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KR20240000405A - 약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구 - Google Patents

약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구 Download PDF

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KR20240000405A
KR20240000405A KR1020230081466A KR20230081466A KR20240000405A KR 20240000405 A KR20240000405 A KR 20240000405A KR 1020230081466 A KR1020230081466 A KR 1020230081466A KR 20230081466 A KR20230081466 A KR 20230081466A KR 20240000405 A KR20240000405 A KR 20240000405A
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microspheres
drug
sustained
release
pamoic acid
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이희용
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Abstract

약물과 파모산 및 생체적합성 고분자를 포함하는 서방성 미립구, 이러한 서방성 미립구를 포함하는 B형간염, 전립선암, 유방암, 자궁내막증, 자궁근종, 성조숙증, 말단 비대증, 위·장·췌장계 내분비성 종양, 알츠하이머병 또는 인지기능 장애 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 서방성 미립구의 제조방법이 제공된다.

Description

약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구{Sustained release microsphere comprising drug and pamoic acid}
본 발명은 약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 고함량의 약물을 봉입한 장기간동안 안정한 약물 방출의 특성을 갖는 약물 및 파모산을 함유하는 서방성 미립구 제제와 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
서방성 제제로 개발하기 위해 생체적합성 고분자를 이용한 미립구 제제는 활발한 연구관심분야와 임상응용분야로 발전했다. 하지만 생체적합성 고분자만을 사용한 미립구는 나노입자가 아님에도 방출초기에 빠른 약물방출이 일어나는 'initial burst' 현상이 나타난다. 이러한 'initial burst' 현상은 급격한 약물 농도 상승으로 인한 부작용이 발생할 수 있으며, 초기에 빠르게 방출된 약물은 약효를 발휘하지 못하고 대사된다는 문제점이 있다.
이러한 미립구 중의 약물의 급격한 초기 방출 문제점을 개선하기 위해 예의 연구한 결과, 본 발명자들은 미립구 중의 약물의 방출조절제로 작용할 수 있는 약학적으로 사용가능한 염 또는 첨가제로 파모산을 사용할 수 있음을 확인하였다. 나아가, 본 발명자들은 거듭된 연구를 통해, 파모산에 함유되어 있는 소디움의 양에 따라 방출 정도가 달라진다는 예측하지 못한 문제점을 확인하였다.
이에 본 발명자들은 상기 종래 기술의 문제점을 해결하는 동시에, 고함량의 약물을 봉입한 장기간 동안의 안정한 약물 방출의 특성을 갖는 서방성 미립구 주사제의 개발을 완성하였다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 고안된 것으로, 고함량의 약물을 봉입한 장기간동안 안정한 약물 방출의 특성을 갖는 서방성 미립구 제제와 이를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 고함량 약물의 과도한 초기방출을 개선하기 위한 약학적으로 사용 가능한 염 또는 첨가제로서 파모산을 사용하였으며, 특히 파모산 중에 함유된 소디움 (sodium) 또는 포타슘(potassium)의 정량적인 조절을 통해 장기간 약효지속한 서방형 주사제를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 측면으로, 약물; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 포함하는 서방성 미립구로서, 미립구 내의 소디움 함량이 1,600 ppm 미만인, 서방성 미립구를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 약물; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 이용하여 제조되며, 상기 약물과 파모산의 몰비는 1: 0.01 내지 1: 1이며, 미립구 내의 소디움 함량이 1,600 ppm 미만인, 서방성 미립구를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 약물; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 이용하여 제조되며, 상기 약물과 파모산의 몰비는 1: 0.01 내지 1: 1이며, 상기 파모산에 포함된 소디움 함량이 파모산 전체 중량대비 10중량% 이하인, 서방성 미립구를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 서방성 미립구는 추가로 약물의 파모산염을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로 상기 약물은, 도네페질, 리바스티그민, 엔테카비어, 류프로렐린, 옥트레오타이드, 메만틴, 라미부딘, 로티고틴, 로피니롤, 부피바케인, 로피바케인, 메록시캄, 부프레노르핀, 펜타닐, 니모디핀, 그라니세트론, 트리암시놀론, 씨타라빈, 카머스틴, 탐소루신, 폴마콕시브, 테스토스테론, 에스트라디올, 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 고세렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 나파렐린, 데슬로렐린, 파시레오타이드, 란레오타이드, 바프레타이드, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 릭시세나타이드, 세마글루타이드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로 상기 약물의 1일 초기 방출률이 15% 미만인 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 약물의 함량은 서방성 미립구의 총 중량 대비 10 내지 79중량%일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 생체적합성 고분자는 서방성 미립구의 총 중량 대비 20 내지 85중량%일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 파모산은 서방성 미립구의 총 중량 대비 1 내지 30 중량%일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 서방성 미립구 중의 약물이 1개월 내지 6개월 동안 방출되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로 상기 미립구는 주사용일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 서방성 미립구를 포함하는 B형간염, 전립선암, 유방암, 자궁내막증, 자궁근종, 성조숙증, 말단 비대증, 위·장·췌장계 내분비성 종양, 알츠하이머병 또는 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 서방성 미립구의 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 서방형 미립구 제제는 약물의 과도한 초기방출이 없이 장시간 동안 약물의 치료범위 농도를 유지하여 환자의 투약순응도를 높여 치료효과를 극대화시킬 수 있다.
도 1은 도네페질 서방성 미립구 내 소디움의 함량에 따른 시험관 내(In-vitro) 1일차 약물 방출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 도네페질 서방성 미립구 내 파모산 내의 소디움 함량에 따른 생체 내(In-vivo) 약물 방출률을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
하나의 양태로서, 본 발명은,
약물; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 포함하는 서방성 미립구로서, 미립구 내의 소디움 함량이 1,600 ppm 미만인, 서방성 미립구에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은
약물; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 이용하여 제조되며, 상기 약물과 파모산의 몰비는 1: 0.01 내지 1: 1이며, 미립구 내의 소디움 함량이 1,600 ppm 미만인, 서방성 미립구에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은
약물; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 이용하여 제조되며, 상기 약물과 파모산의 몰비는 1: 0.01 내지 1: 1이며, 상기 파모산에 포함된 소디움 함량이 파모산 중량 대비 10 중량% 이하인, 서방성 미립구에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 약물; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 포함하는 서방성 미립구로서, 미립구 내의 포타슘이 포함된 서방성 미립구에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은
약물; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 이용하여 제조되며, 상기 약물과 파모산의 몰비는 1: 0.01 내지 1: 1이며, 상기 파모산에 포타슘이 포함된 서방성 미립구에 관한 것이다.
종래 서방성 제제로 개발하기 위해 생체적합성 고분자를 이용한 미립구 제제는 활발한 연구관심분야와 임상응용분야로 발전하였다. 그런데, 이와 같이 장기간 지속적인 투여를 위해 미립구 제제를 제조하기 위해서는 미립구 내에 포함되어야 하는 약물이 투여 기간 및 투여량을 고려시 상당히 높은 양으로 포함되어야 한다. 이와 같이 미립구 중에 약물을 높은 함량으로 포함시키는 경우, 분해속도가 충분히 긴 생체적합성 고분자를 적용한다 하여도, 약물의 고함량으로 인해 방출기간이 충분히 길어지지 않아 원하는 투여 기간을 맞출 수 없거나, 혹은 방출초기에 지나치게 빠른 약물방출이 일어나는 ‘initial burst’문제점이 일어날 수 있고, 이 경우 급격한 약물의 혈중 농도 상승으로 인한 다양한 부작용이 발생할 수 있으며, 특히 치료 인덱스(therapeutic index)가 낮은 약물의 경우 심각한 문제가 발생할 수도 있다. 한편, 이러한 문제점을 해소하기 위해서 미립구 중에 포함되는 약물의 함량을 낮추는 경우에는 치료를 위한 약물의 함량이 충분치 않기 때문에 상대적으로 1회 투여되는 미립구의 양이 과도하게 증가되게 되어 환자의 복약순응도(compliance) 및 불편함을 초래할 수 있다는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 미립구를 제조시 약물과 함께 파모산을 추가하는 경우 다량의 약물을 포함한다 하더라도 초기의 급격한 방출 및 약물이 충분한 기간동안 방출되지 않는 문제를 해소할 수 있다는 점을 확인하였다. 그런데, 이와 같이 파모산을 미립구 제조를 위해 사용시, 예기치 않게 파모산 중의 소디움 또는 포타슘 함량에 따라 미립구 중의 약물 방출이 현저하게 영향을 받는다는 점을 또한 확인하였다.
따라서, 본 발명은 유효성분으로서 약물과 파모산 및 생체적합성 고분자를 포함하는 미립구로서, 미립구 내의 소디움 함량이 1,600 ppm 미만인 것을 특징으로 한다. 바람직하게, 상기 소디움 함량은 1,550 ppm 미만, 1,500 ppm 미만, 1,450 ppm 미만, 1,400 ppm 미만, 1,350 ppm 미만, 1,300 ppm 미만, 1,250 ppm 미만, 1,200 ppm 미만, 1,150 ppm 미만, 1,100 ppm 미만, 1,050 ppm 미만 또는 1,000 ppm 미만일 수 있다. 또는 상기 소디움 함량은 0.01 내지 1,600 ppm, 0.1 내지 1,400ppm, 1 내지 1,200 ppm, 10 내지 1,000ppm, 또는 100 내지 900ppm 일 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 미립구 중 유효성분으로 포함되는 약물은 원하는 기간 동안 서방출 또는 제어방출하고자 하는 것이라면 어떠한 것이든 사용할 수 있다. 이러한 약물의 예로는 도네페질, 리바스티그민, 엔테카비어, 류프롤라이드, 옥트레오타이드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 및 이들의 혼합물; 및 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수는 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 일 양태에서, 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체의 경우에는 상기 공중합체 내의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비가 40:60 내지 90:10, 45:55 내지 85:15 또는 50:50 내지 75:25, 예를 들어 45:55, 50:50, 75:25, 또는 85:15일 수 있다.
이러한 생체적합성 고분자는 4,000 내지 240,000의 중량평균분자량을 갖는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 생체적합성 고분자의 중량평균분자량은 4,000 내지 100,000의 중량평균분자량, 7,000 내지 50,000의 중량평균분자량, 5,000 내지 20,000의 중량평균분자량, 10,000 내지 18,000의 중량평균분자량, 18,000 내지 28,000의 중량평균분자량 등 상기 범위 내 하위 수치 범위들을 모두 포함한다.
상기 생체적합성 고분자가 2종 이상으로 포함되는 경우, 상기 예시된 고분자들의 종류가 서로 상이한 고분자들의 조합 또는 블렌드일 수도 있으나, 동일한 종류의 고분자들이 서로 다른 고유점도 및/또는 단량체의 비율을 가지는 고분자들의 조합(예를 들어 서로 다른 고유점도를 갖는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 둘 이상의 조합 또는 블렌드), 또는 말단기가 서로 다른(예를 들어 말단기가 에스터이거나 말단기가 산인 동일 종류의 고분자일 수도 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는, 시판 중인 생체적합성 고분자의 예로는, 에보닉 롬 게엠베하(Evonik Rohm GmbH)사의 Resomer 계열인 RG 502H, RG 503H, RG 504H, RG 502, RG 503, RG 504, RG 653H, RG 752H, RG 753H, RG 752S, RG 755S, RG 756S, RG 858S, R 202H, R 203H, R 205H, R 202S, R 203S, R 205S, 코비온사의 PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A, PDLG 5004, PDLG 5010, PL 10, PL 18, PL 24, PL 32, PL 38, PDL 20, PDL 45, PC 02, PC 04, PC 12, PC 17, PC 24를 단독으로 또는 조합 또는 블렌드한 것 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 양태에서, 생체적합성 고분자는 고유점도 0.16-1.9 dL/g일 수 있다. 본 발명에서 사용한 생체적합성 고분자의 고유점도는 우벨로데(Ubbelohde) 점도계를 이용하여 25℃에서 클로로포름 중에서 0.1％(w/v) 농도로 측정된 것을 말한다.
상기 서방성 미립구는 추가로 약물의 파모산염을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시 양태로, 본 발명에 따른 서방성 미립구 중에는 약물과 함께, 약물의 파모산염 형태 및/또는 파모산이 존재할 수 있다.
일 실시 양태로, 상기 소디움은 모노소디움(monosodium) 또는 다이소디움(disodium) 형태일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 미립구에서, 약물과 파모산의 함량비는, 약물 자유염기(free base)와 파모산 몰비로 1: 0.01 내지 1: 1이다.
상기 범위를 충족하는 경우 약물의 방출이 급격하거나 지나치게 지연되지 않은 적정한 방출률을 방출 기간 동안 유지할 수 있다는 장점을 갖는다.
본 발명의 미립구는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 균일한 입자분포도를 갖는 미립구는 불균일한 미립구에 비해 주사 시 편차가 작고 보다 정확한 양으로 투여가 가능하다. 본 발명의 미립구의 스팬값(Span value)이 1.2 이하인 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하는 용어 "스팬값(Span value)"이라 함은 미립구의 입자크기의 균일성을 나타내는 지표로서, 크기분포도(Span value)=(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5의 수식으로 구한 값을 의미한다. 여기에서 Dv0.1은 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도, Dv0.5는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도, Dv0.9는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 90%에 해당하는 입도를 의미한다.
본 발명에 따르면, 미립구 중의 상기 약물은 1일 초기 방출률이 15% 미만일 수 있다. 바람직하게, 상기 초기 방출률은 14% 미만, 13% 미만, 12% 미만, 11% 미만, 10% 미만일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 일 실시 양태에서, 상기 약물의 함량은 서방성 미립구의 총 중량 대비 10 내지 79중량%, 10 내지 75중량%, 또는 10 내지 70 중량%일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 미립구는 도네페질 대비 파모산의 몰 비율이 1:0.05 내지 1:1이며 함량이 40 내지 70%(w/w)의 도네페질을 포함하는 서방성 미립구일 수 있다.
또 다른 구체적인 일 실시 양태에서 본 발명에 따른 도네페질 미립구는 1일 초기방출이 15% 이하, 0.01 내지 15%, 또는 0.1 내지 15%이며, 미립구 내 소디움 함량이 1,600 ppm 미만, 또는 10 내지 1,300ppm인 도네페질 1 내지 6개월의 지속방출이 가능한 서방성 미립구일 수 있다.
또 다른 구체적인 일 실시 양태에서 본 발명에 따른 미립구는 리바스티그민 및 파모산의 몰 비율이 1:0.3 내지 1:1, 또는 1:0.4 내지 1:0,6이며, 상기 유효성분인 리바스티그민으로서 미립구의 총 중량 대비 최대 30 중량%, 바람직하게 10 내지 30 중량%, 또는 15 내지 26 중량%를 포함하고 1일 초기방출이 15% 미만, 0.01 내지 2.5%, 0.02 내지 2.3% 또는 0.03 내지 2%이며, 미립구 내 소디움 함량이 50 ppm 미만, 40 ppm 미만, 30 ppm 미만 또는 5 내지 30ppm인 지속방출이 가능한 서방성 미립구일 수 있다.
또 다른 구체적인 일 실시 양태에서 본 발명에 따른 미립구는 엔테카비어 및 파모산의 몰 비율이 1:0.0 내지 1:0.25이며, 상기 유효성분인 엔테카비어로서 전체 미립구 대비 22중량% 이상, 22 중량 내지 40중량%를 포함하고, 1일 초기방출이 10% 미만, 0.1 내지 5%, 또는 0.1 내지 3%이며, 미립구 내 소디움 함량이 100 내지 300ppm 또는 150 내지 200 ppm 미만인 지속방출이 가능한 서방성 미립구일 수 있다.
또 다른 구체적인 일 실시 양태에서 본 발명에 따른 미립구는 류프롤라이드 및 파모산의 몰 비율이 1:0.05 내지 1:0.1이며, 상기 유효성분인 류프롤라이드로서 전체 미립구 대비 10중량% 이상, 10 내지 20중량%를 포함하고, 1일 초기방출이 15% 이하이며, 미립구 내 소디움 함량이 100 ppm 미만, 또는 1 내지 50ppm인 지속방출이 가능한 서방성 미립구일 수 있다.
또 다른 구체적인 일 실시 양태에서 본 발명에 따른 미립구는 옥트레오타이드 및 파모산의 몰 비율이 1:0.1 내지 1:1.2 또는 1:0.15 내지 1:1.13이며, 상기 유효성분인 옥트레오타이드로서 전체 미립구 대비 10중량% 이상, 10 내지 40중량%, 또는 10 내지 30중량%을 포함하고 1일 초기방출이 15% 미만, 1 내지 12%, 또는 1 내지 10%이며, 미립구 내 소디움 함량이 1,600 ppm 미만인 지속방출이 가능한 서방성 미립구일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 서방성 미립구 중의 약물은 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 3개월 또는 1개월 내지 2개월 동안 방출되는 것일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 서방성 미립구는 주사용인 것일 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 서방성 미립구를 포함하는 B형간염, 전립선암, 유방암, 자궁내막증, 자궁근종, 성조숙증, 말단 비대증, 위·장·췌장계 내분비성 종양, 알츠하이머병 또는 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 약학적 조성물은 주사제제일 수 있다.
이하, 본 발명의 서방형 미립구 주사제의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 서방형 미립구는 예를 들어, "용매 추출 및 증발법"을 사용하여 제조될 수 있으나, 제조방법은 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 서방형 미립구 제조방법의 구체적인 일례로, 다음의 단계를포함하는 서방성 미립구의 제조방법이 제공된다:
(a) 약물; 파모산 및 생체적합성 고분자를 분산상용 용매에 용해시켜 분산상을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 분산상을, 연속상으로서 계면활성제를 함유한 수용액에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼의 분산상 중의 분산상용 용매를 연속상으로 추출하고, 상기 추출된 용매를 증발시켜 미립구를 형성시켜 미립구를 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 현탁액으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하고,
이때, 상기 파모산 중의 소디움 함량이 파모산 전체 중량 대비 10 중량%인 것을 특징으로 함.
상기 제조방법에서, 달리 언급이 없다면 약물, 파모산, 소디움 또는 포타슘 및 생체적합성 고분자 등에 관한 사항은 상기 미립구에서 기재된 사항을 그대로 적용할 수 있다.
구체적으로, 상기 약물 : 파모산의 몰비는 유효성분의 자유염기 형태 기준으로 1 : 0.01 내지 1 : 1일 수 있다.
또한 구체적인 일 실시 양태에서, 단계 (a)에서 상기 약물은 자유염기 형태이고, 상기 파모산은 분말 또는 용액의 형태로 포함될 수 있다.
구체적인 일 실시 양태로서, 단계 (a)에서 분산상용 용매에 용해된 약물의 용액에, 파모산을 첨가하여 수행될 수 있다.
상기 분산상용 용매에 제한은 없으나, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에틸포메이트, 메틸아세테이트, 메틸포메이트, 부틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-프로필포메이트, 글리코퓨롤, 메틸이소프로필케톤, 디메틸카보네이트 또는 이들의 혼합용매를 포함하는 것일 수 있다.
구체적인 일 양태에서, 상기 분산산용 용매는 혼합용매일 수 있고, 이때 상기 혼합용매 중 물과 혼화되지 않는 성질의 용매가 혼합용매의 전체 중량 대비 최소한 30%(w/w) 이상, 30 내지 90%(w/w), 30 내지 85%(w/w), 40 내지 90%(w/w), 40 내지 85%(w/w), 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 미립구를 제조하는 경우, 파모산의 소디움의 함량이 낮을수록 분산상용 용매의 사용량을 감소시킬 수 있다.
또한, 상기 분산상용 용매를 제1용매로 하고, 이에 추가로, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 메틸에틸케톤, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 제2용매로 추가로 포함할 수도 있다.
상기 단계 (b)에서 분산상과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 고속 교반기, 인라인 믹서기, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법 등을 이용하여 수행할 수 있다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 분산상이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 w/v% 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.1 w/v% 내지 5 w/v%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 w/v% 미만일 경우에는, 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 연속상의 용매로 물을 사용할 수 있으며, 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매의 추출 속도를 조절하기 위하여 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 에틸포메이트, 메틸아세테이트, 메틸포메이트, 부틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-프로필포메이트, 글리코퓨롤, 메틸이소프로필케톤, 디메틸카보네이트, 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 일부 함유된 물을 사용할 수 있다.
상기 단계 (c)에서, 액적 형태의 분산상 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 2 시간 내지 48 시간 동안 유지 또는 교반하면, 액적형태의 분산상으로부터 연속상으로 유기 용매가 추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 분산상으로부터 유기 용매가 추출되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미립구를 형성할 수 있다.
상기 단계 (c)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정 시간 동안 열을 가할 수 있다.
상기 단계 (d)에서, 본 발명에 따른 미립구를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 미립구를 회수할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (d) 이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미립구를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 미립구를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
제조예 1. 도네페질을 포함하는 서방성 미립구의 제조
본 발명에 따른 도네페질을 포함하는 서방성 미립구의 소디움 함량에 따른 효과를 확인하기 위하여 도네페질 미립구를 제조하였다.
분산상은 생체 적합성 고분자 및 도네페질 베이스 (제조사 : Neuland Laboratories, 인도), 파모산 (제조사 : 경보제약, TCI)을 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 또는 디클로로메탄과 DMSO의 혼합용매와 혼합하여 육안 상 투명해질 때 까지 충분히 용해시킨 후 사용하였다. 연속상은 0.1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상을 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며, 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 조제용기 내 현탁액을 200 rpm 속도로 교반하면서 온도 25℃에서 60분간 유지하였다. 이후 온도를 45℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다. 미립구 현탁액을 초순수로 수차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 미립구를 동결건조 하였다.
분산상으로 사용된 생체적합성 고분자는 PLA 고분자로서, Purasorb PDL04A((IV=0.35-0.45 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Purasorb PDL02A((IV=0.16-0.24 dL/g; 제조사: Corbion, 독일), Resomer R 205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R 203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer R 202H(IV=0.16-0.24 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 및 Resomer R 205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)을 단독 또는 혼합하여 사용하였다.
본 제조예에서 사용된 고분자의 종류 및 사용량, 약물의 사용량, 파모산의 사용량, 사용되는 용매, 분산상 용매의 사용량 및 연속상의 사용량은 다음 표 1에 나타낸 바와 같다.
구분 고분자 종류 약물사용량
(g) 		파모산 사용량(g) 약물:파모산 비율 고분자 사용량
(g) 		용매(DCM:DMSO) 분산상 용매 사용량(g) 연속상 사용량
(ml)
실시예 1 PDL04A 2 0.2 1:0.1 2.8 1:0 15.9 3,000
실시예 2 PDL04A 0.8 0.082 1:0.1 1.118 1:0 6.3 3,000
실시예 3 PDL04A 0.8 0.082 1:0.1 1.118 4.35:1 6.3 3,000
실시예 4 PDL04A 0.8 0.085 1:0.1 1.115 1.07:1 6.3 3,000
실시예 5 PDL04A 2.5 0.256 1:0.1 2.244 1:0 12.7 3,000
실시예 6 PDL04A 2.5 0.256 1:0.1 2.244 1:0 12.7 3,000
실시예 7 PDL04A 2.5 0.256 1:0.1 2.244 1:0 12.7 3,000
실시예 8 R205S 3 0.461 1:0.15 1.539 1:0 11.3 3,000
실시예 9 R203H 2.25 0.28 1:0.125 2.47 1:0 14 2,000
실시예 10 PDL04A 2.5 0.256 1:0.1 2.24 1:0 12.7 3,000
실시예 11 PLD06 1.95 0.349 1:0.175 0.7 1:0 9.3 3,000
실시예 12 PDL04A 2.25 0.184 1:0.08 2.566 1:0 14.5 3,000
비교예 1 PDL04A 0.8 0.091 1:0.1 1.109 1.07:1 6.3 3,000
제조예 2: 리바스티그민을 포함하는 서방성 미립구의 제조
분산상은 생체적합성 고분자, 리바스티그민(Rivastigmine base), 파모산, DCM 단독 또는 DCM 및 DMSO 공용매와 혼합하여 제조하였다. 연속상은 0.5%(w/v) 폴리비닐알코올 수용액을 사용하였으며, 연속상에 분산상을 호모게나이저를 통해 주입 및 교반하여 미립구를 제조하였다.
조제용기의 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액의 온도를 45℃로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25℃로 낮추었다. 미립구 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하였다.
분산상으로 사용된 생체적합성 고분자는 PLGA 고분자로서, Resomer RG 503H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 653H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 753H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), Resomer RG 753S(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 및 Resomer RG 858S(IV=1.3-1.7 dL/g; 제조사: Evonik, 독일), PLA 고분자로서 Resomer R 203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 및 Resomer R 203S(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)을 단독 또는 혼합하여 사용하였다.
본 제조예에서 사용된 고분자의 종류 및 사용량, 약물의 사용량, 파모산의 사용량, 사용되는 용매, 분산상 용매의 사용량 및 연속상의 사용량은 다음 표 2에 나타낸 바와 같다.
　 미립구 고분자 약물사용량
(g) 		파모산 사용량
(g) 		약물:파모산 비율 고분자 사용량
(g) 		용매(DCM:DMSO) 분산상 용매 사용량(g) 연속상 사용량
(ml)
실시예 13 753H+858S (1:1) 1.11 0.86 1 : 0.50 2.48 1:0 22.5 4,500
실시예 14 753H+858S (1:1) 1.11 0.86 1 : 0.50 2.48 9:1 25 4,500
실시예 15 753H+858S (1:1) 1.11 0.86 1 : 0.50 2.48 9:1 25 4,500
실시예 16 753S 1.57 1.22 1 : 0.50 3.5 1:0 23.33 3,500
실시예 17 755S 2.25 1.74 1 : 0.50 5 1:0 33.33 4,700
실시예 18 503H+203H (1:2) 2.7 2.09 1 : 0.50 6 1:0 30 4,500
실시예 19 653H+203H (1:2) 3.85 2.99 1 : 0.50 6 1:0 30 4,500
실시예 10 653H+203H (1:3) 2.16 1.67 1 : 0.50 4.8 1:0 24 3,600
실시예 21 753S+203S (1:1) 2.16 1.67 1 : 0.50 4.8 1:0 24 3,600
실시예 22 753H+203H (1:2) 2.1 1.63 1 : 0.50 4.67 1:0 23.33 3,500
실시예 23 753S+203S (1:4) 1.98 1.54 1 : 0.50 4.41 1:0 22.06 4,500
제조예 3: 류프로렐린 아세테이트를 포함하는 서방성 미립구의 제조
분산상은 생체적합성 고분자, 류프로렐린 아세테이트(Leuprorelin acetate), 파모산, DCM 및 메틸알코올 공용매와 혼합하여 제조하였다. 연속상은 1.0%(w/v) 폴리비닐알코올 수용액을 사용하였으며, 연속상을 직경 20μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며, 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반하였다.
조제용기의 온도는 24시간 동안 15℃를 유지하였으며, 40.0%(w/v) 에틸알콜 2,500mL을 분산상에 가하여 유기용매를 제거하였다. 0.5%(w/v) 폴리비닐알코올 및 20.0%(w/v) 에틸알코올 수용액 5,000mL으로 총 2회 분산상 교환과정을 진행하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하였다.
분산상으로 사용된 생체적합성 고분자는 PLA 고분자로서, Resomer R202H (IV=0.16-0.24 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)을 단독으로 사용하였다.
본 제조예에서 사용된 고분자의 종류 및 사용량, 약물의 사용량, 파모산의 사용량, 사용되는 용매, 분산상 용매의 사용량 및 연속상의 사용량은 다음 표 3에 나타낸 바와 같다.
구분 고분자 종류 약물사용량
(g) 		파모산 사용량(g) 약물:파모산 비율 고분자 사용량
(g) 		용매(DCM:MeOH) 분산상 용매 사용량(g) 연속상 사용량
(ml)
실시예 24 R202H 0.888 0.013 1:0.05 3.174 1.3:1 11.431 5,000
실시예 25 R202H 0.888 0.026 1:0.1 3.174 1.3:1 11.431 5,000
제조예 4: 엔테카비르를 포함하는 서방성 미립구의 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 ResomerRG 858S (제조사: Evonik, 독일), ResomerR 203H (제조사: Evonik, 독일)를 7:3 또는 5:5 비율로 혼합한 고분자에 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국)을 넣고 충분히 녹을 때까지 교반한다. 이후 엔테카비르 (제조사: 경보제약, 한국), 파모산에 디메틸설폭사이드 (제조사: J.T Baker, 미국)를 투입 후 교반하여 용해시킨 다음 두 용액을 혼합하여 사용한다. 연속상은 5%(w/w) NaCl 첨가된 0.5% 폴리비닐알콜 수용액을 사용한다. 연속상에 고속교반기를 설치한 후 3,000rpm으로 교반함과 동시에 분산상을 주입하여 엔테카비르를 포함하는 생분해성 고분자가 분산된 에멀젼을 제조하였으며, 제조 직후 체망으로 회수하여 충분히 세척을 진행한다. 이후 다시 조제용기로 옮겨 현탁액을 교반, 45℃에서 3시간을 유지하며 잔류한 유기용매를 제거한다. 이후 미립구 현탁액 온도를 상온으로 낮춘 후 여과하여 3차 증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하였다.
본 제조예에서 사용된 고분자의 종류 및 사용량, 약물의 사용량, 파모산의 사용량, 사용되는 용매, 분산상 용매의 사용량 및 연속상의 사용량은 다음 표 4에 나타낸 바와 같다.
구분 고분자 종류 약물사용량
(g) 		파모산 사용량(g) 약물:파모산 비율 고분자 사용량
(g) 		용매(DCM:DMSO) 분산상 용매 사용량(g) 연속상 사용량
(ml)
실시예 26 RG858S:203H(7:3) 0.30 0.042 1:0.1 0.658 1:1.13 7.9 1,000
실시예 27 RG858S:202H(5:5) 0.30 0.021 1:0.05 0.679 1:1.29 8.5 1,000
비교예 2 RG858S:203H(7:3) 0.30 0.042 1:0.1 0.658 1:1.13 7.9 1,000
제조예 5: 옥트레오타이드를 포함하는 서방성 미립구의 제조
분산상은 생체 적합성 고분자에 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국)을 넣고 충분히 녹을 때까지 교반한다. 이후 옥트레오타이드 (제조사: Hemmo, 인도), 파모산에 디메틸설폭사이드 (제조사: J.T Baker, 미국)를 투입 후 교반하여 용해시킨 다음 두 용액을 혼합하여 사용한다. 연속상은 5%(w/w) NaCl 첨가된 0.1% 폴리비닐알콜 수용액을 사용한다. 연속상 2,000mL를 직경 30μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며, 현탁액을 200 rpm 으로 교반한다. 이후 40℃에서 3시간을 유지하며 잔류한 유기용매를 제거한다. 제거가 완료되면 미립구 현탁액 온도를 상온으로 낮춘 후 여과하여 3차 증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하였다.
분산상으로 사용된 생체적합성 고분자는 RG 753H(제조사 : Evonik, 독일, 점도: 0.32-0.44 dL/g), PDLG 7504A(제조사 : Corbion, 네덜란드, 점도: 0.39-0.48 dL/g), RG 853H(제조사 : Evonik, 독일, 점도: 0.44dL/g)을 단독 또는 혼합하여 사용하였다.
본 제조예에서 사용된 고분자의 종류 및 사용량, 약물의 사용량, 파모산의 사용량, 사용되는 용매, 분산상 용매의 사용량 및 연속상의 사용량은 다음 표 5에 나타낸 바와 같다.
구분 고분자 종류 약물사용량
(g) 		파모산 사용량(g) 약물:파모산 비율 고분자 사용량
(g) 		용매(DCM:DMSO) 분산상 용매 사용량(g) 연속상 사용량
(ml)
실시예 28 753H 0.341 0.029 1:0.25 0.631 1:1.36 5.3 2,000
실시예 29 7504A 0.348 0.114 1:1 0.537 1:0.40 14.25 5,000
실시예 30 7504A 0.290 0.095 1:1 0.614 1:0.33 15.56 2,000
실시예 31 753H:853H=1:1 0.284 0.048 1:0.5 0.669 1:0.29 7.76 2,000
비교예 3 7504A 0.348 N/A N/A 0.652 1:0.25 7.37 2,000
실험예 1. 도네페질 서방성 미립구의 약물 함량 측정
상기 제조예 1에서 제조된 미립구의 약물 함량을 측정하기 위하여, 미립구 10 mg을 디메틸 설폭사이드로 완전히 용해시킨 후, 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20 uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 271 nm에서 측정하였다. 본 측정에서 활용한 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x150 mm이고 이동상은 인산완충액 (pH5.0)과 아세토니트릴을 60:40(v/v) 비율로 혼합하여 사용하였다. 측정된 봉입량을 표 6에 나타내었다.
실험예 2. 리바스티그민 서방성 미립구의 약물 함량 측정
상기 제조예 2에서 제조된 미립구의 약물 함량을 측정하기 위하여, 미립구 45mg을 디메틸 설폭사이드 25mL로 완전히 용해시킨 후, 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 214nm에서 측정하였다. 본 측정에서 활용한 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x250mm이고 이동상은 인산완충액(pH 7.0)과 아세토니트릴을 77:23(v/v) 비율로 혼합하여 사용하였다. 측정된 봉입량을 표 6에 나타내었다.
실험예 3. 류프롤라이드 아세테이트 서방성 미립구의 약물 함량 측정
상기 제조예 3에서 제조된 미립구의 약물 함량을 측정하기 위하여, 미립구 10mg을 아세토나이트릴 2.5mL로 완전히 용해시킨 후, 0.1%(w/w) 트리플루오로아세트산 수용액을 7.5mL 가하여 추출하였다. 0.45 um 필터를 이용하여 여과한 액을 검액으로 사용하였다. 검액 20uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 280nm에서 측정하였다. 본 측정에서 활용한 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x150 mm이며, 이동상은 0.1%(w/w) 트리플루오로아세트산이 함유된 아세토나이트릴과 0.1%(w/w) 트리플루오로아세트산 수용액을 25:75(v/v) 비율로 혼합하여 사용하였다. 측정된 봉입량을 표 6에 나타내었다.
실험예 4. 엔테카비르 서방성 미립구의 약물 함량 측정
상기 제조예 4에서 제조된 미립구의 약물 함량을 측정하기 위하여, 미립구 10mg을 디메틸설폭사이드로 완전히 용해시킨 후 다시 디메틸설폭사이드로 희석하였다. 희석된 용액 5uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 214nm에서 정하였다. 본 측정에서 활용한 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x150 mm이며, 이동상은 0.1%(w/w) 트리플루오로아세트산이 함유된 아세토니트릴과 0.1%(w/w) 트리플루오로아세트산 수용액을 91.5:8.5(v/v) 비율로 혼합하여 사용하였다. 측정된 봉입량을 표 6에 나타내었다.
실험예 5. 옥트레오타이드 서방성 미립구의 약물 함량 측정
상기 제조예 5에서 제조된 미립구의 약물 함량을 측정하기 위하여, 미립구 10mg을 디메틸설폭사이드로 완전히 용해시킨 후 다시 디메틸설폭사이드로 희석하였다. 희석된 용액 10uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 254nm에서 정하였다. 본 측정에서 활용한 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x150 mm이며, 이동상은 0.1%(w/w) 트리플루오로아세트산이 함유된 아세토니트릴과 0.1%(w/w) 트리플루오로아세트산 수용액을 80:20(v/v) 비율로 혼합하여 사용하였다. 측정된 봉입량을 표 6에 나타내었다.
실험예 6. 서방성 미립구의 입도분석
미립구의 평균 입도, 분포 및 균일성을 정량적으로 측정하기 위하여 레이저 회절법을 이용하여 시험을 실시하였다.
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 서방성 미립구의 입도 측정 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
구분 약물함량 ((w/w)%) 약물의 봉입률 (%) 미립구 크기(D50, μm)
실시예 1 35.3 88.3 49.6
실시예 2 39.4 98.6 52.1
실시예 3 35.4 88.5 63.2
실시예 4 38.1 95.3 62.2
실시예 5 48.3 96.6 47.2
실시예 6 48.3 96.6 51.2
실시예 7 47.6 95.2 51.9
실시예 8 57.6 91.7 48.6
실시예 9 42.4 94.3 58.9
실시예 10 45.1 90.1 46.6
실시예 11 59.0 90.7 47.6
실시예 12 41.27 91.7 51.02
실시예 13 24.2 96.8 39.4
실시예 14 23.6 94.4 35.7
실시예 15 22.5 90.0 39.0
실시예 16 19.8 79.3 42.9
실시예 17 21.0 84.0 56.1
실시예 18 21.5 86.0 50.7
실시예 19 25.6 85.4 50.7
실시예 20 21.0 83.8 47.7
실시예 21 20.1 80.3 47.4
실시예 22 20.5 82.2 47.6
실시예 23 20.2 80.9 66.9
실시예 24 17.0 84.9 40.0
실시예 25 18.4 92.1 24.31
실시예 26 27.7 92.3 68.1
실시예 27 25.4 84.6 66.6
비교예 2 10.8 36.0 64.4
실시예 28 25.3 84.2 50.4
실시예 29 10.7 35.0 42.5
실시예 30 14.6 58.6 27.8
실시예 31 22.1 88.3 23.5
비교예 3 24.3 80.9 27.8
비교예 1 27.0 85.5 71.7
실험예 7: 원료 파모산 중의 소디움 함량 측정
상기 실시예 및 비교예에서 사용된 파모산 중의 소디움 함량을 측정하기 위하여, 파모산 300 mg을 초순수와 1:1로 혼합한 질산 수용액 6mL 및 과산화수소 3mL과 혼합한 후 100℃이상에서 가열하였고, 용해 과정 중 발생하는 기체가 황색에서 백색으로 바뀔 때까지 산을 첨가하였다. 이를 통해 획득한 검체를 칭량하여 초순수에 녹인 후 유도결합 플라즈마 방출분광분석기(ICP-OES)(Thermo Scientific Co., iCAP 6300 Duo, 영국)에 주입하여 검출파장 598.5 nm에서 측정하였다.
측정된 함량을 표 7에 나타내었다.
실험예 8: 서방성 미립구 중의 소디움 함량 측정
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 미립구 중의 소디움의 함량을 측정하기 위하여, 실시예 300 mg을 사용하여 실험예 7과 동일한 방법으로 측정하였다.
구분 파모산염내 소디움함량(ppm) 미립구 내 소디움 함량(ppm)
실시예 1 38 14.2
실시예 2 1,530 34.7
실시예 3 2,600 67.4
실시예 4 33,919 601
실시예 5 456 32
실시예 6 27 21
실시예 7 2,600 76
실시예 11 285 26
실시예 15 2,600 29.0
비교예 1 101,681 1,640
비교예 2 101,681 1970
실험예 9: 소디움 함량에 따른 도네페질 미립구의 시험관 내(in vitro) 약물 초기방출 측정
상기 제조예 1에서 제조된 미립구에 사용된 파모산 중의 소디움의 함량과 미립구 중의 소디움의 함량에 따른 미립구의 약물 초기방출을 확인하기 위하여 다음의 실험을 수행하였다. 미립구 10 mg을 HDPE 광구병에 넣고 방출시험액50 mL을 채운 후 37°C 배양기에 보관한다. 24시간이 지난 후 이 검액 1 mL을 취하고 원심분리하여 획득한 상층액을 실험예 1과 동일한 분석조건으로 HPLC를 이용하여 도네페질 함유량 및 방출률을 분석하였다. 본 측정의 방출시험액은 인산염 및 아지드화 나트륨이 포함된 pH 7.4 수용액을 사용하였다.
그 결과를 표 8 및 도 1에 나타내었다.
실험예 10: 파모산 내의 소디움 함량에 따른 생체 내(In-vivo) 약물 방출측정
상기 실시예에서 제조된 미립구에 사용된 파모산 내의 소디움 함량에 따른 미립구의 약물 방출을 확인하기 위하여 SD 랫드에 대해 도네페질 단회 투여한 후 약물 동태를 확인하고자 혈중 도네페질 농도를 측정하였다.
도네페질 투여용량은 26.04mg/head가 되도록 미립구를 계측하고 0.3mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드에 근육주사(intramuscular injection)하였다. 미리 계획된 시간마다 0.25 내지 0.5mL의 혈액을 채취하고 HPLC를 이용하여 혈중 도네페질 농도를 측정하였다. 실시예 5,6 및 7의 시간에 따른 약물 농도(ng/mL)를 도 2에 나타내었다.
실험예 11: 소디움 함량에 따른 리바스티그민 미립구의 시험관 내( in vitro) 약물 초기방출 측정
상기 제조예 2에서 제조된 미립구에 사용된 파모산 중의 소디움의 함량과 미립구 중의 소디움의 함량에 따른 미립구의 약물 초기방출을 확인하기 위하여 다음의 실험을 수행하였다.
미립구 22 mg을 HDPE 광구병에 넣고 방출시험액 50 mL을 채운 후 37°C 배양기에 보관한다. 24시간이 지난 후 이 액 1 mL을 취하고 원심분리하여 획득한 상층액을 실험예 2와 동일한 분석조건으로 HPLC를 이용하여 리바스티그민 함유량 및 방출률을 분석하였다. 본 측정의 방출시험액은 인산염 및 아지드화 나트륨이 포함된 pH 7.4 수용액을 사용하였다.
그 결과를 표 8에 나타내었다.
구분 원료 파모산 중 소디움함량
(단위ppm) 		미립구 내 소디움 함량
(단위ppm) 		약물의 1일차 방출량
(단위%)
실시예 1 38 14.2 0.1
실시예 2 1,530 34.7 0.4
실시예 3 2,600 67.4 1.9
실시예 4 33,919 601 8
실시예 14 38 8.0 0.12
실시예 15 2,600 29.0 0.35
비교예 1 101,681 1,640 22.80
비교예 2 101,681 1,970 15.92
비교예 3 - - 40.23
상기 표 8에서 확인할 수 있는 바와 같이, 미립구의 제조에 사용된 파모산 중의 소디움 함량이 파모산의 중량 대비 10 중량% 이상 및 미립구 내의 소디움 함량이 1,600ppm 이상인 경우, 1일차에서 과도한 약물의 초기 방출을 나타내는 것을 확인하여, 미립구에 사용되는 파모산염 중에 소디움이 미립구에 일정 함량 미만으로 존재하여야 미립구 투여시 1일 방출률이 15% 이하로, 약물의 과도한 초기 방출 문제없이 장기간에 걸쳐 약물이 서서히 방출되어 약물 방출면에서 바람직한 것을 확인할 수 있었다.따라서 미립구에 사용되는 파모산염 중에 소디움이 미립구에 일정 함량 미만으로 존재하여야 미립구 투여시 1일 방출률이 15% 이하로, 약물의 과도한 초기 방출 문제없이 장기간에 걸쳐 약물이 서서히 방출되어 약물 방출면에서 바람직한 것을 확인할 수 있었다.

Claims (21)

  1. 약물; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 이용하여 제조되며,
    상기 약물과 파모산의 몰비는 1: 0.01 내지 1: 1이며,
    미립구 내의 소디움 함량이 1,600 ppm 미만인, 서방성 미립구.
  2. 약물; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 이용하여 제조되며,
    상기 약물과 파모산의 몰비는 1: 0.01 내지 1: 1이며,
    상기 파모산에 포함된 소디움 함량이 파모산 전체 중량 대비 10 중량% 이하인, 서방성 미립구.
  3. 약물; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 포함하는 서방성 미립구로서, 미립구 내의 소디움 함량이 1,600 ppm 미만인, 서방성 미립구.
  4. 제3항에 있어서, 상기 서방성 미립구는 추가로 약물의 파모산염을 포함하는 것인 서방성 미립구.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소디움은 모노소디움(monosodium) 또는 다이소디움(disodium) 형태인 서방성 미립구.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 도네페질, 리바스티그민, 엔테카비어, 류프롤라이드, 옥트레오타이드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 서방성 미립구.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물의 1일 초기 방출률이 15% 미만인 것인, 서방성 미립구.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효성분의 함량은 서방성 미립구의 총 중량 대비 10 내지 79중량%인, 서방성 미립구.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서방성 미립구 중의 약물이 1개월 내지 6개월 동안 방출되는 것인, 서방성 미립구.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 및 이들의 혼합물; 및 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 서방성 미립구.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주사용인 것인 서방성 미립구.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 서방성 미립구를 포함하는 B형간염, 전립선암, 유방암, 자궁내막증, 자궁근종, 성조숙증, 말단 비대증, 위·장·췌장계 내분비성 종양, 알츠하이머병 또는 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 주사제제인 것인, 약학적 조성물.
  15. (a) 약물; 파모산 및 생체적합성 고분자를 분산상용 용매에 용해시켜 분산상을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 분산상을, 연속상으로서 계면활성제를 함유한 수용액에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼의 분산상 중의 분산상용 용매를 연속상으로 추출하고, 상기 추출된 용매를 증발시켜 미립구를 형성시켜 미립구를 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 현탁액으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하고,
    이때, 상기 파모산 중의 소디움 함량이 파모산 중량 대비 10중량% 이하인 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 서방성 미립구의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 약물 : 파모산의 몰비가 유효성분의 자유염기 형태 기준으로 1 : 0.01 내지 1 : 1인 것인, 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 약물은 자유염기 형태인 것인, 제조방법.
  18. 제15항에 있어서, 단계 (a)에서 분산상용 용매에 용해된 약물의 용액에, 파모산을 첨가하여 수행되는 것인 제조방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 분산상용 용매는 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에틸포메이트, 메틸아세테이트, 메틸포메이트, 부틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-프로필포메이트, 글리코퓨롤, 메틸이소프로필케톤, 디메틸카보네이트, 또는 이들의 혼합용매를 포함하는 것인, 제조방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 분산상용 용매는 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 메틸에틸케톤, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 포함하는 것인, 제조방법.
  21. 제15항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 및 이들의 혼합물; 및 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 제조방법.
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