2.07mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(350mg, 1.38mmol)의 무수 1,4-다이옥세인(10mL) 용액을 질소 가스로 치환한 후 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=10/1)로 정제하여 중간체 10(0.15g)은 황색 고체였다.
중간체 11: tert-부틸 (3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트의 합성
단계 1: 빙욕 조건 하에, 질소 가스의 보호 하에, 2-(2,6-디브로모페닐)아세토니트릴(3.8g, 13.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 수소화나트륨(0.55g, 60%)을 가하고, 반응계를 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응계에 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트(2.1g, 15.2mmol)를 가하였다. 반응계를 95℃에서 4시간 동안 교반하고, 감압 농축한 후 물 및 에틸 아세테이트로 슬러리화하였다. 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 에틸 (4-브로모-3-시아노벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트(1.7g)는 주황색 고체였다.
단계 2: 에틸 (4-브로모-3-시아노벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트(1.7g, 5.2mmol)의 디메틸설폭사이드(170mL) 용액에 수산화나트륨(1.66g, 41.6mmol)을 가하고, 반응계를 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 직접 빙수에 붓고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 2-아미노-4-브로모벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴(0.79g)은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 254.9.
단계 3: 2-아미노-4-브로모벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴(0.77g, 3.06mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 및 테트라하이드로푸란(2mL) 혼합 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(1g, 4.59mmol), 4-디메틸아미노피리딘(75mg, 0.61mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.79g, 6.12mmol)을 순차적으로 가하고, 반응계를 질소 가스의 보호 하에 실온에서 8시간 동안 교반하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물로 세척하고, 유기상을 분리하고 감압 농축하여 수득된 tert-부틸 (4-브로모-3-시아노벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트(700mg)는 담황색 고체였다.
단계 4: tert-부틸 (4-브로모-3-시아노벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트(700mg, 1.97mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(160mg, 0.2mmol), 탄산세슘(1.28g, 3.94mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(750mg, 2.96mmol)의 무수 1,4-다이옥세인(15mL) 용액을 질소 가스로 치환한 후 105℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/석유 에테르=0 내지 1/1)로 정제하여 수득된 중간체 11(600mg)은 담황색 고체였다. m/z: [M+Na]+ 423.0.
중간체 12: tert-부틸 (5-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트의 합성
단계 1: 2-브로모-3-클로로-6-플루오로벤즈알데히드(1g, 4.21mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(120mL) 용액에 탄산칼륨(1.16g, 8.42mmol) 및 메틸 2-메르캅토아세테이트(460mg, 4.34mmol)를 순차적으로 가하고, 반응계를 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응계를 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 세척하고, 유기상을 분리하고 감압 농축하였다. 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0 내지 30%)로 정제하여 수득된 메틸 4-브로모-5-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(760mg)는 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 307.0.
단계 2: 메틸 4-브로모-5-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(750mg, 2.44mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(2mL)의 혼합 용액에 수산화리튬 일수화물(512mg, 12.2mmol)을 가하고, 반응계를 실온에서 밤새 교반하였다. 희염산(1M)으로 pH=3으로 조절하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하여 수득된 4-브로모-5-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산(675mg)은 담황색 고체였다.
단계 3: 4-브로모-5-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산(670mg, 2.3mmol), 트리에틸아민(354mg, 3.5mmol), 디페닐포스포릴 아지드(943mg, 3.4mmol)의 톨루엔(8mL) 용액에 tert-부탄올(256mg, 3.45mmol)을 가하고, 반응계를 100℃에서 12시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0 내지 40%)로 정제하여 수득된 tert-부틸 (4-브로모-5-클로로벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트(1g)는 백색 고체였다.
단계 4: tert-부틸 (4-브로모-5-클로로벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트(480mg, 1.32mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(108mg, 0.13mmol), 아세트산칼륨(324mg, 3.3mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(402mg, 1.58mmol)의 무수 1,4-다이옥세인(8mL) 용액을 질소 가스로 치환한 후 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/석유 에테르=0 내지 4/1)로 정제하여 중간체 12(223mg)는 황색 고체였다. m/z: [M+Na]+ 432.2.
중간체 13: tert-부틸 (5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트의 합성
중간체 12의 합성 방법을 사용하여, 2-브로모-3,6-디플루오로벤즈알데히드로 반응시켜 중간체 13을 수득하였다. m/z: [M-56+H]+ 338.2.
중간체 14: tert-부틸 (5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트의 합성
중간체 12의 합성 방법을 사용하여, 2-브로모-6-플루오로-3-메틸벤즈알데히드로 반응시켜 중간체 14를 수득하였다. m/z: [M-56+H]+ 334.2.
중간체 15: tert-부틸 (3-시아노-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트의 합성
중간체 11의 합성 방법을 사용하여, 2-(6-브로모-2,3-디플루오로페닐)아세토니트릴로 반응시켜 중간체 15를 수득하였다. m/z: [M+Na]+ 441.2.
중간체 16: (2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조[d]티아졸-4-일)보론산의 합성
단계 1: 4-브로모벤조[d]티아졸-2-아민(5g, 21.8mmol)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(7.14g, 32.7mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.53g, 4.36mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.64g, 43.6mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응계를 질소 가스의 보호 하에, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 물로 세척하고, 유기상을 분리하고 감압 농축하였다. 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/석유 에테르=0 내지 80%)로 정제하여 수득된 tert-부틸 (4-브로모벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트(6.6g)는 담황색 고체였다.
단계 2: tert-부틸 (4-브로모벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트(1.3g, 3.95mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액에 수소화나트륨(0.14g, 5.93mmol)를 가하고, 반응계를 실온에서 10분 동안 교반하였다. -70℃에서, 상기 반응계에 n-부틸리튬의 n-헥산 용액(2.5M, 2.37mL)을 적가하고, 적가가 완료된 후, 25분 동안 교반한 후, 트리이소프로필보레이트(2.23g, 11.9mmol)를 가하였다. 반응 용액을 계속하여 상기 온도에서 25분 동안 교반한 후, 실온으로 승온키시고 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르로 슬러리화하고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 중간체 16(1.5g)은 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 295.2.
중간체 17: (2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)보론산의 합성
중간체 16의 합성 방법을 사용하여, 4-브로모-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민으로 반응시켜 중간체 17을 수득하였다. m/z: [M+H]+ 313.0.
중간체 18: tert-부틸 (3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디하이드로벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트의 합성
단계 1: 1,2-사이클로헥산디온(5.2g, 46.4mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 용액에 말로노니트릴(3.37g, 51.0mmol), 유황 분말(2.23g, 70.0mmol) 및 L-프롤린(0.53g, 4.64mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응계를 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 슬러리화하고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 2-아미노-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴(2g)은 갈색 고체였다.
단계 2: 2-아미노-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴(1.5g, 7.8mmol)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(5.11g, 23.4mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.91g, 15.6mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응계를 60℃에서 밤새 교반한 후, 직접 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 수득된 tert-부틸 (3-시아노-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트(350mg)는 오프화이트 고체였다. m/z: [M+Na]+ 315.2.
단계 3: -78℃에서, tert-부틸 (3-시아노-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트(60mg, 0.21mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(0.11g, 0.32mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(2mL) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라하이드로푸란 용액(1M, 0.32mL)을 적가하였다. 반응계를 상기 온도에서 3시간 동안 계속하여 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭시키고, 감압 농축하며, 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 수득된 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시아노-6,7-디하이드로벤조[b]티오펜-4-일트리플루오로메탄술포네이트(27mg)는 오프화이트 고체였다. m/z: [M+H]+ 425.0.
단계 4: 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시아노-6,7-디하이드로벤조[b]티오펜-4-일트리플루오로메탄술포네이트(27mg, 0.06mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(2.6mg), 아세트산칼륨(19mg, 0.19mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(24mg, 0.10mmol)의 무수 1,4-다이옥세인(2mL) 용액을 질소 가스로 치환한 후 85℃에서 7시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축하여 수득된 중간체 18(25mg)은 황색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M+Na]+ 425.2.
중간체 19: tert-부틸 (1-(디플루오로메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트 및 tert-부틸 (1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트 혼합물의 합성
단계 1: 3-브로모벤젠-1,2-디아민(3g, 15.6mmol), N,N'-디-Boc-S-메틸이소티오우레아(9.23g, 31.1mmol) 및 D-(+)-캠퍼술폰산(0.37g, 1.56mmol)의 에탄올(120mL) 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 반응 용액을 직접 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0 내지 60%)로 정제하여 수득된 tert-부틸 (7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트(4.9g)는 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 312.0.
단계 2: tert-부틸 (7-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트(2.5g, 7.94mmol) 및 불화칼륨(1.25g, 21.3mmol)의 아세토니트릴(60mL) 용액에 디에틸 브로모플루오로메틸포스포네이트(2.49g, 9.05mmol)를 가하고, 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 빙수로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0 내지 50%)로 정제하여 수득된 tert-부틸 (7-브로모-1-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트 및 tert-부틸 (4-브로모-1-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트의 혼합물(1.4g)은 황색 오일 상태의 물질이었다.
단계 3: 단계 2에서 수득된 생성물(1.4g, 3.87mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(0.67g, 0.77mmol), 아세트산칼륨(1.15g, 11.6mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(1.5g, 5.8mmol)의 무수 1,4-다이옥세인(20mL) 용액을 질소 가스로 치환한 후 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0 내지 100%)로 정제하여 수득된 중간체 19(360mg)는 황색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M +H]+ 310.2.
중간체 20: tert-부틸 3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-1-카르복실레이트의 합성
단계 1: 빙욕 조건 하에, 4-브로모벤조[b]티오펜(3.8g, 17.8mmol) 및 1,1-디클로로메틸에테르(2.05g, 17.8mmol)의 디클로로메탄(150mL) 용액에 사염화티타늄(24.6mL, 225mmol)을 천천히 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서, 포화된 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 분산시키고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 4-브로모벤조[b]티오펜-3-카브알데히드(1.8g)는 오프화이트 고체였다.
단계 2: 빙욕 조건 하에, 나트륨(610mg, 26.6mmol)을 무수 에탄올(15mL)에 용해시켜 나트륨 에톡사이드 용액을 제조하였다. 빙욕 조건 하에, 4-브로모벤조[b]티오펜-3-카브알데히드(1.6g, 6.6mmol) 및 에틸 2-아지도아세테이트(3.4g, 26.6mmol)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에 상기 나트륨 에톡사이드 용액을 천천히 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/디클로로메탄=4/1)로 정제하여 수득된 에틸 2-아지도-3-(4-브로모벤조[b]티오펜-3-일)아크릴레이트(660mg)는 연한 갈색 고체였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H).
단계 3: 에틸 2-아지도-3-(4-브로모벤조[b]티오펜-3-일)아크릴레이트(829mg, 2.35mmol)를 자일렌(40mL)에 용해시키고, 반응계를 질소 가스로 치환한 후, 145℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여 수득된 에틸 4-브로모-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트(730mg)는 연한 갈색 고체였다. m/z: [M+H] + 324.0.
단계 4: 에틸 4-브로모-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트(350mg, 1.08mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL), 메탄올(5mL) 및 물(5mL)의 혼합 용액에 수산화나트륨(216mg, 5.4mmol)을 가하였다. 반응계를 90℃에서 13시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 수상을 포화 구연산 수용액으로 pH=4로 조절하고, 다량의 고체가 석출되었다. 여과하고, 케이크를 물로 세척한 후 진공 건조시켜 수득된 4-브로모-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산(310mg)은 연한 보라색 고체였다. m/z: [M+H]+ 296.0.
단계 5: 4-브로모-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산(260mg, 0.79mmol), 구리 분말(75mg, 1.19mmol) 및 퀴놀린(13mL)을 마이크로파 튜브에 방치하였다. 반응계를 160℃에서 5분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 염산(3M)으로 pH=5로 조절하고, 에틸 아세테이트를 가하여 희석하였다. 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합병하고 감압 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 수득된 4-브로모-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤(70mg)은 연한 갈색 고체였다. m/z: [M+H] + 252.0.
단계 6: 4-브로모-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤(70mg, 0.28mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리에틸아민(56mg, 0.56mmol), 4-디메틸아미노피리딘(3mg, 0.03mmol) 및 (Boc)2O(91mg, 0.42mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 수득된 tert-부틸 4-브로모-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-1-카르복실레이트(86mg)는 연한 갈색 고체였다.
단계 7: tert-부틸 4-브로모-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-1-카르복실레이트(76mg, 0.22mmol) 및 N-아이오도석신이미드(74mg, 0.33mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합병하고 감압 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르/디클로로메탄=4/1)로 정제하여 수득된 tert-부틸 4-브로모-3-아이오도-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-1-카르복실레이트(90mg)는 백색 고체였다. m/z: [M-56+H] + 422.0.
단계 8: tert-부틸 4-브로모-3-아이오도-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-1-카르복실레이트(90mg, 0.19mmol), 시안화제일구리(51mg, 0.57mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(8.7mg, 9.5μmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센(18.4mg, 0.033mmol)의 1,4-다이옥세인(6mL)의 반응계를 질소 가스로 3회 치환하고, 반응 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 수득된 tert-부틸 4-브로모-3-시아노-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-1-카르복실레이트(50mg)는 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 377.0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0Hz, 1H), 1.69 (s, 9H).
단계 9: 단계 8에서 수득된 생성물(40mg, 0.11mmol), 아세트산칼륨(32mg, 0.33mmol), 비스(피나콜라토)디보론(84mg, 0.33mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(13.5mg, 0.017mmol)의 무수 1,4-다이옥세인(8mL) 용액을 질소 가스로 3회 치환하고, 반응계를 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=4/1)로 정제하여 수득된 중간체 20(43mg)은 연한 갈색 고체였다. m/z: [M+H]+ 425.2.
중간체 25: tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-1-카르복실레이트의 합성
단계 1: 2-아미노-4-브로모벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴(500mg, 1.96mmol), 아세트산 무수물(3mL) 및 아세트산(3mL)을 밀봉된 튜브에 방치하였다. 반응 용액을 140℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축하였다. 잔류물에 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1)의 혼합 용액을 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 진공 건조시켜 수득된 N-(4-브로모-3-시아노벤조[b]티오펜-2-일)아세트아미드(582mg)는 백색 고체였다.
단계 2: N-(4-브로모-3-시아노벤조[b]티오펜-2-일)아세트아미드(530mg, 1.78mmol) 및 탄산칼륨(492mg, 3.56mmol)의 아세톤(10mL) 용액에 에틸 2-브로모아세테이트(357mg, 2.14mmol)를 가하였다. 반응계를 65℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응계를 밀봉된 튜브로 옮기고, 계속하여 125℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축하여 에틸 3-아미노-4-브로모-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트(550mg)를 수득하였다. m/z: [M+H] + 339.2.
단계 3&4: 에틸 3-아미노-4-브로모-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실레이트(550mg, 1.6mmol)의 메탄올(8mL) 및 물(2mL)의 혼합 용액에 수산화칼륨(411mg, 7.3mmol)을 가하고, 반응계를 가열하면서 환류시키고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응계에 (Boc)2O(1.76g, 8.06mmol)를 가하고 계속하여 실온에서 밤새 교반하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 4/1)로 정제하여 수득된 tert-부틸 4-브로모-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-1-카르복실레이트(35mg)는 황색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M+H]+ 469.0.
단계 5: 단계 4에서 수득된 생성물(15mg, 32μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(4mg), 아세트산칼륨(9.5mg, 96μmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(24mg, 96μmol)의 무수 1,4-다이옥세인(3mL) 용액을 질소 가스로 치환한 후 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축하며, 잔류물을 prep-TLC(에틸 아세테이트/석유 에테르=4/1)로 정제하여 수득된 중간체 25(15mg)는 갈색 고체였다.
중간체 26: tert-부틸 9-시아노-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다조[1,2-a]인돌-1-카르복실레이트의 합성
단계 1: 2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드(200mg, 0.99mmol), 1H-이미다졸(67mg, 0.99mmol) 및 탄산칼륨(410mg, 2.97mmol)의 디메틸설폭사이드(20mL) 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 각각 물 및 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 분리하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 수득된 8-브로모-9H-이미다조[1,2-a]인돌-9-온(20mg)은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 249.0.
단계 2: 빙욕 조건 하에, 8-브로모-9H-이미다조[1,2-a]인돌-9-온(500mg, 2.01mmol)의 에틸렌글리콜 디메틸에테르(7mL) 및 에탄올(0.2mL)의 혼합 용액에 p-톨루엔술포닐 이소시아네이트(520mg, 2.61mmol) 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(1g, 5.02mmol)를 순차적으로 가하고, 반응 용액을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(1mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하여 수득된 8-브로모-9H-이미다조[1,2-a]인돌-9-카르보니트릴(300mg)은 갈색 고체였다. m/z: [M+H]+ 260.0.
단계 3: 8-브로모-9H-이미다조[1,2-a]인돌-9-카르보니트릴(68mg, 0.31mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리에틸아민(53mg, 0.52mmol), 4-디메틸아미노피리딘(3mg, 0.03mmol) 및 (Boc)2O(68mg, 0.31mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 농축하여 수득된 tert-부틸 8-브로모-9-시아노-1H-이미다조[1,2-a]인돌-1-카르복실레이트(50mg)는 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 360.2.
단계 4: 단계 3에서 수득된 생성물(50mg, 0.14mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(17mg, 21μmol), 아세트산칼륨(41mg, 0.42mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(107mg, 0.42mmol)의 무수 1,4-다이옥세인(8mL) 용액을 질소 가스로 치환한 후 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=4/1)로 정제하여 수득된 중간체 26(50mg)은 갈색 고체였다.
중간체 21: 1-((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)에탄올의 합성
단계 1: -78℃의 조건 하에, 디메틸설폭사이드(7.61g, 97.4mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 염화옥살릴(7.41g, 58.4mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 적가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄올(3.1g, 19.5mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 적가하고, 반응 용액을 1시간 동안 계속하여 교반하고, 트리에틸아민(19.7g, 195mmol)을 상기 반응 용액에 가하고, 실온으로 천천히 승온시키고 밤새 교반하였다. 반응계를 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL)으로 세척하고, 유기상을 감압 농축하여 수득된 ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-카브알데히드(3g)는 황색 오일 상태의 물질이었다.
단계 2: -40℃의 조건 하에, 아이오딘화메틸 마그네슘의 테트라하이드로푸란 용액(12.7mL, 3M)을 ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-카브알데히드(3.0g, 19.1mmol)의 테트라하이드로푸란(80mL) 용액에 천천히 가하고, 반응계를 실온으로 천천히 승온시키고 밤새 교반하였다. 반응계에 각각 테트라하이드로푸란(200mL) 및 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 가한 후, 직접 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0 내지 10%)로 정제하여 수득된 중간체 21(2.5g)은 갈색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M+H]+ 174.1.
중간체 22: ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)(2H2)메탄올의 합성
단계 1: ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-카브알데히드(5.5g, 35.0mmol)의 tert-부탄올(60mL) 및 물(30mL)의 혼합 용액에 2-메틸부트-2-엔(12.3g, 175mmol), 인산이수소나트륨(6.3g, 52.5mmol) 및 아염소산나트륨(4.75g, 52.5mmol)을 순차적으로 가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 감압 농축하여 유기 용매를 제거하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리하고 감압 농축하여 수득된 (2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-카르복실산(3.65g)은 황색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M+H]+ 174.2.
단계 2: 빙욕 조건 하에, (2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-카르복실산(3.6g, 20.8mmol)의 메탄올(30mL) 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(4.75g, 41.6mmol)을 천천히 가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 직접 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0 내지 1/20)로 정제하여 수득된 메틸 (2R,7aS) 2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-카르복실레이트(1.15g)는 황색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M+H]+ 188.2.
단계 3: 빙욕 조건 하에, 메틸 (2R,7aS) 2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-카르복실레이트(1.15g, 5.61mmol)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에 리튬 알루미늄 듀트리드(471mg, 11.2mmol)를 천천히 가하고, 반응계를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 십수화물(5g) 및 에틸 아세테이트(60mL)를 천천히 가하고, 반응계를 계속하여 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 수득된 중간체 22(900mg)는 황색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M+H]+ 162.2.
중간체 23: ((2R,7aS)-(5,5-2H2)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄올의 합성
단계 1: ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄올(5g, 31.4mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(40mL) 용액에 tert-부틸 클로로디페닐실란(11.2g, 40.8mmol) 및 1H-이미다졸(3.2g, 47.1mmol)을 천천히 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20mL)을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하였다. 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0 내지 1/4)로 정제하여 수득된 (2R,7aS)-7a-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진(14g)은 무색 오일 상태의 물질이었다.
단계 2: (2R,7aS)-7a-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진(16.5g, 41.5mmol)의 에틸 아세테이트(30mL) 및 물(30mL)의 혼합 용액에 과아이오딘산 나트륨(23.1g, 108mmol) 및 루테늄(IV) 옥사이드 수화물(313mg, 2.08mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 규조토로 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=0 내지 1/3)로 정제하여 수득된 (6R,7aS)-7a-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-3(2H)-온(12g)은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 412.2.
단계 3: 빙욕 조건 하에, (6R,7aS)-7a-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-3(2H)-온(3.8g, 9.23mmol)의 테트라하이드로푸란(40mL) 용액에 리튬 알루미늄 듀트리드(775mg, 18.5mmol)을 천천히 가하고, 반응계를 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 십수화물을 천천히 가하여 반응을 퀀칭시키고, 반응계를 계속하여 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=1/10)로 정제하여 수득된 중간체 23(600mg)은 황색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M+H]+ 162.2.
중간체 24: ((2R,7aS)-(5,5-2H2)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)(2H2)메탄올의 합성
단계 1: 메틸 (2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-카르복실레이트(700mg, 3.74mmol)의 에틸 아세테이트(10mL) 및 물(10mL)의 혼합 용액에 과아이오딘산 나트륨(2.4g, 11.2mmol) 및 루테늄(IV) 옥사이드 수화물(28.3mg, 0.19mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 규조토로 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 분리하고 감압 농축하여 수득된 메틸 (2R,7aS)-2-플루오로-5-옥소헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-카르복실레이트(600mg)는 흑색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M+H]+ 202.2.
단계 2: 빙욕 조건 하에, 메틸 (2R,7aS)-2-플루오로-5-옥소헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-카르복실레이트(600mg, 3.0mmol)의 테트라하이드로푸란(12mL) 용액에 리튬 알루미늄 듀트리드(375mg, 8.9mmol)을 천천히 가하고, 반응계를 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 십수화물을 천천히 가하여 반응을 퀀칭시키고, 반응계를 계속하여 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=1/10)로 정제하여 수득된 중간체 24(450mg)는 황색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M+H]+ 164.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.27-5.13 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 4H).
화합물의 합성:
실시예 1: 5-에티닐-4-(1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탄-2-일)나프탈렌-2-올(화합물 I-1-1 또는 I-1-2)의 합성
단계 1: 빙욕 조건 하에, 중간체 1(0.63g, 2.61mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액에 수소화나트륨(0.32g, 7.83mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(15mL)을 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응계에 중간체 7(0.7g, 2.61mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(15mL)을 가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물(1mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=5/1)로 정제하여 수득된 화합물 8-1(1.1g, 수율: 89%)은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 474.2.
단계 2: 화합물 8-1(1.1g, 2.32mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(8.5mL, 51.0mmol)의 아세토니트릴(40mL) 용액에 옥시염화인(2.5g, 16.2mmol)의 아세토니트릴 용액(5mL)을 가하였다. 반응계를 100℃에서 2시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하며, 잔류물에 에틸 아세테이트(200mL)를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/1)로 정제하여 수득된 화합물 8-2(0.5g, 수율: 47%)는 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 456.2.
단계 3: 빙욕 조건 하에, ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄올(0.14g, 0.85mmol)의 테트라하이드로푸란(5mL) 용액에 수소화나트륨(0.11g, 2.6mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(5mL)을 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 화합물 8-2(0.3g, 0.65mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(10mL)을 상기 혼합물에 가하고, 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(1mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=10/1)로 정제하여 수득된 화합물 8-3(0.24g, 수율: 65%)은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 579.2.
단계 4: 화합물 8-3(160mg, 0.27mmol), 트리이소프로필((6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)에티닐)실란(204mg, 0.41mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(224mg, 0.27mmol) 및 탄산세슘(268mg, 0.54mmol)의 1,4-다이옥세인(12mL) 및 물(3mL)의 혼합 용액을 100℃ 하에 마이크로파에서 5시간 동안 반응시키고, 반응계를 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=10/1)로 정제하여 수득된 화합물 8-4(150mg, 수율: 60%)는 검정색 고체였다. m/z: [M+H]+ 911.4.
단계 5: 빙욕 조건 하에, 화합물 8-4(130mg, 0.14mmol)의 디클로로메탄(6mL) 용액에 염화수소-1,4-다이옥세인 용액(3mL)을 가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 직접 감압 농축하며, 잔류물에 아세토니트릴(5mL) 및 암모니아수(0.1mL)를 가하고, 다시 감압 농축하여 수득된 화합물 8-5(100mg)는 검정색 고체였다. m/z: [M+H]+ 767.4.
단계 6: 화합물 8-5(60mg, 0.14mmol) 및 불화세슘(108mg, 0.71mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 반응계를 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 직접 감압 농축하며, 잔류물을 prep-HPLC(알칼리성 조건, 구배 용리 조건 1)로 정제하여 화합물 I-1-1(13.1mg, 2개의 시스-트랜스 이성질체 혼합물) 및 I-1-2(6.0mg)를 수득하며, 모두 백색 고체였다. I-1-1: UPLC RT= 3.832분; m/z: [M+H]+ 611.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 2.8Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.13 -7.03 (m, 1H), 5.34-5.21 (m, 2H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.17-3.89 (m, 3H), 3.80-3.54 (m, 4H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.85-2.67 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 3H), 1.85-1.57 (m, 5H); I-1-2: UPLC RT= 4.649분; m/z: [M+H]+ 611.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6Hz, 1H),7.23 (d, J = 2.0Hz, 1H), 5.39-5.24 (m, 2H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.24-4.03 (m, 4H), 3.64-3.54 (m, 3H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.89-1.61 (m, 5H).
실시예 2: 화합물 I-1-1의 합성
단계 1: 화합물 8-4를 prep-HPLC(알칼리성 조건, 구배 용리 조건 1)로 분리하여 화합물 8-4A(Chiral HPLC RT=10.462, 17.460분)를 수득하였다.
단계 2&3: 실시예 1의 단계 5 내지 6의 합성 방법을 사용하여, 화합물 8-4A를 반응시켜 화합물 I-1-1을 수득하며, 이는 2개의 시스-트랜스 이성질체 혼합물이었다. m/z: [M+H]+ 611.2; UPLC RT=3.784분.
실시예 3: 5-에티닐-4-(12-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-1,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탄-2-일)나프탈렌-2-올(화합물 I-2)의 합성
실시예 1의 합성 방법을 사용하여, 중간체 1 및 6을 출발 물질로 하여 합성된 화합물 I-2(prep-HPLC, 알칼리성 조건, 구배 용리 조건 1)는 황토색 고체였다. UPLC RT= 2.446, 2.512, 2.567, 2.620분; m/z: [M+H]+ 593.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71-7.66 (m, 2H), 7.32-7.03 (m, 3H), 6.36 (s, 1 H), 5.34-5.21 (m, 2H), 4.80-4.66 (m, 2H), 4.53- 4.30 (m, 2H), 4.11-3.85 (m, 4H), 3.20-2.81 (m, 5H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.84-1.68 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 3H).
실시예 4: 4-(3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-5-에티닐나프탈렌-2-올(화합물 I-3)의 합성
실시예 1의 합성 방법을 사용하여, 중간체 1 및 8을 출발 물질로 하여 합성된 화합물 I-3(prep-HPLC, 알칼리성 조건, 구배 용리 조건 1)은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 644.2.
실시예 5: 5-에티닐-4-((5aS,6S,9R)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탄-2-일)나프탈렌-2-올 디트리플루오로아세트산(화합물 I-4)의 합성
화합물 9-1의 합성: 실시예 1의 단계 1 내지 4의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 7을 출발 물질로 하여 합성된 화합물 9-1(prep-HPLC, 산성 조건, 구배 용리 조건 2)은 백색 고체였다. Chiral HPLC RT=10.556분.
실시예 1의 단계 5 내지 6의 합성 방법을 사용하여, 화합물 9-1로 반응시켜 수득된 화합물 I-4는 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 611.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 5.34-5.21 (m, 2H), 4.87-4.77 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.39- 4.28 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 3H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, 4H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.15-1.91 (m, 4H), 1.89-1.51 (m, 8H).
실시예 6: 5-에티닐-4-((5aR,6R,9S)-1-플루오로-12-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-4-옥사-3,10a,11,13,14-펜타아자-6,9-메타노나프토[1,8-ab]헵탄-2-일)나프탈렌-2-올 디트리플루오로아세트산(화합물 I-5)의 합성
화합물 10-1의 합성: 실시예 1의 단계 1 내지 4의 합성 방법을 사용하여, 중간체 3 및 7을 출발 물질로 하여 합성된 화합물 10-1(prep-HPLC, 산성 조건, 구배 용리 조건 2)은 백색 고체였다. Chiral HPLC RT=17.256분.
실시예 1의 단계 5 내지 6의 합성 방법을 사용하여, 화합물 10-1로 반응시켜 수득된 화합물 I-5(prep-HPLC, 산성 조건, 구배 용리 조건 2)는 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 611.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 2.8Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 1H), 5.34-5.21 (m, 2H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.17-3.89 (m, 3H), 3.80-3.54 (m, 4H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.85-2.67 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 3H), 1.85-1.57 (m, 5H).
실시예 7: 2-아미노-4-(3-클로로-1-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴(trans).트리플루오로아세테이트(화합물 I-6-1 또는 I-6-2)의 합성
단계 1: 빙욕 조건 하에, 중간체 1(trans)(1.0g, 4.13mmol)의 테트라하이드로푸란(20mL) 용액에 수소화나트륨(0.5g, 12.4mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(20mL)을 가하였다. 반응계를 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 중간체 9(1.46g, 4.96mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(20mL)을 가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물(50mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 염산(1M)으로 pH=6으로 조절하고, 수상을 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=10/1)로 정제하여 수득된 화합물 11-1(1.3g, 수율: 60%)은 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 517.0.
단계 2: 화합물 11-1(1.30g, 2.51mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(8.5mL, 55.2mmol)의 아세토니트릴(150mL) 용액에 옥시염화인(2.69g, 17.6mmol)의 아세토니트릴 용액(20mL)을 가하였다. 반응계를 100℃에서 2시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하며, 잔류물에 에틸 아세테이트(200mL)를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/1)로 정제하여 수득된 화합물 11-2(0.95g, 수율: 75%)는 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 499.0.
단계 3: 화합물 11-2(200mg, 0.4mmol), tert-부틸 (3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-2-일)카르바메이트(200mg, 0.40mmol), 디클로로[비스(디페닐포스피노페닐)에테르]팔라듐(II)(95.9mg, 0.12mmol) 및 탄산세슘(326mg, 1.0mmol)의 톨루엔(5mL) 혼합물을 질소 가스로 치환한 후, 105℃에서 6시간 동안 교반하고, 반응계를 직접 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=10/1)로 정제하여 수득된 화합물 11-3(150mg, 수율: 54%)은 백색 고체였다. m/z: [M+H]+ 693.2.
단계 4: 빙욕 조건 하에, 화합물 11-3(150mg, 0.14mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하며, 잔류물을 prep-HPLC(산성 조건, 구배 용리 조건 2)로 정제하여 화합물 I-6-1(79.2mg) 및 I-6-2(56.1mg)를 수득하며, 모두 황색 고체였다. I-6-1: UPLC RT= 4.944분; m/z: [M+H]+ 493.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 4.98 (dd, J = 14.4, 2.8Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.2, 3.2Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 4H), 3.48 (d, J = 14.0Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.00-1.83 (m, 3H). I-6-2: UPLC RT= 5.150분; m/z: [M+H]+ 493.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 4.98 (dd, J = 14.4, 2.8Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.2Hz, 2H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 3H), 3.47 (d, J = 14.0Hz, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 3H).
실시예 8: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴.디트리플루오로아세트산(화합물 I-7)의 합성
화합물 12-1의 합성: 실시예 1의 단계 1 내지 4의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하고, 상응하는 보론산 피나콜 에스테르(중간체 11)로 합성된 화합물 12-1은 담황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 850.2.
화합물 12-1(70mg, 0.08mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 반응 용액을 35℃에서 2시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하며, 잔류물을 prep-HPLC(산성 조건, 구배 용리 조건 2)로 정제하여 수득된 화합물 I-7(13.3mg)은 백색 고체이며, 이는 2개의 회전장애 이성질체 혼합물이었다. UPLC RT= 4.389 및 4.482분; m/z: [M+H]+ 650.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O): δ 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0Hz, 1H), 5.56 (d, J = 56.0Hz, 1H), 5.04-4.68 (m, 2H), 4.60- 4.44 (m, 3H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.30- 4.20 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 3H), 3.45 (d, J = 16.0Hz, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 2.23-1.88 (m, 6H), 1.82-1.70 (m, 1H).
실시예 9: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 1(화합물 I-7-1) 및 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 2(화합물 I-7-2)의 합성
화합물 12-1(880mg, 0.94mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 반응 용액을 35℃에서 2시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하며, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(알칼리성 조건, 구배 용리 조건 5)로 정제하여 화합물 I-7-1(281mg) 및 I-7-2(229mg)를 수득하며, 모두 오프화이트 고체였다. I-7-1: HPLC RT= 16.724분, m/z: [M+H]+ 650.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85-7.71 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.14- 7.10 (m, 1H), 5.26 (d, J = 54.0Hz, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 3H), 3.01- 2.97 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85-1.52 (m, 7H).I-7-2: HPLC RT = 17.162분, m/z: [M+H]+ 650.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82-7.73 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.26 (d, J = 54.0Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.08- 4.02 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.85-1.62 (m, 6H), 1.58-1.48 (m, 1H).
실시예 10: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트, 회전장애 이성질체 1(화합물 I-8-1) 및 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트, 회전장애 이성질체 2(화합물 I-8-2)의 합성
실시예 7의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 9를 출발 물질로 하고, 상응하는 보론산 피나콜 에스테르(중간체 15)로 화합물 I-8-1 및 I-8-2(prep-HPLC, 산성 조건, 구배 용리 조건 4)를 합성하며, 모두 담황색 고체였다. I-8-1: UPLC RT= 5.413분; HPLC RT= 16.118분; m/z: [M+H]+ 511.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.29-7.14 (m, 2H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.42-4.23 (m, 3H), 3.44-3.42 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 3H).I-8-2: UPLC RT= 5.566분; HPLC RT= 16.489분; m/z: [M+H]+ 511.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.29-7.12 (m, 2H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.65-4.63 (m, 2H), 4.42-4.23 (m, 4H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 4H).
실시예 11: 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 트리플루오로아세테이트(화합물 I-9)의 합성
실시예 7의 단계 1 내지 3의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 9를 출발 물질로 하고, 상응하는 보론산 피나콜 에스테르로 합성된 화합물 I-9(prep-HPLC, 산성 조건, 구배 용리 조건 4)는 황색 고체이며, 이는 2개의 회전장애 이성질체 혼합물이었다. UPLC RT= 3.519 및 3.811분; m/z: [M+H]+ 453.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 10.64 (d, J = 6.0Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.04- 4.85 (m, 1H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.41-4.26 (m, 4H), 3.50- 3.44 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.01-1.80 (m, 3H).
실시예 12: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트, 회전장애 이성질체 1(화합물 I-10-1) 및 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트, 회전장애 이성질체 2(화합물 I-10-2)의 합성
실시예 7의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 9를 출발 물질로 하고, 상응하는 보론산 피나콜 에스테르(중간체 11)로 화합물 I-10-1 및 I-10-2(prep-HPLC, 산성 조건, 구배 용리 조건 4)를 합성하며, 모두 담황색 고체였다. I-10-1: UPLC RT= 4.952분; HPLC RT= 15.584분; m/z: [M+H]+ 493.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 4.98 (dd, J = 14.4, 2.8Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.2, 3.2Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 4H), 3.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.00-1.83 (m, 3H).I-10-2: UPLC RT= 5.153분; HPLC RT= 15.966분; m/z: [M+H]+ 493.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 4.98 (dd, J = 14.4, 2.8Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.2Hz, 2H), 4.44 -4.41 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 3H), 3.47 (d, J = 14.0Hz, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 3H).
실시예 13: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 1(화합물 I-11-1) 및 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 2(화합물 I-11-2)의 합성
화합물 I-7의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하고, 상응하는 보론산 피나콜 에스테르(중간체 15)로 합성된 화합물 I-11은 담황색 고체이며, 이는 2개의 회전장애 이성질체 혼합물이었다. UPLC RT= 4.805 및 4.877분; m/z: [M+H]+ 668.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 5.65-5.52 (m, 2H), 5.02- 4.89 (m, 1H), 4.75-4.51 (m, 4H), 4.43-4.27 (m, 3H), 3.94-3.77 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 2 H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.23 (s, 1H).
화합물 I-11(28mg)을 prep-HPLC로 분리(알칼리성 조건, 구배 용리 조건 7)하여 화합물 I-11-1(6.85mg) 및 I-11-2(3.38mg)를 수득하였다. I-11-1: UPLC RT=4.783분, HPLC RT= 17.403분; m/z: [M+H]+ 668.0.I-11-2: UPLC RT=4.820분, HPLC RT=18.023분; m/z: [M+H]+ 668.0.
실시예 14: 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10 -헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민, 회전장애 이성질체 1(화합물 I-12-1) 및 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민, 회전장애 이성질체 2(화합물 I-12-2)의 합성
단계 1: 화합물 13-1(실시예 1의 단계 1 내지 3의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하여 화합물 13-1을 합성함)(50mg, 0.073mmol), (2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조[d]티아졸-4-일)보론산(25.8mg, 0.088mmol)의 1,4-다이옥세인(2mL) 용액을 질소 가스로 치환한 후, 상기 반응계에 인산칼륨(47mg, 0.22mmol)의 물(0.5mL) 용액을 적가하고, 다시 질소 가스로 반응계를 치환하고, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(7.28mg, 0.011mmol)을 가하고, 반응계를 100℃의 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 낮추고, 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0% 내지 6%)로 정제하여 수득된 화합물 13-2(55mg)는 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 826.2.
단계 2: 화합물 13-2(70mg, 0.08mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고, 반응 용액을 35℃에서 3시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하며, 잔류물을 prep-HPLC(알칼리성 조건, 구배 용리 조건 6)로 정제하여 화합물 I-12-1(10.1mg) 및 I-12-2(3.9mg)를 수득하며, 모두 백색 고체였다. I-12-1: UPLC RT= 4.051분; HPLC RT= 16.558분; m/z: [M+H]+ 626.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.82-7.76 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 5.30 (d, J = 56.0Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 20.0, 8.0Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.15 (d, J = 4.0Hz, 1H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.90-1.57 (m, 6H).I-12-2: UPLC RT= 4.164분; HPLC RT= 17.076분; m/z: [M+H]+ 626.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82-7.76 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 5.30 (d, J = 56.0Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 12.0, 8.0Hz, 1H), 4.16-3.91 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.51 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.19-2.96 (m, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.91- 1.51 (m, 6H).
실시예 15: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(화합물 I-13)의 합성
단계 1: 화합물 13-1(60mg, 0.09mmol), 중간체 10(44mg, 0.09mmol)의 톨루엔(2mL) 용액에 인산칼륨(56.4mg, 0.26mmol) 및 디클로로[비스(디페닐포스피노페닐)에테르]팔라듐(II)(20.0mg, 0.03mmol)을 가하고, 반응계를 질소 가스로 치환한 후 105℃의 조건 하에 31시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 낮추고, 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0% 내지 6%)로 정제하여 수득된 화합물 14-2(55mg)는 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 934.4.
단계 2: 화합물 14-2(50mg, 0.05mmol)의 메탄올(2mL) 용액에 염화수소-1,4-다이옥세인(10mL) 용액을 가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 직접 감압 농축하며, 잔류물에 아세토니트릴(5mL) 및 암모니아수(0.1mL)를 가하고, 다시 감압 농축한 후 prep-HPLC(알칼리성 조건, 구배 용리 조건 1)로 정제하여 수득된 화합물 I-13(9.9mg)은 황색 고체이며, 이는 2개의 회전장애 이성질체 혼합물이었다. UPLC RT= 2.995 및 3.145분; m/z: [M+H]+ 634.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (dd, J = 6.8, 1.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.8, 1.2Hz, 1H), 7.10 (td, J = 6.8, 1.2Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.38-5.22 (m, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.43-4.23 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 5H), 2.20-1.98 (m, 3H), 1.89-1.55 (m, 7H), 1.26 (s, 1H).
실시예 16: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴 디트리플루오로아세트산(화합물 I-14)의 합성
단계 1: 빙욕 조건 하에, 화합물 15-1(실시예 1의 단계 1 내지 4의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하고, 상응하는 보론산 피나콜 에스테르(중간체 13)로 화합물 15-1을 합성함)(20mg, 0.024mmol)의 무수 아세토니트릴(4mL) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.2mL)의 혼합 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트(34mg, 0.24mmol)를 가하고, 적가가 완료된 후, 10분 동안 계속하여 교반한 후 실온으로 승온시키고 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 반응계를 직접 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0 내지 10%)에 의해 수득된 화합물 15-2(15mg)는 담황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 868.2.
단계 2: 화합물 I-7의 합성 방법을 사용하여, 화합물 15-2로 반응시켜 수득된 화합물 I-14는 연한 갈색 고체이며, 이는 2개의 회전장애 이성질체 혼합물이었다. UPLC RT= 4.426 및 4.516분; m/z: [M+H]+ 668.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.73 (dd, J = 4.8, 8.8Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 3H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 4.19-4.00 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 3H), 3.59-3.45 (m, 3H), 2.75- 2.56 (m, 3H), 2.50- 2.30 (m, 4H), 2.22-2.08 (m, 4H).
실시예 17: 5-클로로-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-2-아민.디트리플루오로아세트산(화합물 I-15)의 합성
화합물 I-7의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하고, 상응하는 보론산 피나콜 에스테르(중간체 12)로 합성된 화합물 I-15는 담황색 고체이며, 이는 2개의 회전장애 이성질체 혼합물이었다. UPLC RT= 4.811 및 4.879분; m/z: [M+H]+ 659.2.
실시예 18: 5-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-2-아민 디트리플루오로아세트산(화합물 I-16)의 합성
화합물 I-7의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하고, 상응하는 보론산 피나콜 에스테르로 합성된 화합물 I-16은 황색 고체이며, 이는 2개의 회전장애 이성질체 혼합물이었다. UPLC RT= 4.436 및 4.507분; m/z: [M+H]+ 625.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.68 (dd, J = 6.8, 2.0Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.65-5.47 (m, 2H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 2H), 4.75-4.53 (m, 4H), 4.33-4.27 (m, 3H), 3.84-3.75 (m, 3H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 4H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.29 (s, 1H).
실시예 19: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(1-((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)에톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴 디트리플루오로아세트산(화합물 I-17)의 합성
화합물 16-1의 합성: 실시예 1의 단계 1 내지 3의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하고, 단계 3에서의 ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄올을 중간체 21로 대체하여 합성된 화합물 16-1은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 670.2.
화합물 I-17의 합성: 화합물 I-13의 합성 방법을 사용하여, 화합물 16-1 및 상응하는 보론산 피나콜 에스테르로 합성된 화합물 I-17은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 664.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0Hz, 1H), 5.56-5.42 (m, 2H), 5.34-5.28 (m, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.73-4.49 (m, 3H), 4.41-4.28 (m, 3H), 3.90-3.66 (m, 4H), 2.22- 2.11 (m,4H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 1.24 (s, 1H).
화합물 I-17(100mg)을 prep-HPLC로 분리(알칼리성 조건, 구배 용리 조건 7)하여 화합물 I-17-1(15.1mg) 및 I-17-2(19.7mg)를 수득하며, 모두 입체 이성질체 혼합물이었다. I-17-1: UPLC RT= 4.451 및 4.559분; m/z: [M+H]+ 664.0.I-17-2: UPLC RT= 4.548 및 4.593분; m/z: [M+H]+ 664.0.
실시예 20: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(1-((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)에톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴 디트리플루오로아세트산(화합물 I-18)의 합성
화합물 I-14의 합성 방법을 사용하여, 화합물 16-1 및 중간체 13으로 반응시켜 수득된 화합물 I-18은 분홍색 고체이며, 이는 입체 이성질체 혼합물이었다. m/z: [M+H]+ 682.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.75-7.70 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 5.50-5.19 (m, 3H), 4.75-4.61 (m, 2H), 4.45-4.28 (m, 3H), 4.04-3.78 (m, 4H), 3.64-3.45 (m, 3H), 2.50-2.29 (m, 4H), 2.26-2.03 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 3H).
실시예 21: 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민, 회전장애 이성질체 1(화합물 I-19-1) 및 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민, 회전장애 이성질체 2(화합물 I-19-2)의 합성
화합물 I-12-1 및 I-12-2의 합성 방법을 사용하여 화합물 13-1 및 중간체 17로 반응시켜 화합물 I-19-1 및 I-19-2(prep-HPLC알칼리성 조건, 구배 용리 조건 1)를 수득하며, 모두 백색 고체였다. I-19-1: UPLC RT= 4.446분; HPLC RT= 17.152분; m/z: [M+H]+ 644.2.I-19-2: UPLC RT= 4.502분; HPLC RT= 17.710분; m/z: [M+H]+ 644.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 2H), 7.21 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.0Hz, 1H), 5.27 (d, J = 52.0Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.65-4.51 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.05 (dd, J = 24.0, 12.0Hz, 4H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.18-2.06 (s, 1H), 2.04-1.80 (m, 2H), 1.72-1.42 (m, 6H), 1.30-1.10 (m, 1H).
실시예 22: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-(5,5-2H2)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)(메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 1(화합물 I-20-1) 및 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-(5,5-2H2)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)(메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 2(화합물 I-20-2)의 합성
화합물 19-1의 합성: 실시예 1의 단계 1 내지 3의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하고, 단계 3에서의 ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄올을 중간체 23으로 대체하여 합성된 화합물 19-1은 황색 고체였다.
화합물 I-20-1 및 I-20-2의 합성: 화합물 I-13의 합성 방법을 사용하여, 화합물 19-1 및 중간체 11로 반응시켜 화합물 I-20-1 및 I-20-2(prep-HPLC알칼리성 조건, 구배 용리 조건 5)를 수득하며, 모두 백색 고체였다. I-20-1: UPLC RT= 4.372분; HPLC RT= 16.793분; m/z: [M+H]+ 652.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80-7.76 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 5.34-5.21 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.21- 4.15 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.97- 3.94 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.51-3.32 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 7H).I-20-2: UPLC RT= 4.415분; HPLC RT= 17.322분; m/z: [M+H]+ 652.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.76 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 5.34-5.20 (m, 1H), 4.87- 4.84 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.98-3.95 (d, J = 10.4 Hz; 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.48-3.26 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.85-1.53 (m, 7H).
실시예 23: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(1-((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-5-메틸벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴 디트리플루오로아세트산(화합물 I-21)의 합성
화합물 I-14의 합성 방법을 사용하여 화합물 13-1 및 중간체 14로 반응시켜 수득된 화합물 I-21은 분홍색 고체이며, 이는 2개의 회전장애 이성질체 혼합물이었다. UPLC RT= 4.565 및 4.631분; m/z: [M+H]+ 664.2.
실시예 24: 7-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-1-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민.디트리플루오로아세트산(화합물 I-22 또는 I-23) 및 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-1-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 디트리플루오로아세트산(화합물 I-22 또는 I-23)의 합성
단계 1: 화합물 13-1(360mg, 1.16mmol), 중간체 19(955mg, 1.16mmol)의 1,4-다이옥세인(2mL) 용액에 탄산세슘(1.15g, 3.49mmol) 및 디클로로[비스(디페닐포스피노페닐)에테르]팔라듐(II)(170mg, 0.23mmol)을 가하고, 반응계를 질소 가스로 치환한 후 110℃의 조건 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 낮추고, 감압 농축하며, 잔류물을 Flash 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=0% 내지 10%)로 정제하여 수득된 화합물 17-1(110mg)은 황색 고체였다.
단계 2: 중간체 17-1(110mg, 0.14mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액에 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 가하고, 반응 용액을 실온 조건에서 2시간 동안 교반한 후 감압 농축하며, 잔류물을 prep-HPLC(산성 조건, 구배 용리 조건 7)로 정제하여 화합물 I-22(3.5mg) 및 I-23(1.7mg)을 수득하며, 모두 백색 고체였다. I-22: HPLC RT=15.655분; m/z: [M+H]+ 659.2.I-23: HPLC RT=16.017분; m/z: [M+H]+ 659.2.
실시예 25: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)((2H2)메톡시))-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 1(화합물 I-24-1) 및 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)((2H2)메톡시))-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 2(화합물 I-24-2)의 합성
화합물 18-1의 합성: 실시예 1의 단계 1 내지 3의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하고, 단계 3에서의 ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄올을 중간체 22로 대체하여 합성된 화합물 18-1은 황색 고체였다.
화합물 I-24-1 및 I-24-2의 합성: 화합물 I-13의 합성 방법을 사용하여, 화합물 18-1 및 중간체 11로 반응시켜 화합물 I-24-1 및 I-24-2(prep-HPLC알칼리성 조건, 구배 용리 조건 5)를 수득하며, 모두 백색 고체였다. I-24-1: UPLC RT= 4.341분; HPLC RT= 16.821분; m/z: [M+H]+ 652.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.71 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.27 (d, J = 56.0Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 14.0, 4.0Hz, 1H), 4.22- 4.16 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 3H), 1.89-1.51 (m, 7H).I-24-2: UPLC RT= 4.426분; HPLC RT= 17.354분; m/z: [M+H]+ 652.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.88-7.72 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.27 (d, J = 54.0Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.90-1.44 (m, 7H).
실시예 26: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-6,7-디하이드로벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴 디트리플루오로아세트산(화합물 I-25)의 합성
화합물 I-7의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하고, 상응하는 보론산 피나콜 에스테르(중간체 18)로 합성된 화합물 I-25는 담황색 고체이며, 이는 2개의 회전장애 이성질체 혼합물이었다. UPLC RT= 4.276 및 4.362분; m/z: [M+H]+ 652.2.
실시예 27: 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피라졸-3-아민, 회전장애 이성질체 1(화합물 I-26-1) 및 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피라졸-3-아민, 회전장애 이성질체 2(화합물 I-26-2)의 합성
단계 1: 화합물 12-1(100mg, 0.12mmol) 및 탄산세슘(78mg, 0.24mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응계를 빙수욕으로 0℃로 냉각시킨 후 O-(4-니트로벤조일)하이드록실아민(44mg, 0.24mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 계속하여 교반하고, 반응계를 빙수에 붓고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 감압 농축하여 수득된 화합물 20-1(150mg, 조질의 생성물)은 갈색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M+H]+ 865.3.
단계 2: 화합물 20-1(150mg)의 아세트산(2mL) 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 직접 감압 농축하여 수득된 화합물 20-2(150mg, 조질의 생성물)는 갈색 오일 상태의 물질이었다. m/z: [M+H]+ 765.2.
단계 3: 화합물 20-2(150mg, 조질의 생성물)의 디클로로메탄(4mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 감압 농축하며, 잔류물을 prep-HPLC(알칼리성 조건, 구배 용리 조건 1)로 정제하여 화합물 I-26-1(4.4mg) 및 I-26-2(4.9mg)를 수득하며, 모두 백색 고체였다. I-26-1: HPLC RT= 15.452분; m/z: [M+H]+ 665.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94-7.68 (m, 2H), 7.30-7.07 (m, 2H), 6.14 (d, J = 5.4Hz, 2H), 5.70-5.45 (m, 2H), 4.94-4.80 (m, 1H), 4.76-4.56 (m, 3H), 4.49-4.30 (m, 2H), 4.21-3.94 (m, 4H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.38-2.15 (m, 4H), 1.74-1.49 (m, 4H).I-26-2: HPLC RT= 15.838분; m/z: [M+H]+ 665.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92-7.74 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.69-5.49 (m, 2H), 4.92 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.78-4.51 (m, 3H), 4.47-4.29 (m, 2H), 4.20-3.94 (m, 3H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.12-2.85 (m, 5H), 2.33-2.12 (m, 4H), 1.78-1.53 (m, 4H).
실시예 28: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-(5,5-2H2)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)((2H2)메톡시))-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 1(화합물 I-27-1) 및 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-(5,5-2H2)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)((2H2)메톡시))-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 2(화합물 I-27-2)의 합성
화합물 21-1의 합성: 실시예 1의 단계 1 내지 3의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하고, 단계 3에서의 ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄올을 중간체 24로 대체하여 합성된 화합물 21-1은 담황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 662.2.
화합물 I-27-1 및 I-27-2의 합성: 화합물 I-13의 합성 방법을 사용하여, 화합물 21-1 및 중간체 11로 반응시켜 화합물 I-27-1 및 I-27-2(prep-HPLC알칼리성 조건, 구배 용리 조건 1)를 수득하며, 모두 백색 고체였다. I-27-1: UPLC RT=4.347분; HPLC RT=16.758분; m/z: [M+H]+ 654.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.74 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 5.37-5.16 (m, 1H), 4.83 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 12.0Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.0Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 4.0Hz, 1H), 3.59-3.34 (m, 2H), 3.13-2.95 (m, 3H), 2.05 (d, J = 4.0Hz, 3H), 1.86-1.52 (m, 7H).I-27-2: UPLC RT=4.500분; HPLC RT=17.293분; m/z: [M+H]+ 654.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85-7.74 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.27 (d, J = 52.0Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 12.0Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 16.0Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 16.0Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.0Hz, 2H), 3.45 (d, J = 8.0Hz, 3H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.19- 1.94 (m, 3H), 1.87-1.49 (m, 7H).
실시예 29: 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피롤-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 1(화합물 I-28-1) 및 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피롤-3-카르보니트릴, 회전장애 이성질체 2(화합물 I-28-2)의 합성
화합물 I-12-1 및 I-12-2의 합성 방법을 사용하여, 화합물 13-1 및 중간체 20로 반응시켜 화합물 I-28-1 및 I-28-2(prep-HPLC알칼리성 조건, 구배 용리 조건 1)를 수득하며, 모두 백색 고체였다. I-28-1: UPLC RT=4.960분; HPLC RT=17.687분; m/z: [M+H]+ 674.2.I-28-2: UPLC RT=4.972분; HPLC RT=18.251분; m/z: [M+H]+ 674.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.86 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.96 (d, J = 10.4Hz, 1H), 3.73-3.54 (m, 3H), 3.19-2.97 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.17-1.95 (m, 3H), 1.91- 1.67 (m, 4H), 1.64-1.44 (m, 2H).
실시예 30: 2-아미노-4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴(화합물 I-29)의 합성
화합물 22-1의 합성: 실시예 1의 단계 1 내지 3의 합성 방법을 사용하여, 중간체 2 및 8을 출발 물질로 하고, 단계 3에서의 ((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄올을 (R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올로 대체하여 합성된 화합물 22-1은 황색 오일 상태의 물질이었다.
화합물 I-29의 합성: 화합물 I-13의 합성 방법을 사용하여, 화합물 22-1 및 상응하는 보론산 피나콜 에스테르로 합성된 화합물 I-29는 황색 고체이며, 이는 2개의 회전장애 이성질체 혼합물이었다. m/z: [M+H]+ 606.2; UPLC RT= 4.206 및 4.353분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82-9.65 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.76-4.61 (m, 4H), 4.45-4.28 (m, 3H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.28-1.78 (m, 8H).
실시예 31: 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올(화합물 I-30)의 합성
실시예의 단계 4 내지 6의 합성 방법을 사용하여, 화합물 13-1 및 ((2-플루오로-6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)에티닐)트리이소프로필실란으로 반응시켜 수득된 화합물 I-30은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 662.2; UPLC RT= 5.228분; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87-7.84 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.80-4.66 (m, 4H), 4.41-4.33 (m, 3H), 3.94-3.89 (m, 3H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 3H), 2.22-2.15 (m, 4H), 1.39-1.30 (m, 3H).
실시예 32: 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-(5,5-2H2)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-5-에티닐-6-플루오로나프탈렌-2-올(화합물 I-31)의 합성
실시예의 단계 4 내지 6의 합성 방법을 사용하여, 화합물 19-1 및 ((2-플루오로-6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-1-일)에티닐)트리이소프로필실란으로 반응시켜 수득된 화합물 I-31은 황색 고체였다. m/z: [M+H]+ 664.2; UPLC RT= 5.225분; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87-7.84 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 4H), 4.41-4.33 (m, 3H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 4H), 1.39-1.30 (m, 2H).
실시예 33: 4-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-b]피롤-3-아민(화합물 I-32)의 합성
화합물 I-13의 합성 방법을 사용하여 화합물 13-1 및 중간체 25로 반응시켜 수득된 화합물 I-32는 갈색 고체였다. m/z: [M+H]+ 664.2.
실시예 34: 8-((5aS,6S,9R)-3-클로로-1-플루오로-13-(((2R,7aS)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-5a,6,7,8,9,10-헥사하이드로-5H-6,9-에피미노아제피노[2',1':3,4][1,4]옥사제피노[5,6,7-de]퀴나졸린-2-일)-1H-이미다조[1,2-a]인돌-9-카르보니트릴(화합물 I-33)의 합성
화합물 I-13의 합성 방법을 사용하여 화합물 13-1 및 중간체 26로 반응시켜 수득된 화합물 I-33은 황색 고체이며, 이는 2개의 회전장애 이성질체 혼합물이었다. m/z: [M+H]+ 657.2; HPLC RT= 16.574 및 17.147분.
실시예 1 내지 34의 중간체 구조 및 동정 데이터는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
생물학적 실시예:
실시예 1: 표면 플라즈몬 공명(SPR) 결합 시험
표면 플라즈몬 공명 기술을 사용하여 화합물과 KRAS G12D 단백질의 결합 능력을 검출하고, 아미노 커플링 키트(GE Healthcare, BR-1006-33)를 사용하여, NeutrAvidin 단백질(Thermo Scientific™, 31000)을 CM5(GE Healthcare, 29-1496-03) 칩에 커플링시켰다: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드와 N-하이드록시숙신이미드를 1:1 비율로 균일하게 혼합하고, 10μL/min의 유속으로 420초 동안 활성화한 다음, 아세트산 완충액(pH=5.5)으로 희석한 62.5μg/mL의 NeutrAvidin 단백질을 주입하고, 400초 동안 활성화한 후, 마지막으로 1M 에탄올아민으로 420초 동안 차단하였다. NeutrAvidin 단백질의 커플링 량은 약 10,000RU이었다. 완충액 A(20mM의 HEPES, 100mM의 NaCl, 0.02%의 Tween 20, 1μM의 GDP, 5mM의 MgCl2, 0.5mM의 TCEP)를 실험 완충액으로 사용하여, KRas G12D 단백질을 완충액 A로 5μg/mL로 희석하고, 10μL/min의 유속으로 200초 동안 Fc2 채널에 주입하였다. 포획량은 3590 내지 3890RU이었다.
시험 화합물을 DMSO로 10mM의 농축 용액으로 조제하고, 완충액 A로 50배 희석하여 DMSO 최종 농도가 2%인 농축 용액을 얻은 후, 완충액 B(20mM의 HEPES, 100mM의 NaCl, 0.02%의 Tween 20, 1μM의 GDP, 5mM의 MgCl2, 0.5mM의 TCEP, 2%의 DMSO)로 시험할 최고 시험 농도까지 희석한 다음, 완충액 B를 사용하여 8개 농도로 3배 구배 희석하였다.
Biacore 8K(GE Healthcare)를 사용하여 다중 주기 동역학 시험 방법을 설정하였다: 7개 주기의 개시, 4개 주기의 0 농도, 그 다음 화합물을 낮은 농도에서 높은 농도까지 순차적으로 로딩하였다. 각 주기에서 결합은 90초이고, 해리는 240초였다. 용매 교정 범위는 1.5% 내지 2.5%이며, 총 6개의 포인트였다. 유속: 50μL/min.
완충액 B를 실험 완충액으로 사용하고, 25℃에서 데이터를 수집하였다. Biacore Insight Evaluation Software를 사용하여 데이터를 분석하고, 참조 채널 신호를 뺀 후, 0nM을 블랭크 농도로 하여, 시료의 결합 곡선을 얻고, 1:1 결합 친화도 및 동역학 모드를 사용하여 분석하였다.
실시예 2: KRAS G12D 결합 시험
TR-FRET의 방법을 사용하여 화합물과 KRAS G12D 단백질의 결합 능력을 검출하고, KRAS G12D 단백질에 대한 화합물의 억제 활성을 평가하였다. human KRAS G12D His-tagged(Cisbio, 63ADK000CB27PEG) 단백질을 PPI Eu 검출 완충액(Cisbio, 61DB9RBF)으로 100배 희석하고, 5μL를 취하여 384웰 플레이트에 가한 후, 2000r에서 40초 동안 원심분리하였다. 디메틸설폭사이드를 사용하여 10mM의 시험 화합물의 농축 용액을 조제하고, 3배 구배 희석한 다음, PPI Eu 검출 완충액을 사용하여 작업 용액(0.5% DMSO)으로 희석하고, 5μL/웰로 384-웰 플레이트에 가하고, 대조군에 0.5%의 디메틸설폭사이드를 가하며, 시험 화합물의 최대 농도는 10μM이고, 2000r에서 40초 동안 원심분리하였다. PPI Eu 검출 완충액을 사용하여 80nM의 GDP 표준 작업 용액(Cisbio, 63ADK000CB27PEG)을 조제하고, 5μL/웰로 384웰 플레이트에 가하고, GDP 표준 작업 용액의 최종 농도는 20nM이었다. 2000r에서 40초 동안 원심분리하고, 실온에서 30분간 반응시켰다. PPI Eu 검출 완충액을 사용하여 1x6His Eu cryptate 항체 및 GTP-Red 시약(Cisbio, 63ADK000CB27PEG)을 조제하고, 1:1의 체적비로 혼합한 후, 5μL/웰로 384웰 플레이트에 가하고, 2000r에서 40초 동안 원심분리하고, 실온에서 30분 동안 배양하였다. 마이크로플레이트 리더로 620nm 및 665nM에서의 형광 강도를 검출하고, 4-매개변수 방정식으로 피팅하여 KRAS G12D 단백질에 대한 화합물의 억제 활성을 구하였다. 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
실시예 3: pERK 세포 수준 시험
본 실험에서는 PHOSPHO-ERK1/2(THR202/TYR 204)(Cisibo, 64ERKPEH) 키트를 사용하여 인간 위암 세포 AGS 또는 인간 췌장암 세포 ASPC-1 중 ERK1/2의 인산화 수준을 검출하고, ERK1/2의 인산화 수준을 통해 KRAS G12D에 대한 화합물의 억제 효과를 연구하였다.
1일째에 AGS 세포(ATCC) 현탁액의 밀도를 2.1×105세포/mL로 조절하고, 95μL/웰로 96웰 플레이트에 플레이팅하고, 웰당 세포 수는 2×104이며, 세포 배양 플레이트를 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 2일째에 화합물을 100% 디메틸설폭사이드로 구배 희석한 후, 완전 배양 배지(RPMI-1640+10%FBS+1%PS)를 사용하여 화합물 작업 용액으로 추가로 희석하며, 5μL/웰로 96웰 세포 배양 플레이트에 가하고, 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 4시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 후, 배양 배지를 흡인하여 버리고, 50μL/웰을 1x 용해 완충액에 가하고, 실온에서 30분 동안 진탕하였다. 16μL의 용해 용액을 취하여 백색의 얕은 웰 384웰 플레이트에 가한 다음, 4μL의 사전 조제된 항체 혼합 용액을 가하고, 밀봉 필름으로 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 밤새 배양하였다. 3일째에 TECAN M1000 Pro 플레이트 리더기에서 HTRF 설정을 사용하여 검출하고, 화합물의 IC50 값을 계산하였다 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
실시예 4: 세포 증식 시험
1일째에, 대수 성장기의 AGS 인간 위암 세포, ASPC-1 인간 췌장암 세포 또는 GP2D 인간 결장암 세포(Nanjing Cobioer Biosciences Co., Ltd.)를 취하여 적당량의 트립신으로 소화시킨 후, 10%의 소 태아 혈청, 1%의 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 1640(Gibco) 배양 배지를 사용하여 단일 세포 현탁액으로 제조하고, 세포를 계수한 후 이의 밀도를 조절하고, 각 웰의 세포 수가 3000개 되도록 웰당 95μL로 96웰 플레이트에 접종한 후, 세포 배양 플레이트를 37℃ 및 5% CO2의 인큐베이터에 넣어 밤새 배양하였다. 2일째에, 10mM의 KRAS G12D 억제제 농축 용액을 디메틸설폭사이드 용액으로 3배 구배 희석한 후 AGS 완전 배양 배지를 사용하여 작업 용액으로 희석한 후, 화합물의 최고 농도가 10μM이고, 최저 농도가 0.0015μM이 되도록 5μL/웰로 세포 배양 플레이트에 가하며, 대조군은 0.5% 디메틸설폭사이드 용액이었다. 짧게 원심분리한 후, 세포 배양 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 넣고 72시간 동안 배양하였다. 5일째에 세포 배양 플레이트를 꺼내, 각 웰에 Cell Titer-Glo(Cell Titer-glo, Promega)과 같은 검출 시약을 가하고, 10분 동안 빛을 차단하여 배양한 후 마이크로플레이트 리더(Tecan, Infinite M1000 Pro)로 루미네선스(Luminescence)를 검출하였다. Graphpad 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, 4-매개변수 방정식으로 곡선을 피팅하고 억제제의 IC50 값을 계산하였다. 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
실시예 5: GP2D 인간 결장암 세포 마우스 피하 이식 종양 모델에서의 체내 약효 실험
세포 배양: 10%의 소 태아 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 인간 결장암 GP2D 세포를 37℃의 5% CO2를 함유한 항온 인큐베이터에서 단층 배양으로 유지하였다. 종양 세포를 주 2회 계대배양하였다. 접종을 위해 지수 성장기의 세포를 수집하고 계수하였다.
실험 동물: BALB/c 누드 마우스, 6 내지 8주령, 18 내지 22g, GemPharmatech Co., Ltd.에서 구입하였다.
Vehicle, Ref.A 및 I-7-2에 대해 총 5개의 실험군을 설정하였으며, 하기 표 5에 나타낸 바와 같다.
참고: i.p.: 복강 내 투여이다.
실험 방법: GP2D 세포주(5.0×106+M개/마리)를 실험 마우스의 오른쪽 등 피하에 접종하고, 각 마우스의 접종량은 0.1mL이며, 종양의 성장 상태를 정기적으로 모니터링하고, 종양이 약 150mm3로 성장하면 종양 크기 및 마우스 체중에 따라 무작위로 군을 나누어 표 1의 투여 일정에 따라 투여하며, 전체 실험 기간 동안, 마우스 체중 및 종양 크기를 주 2회 측정하였다.
종양 크기 계산 공식: 종양 부피(mm3)=0.5×(종양의 긴 직경×종양의 짧은 직경2).
실험 결과는 표 6에 나타낸 바와 같다.
참고: Ref.A는 MRTX1133(CAS No.: 2621928-55-8)이다.

Claims (22)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:

    상기 식에서, V는 -O-이고;
    Z는 C이고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이며;
    X는 N이고; X1은 N이고; X3은 C이고;
    R1은 C6-12아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; 상기 R1은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 R9기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, -RA, -NRARB, -ORA 또는 -SRA이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고;
    U는 N이고, R6은 비존재이고;
    L은 -CH2CH2-이고;
    각 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시이고;
    각 R9는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R')2, -OR', -SR', -NHC(O)R'', -C(O)R'', -C(O)N(R'')2, -OC(O)R'', -OC(O)N(R'')2 또는 -B(OR'')2이고; R9에서, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-8사이클로알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -N(R')2, -OR', -SR', -NHC(O)R'', -C(O)R'', -C(O)N(R'')2, -OC(O)R'', -OC(O)N(R'')2 및 -B(OR'')2에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 옥소이고;
    RA는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-10사이클로알킬-C1-6알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬, C6-10아릴-C1-6알킬 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하나 또는 복수의 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
    RB는 수소, 시아노, 하이드록시 또는 C1-6알킬이고;
    RA 및 RB는 독립적인 치환기이거나, RA 및 RB가 서로 연결되어 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 상기 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -C(O)R'', -(CH2)nOR'' 및 -(CH2)nN(R'')2에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    Rc는 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌, 할로C1-6알킬, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬, -(CH2)nOR', -(CH2)nN(R')2, -(CH2)n-N(CN)R', -(CH2)n-C(O)R', -(CH2)n-C(O)N(R')2, -(CH2)n-S(O)2N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)R', -(CH2)n-NR''S(O)2R', -(CH2)n-N(NH)N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)N(R')2, -(CH2)n-NR''C(O)OR', -(CH2)n-OC(O)R', -(CH2)n-OC(O)N(R')2 또는 -(CH2)n-B(OR'')2이고; Rc에서, 상기 C1-6알킬렌, C3-8원 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 C1-6알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    각 R'은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬, 시아노-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1-6알킬아미노-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 6원 내지 10원 헤테로아릴, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬-C1-4알킬, C6-10아릴-C1-4알킬 또는 6원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4알킬이고;
    각 R''은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Z는 C이고; Z1은 CR8이고; Z2는 N이고;
    또는 Z는 C이고; Z1은 CR8이고, Z2는 CR8이고;
    및/또는, 각 R8은 독립적으로 수소 또는 할로겐인
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 수소 또는 -ORA이고;
    및/또는, RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
    및/또는, Rc는 중수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 페닐, -(CH2)nOR' 또는 -(CH2)nN(R')2이고;
    및/또는, 각 R'은 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로C1-4알킬인
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    RA는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-6알킬이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
    및/또는, Rc는 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 페닐, -(CH2)nOR' 또는 -(CH2)nN(R')2
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서,
    R2는 -ORA이고; RA, 또는 이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 Rc에 의해 선택적으로 치환되는
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제3항에 있어서,
    R2는 -ORA이고; RA이고; 상기 RA는 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 5개의 불소, 중수소 및 메틸에 의해 선택적으로 치환되는
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 1H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜 또는 이미다조[1,2-a]피리딜이고; 상기 R1은 치환되지 않거나 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R9기에 의해 선택적으로 치환되며;
    및/또는, R9는 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -N(R')2, -OR' 또는 -SR'이고; R9에서, 상기 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬은 치환되지 않거나, 임의의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 아미노에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1은 하기 어느 하나의 구조인
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
  9. 제1항에 있어서,
    R2는 하기 어느 하나의 구조인
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    ;
    상기 식에서,
    V는 O이고; q는 1이고; L은 -CH2CH2-이고; X1은 N이고; t는 0이고; R3은 H이며;
    R1, R2, Z1 및 Z2는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서,
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CR8이고; 각 R8은 각각 독립적으로 불소 또는 염소인
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제10항에 있어서,
    Z1은 CR8이고; Z2는 N이고; R8은 불소 또는 염소인
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제10항에 있어서,
    R2, , 또는
    것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    하기 어느 하나의 구조인
    식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항에 있어서,
    하기 어느 하나의 구조인
    식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항에 있어서,
    하기 어느 하나의 구조인
    식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.724분이고;
    회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.162분이고;
    회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.118분이고;
    회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 16.489분이고;
    회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 15.584분이고;
    회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 15.966분이고;
    회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 17.403분이고;
    회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 18.023분이고;
    회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.558분이고;
    회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.076분이고;
    회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 17.152분이고;
    회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.710분이고;
    회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.821분이고;
    회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.354분이고;
    회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.793분이고;
    회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.322분이고;
    회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 15.452분이고;
    회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 15.838분이고;
    회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 17.687분이고;
    회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 18.251분이고;
    회전장애 이성질체 1, HPLC 머무름 시간은 16.574분이고;
    회전장애 이성질체 2, HPLC 머무름 시간은 17.147분이며;
    여기서, HPLC 분석 방법은: 크로마토그래피 컬럼은 Welch Xtimate C18 4.6mm×150mm, 5μm이고; 이동상 A는 아세토니트릴이고; 이동상 B는 10mm 인산이수소칼륨 완충액이고, 암모니아수로 pH 값을 8.0으로 조절하며; 구배 용리 이동상 B 90%에서 5분 동안 유지하고, B 90%에서 70%까지 용리 시간은 5분이고, B 70%에서 40%까지 용리 시간은 4분이고, B 40%에서 15%까지 용리 시간은 12분이고, B 15%에서 90%까지 용리 시간은 2분이고, B 90%에서 2분 동안 유지하며; 검출 파장은 214 및/또는 262nm이고; 컬럼 온도는 35℃이며; 유속은 1mL/min이다.
  17. 하기 방법 중 어느 하나인 제1항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    방법 1:

    방법 2:

    상기 식에서, Lev1은 할로겐(바람직하게는 염소 또는 브롬)이고; P는 아미노 보호기이며; q, Z1, Z2, X1, L, R1 및 RA는 제1항에 정의된 바와 같다.
  18. 하기 어느 하나의 화합물:
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 치료 유효량의 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 보조재를 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 활성 성분은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는
    약학 조성물.
  20. KRAS G12D 억제제 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19항에 따른 약학 조성물의 용도.
  21. 암을 치료 및/또는 완화시키기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 안정한 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제19항에 따른 약학 조성물의 용도.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 암은 종양 세포 DNA에 G12D 돌연변이된 KRAS 유전자를 포함한 암이고, 상기 암은 바람직하게는 췌장암, 자궁내막암, 폐암(바람직하게는 소세포폐암 또는 비소세포폐암), 직장암 및 결장직장암 중 하나 또는 복수인 용도.
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