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KR20240005837A - 성숙한 각막 내피 세포의 생성 방법 - Google Patents

성숙한 각막 내피 세포의 생성 방법 Download PDF

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KR20240005837A
KR20240005837A KR1020237041521A KR20237041521A KR20240005837A KR 20240005837 A KR20240005837 A KR 20240005837A KR 1020237041521 A KR1020237041521 A KR 1020237041521A KR 20237041521 A KR20237041521 A KR 20237041521A KR 20240005837 A KR20240005837 A KR 20240005837A
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KR
South Korea
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fold
corneal endothelial
amino acid
seq
cells
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020237041521A
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English (en)
Inventor
마사시 아베
잔미트 싱그 사이니
니콜라오스 지악조글로
Original Assignee
아스텔라스 인스티튜트 포 리제너러티브 메디슨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스텔라스 인스티튜트 포 리제너러티브 메디슨 filed Critical 아스텔라스 인스티튜트 포 리제너러티브 메디슨
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Abstract

본 발명은 각막 내피 전구세포에서 전사 인자의 발현을 증가시킴으로써 각막 내피 세포, 예를 들어 성숙한 각막 내피 세포를 생성하는 방법 및 이의 조성물을 제공한다.

Description

성숙한 각막 내피 세포의 생성 방법
관련 출원
본 출원은 "성숙한 각막 내피 세포 생성 방법"이라는 명칭으로 2021년 5월 3일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/183,562의 35 U.S.C. § 119(e)에 따라 이익을 주장하며, 그의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 성숙한 각막 내피 세포를 생성하는 방법 및 이의 조성물에 관한 것이다.
각막은 눈의 굴절능의 약 2/3를 제공하고 부상이나 감염으로부터 눈을 보호하는 등 정상적인 시력과 눈 건강 유지에 중요한 기능을 수행한다. 각막 질환 및 부상은 전 세계적으로 실명의 주요 원인이다. 많은 각막 질환과 부상은 기증자 각막 이식으로 치료할 수 있다. 각막은 신체에서 가장 많이 이식되는 장기로 15년 동안 높은 성공률을 보이고 있다. 예를 들어, 미국에서는 매년 약 40,000건의 각막 이식이 수행된다. 그러나 이식용 각막에 대한 수요는 전 세계적으로 현재 공급량을 크게 초과하며, 이용 가능한 기증 조직의 제한된 품질과 수량으로 인해 치료를 방해한다. 기증된 각막의 부적절한 공급에 기여하는 한 가지 요인은 기증된 각막의 최대 30%가 각막 내피의 품질이 좋지 않아 이식이 거부된다는 것이다. 각막 내피 세포의 품질은 일반적으로 기증자 연령에 따라 감소한다. 왜냐하면, 각막이 노화되거나 손상됨에 따라 내피 세포가 죽어 교체되지 않기 때문이다. 따라서 인구가 노령화됨에 따라 적절하게 건강한 각막 내피를 갖는 기증 조직의 공급이 감소한다. 더욱이, 라식 수술의 인기가 높아짐에 따라 기증된 각막의 수와 질은 감소할 것으로 예상된다(이러한 각막은 이식이 거부됨).
각막 질환은 각막의 5개 층인 각막 상피, 보우만층, 각막 기질, 데스메 막, 및 각막 내피 중 하나 이상과 관련될 수 있다. 각막 상피, 각막 기질, 각막 내피는 세포층인 반면, 보우만층과 데스메 막은 주로 콜라겐 원섬유로 구성되어 있다. 각막 내피는 각막 안쪽 표면에 있는 단일 층의 세포이다. 이는 각막과 홍채 사이에 형성된 챔버를 마주하고 체액 수준을 조절하여 각막을 투명하게 유지한다. 기능성 각막 내피가 없으면 각막이 흐려지고 시력을 잃게 된다. 적절하게 기능을 하는 각막 내피 세포는 각막의 적절한 체액 수준(예를 들어, 기질로의 체액 "누출"과 기질에서 눈의 전방으로 체액을 이동시키기 위해 지속적으로 작동하는 능동 펌핑 사이의 균형)을 유지한다.
각막 내피 세포는 생체 내에서 증식하는 능력이 거의 또는 전혀 없어 손상되거나 손실되었을 때 대체되지 않는 것으로 보고되었다. 인간의 경우 각막 내피 세포층은 태어날 때 가장 조밀하게 채워져 있으며 그 이후에 눈이 성장함에 따라 세포 밀도가 급격히 감소한다(동일한 수의 세포가 더 넓은 면적을 덮고 있음을 반영). 그 후, 각막 세포 밀도는 나이가 들수록 점차 감소하며, 이는 대체되지 않는 세포의 점진적인 손실을 분명히 반영한다. 세포 밀도가 감소함에 따라 각 세포는 퍼져 나가 더 넓은 면적을 덮어 세포층의 장벽과 펌프 기능을 유지한다. 그러나 세포 밀도가 너무 낮아지면(약 500 내지 1000개 세포/mm2 미만) 그 기능이 저하되어 각막 혼탁, 기질 부종, 시력 상실 및 최종 실명을 초래한다. 구체적으로, 생체 내에서 조밀하게 채워진 각막 내피의 세포 밀도는 생후 2개월 영아의 경우 5624개 세포/mm2에 이르고, 출생 후 1년 이내에는 4252개 세포/mm2로 감소하며, 이후 유아기에는 급격히 감소하는 것으로 보고되었다(눈이 성장함에 따라 각막 크기가 증가하는 것과 관련됨). 5세까지 각막 내피 밀도는 약 3591 ± 399개 세포/mm2로 떨어지고 10세까지 약 2697 ± 246개 세포/mm2로 더 떨어지며 성인기 전체에 걸쳐 연간 약 0.6%씩 추가로 감소한다. 문헌[Peh et al., Transplantation. 2011 Apr. 27; 91(8):811-9]을 참조한다.
각막 내피 세포에 영향을 미치는 원발성 질환으로는 푹스 이상증, 홍채각막 내피 증후군, 후부 다형 이상증, 및 선천성 유전성 내피 이상증이 포함된다. 가장 효과적인 치료가 각막 내피 교체인 2차 질환에는 여러 가지 각막 이상증, 콘택트 렌즈 사용, 백내장 수술, 및 각막 이식 시 후기 내피 부전(late endothelial failure)이 포함된다. 각막 내피만 손상된 경우 선호되는 치료법은 데스메 막과 각막 내피를 제거하고 이후 기증 조직을 이식하는 내피 각막이식술을 이용한 데스메 박리술(DSEK)이다. 또는 전층 각막이식술(PKP)에서는 각막 전체를 제거하고 교체한다.
일반적으로, 각막 이식에는 기증자 각막 확보(예를 들어, 사후 해부 기증), 기증자 각막의 품질이 충분하고 사용하기에 적합한지 확인, 손상되거나 질병이 있는 각막의 수술적 교체가 포함된다. 각막 전체를 교체하거나(전층 각막이식술) 환자의 데스메 막과 내피를 남기고 나머지 층을 기증된 조직으로 교체하는(표층 각막이식술) 절차가 개발되었다; 후자의 절차는 이식 거부의 위험을 감소시킬 수 있지만 이식 후 시력이 저하될 수도 있다. 또한, 표층 각막이식술은 환자의 각막 내피 및/또는 데스메 막의 교체가 필요한 치료인 일부 병태의 치료에 적합하지 않을 수 있다. 일반적으로, 미국 특허 제5,755,785호, 미국 특허 제5,649,944호, 미국 특허 제7,147,648호, 미국 특허 제7,300,653호, 미국 특허 제5,584,881호, 미국 특허 제5,686,414호, 미국 특허 제7,300,654호, 미국 특허 출원 일련 번호 10/525,391을 참조하며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함된다. 기증자 조직이 데스메 막과 각막 내피로만 구성된 데스메 막 내피 각막이식술(DMEK)을 포함하여 각막 내피 수술 대체의 추가 방법이 개발 중이다. 잠재적으로 유망한 또 다른 치료 방법은 각막 내피 세포를 이식하기 전에 시험관 내에서 배양하는 각막 내피 재건이다. 예를 들어, 기증된 인간 각막 세포는 폴리머에서 배양되고 생체접착성 젤라틴 디스크에 방출된 다음 이식 후 젤라틴 디스크가 용해되면서 벗겨진 토끼 각막에 성공적으로 통합되었다(Hsiue et al., Transplantation. 2006 Feb. 15; 81(3):473-6, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨). 그러나 배양 세포를 활용하는 방법은 상기 세포의 공급원을 전제로 하며, 따라서 위에서 설명한 대로 적합한 기증 조직의 부족으로 인해 영향을 받는다. 또한, 기증된 세포 간의 차이로 인해 일관된 품질과 효능의 각막 내피 세포 배양물을 생산하는 것이 어려울 수 있다. 각 기증자로부터 얻은 세포에 대해 안전성 및/또는 효능에 대한 광범위한 테스트가 필요할 수 있다는 가능성으로 인한 규제상의 장애물이 이러한 방법을 대규모로 수행하는 것을 논리적으로 어렵게 할 수도 있다. 이들 및 추가적인 치료 방법은 문헌[Thomas John, Corneal Endothelial Transplant: DSAEK, DMEK & DLEK (JP Medical Ltd, 2010), 그 전체가 본원에 참고로 포함됨]에 추가로 설명되어 있다.
각막 세포를 얻고 사용하는 방법(치료 방법, 배양 방법, 보존 방법, 이를 함유하거나 이와 함께 사용될 수 있는 조성물 등을 포함)과 일반적으로 관련된 추가의 개시 내용은 U.S. 2007/0275365, US 2010/0209402, US 2010/0233240, US 2011/0009488, US 2009/0232772, 미국 특허 제5,166,048호, US 2007/0092550, US 2005/0214259, US 2007/0148137, 미국 특허 제4,959,319호, 미국 특허 제5,310,728호, 미국 특허 제5,589,451호, US 2010/0215717, 미국 특허 제5,703,047호, US 2009/0222086, US 2009/0263465, US 2006/0228693, US 2006/0240552, US 2009/0270982, 미국 특허 제5,269,812호, 미국 특허 제7,371,513호, US 2010/0069915, US 2011/0166650, U.S. 9,752,118, US 2018/0072989 및 U.S. 9,752,118 에 포함되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
따라서, 각막 내피 세포를 생산하기 위한 간단하고 효과적인 방법이 해당 분야에 필요하다.
요약
본 발명은 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포, 예를 들어 유도 만능 줄기 세포 또는 배아 줄기 세포에서 페어드-유사(Paired-Like) 호메오도메인 전사 인자 2(PITX2), 포크헤드 박스 C1(FOXC1), 전사 인자 AP-2 베타(TFAP2B), LIM 호메오박스 전사 인자 1 베타(LMX1B) 및 POU6F2(Pou 클래스 6 호메오박스 2)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시켜 각막 내피 세포(CEC), 예를 들어, 성숙한 CEC를 생산하는 효율적이고 효과적인 방법을 제공함으로써 당 업계의 이러한 요구를 충족시킨다. 한 측면에서, 본 발명은 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포, 예를 들어 유도 만능 줄기 세포 또는 배아 줄기 세포에서 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시켜 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 생성하는 신규하고 효과적인 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 간단하고 효율적이고 효과적이며, 본원에 개시된 다양한 적용, 예를 들어 안과 질환, 예를 들어 CEC 질환의 치료에 사용될 수 있는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 생성한다.
본 발명은 각막 내피 세포 생성 방법으로서, 각막 내피 전구세포에서 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시켜 각막 내피 세포를 생성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 각막 내피 세포는 성숙한 각막 내피 세포이다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 PITX2이다.
또 다른 실시양태에서, PITX2는 PITX2, 아이소형 1; PITX2, 아이소형 2; PITX2, 아이소형 3, PITX2, 아이소형 4, 및 PITX2, 아이소형 5로 이루어진 군으로부터 선택된 PITX2의 적어도 하나의 아이소형이다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 FOXC1이다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 TFAP2B이다.
또 다른 실시양태에서, TFAP2B는 TFAP2B, 아이소형 1 및 TFAP2B, 아이소형 2로 이루어진 군으로부터 선택된 TFAP2B의 적어도 하나의 아이소형이다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 LMX1B이다.
또 다른 실시양태에서 LMX1B는 LMX1B, 아이소형 1, LMX1B, 아이소형 2, 및 LMX1B, 아이소형 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 LMX1B의 적어도 하나의 아이소형이다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 POU6F2이다.
또 다른 실시양태에서, POU6F2는 POU6F2, 아이소형 1 및 POU6F2, 아이소형 2로 이루어진 군으로부터 선택된 POU6F2의 적어도 하나의 아이소형이다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 각막 내피 전구세포에서 ERG, ATF4, ATMIN, BHLHE40, CEBPD, CSRNP1, DRAP1, EGR1, ELF2, EMX2, ESRRA, ETS2, FOS, FOSB, FOSL2, GTF3A, HIF1A, JUN, JUNB, JUND, KLF10, KLF9, MBD3, NFE2L1, NME2, NR1D1, NR4A1, PA2G4, POU3F3, RELA, TBX2, TFDP1, TSC22D1, USF2, YBX1, ZNF207, ZNF358, 및 ZNF395로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 ERG이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 BHLHE40이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 CEBPD이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 CSRNP1이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 EGR1이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 ESRRA이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 ETS2이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 FOS이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 FOSB이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 FOSL2이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 JUN이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 JUNB이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 JUND이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 KLF10이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 KLF9이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 NR1D1이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 NR4A1이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 TSC22D1이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포를 적어도 하나의 전사 인자와 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하며, 여기서 발현 벡터는 자가 절단 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하며, 여기서 발현 벡터는 바이러스 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하며, 여기서 발현 벡터는 비-바이러스 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하며, 여기서 발현 벡터는 유도성 발현 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하며, 여기서 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함한다.
한 실시양태에서, 프로모터는 내인성 프로모터이다.
한 실시양태에서, 프로모터는 인공 프로모터이다.
한 실시양태에서, 프로모터는 유도성 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 바이러스 벡터로 각막 내피 전구세포의 형질도입을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 발현 벡터로 각막 내피 전구세포의 형질감염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12일 동안 배양된다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 후에 적어도 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 동안 배양된다.
또 다른 실시양태에서, PITX2의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, FOXC1의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, TFAP2B의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, LMX1B의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, POU6F2의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B, LMX1B 및 MRGPRX3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B 및 LMX1B로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 COL8A1, COL8A2, SLC4A11 및 MRGPRX3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 마커의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에 비해 적어도 2배, 5배, 10배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 2,000배, 5,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 NGFR, SOX10, HNK1, SSEA4, NANOG, OCT4, vWF 및/또는 CD31의 감소된 발현을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, NGFR, SOX10, HNK1, SSEA4, NANOG, OCT4, vWF 및/또는 CD31의 감소된 발현은 각막 내피 전구세포에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 3배, 또는 4배의 감소를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 펌프 기능의 증가, 밀착 연접 형성의 강화, 산화 스트레스에 대한 저항성 증가, 및 다각형 형태의 증가 중 하나 이상을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 펌프 기능의 증가, 밀착 연접 형성의 강화, 산화 스트레스에 대한 저항성 증가, 및 다각형 형태의 증가는 각막 내피 전구세포에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20% 또는 25%의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 각막 내피 세포의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 만큼 이동시킨다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포를 이를 필요로 하는 대상체의 각막에 투여한 후, 각막은 펌프 활성의 증가, 밀착 연접 형성의 증가, 산화 스트레스에 대한 저항성 증가, 투명도의 증가 및 두께의 감소 중 하나 이상을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 만능 줄기 세포로부터 유래된다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포인 만능 줄기 세포로부터 유래된다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 유도하는 단계는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물의 사용을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 유도하는 단계는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물의 사용을 포함하며, 여기서 유전자 스위치 구축물은 전사 유전자 스위치 구축물이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 유도하는 단계는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물의 사용을 포함하며, 여기서 유전자 스위치 구축물은 전사 후 유전자 스위치 구축물이다.
본 발명은 또한 만능 줄기 세포 유래 각막 내피 세포를 생성하는 방법으로서, (a) PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B, 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 만능 줄기 세포를 배양하고 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포의 형성을 유도하는 단계, 및 (b) 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에서 발현 벡터로부터 적어도 하나의 전산 인자의 발현을 증가시켜 각막 내피 세포를 생성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 각막 내피 세포는 성숙한 각막 내피 세포이다.
또 다른 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 배아 줄기 세포이다.
또 다른 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 유도 만능 줄기 세포이다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 PITX2이다.
또 다른 실시양태에서, PITX2는 PITX2, 아이소형 1; PITX2, 아이소형 2; PITX2, 아이소형 3, PITX2, 아이소형 4, 및 PITX2, 아이소형 5로 이루어진 군으로부터 선택된 PITX2의 적어도 하나의 아이소형이다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 FOXC1이다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 TFAP2B이다.
또 다른 실시양태에서, TFAP2B 는 TFAP2B, 아이소형 1 및 TFAP2B, 아이소형 2로 이루어진 군으로부터 선택된 TFAP2B의 적어도 하나의 아이소형이다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 LMX1B이다.
또 다른 실시양태에서, LMX1B는 LMX1B, 아이소형 1, LMX1B, 아이소형 2, 및 LMX1B, 아이소형 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 LMX1B의 적어도 하나의 아이소형이다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 POU6F2이다
또 다른 실시양태에서, POU6F2는 POU6F2, 아이소형 1 및 POU6F2, 아이소형 2로 이루어진 군으로부터 선택된 POU6F의 적어도 하나의 아이소형이다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 ERG, ATF4, ATMIN, BHLHE40, CEBPD, CSRNP1, DRAP1, EGR1, ELF2, EMX2, ESRRA, ETS2, FOS, FOSB, FOSL2, GTF3A, HIF1A, JUN, JUNB, JUND, KLF10, KLF9, MBD3, NFE2L1, NME2, NR1D1, NR4A1, PA2G4, POU3F3, RELA, TBX2, TFDP1, TSC22D1, USF2, YBX1, ZNF207, ZNF358, 및 ZNF395로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 ERG이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 BHLHE40이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 CEBPD이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 CSRNP1이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 EGR1이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 ESRRA이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 ETS2이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 FOS이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 FOSB이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 FOSL2이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 JUN이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 JUNB이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 JUND이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 KLF10이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 KLF9이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 NR1D1이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 NR4A1이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 TSC22D1이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 바이러스 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 비-바이러스 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 유도성 발현 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하며, 여기서 프로모터는 내인성 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하며, 여기서 프로모터는 인공 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하며, 여기서 프로모터는 유도성 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 유도하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 유도하는 단계는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물의 사용을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 유도하는 단계는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물의 사용을 포함하며, 여기서 유전자 스위치 구축물은 전사 유전자 스위치 구축물이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 유도하는 단계는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물의 사용을 포함하며, 여기서 유전자 스위치 구축물은 전사 후 유전자 스위치 구축물이다.
또 다른 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 바이러스 벡터로 형질도입된다.
또 다른 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 발현 벡터로 형질감염된다.
또 다른 실시양태에서, 단계 (a)는 만능 줄기 세포를 소형/마더스 어겐스트 데카펜타플레직(Small/Mothers Against Decapentaplegic; SMAD) 단백질 신호전달의 적어도 하나의 억제제와 함께 배양하여 만능 줄기 세포의 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포로의 분화를 유도하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12일 동안 배양된다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 후에 적어도 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 동안 배양된다.
또 다른 실시양태에서, PITX2의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, FOXC1의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, TFAP2B의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, LMX1B의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, POU6F2의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B, LMX1B 및 MRGPRX3 으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B 및 LMX1B로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에 비해 COL8A1, COL8A2, SLC4A11 및 MRGPRX3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 마커의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에 비해 적어도 2배, 5배, 10배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 2,000배, 5,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에 비해 NGFR, SOX10, HNK1, SSEA4, NANOG, OCT4, vWF 및/또는 CD31의 감소된 발현을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, NGFR, SOX10, HNK1, SSEA4, NANOG, OCT4, vWF 및/또는 CD31의 감소된 발현은 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 3배, 또는 4배의 감소를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 펌프 기능의 증가, 밀착 연접 형성의 강화, 산화 스트레스에 대한 저항성의 증가, 및 다각형 형태의 증가 중 하나 이상을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 펌프 기능의 증가, 밀착 연접 형성의 강화, 산화 스트레스에 대한 저항성의 증가, 및 다각형 형태의 증가는 각막 내피 전구세포에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20% 또는 25%의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포를 이를 필요로 하는 대상체의 각막에 투여한 후, 각막은 펌프 활성의 증가, 밀착 연접 형성의 증가, 산화 스트레스에 대한 저항성의 증가, 투명도의 증가 및 두께의 감소 중 하나 이상을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 각막 내피 세포의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 만큼 이동시킨다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 신경 능선 줄기 세포의 트랜스크립톰을 각막 내피 세포의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 만큼 이동시킨다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 생산된 각막 내피 세포 집단을 제공한다.
본 발명은 또한 각막 내피 전구세포에서 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시켜 각막 내피 세포를 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산된 각막 내피 세포 집단을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 만능 줄기 세포를 배양하고 각막 내피 전구세포의 형성을 유도하는 단계, 및 (b) 각막 내피 전구세포에서 발현 벡터로부터 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시켜 각막 내피 세포를 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산된 각막 내피 세포 집단을 제공한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 생산된 각막 내피 세포 집단, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 각막 내피 전구세포에서 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시켜 각막 내피 세포를 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산된 각막 내피 세포 집단, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B, 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 만능 줄기 세포를 배양하고 각막 내피 전구세포의 형성을 유도하는 단계, 및 (b) 각막 내피 전구세포에서 발현 벡터로부터 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시켜 각막 내피 세포를 생성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산된 각막 내피 세포 집단, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 각막 내피 세포 집단에서 전사 인자의 내인성 발현 수준에 비해 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B, 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 증가된 발현 수준을 포함하는 각막 내피 세포 집단을 제공한다.
한 실시양태에서, 각막 내피 세포는 성숙한 각막 내피 세포이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B, LMX1B 및 MRGPRX3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타낸다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포 집단의 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B 및 LMX1B로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포 집단의 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 COL8A1, COL8A2, SLC4A11 및 MRGPRX3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 증가된 발현은 적어도 하나의 전사 인자의 외인성 발현을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하며, 여기서 발현 벡터는 자가 절단 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하며, 여기서 발현 벡터는 바이러스 벡터이다.
한 실시양태에서, 바이러스 벡터는 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 센다이 바이러스 벡터, 및 레트로바이러스 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하며, 여기서 발현 벡터는 비-바이러스 벡터이다.
한 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 플라스미드 DNA, 선형 이중 가닥 DNA(dsDNA), 선형 단일 가닥 DNA(ssDNA), 나노플라스미드, 미니서클 DNA, 단일 가닥 올리고데옥시뉴클레오티드(ssODN), DDNA 올리고뉴클레오티드, 단일 가닥 mRNA(ssRNA) 및 이중 가닥 mRNA(dsRNA)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 네이키드 핵산, 리포솜, 덴드리머, 나노입자, 지질-폴리머 시스템, 고체 지질 나노입자, 및/또는 리포솜 프로타민/DNA 리포플렉스(LPD)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하며, 여기서 발현 벡터는 유도성 발현 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하며, 여기서 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 프로모터는 내인성 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 프로모터는 인공 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 프로모터는 유도성 프로모터이다.
한 실시양태에서, 전사 인자는 PITX2이다.
또 다른 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 세포 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 FOXC1이다.
또 다른 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 세포 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 TFAP2B 이다.
또 다른 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 세포 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 LMX1B 이다.
또 다른 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 세포 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자는 POU6F2이다.
또 다른 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 세포 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포 집단은 성숙한 각막 내피 세포 집단이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포는 만능 줄기 세포로부터 유래된다.
또 다른 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포이다.
또 다른 실시양태에서, 각막 내피 세포 집단은 적어도 106개의 각막 내피 세포를 포함한다.
본 발명은 또한 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 만능 줄기 세포를 제공한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 발현 벡터는 바이러스 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 비-바이러스 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 유도성 발현 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 프로모터는 내인성 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 프로모터는 인공 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 프로모터는 유도성 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 유전자 스위치 구축물은 전사 유전자 스위치 구축물이다.
또 다른 실시양태에서, 유전자 스위치 구축물은 전사 후 유전자 스위치 구축물이다.
본 발명은 또한 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 각막 내피 세포를 제공한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 각막 내피 세포는 성숙한 각막 내피 세포이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 바이러스 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 비-바이러스 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 유도성 발현 벡터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함한다.
또 다른 실시양태에서 프로모터는 내인성 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하며, 여기서 프로모터는 인공 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하며, 여기서 프로모터는 유도성 프로모터이다.
또 다른 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물을 포함하며, 여기서 유전자 스위치 구축물은 전사 유전자 스위치 구축물이다.
또 다른 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물을 포함하며, 여기서 유전자 스위치 구축물은 전사 후 유전자 스위치 구축물이다.
본 발명은 또한 본 발명의 각막 내피 세포 집단을 포함하는 약학 조성물, 각막 내피 세포의 조성물, 또는 각막 내피 세포를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 각막 내피 세포 집단을 포함하는 약학 조성물, 각막 내피 세포의 조성물, 또는 각막 내피 세포를 제공한다.
본 발명은 또한 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 각각이 본 발명에 따른 각막 내피 세포 집단, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 각막 내피 세포 또는 각막 내피 세포 집단을 포함하는 약학 조성물, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 또는 각막 내피 세포의 유효량을 대상체에게 투여하여 대상체에서 질환을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 각각이 본 발명의 방법에 의해 제조된 각막 내피 세포 집단, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 각막 내피 세포 또는 각막 내피 세포 집단을 포함하는 약학 조성물, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 또는 각막 내피 세포의 유효량을 대상체에게 투여하여 대상체에서 질환을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 질환은 푹스 이상증, 홍채각막 내피 증후군, 후부 다형 이상증, 선천성 유전성 내피 이상증, 각막 이상증, 및 각막 이식 시 후기 내피 부전으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체는 수포성 각막병증을 초래하는 각막 부종의 증상을 나타내거나, 대상체는 콘택트 렌즈 사용 또는 백내장 수술로 인해 안 손상을 갖거나 대상체는 지속적인 수술 외상을 가지며, 방법은 각각이 본 발명에 따른 각막 내피 세포 집단, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 각막 내피 세포 또는 각막 내피 세포 집단을 포함하는 약학 조성물, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 또는 각막 내피 세포를 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체는 수포성 각막병증을 초래하는 각막 부종의 증상을 나타내거나, 대상체는 콘택트 렌즈 사용 또는 백내장 수술로 인해 안 손상을 갖거나 대상체는 지속적인 수술 외상을 가지며, 방법은 각각이 본 발명의 방법에 의해 제조된 각막 내피 세포 집단, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 각막 내피 세포, 또는 각막 내피 세포 집단, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 또는 각막 내피 세포를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 대상체를 투여하여 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 각각이 본 발명에 따른 각막 내피 세포 집단을 포함하는 조성물, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 각막 내피 세포, 또는 각막 내피 세포 집단, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 또는 각막 내피 세포를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 각각이 본 발명의 방법에 따라 제조된 각막 내피 세포 집단을 포함하는 조성물, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 각막 내피 세포, 또는 각막 내피 세포 집단, 각막 내피 세포를 포함하는 조성물, 또는 각막 내피 세포를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
한 실시양태에서, 키트는 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 다음의 상세한 설명 및 도면에 의해 추가로 예시된다.
[도 1]은 만능 줄기 세포로부터 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 생성하는 방법의 개략도이다. hPSC로부터 6일 동안 신경 능선 분화를 유도하였다. 6일 후에 배지를 성숙을 지원하는 배지로 전환하였다. 제10일에 렌티바이러스 감염을 수행하였고, 제14일과 제21일의 샘플(또는 약 d14 내지 약 d28의 샘플)을 도입된 렌티바이러스에 의해 발현되는 전사 인자의 발현에 대해 qPCR로 분석하였다.
[도 2]는 전사 인자(PITX2, FOXC1, TFAP2B 및 LMX1B)를 발현하는 렌티바이러스를 이용한 형질도입에 의해 iPSC 유래 각막 내피 전구세포에 이들 전사 인자를 도입한 후 제21일에 전사 인자의 발현 수준을 보여주는 막대 그래프 패널이다. iPSC 유래 CEC 분화의 제10일에 형질도입을 수행하였고, 분화의 제21일에 qPCR 분석을 수행하였다. 벡터 대 배양 배지의 1:10 또는 1:50의 부피 비율을 사용하여 감염을 수행하였다. 녹색 형광 단백질(GFP) 또는 폴리브렌으로 처리한 대조군 세포와 비교하여 형질도입된 세포에서 전사 인자의 발현 수준이 증가하였다.
[도 3]은 PITX2, FOXC1, TFAP2B 및 LMX1B를 단독으로 또는 다양한 조합으로 발현하는 렌티바이러스로 형질도입된 각막 내피 전구세포의 CEC 분화 동안 미성숙 내지 성숙 CEC의 마커인 COL8A1 및 성숙 CEC의 마커인 Slc4a11의 발현 수준을 보여주는 막대 그래프 패널이다. 벡터 대 배양 배지의 1:10 또는 1:50의 부피 비율을 사용하여 감염을 수행하였다. iPSC 유래 CEC 분화의 제21일에 qPCR 분석을 수행하였다. 미성숙 내지 성숙(COL8A1) 및 성숙(SLC4A11) CEC 마커는 GFP 또는 폴리브렌만으로 처리된 세포와 비교하여 상향조절되었다. 퓨로마이신 존재 시 발현 증가가 더 컸다.
[도 4]는 전사 인자를 발현하는 벡터로 안정적으로 감염된 hPSC 계통에서 전사 인자 PITX2(A), FOXC1(B) 및 TFAP2B(C)의 발현을 보여주는 막대 그래프 패널이다. 전사 인자는 단독으로 또는 다른 전사 인자와 조합하여 도입하였다. 벡터 대 배양 배지의 1:10 또는 1:50의 부피 비율을 사용한 감염 후 퓨로마이신 선택을 수행하였다. 막대 그래프 D 및 E는 안정적으로 감염된 hPSC 계통에서 다양한 전사 인자의 발현을 증가시킬 때 미성숙 내지 성숙 CEC 마커 COL8A1(D) 및 성숙 CEC 마커 SLC4A11(E)의 발현을 보여준다. 발현은 qPCR 분석에 의해 결정하였다. COL8A1(D) 및 성숙 CEC 마커 SLC4A11의 발현 수준은 GFP 단독으로 처리된 대조군 세포와 비교하여 하나 이상의 전사 인자를 발현하도록 조작된 세포에서 증가되었다.
[도 5]는 인간 각막 내피 세포에 풍부한 전사 인자 아이소형을 제시하는 표이다.
[도 6]은 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 생성된 CEC 세포 내 혈관 내피 마커 vWF 및 CD31의 RNA 발현 수준을 보여주는 막대 그래프 패널이다.
본 발명은 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 생성하는 효율적이고 효과적인 방법을 제공한다. 이 방법은 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포, 예를 들어 유도 만능 줄기 세포 또는 배아 줄기 세포에서 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시켜 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC 를 생성하는 단계를 포함한다. 이들 방법에 의해 생성된 조성물은 또한 이들 조성물을 사용하는 방법과 마찬가지로 본 발명에 의해 제공된다. CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 인간 유도 만능 줄기 세포(hiPSC), 인간 배아 줄기 세포(hESC) 및 체세포(전환분화 세포 및 신경 능선 줄기와 같은 줄기 세포 포함)를 포함하는 만능 또는 다능 줄기 세포의 지시된 분화를 통해 생성된다. 본 발명의 방법은 효율적이고 효과적이며, 본원에 개시된 다양한 적용, 예를 들어 안과 질환, 예를 들어 각막 질환의 치료에 사용될 수 있는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 생산하게 된다. 이들 세포는 치료용으로 기증된 각막을 수집하는 번거로움에 대한 대안을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
다음의 상세한 설명은 본 발명을 제조하고 사용하는 방법을 개시한다.
본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록, 먼저 특정 용어를 정의한다. 매개변수의 값 또는 값의 범위가 언급될 때마다, 언급된 값의 중간 값 및 범위도 본 발명의 일부인 것으로 의도된다는 점에 유의해야 한다.
다음 설명에서는, 설명의 목적으로, 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 구체적인 번호, 재료 및 구성이 제시된다. 그러나 본 발명이 이러한 구체적인 세부 사항 없이도 실시될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 일부 경우에, 본 발명을 모호하게 하지 않기 위해 잘 알려진 특징은 생략되거나 단순화될 수 있다. 또한, 명세서에서 "일 실시양태" 또는 "한 실시양태"와 같은 문구에 대한 언급은 해당 실시양태와 관련하여 설명된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 본 명세서의 여러 곳에 등장하는 "일 실시양태에서"와 같은 문구가 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다.
정의
달리 명시하지 않는 한, 다음 용어 각각은 본 섹션에 제시된 의미를 갖는다.
부정 관사 "a" 및 "an"은 연관 명사 중 적어도 하나를 지칭하며, "적어도 하나" 및 "하나 이상"과 상호교환적으로 사용된다.
접속사 "또는" 및 "및/또는"은 비배타적 접속사로서 상호교환적으로 사용된다.
본 출원에 따르면, "약"이라는 용어는 기준 값의 +/-5%를 의미한다.
"각막 내피 세포" 또는 "CEC"는 일반적으로 (살아있는 유기체에서) 각막의 후방 표면에 늘어서 있고 눈의 전방을 향하는 미토콘드리아 풍부 세포를 의미한다. CEC는 또한 예를 들어, 본원에 기재된 방법을 사용하여 신경 능선 줄기 세포, 배아 줄기 세포(ESC) 또는 유도 만능 줄기 세포(iPSC)의 분화에 의해 다른 세포 유형으로부터 생산될 수 있다. NCSC, ES 세포 또는 iPS 세포로부터 분화된 CEC는 CEC 마커의 발현, 주로 육각형 모양의 균일한 크기의 세포 단층을 형성하는 능력, 방수로부터 각막의 더 표면층으로 용질과 영양분의 누출을 허용하는 동시에 기질로부터 방수로 물을 반대 방향으로 능동적으로 펌핑하는 "누출 펌프"를 형성하는 능력과 같은 내인성 CEC의 속성 중 하나 이상을 나타냄으로써 식별되거나 인식될 수 있다. 예시적인 CEC 마커에는 Na+/K+ ATPase, ZO-1, KLF13, AQP1, 콜라겐 VIII, SLC16A3, CFTR, NBC1, CA2, AE2 SCL4A2, SCL16A1, CA12, CA4, FOXC1이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, CEC는 일반적으로 콜라겐 VIII, Na+K+ATPase 펌프 및 ZO-1을 발현하고 vWF 및 CD31(후자는 혈관 내피 세포에 존재)은 발현하지 않는다. 또한 CEC는 하나 이상의 각막 내피 펌프 마커(Na+/K+ ATPase, SLC4A4, SLC4A11, AQP1, CA2, CA4, CA12, SCL14A2, SLC16A1, SLC16A3, SLC16A7, CFTR, NHE1, ADCY10, 전압 의존성 음이온 채널 VDAC2 및 VDAC3, 클로라이드 채널 단백질 CLCN2 및 CLC 포함), 눈 주위 신경 능선 마커(PITX2 및 FOXC1 포함) 및/또는 세포 부착 및 매트릭스 단백질(오클루딘, 커넥신 43, 9.3E 항원, 콜라겐 III, 콜라겐 IV, N 카드헤린, VE 카드헤린, E 카드헤린, 베타 카테닌, p120, p190 라미닌 알파 4, 니도겐-2 및 네트린 4 포함)를 발현할 수 있다. 예를 들어, CEC는 적어도 하나의 각막 내피 펌프 마커, 적어도 하나의 눈 주위 신경 능선 마커, 및 적어도 하나의 세포 부착 및 매트릭스 단백질을 발현할 수 있다. 각막 내피 세포는 본원에 정의된 성숙한 각막 내피 세포를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, CEC는 CEC 성숙을 나타내는 전체 유전자 발현 프로파일을 표시한다. 전체 유전자 발현 프로파일은 당 업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 트랜스크립톰 분석 또는 마이크로어레이 분석에 의해 획득된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "성숙한 각막 내피 세포" 또는 "성숙한 CEC"는 COL8A1, COL8A2, SLC4A11 및 MRGPRX3 중 하나 이상을 포함하는 성숙한 표현형과 연관된 마커를 나타내는 CEC를 의미한다. 성숙한 CEC는 주로 육각형 또는 다각형 형태를 갖는 균일한 크기의 세포 단층을 형성하며, 여기서 세포는 서로 긴밀하게 접착되고 기질 탈수를 유지하는 장벽을 형성하는 밀착 연접을 형성하는 능력을 나타낸다. 성숙한 CEC는 부분적으로 성숙한 CEC의 서로 긴밀한 접착, 밀착 연접을 형성하는 능력, 세포 간의 밀착 연접 수 및 각막 내피 펌프를 조절하는 단백질의 발현으로 인해 높은 수준의 펌프 기능을 나타낸다. 밀착 연접은 장벽을 형성하여 기질로의 물의 흐름을 감소시키고 향상된 펌프 활성은 각막의 적절한 체액 수준 유지를 향상시킨다. 성숙한 각막 내피 세포는 또한 산화 스트레스에 대한 저항성을 나타낼 수도 있다. 성숙한 각막 내피 세포는 펌프 기능과 관련된 마커, 예를 들어 SLC4A11 및 SLC4A4를 발현할 수 있다. 성숙한 각막 내피 세포에서 발현될 수 있는 펌프 기능과 관련된 추가 마커에는 Na+/K+ ATPase, AQP1, CA2, CA4, CA12, SCL14A2, SLC16A1, SLC16A3, SLC16A7, CFTR, NHE1, ADCY10, 전압 의존성 음이온 채널 VDAC2 및 VDAC3, 클로라이드 채널 단백질 CLCN2 및 CLC가 포함된다.
성숙한 CEC는 생체 내에서 효능을 나타낼 수 있다. 예를 들어 성숙한 각막 내피 세포를 각막 장애가 있는 대상체에게 이식한 후, 성숙한 각막 내피 세포는 수용 각막에 생착되어 밀착 연접을 형성하는 세포 단층을 형성할 수 있다. 생착은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 생착은 생체재료를 활용한 생체공학 각막 이식편을 사용하여 달성될 수 있다(예를 들어, 2019년 4월 11일에 출원된 PCT 공개 번호 WO 2019/198086 참조). 밀착 연접의 형성 및 펌프 기능과 관련된 마커의 발현으로 인해 생체 내 성숙한 CEC는 수용 각막의 펌프 기능을 향상시켜 각막의 투명도를 높일 수 있다. 이식된 성숙한 CEC는 또한 수용 각막의 두께를 감소시키고 수용 각막의 투명도를 높일 수 있다. 성숙한 각막 내피 세포에서 발현될 수 있는 추가 마커에는 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B, LMX1B, AQP1, ATP1A1, TJP1, NCAM1, CDH2, SLC4A4, CD166, POU6F2, CD248 및 MRGPRX3이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 성숙한 각막 내피 세포에서 발현되는 마커는 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2b, LMX1B 및 MRGPRX3이다. 한 실시양태에서, 성숙한 각막 내피 세포에서 발현되는 마커는 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B 및 LMX1B이다. 한 실시양태에서, 성숙한 각막 내피 세포에서 발현되는 마커는 COL8A1, COL8A2, SLC4A11 및 MRGPRX3이다.
"신경 능선 줄기 세포" 또는 "NCSC"는 일반적으로 멜라닌 세포, 두개안면 골격, 말초 신경계, 신경 교세포, 평활근, 각막 세포, 및 각막 내피와 같은 다양한 세포 유형을 생성하는 발생 가능성을 갖는 신경 전구세포를 지칭한다. 신경 능선 줄기 세포는 예를 들어, 본원에 기재되거나 WO/2010/096496 또는 U.S. 9,752,118(이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 이중 SMAD 억제제를 사용하여, iPSC 또는 hES 세포로부터 분화될 수 있다. 신경 능선 줄기 세포는 Wnt 아고니스트(예를 들어, Wnt3a 및/또는 (2'Z,3'E)-6-브로모인디루빈-3'-옥심(BIO))와 SMAD 억제제(예컨대, SB431542 및/또는 Noggin)의 조합을 사용하여 hES 세포 또는 iPSC로부터 분화될 수 있다; 문헌[Menendez et al., PNAS Nov. 29, 2011 vol. 108 no. 48 19240-19245]을 참조한다. 예를 들어, hESC를 SB431542 및 BIO(Noggin 유무에 관계없이)와, 또는 Wnt3a 및 SB431542와 접촉시킨 후 NCSC의 효율적인 유도가 보고되었다. NCSC는 또한 예를 들어 MS5 기질 영양 세포에서 hES 세포를 배양함으로써, 신경 로제트의 배양물로부터 얻을 수 있다(전체가 본원에 참고로 포함된 Lee, et al., Stem Cells 25 (8), 1931-1393 (2007) 참조). NCSC는 또한 발생 중인 배아, 신경관, 좌골 신경, 내장 및 후근 신경절; 청소년 및 성인의 후근 신경절, 골수, 피부, 심장, 각막, 치아 및 카라토이드체를 비롯한 다양한 조직으로부터 얻을 수 있다(Nagoshi et al., Journal of Cellular Biochemistry 107:1046-1052 (2009); Crane and Trainor, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2006. 22:267-86; 및 Blum, Brain Research Bulletin 83 (2010) 189-193, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).
신경 능선 줄기 세포는 본원에서 식별되고 당 업계에 공지된 마커의 발현에 의해 식별될 수 있다. 예시적인 신경 능선 줄기 세포 마커에는 SOX10, AP2, HNK1, PAX3, PAX7 및 p75(NGFR)뿐만 아니라 Pax6 발현이 낮거나 없는 것이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 눈 주위 중간엽(POM)은 TFAP2B 및/또는 LMX1B도 발현할 수 있는 PITX2 및 FOXC1에 대해 양성인 신경 능선 세포의 부분 집단이다.
"각막 내피 전구세포"라는 용어는 일반적으로 초기 내지 중기 CEC 마커(ZO1, Na+/K+ ATPase, N-카드헤린, NCAM1, CD166, PITX2, FOXC1, COL8A1, TFAP2B, SLC4A4)의 발현, 및 다각형 또는 육각형 세포 단층을 형성하는 능력과 같은 CEC의 일부 특징을 획득하기 시작하는 신경 능기 이후 세포를 의미한다. 이들 세포는 반드시 성숙한 CEC와 동등하거나 동일한 % 발현 수준의 CEC 마커를 발현하는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "마커" 또는 "세포 마커"는 그의 존재가 특정 세포 또는 세포 유형을 식별하는 유전자(예를 들어, RNA) 또는 단백질을 의미한다. 세포에 대한 마커는 하나의 마커에 제한되지 않을 수 있으며, 마커는 지정된 그룹의 마커가 세포 또는 세포 유형을 다른 세포 또는 세포 유형과 식별할 수 있도록 하는 마커의 "패턴", 예를 들어 일부 마커의 발현 및 다른 세포 유형을 나타내는 다른 마커의 부재 또는 낮은 발현을 포함하는 패턴을 지칭할 수 있다. 예를 들어, CEC(예를 들어 성숙한 CEC) 집단은 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 마커에 대해 양성일 수 있고 다른 세포 유형을 나타내는 마커에 대해 음성, 예컨대 다른 내피 세포 유형 상에 발현되는 마커의 부재, hES 세포 또는 iPSC에 의해 발현되는 마커의 부재, 및/또는 신경 능선 줄기 세포에 의해 발현되는 마커의 부재일 수 있다. 추가적으로, 마커 발현이 세포 염색 방법(예를 들어, 면역형광 등)에 의해 검출될 때, 세포는 마커 ZO-1의 밀착 연접 국소화와 같은 예상되는 염색 패턴이 주어지면 특정 마커에 대해 양성인 것으로 식별될 수 있다. 마커의 발현은 웨스턴 블롯팅, mRNA 증폭 기반 방법(예를 들어, 역전사를 포함할 수 있고 단일 세포 또는 다중 세포로부터의 발현 검출하는 데에 적용될 수 있는 PCR, 등온 증폭 등), 노던 블롯팅, 면역염색 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 검출될 수 있다. 추가적으로, 상기 마커의 발현은 전술한 마커 중 하나의 프로모터 또는 이의 단편과 같은 세포 유형 특이적 발현을 부여하는 유전적 요소의 제어 하에 리포터 구축물(예컨대, 발현이 시각적으로 검출될 수 있는 형광 단백질, 발현이 항생제의 존재하에 세포 생존에 의해 검출될 수 있는 항생제 내성 유전자 등)의 발현에 의해 추정될 수 있다. 문헌의 예시적인 리포터 구축물은 ES 세포에서 각각 GFP 및 루시퍼라제의 발현을 유도하는 pOCT4-GFP 및 pOCT4-LUC 유전자이며, 이들 중 어느 하나의 발현은 기존 방법론을 사용하여 쉽게 검출될 수 있다. 사용될 수 있는 마커 발현을 검출하는 추가 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 문헌[Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology (Current Protocols, 1988); Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology (Current Protocols; 5th Edition, 2002); Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd edition, 2001); Sambrook et al., The Condensed Protocols from Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2006), 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨]을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 발현 또는 활성의 수준을 지칭할 때 "증가" 또는 "증가된"은 발현 또는 활성의 대조군 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 의미한다. 발현 또는 활성의 수준을 지칭할 때 "증가된"도 발현 또는 활성의 대조군 수준에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 증가를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "발현을 증가시키는 단계"는 전사 인자의 내인성 핵산 수준 및/또는 단백질 수준에 비해 본원에 개시된 전사 인자를 코딩하는 핵산, 예를 들어 RNA 또는 DNA의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 단계 및/또는 본원에 개시된 전사 인자의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 단계를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 세포(예를 들어, 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포, 예를 들어, 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포)를 적어도 하나의 전사 인자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 바이러스 벡터로 세포(예를 들어, 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포, 예를 들어 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포)의 형질도입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 적어도 하나의 전사 인자 코딩하는 발현 벡터로 세포(예를 들어, 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포, 예를 들어 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포)의 형질감염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현 증가는 세포(예를 들어 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포, 예를 들어 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포)에서 적어도 하나의 전사 인자의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현 증가는 세포(예를 들어 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포, 예를 들어 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포)에서 적어도 하나의 전사 인자의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 79%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 또는 1000%의 증가를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 발현 또는 활성의 수준을 지칭할 때 "감소" 또는 "감소된"은 발현 또는 활성의 대조군 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 감소를 의미한다. 발현 또는 활성의 수준을 지칭할 때 "감소된"도 발현 또는 활성의 대조군 수준에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 79%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 감소를 의미한다.
본 발명의 다양한 방법론은 값, 수준, 특징, 특성 및/또는 속성을 "대조군"과 비교하는 단계를 포함한다. "대조군"은 비교 목적에 유용한 당업자에게 친숙한 임의의 대조군 또는 표준일 수 있다. 한 실시양태에서, "대조군"은 본원에 기재된 바와 같이 세포, 예를 들어 만능 줄기 세포, 각막 내피 전구세포, CEC, 예를 들어, 성숙한 CEC에서 전사 인자의 발현을 증가시키기 전에 결정된 값, 수준, 특징, 특성, 속성 등이다. 예를 들어, 세포 집단에서 전사 인자의 발현 수준, CEC 계통의 세포 마커의 발현 수준, CEC, 예를 들어, 성숙한 CEC 활성 또는 형태, 예를 들어 펌프 기능, 산화 스트레스에 대한 저항성 또는 밀착 연접 형성은 세포에서 전사 인자를 발현시키기 전에 또는 전사 인자의 부재 하에서 결정될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, "대조군"은 예를 들어 정상적인 형질을 나타내는 세포 또는 유기체, 예를 들어 대조군 또는 정상 세포 또는 유기체에서 결정되는 값, 수준, 특징, 특성, 속성 등이다. 또 다른 실시양태에서, "대조군"은 전사 인자의 발현 이전에 결정된 미리 정의된 값, 수준, 특징, 특성, 속성 등이다. 또 다른 실시양태에서, "대조군"은 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC에 대한 대조군일 수 있는 각막 내피 전구세포를 의미한다.
"대조군 세포"는 전사 인자를 발현하는 세포와 비교되는 세포를 의미할 수 있다. "대조군 세포"는 전사 인자를 발현하지 않을 수 있다. "대조군 세포"는 투여량, 기간 등을 포함하는 다양한 조건하에서 이것이 대조군인 세포와 비교하여 전사 인자를 발현하는 발현 벡터와 접촉되었을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "내인성"은 세포 내 또는 세포 게놈 내 자연 위치에 있는 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, 유전자, 펩티드 또는 폴리펩티드의 천연 형태를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "외인성"은 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, 유전자, 펩티드 또는 폴리펩티드가 세포 외부 또는 세포 게놈 외부에서 유래함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "성숙"은 세포, 예를 들어 각막 내피 전구세포가 더욱 특수화되고/거나 기능적이 되도록, 예를 들어 생체 내 기능적 상태와 유사하게 되도록 하는데 필요한 과정을 의미한다. 한 실시양태에서, 각막 내피 전구세포가 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC가 되는 과정을 성숙으로 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "만능 줄기 세포", "PS 세포" 또는 "PSC"는 만능 줄기 세포가 유도되는 방법에 관계없이 배아 줄기 세포, 유도 만능 줄기 세포, 및 배아 유래 만능 줄기 세포를 포함한다. 만능 줄기 세포는 기능적으로 다음 줄기 세포로 정의된다: (a) 면역결핍(SCID) 마우스에 이식될 때 기형종을 유도할 수 있는 줄기 세포; (b) 3가지 배엽 모두의 세포 유형으로 분화할 수 있는(예를 들어 외배엽, 중배엽 및 내배엽 세포 유형으로 분화할 수 있는) 줄기 세포; (c) 배아 줄기 세포의 하나 이상의 마커를 발현하는(예를 들어 OCT4, 알칼리 포스파타제, SSEA-3 표면 항원, SSEA-4 표면 항원, NANOG, TRA-1-60, TRA-1-81, SOX2, REX1 등을 발현하는) 줄기 세포; (d) 자가 재생이 가능한 줄기 세포. "만능성"이라는 용어는 신체 또는 체세포(즉, 고유 배아)의 모든 계통을 형성하는 세포의 능력을 의미한다. 예를 들어, 배아 줄기 세포와 유도 만능 줄기 세포는 외배엽, 중배엽, 내배엽의 3가지 배엽층 각각으로부터 세포를 형성할 수 있는 만능 줄기 세포의 일종이다. 만능성은 완전한 유기체를 생성할 수 없는 불완전하거나 부분적으로 만능성인 세포부터 완전한 유기체를 생성할 수 있는 보다 원시적이고 보다 만능성인 세포(예를 들어, 배아 줄기 세포)에 이르는 발생 능력의 연속체이다. 예시적인 만능 줄기 세포는 예를 들어 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예시적인 만능 줄기 세포에는 배반포 단계 배아의 내부 세포괴로부터 유래된 배아 줄기 세포, 분열 단계 또는 상실기 배아의 하나 이상의 할구로부터 유래된 배아 줄기 세포(선택적으로 배아의 나머지 부분을 파괴하지 않고서), 체세포를 만능성 상태로 리프로그래밍하여 생성된 유도 만능 줄기 세포, 및 배아 생식세포(EG) 세포로부터 생성된 만능 세포(예를 들어, FGF-2, LIF 및 SCF의 존재 하에서 배양함으로써)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 배아 줄기 세포는 수정 또는 체세포 핵 이식(SCNT), 처녀생식 및 남성생식을 포함한 무성생식 수단에 의해 생성된 배아 물질로부터 생성될 수 있다.
한 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 예를 들어 수명, 효능, 귀소를 증가시키거나, 면역 반응을 예방 또는 감소시키거나, 그러한 만능 줄기 세포로부터 얻은 세포(예를 들어 각막 내피 세포)에 원하는 인자를 전달하기 위해 유전적으로 조작되거나 달리 변형될 수 있다. 예를 들어, 만능 줄기 세포 및 그에 따라 생성된 분화 세포는 베타 2 마이크로글로불린, 클래스 I 유전자(HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F 및 HLA-G 포함), TAP1, TAP2, Tapasin, CTIIA, RFX5, TRAC 또는 TRAB 유전자의 발현이 결여되거나 감소되도록 조작되거나 달리 변형될 수 있다, WO2012145384 및 WO2013158292(그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 세포, 예컨대 만능 줄기 세포 및 생성된 분화 세포, 예컨대 성숙한 CEC는 베타-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자에 유전적으로 조작된 파괴를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 직접적으로 또는 링커 서열을 통해 간접적으로, HLA-1α 사슬의 적어도 일부에 공유적으로 연결된 B2M 단백질의 적어도 일부를 포함하는 단일 사슬 융합 인간 백혈구 항원(HLA) 클래스 I 단백질을 코딩할 수 있는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, HLA-1α 사슬은 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F 및 HLA-G로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세포는 인간 백혈구 항원(HLA) 클래스 II 관련 유전자에 유전적으로 조작된 파괴를 포함한다. 일부 실시양태에서, HLA 클래스 II 관련 유전자는 조절 인자 X 관련 안키린 함유 단백질(RFXANK), 조절 인자 5(RFX5), 조절 인자 X 관련 단백질(RFXAP), 클래스 II 트랜스활성제(CIITA), HLA-DPA(α 사슬), HLA-DPB(β 사슬), HLA-DQA, HLA-DQB, HLA-DRA, HLA-DRB, HLA-DMA, HLA-DMB, HLA-DOA 및 HLA-DOB로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 세포는 단일 사슬 융합 HLA 클래스 II 단백질 또는 HLA 클래스 II 단백질을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
만능 줄기 세포 및 생성된 분화 세포는 유전자의 발현을 증가시키기 위해 조작되거나 달리 변형될 수 있다. 한 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 본 발명의 전사 인자 중 하나 이상을 발현하거나 그의 발현을 증가시키도록 조작될 수 있다. AAV 벡터와 같은 바이러스 벡터, 아연 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성제 유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), 및 게놈 조작을 위한 CRISPR/Cas 기반 방법의 사용뿐만 아니라 안티센스 및 RNA 간섭과 같은 전사 및 번역 억제제의 사용(안정적으로 통합된 벡터 및 에피솜 벡터를 사용하여 달성할 수 있음)을 포함하여 하나 이상의 유전자(또는 단백질)의 발현을 조절하기 위해 세포를 조작하는 다양한 기술이 있다.
"배아" 또는 "배아의"라는 용어는 모체 숙주의 자궁막에 이식되지 않은 발생 중인 세포괴를 의미한다. "배아 세포"는 배아로부터 단리되거나 배아에 포함된 세포이다. 여기에는 2-세포 단계 초기에 얻은 할구 또는 추출 후 응집된 할구도 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "배아 유래 세포"(EDC)는 상실배 유래 세포, 내부 세포괴, 배아 방패 또는 배반엽상층의 세포를 포함하는 배반포 유래 세포, 또는 원시 내배엽, 외배엽, 및 중배엽 및 그 파생물을 포함한 초기 배아의 기타 만능 줄기 세포를 광범위하게 지칭한다. "EDC"에는 또한 응집된 단일 할구 또는 다양한 발생 단계의 배아로부터의 할구 및 세포괴가 포함되지만, 세포주로서 계대된 인간 배아 줄기 세포는 제외된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "배아 줄기 세포", "ES 세포" 또는 "ESC"는 배반포 또는 상실배의 내부 세포괴로부터 단리되고 세포주로서 연속적으로 계대된 세포를 광범위하게 지칭한다. 이 용어는 또한 바람직하게는 배아의 나머지 부분을 파괴하지 않고 배아의 하나 이상의 할구로부터 단리된 세포를 포함한다(예를 들어, Chung et al., Cell Stem Cell. 2008 Feb 7;2(2): 1 13-7; 미국 공개 번호 20060206953; 미국 공개번호 2008/0057041 참조, 이들 각각은 이로써 전체 내용이 참고로 포함됨). ES 세포는 난세포와 정자의 수정 또는 DNA, 핵 이식, 처녀생식, 또는 HLA 영역에서 동형접합성을 갖는 ES 세포를 생성하는 임의의 수단에 의해 유도될 수 있다. ES 세포는 또한 정자와 난세포의 융합, 핵 이식, 처녀생식, 또는 염색질의 리프로그래밍 및 리프로그래밍된 염색질의 세포를 생성하는 형질막으로의 후속 통합에 의해 생성된 접합체, 할구 또는 배반포 단계의 포유류 배아로부터 유래된 세포를 의미할 수도 있다. 한 실시양태에서, 배아 줄기 세포는 인간 배아 줄기 세포(또는 "hES 세포")일 수 있다. 한 실시양태에서, 인간 배아 줄기 세포는 수정 후 14일이 넘는 배아로부터 유래되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 인간 배아 줄기 세포는 생체 내에서 발생된 배아로부터 유래되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 인간 배아 줄기 세포는 체외 수정에 의해 생성된 착상 전 배아로부터 유래된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유도 만능 줄기 세포" 또는 "iPS 세포" 또는 "iPSC"는 일반적으로 체세포를 리프로그래밍하여 얻은 만능 줄기 세포를 의미한다. iPS 세포는 체세포에서 인자("리프로그래밍 인자"), 예를 들어 OCT4(때때로 OCT 3/4라고도 함), SOX2, MYC(예를 들어 c-MYC 또는 임의의 MYC 변이체), NANOG, LIN28 및 KLF4의 조합을 발현하거나 유도함으로써 생성될 수 있다. 한 실시양태에서, 리프로그래밍 인자는 OCT4, SOX2, c-MYC 및 KLF4를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 리프로그래밍 인자는 OCT4, SOX2, NANOG 및 LIN28을 포함한다. 특정 실시양태에서, 체세포를 성공적으로 리프로그래밍하기 위해 적어도 2개의 리프로그래밍 인자가 체세포에서 발현된다. 다른 실시양태에서, 체세포를 성공적으로 리프로그래밍하기 위해 적어도 3개의 리프로그래밍 인자가 체세포에서 발현된다. 다른 실시양태에서, 체세포를 성공적으로 리프로그래밍하기 위해 적어도 4개의 리프로그래밍 인자가 체세포에서 발현된다. 또 다른 실시양태에서, 체세포를 성공적으로 리프로그래밍하기 위해 적어도 5개의 리프로그래밍 인자가 체세포에서 발현된다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 6개의 리프로그래밍 인자, 예를 들어 OCT4, SOX2, c-MYC, NANOG, LIN28 및 KLF4가 체세포에서 발현된다. 다른 실시양태에서, 체세포를 만능 줄기 세포로 리프로그래밍하기 위해 추가적인 리프로그래밍 인자가 식별되어 단독으로 또는 하나 이상의 공지된 리프로그래밍 인자와 조합하여 사용된다.
iPS 세포는 태아, 출생 후, 신생아, 청소년 또는 성인 체세포를 사용하여 생성될 수 있다. 체세포에는 섬유아세포, 각질세포, 지방세포, 근육 세포, 기관 및 조직 세포, 및 조혈 세포(예를 들어 조혈 줄기 세포)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 혈액 세포가 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 체세포는 섬유아세포, 예를 들어 진피 섬유아세포, 윤활막 섬유아세포, 또는 폐 섬유아세포, 또는 비섬유아세포 체세포이다.
iPS 세포는 세포 은행으로부터 얻을 수 있다. 대안적으로, iPS 세포는 당 업계에 공지된 방법에 의해 새로 생성될 수 있다. iPS 세포는 조직 일치 세포 생성을 목표로 특정 환자 또는 일치 기증자의 물질을 사용하여 특이적으로 생성될 수 있다. 한 실시양태에서, iPS 세포는 실질적으로 면역원성이 아닌 보편적 공여자 세포일 수 있다.
유도 만능 줄기 세포는 체세포에서 하나 이상의 리프로그래밍 인자를 발현하거나 그의 발현을 유도함으로써 생산될 수 있다. 리프로그래밍 인자는 렌티바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 바이러스 벡터, 또는 CRISPR, Talen, 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN)와 같은 기타 유전자 편집 기술을 사용한 감염에 의해 체세포에서 발현될 수 있다. 또한, 리프로그래밍 인자는 에피솜 플라스미드와 같은 비통합 벡터, 또는 합성 mRNA와 같은 RNA 또는 센다이 바이러스와 같은 RNA 바이러스를 통해 체세포에서 발현될 수 있다. 비통합 벡터를 사용하여 리프로그래밍 인자가 발현되는 경우, 인자는 벡터를 사용한 전기천공, 형질감염 또는 체세포의 형질전환을 사용하여 세포에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 마우스 세포에서, 통합 바이러스 벡터를 사용한 4가지 인자(OCT3/4, SOX2, c-MYC 및 KLF4)의 발현은 체세포를 리프로그래밍하는 데 충분하다. 인간 세포에서, 통합 바이러스 벡터를 사용한 4가지 인자(OCT3/4, SOX2, NANOG 및 LIN28)의 발현은 체세포를 리프로그래밍하는 데 충분하다.
리프로그래밍 인자의 발현은 체세포를 리프로그래밍 인자의 발현을 유도하는 작은 유기 분자 작용제와 같은 적어도 하나의 작용제와 접촉시킴으로써 유도될 수 있다.
체세포는 또한 리프로그래밍 인자가 발현되고(예를 들어, 바이러스 벡터, 플라스미드 등을 사용하여) 리프로그래밍 인자의 발현이 유도되는(예를 들어, 작은 유기 분자를 사용하여) 조합 접근법을 사용하여 리프로그래밍될 수 있다.
리프로그래밍 인자가 세포에서 발현되거나 유도되면, 세포를 배양할 수 있다. 시간이 지남에 따라 ES 특성을 지닌 세포가 배양 접시에 나타난다. 세포는 예를 들어 ES 세포 형태에 기초하거나, 선택 가능하거나 검출 가능한 마커의 발현에 기초하여 선택되고 계대배양될 수 있다. 세포를 배양하여 ES 세포와 유사한 세포 배양물을 생산할 수 있다.
iPS 세포의 만능성을 확인하기 위해, 세포를 하나 이상의 만능성 분석으로 테스트할 수 있다. 예를 들어, ES 세포 마커의 발현에 대해 세포를 테스트할 수 있다. 세포는 SCID 마우스에 이식될 때 기형종을 생성하는 능력에 대해 평가될 수 있으며; 세포는 분화하여 세 배엽층 모두의 세포 유형을 생성하는 능력에 대해 평가될 수 있다.
iPS 세포는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 이러한 iPS 세포는 마우스와 인간 세포를 사용하여 성공적으로 생성되었다. 또한, iPS 세포는 배아, 태아, 신생아 및 성인 조직을 사용하여 성공적으로 생성되었다. 따라서, 임의의 종의 기증자 세포를 사용하여 iPS 세포를 쉽게 생성할 수 있다. 따라서, 인간, 비-인간 영장류, 설치류(마우스, 래트), 유제류(소, 양 등), 개(가정 및 야생 개), 고양이(집고양이 및 사자, 호랑이, 치타 등의 야생고양이), 토끼, 햄스터, 염소, 코끼리, 판다(자이언트 판다 포함), 돼지, 너구리, 말, 얼룩말, 해양 포유류(돌고래, 고래 등) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 종으로부터 iPS 세포를 생성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량"은 질환 치료를 위해 환자에게 투여될 때 질환에 대한 상기 치료를 수행하기에 충분한 화합물 또는 세포의 양을 광범위하게 지칭한다. 유효량은 예방에 유효한 양 및/또는 방지에 유효한 양일 수 있다. 유효량은 감소에 유효한 양, 징후/증상 발생의 방지, 징후/증상 발생의 중증도 감소, 징후/증상 발생의 제거, 징후/증상 발생의 발달 지연, 징후/증상 발생의 발달 방지, 및/또는 징후/증상 발생의 예방에 유효한 양일 수 있다. "유효량"은 질환 및 그 중증도, 치료할 환자의 연령, 체중, 병력, 감수성 및 기존 상태에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 목적상 "유효량"이라는 용어는 "치료 유효량"과 동의어이다.
용어 "접촉"(예를 들어, 각막 내피 전구세포와 같은 세포 또는 만능 줄기 세포, 예를 들어 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포를 본 발명에 따른 전사 인자(들)과 접촉시키는 것)은 전사 인자(들)를 세포에 도입하고/거나 전사 인자(들) 및 세포를 시험관 내에서 함께 인큐베이션하는(예를 들어, 전사 인자(들)을 배양 중인 세포에 첨가하는) 모든 방식을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 용어 "접촉"은 대상체에서 자연적으로 발생할 수 있는 본원에 개시된 바와 같은 전사 인자(들)에 대한 세포의 생체 내 노출을 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 세포를 본원에 개시된 바와 같은 전사 인자(들)와 접촉시키는 단계는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다. 세포는 부착 배양 또는 현탁 배양으로 처리될 수 있으며, 전사 인자(들)는 실질적으로 동시에(예를 들어, 칵테일로 함께) 또는 순차적으로(예를 들어, 첫번째 전사 인자의 첨가 후 1시간, 1일 이상 내에) 첨가될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 전사 인자(들)와 접촉된 세포는 성장 인자 또는 다른 분화제와 같은 또 다른 작용제 또는 세포를 안정화시키거나 세포를 추가로 분화시키는 환경과 동시에 또는 후속적으로 접촉될 수도 있는 것으로 이해된다. 한 실시양태에서, 세포를 전사 인자와 접촉시키는 것은 세포를 전사 인자(들)를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터로 형질도입시키거나 세포를 전사 인자(들)를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터로 형질감염시키는 것을 포함하고, 예를 들어, 만능 및/또는 분화된 세포를 예를 들어 실시예에 추가로 기재된 바와 같이, 배양하기 위해 당 업계에 공지된 조건하에서 세포를 배양하는 것을 포함할 수 있다.
"접촉"은 또한 세포, 예를 들어 만능 줄기 세포, 각막 내피 전구세포, 신경 능선 줄기 세포, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 전사 인자를 발현하는 유도성 발현 벡터의 발현을 조절하는 작용제, 예를 들어 유도성 프로모터를 포함하는 벡터 또는 유전자 스위치를 포함하는 벡터로부터 전사 인자의 발현을 활성화/유도하는 작용제, 예를 들어 소분자 작용제와 접촉시키는 것을 의미한다.
용어 "접촉"(예를 들어, 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포를 본 발명에 따른 전사 인자(들)과 접촉시키는 것)은 전사 인자(들)를 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포에 도입하고/거나 전사 인자(들) 및 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포를 시험관 내에서 함께 인큐베이션하는(예를 들어, 전사 인자(들)을 배양 중인 세포에 첨가하는) 모든 방식을 포함하도록 의도된다. 일부 실시양태에서, 용어 "접촉"은 대상체에서 자연적으로 발생할 수 있는 본원에 개시된 바와 같은 전사 인자(들)에 대한 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포의 생체 내 노출을 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포를 본원에 개시된 바와 같은 전사 인자(들)와 접촉시키는 단계는 임의의 적합한 방식으로 수행될 수 있다. 세포는 부착 배양 또는 현탁 배양으로 처리될 수 있으며, 전사 인자(들)는 실질적으로 동시에(예를 들어, 칵테일로 함께) 또는 순차적으로(예를 들어, 첫번째 전사 인자의 첨가 후 1시간, 1일 이상 내에) 첨가될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 전사 인자(들)와 접촉된 세포는 성장 인자 또는 다른 분화제와 같은 또 다른 작용제 또는 세포를 안정화시키거나 세포를 추가로 분화시키는 환경과 동시에 또는 후속적으로 접촉될 수도 있는 것으로 이해된다. 한 실시양태에서, 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포를 전사 인자와 접촉시키는 것은 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포를 전사 인자(들)를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터로 형질도입시키거나 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포를 전사 인자(들)를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터로 형질감염시키는 것을 포함하고, 예를 들어, 분화된 세포를 예를 들어 실시예에 추가로 기재된 바와 같이, 배양하기 위해 당 업계에 공지된 조건하에서 세포를 배양하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "분화"는 특화되지 않은("수임되지 않은") 또는 덜 특화된 세포가 예를 들어 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC와 같은 특화된 세포의 특징을 획득하는 과정이다. 분화된 세포는 세포 계통 내에서 보다 특화한 위치를 차지한 세포이다. 예를 들어, iPSC 또는 hES 세포는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 포함하여 다양하게 보다 분화된 세포 유형으로 분화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포의 분화는 시험관 내에서 수행되며, 생체 내 분화는 제외된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "배양된" 또는 "배양"은 특히 임의의 특정 첨가 물질을 포함하여 배양된 세포의 생명을 유지하는 데 필요한 영양분을 함유하는 배지에 세포를 두는 것을 의미한다. 세포가 유지되는 배지에 특정 물질이 포함되어 있는 경우, 상기 세포는 상기 특정 물질의 "존재 하에서" 배양된다. 배양은 페트리 접시, 배양 접시, 혈액 수집 백, 롤러 병, 플라스크, 시험관, 마이크로타이터 웰, 중공 섬유 카트리지 또는 당 업계에 공지된 임의의 다른 장치를 제한 없이 포함하여 세포가 배지에 노출된 상태로 유지될 수 있는 모든 용기 또는 장치에서 이루어질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "계대배양(subculturing 또는 passaging)"은 이전 배양물로부터 일부 또는 모든 세포를 새로운 성장 배지로 옮기고/거나 새로운 배양 접시에 플레이팅하고 세포를 추가로 배양하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수명을 연장하거나, 원하는 세포 집단을 농축하거나, 배양물에서 세포 수를 늘리기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 용어에는 일부 또는 모든 세포를 세포의 증식을 허용하는 낮은 세포 밀도로 새로운 배양 용기에 옮기거나, 배양하거나, 플레이팅하는 것이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "투여", "투여하는" 및 그의 변형은 조성물 또는 작용제를 대상체에게 도입하는 것을 의미하며, 조성물 또는 작용제의 동시 및 순차적 도입을 포함한다. "투여"는 예를 들어 치료, 약동학, 진단, 연구, 위약 및 실험 방법을 의미할 수 있다. "투여"는 또한 시험관 내 및 생체 외 치료를 포함한다. 투여에는 자가 투여와 타인에 의한 투여가 포함된다. 투여는 임의의 적합한 경로로 수행될 수 있다. 적합한 투여 경로는 조성물 또는 작용제가 의도된 기능을 수행하도록 허용한다. 예를 들어, 적합한 경로가 정맥 내인 경우, 대상체의 정맥에 조성물 또는 작용제를 도입함으로써 조성물이 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "대상체", "개체", "숙주" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 진단, 치료 또는 치료법이 요구되는 임의의 포유동물 대상체, 특히 인간을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료 및 수의학 적용 모두에 적용 가능하다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이고, 특정 실시양태에서 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 활성제(예를 들어 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC)의 "치료량", "치료 유효량", "유효량" 또는 "약학적 유효량"이라는 용어는 치료의 의도된 이익을 제공하기에 충분한 양을 지칭하는 데 상호교환적으로 사용된다. 그러나 투여량 수준은 손상 유형, 연령, 체중, 성별, 환자의 의학적 상태, 병태의 중증도, 투여 경로, 예상되는 세포 생착, 장기 생존, 및/또는 사용된 특정 활성제를 포함하는 다양한 인자에 기초한다. 따라서 투여량 요법은 매우 다양할 수 있지만 표준 방법을 사용하여 의사가 일상적으로 결정할 수 있다. 추가로, "치료량", "치료 유효량" 및 "약학적 유효량"이라는 용어는 기재된 본 발명의 조성물의 예방적 또는 방어적 양을 포함한다. 기재된 발명의 예방적 또는 방어적 적용에서, 약학 조성물 또는 약제는 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그렇지 않으면 위험이 있는 환자에게 질환, 장애 또는 병태의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 그 합병증, 및 질환, 장애 또는 병태의 발생 중에 나타나는 중간 병리학적 표현형을 포함하여 질환, 장애 또는 병태의 위험을 제거 또는 감소시키거나, 그의 중증도를 낮추거나, 그의 발병을 지연시키기에 충분한 양으로 투여된다. 일반적으로 최대 용량, 즉 일부 의학적 판단에 따라 가장 안전한 용량을 사용하는 것이 바람직하다. "용량" 및 "투여량"이라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료 효과"는 바람직하고 유익하다고 판단되는 치료 결과를 의미한다. 치료 효과에는 질환 발현의 정지, 감소 또는 제거가 직접적으로 또는 간접적으로 포함될 수 있다. 치료 효과는 또한 질환 발현 진행의 정지, 감소 또는 제거를 직접적으로 또는 간접적으로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 치료제(예를 들어, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC)의 경우, 치료 유효량은 초기에 예비 시험관 내 연구 및/또는 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 치료 유효량은 또한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 적용되는 용량은 투여되는 화합물의 상대적 생체이용률 및 효력에 기초하여 조정될 수 있다. 위에서 설명한 방법 및 다른 잘 알려진 방법을 기반으로 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 당업자의 능력 내에 있다.
약동학적 원리는 허용될 수 없는 부작용을 최소화하면서 원하는 정도의 치료 효능을 얻기 위해 투여량 요법을 수정하기 위한 기초를 제공한다. 작용제의 약물의 혈장 농도를 측정할 수 있고 치료 범위와 관련시킬 수 있는 상황에서는 투여량 조정에 대한 추가 지침을 얻을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료하다", "치료하는" 및/또는 "치료"에는 병태의 제거, 실질적 억제, 진행의 둔화 또는 역전, 병태의 임상 증상의 실질적 개선, 또는 병태(예를 들어, 병리학적 상태)의 임상 증상의 출현의 실질적 예방, 유익하거나 원하는 임상 결과의 획득이 포함된다. 치료는 추가로 다음 중 하나 이상을 달성하는 것을 의미한다: (a) 장애의 중증도를 감소시키는 것; (b) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 발전을 제한하는 것; (c) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 악화를 제한하는 것; (d) 이전에 장애(들)를 앓았던 환자에서 장애(들)의 재발을 제한하는 것; 및 (e) 이전에 해당 장애(들)에 대해 증상이 없었던 환자의 증상 재발을 제한하는 것.
약리학적 및/또는 생리학적 효과와 같은 유익하거나 원하는 임상 결과에는 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않은 대상체에서 질환, 장애 또는 병태가 발생하는 것을 방지하는 것(예방적 치료), 질환, 장애 또는 병태의 증상 완화, 질환, 장애 또는 병태의 정도 감소, 질환, 장애 또는 병태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환, 장애 또는 병태의 확산 방지, 질환, 장애 또는 병태 진행의 지연 또는 둔화, 질환, 장애 또는 병태의 개선 또는 경감, 및 이들의 조합, 게다가 치료를 받지 않은 경우 예상 생존과 비교하여 생존 연장이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이 질환의 "징후"는 환자의 검사에서 발견할 수 있는 질환을 나타내는 임의의 이상; 질환의 주관적인 표시인 증상과 달리 질환의 객관적인 표시를 광범위하게 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 질환의 "증상"은 환자가 경험하고 질환을 나타내는 임의의 병적 현상 또는 구조, 기능 또는 감각의 정상으로부터의 이탈을 광범위하게 지칭한다.
I. 본 발명의 방법
본 발명은 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 성숙을 촉진하기 위해 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시켜 성숙하고 기능적인 CEC를 생산할 수 있는 단계를 포함하는 방법의 발견에 기초한다. 본 발명의 방법은 효율적이고 효과적이며, 본원에 개시된 다양한 적용, 예를 들어, CEC에 영향을 미치거나 이의 이식 또는 투여에 의한 치료가 가능한 질환 또는 장애(예를 들어 푹스 이상증, 홍채각막 내피 증후군, 후부 다형 이상증, 및 선천성 유전성 내피 이상증과 같은 원발성 질환, 및 효과적인 치료가 각막 내피의 교체인 각막 이상증을 포함하는 2차 질환, 또는 대상체가 수포성 각막병증을 초래하는 각막 부종의 증상을 나타내는 경우, 대상체가 콘택트 렌즈 사용 또는 백내장 수술로 인해 안 손상을 갖는 경우, 또는 대상체가 각막 이식을 고려하고 있는 경우를 포함함)의 치료에 사용될 수 있는, 예를 들어 만능 줄기 세포로부터, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 생산하게 된다.
일부 실시양태에서, PITX2의 발현 증가는 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, FOXC1의 발현 증가는 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, TFAP2B의 발현 증가는 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, LMX1B의 발현 증가는 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, POU6F2의 발현 증가는 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
일부 실시양태에서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 유도하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 만능 줄기 세포, 예를 들어 유도 만능 줄기 세포 또는 배아 줄기 세포로부터 유래된다. 만능 세포를 각막 내피 전구세포로 분화시키는 임의의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 각막 내피 전구세포는 본원에 기재된 바와 같이 만능 줄기 세포를 분화시킴으로써 얻을 수 있다.
일부 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하도록 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터, 예를 들어 내인성 프로모터, 인공 프로모터 또는 유도성 프로모터를 포함한다.
각막 내피 세포 생성을 위한 세포
본 발명의 특정 실시양태에서, 각막 내피 전구세포에서 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시킴으로써 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 생성하기 위한 방법 및 조성물이 개시된다. 일부 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC 및 각막 내피 전구세포는 만능 줄기 세포, 예를 들어 유도 만능 줄기 세포, 배아 줄기 세포, 태아 줄기 세포 및/또는 성체 줄기 세포로부터 유래된다. 추가 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC 및 각막 내피 전구세포는 체세포로부터 유래될 수 있다.
A. 줄기세포
발생 중인 배아에서, 줄기세포는 모든 특수 배아 조직으로 분화될 수 있다. 성체 유기체에서, 줄기 세포와 전구세포는 신체의 복구 시스템으로서 역할을 하여 특수 세포를 보충할 뿐만 아니라 혈액, 피부 또는 장 조직과 같은 재생 기관의 정상적인 전환을 유지한다.
인간 배아 줄기 세포(ESC), 유도 만능 줄기 세포(iPSC)와 같은 만능 줄기 세포는 시험관 내에서 장기간 증식이 가능하면서도 각막 내피 전구세포를 포함한 신체의 모든 세포로 분화할 수 있는 잠재력을 보유하고 있다. 따라서 이들 세포는 잠재적으로 약물 개발 및 이식 요법 모두에 대해 환자별 기능적 CEC를 무제한으로 공급할 수 있다. 시험관 내에서 만능 줄기 세포를 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC로 분화시키려면 다양한 분화 단계에서 다양한 성장 인자를 첨가해야 하며 약 10~30일의 분화가 필요할 수 있다(예를 들어, [도 1] 참조). 무제한 증식 능력을 지닌 만능 줄기 세포는 CEC 분화를 위한 시작 세포 집단으로서 체세포에 비해 이점을 제공한다.
만능 줄기 세포, 예를 들어 배아 줄기(ES) 세포 또는 iPS 세포는 개시된 방법의 출발 물질일 수 있다. 본원의 임의의 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 인간 만능 줄기 세포(hPSC)일 수 있다. 만능 줄기 세포(PSC)는 영양 세포의 존재 또는 부재와 같이 당 업계에 공지된 임의의 방식으로 배양될 수 있다. 또한, 임의의 방법을 사용하여 생산된 PSC는 CEC, 예를 들어 성숙 CEC를 생산하기 위한 출발 물질로 사용될 수 있다. 예를 들어, hES 세포는 난자와 정자의 체외 수정의 산물인 배반포 단계 배아로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, hES 세포는 선택적으로 배아의 나머지 부분을 파괴하지 않고 초기 분열 단계 배아로부터 제거된 하나 이상의 할구로부터 유래될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, hES 세포는 핵 치환을 사용하여 생산될 수 있다. 추가 실시양태에서, iPSC가 사용될 수 있다. 출발 물질로는 이전에 냉동보존된 PSC를 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 한 번도 냉동보존된 적이 없는 PSC가 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, PSC는 영양 세포가 있거나 없는 조건하에 세포 외 기질에 플레이팅된다. 한 실시양태에서, PSC는 라미닌, 피브로넥틴, 비트로넥틴, Matrigel, CellStart, 콜라겐 또는 젤라틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포 외 기질에서 배양될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포 외 기질은 e-카드헤린이 있거나 없는 라미닌이다. 일부 실시양태에서, 라미닌은 라미닌 521, 라미닌 511, 또는 iMatrix511을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 영양 세포는 인간 진피 섬유아세포(HDF)와 같은 인간 영양 세포이다. 다른 실시양태에서, 영양 세포는 마우스 배아 섬유아세포(MEF)이다.
특정 실시양태에서, PSC를 배양할 때 사용되는 배지는 PSC를 배양하는 데 적합한 임의의 배지로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, PSC 배양을 지지할 수 있는 임의의 배지가 사용될 수 있다. 예를 들어, 당업자는 상업적으로 이용 가능한 배지 또는 독점 배지 중에서 선택할 수 있다.
만능성을 지원하는 배지는 당 업계에 공지된 임의의 배지일 수 있다. 일부 실시양태에서, 만능성을 지원하는 배지는 Nutristem™이다. 일부 실시양태에서, 만능성을 지원하는 배지는 TeSR™이다. 일부 실시양태에서, 만능성을 지원하는 배지는 StemFit™이다. 다른 실시양태에서, 만능성을 지원하는 배지는 Knockout™ DMEM(Gibco)이며, 이는 Knockout™ Serum Replacement(Gibco), LIF, bFGF 또는 임의의 다른 인자로 보충될 수 있다. 이러한 예시적인 배지 각각은 해당 분야에 알려져 있고 상업적으로 이용 가능하다. 추가 실시양태에서, 만능성을 지원하는 배지는 ROCK 억제제, bFGF 또는 임의의 다른 인자로 보충될 수 있다. 한 실시양태에서, bFGF는 낮은 농도(예를 들어, 4 ng/mL)로 보충될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, bFGF는 더 높은 농도(예를 들어, 100 ng/mL)로 보충될 수 있으며, 이는 분화를 위해 PSC를 프라이밍할 수 있다.
본 발명의 생산 방법에 사용되는 PSC의 농도는 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들어, 10 cm 접시를 사용하는 경우, 접시당 1Х104-1Х108개 세포, 바람직하게는 접시당 5Х104-5Х106개 세포, 더욱 바람직하게는 1Х105-1Х107개 세포를 사용한다.
일부 실시양태에서, PSC는 약 1,000-100,000개 세포/cm2의 세포 밀도로 플레이팅된다. 일부 실시양태에서, PSC는 약 5000 - 100,000개 세포/cm2, 약 5000 - 50,000개 세포/cm2, 또는 약 5000 - 15,000개 세포/cm2의 세포 밀도로 플레이팅된다. 다른 실시양태에서, PSC는 약 10,000개 세포/cm2의 밀도로 플레이팅된다.
일부 실시양태에서, 만능성을 지지하는 배지, 예를 들어 StemFit™ 또는 기타 유사한 배지는 세포를 신경 능선 줄기 세포 또는 각막 내피 전구세포로 분화시키기 위한 분화 배지로 대체된다. 일부 실시양태에서, 만능성을 지지하는 배지에서 분화 배지로의 배지 교체는 PSC의 세포 배양 동안 다양한 시점에 수행될 수 있고 PSC의 초기 플레이팅 밀도에 따라 달라질 수도 있다. 일부 실시양태에서, 배지 교체는 만능성 배지에서 PSC를 배양한 지 2-14일 후에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 배지 교체는 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일 또는 제14일에 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 유용한 줄기 세포는 배아 줄기 세포, 유도 만능 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 골수 유래 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 연골세포 전구세포, 표피 줄기 세포, 위장관 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 간 줄기 세포, 지방유래 중간엽 줄기세포, 췌장 전구세포, 모낭 줄기 세포, 내피 전구세포 및 평활근 전구세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 줄기 세포는 탯줄, 태반, 양수, 융모막 융모, 배반포, 골수, 지방 조직, 뇌, 말초혈, 위장관, 제대혈, 혈관, 골격근, 피부, 간 및 월경혈으로부터 단리된다.
다양한 공급원으로부터 인간 줄기 세포를 단리하기 위한 상세한 절차는 문헌[Current Protocols in Stem Cell Biology (2007)]에 설명되어 있으며, 이는 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다. 다양한 공급원으로부터 줄기 세포를 단리하고 배양하는 방법은 또한 미국 특허 제5,486,359호, 제6,991,897호, 제7,015,037호, 제7,422,736호, 제7,410,798호, 제7,410,773호, 제7,399,632호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
B. 체세포
본 발명의 특정 측면에서, 전환분화 방법, 즉 하나의 체세포 유형을 다른 체세포 유형으로 직접 전환하는 방법, 예를 들어 다른 체세포로부터 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 유도하는 방법도 제공될 수 있다. 전환분화는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 생산을 위해 체세포에서 이러한 유전자의 발현 수준을 증가시키기 위해 CEC 분화 전사 인자 유전자 또는 유전자 산물의 사용을 포함할 수 있다.
그러나 인간의 체세포, 특히 살아있는 기증자의 체세포는 공급이 제한될 수 있다. CEC 분화를 위한 출발 세포의 무제한 공급을 제공하기 위해, 체세포는 hTERT 및/또는 다른 종양유전자와 같은 불멸화 유전자 또는 단백질의 도입에 의해 불멸화될 수 있다. 세포의 불멸화는 (예를 들어 제거 가능한 발현 카세트를 사용하여) 가역적일 수 있거나 (예를 들어 유도성 프로모터를 사용하여) 유도성일 수 있다.
본 발명의 특정 측면에서 체세포는 일차 세포(비불멸화 세포), 예를 들어 동물로부터 새로 단리된 세포일 수 있거나, 세포주로부터 유래될 수 있다(불멸화 세포). 세포는 대상체로부터 단리한 후 세포 배양에서 유지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포는 본 발명의 방법에 사용되기 전에 1회 초과(예를 들어, 2-5회, 5-10회, 10-20회, 20-50회, 50-100회 이상) 계대배양된다. 일부 실시양태에서, 세포는 본 발명의 방법에 사용되기 전에 1회, 2회, 5회, 10회, 20회 또는 50회 이하로 계대배양되었을 것이다.
본원에서 사용되거나 기재된 체세포는 천연 체세포, 또는 조작된 체세포, 즉 유전적으로 변경된 체세포일 수 있다. 본 발명의 체세포는 전형적으로 예를 들어 인간 세포, 영장류 세포 또는 마우스 세포와 같은 포유동물 세포이다. 이는 잘 알려진 방법으로 얻을 수 있으며 살아있는 체세포를 포함하는 임의의 기관 또는 조직, 예를 들어 혈액, 골수, 피부, 폐, 췌장, 간, 위, 장, 심장, 생식 기관, 방광, 신장, 요도 및 기타 요로 기관 등에서 얻을 수 있다.
본 발명에 유용한 포유동물 체세포에는 세르톨리 세포, 내피 세포, 과립막 상피 세포, 뉴런, 췌도 세포, 표피 세포, 상피 세포, 간세포, 모낭 세포, 각질 세포, 조혈 세포, 멜라닌 세포, 연골 세포, 림프구(B 및 T 림프구), 적혈구, 대 식세포, 단핵구, 단핵 세포, 심장 근육 세포 및 기타 근육 세포 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 방법은 하나 이상의 체세포, 예를 들어 체세포의 콜로니 또는 집단을 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC로 프로그래밍하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 세포 집단은 세포의 적어도 90%가 관심 표현형 또는 특징을 나타낸다는 점에서 실질적으로 균일하다. 일부 실시양태에서, 세포의 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8%, 99.9, 99.95% 이상이 관심 표현형 또는 특징을 나타낸다. 본 발명의 특정 실시양태에서 체세포는 분열하는 능력을 갖는다. 즉, 체세포는 유사분열 후 세포가 아니다.
체세포는 부분적으로 또는 완전히 분화될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 부분적으로 분화된 체세포와 완전히 분화된 체세포는 둘 다 분화되어 각막 내피 세포를 생성할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 전사 인자
CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 본원에 기재된 적어도 하나의 전사 인자의 각막 내피 전구세포에서의 발현을 증가시킴으로써 생성될 수 있다. CEC, 성숙 또는 기능을 촉진하는 데 중요한 임의의 전사 인자, 예를 들어 표 1에 기재된 전사 인자로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자가 사용될 수 있다. 표 1에 나열된 전사 인자의 모든 아이소형 및 변이체가 본 발명에 포함될 수 있다. 본 발명의 전사 인자의 특정 아이소형 또는 변이체에 대한 수탁 번호의 비제한적인 예는 표 1에 기재되어 있다.
[표 1]
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자는 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 본원에 기재된 전사 인자 조합의 각막 내피 전구세포에서의 발현을 증가시킴으로써 생성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 PITX2 및 본원에 기재된 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 추가 전사 인자의 각막 내피 전구세포에서의 발현을 증가시킴으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 FOXC1 및 본원에 기재된 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 추가 전사 인자의 각막 내피 전구세포에서의 발현을 증가시킴으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 TFAP2B 및 본원에 기재된 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 추가 전사 인자의 각막 내피 전구세포에서의 발현을 증가시킴으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 LMX1B 및 본원에 기재된 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 추가 전사 인자의 각막 내피 전구세포에서의 발현을 증가시킴으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 POU6F2 및 본원에 기재된 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 추가 전사 인자의 각막 내피 전구세포에서의 발현을 증가시킴으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전사 인자의 조합은 표 1A에 기재된 전사 인자의 조합으로부터 선택된다:
[표 1A]
일부 실시양태에서, 전사 인자는 페어드-유사 호메오도메인 전사 인자 2(PITX2)이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "PITX2"는 잘 알려진 유전자 및 단백질을 의미한다. PITX2라는 용어는 단백질 아이소형 및 선택적으로 스플라이싱된 변이체 또는 전사체 변이체를 포함한다. PITX2는 뇌하수체 호메오박스 2, ARP1, Brx1, IDG2, IGDS, IGDS2, IHG2, IRID2, Otlx2, PTX2, RGS, RIEG, RIEG1, RS, 페어드-유사 호메오도메인 2 및 ASGD4로도 알려져 있다. PITX2 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 프로콜라겐 리실 수산화효소 유전자 발현을 조절하는 전사 인자이며 눈, 치아 및 복부 기관의 발생에 관여한다. 인간 PITX2 mRNA 전사체의 서열은 미국 국립 생명공학 정보 센터(NCBI) Ref Seq 수탁 번호 NM_153427(서열 번호 1)에서 찾을 수 있다. PITX2 아이소형에는 PITX2 아이소형 2(NM_001204397, 서열 번호 2), PITX2 아이소형 3(NM_001204398, 서열 번호 3), PITX2 아이소형 4(NM_001204399, 서열 번호 4), PITX2 아이소형 5(NM_000325, 서열 번호 5) 및 PITX2 아이소형 6(NM_153426, 서열 번호 6)이 포함된다.
PITX2 mRNA 서열의 추가 예는 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스, 예를 들어 GenBank, UniProt 및 OMIM을 사용하여 쉽게 이용 가능하다.
PITX2의 예시적인 서열은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열, 또는 이로부터 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2는 서열 번호 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 PITX2의 발현을 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 20배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 50배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 100배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 200배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 500배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10,000배의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 전사 인자는 포크헤드 박스 C1(FOXC1)이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "FOXC1"은 잘 알려진 유전자 및 단백질을 의미한다. FOXC1이라는 용어는 단백질 아이소형 또는 선택적으로 스플라이싱된 변이체 또는 전사체 변이체를 포함한다. FOXC1은 ARA, FKHL7, FREAC-3, FREAC3, IGDA, IHG1, IRID1, RIEG3, 포크헤드 박스 C1, ASGD3으로도 알려져 있다. FOXC1 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 배아 및 안구 발생을 조절하는 역할을 하는 전사 인자이다. 인간 FOXC1 mRNA 전사체의 서열은 미국 국립 생명공학 정보 센터(NCBI) Ref Seq 수탁 번호 NM_001453(서열 번호 7)에서 찾을 수 있다. FOXC1 mRNA 서열의 추가 예는 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스, 예를 들어, GenBank, UniProt 및 OMIM을 사용하여 쉽게 이용 가능하다.
FOXC1의 예시적인 서열은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열, 또는 이로부터 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서 FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 FOXC1의 발현을 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 20배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 50배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 100배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 200배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 500배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10,000배의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 전사 인자는 전사 인자 AP-2 베타(TFAP2B)이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "TFAP2B"는 잘 알려진 유전자 및 단백질을 의미한다. TFAP2B는 AP-2B, AP2-B, 전사 인자 AP-2 베타, PDA2로도 알려져 있다. TFAP2B라는 용어는 선택적으로 스플라이싱된 변이체 또는 전사체 변이체(예를 들어, TFAP2B 전사체 변이체 X) 및 단백질 아이소형을 포함한다. TFAP2B 유전자(AP2-베타)에 의해 코딩되는 단백질은 배아 발생 동안 세포 증식을 자극하고 특정 세포 유형의 최종 분화를 억제하는 것으로 생각되는 전사 인자이다. 인간 TFAP2B mRNA 전사체의 서열은 미국 국립 생명공학 정보 센터(NCBI) Ref Seq 수탁 번호 NM_003221(서열 번호 8)에서 찾을 수 있다. TFAP2B mRNA 서열의 추가 예는 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스, 예를 들어 GenBank, UniProt 및 OMIM을 사용하여 쉽게 이용 가능하다.
TFAP2B의 예시적인 서열은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열, 또는 이로부터 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 TFAP2B의 발현을 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 20배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 50배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 100배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 200배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 500배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10,000배의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 전사 인자는 LIM 호메오박스 전사 인자 1 베타(LMX1B)이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "LMX1B"는 잘 알려진 유전자 및 단백질을 의미한다. LMX1B라는 용어는 단백질 아이소형과 선택적으로 스플라이싱된 변이체 또는 전사체 변이체를 포함한다. LMX1B는 LMX1.2, NPS1, LIM 호메오박스 전사 인자 1 베타, FSGS10으로도 알려져 있다. LMX1B 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 척추동물 사지의 등배쪽 패턴화에 중요한 역할을 하는 전사 인자이다. 인간 LMX1B mRNA 전사체의 서열은 미국 국립 생명공학 정보 센터(NCBI) Ref Seq 수탁 번호 NM_001174146(서열 번호 9)에서 찾을 수 있다. LMX1B 아이소형에는 LMX1B 아이소형 2(NM_002316, 서열 번호 10) 및 LMX1B 아이소형 3(NM_00117, 서열 번호 11)이 포함된다. LMX1B mRNA 서열의 추가 예는 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스, 예를 들어 GenBank, UniProt 및 OMIM을 사용하여 쉽게 이용 가능하다.
LMX1B의 예시적인 서열은 서열 번호 9-11 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 및 이로부터 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 9-11 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B는 서열 번호 9-11의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 LMX1B의 발현을 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 20배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 50배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 100배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 200배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 500배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10,000배의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, 전사 인자는 POU 클래스 6 호메오박스 2(POU6F2)이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "POU6F2"는 잘 알려진 유전자 및 단백질을 의미한다. POU6F2라는 용어는 선택적으로 스플라이싱된 변이체 또는 전사체 변이체 및 단백질 아이소형을 포함한다. POU6F2 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 세포 수임(commitment) 및 분화와 같은 발생 과정에 관여하는 전사 인자이다. 인간 POU6F2 mRNA 전사체의 서열은 미국 국립 생명공학 정보 센터(NCBI) Ref Seq 수탁 번호 NM_007252(서열 번호 12)에서 찾을 수 있다. POU6F2의 추가 아이소형에는 POU6F2 아이소형 2(NM_001166018, 서열 번호 13)가 포함된다. POU6F2 mRNA 서열의 추가 예는 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스, 예를 들어 GenBank, UniProt 및 OMIM을 사용하여 쉽게 이용 가능하다.
POU6F2의 예시적인 서열은 서열 번호 12-13 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 또는 이로부터 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 12-13 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2는 서열 번호 12-13의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 POU6F2의 발현을 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배 증가시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 20배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 50배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 100배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 200배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 500배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10,000배의 증가를 포함한다.
전사 인자의 발현 증가
본 발명의 전사 인자(들)를 코딩하는 핵산의 전달을 위한 벡터는 본 개시 내용의 세포, 예를 들어 각막 내피 전구세포, 신경 능선 줄기 세포 또는 만능 줄기 세포, 예를 들어 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포에서 전사 인자(들)를 발현하도록 구축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산은 DNA이다. 일부 실시양태에서, 핵산은 RNA이다. 일부 실시양태에서, 핵산은 변형된 DNA이다. 일부 실시양태에서, 핵산은 변형된 RNA이다.
추가로, 단백질 투과(transduction) 조성물 또는 방법은 또한 본 발명의 방법에서 전사 인자(들)의 발현을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
A. 핵산 전달 시스템
당업자는 표준 재조합 기술을 통해 벡터를 구축하도록 준비가 잘 되어 있을 것이다(예를 들어, Sambrook et al., 2001 및 Ausubel et al., 1996 참조, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨). 본 개시 내용의 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터에는 바이러스 벡터, 비-바이러스 벡터 및/또는 유도성 발현 벡터가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "핵산"은 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드 또는 변형된 뉴클레오티드, 및 이들의 중합체를 의미한다. 이 용어는 합성, 자연 발생 및 비자연 발생적이고, 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 가지며, 특정 경우에 참조 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 공지된 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 골격 잔기 또는 연결을 포함하는 핵산을 포함한다. 이러한 유사체의 예에는 포스포로티오에이트, 포스포라미데이트, 메틸포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산(PNA)이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "뉴클레오티드"는 당 업계에 잘 알려진 천연 염기(표준) 및 변형된 염기를 갖는 것들을 포함하는 것으로 당 업계에서 인식되는 바와 같이 사용된다. 이러한 염기는 일반적으로 뉴클레오티드 당 모이어티의 I' 위치에 위치한다. 뉴클레오티드는 일반적으로 염기, 당 및 인산염 기를 포함한다. 뉴클레오티드는 변형되지 않거나 당, 인산염 및/또는 염기 모이어티에서 변형될 수 있다(뉴클레오티드 유사체, 변형된 뉴클레오티드, 비천연 뉴클레오티드, 비표준 뉴클레오티드 등으로도 상호교환적으로 지칭됨; 예를 들어 Usman and McSwiggen, 상기 문헌; Eckstein, et al., 국제 PCT 공개 번호 WO 92/07065; Usman et al. 국제 PCT 공개 번호 WO93/15187; Uhlman & Peyman, 상기 문헌(모두 이로써 본원에 참고로 포함됨) 참조. 문헌[Limbach, et al, Nucleic Acids Res. 22:2183, 1994)에 요약된 바와 같이 당 업계에 공지된 변형된 핵산 염기의 몇몇 예가 있다. 핵산 분자에 도입될 수 있는 염기 변형의 일부 비제한적인 예에는 하이포크산틴, 퓨린, 피리딘-4-온, 피리딘-2-온, 페닐, 슈도우라실, 2,4,6-트리메톡시 벤젠, 3-메틸 우라실, 디히드로유리딘, 나프틸, 아미노페닐, 5-알킬시티딘(예를 들어, 5-메틸시티딘), 5-알킬우리딘(예를 들어, 리보티미딘), 5-할로우리딘(예를 들어, 5-브로모리딘) 또는 6-아자피리미딘 또는 6-알킬피리미딘(예를 들어, 6-메틸우리딘), 프로핀 등 이 포함된다(Burgin, et al., Biochemistry 35:14090, 1996; Uhlman & Peyman, 상기 문헌). 이러한 측면에서 "변형된 염기"는 l' 위치의 아데닌, 구아닌, 시토신 및 우라실 외의 뉴클레오티드 염기 또는 이들의 등가물을 의미한다.
벡터는 또한 유전자 전달 및/또는 유전자 발현을 추가로 조절하거나, 그렇지 않으면 표적화 세포에 유익한 특성을 제공하는 다른 성분 또는 기능을 포함할 수도 있다. 이러한 다른 성분에는 예를 들어 세포에 대한 결합 또는 표적화에 영향을 미치는 성분(세포 유형 또는 조직 특이적 결합을 매개하는 성분 포함); 세포에 의한 벡터 핵산의 흡수에 영향을 미치는 성분; 흡수 후 세포 내에서 폴리뉴클레오티드의 국소화에 영향을 미치는 성분(예를 들어, 핵 국소화 매개제); 및 폴리뉴클레오티드의 발현에 영향을 미치는 성분이 포함된다.
이러한 성분에는 또한 벡터에 의해 전달된 핵산을 흡수하고 발현하는 세포를 검출하거나 선택하는 데 사용할 수 있는 검출 가능 및/또는 선택 마커와 같은 마커가 포함될 수 있다. 이러한 성분은 벡터의 본래 특징으로 제공될 수 있거나(예컨대 결합 및 흡수를 매개하는 성분 또는 기능을 갖는 특정 바이러스 벡터의 사용), 벡터를 변형하여 이러한 기능을 제공할 수 있다. 매우 다양한 상기 벡터가 해당 기술 분야에 알려져 있으며 일반적으로 이용 가능하다. 벡터가 숙주 세포에서 유지되는 경우, 벡터는 유사분열 동안 자율 구조로서 세포에 의해 안정적으로 복제되거나, 숙주 세포의 게놈 내에 통합되거나, 숙주 세포의 핵 또는 세포질에서 유지될 수 있다.
당업자는 표준 재조합 기술을 통해 벡터를 구축하도록 잘 준비되어 있을 것이다(예를 들어, Maniatis et al., 1988 및 Ausubel et al., 1994 참조; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).
1. 바이러스 벡터
본 발명의 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 바이러스 벡터가 본 개시 내용의 특정 측면에서 제공될 수 있다. 바이러스 벡터는 바이러스 서열을 활용하여 핵산과 가능하게는 단백질을 세포에 도입하는 일종의 발현 구축물이다. 본 발명의 특정 측면의 핵산을 전달하는 데 사용될 수 있는 바이러스 벡터의 비제한적인 예는 아래에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 비통합 바이러스 벡터이다. 본 개시 내용의 예시적인 비통합 바이러스 벡터는 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터, 예를 들어 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV3B, AAV-2i8, RhlO, Rh74 등; 복제 가능, 복제 결핍 및 이들의 유전자 미포함 형태를 포함하는 아데노바이러스(Ad) 벡터, 예를 들어 Ad7, Ad4, Ad2, Ad5 등; 유인원 바이러스 40(SV-40) 벡터, 소 유두종 바이러스 벡터, 엡스타인-바 바이러스 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 하비 뮤린 육종 바이러스 벡터, 뮤린 유방 종양 바이러스 벡터, 또는 라우스 육종 바이러스 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 통합 바이러스 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 벡터이다. 레트로바이러스는 유전자를 숙주 게놈에 통합하고, 다량의 외부 유전 물질을 전달하고, 광범위한 종과 세포 유형을 감염시키고, 특수 세포주에서 포장되는 능력으로 인해 유전자 전달 벡터로서의 가능성이 있다.
일부 실시양태에서, 통합 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터(예를 들어, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 벡터(MoMLV), MSCV, SFFV, MPSV, SNV 등), 렌티바이러스 벡터(예를 들어 HIV-1, HIV-2, SIV, BIV, FIV 등으로부터 유래됨) 또는 그로부터 유래된 벡터로부터 유래된다.
재조합 벡터는 또한 비분열 세포를 감염시킬 수 있으며, 생체 내 및 생체 외 유전자 전달 및 핵산 서열의 발현 모두를 위해 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 숙주 세포(즉, 본 개시 내용의 각막 내피 전구세포 또는 CEC가 아닌 바이러스 생산 세포)는 포장 기능, 즉 gag, pol 및 env와 rev 및 tat 을 운반하는 2개 이상의 벡터로 형질감염되는 비분할 세포를 감염시킬 수 있는 재조합 렌티바이러스는 미국 특허 제5,994,136호(그 전체 내용이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
2. 에피솜 벡터 및 기타 비-바이러스 벡터
플라스미드- 또는 리포솜-기반 염색체 외(즉, 에피솜) 벡터의 사용이 또한 본 발명의 특정 측면에서 제공될 수 있다. 이러한 에피솜 벡터에는 예를 들어 oriP 기반 벡터 및/또는 EBNA-1의 유도체를 코딩하는 벡터가 포함될 수 있다. 이러한 벡터는 DNA의 큰 단편이 세포에 도입되어 염색체 외부에서 유지되고, 세포 주기당 한 번 복제되고, 효율적으로 딸 세포로 분배되고, 실질적으로 면역 반응을 유도하지 못하게 할 수 있다.
다른 염색체 외 벡터에는 다른 림프영양성 헤르페스 바이러스 기반 벡터가 포함된다. 예시적인 림프영양성 헤르페스 바이러스에는 EBV, 카포시 육종 헤르페스 바이러스(KSHV); 헤르페스 바이러스 사이미리(HS) 및 마렉병 바이러스(MDV)이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 또한 효모 ARS, 아데노바이러스, SV40 또는 BPV와 같은 에피솜 기반 벡터의 다른 공급원도 고려된다.
일부 실시양태에서, 벡터는 비-바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 플라스미드 DNA, 선형 이중 가닥 DNA(dsDNA), 선형 단일 가닥 DNA(ssDNA), 나노플라스미드, 미니서클 DNA, 단일 가닥 DNA 올리고데옥시뉴클레오티드(ssODN), DDNA 올리고뉴클레오티드, 단일 가닥 mRNA(ssRNA) 및 이중 가닥 mRNA(dsRNA)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 네이키드 핵산, 리포솜, 덴드리머, 나노입자, 지질-중합체 시스템, 고체 지질 나노입자 및/또는 리포솜 프로타민/DNA 리포플렉스(LPD)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 mRNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, mRNA는 예를 들어 수크로스-시트레이트 완충액 또는 식염수 용액에서 네이키드 변형된 mRNA로서 전달될 수 있다. 다른 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 Lipofectamine 2000, jetPEI, RNAiMAX 및/또는 Invivofectamine과 같은 형질감염 시약과 복합체화된 mRNA를 포함한다. 뉴클레아제에 의한 분해로부터 mRNA를 보호하고 음전하를 보호하기 위해 아민 함유 물질도 일반적으로 비-바이러스 벡터로 사용된다. mRNA 전달을 위해 가장 발전된 방법 중 하나는 지질 나노입자(LNP)로의 공동 제제화이다. LNP 제제는 전형적으로 (1) 다중음이온성 mRNA를 캡슐화하기 위해 3차 또는 4차 아민을 함유하는 이온화 가능한 또는 양이온성 지질 또는 중합체성 물질; (2) 세포막의 지질과 유사한 양성이온성 지질(예를 들어, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민[DOPE]); (3) LNP의 지질 이중층을 안정화시키는 콜레스테롤; 및 (4) 나노입자에 수화층을 제공하고 콜로이드 안정성을 향상시키며 단백질 흡수를 감소시키는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-지질로 구성된다. mRNA를 포함하는 예시적인 비-바이러스 벡터는 문헌[Kowalksi et al., 2019, Mol Ther.; 27(4): 710-728; 그 전체가 본원에 참고로 포함됨]에 기술되어 있다.
3. 트랜스포존 기반 시스템
특정 실시양태에 따르면, 핵산의 도입은 트랜스포존-트랜스포사제 시스템을 사용할 수 있다. 사용되는 트랜스포존 트랜스포사제 시스템은 잘 알려진 잠자는 숲속의 미녀, 개구리 왕자 트랜스포존 트랜스포사제 시스템(후자의 설명은 예를 들어 EP1507865 참조) 또는 TTAA 특이적 트랜스포존 piggyBac 시스템일 수 있다.
트랜스포존은 단일 세포의 게놈 내에서 다른 위치로 이동(전위라고 불리는 과정)할 수 있는 DNA 서열이다. 그 과정에서 돌연변이를 일으키고 게놈의 DNA 양을 변경할 수 있다. 이동성 유전 요소는 다양하며 전위 메커니즘을 기준으로 그룹화할 수 있다. 클래스 I 이동성 유전 요소, 또는 레트로트랜스포존은 먼저 RNA로 전사된 다음 역전사 효소에 의해 다시 DNA로 역전사된 다음 게놈의 또 다른 위치에 삽입되어 스스로 복제한다. 클래스 II 이동성 유전 요소는 트랜스포사제를 사용하여 게놈 내에서 "잘라내기 및 붙여넣기"를 통해 한 위치에서 또 다른 위치로 직접 이동한다.
4. 상동재조합
상동 재조합(HR)은 1980년대 중반부터 포유류 세포의 게놈 조작을 위한 표준 방법이었던 표적화된 게놈 변형 기술이다. HR의 효율성을 높이기 위해 메가뉴클레아제, 또는 I-SceI와 같은 귀소 엔도뉴클레아제의 사용을 이용해왔다. HR 효율성을 높이기 위해 천연 메가뉴클레아제와 변형된 표적 특이성을 갖춘 조작된 메가뉴클레아제가 모두 활용되어왔다. HR의 효율성을 높이는 또 다른 방법은 프로그래밍 가능한 DNA 특이성 도메인을 갖춘 키메라 엔도뉴클레아제를 조작하는 것이었다. 징크핑거 뉴클레아제(ZFN)는 징크 핑거 DNA 결합 도메인이 FokI과 같은 IIS형 제한 엔도뉴클레아제의 촉매 도메인과 융합된 상기 키메라 분자의 한 예이다. 이러한 특이성 분자의 또 다른 클래스에는 FokI과 같은 IIS형 제한 엔도뉴클레아제의 촉매 도메인에 융합된 전사 활성제 유사 이펙터(TALE) DNA 결합 도메인이 포함된다. 표적화된 게놈 변형을 촉진하는 이러한 분자의 또 다른 클래스에는 예를 들어 문헌[Ran et al., 2013); Nature Protocols 8:2281-2308; 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨]에 기술된 바와 같은 CRISPR/Cas 시스템이 포함된다.
B. 조절 요소
벡터에 포함된 진핵 발현 카세트는 바람직하게는 (5'에서 3' 방향으로) 단백질 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된 진핵 전사 프로모터, 개재 서열을 포함하는 스플라이스 신호, 및 전사 종결/폴리아데닐화 서열을 함유한다.
1. 프로모터/ 인핸서
"프로모터"는 전사 개시 및 속도가 제어되는 핵산 서열의 영역인 제어 서열이다. 이는 RNA 폴리머라제 및 기타 전사 인자와 같이 조절 단백질 및 분자가 결합하여 핵산 서열의 특정 전사를 개시할 수 있는 유전적 요소를 포함할 수 있다. "작동적으로 위치된", "작동적으로 연결된", "작동 가능하게 연결된", "제어 하에" 및 "전사 제어 하에"라는 문구는 프로모터가 해당 서열의 전사 개시 및/또는 발현을 제어하기 위해 핵산 서열과 관련하여 올바른 기능적 위치 및/또는 방향에 있음을 의미한다.
프로모터는 일반적으로 RNA 합성을 위한 시작 부위를 위치시키는 기능을 하는 서열을 포함한다. 추가 프로모터 요소는 전사 개시 빈도를 조절한다. 일반적으로 이들은 시작 부위의 상류 30-110 bp 영역에 위치하지만, 많은 프로모터가 시작 부위의 하류에도 기능적 요소를 포함하는 것으로 나타났다. 코딩 서열을 프로모터의 "제어 하에" 두기 위해, 선택된 프로모터의 "하류"(즉, 3') 전사 리딩 프레임의 전사 개시 부위의 5' 말단에 위치시킨다. "상류" 프로모터는 DNA의 전사를 자극하고 코딩된 RNA의 발현을 촉진한다.
프로모터 요소 사이의 간격은 흔히 탄력적이며, 요소가 서로에 대해 역위되거나 이동될 때 프로모터 기능이 보존된다. tk 프로모터에서는 활성이 감소하기 시작하기 전에 프로모터 요소 사이의 간격을 50 bp 간격으로 늘릴 수 있다. 프로모터에 따라 개별 요소가 협력적으로 또는 독립적으로 기능을 하여 전사를 활성화할 수 있는 것으로 보인다. 프로모터는 핵산 서열의 전사 활성화에 관여하는 시스-작용 조절 서열을 지칭하는 "인핸서"와 함께 사용될 수도 있고 사용되지 않을 수도 있다.
프로모터 및 인핸서의 핵산 서열을 합성적으로 생성하는 것 외에도, 본원에 개시된 조성물과 관련하여 PCR™을 포함하는 재조합 클로닝 및/또는 핵산 증폭 기술을 사용하여 서열을 생성할 수 있다(미국 특허 제4,683,202호 및 제5,928,906호 참조, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨). 또한, 미토콘드리아, 엽록체 등과 같은 비핵 소기관 내의 서열의 전사 및/또는 발현을 지시하는 제어 서열도 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
사용되는 프로모터는 구성적, 조직 특이적, 유도성일수 있고/거나 재조합 단백질 및/또는 펩티드의 대규모 생산에 유리한 것과 같이 도입된 DNA 분절의 높은 수준의 발현을 지시하는 적절한 조건하에서 유용할 수 있다. 예를 들어 하다. 프로모터는 인공적이거나 내인성일 수 있다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 유도성 프로모터이다. "유도성 프로모터"라는 용어는 당 업계에 공지되어 있으며 오로지 자극에 반응하여 활성을 갖는 프로모터를 의미한다. 유도성 프로모터는 내인성 또는 외인성 자극, 예를 들어 화학적 화합물(화학적 유도제)의 존재에 반응하여 또는 환경, 호르몬, 화학적 및/또는 발생적 신호에 반응하여 핵산 분자를 선택적으로 발현한다. 유도성 프로모터에는 예를 들어 빛, 열, 스트레스(예를 들어, 염 스트레스 또는 삼투압 스트레스), 식물호르몬, 상처, 또는 에탄올, 아브시스산(ABA), 자스모네이트, 살리실산, 또는 완화제와 같은 화학물질에 의해 유도되거나 조절되는 프로모터가 포함된다. 일부 실시양태에서, 유도성 프로모터는 EF1a 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 유도성 프로모터는 PGK 프로모터이다.
일부 실시양태에서, 이종 핵산은 거대세포바이러스(CMV) 즉시 초기 프로모터, RSV LTR, MoMLV LTR, 포스포글리세레이트 키나아제-1(PGK) 프로모터, 유인원 바이러스 40(SV40) 프로모터, CK6 프로모터, 트랜스티레틴 프로모터(TTR), TK 프로모터, 테트라사이클린 반응성 프로모터(TRE), HBV 프로모터, hAAT 프로모터, LSP 프로모터, 키메라 간-특이적 프로모터(LSP), E2F 프로모터, 텔로머라제(hTERT) 프로모터; 사이토메갈로바이러스 인핸서/닭 베타-액틴/토끼 베타-글로빈 프로모터(CAG) 프로모터, 신장 인자 1-알파 프로모터(EF1-알파) 프로모터, 인간 베타-글루쿠로니다제 프로모터, 닭 베타-액틴(CBA) 프로모터, 레트로바이러스성 라우스 육종 바이러스(RSV) LTR 프로모터, 디히드로폴레이트 리덕타제 프로모터 및 β-액틴 프로모터로 이루어진 군으로부터 선택된 프로모터 서열의 제어 하에 있다. 일부 실시양태에서, 이종 핵산은 CNS의 하나 이상의 세포에서 치료 폴리펩티드 또는 치료 핵산의 발현에 적합한 프로모터에 작동 가능하게 연결된다.
또 다른 실시양태에서, 전사 인자에 대한 천연 프로모터 또는 이의 단편이 사용될 것이다. 전사 인자의 발현이 천연 발현을 모방해야 하는 것이 바람직할 때 천연 프로모터를 사용할 수 있다. 전사 인자의 발현이 일시적으로나 발생적으로, 또는 조직 특이적 방식으로, 또는 특정 전사 자극에 반응하여 조절되어야 하는 경우 천연 프로모터를 사용할 수 있다. 추가 실시양태에서, 인핸서 요소, 폴리아데닐화 부위 또는 Kozak 컨센서스 서열과 같은 다른 천연 발현 제어 요소를 사용하여 천연 발현을 모방할 수도 있다.
유도성 프로모터는 유전자 발현의 조절을 허용하고 외인성 공급 화합물, 온도와 같은 환경 요인, 또는 특정 생리학적 상태(예를 들어, 급성기, 세포의 특정 분화 상태)의 존재에 의해, 또는 복제하는 세포에서만 조절될 수 있다. 유도성 프로모터 및 유도성 시스템은 Invitrogen, Clontech 및 Ariad를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 상용 공급원부터 입수 가능하다. 많은 다른 시스템이 기재되었으며 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 외인성 공급 프로모터에 의해 조절되는 유도성 프로모터의 예에는 아연-유도성 양 메탈로티오닌(MT) 프로모터, 덱사메타손(Dex)-유도성 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, T7 폴리머라제 프로모터 시스템(WO 98/10088); 엑디손 곤충 프로모터(No et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:3346-3351 (1996)), 테트라사이클린 억제성 시스템(Gossen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992)), 테트라사이클린 유도성 시스템(Gossen et al., Science, 268:1766-1769 (1995), 또한 Harvey et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2:512-518 (1998) 참조), RU486-유도성 시스템(Wang et al., Nat. Biotech., 15:239-243 (1997) 및 Wang et al., Gene Ther., 4:432-441 (1997)) 및 라파마이신 유도성 시스템(Magari et al., J. Clin. Invest., 100:2865-2872 (1997))이 포함된다. 이러한 맥락에서 유용할 수 있는 유도성 프로모터의 또 다른 유형은 특정 생리학적 상태, 예를 들어 온도, 급성기, 세포의 특정 분화 상태에 의해 또는 복제 세포에서만 조절되는 것들이다.
일부 실시양태에서, 이종 핵산은 CEC 계통의 하나 이상의 세포에서 발현되는 프로모터 서열의 제어 하에 있다. CEC 특이적 프로모터는 다음 유전자 중 임의의 것에 대한 프로모터를 포함할 수 있다: ATP6V1G1(ATPase H+ 수송 V1 서브유닛 G1, C4orf49(MGARP)(미토콘드리아 국소화 글루탐산 풍부 단백질), CA12(탄산 무수화효소 12), COL4A3(콜라겐 IV형 알파 3 사슬), COL8A1(콜라겐 VIII형 알파 1 사슬), COL8A2(콜라겐 VIII형 알파 2 단백질), DNAC6(DNAJ 열 충격 단백질 패밀리(HSP40) 구성원 C6), ENO1(에놀라제 1), ENO1P1(에놀라제 1 유사유전자 1), ENST00000354541, ENST00000357401, ERG(ETS 전사 인자), FGF10(섬유아세포 성장 인자 10), FGF7(섬유아세포 성장 인자 7), IGFBP2(인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 2), ITGBL1(인테그린 서브유닛 베타 유사 1), LMX1B(LIM 호메오박스 전사 인자 1 베타), MIR184(MicroRNA 184), MSMP(마이크로세미노단백질, 전립선 관련), PITX2(페어드 유사 호메오도메인 2), POU6F2(POU 클래스 6 호메오박스 2), PTGDS(프로스타글란딘 D2 신타제), SHC4(SHC 어댑터 단백질 4), SLC4A11(용질 운반체 패밀리 4 구성원 11), SLC4A4(용질 운반체 패밀리 4 구성원 4) 및 TFAP2B(전사 인자 AP-2 베타) 및 ZFHX4(징크 핑거 호메오박스 4)(Yoshihara et al. 2017, EBio Medicine, 25(2017), p. 175-186). 일부 실시양태에서, 프로모터 서열은 유기체에서 편재적으로 발현될 수 있고, 따라서 세포, 예를 들어 만능 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포, 각막 내피 전구세포 또는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC에서 세포로의 전달에 의해 발현될 수 있다. 다른 실시양태에서, CEC 계통의 세포, 예를 들어 신경 능선 줄기 세포, 각막 내피 전구세포 또는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC에서 특이적으로 발현하는 프로모터 서열이 사용될 수 있다.
추가적으로 임의의 프로모터/인핸서 조합(예를 들어 epd.isb-sib.ch/의 월드 와이드 웹을 통해 EPDB(Eukaryotic Promoter Data Base)에 따름)도 발현을 유도하는 데 사용될 수 있다. 프로모터의 비제한적인 예에는 구성적 EF1알파 프로모터; 초기 또는 후기 프로모터, 예컨대 SV40 초기 또는 후기 프로모터, 거대세포바이러스(CMV) 즉시 초기 프로모터, 라우스 육종 바이러스(RSV) 초기 프로모터; 진핵 세포 프로모터, 예를 들어 베타 액틴 프로모터, GADPH 프로모터, 메탈로티오네인 프로모터; 및 연결된 반응 요소 프로모터, 예컨대 최소 TATA 상자 근처의 반응 요소 프로모터(tre), 포르볼 에스테르 프로모터(TPA), 혈청 반응 요소 프로모터(sre), 및 시클릭 AMP 반응 요소 프로모터(cre)가 포함된다.
2. 개시 신호 및 내부 리보솜 결합 부위
특정 개시 신호는 또한 코딩 서열의 효율적인 번역을 위해 사용될 수 있다. 이러한 신호에는 ATG 개시 코돈 또는 인접 서열이 포함된다. ATG 개시 코돈을 포함한 외인성 번역 제어 신호가 제공되어야 할 수도 있다. 당업자는 이를 쉽게 결정하고 필요한 신호를 제공할 수 있을 것이다. 전체 삽입물의 번역을 보장하려면 개시 코돈이 원하는 코딩 서열의 리딩 프레임과 "프레임 내"에 있어야 한다는 것은 잘 알려져 있다. 외인성 번역 제어 신호 및 개시 코돈은 천연 또는 합성일 수 있다. 발현 효율은 적절한 전사 인핸서 요소를 포함시킴으로써 향상될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 요소의 사용은 다중유전자 또는 폴리시스트론 메시지를 생성하는 데 이용된다. IRES 요소는 5' 메틸화된 Cap 의존적 번역의 리보솜 스캐닝 모델을 우회하고 내부 부위에서 번역을 시작할 수 있다. IRES 요소는 이종 오픈 리딩 프레임에 연결될 수 있다. 다중 오픈 리딩 프레임은 함께 전사될 수 있으며 각각은 IRES로 분리되어 폴리시스트론 메시지를 생성한다. IRES 요소 덕분에 각각의 오픈 리딩 프레임은 효율적인 번역을 위해 리보솜에 접근할 수 있다. 다중 유전자는 단일 메시지를 전사하기 위해 단일 프로모터/인핸서를 사용하여 효율적으로 발현될 수 있다(미국 특허 제5,925,565호 및 제5,935,819호 참조; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).
일부 실시양태에서, 유전자를 공동발현하기 위해 자가 절단 서열이 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "자가 절단 서열"은 오픈 리딩 프레임을 연결하여 단일 시스트론을 형성하고 번역 중에 리보솜 스키핑을 유도하는 서열을 의미한다. 리보솜 스키핑은 자가 절단 서열에 의해 연결된 두 개의 코딩 서열이 두 개의 개별 펩티드로 번역되도록 한다. 예를 들어, 2A 자가 절단 서열을 사용하여 본 개시 내용에 제공된 구축물에서 유전자의 연결된 발현 또는 공동 발현을 생성할 수 있다. 예시적인 자가 절단 서열에는 표 2에 기재된 바와 같이 T2A, P2A, E2A 및 F2A가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
[표 2]
일부 실시양태에서, T2A는 서열 번호 182의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 상기한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함한다.
일부 실시양태에서, P2A는 서열 번호 183의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 상기한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함한다.
일부 실시양태에서, E2A는 서열 번호 184의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 상기한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함한다.
일부 실시양태에서, F2A는 서열 번호 185의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 상기한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함한다.
3. 복제의 기원
숙주 세포에서 벡터를 증식시키기 위해, 벡터는 복제가 시작되는 특정 핵산 서열인 하나 이상의 복제 기원 부위(종종 "ori"로 지칭됨), 예를 들어 상기한 바와 같이 EBV의 oriP에 상응하는 핵산 서열 또는 프로그래밍에서 유사하거나 향상된 기능을 가진 유전적으로 조작된 oriP를 함유할 수 있다. 대안적으로, 상기한 바와 같은 다른 염색체 외 복제 바이러스의 복제 기원 또는 자율 복제 서열(ARS)이 사용될 수 있다.
4. 선택 및 스크리닝 가능한 마커
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 핵산 구축물을 함유하는 세포는 발현 벡터에 마커를 포함시킴으로써 시험관 내 또는 생체 내에서 식별될 수 있다. 이러한 마커는 발현 벡터를 포함하는 세포를 쉽게 식별할 수 있도록 세포에 식별 가능한 변화를 부여한다. 일반적으로 선택 마커는 선택을 허용하는 속성을 제공하는 마커이다. 양성 선택 마커는 마커가 있으면 선택이 허용되는 것인 반면, 음성 선택 마커는 마커가 있으면 선택이 불가능한 것이다. 양성 선택 마커의 예는 약물 내성 마커이다.
일반적으로 약물 선택 마커를 포함시키면 형질전환체의 클로닝 및 식별에 도움이 되며, 예를 들어 네오마이신, 퓨로마이신, 하이그로마이신, DHFR, GPT, 제오신 및 히스티디놀에 대한 내성을 부여하는 유전자는 유용한 선택 마커이다. 조건의 구현에 기초하여 형질전환체의 식별을 가능하게 하는 표현형을 부여하는 마커 외에, 비색 분석을 기초로 하는 GFP와 같은 스크리닝 가능한 마커를 포함하는 다른 유형의 마커도 고려된다.
대안적으로, 음성 선택 마커로서 스크리닝 가능한 효소가 활용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 음성 선택 마커는 전구약물 투여 시 유전자 생성물이 숙주 세포를 죽이는 화합물로 전이되는 하나 이상의 자살 유전자를 포함한다. 본 개시 내용의 예시적인 자살 유전자에는 유도성 카스파제 9(또는 카스파제 3 또는 7), CD20, CD52, EGFR, 티미딘 키나아제, 시토신 데아미나제, HER1 및 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 본 개시 내용에 사용될 수 있는 당 업계에 공지된 추가 자살 유전자에는 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제(PNP), 시토크롬 p450 효소(CYP), 카르복시펩티다제(CP), 카르복실에스테라제(CE), 니트로리덕타제(NTR), 구아닌 리보실트랜스퍼라제(XGRTP), 글리코시다제 효소. 및 티미딘 포스포릴라제(TP)가 포함된다.
당업자는 또한 아마도 FACS 분석과 함께 면역학적 마커를 사용하는 방법을 알고 있을 것이다. 사용되는 마커는 유전자 산물을 코딩하는 핵산과 동시에 발현될 수 있는 한 중요하지 않은 것으로 생각된다. 선택 및 스크리닝 가능한 마커의 추가 예는 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명의 한 가지 특징은 전사 인자가 각막 내피 세포에서 원하는 변화를 가져온 후 각막 내피 세포를 선택하기 위해 선택 및 스크리닝 가능한 마커를 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 핵산 구축물을 함유하는 세포는 발현 벡터에 마커를 포함시킴으로써 시험관 내 또는 생체 내에서 식별될 수 있다. 이러한 마커는 발현 벡터를 포함하는 세포를 쉽게 식별할 수 있도록 세포에 식별 가능한 변화를 부여한다. 일반적으로 선택 마커는 선택을 허용하는 속성을 제공하는 마커이다. 양성 선택 마커는 마커가 있으면 선택이 허용되는 것인 반면, 음성 선택 마커는 마커가 있으면 선택이 불가능한 것이다. 양성 선택 마커의 예는 약물 내성 마커이다.
일반적으로 약물 선택 마커를 포함시키면 형질전환체의 클로닝 및 식별에 도움이 되며, 예를 들어 네오마이신, 퓨로마이신, 하이그로마이신, DHFR, GPT, 제오신 및 히스티디놀에 대한 내성을 부여하는 유전자가 유용한 선택 마커이다. 조건의 구현에 기초하여 형질전환체의 식별을 가능하게 하는 표현형을 부여하는 마커 외에, 비색 분석을 기초로 하는 GFP와 같은 스크리닝 가능한 마커를 포함하는 다른 유형의 마커도 고려된다.
C. 핵산 전달
특정 실시양태에서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 세포, 예를 들어 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포를 적어도 하나의 전사 인자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포, 예를 들어 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
DNA, RNA, 변형된 DNA 또는 변형된 RNA와 같은 핵산을 본 발명의 세포, 예를 들어 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포에 도입하는 것은 본원에 기재된 바와 같거나 당업자에게 공지된 바와 같은 세포의 형질전환을 위한 핵산 전달에 적합한 임의의 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법에는 DNA의 직접 전달 예컨대 생체 외 형질감염(Wilson et al., 1989, Nabel et al, 1989; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 의한 것, 미세주입(Harland and Weintraub, 1985; 미국 특허 제5,789,215호; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 포함한 주입(미국 특허 제 5,994,624호, 제5,981,274호, 제5,945,100호, 제5,780,448호, 제5,736,524호, 제5,702,932호, 제5,656,610호, 제5,589,466호 및 제5,580,859호; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 의한 것; 전기천공법(미국 특허 제 5,384,253호; Tur-Kaspa et al., 1986; Potter et al., 1984; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 의한 것; 인산칼슘 침전(Graham and Van Der Eb, 1973; Chen and Okayama, 1987; Rippe et al., 1990; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 의한 것; DEAE-덱스트란에 이어 폴리에틸렌 글리콜의 사용에 의한 것; 직접적인 음파 로딩(Fechheimer et al., 1987; 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 의한 것; 리포솜 매개 형질감염(Nicolau and Sene, 1982; Fraley et al., 1979; Nicolau et al., 1987; Wong et al., 1980; Kaneda et al., 1989; Kato et al., 1991; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨) 및 수용체 매개 형질감염(Wu and Wu, 1987; Wu and Wu, 1988; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 의한 것; 미세입자 투사법(microprojectile bombardment)(PCT 출원 번호 WO 94/09699 및 95/06128; 미국 특허 제5,610,042호; 제5,322,783호, 제5,563,055호, 제5,550,318호, 제5,538,877호 및 제5,538,880호; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 의한 것; 탄화규소 섬유를 사용한 교반(Kaeppler et al., 1990; 미국 특허 제5,302,523호 및 제5,464,765호; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 의한 것; 아그로박테리움(Agrobacterium) 매개 형질전환(미국 특허 제5,591,616호 및 제5,563,055호; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨); 건조/억제 매개 DNA 흡수(Potrykus et al., 1985; 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 의한 것, 및 이러한 방법의 임의의 조합이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 이와 같은 기술의 적용을 통해 소기관(들), 세포(들), 조직(들) 또는 유기체(들)가 안정적으로 또는 일시적으로 형질전환될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 핵산은 예를 들어 리포솜과 같은 지질 복합체에 포획될 수 있다. 리포솜은 인지질 이중층 막과 내부 수성 매질을 특징으로 하는 소포 구조이다. 다중층 리포솜은 수성 매질로 분리된 다중 지질층을 가지고 있다. 이는 인지질이 과량의 수용액에 현탁될 때 자발적으로 형성된다. 지질 성분은 폐쇄 구조가 형성되기 전에 자가 재배열을 거쳐 지질 이중층 사이에 물과 용해된 용질을 포획한다. Lipofectamine(Gibco BRL) 또는 Superfect(Qiagen)와 복합체를 형성한 핵산도 고려된다. 사용되는 리포솜의 양은 사용되는 세포뿐만 아니라 리포솜의 성질에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 세포 100만 내지 1000만개당 벡터 DNA 약 5 내지 약 20 ㎍이 고려될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 핵산은 전기천공법을 통해 소기관, 세포, 조직 또는 유기체 내로 도입된다. 전기천공법은 세포와 DNA의 현탁액을 고전압 전기 방전에 노출시키는 것을 포함한다. 수용 세포는 기계적 상처로 인해 형질전환에 더 취약해질 수 있다. 또한, 사용되는 벡터의 양은 사용되는 세포의 성질에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 세포 1백만 내지 1000만개당 벡터 DNA 약 5 내지 약 20 ㎍이 고려될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 핵산은 인산칼슘 침전을 이용하여 세포에 도입된다.
또 다른 실시양태에서, 핵산은 DEAE-덱스트란에 이어 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 세포 내로 전달된다.
본 발명의 추가적인 실시양태는 직접적인 음파 로딩에 의한 핵산의 도입을 포함한다.
또한 미세입자 투사 기술을 사용하여 적어도 하나의 소기관, 세포, 조직 또는 유기체에 핵산을 도입할 수 있다(미국 특허 제5,550,318호; 제5,538,880호; 제5,610,042호; 및 PCT 출원 WO 94/09699; 이들 각각은 본원에 참고로 포함됨). 이 방법은 DNA 코팅된 미세입자 투사체를 높은 속도로 가속시켜 이들이 세포막을 뚫고 세포를 죽이지 않고 세포 안으로 들어갈 수 있게 하는 능력에 달려 있다(Klein et al., 1987; 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨). 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한, 당 업계에 공지된 다양한 미세입자 투사 기술이 있다.
D. 유전자 스위치
일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 세포, 예를 들어 만능 줄기 세포 또는 각막 내피 전구세포는 본 발명의 전사 인자(들)를 코딩하는 유전자 스위치 구축물을 포함하도록 조작된다. 유전자 스위치 구축물은 세포를 생물의학 응용을 위한 유용한 세포 기반 기계로 변환하는 복잡한 유전자 회로 구축을 위한 기본 빌딩 블록을 제공한다. 리간드 반응 유전자 스위치 구축물은 특정 신호를 처리하여 유전자 산물 반응을 생성할 수 있는 세포 센서이다. 복잡한 유전자 회로에 관여하면 전자 장치를 연상하고 조작된 세포에 이벤트를 기억하고 단백질 생산을 진동시키며 복잡한 정보 처리 작업을 수행할 수 있는 능력을 제공할 수 있는 정교한 회로 토폴로지가 생성된다( et al., 2016; Cold Spring Harb Perspect Biol.; 8(7): a023895 참조; 그 전체가 본원에 참고로 포함됨). 유전자 스위치 구축물 설계 전략에 기초하여, 본 개시 내용의 세포, 예를 들어 만능 줄기 세포 또는 각막 내피 전구세포는 결국 본 개시 내용의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물의 발현을 중재하는 다양한 리간드 입력을 감지하는 다양한 합성 시스템과 함께 본 개시 내용의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물을 포함하도록 조작될 수 있다.
1. 전사 유전자 스위치
일부 실시양태에서, 유전자 스위치 구축물은 전사 유전자 스위치 구축물이다. 일부 실시양태에서, 전사 유전자 스위치 구축물은 DNA 오퍼레이터 서열에 결합하여 리간드-반응 방식으로 유전자 스위치 구축물의 발현을 제어하는 전사 조절 단백질에 융합된 원핵 또는 진핵 조절 단백질의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전사 유전자 스위치 구축물은 전사 조절 단백질의 신호 의존적 동원을 가능하게 하는, 원핵 조절인자 단백질과 리간드- 또는 광-유도된 이량체화 시스템(DS)의 결합의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전사 유전자 스위치 구축물은 세포 외 신호를 감지하고 신호전달 경로를 통해 신호 전달을 촉발하여 유전자 스위치 구축물의 발현을 제어하는 세포 표면에 위치한 G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전사 유전자 스위치 구축물은 적색광 반응 방식으로 제2 메신저 시클릭-디-GMP를 합성하여 하류 신호전달 경로를 촉발하고 유전자 스위치 구축물의 전사 활성화를 유도하는 조작된 디구아닐레이트 시클라제(DGCL)의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전사 유전자 스위치 구축물은 문헌[ et al., 2016; 그 전체 내용은 본원에 참고로 포함됨]에 기술된 임의의 합성 시스템의 사용을 포함한다.
2. 전사 후 유전자 스위치
일부 실시양태에서, 유전자 스위치 구축물은 전사 후 유전자 스위치 구축물이다. 일부 실시양태에서, 전사 후 유전자 스위치 구축물은 1차 마이크로RNA(pri-miRNA) 분자에 융합된 압타자임의 사용을 포함하여, 1차 microRNA(pri-miRNA) 프로세싱의 리간드 반응 제어 및 전사 후 표적 유전자 제어를 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 전사 후 유전자 스위치 구축물은 단백질 리간드의 존재 또는 부재에 따라 안정성을 조절하기 위해 전령 RNA(mRNA)에 통합된 단백질 반응성 압타자임의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전사 후 유전자 스위치 구축물은 작은 헤어핀 RNA(shRNA)에 통합되고 shRNA 프로세싱을 억제하며 유전자 스위치 구축물의 단백질 제어 발현을 허용하는 단백질 결합 압타머에 결합하는 단백질의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전사 후 유전자 스위치 구축물은 단백질 의존적 방식으로 번역 개시를 제어하기 위해 mRNA의 5' 비번역 영역(UTR)에 통합된 단백질 결합 압타머의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전사 후 유전자 스위치 구축물은 단백질 반응성 선택적 스플라이싱 조절을 허용하기 위해 스플라이싱 부위에 근접하게 단백질 결합 압타머의 통합의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전사 후 유전자 스위치 구축물은 TetR-결합 압타머의 테오필린-의존적 폴딩을 가능하게 하기 위해 테오필린-반응성 압타머와 결합된 ATetR-결합 압타머의 사용을 포함한다. 동족 압타머에 결합되면 TetR 단백질은 DNA 오퍼레이터 결합 능력을 상실하고 전사 수준에서 유전자 발현에 영향을 미친다.
인테그라제는 또한 진핵 세포에서 활성화되도록 설계된 코딩 서열 또는 프로모터 스위치를 활성화하는 기능적 유전자 스위치 제어기로서 작용할 수 있다. 인테그라제는 부위 인식 및 재조합 과정에서 정확성을 나타내며 세포독성이 없다. 일부 실시양태에서, 유전자 스위치 구축물은 문헌[Gomide et al., 2020, Commun Biol.;3(1):255; 그 전체가 본원에 참고로 포함됨]에 기술된 바와 같이 세린 인테그라제에 의해 조절되는 유전자 스위치의 사용을 포함한다.
E. 단백질 투과
특정 실시양태에서, 본 개시 내용의 세포, 예를 들어 각막 내피 전구세포는 성숙한 각막 내피 세포를 생성하기에 충분한 양의 폴리펩티드를 포함하는 전사 인자(들)와 접촉될 수 있다. 단백질 투과는 거대분자의 세포 내 전달을 향상시키는 방법으로 사용되어 왔다. 단백질 투과 도메인은 전사 인자 폴리펩티드 또는 이의 기능적 단편을 세포 내로 직접 도입하는데 사용될 수 있다.
"단백질 투과 도메인" 또는 "PTD"는 생물학적 막, 특히 세포막을 통과할 수 있는 아미노산 서열이다. 이종 폴리펩티드에 부착될 때, PTD는 생물학적 막을 가로지르는 이종 폴리펩티드의 전위를 향상시킬 수 있다. PTD는 전형적으로 이종 DNA 결합 도메인에 공유적으로 부착된다(예를 들어, 펩티드 결합에 의해). 예를 들어, PTD 및 이종 DNA 결합 도메인은 단일 핵산에 의해, 예를 들어 공통 오픈 리딩 프레임으로 또는 공통 유전자의 하나 이상의 엑손에서 코딩될 수 있다. 예시적인 PTD는 10-30개의 아미노산을 포함할 수 있으며 양친매성 나선을 형성할 수 있다. 많은 PTD는 특징에 있어 염기성이다. 예를 들어, 염기성 PTD는 적어도 4, 5, 6 또는 8개의 염기성 잔기(예를 들어 아르기닌 또는 리신)를 포함할 수 있다. PTD는 세포벽이 없는 세포 또는 특정 종(예를 들어, 인간, 유인원, 뮤린, 소, 말, 고양이, 또는 양 세포와 같은 포유동물 세포)의 세포로 폴리펩티드의 전위를 향상시키는 것인 가능할 수 있다.
PTD는 예를 들어 가요성 링커를 사용하여 인공 전사 인자에 연결될 수 있다. 가요성 링커는 자유 회전을 허용하기 위해 하나 이상의 글리신 잔기를 포함할 수 있다. 예를 들어, PTD는 전사 인자의 DNA 결합 도메인으로부터 적어도 10, 20 또는 50개 아미노산만큼 이격될 수 있다. PTD는 DNA 결합 도메인에 대해 N- 또는 C-말단에 위치할 수 있다. 특정 도메인의 N- 또는 C-말단에 위치한다고 해서 해당 특정 도메인에 인접할 필요는 없다. 예를 들어, DNA 결합 도메인의 PTD N-말단은 스페이서 및/또는 다른 유형의 도메인에 의해 DNA 결합 도메인으로부터 분리될 수 있다. PTD는 화학적으로 합성된 후 링커 펩티드가 있거나 없는 별도로 준비된 DNA 결합 도메인에 화학적으로 접합될 수 있다. 인공 전사 인자는 또한 복수의 PTD, 예를 들어 복수의 서로 다른 PTD 또는 하나의 PTD의 적어도 2개 사본을 포함할 수 있다.
몇몇 단백질 및 작은 펩티드는 고전적인 수용체- 또는 엔도시토시스-매개 경로와는 독립적으로 생물학적 막을 통해 투과하거나 이동하는 능력을 가지고 있다. 이러한 단백질의 예로는 HIV-1 TAT 단백질, 단순 포진 바이러스 1(HSV-1) DNA 결합 단백질 VP22 및 드로소필라 안테나페디아(Drosophila Antennapedia)(Antp) 호메오틱 전사 인자가 포함된다. 이러한 단백질의 작은 단백질 투과 도메인(PTD)은 다른 거대분자, 펩티드 또는 단백질과 융합되어 이들을 세포 내로 성공적으로 운반할 수 있다. 이들 단백질로부터의 투과 도메인의 서열 정렬은 이들 영역과 막 내 음전하를 띤 지질의 상호작용을 촉진할 수 있는 높은 염기성 아미노산 함량(Lys 및 Arg)을 보여준다. 2차 구조 분석에서는 세 가지 모든 영역 간에 일관된 구조가 없음을 보여준다.
이러한 투과 도메인의 융합을 사용하는 이점은 단백질 진입이 빠르고 농도 의존적이며 어려운 세포 유형에서 작동하는 것으로 보인다는 것이다. PTD는 U.S. 2003/0082561, 미국 2002/0102265; 미국 2003/0040038(이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 추가로 설명되어 있다.
PTD에 더하여, 세포 흡수 신호가 사용될 수 있다. 이러한 신호에는 세포 수용체 또는 기타 표면 단백질에 의해 특이적으로 인식되는 아미노산 서열이 포함된다. 세포 흡수 신호와 세포 사이의 상호작용은 세포 흡수 신호를 포함하는 인공 전사 인자의 내재화를 유발한다. 일부 PTD는 세포 수용체 또는 기타 표면 단백질과의 상호작용을 통해 기능을 할 수도 있다.
세포 배양
일반적으로, 본 발명의 세포는 세포 성장을 유지할 수 있는 영양이 풍부한 완충 용액인 배양 배지에서 배양된다.
본 발명의 CEC는 CEC, 예를 들어, 성숙한 CEC의 생성을 촉진하기에 충분하도록 본원에 기재된 전사 인자의 세포 내 수준을 증가시키는 조건하에 배지에서 만능 줄기 세포 또는 다른 세포, 예를 들어 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포를 배양함으로써 만들어질 수 있다. 배지는 또한 다양한 종류의 성장 인자와 같은 하나 이상의 CEC 분화제를 함유할 수 있다. 이러한 작용제는 세포가 보다 성숙한 표현형을 수임하도록 유도하는 것을 돕거나 성숙한 세포의 생존을 우선적으로 촉진하거나 이러한 효과 모두의 조합을 가질 수 있다.
본 개시 내용에 예시된 CEC 분화제는 CEC 계통 세포의 성장을 촉진할 수 있는 가용성 성장 인자(펩티드 호르몬, 사이토카인, 리간드-수용체 복합체, 및 콘드로이틴 황산염 A, 뇌하수체 추출물 및 아스코르브산과 같은 기타 화합물)를 포함할 수 있다. 이러한 작용제의 비제한적 예에는 Noggin, SB431542, 염기성 섬유아세포 성장 인자(FGF), 표피 성장 인자(EGF), Rock 억제제 및 신경 성장 인자(NGF)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 추가 인자에는 백혈병 억제 인자(LIF), GSK3 억제제, 레티노산, 감마 세크레타제 억제제, TGFβ/액티빈/Nodal의 BMP 억제제(도르소모르핀, 코르딘 및 폴리스타틴 포함), IL-1, 인슐린, TGF-α, TGF-β, 헤파린, 인슐린 유사 성장 인자 I 및 II(IGF-I, IGF-2), 혈소판 유래 성장 인자 B(PDGFB) 및 PDGFB 아고니스트, DKK2 및 DKK2 아고니스트, 안지오포이에틴 유사 단백질 7 (ANGPL7), B27 보충제 및 글루카곤이 포함될 수 있다.
만능 세포 또는 기타 세포, 예를 들어 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포는 Noggin(예를 들어 인간 Noggin 폴리펩티드, 예를 들어 NP_005441.1 또는 그에 포함된 성숙한 폴리펩티드) 및/또는 SB431542 또는 유도체(총칭하여 "이중 SMAD 억제제")의 존재하에 분화될 수 있다. 만능 세포 또는 기타 세포, 예를 들어 각막 전구세포 또는 신경 능선 세포는 자연적으로 분비된 BMP 억제제인 코르딘 및 폴리스타틴뿐만 아니라 이들의 유사체 또는 모방체, BMP2, BMP4, 및/또는 BMP7을 격리하는 차단 항체 또는 우성 음성 수용체 및/또는 도르소모르핀(또는 화합물 C)의 존재하에 분화될 수 있다. SMAD 단백질의 억제는 또한 SIS3(6,7-디메톡시 -2-((2E)-3-(1-메틸-2-페닐-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-일- -프로프-2-에노일))-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, Smad3의 특이적 억제제, SIS3)과 같은 가용성 억제제, 억제제 SMAD(예를 들어, SMAD6, SMAD7, SMAD10) 중 하나 이상의 과발현 또는 수용체 SMAD(SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5, SMAD8/9) 중 하나에 대한 RNAi를 이용하여 수행될 수 있다. 만능 세포 또는 기타 세포, 예를 들어 각막 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포의 분화를 위한 작용제는 백혈병 억제 인자(LIF), GSK3 억제제(CHIR 99021), 화합물 E(γ 세크레타제 억제제 XXI) 및/또는 TGFβ 억제제 SB431542일 수 있다(Li et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011 May 17; 108(20):8299-304).
각막 전구세포 또는 신경 능선 유도가 진행되는 만능 줄기 세포는 SB431542의 존재하에 배양될 수 있으며, 이는 배양 배지에 최저 10 nM, 20 nM, 50 nM, 0.1 μM 이하, 또는 최고 20 μM, 50 μM, 100 μM 이상, 예컨대 10 nM 내지 100 μM, 0.1 μM 내지 50 μM, 0.1-20 μM, 또는 1-20 μM, 또는 약 10 μM의 농도로 존재할 수 있다.
각막 전구세포 또는 신경 능선 유도가 진행되는 만능 세포와 같은 만능 세포는 Noggin의 존재하에 배양될 수 있으며, 이는 배양 배지에 최소 10 ng/ml, 20 ng/ml, 50 ng/ml, 100 ng/ml 이하, 또는 최고 700 ng/ml, 1000 ng/ml, 1500 ng/ml, 2000 ng/ml, 3000 ng/ml, 4000 ng/ml, 5000 ng/ml 이상, 예컨대 10 ng/ml 내지 5,000 ng/ml, 100 ng/ml 내지 700 ng/ml, 또는 400 ng/ml 내지 600 ng/ml, 바람직하게는 약 500 ng/ml의 농도로 존재할 수 있다. 만능 세포는 또한 SB431542와 Noggin의 조합, 예를 들어 전술한 농도의 조합으로 배양될 수 있다.
염기성 FGF는 예를 들어 각막 전구세포 또는 신경 능선 유도 동안 만능 세포의 배양물에 존재할 수 있으며, 이는 배양 배지에 최저1 ng/ml, 2 ng/ml, 3 ng/ml, 4 ng/ml, 5 ng/ml, 6 ng/ml 이하, 또는 최대 10 ng/ml, 20 ng/ml, 50 ng/ml, 100 ng/ml, 500 ng/ml, 또는 1 ㎍/ml, 예컨대 1 ng/ml-1 ㎍/ml, 1 ng/ml-100 ng/ml, 2 ng/ml-10 ng/ml, 6 ng/ml-100 ng/ml, 또는 약 6 ng/ml로 존재할 수 있다.
염기성 FGF는 각막 전구세포, 신경 능선 줄기 세포 또는 CEC의 배양물에, 예를 들어 각막 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포로부터의 CEC 분화 동안 또는 CEC를 포함하는 배양물에 존재할 수 있으며, 이는 배양 배지에 최저 0.1 ng/ml, 0.2 ng/ml, 0.5 ng/ml, 1 ng/ml, 2 ng/ml, 3 ng/ml, 4 ng/ml, 5 ng/ml, 6 ng/ml 이하, 또는 최대 10 ng/ml, 20 ng/ml, 50 ng/ml, 100 ng/ml, 500 ng/ml, 또는 1 ㎍/ml, 예컨대 0.1 ng/ml-1 ㎍/ml, 0.1 ng/ml-400 ng/ml, 0.1 ng/ml-100 ng/ml, 0.1 ng/ml-10 ng/ml, 1 ng/ml-100 ng/ml, 또는 약 6 ng/ml의 농도로 존재할 수 있다.
EGF는 각막 전구세포, 신경 능선 줄기 세포 또는 CEC의 배양물에, 예를 들어 각막 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포로부터의 CEC 분화 동안 또는 CEC를 포함하는 배양물에 존재할 수 있으며, 이는 배양 배지에 최저 0.1 ng/ml, 0.2 ng/ml, 0.5 ng/ml, 1 ng/ml, 2 ng/ml, 3 ng/ml, 4 ng/ml, 5 ng/ml, 6 ng/ml 이하, 또는 최대 10 ng/ml, 20 ng/ml, 50 ng/ml, 100 ng/ml, 500 ng/ml, 또는 1 ㎍/ml, 예컨대 0.1 ng/ml-1 ㎍/ml, 0.1 ng/ml-400 ng/ml, 0.1 ng/ml-100 ng/ml, 0.1 ng/ml-10 ng/ml, 1 ng/ml-100 ng/ml,또는 약 5 ng/ml의 농도로 존재할 수 있다.
NGF는 각막 전구세포, 신경 능선 줄기 세포 또는 CEC의 배양물, 예를 들어 각막 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포로부터의 CEC 분화 동안 또는 CEC를 포함하는 배양물에 존재할 수 있으며, 이는 배양 배지에 최저 0.1 ng/ml, 0.2 ng/ml, 0.5 ng/ml, 1 ng/ml, 2 ng/ml, 3 ng/ml, 4 ng/ml, 5 ng/ml, 6 ng/ml 이하, 또는 최대 10 ng/ml, 20 ng/ml, 50 ng/ml, 100 ng/ml, 500 ng/ml, 또는 1 ㎍/ml, 예컨대 0.1 ng/ml-1 ㎍/ml, 0.1 ng/ml-400 ng/ml, 0.1 ng/ml-100 ng/ml, 0.1 ng/ml-10 ng/ml, 1 ng/ml-100 ng/ml, 또는 약 20 ng/ml의 농도로 존재할 수 있다.
ROCK 억제제는 만능 줄기 세포의 배양물에 또는 CEC 분화 동안 존재할 수 있다. "ROCK 억제제"는 소분자, siRNA, miRNA, 안티센스 RNA 등과 같이 세포 내 Rho 관련 키나아제 또는 이의 신호 전달 경로의 기능을 억제하거나 감소시키는 모든 물질을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "ROCK 신호 전달 경로"는 세포 내 Rho-ROCK-미오신 II 신호 전달 경로, 이의 상류 신호 전달 경로, 또는 이의 하류 신호 전달 경로와 같은 ROCK 관련 신호 전달 경로에 관련된 모든 신호 프로세서를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 ROCK 억제제는 rho-관련 단백질 키나아제(ROCK) 억제제인 Stemgent's Stemolecule Y-27632이다(Watanabe et al., Nat Biotechnol. 2007 June; 25(6):681-6 참조). 기타 ROCK 억제제는 예를 들어, H-1152, Y-30141, Wf-536, HA-1077, 히드록실-HA-1077, GSK269962A 및 SB-772077-B를 포함한다[Doe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 32:89-98, 2007; Ishizaki, et al., Mol. Pharmacol., 57:976-983, 2000; Nakajima et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 52:319-324, 2003; 및 Sasaki et al., Pharmacol. Ther., 93:225-232, 2002, 이들 각각은 마치 그 전체가 제시된 바와 같이 본원에 참고로 포함됨]. ROCK 억제제는 당 업계에 공지된 바와 같은, 예를 들어 US PGPub No. 2012/0276063(이는 이로써 그 전체가 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은, 농도 및/또는 배양 조건을 이용하여 활용될 수 있다. Rho-관련 키나아제 억제제의 추가 예에는 다음 참고 문헌에 개시된 화합물이 포함된다: 미국 특허 제4,678,783호, 미국 특허 제3,421,217호, WO99/20620, WO99/61403, WO02076976, WO02/076977, WO02/100833, WO03/059913, WO03/062227, WO2004/009555, WO2004/022541, WO2004/108724, WO2005/003101, WO2005/039564, WO2005/034866, WO2005/037197, WO2005/037198, WO2005/035501, WO2005/035503, WO2005/035506, WO2005/080394, WO2005/103050, WO2006/057270, WO2007/026664 등. 이러한 화합물은 각각의 참고 문헌 각각에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 구체적인 예에는 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진(파수딜), (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카르바모일)시클로헥산(Y-27632) 등 및 이의 염, 바람직하게는 염산 염과 같은 약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 예시적인 실시양태에서, ROCK 억제제는 약 0.05 내지 약 50 μM, 예를 들어 적어도 또는 약 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 0.8, 1, 1.5, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 μM(그 안에서 파생 가능한 모든 범위 포함) 또는 세포 성장 또는 생존을 촉진하는 데 효과적인 모든 농도를 가질 수 있다.
각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포는 PDGFB(예를 들어, 인간 PDGFB 폴리펩티드, 예컨대 NP_002599.1 또는 그 안에 포함된 성숙한 폴리펩티드), 및 PDGFB 및/또는 PDGFAA 또는 PDGFAB, 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 또는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 포함하는 배양 배지의 존재하에 배양될 수 있다. 예를 들어 신경 능선 유도 개시 후 또는 신경 능선 유도 동안 만능 세포를 포함하는 배양에서, 각막 내피 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포를 포함하는 배양물, 또는 각막 내피 전구세포를 포함하는 배양물은 PDGFB의 존재하에 배양될 수 있으며, 이는 배양 배지에 최저 0.1 ng/ml, 0.2 ng/ml, 0.5 ng/ml, 1 ng/ml 이하, 또는 최고 10 ng/ml, 20 ng/ml, 30 ng/ml, 50 ng/ml, 75 ng/ml, 100 ng/ml, 125 ng/ml, 150 ng/ml, 200 ng/ml, 250 ng/ml 이상, 예컨대 0.1 ng/ml 내지 250 ng/ml, 0.5 ng/ml 내지 150 ng/ml, 1-50 ng/ml, 2-20 ng/ml, 바람직하게는 약 10 ng/ml의 농도로 존재할 수 있다.
만능 세포 또는 기타 세포, 예를 들어 각막 전구세포 또는 신경 능선 세포는 DKK2(예를 들어, 인간 DKK2 폴리펩티드, 예를 들어 NP_055236.1 또는 그 안에 포함된 성숙한 폴리펩티드), 및 DKK2를 포함하는 배양 배지의 존재하에 배양될 수 있다. 신경 능선 줄기 세포(분화 만능 세포 또는 다른 공급원으로부터 얻은 것) 및/또는 신경 능선 줄기 세포(예를 들어, 이중 SMAD 억제제 존재 하의 배양) 또는 각막 내피 전구세포를 생성할 것으로 예상되는 조건하에서 배양된 분화 만능성 세포는 DKK2 또는 DKK2 아고니스트의 존재하에 배양될 수 있다. DKK2 아고니스트는 CEC 분화에서 DKK2를 기능적으로 대체할 수 있는 임의의 Wnt 경로 활성화제 및/또는 억제제를 포함할 수 있다. LRP5/6 또는 Kremen의 발현을 표적화하고 녹다운시키는 RNAi는 DKK2에 추가하거나 대신하여 사용될 수 있다. DKK 1, 3, 4 및 Soggy, 분비된 프리즐 관련 단백질(Frzb), Wnt 억제제 인자(WIF) 또는 카제인 키나아제 1-7 또는 β-카테닌을 안정화하거나 불안정화하는 기타 인자와 같은 Wnt 경로 억제제도 DKK2에 추가하거나 대신하여 사용될 수 있다. 또한, LEF/TCF 전사 인자 구성원을 조절하는 것이 DKK2에 추가하거나 대신하여 사용될 수 있다. 예시적인 Wnt 경로 활성화제는 Wnt 단백질, Wnt 단백질을 코딩하는 핵산, LiCl, Wnt 경로의 음성 조절인자의 억제제(예를 들어, RNAi 또는 Axin 및/또는 APC를 표적화하는 다른 억제제), 노린, R-스폰딘2를 포함한다. 소분자 Wnt 경로 활성화제는 다음을 포함한다: (헤테로)아릴피리미딘, IQ1, BIO(6-브로모인디루빈-3'-옥심), 2-아미노-4-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질-아미노]-6-(3-메톡시페닐)피리미딘, WAY-316606, QS11, SB-216763, SB-216763, 및 DCA. 소분자 Wnt 경로 억제제는 다음을 포함한다: IWR, 피르비늄, ICG-001, PKF115-584 (및 기타 여러 화합물), IWP, Ant1.4Br/Ant 1.4Cl, 니클로사미드, 아피쿨라렌 및 바필로마이신, XAV939, NSC668036, 2,4-디아미노-퀴나졸린, 및 케르세틴. 활용될 수 있는 추가의 예시적인 WNT 경로 억제제는 ID8(Hasagawa et al., Stem Cells Transl Med. 2012 January; 1(1):18-28), Wnt C59(Proffitt Cancer Res 온라인에 우선 공개됨 Nov. 27, 2012; DOI:10.1158/0008-5472.CAN-12-2258), CGK062(Gwak et al., PLoS ONE. 2012; 7(10):e46697), IWP2(Blauwkamp et al., Nat Commun. 2012; 3:1070), FH535(Iida et al., PLoS One. 2012; 7(9):e44418), 및 Riluzole(Zhao et al., J Biomol Screen. 2012 October; 17(9):1252-63)을 포함한다. 전술한 인자들의 조합, 예를 들어 하나 초과의 Wnt 경로 활성화제, 하나 초과의 Wnt 경로 억제제, 또는 적어도 하나의 Wnt 경로 활성화제와 적어도 하나의 Wnt 경로 억제제를 포함하는 조합이 DKK2에 추가하거나 대신하여 사용될 수도 있다.
예를 들어 신경 능선 유도 개시 후 또는 신경 능선 유도 동안 만능 세포를 포함하는 배양물에서, 각막 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포는 DKK2의 존재하에 배양될 수 있으며, 이는 배양 배지에 최저 1 ng/ml, 2 ng/ml, 3 ng/ml, 4 ng/ml, 5 ng/ml, 6 ng/ml 이하, 또는 최고 10 ng/ml, 20 ng/ml, 50 ng/ml, 100 ng/ml, 1 ㎍/ml, 5 ㎍/ml, 10 ㎍/ml, 15 ㎍/ml 이상, 예컨대 1 ng/ml-15 ㎍/ml, 10 ng/ml-15 ㎍/ml, 1 ng/ml-1 ㎍/ml, 1 ng/ml-100 ng/ml, 2 ng/ml-20 ng/ml, 또는 5 ng/ml-20 ng/ml, 바람직하게는 약 10 ng/ml의 농도로 존재할 수 있다.
만능 세포 또는 기타 세포, 예를 들어 각막 전구세포 또는 신경 능선 세포는 CEC 증식을 촉진하는 하나 이상의 인자와 함께 배양될 수 있다. 이러한 인자는 각막 내피 세포의 형성 동안 및/또는 이후의 세포 배양에 포함될 수 있으며 EGF, NGF 및 인슐린 및/또는 트랜스페린을 함유하는 ITS 보충제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 각막 내피 전구세포에 ATF4, ATMIN, BHLHE40, CEBPD, CSRNP1, DRAP1, EGR1, ELF2, EMX2, ESRRA, ETS 2, FOS, FOSB, FOSL2, GTF3A, HIF1A, JUN, JUNB, JUND, KLF10, KLF9, MBD3, NFE2L1, NME2, NR1D1, NR4A1, PA2G4, POU3F3, RELA, TBX2, TFAP 2B, TFDP1, TSC22D1, USF2, YBX1, ZNF207, ZNF358, 및 ZNF395로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계, 및 배양 배지에서 각막 전구세포를 배양하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 만능 줄기 세포, 예를 들어 유도 만능 줄기 세포 또는 배아 줄기 세포에서 ATF4, ATMIN, BHLHE40, CEBPD, CSRNP1, DRAP1, EGR1, ELF2, EMX2, ESRRA, ETS2, FOS, FOSB, FOSL2, GTF3A, HIF1A, JUN, JUNB, JUND, KLF10, KLF9, MBD3, NFE2L1, NME2, NR1D1, NR4A1, PA2G4, POU3F3, RELA, TBX2, TFAP2B, TFDP1, TSC22D1, USF2, YBX1, ZNF207, ZNF358, 및 ZNF395로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계, 및 배양 배지에서 만능 줄기 세포를 배양하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 본원에 개시된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12일 이상 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 적어도 8일 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 적어도 10일 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 적어도 12일 동안 배양된다.
일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 본원에 개시된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 후에 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24일 이상 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 후에 적어도 2일 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 후에 적어도 4일, 적어도 10일, 적어도 18일 또는 적어도 24일 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 후에 적어도 18일 동안 배양된다.
일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 만능 줄기 세포로부터 유래된다. 본원에 기재된 방법에 따라 만성 줄기 세포를 각막 전구세포로 단리, 확장 및 분화시키는 데 적합한 배양 배지에는 StemFit Basic03 배지(Ajinomoto), mTeSR1 배지, 고글루코스 Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM), DMEM/F-15(Thermo Fisher#11330-032), Liebovitz L-15, RPMI 1640, Iscove's Modified Dulbecco's Medium(IMDM) 및 Opti-MEM SFM(Invitrogen Inc.)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 화학적으로 정의된 배지는 인간 혈청 알부민, 인간 Ex Cyte 지질단백질, 트랜스페린, 인슐린, 비타민, 필수 및 비필수 아미노산, 피루브산 나트륨, 글루타민 및 미토겐이 보충된 Iscove's Modified Dulbecco's Medium(IMDM)(Gibco)과 같은 최소 필수 배지를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 미토겐은 세포의 세포 분열을 자극하는 작용제를 의미한다. 작용제는 화학물질일 수 있으며 일반적으로 세포가 세포 분열을 시작하여 유사분열을 촉발하도록 촉진하는 단백질의 일부 형태이다. 한 실시양태에서, 무혈청 배지(미국 출원 번호 08/464,599 및 PCT 공개 번호 WO96/39487; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨) 및 완전 배지(미국 특허 제5,486,359호, 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)은 본원에 기재된 방법과 함께 사용하는 것이 고려된다. 일부 실시양태에서, 배양 배지는 10% 우태 혈청(FBS), 인간 자가 혈청, 인간 AB 혈청 또는 헤파린(2 U/ml)이 보충된 혈소판 풍부 혈장으로 보충된다. 세포 배양은 배양액의 pH를 유지하기 위해 CO2 대기(예를 들어 5% 내지 12%)에서 유지될 수 있으며, 습한 대기에서 37℃에서 인큐베이션되고 각막 내피 전구세포 분화 동안 100% 합류도를 유지하도록 계대된다.
각막 전구세포 또는 신경 능선 줄기 세포로 분화되는 만능 줄기 세포는 만능성을 유지하기에 충분한 배지에서 배양될 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서 생성된 유도 만능 줄기(iPS) 세포의 배양은 영장류 만능 줄기 세포, 보다 구체적으로 배아 줄기 세포를 배양하기 위해 개발된 다양한 배지 및 기술을 사용할 수 있다(미국 특허 출원 번호 20070238170 및 미국 특허 출원 번호 20030211603; 이들 각각은 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함됨). 예를 들어, PSC는 ROCK 억제제가 포함되거나 포함되지 않은 StemFit 배지, 또는 mTeSR1 배지에서 유지될 수 있다. 인간 배아 줄기(hES) 세포와 마찬가지로, iPS 세포는 80% DMEM(Gibco #10829-018 또는 #11965-092), 20% 열 불활성화되지 않은 정의된 우태 혈청(FBS), 1% 비필수 아미노산, 1 mM L-글루타민 및 0.1 mM β-머캅토에탄올에서 유지될 수 있다. 대안적으로, ES 세포는 80% Knock-Out DMEM(Gibco #10829-018), 20% Serum Replacement(Gibco #10828-028), 1% 비필수 아미노산, 1 mM L-글루타민 및 0.1 mM β-머캅토에탄올로 만들어진 무혈청 배지에서 유지될 수 있다.
일부 실시양태에서, 만능 줄기 세포를 배양하고 각막 전구세포 또는 신경 줄기 능선 세포의 형성을 유도하는 방법은 만능 줄기 세포를 염기성 FGF, SB431542 및 Noggin을 포함하는 분화 배지에서 배양하여 각막 내피 전구세포, 예를 들어 신경 능선 세포를 생성하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 만능 줄기 세포를 배양하는 방법은 적합한 매트릭스, 예를 들어 iMatrix 511(Takara Bio, T304)에서의 배양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 12일 동안 배양된다.
일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 본원에 개시된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12일 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 본원에 개시된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 적어도 8일 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 본원에 개시된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 적어도 10일 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 본원에 개시된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 적어도 12일 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 ROCK 억제제, 예를 들어 Y27632, 인간 FGF-염기성 SB431542, Noggin, EGF 및/또는 NGF를 포함하는 배양 배지에서 배양된다.
일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 본원에 개시된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 후에 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24일 이상 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 후에 적어도 2일 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 후에 적어도 4일, 적어도 10일, 적어도 18일 또는 적어도 24일 동안 배양된다. 일부 실시양태에서, 각막 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 후에 적어도 18일 동안 배양된다.
일부 실시양태에서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계 전에 또는 후에 EGF 및/또는 NGF를 포함하는 배양 배지에서 배양된다.
만능 줄기 세포 유래 각막 내피 전구세포를 생성하기 위해, 일부 실시양태에서, 만능 세포의 단층을 수거하고, 예를 들어 2 x 105개 세포/cm2의 밀도로 플레이팅한다. 분화 과정의 단계 1은 1, 2 또는 3일 이상 동안 ROCK 억제제가 포함되거나 포함되지 않은 배양 배지에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안 만능 줄기 세포를 배양하는 단계에 의해 시작된다. 이어서 단계 1에서 얻은 세포를 하나 이상의 FGF-2, SB431542 및 Noggin이 포함된 배양 배지에서 적어도 4, 6, 8 또는 10일 동안 배양하는 단계인 단계 2가 뒤따른다. 이어서 단계 2에서 얻은 세포를 ROCK 억제제의 존재 또는 부재 하에 EGF를 포함하는 배양 배지에서 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5일 동안 배양하는 단계인 단계 3이 뒤따른다. 이어서, 세포를 하나의 EGF 및 NGF를 포함하는 배양 배지에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 동안 배양하는 단계가 뒤따른다.
만능 줄기 세포 유래 각막 내피 전구세포를 제조하는데 유용한 배지에는 다음이 포함된다:
[표 3]
[표 4]
[표 5]
각막 내피 세포 마커
CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 다수의 표현형 기준에 따라 특성화될 수 있다. 기준에는 발현된 세포 마커의 검출 또는 정량, 펌프 활성, 각막 복구에 관한 생체 내 효능 및 생체 내 각막 기능 개선 뿐만 아니라 시험관 내 및 생체 내 이식 후 형태학적 특징의 특성화가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 특정 측면에서 구현된 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 각막으로부터 유래된 것과 같은 자연 CEC의 특징적인 형태학적 특징을 갖는다. 이러한 특징은 당업자라면 쉽게 인식할 수 있으며 다음 중 일부 또는 전부를 포함한다: (살아있는 유기체에서) 각막의 후방 표면에 늘어서 있고 눈의 전방을 향하는 미토콘드리아 풍부 세포, 주로 다각형 또는 육각형 모양을 가진 균일한 크기의 세포 단층을 형성하는 능력, 방수로부터 각막의 더 표면층으로 용질과 영양분의 누출을 허용하는 동시에 기질로부터 방수로 물을 반대 방향으로 능동적으로 펌핑하는 "누출 펌프"를 형성하는 능력, 및 산화 스트레스에 대한 저항성. 단일 세포에 존재하는 다수의 이러한 특징은 세포가 CEC 계통의 구성원이라는 것과 일치한다.
본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 또한 이들이 CEC 계통의 세포에 특징적인 표현형 마커를 발현하는 지의 여부에 따라 특성화될 수 있다. 예시적인 각막 내피 세포 마커에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다: PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B, LMX1B, AQP1, ATP1A1, TJP1, NCAM1, CDH2, SLC4A4, CD166, POU6F2, CD248, MRGPRX3, KLF13, CA2, NBC1, N-카드헤린, Na+/K+ ATPase, ZO-1, KLF13, 콜라겐 VIII, SLC16A3, CFTR, NBC1, CA2, AE2, SCL4A2, SCL16A1, CA12 및 CA4. CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 NGFR, SOX10, HNK1, SSEA4, NANOG, OCT4, vWF 및 CD31(후자는 혈관 내피 세포에 존재함)을 발현하지 않을 수 있다. CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 하나 이상의 각막 내피 펌프 마커(AQP1, CA2, CA4, CA12, SCL14A2, SLC16A1, SLC16A3, SLC16A7, CFTR, NHE1, ADCY10, 전압 의존성 음이온 채널 VDAC2 및 VDAC3, 클로라이드 채널 단백질 CLCN2 및 CLC 포함), 눈 주위 신경 능선 마커(PITX2 및 FOXC1 포함), 및/또는 세포 부착 및 기질 단백질(오클루딘, 커넥신 43, 9.3E 항원, 콜라겐 III, 콜라겐 IV, N-카드헤린, VE 카드헤린, E 카드헤린, 베타 카테닌, p120, p190 라미닌 알파 4, 니도겐-2 및 네트린 4)를 발현할 수 있다. CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 적어도 하나의 각막 내피 펌프 마커, 적어도 하나의 눈 주위 신경 능선 마커, 및 적어도 하나의 세포 부착 및 기질 단백질을 발현할 수 있다.
CEC 마커는 표 6에 제공된 마커 중 어느 하나를 포함할 수 있다(서열 번호 98-140으로 제공된 mRNA 서열 및 서열 번호 141-181로 제공된 아미노산 서열).
[표 6]
CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 또한 CEC 성숙을 나타내는 전체 유전자 발현 프로파일을 표시할 수 있다. 전체 유전자 발현 프로파일은 1차 CEC 또는 공지된 성숙 CEC의 프로파일과 비교될 수 있으며, 예를 들어 트랜스크립톰 분석 또는 마이크로어레이 분석과 같은 당 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 얻을 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 CEC, 예를 들어 CEC의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이동시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 CEC, 예를 들어 CEC의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 1% 이동시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 CEC, 예를 들어 CEC의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 5% 이동시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 CEC, 예를 들어 CEC의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 10% 이동시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 CEC, 예를 들어 CEC의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 20% 이동시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 CEC, 예를 들어 CEC의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 30% 이동시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 CEC, 예를 들어 CEC의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 40% 이동시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계는 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 CEC, 예를 들어 CEC의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 50% 이동시킨다.
CEC, 예를 들어 성숙한 CEC에서 이러한 마커의 발현 수준의 평가는 다른 세포, 예를 들어 1차 CEC, 각막 내피 전구세포, 신경 능선 세포 및 혈관 내피 세포와 비교하여 결정될 수 있다. CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 마커에 대한 양성 대조군에는 관심 종의 성체 각막 내피 세포, 예를 들어 1차 인간 각막 내피 세포가 포함된다.
본 개시 내용에 나열된 조직 특이적(예를 들어, 각막 내피 세포 특이적) 단백질 및 올리고당 결정인자는 세포 표면 마커에 대해 유동 면역세포화학, 세포 내 또는 세포 표면 마커에 대해 면역조직화학(예를 들어 고정된 세포 또는 조직 절편의), 세포 추출물의 웨스턴 블롯 분석, 세포 추출물 또는 배지로 분비된 생성물에 대해 효소 결합 면역분석법과 같은 임의의 적합한 면역학적 기술을 사용하여 검출될 수 있다. 선택적으로 세포를 고정한 후, 선택적으로 표지를 증폭하기 위해 표지된 2차 항체 또는 기타 접합체(예컨대 비오틴-아비딘 접합체)를 사용하여, 표준 면역세포화학 또는 유세포 분석에서 유의하게 검출 가능한 양의 항체가 항원에 결합하는 경우 세포에 의한 항원의 발현은 "항체 검출 가능"하다고 한다.
조직 특이적(예를 들어, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC 특이적) 마커의 발현은 또한 노던 블롯 분석, 도트-블롯 혼성화 분석, 또는 표준 증폭 방법에서 서열-특이적 프라이머를 사용하는 실시간 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 mRNA 수준에서 검출될 수 있다(미국 특허 제5,843,780호). 본 개시 내용에 나열된 특정 마커에 대한 서열 데이터는 GenBank와 같은 공개 데이터베이스로부터 얻을 수 있다. 전형적인 대조 실험에서 표준 절차에 따라 세포 샘플에 대한 분석을 수행하여 표준 시간 창 내에서 명확하게 식별할 수 있는 혼성화 또는 증폭 산물을 생성하는 경우, mRNA 수준에서의 발현은 본 개시 내용에 기재된 분석 중 하나에 따라 "검출 가능"하다고 말한다. 달리 요구되지 않는 한, 해당 mRNA가 RT-PCR로 검출 가능한 경우 특정 마커의 발현이 표시된다. 단백질 또는 mRNA 수준에서 검출된 조직 특이적 마커의 발현은 미분화 만능 줄기 세포, 섬유아세포, 또는 기타 관련 없는 세포 유형과 같은 대조 세포의 수준보다 적어도 2배, 바람직하게는 10배 또는 50배 높은 경우 양성으로 간주된다.
CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 또한 방수로부터 각막의 더 표면층으로 용질과 영양분의 누출을 허용하는 동시에 간질로부터 방수로 물을 반대 방향으로 능동적으로 펌핑하는 "누출 펌프"를 형성하는 능력을 나타내는 지의 여부에 따라 특성화될 수 있다. CEC의 펌프 기능은 예를 들어 문헌[Mimuara et al., 2004 Investigative Opthamology and Visual Science, 45:9, pp. 2992-2997]에 기술된 바와 같이 당 업계에 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다. CEC, 예를 들어 본 발명의 전사 인자를 발현하는 만능 줄기 세포, 예를 들어 유도 만능 줄기 세포 또는 배아 줄기 세포, 또는 각막 내피 전구세포로부터 유래한 성숙한 CEC의 펌프 기능 변화를 결정하기 위해서, 펌프 기능은 배양된 1차 CEC(예를 들어, 인간), 변형되지 않은 각막 내피 전구세포 및/또는 미분화 세포(만능 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포 등)와 비교될 수 있다. 와바인(Na/K ATPase 억제제)을 첨가하면 펌프 기능이 제거될 것이고 펌프 기능의 유무의 평가가 가능해진다.
CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 또한 산화 스트레스에 대한 저항성 수준으로 특성화할 수 있다. 산화 스트레스에 대한 저항성은 산화 스트레스 경로 유전자(NRF2, NOS2 등)의 발현 수준을 결정하는 qPCR에 의해서와 니트로티로신과 같은 ROS 바이오마커 및 CellRox(산화 스트레스 검출용 CellROX™ Reagent Variety Pack, Thermofisher C1044)를 사용하여 세포의 반응성 산소 종(ROS) 수준을 측정함으로써 평가할 수 있다. 산화 스트레스에 대한 반응은 예를 들어 문헌[Guha et al. 2017, Nature Scientific Reports, 4:4074 (| DOI:10.1038/s41598-017-03654-4)에 기술된 바와 같이 당 업계에 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 전사 인자를 발현하는 만능 줄기 세포, 예를 들어 유도 만능 줄기 세포 또는 배아 줄기 세포 또는 각막 내피 전구세포로부터 유래된 CEC에서 산화 스트레스에 대한 저항성의 변화를 결정하기 위해, 산화 스트레스에 대한 저항성의 수준은 배양된 1차 CEC(예를 들어 인간), 변형되지 않은 각막 내피 전구세포 및/또는 미분화 세포(만능 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포 등)와 비교될 수 있다.
CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 추가 특징은 주로 다각형 또는 육각형 모양이다.
또 다른 측면에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 대상체에서 생착하고/거나 장기 생존을 나타내는 능력에 대해 평가될 수 있다. 한 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC가 생체 내에서 생존하고 그들의 표현형을 유지하는 지의 여부를 결정하기 위해, CEC는 (본원에 기재된 바와 같이) 적절한 동물의 각막에 투여된다. 각막 조직은 예를 들어 인간 특이적 항체를 사용한 면역조직화학 또는 ELISA에 의해 또는 RT-PCR 분석에 의해 투여된 세포의 존재 및 표현형을 평가하기 위해 며칠에서 몇 주 이상의 기간 후에 수거된다. mRNA 또는 단백질 수준에서 유전자 발현을 평가하기 위한 적합한 마커는 본 개시 내용에 제공된다. 각막 기능에 대한 영향은 펌프 기능이나 밀착 연접의 마커를 평가하여 결정될 수도 있다.
일부 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 수용 대상체의 각막에 이식된다. 일부 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 집단을 포함하며, 여기서 CEC, 예를 들어 CEC의 적어도 0.1%, 0.2%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%가 수용 대상체의 각막에 생착된다.
II. 본 발명의 세포 및 조성물
본 발명의 추가 측면은 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 생성된 CEC(예를 들어 성숙한 CEC) 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 외인성 전사 인자 또는 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 CEC(예를 들어 성숙한 CEC) 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 외인성 전사 인자 또는 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 만능 줄기 세포(예를 들어 유도 만능 줄기 세포 또는 배아 줄기 세포) 집단, 신경 능선 줄기 세포 집단, 또는 각막 내피 전구세포 집단을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 예를 들어 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 생성된 CEC, 신경 능선 줄기 세포, 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포의 농축, 정제 또는 단리된 집단이다. CEC, 신경 능선 줄기 세포, 각막 내피 전구세포 또는 만능 줄기 세포의 농축, 정제 또는 단리된 집단은 단일 세포 현탁액, 응집체, 키메라 응집체 및/또는 분지 구조 및/또는 낭종을 포함한 구조일 수 있다.
일부 실시양태에서, CEC(예를 들어 성숙한 CEC) 집단은 CEC(예를 들어 성숙한 CEC) 집단에서 전사 인자의 내인성 발현 수준에 비해 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 증가된 발현 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 20배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 50배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 100배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 200배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 500배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, PITX2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10,000배의 증가를 포함한다. 상기 임의의 실시양태에서, CEC는 성숙한 CEC일 수 있다.
일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 20배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 50배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 100배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 200배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 500배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, FOXC1의 증가된 발현은 CEC 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10,000배의 증가를 포함한다. 상기 임의의 실시양태에서, CEC는 성숙한 CEC일 수 있다.
일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 20배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 50배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 100배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 200배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 500배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, TFAP2B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10,000배의 증가를 포함한다. 상기 임의의 실시양태에서, CEC는 성숙한 CEC일 수 있다.
일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 20배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 50배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 100배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 200배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 500배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, LMX1B의 증가된 발현은 CEC 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10,000배의 증가를 포함한다. 상기 임의의 실시양태에서, CEC는 성숙한 CEC일 수 있다.
일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 2배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 5배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 20배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 50배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 100배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 200배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 500배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 1,000배의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, POU6F2의 증가된 발현은 CEC 집단에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 10,000배의 증가를 포함한다. 상기 임의의 실시양태에서, CEC는 성숙한 CEC일 수 있다.
일부 실시양태에서, CEC(예를 들어 성숙한 CEC) 집단은 CEC(예를 들어 성숙한 CEC) 집단에서 하나 이상의 전사 인자의 내인성 발현 수준에 비해 ERG, ATF4, ATMIN, BHLHE40, CEBPD, CSRNP1, DRAP1, EGR1, ELF2, EMX2, ESRRA, ETS2, FOS, FOSB, FOSL2, GTF3A, HIF1A, JUN, JUN B, JUN D, KLF10, KLF9, MBD3, NFE2L1, NME2, NR1D1, NR4A1, PA2G4, POU3F3, RELA, TBX2, TFDP1, TSC22D1, USF2, YBX1, ZNF207, ZNF358, 및 ZNF395로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 전사 인자의 증가된 발현 수준을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 ERG이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 BHLHE40이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 CEBPD이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 CSRNP1이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 EGR1이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 ESRRA이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 ETS2이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 FOS이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 FOSB이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 FOSL2이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 JUN이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 JUNB이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 JUND이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 KLF10이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 KLF9이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 NR1D1이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 NR4A1이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 전사 인자는 TSC22D1이다.
일부 실시양태에서, CEC 집단은 각막 내피 전구세포 집단이다. 일부 실시양태에서, CEC 집단은 성숙한 CEC 집단이다. 일부 실시양태에서, CEC 집단은 성숙한 CEC와 각막 내피 전구세포를 모두 포함한다.
일부 실시양태에서, CEC 집단의 조성물은 약 1 x 106개 CEC 내지 약 1 x 1012개 CEC를 포함한다. 일부 실시양태에서, CEC 집단의 조성물은 적어도 1 x 105, 1 x 106, 1 x 107, 1 x 108, 1 x 109, 1 x 1010, 1 x 1011, 또는 1 x 1012 개 CEC를 포함한다.
또한 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC 또는 각막 내피 전구세포, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물 및 제제가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1 x 106개 CEC 내지 약 1 x 1012개 CEC 범위의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1 x 105, 1 x 106, 1 x 107, 1 x 108, 1 x 109, 1 x 1010, 1 x 1011, 또는 1 x 1012개 CEC이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1 x 106개 CEC 내지 약 1 x 1012개 CEC 범위의 용량을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 발현 벡터를 포함하는 만능 줄기 세포 집단을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 발현 벡터는 본 개시 내용의 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 전사 인자는 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2 중 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 전사 인자는 PITX2이다. 일부 실시양태에서, 전사 인자는 FOXC1이다. 일부 실시양태에서, 전사 인자는 TFAP2B이다. 일부 실시양태에서, 전사 인자는 LMX1B이다. 일부 실시양태에서, 전사 인자는 POU6F2이다.
일부 실시양태에서, 만능 줄기 세포 집단은 ERG, ATF4, ATMIN, BHLHE40, CEBPD, CSRNP1, DRAP1, EGR1, ELF2, EMX2, ESRRA, ETS 2, FOS, FOSB, FOSL2, GTF3A, HIF1A, JUN, JUNB, JUND, KLF10, KLF9, MBD3, NFE2L1, NME2, NR1D1, NR4A1, PA2G4, POU3F3, RELA, TBX2, TFDP1, TSC22D1, USF2, YBX1, ZNF207, ZNF358, 및 ZNF395로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 만능 줄기 세포 집단을 포함하는 조성물은 약 1 x 106개 만능 줄기 세포 내지 약 1 x 1012개 만능 줄기 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 만능 줄기 세포 집단을 포함하는 조성물은 적어도 1 x 105, 1 x 106, 1 x 107, 1 x 108, 1 x 109, 1 x 1010, 1 x 1011, 또는 1 x 1012개 만능 줄기 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 배아 줄기 세포이다. 일부 실시양태에서, 만능 줄기 세포는 유도 만능 줄기 세포이다.
본 발명의 추가 측면은 발현 벡터를 포함하는 각막 내피 전구세포 집단을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 발현 벡터는 본 개시 내용의 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 전사 인자는 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B, 및 POU6F2 중 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 전사 인자는 PITX2이다. 일부 실시양태에서, 전사 인자는 FOXC1이다. 일부 실시양태에서, 전사 인자는 TFAP2B이다. 일부 실시양태에서, 전사 인자는 LMX1B이다. 일부 실시양태에서, 전사 인자는 POU6F2이다.
일부 실시양태에서, 각막 내피 전구세포 집단은 ERG, ATF4, ATMIN, BHLHE40, CEBPD, CSRNP1, DRAP1, EGR1, ELF2, EMX2, ESRRA, ETS2, FOS, FOSB, FOSL2, GTF3A, HIF1A, JUN, JUNB, JUND, KLF10, KLF9, MBD3, NFE2L1, NME2, NR1D1, NR4A1, PA2G4, POU3F3, RELA, TBX2, TFDP1, TSC22D1, USF2, YBX1, ZNF207, ZNF358, 및 ZNF395로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 각막 내피 전구세포 집단을 포함하는 조성물은 약 1 x 106개 각막 내피 전구세포 내지 약 1 x 1012개 각막 내피 전구세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각막 내피 전구세포 집단을 포함하는 조성물은 적어도 1 x 105, 1 x 106, 1 x 107, 1 x 108, 1 x 109, 1 x 1010, 1 x 1011, 또는 1 x 1012개 각막 내피 전구세포를 포함한다.
또한 각막 내피 전구세포, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물 및 제제가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1 x 106개 각막 내피 전구세포 내지 약 1 x 1012 각막 내피 전구세포 범위의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1 x 105, 1 x 106, 1 x 107, 1 x 108, 1 x 109, 1 x 1010, 1 x 1011, 또는 1 x 1012개 각막 내피 전구세포이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1 x 106개 각막 내피 전구세포 내지 약 1 x 1012개 각막 내피 전구세포 범위의 용량을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 및 제제는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 하나 이상의 선택적인 약학적으로 허용 가능한 담체와 수용액의 형태로 혼합함으로써 제조될 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences 22nd edition, 2012; 그 전체가 본원에 참고로 포함됨). 약학적으로 허용 가능한 담체는 일반적으로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 인산염, 시트르산염, 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥사놀; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 고분자; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신과 같은 아미노산; 글루코오스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 단당류, 이당류, 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 복합체(예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제. 본원에서 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체는 예를 들어 rHuPH20(HYLENEX®, Baxter International, Inc.)과 같은 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질(sHASEGP)과 같은 간질성 약물 분산제를 추가로 포함한다. rHuPH20을 포함하는 특정한 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법은 미국 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 한 측면에서, sHASEGP는 콘드로이티나제와 같은 하나 이상의 추가적인 글리코사미노글리카나제와 조합된다.
특정 실시양태에서, CEC를 포함하는 조성물 및 약학 조성물은 실질적으로 정제된 CEC 집단을 포함한다. 예를 들어, CEC의 조성물은 CEC 외에 세포를 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 또는 1% 미만으로 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, CEC의 조성물은 만능 줄기 세포를 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 또는 1% 미만으로 함유한다. 또 다른 실시양태에서, CEC의 조성물에는 만능 줄기 세포가 없거나 검출 불가능하다. 일부 실시양태에서, CEC의 조성물은 각막 내피 전구세포를 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 또는 1% 미만으로 함유한다. 또 다른 실시양태에서, CEC의 조성물에는 각막 내피 전구세포가 없거나 검출 불가능하다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 정제된 CEC 집단을 포함하는 조성물은 CEC가 조성물 내 세포의 적어도 약 75%를 구성하는 것이다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 정제된 CEC 집단은 CEC가 집단 내 세포의 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 97.5%, 98%, 99%, 또는 심지어 99% 초과하여 구성하는 것이다. 임의의 실시양태에서, 실질적으로 정제된 CEC 집단은 실질적으로 정제된 성숙한 CEC 집단일 수 있다.
III. 각막 내피 세포의 사용 방법
본원에 기재된 방법에 의해 생산된 CEC, 예를 들어, 성숙한 CEC 및 약학 조성물은 각막 내피 세포가 필요하거나 치료를 개선할 각막 장애를 비롯한 안구 장애에 대한 세포 기반 치료에 사용될 수 있다. 각막 내피 세포 기반 치료법으로 이익을 얻을 수 있는 다양한 병태를 치료하기 위해 본 발명에 의해 제공된 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 특정 치료 요법, 투여 경로 및 임의의 보조 요법은 특정 병태, 병태의 중증도 및 환자의 전반적인 건강 상태에 따라 맞춤화된다. 추가로, 특정 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 투여는 각막 기능 상실 또는 기타 증상을 완전히 회복시키는 데 효과적일 수 있다. 다른 실시양태에서, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 투여는 증상의 중증도를 감소시키고/거나 환자 상태의 추가 퇴행을 예방하는데 효과적일 수 있다. 본 발명은 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 포함하는 조성물의 투여가 본원에 기재된 임의의 병태를 치료(전체적으로 또는 부분적으로 증상의 중증도를 감소시키는 것을 포함)하는 데 사용될 수 있음을 고려한다.
본 발명은 본원에 기재된 임의의 방법을 사용하여 유래된 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 포함하는 조성물을 포함하여 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC가 본원에 기재된 임의의 징후의 치료에 사용될 수 있음을 고려한다. 추가로, 본 발명은 본원에 기재된 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 포함하는 임의의 조성물이 본원에 기술된 임의의 징후의 치료에 사용될 수 있음을 고려한다.
한 실시양태에서, 본 개시 내용은 질환, 바람직하게는 예를 들어 푹스 이상증, 홍채각막 내피 증후군, 후부 다형성 이영양증, 선천성 유전성 내피 이상증과 같은 1차 질환, 및 효과적인 치료가 각막 내피의 교체인 각막 이상증을 포함하는 2차 질환, 또는 대상체가 수포성 각막병증으로 이어지는 각막 부종의 증상을 나타내는 경우, 대상체가 콘택트 렌즈 사용 또는 백내장 수술로 인해 안 손상을 갖는 경우, 또는 대상체가 각막 이식을 고려하고 있는 경우 및 각막 이식 시 후기 내피 기능 부전을 포함하는 각막 내피 세포에 영향을 미치거나 이의 이식 또는 투여에 의한 치료가 가능한 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 다른 치료 세포 또는 치료제와 함께 투여될 수 있다. CEC, 예를 들어 성숙 CEC는 조합된 또는 별도의 제제로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료 방법에는 면역억제제 투여가 포함될 수 있다. 사용될 수 있는 면역억제제에는 항림프구 글로불린(ALG) 다클론 항체, 항흉선세포 글로불린(ATG) 다클론 항체, 아자티오프린, BASILIXIMAB®(항-IL-2R 알파 수용체 항체), 사이클로스포린(사이클로스포린 A), DACLIZUMAB®(항-IL-2R 알파 수용체 항체), 에베롤리무스, 마이코페놀산, RITUXIMAB®(항-CD20 항체), 시롤리무스, 타크롤리무스, 마이코페몰레이트 모페틸, 코르티코스테로이드 및 중간엽 줄기 세포가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 면역억제제는 적어도 약 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg/kg으로 투여될 수 있다. 면역억제제가 사용되는 경우, 이는 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있으며, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 투여 전, 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 면역억제 요법은 세포 투여 후 몇 주, 몇 달, 몇 년 동안 또는 무기한으로 계속될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC 투여 후 6주 동안 5 mg/kg 사이클로스포린이 투여될 수 있다. 또한, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 조성물은 면역억제제, 예를 들어 전술한 것 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 세포 부착, 생착 및/또는 생존을 촉진하는 작용제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 CEC는 ROCK 억제제, 예를 들어 Y27632 및 세포 외 기질 단백질, 예를 들어 피브로넥틴과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 하나 이상의 항아폽토시스제, 항염증제, 항산화제 및 세포 외 기질 단백질(예를 들어, 피브로넥틴, 라미닌, 라미닌의 절단된 E8 단편(예를 들어, iMatrix 511), 콜라겐(유형 I, II, III, IV, VIII 등) 등과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에 의해 제공되는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 또한 다양한 적용에 사용될 수 있다. 여기에는 생체 내 각막 내피 세포의 이식(transplantation 또는 implantation); 시험관 내에서 세포 독성 화합물, 발암 물질, 돌연변이 유발 물질 성장/조절 인자, 또는 약학 화합물에 대한 스크리닝; 각막 질환 및 감염의 메커니즘의 설명; 약물 및/또는 성장 인자가 작동하는 메커니즘의 연구; 환자의 암 진단 및 모니터링; 유전자 치료; 및 생물학적 활성 제품의 생산이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 각막 내피 세포는 성숙한 각막 내피 세포, 신경 능선 줄기 세포, 각막 내피 전구세포 또는 이들의 조합을 포함한다.
테스트 화합물 스크리닝
본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 사용하여 본원에 제공된 각막 내피 세포의 특성에 영향을 미치는 요인(예컨대 용매, 소분자 약물, 펩티드 및 폴리뉴클레오티드) 또는 환경 조건(예컨대 배양 조건 또는 조작)을 스크리닝할 수 있다.
일부 적용에서, 줄기 세포(분화 또는 미분화)를 사용하여 각막 내피 세포 계통을 따라 세포의 성숙을 촉진하거나 장기 배양에서 이러한 세포의 증식 및 유지를 촉진하는 인자를 스크리닝한다. 예를 들어, 후보 각막 내피 세포 성숙 인자 또는 성장 인자는 이를 서로 다른 웰의 줄기 세포에 첨가한 다음, 세포의 추가 배양 및 사용을 위한 바람직한 기준에 따라 결과로 나타나는 표현형 변화를 결정함으로써 테스트된다.
본 발명의 특정 스크리닝 적용은 예를 들어 문헌[In vitro Methods in Pharmaceutical Research, Academic Press, 1997, 1997 및 미국 특허 제5,030,015호; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨]에 기술된 바와 같이 약물 연구에서 약학 화합물의 테스트에 관한 것이다. 후보 약학 화합물의 활성 평가는 일반적으로 본 발명의 특정 측면에서 제공된 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 후보 화합물과 조합하는 단계, (미처리 세포 또는 불활성 화합물로 처리된 세포와 비교하여) 화합물에 기인한 세포의 형태, 마커 표현형, 또는 대사 활성에서의 임의의 변화를 결정하는 단계, 이어서 화합물의 효과를 관찰된 변화와 연관시키는 단계를 포함한다. 화합물이 각막 내피 세포에 약리학적 효과를 갖도록 설계되거나 다른 곳에 효과를 갖도록 설계된 화합물이 의도하지 않은 각막 부작용을 가질 수 있기 때문에 스크리닝을 수행할 수 있다. 두 가지 이상의 약물을 조합하여(동시에 또는 순차적으로 세포와 조합하여) 테스트하여 가능한 약물-약물 상호작용 효과를 검출할 수 있다.
각막 치료 및 이식
본 발명은 또한 안구 기능의 정도를 회복이 필요한 대상체에게 이를 회복시키기 위한 본원에 기재된 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 용도를 제공한다.
치료 적용을 위한 본원에 제공된 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 적합성을 결정하기 위해, 세포를 먼저 적합한 동물 모델에서 테스트할 수 있다. 적합한 동물에는 토끼 CEC 긁기 모델(Okumura et al., 2017 Am. J. Pathol., 2012, 181(1): 268-277) 또는 원숭이 CEC 긁기 모델(Okumura et al, 2016, Nature Scientific Reports, 6:26113, DOI: 10.1038/srep26113)이 포함된다. 본 발명에 유용한 추가 모델에는 푹스 내피 각막 이상증의 마우스 모델에서 L450W 및 Q455K Col8a2 녹인 마우스 모델(Meng et al., 2013, Invest. Opthamol. Vis. Sci. 54(3):1887-189) 및 마우스 SLC4A11 녹아웃 모델(Groger et al. 2010, J. Biol. Chem., 285(19): 14467)과 같은 설치류 모델이 포함된다. 이러한 모델은 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC가 생체 내에서 생존하고 표현형을 유지하는 능력을 평가하는 데 유용하다. 본원에 제공된 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 동물에게 투여된다. 조직은 며칠에서 몇 주 이상의 기간 후에 수거되어 평가된다. 이는 투여된 세포에 검출 가능한 표지(예컨대 녹색 형광 단백질 또는 β-갈락토시다제)를 제공하여 또는 투여된 세포에 특이적인 구성적 마커를 측정함으로써 수행할 수 있다. 설치류에 투여된 인간 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 존재 및 표현형은 인간 특이적 항체를 사용하는 면역조직화학 또는 ELISA에 의해, 또는 인간 폴리뉴클레오티드 서열에 특이적으로 증폭되도록 하는 프라이머 및 혼성화 조건을 사용하는 RT-PCR 분석에 의해 평가할 수 있다. mRNA 또는 단백질 수준에서 유전자 발현을 평가하기 위한 적합한 마커가 본원에 제공되어 있다.
본원에 기재된 바람직한 기능적 특징 또는 동물 모델에서의 효능을 입증하는 본 발명의 특정 측면에서 제공되는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 또한 각막 장애가 있는 인간 대상체에게 직접 투여하는데 적합할 수 있다. 한 측면에서, 본 개시 내용은 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC 또는 그의 전구체의 배양된 시트, 단층 또는 스페로이드를 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 각막 내피 세포 질환을 앓고 있는 개체의 눈에 이식하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, 대상체의 눈은 데스메 막의 제거에 의해 준비될 수 있으며, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 상기 배양된 시트 또는 단층 또는 스페로이드는 예를 들어 후방 각막 간질과 접촉하여(바람직하게는 후방 각막 간질에 부착되거나 붙여) 상기 눈의 전방에 배치될 수 있다. 선택적으로, CEC, 예를 들어 성숙한 CEC 또는 이의 전구체의 시트, 단층 또는 스페로이드는 담체 상에 제공되어 환자의 눈에 투여될 수 있다.
각막 내피만 손상된 경우 임상적으로 선호될 수 있는 한 가지 치료법은 내피 각막이식술을 이용한 데스메 박리(DSEK)이며, 이는 질환이 있는 데스메 막과 각막 내피를 제거하고 이후 기증 조직의 이식을 포함한다. 각막 전체를 교체하거나(침투성 각막이식술 또는 PK) 환자의 데스메 막과 내피를 남기고 나머지 층을 기증 조직으로 교체하는(층판 각막이식술) 절차가 개발되었다. 일반적으로, 미국 특허 제5,755,785호, 미국 특허 제5,649,944호, 미국 특허 제7,147,648호, 미국 특허 제7,300,653호, 미국 특허 제5,584,881호, 미국 특허 제5,686,414호, 미국 특허 제7,300,654호, 미국 특허 출원 일련 번호 10/525,391를 참조하며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함된다. 기증 조직이 데스메 막과 각막 내피로만 구성된 데스메 막 내피 각막이식술(DMEK)을 포함하여 각막 내피 수술 대체의 추가 방법이 개발 중이다. 각막 내피 수술 대체 요법은 적절한 동물 모델, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 모델을 사용하여 평가될 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서 제공된 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 각막 내피 재건을 위해 사용될 수 있으며, 여기서 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 이식 전에 시험관 내에서 배양된다. 예를 들어, 기증된 인간 각막 세포는 폴리머에서 배양되고 생체접착성 젤라틴 디스크에 방출된 다음 벗겨진 토끼 각막에 성공적으로 통합되고 젤라틴 디스크는 이식 후에 용해된다(Hsiue et al., Transplantation. 2006 Feb. 15; 81(3):473-6, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨). 그러나 배양된 세포를 활용하는 방법은 상기 세포의 공급원을 전제로 하며, 따라서 상기한 바와 같이 적절한 기증 조직의 부족으로 인해 영향을 받는다. 또한, 기증된 세포 간의 차이로 인해 일관된 품질과 효능의 각막 내피 세포 배양물을 생산하는 것이 어려운 것으로 입증될 수 있다. 각 기증자로부터 얻은 세포에 대해 안전성 및/또는 효능에 대한 광범위한 테스트가 필요할 수 있다는 가능성으로 인한 규제상의 장애물로 인해 이러한 방법을 대규모로 수행하는 것이 논리적으로 어렵게 만들 수도 있다. 이들 및 추가적인 치료 방법은 문헌[Thomas John, Corneal Endothelial Transplant: DSAEK, DMEK & DLEK (JP Medical Ltd, 2010)]에 추가로 설명되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 특정 측면에서 제공되는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 안구 기능의 회복 또는 보충을 필요로 하는 임의의 대상체의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 치료에 적합할 수 있는 인간 병태에는 푹스 이상증, 홍채각막 내피 증후군, 후방 다형 이영양증 및 선천성 유전성 내피 이상증과 같은 1차 질환, 효과적인 치료가 각막 내피의 대체인 각막 이상증을 포함한 2차 질환, 또는 대상체가 수포성 각막병증으로 이어지는 각막 부종의 증상을 나타내는 경우, 대상체가 콘택트 렌즈 사용 또는 백내장 수술로 인해 안 손상을 갖는 경우, 또는 대상체가 각막 이식을 고려하고 있는 경우가 포함된다.
인간 치료의 경우, 용량은 일반적으로 약 109 내지 1012개 세포, 일반적으로 약 5Х109 내지 5Х1010개 세포이며, 대상체의 체중, 질병의 특성 및 중증도, 및 투여된 세포의 복제 능력에 대해 조정된다.
본 발명은 또한 예를 들어 다른 세포 유형과 조합하여 오가노이드로서 본원에 개시된 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 사용하는 방법을 제공한다. 오가노이드는 CEC로부터 확립되어 주요 형태적, 기능적 및 유전자 발현 특징을 유지하면서 여러 달 동안 배양될 수 있다.
또한, 제조, 배포 및 사용 목적을 위해, 본 발명의 CEC, 예를 들어, 성숙한 CEC는 세포 배양물 또는 등장성 부형제 또는 배양 배지 중의 현탁액 형태로 공급될 수 있으며, 선택적으로 운송 또는 보관을 용이하게 하기 위해 냉동될 수 있다.
본 발명의 조성물은 발열원이 없거나 본질적으로 발열원이 없고 병원균이 없는 것과 같이 인간 환자를 치료하는데 사용하기에 적합한 제제일 수 있다. 투여될 때, 본 개시 내용에 사용하기 위한 약학 제제는 무발열원, 무병원체, 생리학적으로 허용 가능한 형태일 수 있다. 본 개시 내용의 조성물은 개, 고양이 또는 말과 같은 인간이 아닌 수의학적 포유동물에게 투여하기에 적합한 제제일 수 있다.
본 발명은 또한 제조, 배포 또는 사용 중 언제든지 존재하는 세포 세트 또는 조합을 포함하는 다양한 시약 시스템을 포함한다. 세포 세트는 미분화 줄기 세포, 체세포 유래 각막 내피 세포, 또는 다른 분화된 세포 유형과 조합된, 본 개시 내용에 기재된 2가지 이상의 세포 집단, 예를 들어 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC, 이들의 전구체 및 하위유형의 임의의 조합을 포함한다. 세트의 세포 집단은 때때로 동일한 게놈 또는 이의 유전적으로 변형된 형태를 공유한다.
본 발명은 예를 들어 인간 만능 줄기 세포(예를 들어, 유도 만능 줄기 세포, 인간 배아 줄기 세포 또는 기타 만능 줄기 세포)로부터 얻은 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 조성물을 사용하여 임의의 상기 질환 또는 병태를 치료할 수 있음을 고려한다. 이들 질환은 CEC, 예를 들어 다양한 성숙도 수준의 CEC를 포함하는 성숙한 CEC의 조성물, 뿐만 아니라 성숙한 CEC가 농축된 CEC의 조성물로 치료될 수 있다.
IV. 각막 내피 세포의 투여 방법
본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 치료되는 질환 또는 장애에 적합한 임의의 투여 경로로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 국부적으로, 전신적으로, 또는 국소적으로, 예를 들어 주사에 의해, 또는 장치 또는 임플란트(예를 들어, 지속 방출 임플란트)의 일부로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 푹스 이상증, 홍채각막 내피 증후군, 후부 다형 이상증 및 선천성 유전성 내피 이상증 및 효과적인 치료가 각막 내피 교체인 각막 이상증을 포함하는 2차 질환 또는 대상체가 수포성 각막병증으로 이어지는 각막 부종의 증상을 나타내는 경우, 대상체가 콘택트 렌즈 사용 또는 백내장 수술로 인해 안 손상을 갖는 경우, 또는 대상체가 각막 이식을 고려하고 있는 경우 또는 황반 변성, 스트가르트병, 및 색소성 망막염과 같은 장애 또는 질환 환자를 치료할 때 수술을 사용하여 눈에 이식될 수 있다. 당업자는 치료되는 질환 또는 장애에 대한 투여 경로를 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 주사에 의해 약학적으로 허용 가능한 제제로 전달될 수 있다. 주사 농도는 본원에 기재된 요인에 따라 효과적이고 무독성인 임의의 양일 수 있다. 한 실시양태에서, 적어도 1 x 106, 2 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 1 x 108, 또는 1 x 1010개 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC가 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 작용제를 포함하는 전달 비히클과 같은 제품 및 시스템, 특히 약학 조성물로서 제제화된 것, 뿐만 아니라 이러한 전달 비히클 및/또는 시스템을 포함하는 키트도 본 발명의 일부인 것으로 구상된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법은 본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 임플란트 또는 장치와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 장치는 본원에 기재된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 생분해성 임플란트이다.
본원에 기재된 방법에 따라 투여되는 조성물의 부피는 또한 투여 방식, 각막 내피 세포의 수, 환자의 연령, 및 치료되는 질환의 유형 및 중증도와 같은 요인에 따라 달라진다.
CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 일반적으로 환자에게 1회 전달된다. CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 환자의 일생 동안 1회 초과하여 전달될 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자에게는 또한 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 면역억제 요법이 투여된다. 면역억제 요법은 환자의 일생 동안 필요할 수도 있고, 더 짧은 기간 동안 필요할 수도 있다. 면역억제 요법의 예에는 항림프구 글로불린(ALG) 다클론 항체, 항흉선세포 글로불린(ATG) 다클론 항체, 아자티오프린, BASILIXIMAB®(항-I L-2Ra 수용체 항체), 사이클로스포린(사이클로스포린 A), DACLIZUMAB®(항-IL-2Ra 수용체 항체), 에베롤리무스, 마이코페놀산, RITUX1MAB®(항-CD20 항체), 시롤리무스, 타크롤리무스(Prograf™) 및 마이코페몰레이트 모페틸(MMF) 중 하나 이상이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙 CEC는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제제화된다. 예를 들어, CEC는 단독으로 또는 약학 제제의 성분으로서 투여될 수 있다. CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 인간 의학에서 사용하기 위한 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전의 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC를 포함할 수 있으며, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물이 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용을 통해 유지될 수 있다.
V. 키트
본 개시 내용의 CEC(예를 들어 성숙한 CEC) 집단, 예를 들어 성숙한 CEC 집단, 및/또는 약학 조성물을 포함하는 제조품 또는 키트가 또한 본원에 제공된다. 제조품 또는 키트는 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 질환을 치료하거나 그 진행을 지연시키기 위해, 본 발명의 각막 내피 세포 집단 또는 약학 조성물을 사용하기 위한 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 제조품 또는 키트에는 기타 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 사용 지침이 포함된 패키지 삽입물을 포함하여 상용 및 사용자 관점에서 바람직한 기타 재료가 추가로 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제조품은 하나 이상의 또 다른 작용제(예를 들어, 화학요법제)를 추가로 포함한다. 본 발명의 각막 내피 세포는 세포 부착, 생착 및/또는 생존을 촉진하는 작용제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 ROCK 억제제, 예를 들어 Y27632 및 세포 외 기질 단백질, 예를 들어 피브로넥틴과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 하나 이상의 항아폽토시스제, 항염증제, 항산화제 및 세포 외 기질 단백질(예를 들어, 피브로넥틴, 라미닌, 라미닌의 절단된 E8 단편(예를 들어, iMatrix 511), 콜라겐(유형 I, II, III, IV, VIII 등) 등과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC는 CEC, 예를 들어 성숙한 CEC의 전달을 촉진하기 위해 자성 비드 또는 나노입자와 조합하여 투여될 수 있다.
하나 이상의 작용제에 적합한 용기에는 예를 들어 병, 바이알, 백 및 주사기가 포함된다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 상충하는 경우 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시일 뿐 제한하려는 의도는 아니다.
실시예
실시예 1: 재료 및 방법
렌티바이러스 생산 :
pReceiver-Lv156(GeneCopoeia)을 EF1α 프로모터 하에서 관심 유전자를 발현하기 위한 렌티바이러스 벡터로 사용하였다. 렌티바이러스 입자는 TakaraBio(www.takarabio.com)에서 개발한 일련의 제품을 사용하여 생산하였다. Lenti-X 293T 세포(Takarabio, 카탈로그 번호 632180) 및 Lenti-X Packaging Single Shots(Takarabio, 카탈로그 번호 631275 & 631276)로 이루어진 4세대 렌티바이러스 패키징 시스템을 사용하여 바이러스 패키징을 수행하였다. 바이러스 농도 및 양은 각각 Lenti-X™ 농축기(Takarabio, 카탈로그 번호 631231 & 631232) 및 Lenti-X qRT-PCR 적정 키트(Takarabio, 카탈로그 번호 631235)를 사용하여 측정하였다. Lenti-X™ 농축기는 농도가 계산되는 렌티바이러스 게놈의 실제 카피 수(양)를 계산하기 위한 Lenti-X qRT-PCR 키트를 사용하기 전에 바이러스와 혼합하여 원심분리 후 농축된 바이러스 스톡을 만들기 위한 시약이다. 모든 절차는 제조업체가 권장하는 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 바이러스를 분취하고 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
줄기 세포 배양 :
인간 iPSC는 iMatrix 511(Takara T304)로 코팅된 6웰 플레이트의 StemFit Basic03 배지(Ajinomoto)에서 유지시켰다. 세포를 20% O2/5% CO2 조건하에 배양하고 TrypLE-Select Enzyme(1x)(Thermo Fisher Scientific 12563011)을 사용하여 단일 세포로 분리하여 4~7일마다 계대배양하였다.
각막 내피 세포(CEC) 분화 프로토콜 :
만능 줄기 세포 유래 각막 내피 세포는 배양 접시로부터 3단계로 유도하였다. 첫 번째 단계에서, 인간 iPSC를 TrypLE-Select Enzyme(1x)(Thermo Fisher Scientific 12563011)을 사용하여 수거하고 iMatrix511 사전 코팅된 6웰 플레이트에 2x105개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 세포를 10 μM Y27632가 보충된 StemFit Basic03 배지를 사용하여 24시간 동안 배양한 후 Y27632가 없는 StemFit Basic03 배지에서 추가로 2일 동안 배양하였다. 두 번째 단계에서, DMEM/F-12(Thermo Fisher Scientific 11330-032), 20% KnockOut™ Serum Replacement(Thermo Fisher Scientific 10828-028), 1% MEM 비필수 아미노산 용액(Thermo Fisher Scientific 11140-050), 1% L-글루타민(Thermo Fisher Scientific 25030-081), 6 ng/ml 재조합 인간 FGF-염기성(Peprotech 100-18B), 0.007% 2-머캅토에탄올, 1 mM SB431542(Stemgent 04-0010-10), 0.5 ㎍/ml 재조합 인간 Noggin(Peprotech 120-10C-100UG) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(Thermo Fisher Scientific 15140-122)으로 구성된 배지에서 배양하여 신경 능선 세포를 유도하였다. 배지는 6일 동안 격일로 보충하였다. 세 번째 단계에서, Opti-MEM I Reduced-Serum Medium(Thermo Fisher Scientific 31985-070), 8% 우태 혈청(Hyclone SH30070.03), 200 mg/L 염화칼슘(Sigma-Aldrich C5670-100G), 0.08% 콘드로이틴 황산염 A(Sigma-Aldrich C9819-5G), 10% 소 뇌하수체 추출물(Alfa Aesar J64417), 5 ng/ml 표피 성장 인자(Sigma-Aldrich E9644-.2MG), 20 ㎍/ml 아스코르브산(Sigma-Aldrich A4403-100MG), 10 μM Y27632 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(Thermo Fisher Scientific 15140-122)으로 구성된 성숙 배지에서 24시간 동안 세포를 배양하였다. 동일한 배지에서 콜라게나제 IV형(Stem Cell Technologies 07909)을 처리하여 1:9 비율로 세포를 계대배양하였다. 계대배양 24시간 후에 배지를 Opti-MEM I Reduced-Serum Medium(Thermo Fisher Scientific 31985-070), ITS 보충제(Sigma-Aldrich I3146), 200 mg/L 염화칼슘(Sigma-Aldrich C5670-100G), 0.08% 콘드로이틴 황산염 A(Sigma-Aldrich C9819-5G), 5 ng/ml 표피 성장 인자(Sigma-Aldrich E9644-.2MG), 20 ㎍/ml NGF(Peprotech 450-01), 20 ㎍/ml 아스코르브산(Sigma-Aldrich A4403-100MG) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(Thermo Fisher Scientific 15140-122)으로 구성된 배지(성숙 배지 3)로 교체하였다. 21일 동안 격일로 배지를 교체하여 iPSC 유래 CEC를 형성하였다. [도 1]은 분화 프로토콜의 개략도이다. d10에 각막 내피 전구세포의 렌티바이러스 감염을 수행한 후 본원 및 예를 들어 [도 1]에서 설명된 바와 같은 다양한 시점에서 qPCR 분석을 위한 샘플을 얻었다. D10의 세포는 신경 능선 세포 분화 유도 후이다. 이론에 얽매이지 않고, 형질도입은 d10에서 수행하는 것으로 제한하지 않는 것으로 생각된다. 따라서, 형질도입을 대체 시점에서 수행할 수 있다. 비제한적인 예로서, 형질도입은 D7과 D20 사이, 예를 들어 D7, D8, D9, D10, D11, D12, D13, D14, D15, D16, D17, D18, D19 및 D20, 또는 D7과 D18 사이 또는 D7과 D17 사이 또는 D7과 D16 사이 또는 D7과 D15 사이 또는 D7과 D14 사이 또는 D7과 D13 사이 또는 D7과 D12 사이 또는 D7과 D11 사이 또는 D7과 D10 사이 또는 D7과 D9 사이, 또는 D7 이전, 예를 들어 D0, D1, D2, D3, D4, D5 또는 D6의 시점에 수행하여 CEC 분화 및 성숙을 성공적으로 유도할 수 있다.
iPSC 유래 각막 내피 전구세포의 형질도입 :
전사 인자를 코딩하는 렌티바이러스 입자를 사용한 iPSC 유래 각막 내피 전구세포의 형질도입은 성숙 배지 3 중 폴리브렌(6 ㎍/μl)의 존재하에 분화 과정 d10에 수행하였다. 형질도입 2일 후, 배양 배지를 퓨로마이신(0.5 ㎍/μl)이 포함되거나 포함되지 않은 배지로 교체하였다. 총 RNA 단리를 위해 세포 용해물을 수집할 때까지 배지를 격일로 교체하였다.
성숙한 각막 내피 세포 마커의 실시간 PCR 분석 :
iPSC 유래 CEC로부터 총 RNA를 RNeasy Micro kit(Qiagen, 카탈로그 번호 74004)를 사용하여 단리하고, SuperScript VILO cDNA Synesis Kit(Thermo Fisher Scientific 11754050)를 사용하여 cDNA를 생성하였다. Taqman 프로브(표 7) 및 TaqMan Fast Advanced Master Mix(Thermo Fisher Scientific A44360)를 사용하여 QuantStudio 7 Flex 기기(ThermoFisher)에서 실시간 정량적 PCR 반응을 수행하였다. Pgk1(2-△Ct)에 대해 정규화된 델타 Ct 방법으로 발현 수준을 계산하였다.
[표 7]
안구 주위 중간엽(POM: Periocular Mesenchyme)은 Pitx2 및 FoxC1에 대해 양성인 신경 능선 세포의 부분 집단이다.
실시예 2: 1차 인간 CEC에 풍부한 전사 인자 아이소형의 식별.
1차 인간 CEC에 풍부한 전사 인자의 특정 아이소형을 식별하기 위해, 트랜스크립톰 분석에 의해 생성된 대량 RNAseq 데이터를 고처리량 유전자 발현 데이터(GSE41416)의 Gene Expression Omnibus(GEO) 데이터베이스 저장소로부터 다운로드하여 분석하였다. FastQ 파일을 DolphinNext 서버의 인간 게놈 hg19에 대해 정렬하였다. STAR-RSEM 파이프라인을 사용하는 생물정보학 프로토콜을 사용하여 판독값의 정렬 및 표 작성을 수행하였다. STAR 매퍼는 판독값을 참조 게놈에 정렬할 수 있으며 RSEM은 유전자 및 전사체의 발현 수준을 정량화할 수 있다. 백만개당 전사체(tpm) 및 각 아이소형에 대한 예상 서열 수를 얻었고 아이소형 수준도 얻었다. 그런 다음 샘플을 전사 인자의 발현 수준과 관련하여 조사하도록 요청하였다.
EBSeq 소프트웨어를 사용한 두 번째 분석 실행에서, 모든 성인 샘플과 모든 태아 샘플을 각각 "성인" 및 "태아" 그룹으로 그룹화한 후 그리고 서열분석의 깊이에 대해 정규화한 후 아이소형을 분석하였다. [도 5]는 1차 인간 CEC(대량 RNAseq)에 풍부한 본 발명의 특정 전사 인자에 대해 알려진 모든 아이소형을 제공한다. 각 셀의 연한 파란색 막대의 길이는 발현 수준을 나타낸다.
실시예 3: iPSC 유래 CEC 분화에 도입된 전사 인자의 발현.
실시예 1에서 전술한 바와 같이 생성된 iPSC-CEC를 분화 d10에 선택된 전사 인자 아이소형에 대해 렌티바이러스(배지에 1:10 또는 1:50 부피비로 첨가됨)로 형질도입시켰다. PITX2 (P): NM_001204398 및/또는 NM_000325, FOXC1 (F): NM_001453, TFAP2B (T): NM_003221, LMX1B (L): NM_002316. 분화 d12(형질도입 2일 후)부터 퓨로마이신(Puro) 선택을 수행하였다. qPCR 분석은 일반적으로 iPSC 유래 CEC 분화 d21에 수행하였다. 그러나 분석은 약 d14부터 약 d28까지, 예를 들어 d14, d15, d16, d17, d18, d19, d20 또는 d21에 수행할 수 있었다. 도입된 전사 인자(PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B)는 추가된 전사 인자 없이 GFP 및 폴리브렌으로 처리된 대조군 세포에 비해 상향조절되었다. 상향조절은 퓨로마이신의 존재 시 더욱 두드러졌다(도 2 참조).
실시예 4: 전사 인자 도입 후 중/후기 CEC 마커의 유도.
실시예 1에서 전술한 바와 같이 생성된 iPSC-유래 각막 내피 세포를 분화 d10에 선택된 전사 인자 아이소형에 대해 실시예 1에서 기재된 바와 같이 렌티바이러스로 형질도입시켰다. iPSC 유래 CEC 분화 d21에 qPCR 분석을 수행하였다. 그러나 분석은 약 d14에서 약 d28까지 수행할 수 있었다. 미성숙(예를 들어, 각막 내피 전구세포) 및 성숙한 CEC에 존재하는 마커인 Col8a1과 성숙한 CEC의 마커인 Slc4a11은 추가된 전사 인자 없이 GFP 및 폴리브렌으로 처리된 대조군 세포와 비교하여 상향조절되었으며 상향조절은 퓨로마이신의 존재 시 증가하였다(도 3). 전사 인자의 조합에 관계없이 비슷한 상향조절이 관찰되었다. PITX2는 테스트된 모든 전사 인자 조합에 포함된 유일한 전사 인자였으며, 이는 PITX2가 CEC 성숙을 촉진하기 위해 Col8a1 및 Slc4a11과 같은 중기 내지 후기 단계 CEC 마커를 상향조절하는 데 중요한 전사 인자임을 시사한다.
실시예 5: 전사 인자의 증가된 발현을 포함하는 만능 줄기세포 유래 각막 내피 세포의 기능 및 형태학적 분석
실시예 1에 상세히 기재된 바와 같이 분화 과정을 이용하여 만능 줄기 세포 유래 각막 내피 전구세포를 생성한다. 성숙한 CEC로의 분화 제10일에 실시예 1에 기재된 바와 같이 만능 줄기 세포 유래 CEC를 렌티바이러스 입자로 형질도입시킨다. 이후 실시예 1에 전술한 바와 같이 세포를 성숙 배지에서 10일 동안 배양한다. 세포 배양 제14일, 제21일 및 선택적으로 제28일에 세포를 수거한다. 본원에 기재된 바와 같이 당 업계에 공지된 방법에 따라 펌프 기능, 장벽 기능 및 산화 스트레스에 대한 저항성에 대한 기능적 활성 분석을 수행한다.
CEC(예를 들어, 성숙한 CEC)의 펌프 기능은 예를 들어 문헌[Mimuara et al., 2004 Investigative Opthamology and Visual Science, 45:9, pp. 2992-2997]에 기술된 바와 같이 당 업계에 공지된 방법으로 평가할 수 있다. 각각 본 발명의 전사 인자를 발현하는 만능 줄기 세포 또는 각막 내피 전구세포로부터 유래된 성숙한 CEC에서 펌프 기능의 변화를 결정하기 위해, 펌프 기능을 배양된 1차 CEC(예를 들어, 인간), 변형되지 않은 각막 내피 전구세포, 및/또는 미분화 세포(만능 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포 등)와 비교한다. 와바인(Na/K ATPase 억제제)을 첨가하면 펌프 기능이 제거될 것이고 펌프 기능의 유무의 평가가 가능해진다.
또한, 산화 스트레스에 대한 저항성 수준으로 성숙한 CEC를 특성화할 수 있다. 다음 중 하나 이상의 양을 측정하여 산화 스트레스 및/또는 DNA 손상의 수준을 검출할 수 있다: 핵 DNA 손상 초점; p21Cip1의 발현 수준, p16INK4a의 발현 수준; 사이토글로빈 단백질의 발현 수준, GPX-1 단백질의 발현 수준 및 8-히드록시-2-데옥시구아노신(8-OHdG)의 수준.
또한, 산화 스트레스에 대한 저항성은 산화 스트레스 경로 유전자(NRF2, NOS2 등)의 발현 수준을 결정하는 qPCR에 의해서와 니트로티로신과 같은 ROS 바이오마커 및 CellRox(CellROX™ Reagent Variety Pack, 산화 스트레스 검출용, Thermofisher C1044)를 사용하여 세포의 반응성 산소종(ROS) 수준을 측정함으로써 평가한다. 산화 스트레스에 대한 반응은 예를 들어 문헌[Guha et al. 2017, Nature Scientific Reports, 4:4074 (DOI:10.1038/s41598-017-03654-4)에 기술된 바와 같이 당 업계에 공지된 방법에 의해 평가한다. 각각 본 발명의 전사 인자를 발현하는 만능 줄기 세포 또는 각막 내피 전구세포로부터 유래된 CEC(예를 들어, 성숙한 CEC)에서 산화 스트레스에 대한 저항성의 변화를 결정하기 위해, 산화 스트레스에 대한 저항성 수준을 배양된 1차 CEC(예를 들어, 인간), 변형되지 않은 각막 내피 전구세포 및/또는 미분화 세포(만능 줄기 세포, 신경 능선 줄기 세포 등)와 비교한다.
추가로, CEC(예를 들어, 성숙한 CEC)가 Na+K+ATPase 펌프, ZO-1 및 KLF13을 포함하는 각막 내피 세포를 나타내는 마커를 발현하는 지의 여부를 결정하기 위해 qPCR 및 면역염색에 의한 분석을 수행한다. 추가로, 혈관 내피 세포와 CEC 세포를 구별하기 위해서, 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 생성된 CEC를 (qPCR 및 면역염색에 의해 분석되는) 혈관 내피 세포 마커인 vWF 및 PECAM-1(CD31)의 발현에 대해 분석할 수 있다. [도 6]에 도시된 바와 같이, vWF 및 CD31의 RNA는 미량으로만 존재하였다.
생성된 CEC를 실시예 1 및 상기에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 특징적인 CEC 형태(육각형 또는 다각형 모양 및 서로 긴밀한 접착성)에 대해 위상차 현미경을 사용하여 관찰함으로써 분석한다.
실시예 6: 성숙한 CEC의 생체 내 효능
본 실시예에서는 이식된 PSC 유래 성숙한 각막 내피 세포의 생체 내 효능을 확립하기 위한 실험을 기재한다. GMP를 준수하는 임상 생산 시설에서 임상 등급의 성숙한 만능 줄기 세포 유래 각막 내피 세포를 생성한다. 성숙한 CEC는 이식을 위한 성숙한 CEC 현탁액의 최종 출하 전 엄격한 검증 및 품질 관리를 거친다. 성숙한 CEC의 각 로트는 무균성, 마이코플라스마 존재, 내독소 존재, 만능 줄기 세포 부재, 및 핵형 분석을 포함한 일련의 품질 관리 안전성 테스트를 거친다. DNA 지문분석, 적절한 내피 형태 및 CEC와 일치하는 마커 발현을 통해 정체성을 확인한다. Na+K+ATPase 펌프, ZO-1 및 KLF13을 포함한 특정 단백질을 포함하는 성숙한 CEC 마커의 허용 가능한 수준 및 분포에 대한 면역조직화학 염색을 통해 순도를 결정한다. 또한, 각 로트는 검증된 사양에 따라 hESC 마커(OCT-4, NANOG 및 SOX2)의 하향조절과 성숙 세포 마커 유전자, 예를 들어 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B, LMX1B 및 MRGPRX3의 상향조절을 입증하기 위해 qRT-PCR로 특성화한다.
본원에 기재된 방법에 따라 생성된 성숙한 각막 내피 세포는 예를 들어 인간 사용에 대한 잠재적인 안전성 및/또는 효능을 확립하기 위해, 비인간 동물 모델에서 사용한다. 세포의 약학 조성물은 CEC 기능을 평가하는 비인간 동물 모델에서 사용한다. 적합한 동물 모델에는 토끼 CEC 긁기 모델(Okumura et al., Am. J. Pathol., 2012, 181(1): 268-277) 또는 원숭이 CEC 긁기 모델 Okumura et al, 2016, Scientific Reports, 6:26113, DOI: 10.1038/srep26113)이 포함된다. 본 발명에 유용한 추가 모델에는 푹스 내피 각막 이상증의 마우스 모델에서의 L450W 및 Q455K Col8a2 녹아웃(Meng et al., 2013, Invest. Opthamol. Vis. Sci. 54(3):1887-189) 및 마우스 SLC4A11 녹아웃 모델(Groger et al. 2010, J. Biol. Chem., 285(19): 14467)과 같은 설치류 모델이 포함된다.
세포(예를 들어, 시트 또는 현탁액으로서)는 비인간 동물의 눈에 외과적으로 투여할 수 있다. 세포는 또한 스페로이드 형태일 수 있고 스페로이드로서 투여할 수 있다. 예를 들어, 성숙한 CEC 조성물은 문헌[Honda et al., Arch Ophthalmol. 2009 October; 127(10):1321-6; Hitani et al., Mol Vis. 2008 Jan. 3; 14:1-9; Mimura et al., (Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46:3637-3644; Hsuie et al., Transplantation 2006; 81: 473-476; Lai et al., Transplantation 2007; 84: 1222-1232; Shimmura et al., Br J Ophthalmol 2005; 89:134-137; Chen et al., Molecular Vision 2011; 17:2148-2156; 및 Gospodrowicz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 76, No. 1, pp. 464-468, January 1979) 중 하나 이상에 기술된 바와 같이 토끼 모델에서 사용할 수 있고/거나 상기 및 문헌[Hayashi et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, July 2009, Vol. 50, No. 7, pg. 3151-3158; Mimura et al., Experimental Eye Research 79 (2004) 231-237; Tchah, J Korean Med Sci. 1992 December; 7(4):337-42]에 기술된 바와 같이 설치류(예를 들어, 마우스/래트) 모델에서 사용할 수 있고/거나 문헌[Koizumi et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007; 48:4519-4526); Koizumi et al., Cornea 2008; 27(Suppl. 1):S48-S55]에 기술된 바와 같이 비인간 영장류 모델에서; 및/또는 문헌[Peh et al., Transplantation. 2011 Apr. 27; 91(8):811-9]에 기술된 바와 같이 인간 또는 비인간에서 사용할 수 있다. 전술한 각각의 간행물은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
검출 가능한 마커 단백질, 예를 들어 GFP를 발현하도록 형질도입된 외과적으로 투여된 성숙한 인간 CEC의 생체 내 효능은 예를 들어 GFP 발현 및 인간 핵 마커에 대한 면역염색을 확인함으로써 수용 각막에 대한 생착에 대해 평가한다. 공여 성숙한 CEC는 생착 후 밀착 연접 형성의 기능적 마커, 예를 들어 ZO-1에 대해 평가한다. 성숙한 CEC 투여 후 각막 두께는 당 업계에 공지된 방법, 예를 들어 초음파 각막두께 측정계(SP-3000, Tomey, 일본 나고야 소재)를 사용한다(Xia et al. Investigative Opthamology and Visual Science 참조). 펌프 기능은 펌프 기능의 마커, 예를 들어 SLC4A11, NA+/K+ ATPase 및 SLC4A4를 검출하여 평가할 수 있다. 각막 내피 세포(예를 들어, 성숙한 각막 내피 세포)에서 발현될 수 있는 펌프 기능과 관련된 추가 마커에는 Na+/K+ ATPase, AQP1, CA2, CA4, CA12, SCL14A2, SLC16A1, SLC16A3, SLC16A7, CFTR, NHE1, ADCY10, 전압 의존성 음이온 채널 VDAC2 및 VDAC3, 클로라이드 채널 단백질 CLCN2 및 CLC가 포함된다. CEC(예를 들어, 성숙한 CEC)의 펌프 기능은 또한 예를 들어 문헌[Mimuara et al., 2004 Investigative Opthamology and Visual Science, 45:9, pp. 2992-2997]에 기술된 바와 같이 당 업계에 공지된 방법에 의해 평가할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따라 생산된 성숙한 각막 내피 세포를 예를 들어 다음과 같이 환자 치료에 사용한다: (i) 환자는 처음에 면역억제 치료(예를 들어, 스테로이드)를 받는다; (ii) 환자를 선택적으로 치료 코호트(예를 들어, 각각 3명의 환자로 구성된 4개의 코호트)에 배정한다; (iii) 코호트에 증가하는 용량의 세포를 투여한다(바람직하게는 단측에, 즉 각 환자의 눈 중 하나에). 각 환자의 임상 과정을 이식 후, 예를 들어 이식 후 처음 6주 동안, 선택적으로 추가(이전 또는 후속) 시점에, 바람직하게는 적어도 1년 동안 모니터링한다. 환자에 대한 1차 평가에는 면역 매개 병리, 기형종 형성 및/또는 비정상적인 혈관 성장의 검출을 위한 분석을 포함하여 유해 사례(AE) 및 용량 제한 독성(DTL)에 대한 모니터링이 포함된다. 환자는 안압(IOP), 시력 및/또는 이식편의 내피 세포 수와 관련된 효능을 포함한 2차 평가변수에 대해 추가로 평가한다. 장기 추적 조사는 바람직하게는 최대 15년 이상 지속하여 장기적인 영향을 평가한다. 초기 환자 코호트로부터 만족스러운 안전성 데이터가 얻어지면 추가 환자에 대한 단측 또는 양측 치료를 착수한다. 또한, 초기 단측 코호트의 환자에게는 이전에 치료받지 않은 각막에서 치료를 받을 기회를 제공할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Astellas Institute for Regenerative Medicine <120> METHODS OF GENERATING MATURE CORNEAL ENDOTHELIAL CELLS <130> A1025.70063WO00 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 63/183,562 <151> 2021-05-03 <160> 185 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3110 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gcagtctgtg taagttttca tatctctgag tgtgtgcaca cagtggagag ggtggagcct 60 gccatcctca aatctgaaaa gattgagaga tttcagaggg cccagatgtg ccaaaggtca 120 gagggatcaa tatacaggcc ctaccacgga aaggcgggga aaaggttcga atagaaaact 180 gctgcagaag ggaagccact gagaggagca aatgtggact tgagggaaac tctctccccc 240 acccccactt ctatcccgtg caatttaata ccatcctcgc caggaacctt aacctcgtca 300 ttttaaaaaa tgagatatcc gtgacccagg gtgaacttgt tgaatgtagg tacagcagag 360 gaaattctag actctatgag cgtctgagcc ttgtccagtg caaacccttc gtgaacactg 420 ggtcagtgcg tggccgtgcc cacctgtgcg ccgacactct cagcatgcct ggtccacccg 480 ccttgacctc gggcgcggtg tcccagctaa gctgggccca gcgtcccggc cttccccagc 540 tgacaagcct agctcgttcg ctcccggctg 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Glu Gly Asp Asn Ile Thr Leu Lys Cys Leu Gly 260 265 270 Asn Gly Asn Pro Pro Pro Glu Glu Phe Leu Phe Tyr Leu Pro Gly Gln 275 280 285 Pro Glu Gly Ile Arg Ser Ser Asn Thr Tyr Thr Leu Thr Asp Val Arg 290 295 300 Arg Asn Ala Thr Gly Asp Tyr Lys Cys Ser Leu Ile Asp Lys Lys Ser 305 310 315 320 Met Ile Ala Ser Thr Ala Ile Thr Val His Tyr Leu Asp Leu Ser Leu 325 330 335 Asn Pro Ser Gly Glu Val Thr Arg Gln Ile Gly Asp Ala Leu Pro Val 340 345 350 Ser Cys Thr Ile Ser Ala Ser Arg Asn Ala Thr Val Val Trp Met Lys 355 360 365 Asp Asn Ile Arg Leu Arg Ser Ser Pro Ser Phe Ser Ser Leu His Tyr 370 375 380 Gln Asp Ala Gly Asn Tyr Val Cys Glu Thr Ala Leu Gln Glu Val Glu 385 390 395 400 Gly Leu Lys Lys Arg Glu Ser Leu Thr Leu Ile Val Glu Gly Lys Pro 405 410 415 Gln Ile Lys Met Thr Lys Lys Thr Asp Pro Ser Gly Leu Ser Lys Thr 420 425 430 Ile Ile Cys His Val Glu Gly Phe Pro Lys Pro Ala Ile Gln Trp Thr 435 440 445 Ile Thr Gly Ser Gly Ser Val Ile Asn Gln Thr Glu Glu Ser Pro Tyr 450 455 460 Ile Asn Gly Arg Tyr Tyr Ser Lys Ile Ile Ile Ser Pro Glu Glu Asn 465 470 475 480 Val Thr Leu Thr Cys Thr Ala Glu Asn Gln Leu Glu Arg Thr Val Asn 485 490 495 Ser Leu Asn Val Ser Ala Ile Ser Ile Pro Glu His Asp Glu Ala Asp 500 505 510 Glu Ile Ser Asp Glu Asn Arg Glu Lys Val Asn Asp Gln Ala Lys Leu 515 520 525 Ile Val Gly Ile Val Val Gly Leu Leu Leu Ala Ala Leu Val Ala Gly 530 535 540 Val Val Tyr Trp Leu Tyr Met Lys Lys Ser Lys Thr Ala Ser Lys His 545 550 555 560 Val Asn Lys Asp Leu Gly Asn Met Glu Glu Asn Lys Lys Leu Glu Glu 565 570 575 Asn Asn His Lys Thr Glu Ala 580 <210> 181 <211> 757 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 181 Met Leu Leu Arg Leu Leu Leu Ala Trp Ala Ala Ala Gly Pro Thr Leu 1 5 10 15 Gly Gln Asp Pro Trp Ala Ala Glu Pro Arg Ala Ala Cys Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Cys Tyr Ala Leu Phe Pro Arg Arg Arg Thr Phe Leu Glu Ala Trp 35 40 45 Arg Ala Cys Arg Glu Leu Gly Gly Asp Leu Ala Thr Pro Arg Thr Pro 50 55 60 Glu Glu Ala Gln Arg Val Asp Ser Leu Val Gly Ala Gly Pro Ala Ser 65 70 75 80 Arg Leu Leu Trp Ile Gly Leu Gln Arg Gln Ala Arg Gln Cys Gln Leu 85 90 95 Gln Arg Pro Leu Arg Gly Phe Thr Trp Thr Thr Gly Asp Gln Asp Thr 100 105 110 Ala Phe Thr Asn Trp Ala Gln Pro Ala Ser Gly Gly Pro Cys Pro Ala 115 120 125 Gln Arg Cys Val Ala Leu Glu Ala Ser Gly Glu His Arg Trp Leu Glu 130 135 140 Gly Ser Cys Thr Leu Ala Val Asp Gly Tyr Leu Cys Gln Phe Gly Phe 145 150 155 160 Glu Gly Ala Cys Pro Ala Leu Gln Asp Glu Ala Gly Gln Ala Gly Pro 165 170 175 Ala Val Tyr Thr Thr Pro Phe His Leu Val Ser Thr Glu Phe Glu Trp 180 185 190 Leu Pro Phe Gly Ser Val Ala Ala Val Gln Cys Gln Ala Gly Arg Gly 195 200 205 Ala Ser Leu Leu Cys Val Lys Gln Pro Glu Gly Gly Val Gly Trp Ser 210 215 220 Arg Ala Gly Pro Leu Cys Leu Gly Thr Gly Cys Ser Pro Asp Asn Gly 225 230 235 240 Gly Cys Glu His Glu Cys Val Glu Glu Val Asp Gly His Val Ser Cys 245 250 255 Arg Cys Thr Glu Gly Phe Arg Leu Ala Ala Asp Gly Arg Ser Cys Glu 260 265 270 Asp Pro Cys Ala Gln Ala Pro Cys Glu Gln Gln Cys Glu Pro Gly Gly 275 280 285 Pro Gln Gly Tyr Ser Cys His Cys Arg Leu Gly Phe Arg Pro Ala Glu 290 295 300 Asp Asp Pro His Arg Cys Val Asp Thr Asp Glu Cys Gln Ile Ala Gly 305 310 315 320 Val Cys Gln Gln Met Cys Val Asn Tyr Val Gly Gly Phe Glu Cys Tyr 325 330 335 Cys Ser Glu Gly His Glu Leu Glu Ala Asp Gly Ile Ser Cys Ser Pro 340 345 350 Ala Gly Ala Met Gly Ala Gln Ala Ser Gln Asp Leu Gly Asp Glu Leu 355 360 365 Leu Asp Asp Gly Glu Asp Glu Glu Asp Glu Asp Glu Ala Trp Lys Ala 370 375 380 Phe Asn Gly Gly Trp Thr Glu Met Pro Gly Ile Leu Trp Met Glu Pro 385 390 395 400 Thr Gln Pro Pro Asp Phe Ala Leu Ala Tyr Arg Pro Ser Phe Pro Glu 405 410 415 Asp Arg Glu Pro Gln Ile Pro Tyr Pro Glu Pro Thr Trp Pro Pro Pro 420 425 430 Leu Ser Ala Pro Arg Val Pro Tyr His Ser Ser Val Leu Ser Val Thr 435 440 445 Arg Pro Val Val Val Ser Ala Thr His Pro Thr Leu Pro Ser Ala His 450 455 460 Gln Pro Pro Val Ile Pro Ala Thr His Pro Ala Leu Ser Arg Asp His 465 470 475 480 Gln Ile Pro Val Ile Ala Ala Asn Tyr Pro Asp Leu Pro Ser Ala Tyr 485 490 495 Gln Pro Gly Ile Leu Ser Val Ser His Ser Ala Gln Pro Pro Ala His 500 505 510 Gln Pro Pro Met Ile Ser Thr Lys Tyr Pro Glu Leu Phe Pro Ala His 515 520 525 Gln Ser Pro Met Phe Pro Asp Thr Arg Val Ala Gly Thr Gln Thr Thr 530 535 540 Thr His Leu Pro Gly Ile Pro Pro Asn His Ala Pro Leu Val Thr Thr 545 550 555 560 Leu Gly Ala Gln Leu Pro Pro Gln Ala Pro Asp Ala Leu Val Leu Arg 565 570 575 Thr Gln Ala Thr Gln Leu Pro Ile Ile Pro Thr Ala Gln Pro Ser Leu 580 585 590 Thr Thr Thr Ser Arg Ser Pro Val Ser Pro Ala His Gln Ile Ser Val 595 600 605 Pro Ala Ala Thr Gln Pro Ala Ala Leu Pro Thr Leu Leu Pro Ser Gln 610 615 620 Ser Pro Thr Asn Gln Thr Ser Pro Ile Ser Pro Thr His Pro His Ser 625 630 635 640 Lys Ala Pro Gln Ile Pro Arg Glu Asp Gly Pro Ser Pro Lys Leu Ala 645 650 655 Leu Trp Leu Pro Ser Pro Ala Pro Thr Ala Ala Pro Thr Ala Leu Gly 660 665 670 Glu Ala Gly Leu Ala Glu His Ser Gln Arg Asp Asp Arg Trp Leu Leu 675 680 685 Val Ala Leu Leu Val Pro Thr Cys Val Phe Leu Val Val Leu Leu Ala 690 695 700 Leu Gly Ile Val Tyr Cys Thr Arg Cys Gly Pro His Ala Pro Asn Lys 705 710 715 720 Arg Ile Thr Asp Cys Tyr Arg Trp Val Ile His Ala Gly Ser Lys Ser 725 730 735 Pro Thr Glu Pro Met Pro Pro Arg Gly Ser Leu Thr Gly Val Gln Thr 740 745 750 Cys Arg Thr Ser Val 755 <210> 182 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 182 Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 1 5 10 15 Glu Asn Pro Gly Pro 20 <210> 183 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 183 Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val 1 5 10 15 Glu Glu Asn Pro Gly Pro 20 <210> 184 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 184 Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp 1 5 10 15 Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro 20 <210> 185 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 185 Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala 1 5 10 15 Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro 20 25

Claims (224)

  1. 각막 내피 세포의 생성 방법으로서, 각막 내피 전구세포에서 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B, 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시켜 각막 내피 세포를 생성하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 각막 내피 세포는 성숙한 각막 내피 세포인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전사 인자는 PITX2인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, PITX2는 PITX2, 아이소형 1; PITX2, 아이소형 2; PITX2, 아이소형 3, PITX2, 아이소형 4, 및 PITX2, 아이소형 5로 이루어진 군으로부터 선택된 PITX2의 적어도 하나의 아이소형인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전사 인자는 FOXC1인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전사 인자는 TFAP2B인 방법.
  7. 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, TFAP2B는 TFAP2B, 아이소형 1 및 TFAP2B, 아이소형 2로 이루어진 군으로부터 선택된 TFAP2B의 적어도 하나의 아이소형인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전사 인자는 LMX1B인 방법.
  9. 제1항, 제2항 또는 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, LMX1B는 LMX1B, 아이소형 1, LMX1B, 아이소형 2, 및 LMX1B, 아이소형 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 LMX1B의 적어도 하나의 아이소형인 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전사 인자는 POU6F2인 방법.
  11. 제1항, 제2항 또는 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, POU6F2는 POU6F2, 아이소형 1 및 POU6F2, 아이소형 2로 이루어진 군으로부터 선택된 POU6F2의 적어도 하나의 아이소형인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포에서 ATF4, ATMIN, BHLHE40, CEBPD, CSRNP1, DRAP1, EGR1, ELF2, EMX2, ESRRA, ETS2, FOS, FOSB, FOSL2, GTF3A, HIF1A, JUN, JUN B, JUN D, KLF10, KLF9, MBD3, NFE2L1, NME2, NR1D1, NR4A1, PA2G4, POU3F3, RELA, TBX2, TFDP1, TSC22D1, USF2, YBX1, ZNF207, ZNF358, 및 ZNF395로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포를 적어도 하나의 전사 인자와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 발현 벡터는 바이러스 벡터인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 발현 벡터는 비-바이러스 벡터인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 발현 벡터는 유도성 발현 벡터인 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 프로모터는 내인성 프로모터인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 프로모터는 인공 프로모터인 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 프로모터는 유도성 프로모터인 방법.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 것은 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 바이러스 벡터로 각막 내피 전구세포의 형질도입을 포함하는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 것은 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 발현 벡터로 각막 내피 전구세포의 형질감염을 포함하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키기 전에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12일 동안 배양되는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시킨 후에 적어도 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 동안 배양되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제4항 또는 제12항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, PITX2의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  27. 제1항, 제2항, 제5항 또는 제12항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, FOXC1의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  28. 제1항, 제2항, 제6항, 제7항 또는 제12항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, TFAP2B의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  29. 제1항, 제2항, 제8항, 제9항 또는 제12항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, LMX1B의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  30. 제1항, 제2항, 제10항, 제11항 또는 제12항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, POU6F2의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B, LMX1B 및 MRGPRX3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타내는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B 및 LMX1B로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타내는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 COL8A1, COL8A2, SLC4A11 및 MRGPRX3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타내는 것인 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 마커의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에 비해 적어도 2배, 5배, 10배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 2,000배, 5,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 NGFR, SOX10, HNK1, SSEA4, NANOG, OCT4, vWF 및/또는 CD31의 감소된 발현을 나타내는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, NGFR, SOX10, HNK1, SSEA4, NANOG, OCT4, vWF 및/또는 CD31의 감소된 발현은 각막 내피 전구세포에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 3배, 또는 4배의 감소를 포함하는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 펌프 기능의 증가, 밀착 연접 형성의 강화, 산화 스트레스에 대한 저항성 증가, 및 다각형 형태의 증가 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 펌프 기능의 증가, 밀착 연접 형성의 강화, 산화 스트레스에 대한 저항성 증가, 및 다각형 형태의 증가는 각막 내피 전구세포에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20% 또는 25%의 증가를 포함하는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 각막 내피 세포의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 만큼 이동시키는 것인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포는 만능 줄기 세포로부터 유래되는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 만능 줄기 세포는 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 유도하는 것은 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물의 사용을 포함하는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 유전자 스위치 구축물은 전사 유전자 스위치 구축물인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 유전자 스위치 구축물은 전사 후 유전자 스위치 구축물인 방법.
  45. 만능 줄기 세포 유래 각막 내피 세포를 생성하는 방법으로서,
    (a) PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B, 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 만능 줄기 세포를 배양하고 각막 내피 전구세포의 형성을 유도하는 단계, 및
    (b) 각막 내피 전구세포에서 발현 벡터로부터 적어도 하나의 전산 인자의 발현을 증가시켜 각막 내피 세포를 생성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 각막 내피 세포는 성숙한 각막 내피 세포인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 만능 줄기 세포는 배아 줄기 세포인 방법.
  48. 제45항에 있어서, 만능 줄기 세포는 유도 만능 줄기 세포인 방법.
  49. 제45항 또는 제46항에 있어서, 전사 인자는 PITX2인 방법.
  50. 제45항, 제46항, 또는 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, PITX2는 PITX2, 아이소형 1; PITX2, 아이소형 2; PITX2, 아이소형 3, PITX2, 아이소형 4, 및 PITX2, 아이소형 5로 이루어진 군으로부터 선택된 PITX2의 적어도 하나의 아이소형인 방법.
  51. 제45항 또는 제46항에 있어서, 전사 인자는 FOXC1인 방법.
  52. 제45항 또는 제46항에 있어서, 전사 인자는 TFAP2B인 방법.
  53. 제45항, 제46항 또는 제52항 중 어느 하나의 항에 있어서, TFAP2B는 TFAP2B, 아이소형 1 및 TFAP2B, 아이소형 2로 이루어진 군으로부터 선택된 TFAP2B의 적어도 하나의 아이소형인 방법.
  54. 제45항 또는 제46항에 있어서, 전사 인자는 LMX1B인 방법.
  55. 제45항, 제46항 또는 제54항 중 어느 하나의 항에 있어서, LMX1B는 LMX1B, 아이소형 1, LMX1B, 아이소형 2, 및 LMX1B, 아이소형 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 LMX1B의 적어도 하나의 아이소형인 방법.
  56. 제45항 또는 제46항에 있어서, 전사 인자는 POU6F2인 방법.
  57. 제45항, 제46항 또는 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, POU6F2는 POU6F2, 아이소형 1 및 POU6F2, 아이소형 2로 이루어진 군으로부터 선택된 POU6F2의 적어도 하나의 아이소형인 방법.
  58. 제45항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, ERG, ATF4, ATMIN, BHLHE40, CEBPD, CSRNP1, DRAP1, EGR1, ELF2, EMX2, ESRRA, ETS2, FOS, FOSB, FOSL2, GTF3A, HIF1A, JUN, JUNB, JUND, KLF10, KLF9, MBD3, NFE2L1, NME2, NR1D1, NR4A1, PA2G4, POU3F3, RELA, TBX2, TFDP1, TSC22D1, USF2, YBX1, ZNF207, ZNF358, 및 ZNF395로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 전사 인자의 발현을 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  59. 제45항 내지 48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 발현 벡터는 바이러스 벡터인 방법.
  60. 제45항 내지 48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 발현 벡터는 비-바이러스 벡터인 방법.
  61. 제45항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 발현 벡터는 유도성 발현 벡터인 방법.
  62. 제45항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 있어서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 프로모터는 내인성 프로모터인 방법.
  64. 제62항에 있어서, 프로모터는 인공 프로모터인 방법.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, 프로모터는 유도성 프로모터인 방법.
  66. 제45항 내지 제65항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 유도하는 것을 포함하는 것인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 각막 내피 전구세포에서 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 유도하는 것은 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물의 사용을 포함하는 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 유전자 스위치 구축물은 전사 유전자 스위치 구축물인 방법.
  69. 제67항에 있어서, 유전자 스위치 구축물은 전사 후 유전자 스위치 구축물인 방법.
  70. 제45항 내지 제59항 및 제61항 내지 제69항 중 어느 하나의 항에 있어서, 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 바이러스 벡터로 형질도입되는 것인 방법.
  71. 제45항 내지 제58항 및 제60항 내지 제69항 중 어느 하나의 항에 있어서, 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 발현 벡터로 형질감염되는 것인 방법.
  72. 제45항에 있어서, 단계 (a)는 만능 줄기 세포를 소형/마더스 어겐스트 데카펜타플레직(Small/Mothers Against Decapentaplegic; SMAD) 단백질 신호전달의 적어도 하나의 억제제와 함께 배양하여 만능 줄기 세포의 각막 내피 전구세포로의 분화를 유도하는 것을 포함하는 것인 방법.
  73. 제42항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키기 전에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12일 동안 배양되는 것인 방법.
  74. 제45항 내지 제72항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 전구세포는 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시킨 후에 적어도 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 동안 배양되는 것인 방법.
  75. 제45항 내지 제50항 및 제58항 내지 제74항 중 어느 하나의 항에 있어서, PITX2의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  76. 제45항 내지 제48항, 제51항 및 제58항 내지 제74항 중 어느 하나의 항에 있어서, FOXC1의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  77. 제45항 내지 제48항, 제52항, 제53항 및 제58항 내지 제74항 중 어느 하나의 항에 있어서, TFAP2B의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  78. 제45항 내지 제48항, 제54항, 제55항 및 제58항 내지 제74항 중 어느 하나의 항에 있어서, LMX1B의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  79. 제45항 내지 제48항 및 제56항 내지 제74항 중 어느 하나의 항에 있어서, POU6F2의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포에서 POU6F2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  80. 제45항 내지 제79항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B, LMX1B 및 MRGPRX3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타내는 것인 방법.
  81. 제45항 내지 제80항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B 및 LMX1B로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타내는 것인 방법.
  82. 제45항 내지 제81항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 COL8A1, COL8A2, SLC4A11 및 MRGPRX3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타내는 것인 방법.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 마커의 증가된 발현은 각막 내피 전구세포에 비해 적어도 2배, 5배, 10배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 2,000배, 5,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 방법.
  84. 제45항 내지 제83항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 NGFR, SOX10, HNK1, SSEA4, NANOG, OCT4, vWF 및/또는 CD31의 감소된 발현을 나타내는 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서, NGFR, SOX10, HNK1, SSEA4, NANOG, OCT4, vWF 및/또는 CD31의 감소된 발현은 각막 내피 전구세포에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 3배, 또는 4배의 감소를 포함하는 것인 방법.
  86. 제45항 내지 제85항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 펌프 기능의 증가, 밀착 연접 형성의 강화, 산화 스트레스에 대한 저항성 증가, 및 다각형 형태의 증가 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 펌프 기능의 증가, 밀착 연접 형성의 강화, 산화 스트레스에 대한 저항성 증가, 및 다각형 형태의 증가는 각막 내피 전구세포에 비해 적어도 5%, 10%, 15%, 20% 또는 25%의 증가를 포함하는 것인 방법.
  88. 제45항 내지 제87항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 하나의 전사 인자의 발현을 증가시키는 것은 각막 내피 전구세포의 트랜스크립톰을 각막 내피 세포의 트랜스크립톰 쪽으로 적어도 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 만큼 이동시키는 것인 방법.
  89. 제45항 내지 제88항 중 어느 하나의 항의 방법에 의해 생산된 각막 내피 세포 집단.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 하나의 항의 방법에 의해 생산된 각막 내피 세포 집단, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  91. 각막 내피 세포 집단에서 전사 인자의 내인성 발현 수준에 비해 PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B, 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자의 증가된 발현 수준을 포함하는 각막 내피 세포 집단.
  92. 제91항에 있어서, 각막 내피 세포는 성숙한 각막 내피 세포인 각막 내피 세포 집단.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B, LMX1B 및 MRGPRX3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타내는 것인 각막 내피 세포 집단.
  94. 제91항 내지 제93항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 PITX2, SLC4A11, FOXC1, COL8A1, COL8A2, TFAP2B 및 LMX1B로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타내는 것인 각막 내피 세포 집단.
  95. 제91항 내지 제94항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 각막 내피 전구세포에 비해 COL8A1, COL8A2, SLC4A11 및 MRGPRX3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 증가된 발현을 나타내는 것인 각막 내피 세포 집단.
  96. 제91항 내지 제95항 중 어느 하나의 항에 있어서, 증가된 발현은 적어도 하나의 전사 인자의 외인성 발현을 포함하는 것인 각막 내피 세포 집단.
  97. 제91항 내지 제96항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 것인 각막 내피 세포 집단.
  98. 제97항에 있어서, 발현 벡터는 바이러스 벡터인 각막 내피 세포 집단.
  99. 제98항에 있어서, 바이러스 벡터는 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 센다이 바이러스 벡터, 및 레트로바이러스 벡터로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 각막 내피 세포 집단.
  100. 제97항에 있어서, 발현 벡터는 비-바이러스 벡터인 각막 내피 세포 집단.
  101. 제100항에 있어서, 비-바이러스 벡터는 플라스미드 DNA, 선형 이중 가닥 DNA(dsDNA), 선형 단일 가닥 DNA(ssDNA), 나노플라스미드, 미니서클 DNA, 단일 가닥 올리고데옥시뉴클레오티드(ssODN), DDNA 올리고뉴클레오티드, 단일 가닥 mRNA(ssRNA), 및 이중 가닥 mRNA(dsRNA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 각막 내피 세포 집단.
  102. 제100항 또는 제101항에 있어서, 비-바이러스 벡터는 네이키드 핵산, 리포솜, 덴드리머, 나노입자, 지질-폴리머 시스템, 고체 지질 나노입자, 및/또는 리포솜 프로타민/DNA 리포플렉스(LPD)를 포함하는 것인 각막 내피 세포 집단.
  103. 제97항에 있어서, 발현 벡터는 유도성 발현 벡터인 각막 내피 세포 집단.
  104. 제97항 내지 제103항 중 어느 하나의 항에 있어서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 것인 각막 내피 세포 집단.
  105. 제104항에 있어서, 프로모터는 내인성 프로모터인 각막 내피 세포 집단.
  106. 제104항에 있어서, 프로모터는 인공 프로모터인 각막 내피 세포 집단.
  107. 제104항 내지 제106항 중 어느 하나의 항에 있어서, 프로모터는 유도성 프로모터인 각막 내피 세포 집단.
  108. 제91항 내지 제107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전사 인자는 PITX2인 각막 내피 세포 집단.
  109. 제108항에 있어서, PITX2의 증가된 발현은 각막 내피 세포 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함 것인 각막 내피 세포 집단.
  110. 제91항 내지 제107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전사 인자는 FOXC1인 각막 내피 세포 집단.
  111. 제110항에 있어서, FOXC1의 증가된 발현은 각막 내피 세포 집단에서 FOXC1의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 각막 내피 세포 집단.
  112. 제91항 내지 제107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전사 인자는 TFAP2B인 각막 내피 세포 집단.
  113. 제112항에 있어서, TFAP2B의 증가된 발현은 각막 내피 세포 집단에서 TFAP2B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 각막 내피 세포 집단.
  114. 제91항 내지 제107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전사 인자는 LMX1B인 각막 내피 세포 집단.
  115. 제114항에 있어서, LMX1B의 증가된 발현은 각막 내피 세포 집단에서 LMX1B의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 각막 내피 세포 집단.
  116. 제91항 내지 제107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전사 인자는 POU6F2인 각막 내피 세포 집단.
  117. 제116항에 있어서, POU6F2의 증가된 발현은 각막 내피 세포 집단에서 PITX2의 내인성 발현 수준에 비해 적어도 0.1배, 0.2배, 0.5배, 1배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배, 500배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가를 포함하는 것인 각막 내피 세포 집단.
  118. 제91항 내지 제117항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포 집단은 성숙한 각막 내피 세포 집단인 각막 내피 세포 집단.
  119. 제91항 내지 제117항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포는 만능 줄기 세포로부터 유래되는 것인 각막 내피 세포 집단.
  120. 제119항에 있어서, 만능 줄기 세포는 배아 줄기 세포 또는 유도 만능 줄기 세포인 각막 내피 세포 집단.
  121. 제91항 내지 제120항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각막 내피 세포 집단은 적어도 106개의 각막 내피 세포를 포함하는 각막 내피 세포 집단.
  122. PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 만능 줄기 세포.
  123. 제122항에 있어서, 발현 벡터는 바이러스 벡터인 만능 줄기 세포.
  124. 제122항에 있어서, 발현 벡터는 비-바이러스 벡터인 만능 줄기 세포.
  125. 제122항에 있어서, 발현 벡터는 유도성 발현 벡터인 만능 줄기 세포.
  126. 제122항 내지 제125항 중 어느 하나의 항에 있어서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 것인 만능 줄기 세포.
  127. 제126항에 있어서, 프로모터는 내인성 프로모터인 만능 줄기 세포.
  128. 제126항에 있어서, 프로모터는 인공 프로모터인 만능 줄기 세포.
  129. 제126항 내지 제128항 중 어느 하나의 항에 있어서, 프로모터는 유도성 프로모터인 만능 줄기 세포.
  130. 제122항 내지 제129항 중 어느 하나의 항에 있어서, 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물을 포함하는 만능 줄기 세포.
  131. 제130항에 있어서, 유전자 스위치 구축물은 전사 유전자 스위치 구축물인 만능 줄기 세포.
  132. 제130항에 있어서, 유전자 스위치 구축물은 전사 후 유전자 스위치 구축물인 만능 줄기 세포.
  133. PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 각막 내피 세포.
  134. 제133항에 있어서, 각막 내피 세포는 성숙한 각막 내피 세포인 각막 내피 세포.
  135. 제133항 또는 제134항에 있어서, 발현 벡터는 바이러스 벡터인 각막 내피 세포.
  136. 제133항 또는 제134항에 있어서, 발현 벡터는 비-바이러스 벡터인 각막 내피 세포.
  137. 제133항 또는 제134항에 있어서, 발현 벡터는 유도성 발현 벡터인 각막 내피 세포.
  138. 제133항 내지 제137항 중 어느 하나의 항에 있어서, 발현 벡터는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  139. 제138항에 있어서, 프로모터는 내인성 프로모터인 각막 내피 세포.
  140. 제138항에 있어서, 프로모터는 인공 프로모터인 각막 내피 세포.
  141. 제138항 내지 제140항 중 어느 하나의 항에 있어서, 프로모터는 유도성 프로모터인 각막 내피 세포.
  142. 제133항 내지 제141항 중 어느 하나의 항에 있어서, 만능 줄기 세포는 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 유전자 스위치 구축물을 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  143. 제142항에 있어서, 유전자 스위치 구축물은 전사 유전자 스위치 구축물인 각막 내피 세포.
  144. 제142항에 있어서, 유전자 스위치 구축물은 전사 후 유전자 스위치 구축물인 각막 내피 세포.
  145. 제89항의 각막 내피 세포 집단, 제91항 내지 제121항 중 어느 하나의 항의 각막 내피 세포 집단 또는 제133항 내지 제144항 중 어느 하나의 항의 각막 내피 세포, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  146. 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 제89항의 각막 내피 세포 집단, 제91항 내지 제121항 중 어느 하나의 항의 각막 내피 세포 집단, 제133항 내지 제144항 중 어느 하나의 항의 각막 내피 세포, 또는 제145항의 약학 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하여 대상체에서 질환을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  147. 제144항에 있어서, 질환은 푹스 이상증, 홍채각막 내피 증후군, 후부 다형 이상증, 선천성 유전성 내피 이상증, 각막 이상증, 및 각막 이식 시 후기 내피 부전으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  148. 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체는 수포성 각막병증을 초래하는 각막 부종의 증상을 나타내거나, 대상체는 콘택트 렌즈 사용 또는 백내장 수술로 인해 안 손상을 갖거나 대상체는 지속적인 수술 외상을 가지며, 방법은 제89항의 성숙한 각막 내피 세포 집단, 제92항 내지 제121항 중 어느 하나의 항의 각막 내피 세포 집단, 제133항 내지 제144항 중 어느 하나의 항의 각막 내피 세포, 또는 제145항의 약학 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  149. 제89항의 성숙한 각막 내피 세포 집단, 제91항 내지 제121항 중 어느 하나의 항의 각막 내피 세포 집단, 제133항 내지 제144항 중 어느 하나의 항의 각막 내피 세포, 또는 제145항의 약학 조성물을 포함하는 키트.
  150. PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 키트.
  151. PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 포함하는 키트.
  152. 제14항에 있어서, 발현 벡터는 자가 절단 서열을 포함하는 것인 방법.
  153. 제45항에 있어서, 발현 벡터는 자가 절단 서열을 포함하는 것인 방법.
  154. 만능 줄기 세포 유래 각막 내피 세포의 생성 방법으로서,
    (a) PITX2, FOXC1, TFAP2B, LMX1B, 및 POU6F2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 전사 인자를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 만능 줄기 세포를 배양하고 신경 능선 줄기 세포의 형성을 유도하는 단계 및
    (b) 신경 능선 줄기 세포에서 발현 벡터로부터 적어도 하나의 전자 인자의 발현을 증가시켜 각막 내피 세포를 생성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  155. 제1항에 있어서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  156. 제1항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  157. 제1항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  158. 제1항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  159. 제1항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  160. 제45항에 있어서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  161. 제45항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  162. 제45항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  163. 제45항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  164. 제45항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  165. 제91항에 있어서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 집단.
  166. 제91항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 집단.
  167. 제91항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 집단.
  168. 제91항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 집단.
  169. 제91항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 집단.
  170. 제122항에 있어서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 만능 줄기 세포.
  171. 제122항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 만능 줄기 세포.
  172. 제122항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 만능 줄기 세포.
  173. 제122항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 만능 줄기 세포.
  174. 제122항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 만능 줄기 세포.
  175. 제133항에 있어서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  176. 제133항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  177. 제133항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  178. 제133항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  179. 제133항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  180. 제150항에 있어서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 키트.
  181. 제150항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 키트.
  182. 제150항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 키트.
  183. 제150항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 키트.
  184. 제150항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 키트.
  185. 제154항에 있어서, PITX2는 서열 번호 1 내지 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  186. 제154항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 7의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  187. 제154항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 8의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  188. 제154항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 9 내지 서열 번호 11의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  189. 제154항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 12 내지 서열 번호 13의 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  190. 제1항에 있어서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  191. 제1항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  192. 제1항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  193. 제1항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  194. 제1항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  195. 제45항에 있어서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  196. 제45항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  197. 제45항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  198. 제45항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  199. 제45항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  200. 제91항에 있어서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 52에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 집단.
  201. 제91항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 집단.
  202. 제91항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 집단.
  203. 제91항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 집단.
  204. 제91항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 집단.
  205. 제122항에 있어서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 만능 줄기 세포.
  206. 제122항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 만능 줄기 세포.
  207. 제122항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 만능 줄기 세포.
  208. 제122항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 만능 줄기 세포.
  209. 제122항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 만능 줄기 세포.
  210. 제133항에 있어서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  211. 제133항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  212. 제133항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  213. 제133항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  214. 제133항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 각막 내피 세포.
  215. 제150항에 있어서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 키트.
  216. 제150항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 키트.
  217. 제150항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 키트.
  218. 제150항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 키트.
  219. 제150항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 키트.
  220. 제154항에 있어서, PITX2는 서열 번호 51 내지 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  221. 제154항에 있어서, FOXC1은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  222. 제154항에 있어서, TFAP2B는 서열 번호 55에 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  223. 제154항에 있어서, LMX1B는 서열 번호 56 내지 서열 번호 58에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  224. 제154항에 있어서, POU6F2는 서열 번호 59 내지 서열 번호 60에 제시된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
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