KR20230147688A

KR20230147688A - 콜라겐 매트릭스 및 n-히드록실숙신이미드 관능화된 폴리에틸렌 글리콜 스테이플 라인 보강재

Info

Publication number: KR20230147688A
Application number: KR1020237032199A
Authority: KR
Inventors: 저스틴 로버트 달러; 케빈 마이클 루이스; 팀 풀검; 존 폴리
Original assignee: 백스터 인터내셔널 인코포레이티드; 박스터 헬쓰케어 에스에이
Priority date: 2021-02-25
Filing date: 2022-02-22
Publication date: 2023-10-23
Also published as: CA3206992A1; AU2022226921A1; EP4297661A1; US20220265273A1; WO2022182646A1; MX2023009846A; JP2024507545A; CN116801821A; AU2022226921A9

Abstract

본원에는 수술 스테이플 라인 보강 물질 및 그 제조 및 사용 방법이 개시된다.

Description

콜라겐 매트릭스 및 N-히드록실숙신이미드 관능화된 폴리에틸렌 글리콜 스테이플 라인 보강재

본 개시내용은 수술 출혈을 방지하는데 사용하기 위한 물질의 제조 및 사용에 관한 것이다.

수술 절개부의 봉합은 긍정적인 환자 결과를 달성하는데 중요하다. 수술 스테이플(staple)은 피부 상처를 봉합하기 위해 봉합사 대신 사용되는 특수 스테이플이다. 봉합사 대신 스테이플을 사용하면 국소 염증 반응, 상처의 폭, 및 상처 봉합에 필요한 시간이 감소한다.

현재의 시스템은 또한 절개부 봉합 및 상처 치유를 보조하기 위해 추가 물질을 채용할 수 있다. 예를 들어, 베리타스^®(VERITAS^®) 콜라겐 매트릭스를 갖는 페리-스트립스 드라이^®(PERI-STRIPS DRY^®)(PSDV) 보강재는 스테이플 라인 보강이 필요할 때 수술 스테이플러를 사용한 연조직 결손부의 수술적 복구를 위한 보철물로 사용하도록 고안되었다. 콜라겐 매트릭스는 소 심낭(bovine pericardium) 유래의 생물학적 이종이식편으로, 물질의 고유 유연성 및 강도를 유지하면서 높은 수준의 (조직학적 특징에 기초한) 생체적합성을 제공하는 전용 조직 가공(proprietary tissue processing)으로 제조된다. 무세포 비-가교된 콜라겐 매트릭스로서, 베리타스^®(VERITAS^®) 콜라겐 매트릭스는 리모델링을 통해 주변 조직으로의 심리스(seamless) 통합을 촉진하도록 개발되었다.

현재의 방법 및 장치는 효과적이지만, 현재의 상업적으로 입수 가능한 제품에 결여된 접착성, 지혈성 및 밀봉 특성과 관련하여 개선이 필요하다. 예를 들어, 전세계적으로 수행되는 비만 수술 건수는 지속적으로 증가하고 있다. 2014년 국제 비만 및 대사 장애 수술 연맹(International Federation for the Surgery of Obesity and Metabolic Disorders, IFSO) 조사에 따르면, 가장 인기있는 2개의 시술(각각 45.9% 및 39.6%)을 대표하는 위소매절제술(sleeve gastrectomy, SG) 또는 루와이 위우회술(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)을 포함한 총 579,517 건의 시술이 수행되었다. 각각의 수술은 다수의 순차적인 또는 교차하는 스테이플 라인 및 문합(위-장(gastro-entero); 장-장(entero-entero))의 존재로 인해 특정 수술후 합병증에 취약하다. 비만 수술 후의 가장 빈번한 수술후 합병증은 문합의 출혈, 누출 및 협착이다.

따라서, 개선된 시스템, 장치 및 방법이 바람직하다.

본 개시내용은 새로운 부류의 수술 스테이플 라인 보강 시스템, 장치 및 방법을 제공한다. 개시된 실시양태는 현행 기술에 비해 증가된 접착성, 지혈성 및 밀봉 특성을 제공한다. 실시양태에서, 생체적합성 매트릭스 또는 기재 물질, 예를 들어 콜라겐 매트릭스 물질, 예컨대 비-가교된 소 심낭은, 사용 전에 예를 들어 자가-팽창 중합체, 예컨대 NHS-PEG(N-히드록실숙신이미드 관능화된 폴리에틸렌 글리콜) 코팅의 첨가에 의해 개질되어, 현재 상업적으로 입수 가능한 제품에 결여되어 있는 접착성, 지혈성 및 밀봉성의 증가를 제공한다. 이러한 NHS-PEG 개선은 기존의 접착제 적용된 지지 물질(glue-applied buttress material)에 비해 개선된 것이다.

개시된 실시양태는 예를 들어 콜라겐 매트릭스에 NHS-PEG의 표면 코팅을 첨가함으로써 생성되는, 생체적합성 매트릭스, 자가-팽창 중합체, 및 조직 표면 사이의 공유 결합을 포함한다. 지혈 특성은 자가-팽창 중합체의 팽윤으로부터 유발되는 스테이플 라인 및 콜라겐 매트릭스 지지부를 따라 증가된 압축에 의해 달성된다. 사용 중에, NHS-PEG는 생체적합성 매트릭스, 조직과 결합하는 하이드로겔 층을 형성하고, 또한 자가-가교를 형성하여, 치료 영역에 대한 접착성을 증가시켜 미끄러짐 또는 오배치를 방지한다.

밀봉성은 스테이플 라인을 따라 자가-팽창 중합체와 콜라겐 매트릭스의 조합으로 인해 증가된 접착성 및 압축성에 의해 개선된다. 이러한 특성의 조합은 조직, 특히 부서지기 쉽거나 병든 조직(예를 들어, 기종성 폐 실질, 간경변성 간 실질, 염증발생 또는 노출된 장 등)에 사용될 때 스테이플 라인 지지부의 유용성을 향상시킨다. 기존의 스테이플 라인 보강 기술은 상기 개시된 속성을 갖지 않으므로, 이것은 스테이플 라인 보강이 필요할 때 수술 스테이플러를 사용한 연조직 결손부 복구에 있어 중요하고 신규한 개선이다.

개시된 실시양태는 자가-팽창 중합체로, 예를 들어 NHS-PEG로 코팅된 생체적합성 매트릭스, 예를 들어 콜라겐 매트릭스를 포함한다.

개시된 실시양태는, 생체적합성 매트릭스, 예를 들어 콜라겐 매트릭스에 공유 결합된 자가-팽창 중합체, 예를 들어 NHS-PEG를 포함한다.

개시된 실시양태는 생체적합성 매트릭스, 예를 들어 콜라겐 매트릭스, 및 자가-팽창 중합체, 예를 들어 NHS-PEG를 포함하는 스테이플 라인 보강 물질을 포함한다.

개시된 실시양태는 자가-팽창 중합체, 예를 들어 NHS-PEG로 코팅된 생체적합성 매트릭스, 예를 들어 콜라겐 매트릭스의 제조 방법을 포함한다.

개시된 실시양태는 스테이플 라인 보강이 유리할 때 수술 스테이플러를 사용한 연조직 결손부의 수술적 복구를 위한 사용 방법을 포함한다.

실시양태는 선형 또는 원형 스테이플 라인, 또는 이들 조합의 사용을 포함할 수 있다. 개시된 실시양태는 연조직 결손부의 수술적 복구, 예컨대 복벽 및 흉벽의 복구, 근육 플랩 보강 및 헤르니아 복구를 위한 사용 방법을 포함한다. 개시된 실시양태는 혈액 손실, 수혈에 대한 필요성, 합병증, 및 외과적 교정과 같은 외과적 결과를 개선하여, 입원 기간을 감소시킬 수 있다.

실시양태에서, 적용 시, 체액은 NHS-PEG 코팅을 용해시킨다. 이어서, 4-아암(arm) NHS-PEG는 조직 단백질의 NH₂ 기와 반응한다. 공유 아미드 결합이 형성되어 PEG와 조직 단백질을 가교시킨다. 반응 중에, NHS 분자가 방출된다(도 1 참조).

도 1은 개시된 실시양태의 동작을 설명하는 개략도를 도시한다.

개시된 실시양태는 스테이플 라인을 따라 증가된 접착성 및 압축성을 갖는 개선된 스테이플 라인 보강 기술을 제공한다.

정의:

"투여" 또는 "투여하다"는 지혈 시스템, 장치, 물질 작용제, 또는 그 조합을 대상체에게 제공하는 (즉, 투여하는) 단계를 의미한다. 본원에 개시된 물질은 다수의 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다.

"지혈제"는 출혈 동안 혈전 성장을 개시하고 안정화시킬 수 있는 작용제를 의미하며, 생물제제 예컨대 피브린, 트롬빈, 소분자 예컨대 트라넥삼산(tranexamic acid, TXA), 펩티드 예컨대 트롬빈 수용체 활성화 펩티드 (Thrombin Receptor Activating Peptides, TRAP), 무기 물질 예컨대 카올린, 및 기계적 수단 예컨대 팽창성 발포체를 포함한다.

"환자"는 의학적 또는 수의학적 관리를 받는 인간 또는 비-인간 대상체를 의미한다.

"치료 유효량"은 치료 목적을 달성하는데 필요한 작용제, 물질 또는 조성물의 수준, 양 또는 농도를 의미한다.

"치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는, 예컨대 혈액 손실을 감소시키거나 또는 다치거나 손상된 조직을 치유하는 것과 같이 원하는 치료 결과를 달성하기 위해, 증상, 질환, 장애 또는 상태의 완화 또는 감소 (일부 감소, 상당한 감소, 거의 전체 감소, 및 전체 감소를 포함함), (일시적 또는 영구적) 해소 또는 예방을 의미한다.

생체적합성 기재/매트릭스

개시된 실시양태는 존재하는 친핵성 기(예를 들어, 아민, 티올 등)를 포함하는 생체적합성 매트릭스 또는 기재를 포함한다. 추가 실시양태는 다공성 기재를 포함하며, 예를 들어 자가-팽창 중합체 부착을 가능하게 하는 충분한 표면 결함을 갖는 기재가 이용될 수 있고, 이는 지지 보강층으로 작용한다.

실시양태에서, 생체적합성 매트릭스는 인간 환자에게 투여하기 위해, 특히 인간 환자의 상처 커버리지 또는 (예를 들어, 기관에서의) 체적 결함의 충전을 위해 사용할 수 있고, 이러한 투여 과정에서 부정적인 효과를 유발하지 않는 임의의 매트릭스일 수 있다. 생체적합성 매트릭스는 살아있는 조직 (예를 들어, 상처의 표면에 노출된 인체 조직)을 위협하거나, 그에 독성이거나, 방해하거나 또는 악영향을 미치는 물질 또는 성분을 함유하지 않는 것이다. 이러한 매트릭스의 예는 "고전적인" 상처 커버리지, 예컨대 니트웨어, 패치 및 스폰지 등이다.

실시양태에서, 생체적합성 매트릭스는 지혈 매트릭스, 즉 매트릭스 물질이 그 자체로 이미 지혈 특성을 갖는 매트릭스이다. 이러한 물질은 관련 기술 분야에서 이용 가능하고, 예를 들어 콜라겐, 젤라틴 또는 키토산을 포함한다. 더 적합한 매트릭스는 생체 물질, 바람직하게는 단백질, 생체 중합체 또는 다당류 매트릭스, 특히 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 전분 또는 키토산 매트릭스; 또는 합성 중합체, 예를 들어 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) 등을 포함할 수 있다.

실시양태에서, 생체적합성 매트릭스는 생분해성이며, 즉 일정 시간 후에 환자의 신체에 자연적으로 흡수된다. 실시양태에서, 물질(매트릭스를 포함함)은 생체적합성이며, 즉 물질이 투여되는 환자에게 유해한 영향을 미치지 않는다. 이러한 생분해성 물질은 신체 내부에서 지혈이 달성되는 상황, 즉, 시술 후 부위를 폐쇄하는 수술 과정에서 특히 적합하다.

따라서, 생체적합성 매트릭스는 단백질 또는 다당류와 같은 생체중합체로부터 선택된 생체물질일 수 있으며, 예를 들어 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 다당류, 예를 들어 히알루론산, 키토산 및 그 유도체, 콜라겐, 키토산 등과 같은 생체물질일 수 있다.

개시된 생체적합성 매트릭스는, 포유동물 공급원을 포함하는 임의의 적합한 공급원으로부터, 예를 들어 3차원으로 얽힌 섬유를 갖는 콜라겐성 결합 조직의 형태로 수득될 수 있다. 이러한 조직은 일반적으로 장막 및 섬유-장막을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 조직 공급원은 소 심낭, 복막, 근막, 경막, 진피 및 소장 점막하층으로부터 선택된다. 더 바람직한 실시양태에서, 조직은 소 심낭이고, 처리된 조직에 생체적합성, 두께, 및 다른 물리적 및 생리학적 특성의 최적 조합을 제공하도록 처리된다.

실시양태에서, 개시된 매트릭스는, 비-가교, 탈세포화 및 정제된 포유동물 조직(예를 들어, 소 심낭)을 포함할 수 있으며, 이는 재흡수가능하고 재형성가능한 방식으로 이식형 물질로서의 특정한 용도를 갖는다.

다양한 실시양태에서, 매트릭스는 재조합 중합체를 포함한다. 특히, 재조합 중합체는 재조합 인간 콜라겐, 예를 들어 재조합 인간 콜라겐 I형, 재조합 인간 콜라겐 III형, 또는 그 조합일 수 있다. 일 실시양태에서, 매트릭스는 재조합 인간 콜라겐 III형을 포함한다. 다른 실시양태에서, 매트릭스는 재조합 인간 콜라겐 I형을 포함한다. 예를 들어, 재조합 인간 젤라틴은 재조합 인간 콜라겐 III형으로부터 유래될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 매트릭스는 재조합 인간 콜라겐 I형으로부터 유래된 재조합 젤라틴을 포함한다. 다른 실시양태에서, 매트릭스는 암호화 폴리뉴클레오티드의 발현에 의해 직접 생성된 재조합 젤라틴을 포함한다.

실시양태에서, 개시된 콜라겐 매트릭스는 조직이 생체 내에 이식되고 사용되기에 충분한 정도로 가용 아민 기의 주요 비율을 알킬화하는 것을 포함하는 공정에 의해 처리된다. 바람직하게는, 조직은 원래 존재하는 아민 기의 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상을 반응시키기에 충분한 정도로 아민을 알킬화함으로써 처리된다. 알킬화의 효능 및 정도는 다양한 수단에 의해 결정될 수 있다.

본원에 기술된 매트릭스 및 기재는 지혈 물질을 필요로 하는 환자의 치료에 사용 가능한 임의의 적합한 형태, 즉 평면 형태(여기서, 세 번째 차원의 확장길이는 다른 두 차원에 비해 비교적 작음(예를 들어, 1/10 또는 1/20 미만)); 또는 3차원 형태(예를 들어, 스폰지, 페이스트, 공동 임플란트 등)를 가질 수 있다. 본원에 기술된 지혈 물질의 평면 또는 3차원 실시양태는, 예를 들어, 스폰지, 직포 또는 부직포, 예비형성된 형상, 예컨대 원통 또는 원뿔(예를 들어, 발치용) 또는 가요성 또는 비-가요성 스캐폴드, 또는 시트일 수 있다. 또한, 물질은 가요성이고 다양한 조직 및 위치에 다양한 형상으로 적용되기에 적합할 수 있다.

자가-팽창 중합체

개시된 실시양태는 생체적합성 매트릭스, 예를 들어 PEG와 같은 자가-팽창 중합체로 코팅된 매트릭스를 포함한다. 실시양태는, 단백질, 펩티드 또는 가용 아미노 기를 갖는 임의의 다른 표면을 변형시키는데 사용될 수 있는 아미노(-NH₂) 반응성 PEG 유도체인 펜타에리트리톨 폴리에틸렌 글리콜 에테르 테트라-숙신이미딜 글루타레이트(NHS-PEG)로 코팅된 생체적합성 매트릭스를 포함한다. NHS 에스테르는 pH 7~8.5에서 1가 아민 기와 반응하여 안정한 아미드 결합을 형성한다.

개시된 매트릭스 및 기질은 피브리노겐, 트롬빈 또는 트롬빈 전구체를 비롯한 혈액 응고의 활성화제 또는 전구활성화제를 더 포함할 수 있다. 트롬빈 또는 트롬빈 전구체는 각각 트롬빈 활성을 가지며 혈액과 접촉하거나 환자에게 적용한 후 트롬빈 활성을 유도하는 단백질로 이해된다. 그 활성은 트롬빈 활성(NIH-유닛), 또는 해당 NIH-유닛을 발생시키는 트롬빈 등가 활성으로 표현된다. 개시된 실시양태에서 활성은 100~10,000, 바람직하게는 500~5,000일 수 있다. 트롬빈 활성을 갖는 단백질은, 예를 들어 알파-트롬빈, 메이조트롬빈, 트롬빈 유도체 또는 재조합 트롬빈을 포함할 수 있다. 적합한 전구체는, 예를 들어 프로트롬빈, 선택적으로 인지질을 동반하는 인자 Xa, 인자 IXa, 활성화된 프로트롬빈 복합체, FEIBA, 내인성 또는 외인성 응고의 임의의 활성화제 또는 전구활성화제, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

개시된 실시양태는 추가적인 생리학적 물질과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 실시양태에서 매트릭스는 약리학적 활성 물질, 그 중에서도 항섬유소 용해제, 예컨대 플라스미노겐활성화제-억제제 또는 플라스민 억제제 또는 섬유소 용해제의 불활성화제를 추가로 포함한다.

추가적인 약리학적 활성 물질로서, 예를 들어 스폰지에 균질하게 분포된 성분으로서, 항생제, 예컨대 항박테리아제 또는 항진균제가 매트릭스와 함께 사용될 수 있다. 성장 인자 및/또는 진통제와 같은 추가적인 생리 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.

스폰지의 재흡수를 조절, 즉 가속 또는 억제할 수 있는 특정 효소 또는 효소 억제제와의 추가적인 조합이 개시되어 있다. 이들 중에는 콜라게나제, 그 증강제 또는 억제제가 있다. 또한, 개시된 매트릭스와 함께 적합한 보존제가 사용될 수 있다.

상업적 제품/키트

본 발명의 스테이플 라인 보강 물질은 본 분야에서 수행되는 통상적인 단계, 예를 들어 적절한 살균 및 포장 단계에 의해 상업적 제품으로 완성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 물질은, 예를 들어 상이한 흡수 파장을 갖는 광개시제(예를 들어, 이르가큐어(Irgacure) 184, 2959), 바람직하게는 수용성 개시제(이르가큐어 2959)를 사용하여 자외선/가시광선 조사(200~500 nm)에 의해 처리될 수 있다. 이러한 조사는 통상적으로 1~60분의 조사 시간 동안 수행되지만, 구체적인 방법에 따라 보다 긴 조사 시간이 적용될 수 있다. 본 개시내용에 따른 물질은 사용 시까지 무균 상태를 유지하기 위해 최종적으로 무균-랩핑될 수 있고 적합한 용기(상자 등) 내로 (예를 들어, 특정 제품 정보 전단을 추가하여) 포장될 수 있다.

개시된 실시양태는 또한 환자에게 물질을 투여하는데 필요한 다른 성분과 조합된 키트 형태로 제공될 수 있다. 키트는 지혈 물질을 투여하거나 투여 준비하기 위한 수단, 예컨대 주사기, 튜브, 카테터, 겸자, 가위, 멸균 패드 또는 로션 등을 더 함유할 수 있다.

예컨대 수술에서 및/또는 손상 및/또는 상처의 치료에서 사용하기 위한 개시된 키트는, 개시된 지혈 물질 및 적어도 하나의 투여 장치, 예를 들어 완충제, 주사기, 튜브, 카테터, 겸자, 가위, 거즈, 멸균 패드 또는 로션을 포함할 수 있다.

실시양태에서, 완충 용액은 항박테리아제, 면역억제제, 항염증제, 항섬유소용해제, 특히 아프로티닌 또는 ECEA, 성장 인자, 비타민, 세포, 또는 이들의 혼합물을 더 포함한다. 대안적으로, 키트는 또한 항박테리아제, 면역억제제, 항염증제, 항섬유소용해제, 특히 아프로티닌 또는 ECEA, 성장 인자, 비타민, 세포, 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.

키트는 치료하고자 하는 특정 결손에 따라 다양한 형태로 설계된다.

제조 방법

개시된 기재 및 매트릭스는 PEG, 예를 들어 NHS-PEG와 같은 자가-팽창 중합체로 코팅되거나, 함침되거나, 또는 둘 다 될 수 있고, 예를 들어 여기서 매트릭스 및 자가-팽창 중합체는 자가-팽창 중합체의 반응성이 유지되도록 서로 회합되고, 자가-팽창 중합체는 매트릭스의 표면 상에 코팅되거나, 또는 매트릭스는 자가-팽창 중합체로 함침되거나, 또는 둘 다이다. 적합한 자가-팽창 중합체는 폴리알킬렌 옥시드 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들어 NHS-PEG를 포함할 수 있다.

실시양태에서, 자가-팽창 중합체 성분의 분자량은 500 내지 50,000의 범위일 수 있고, 가장 바람직하게는 약 10,000일 수 있다.

개시된 실시양태는 함침된 형태와 코팅된 형태의 조합을 포함할 수 있다. 매트릭스 상에 자가-팽창 중합체 성분을 코팅하는 양은 약 1 mg/cm² 내지 약 20 mg/cm², 보다 바람직하게는 약 2 mg/cm² 내지 약 14 mg/cm²일 수 있다. 함침된 매트릭스의 경우, 자가-팽창 중합체의 농도는, 예를 들어 약 5 mg/cm³ 내지 약 100 mg/cm³, 또는 약 100 mg/cm³ 내지 약 70 mg/cm³일 수 있다.

추가로 제조 방법은, 예를 들어 건조된 형태의 생체물질의 매트릭스를 제공하는 단계, 건조 분말 형태의 적어도 하나의 반응성 자가-팽창 중합체 물질을 제공하는 단계, 자가-팽창 중합체 물질이 매트릭스의 적어도 하나의 표면 상에 존재하도록 생체물질 및 자가-팽창 중합체 물질을 접촉시키는 단계, 및 자가-팽창 중합체 물질을 스폰지 상에 고정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 고정하는 단계는 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 60℃ 내지 65℃의 온도에서 고정하기에 충분한 기간 동안, 바람직하게는 1분 내지 10분, 특히 약 4분 동안 용융시킴으로써 달성될 수 있다. 또 다른 측면에서, 실시양태는 지혈 스테이플 라인 보강 물질의 제조 방법을 포함하고, 제조 방법은 건조된 형태의 생체물질의 매트릭스를 제공하는 단계, 용액 형태의 반응성 자가-팽창 중합체 물질을 제공하는 단계, 자가-팽창 중합체 물질을 접촉시켜 생체물질이 자가-팽창 중합체 물질로 함침되도록 하는 단계, 및 함침된 생체물질을 건조하는 단계를 포함할 수 있다.

추가 실시양태는 스테이플 라인 보강 물질을 제조하는 방법에 관한 것으로서,

a. 건조된 형태의 생체물질의 매트릭스를 제공하는 단계,

b. 하나의 자가-팽창 중합체 물질을 건조 분말의 형태로 제공하는 단계,

c. b.의 물질이 상기 생체물질의 적어도 하나의 표면 상에 존재하도록 a. 및 b.를 접촉시키는 단계, 및

d. b.의 물질을 a.의 매트릭스 상에 고정하는 단계를 포함한다.

고정하는 단계는, 예열된 오븐에서, 예를 들어 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 60℃ 내지 65℃의 온도에서, 고정하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어 1분 내지 10분, 바람직하게는 약 4분 동안 중합체 성분을 스폰지 상에 용융시킴으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 고정하는 단계는 적외선 가열기 또는 임의의 다른 열원에 의해 달성될 수 있다. 패드와 가열기 사이의 거리, 가열기의 강도 및 적외선 조사에 대한 노출 시간은 최소한의 열 노출로 코팅의 용융을 달성하도록 조정된다.

a. 건조된 형태의 생체물질의 매트릭스를 포함하는 매트릭스를 제공하는 단계,

b. 하나의 반응성 자가-팽창 중합체 물질을 용액의 형태, 예를 들어 5 미만, 바람직하게는 약 3의 pH를 갖는 수용액의 형태, 또는 예를 들어 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드 등을 기재로 하는 무수 유기 용매 기반 용액의 형태로 제공하는 단계,

c. a.의 물질이 b.로 함침되도록 a.와 b.를 접촉시키고, 단계 c)에서 수득된 물질을 건조시키는 단계를 포함한다.

함침을 달성하기 위해 접촉시키는 단계는, 자가-팽창 중합체 용액을 스폰지의 상부에 놓고, 흡수에 충분한 기간, 예를 들어 약 2분 내지 약 2시간, 바람직하게는 30분 동안 용액을 상기 매트릭스에 침지시킴으로써 수행될 수 있다.

건조시키는 단계는 동결 건조 또는 공기 건조를 포함할 수 있고, 휘발성 유체 성분을 제거하는 단계를 포함한다.

사용 방법

개시된 실시양태의 사용 방법은 출혈이 감소되기를 원하는 부위, 예컨대 손상 부위 또는 수술적 시술 부위에 적용하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 개시된 실시양태는 스테이플 라인 보강이 필요할 때 수술 스테이플러를 사용한 연조직 결손부의 수술적 복구를 위한 사용 방법을 포함한다. 실시양태는 선형 또는 원형 스테이플 라인, 또는 이들의 조합의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 개시된 실시양태는 위, 비만, 및 소장, 장간막, 결장, 및 결장직장 시술 중에 스테이플 라인 보강재로서의 사용 방법을 포함한다.

개시된 실시양태는, 복부 및 흉벽 복구와 같은 연조직 결손부의 수술적 복구, 근육 플랩 보강 및 헤르니아(예를 들어, 횡격막, 대퇴부, 절개부, 서혜부, 요추, 주변수정체술, 음경, 제대)의 복구, 경질 골반 장기 탈출부를 제외한 골반 기저의 재건, 직결장을 제외한 직장 탈출부의 복구를 위한 임플란트로서 사용하기 위한 방법, 및 연조직 결손부의 수술적 복구를 위한 임플란트로서 사용하기 위한 방법을 포함한다.

개시된 실시양태는 심장, 신경, 비뇨기, 및 내분비-관련 수술적 시술과 관련하여 사용될 수 있다.

개시된 실시양태는 임의의 적절한 형태로, 예를 들어 평평하거나 질감이 있는 시트 또는 스트립으로 제공될 수 있다.

이들 방법은 하기 실시예에서 추가로 기술된다.

실시예

하기 비-제한적 실시예는 단지 대표적인 실시양태에 대한 보다 완전한 이해를 용이하게 하기 위해 예시 목적으로 제공된다. 본 실시예는 본 명세서에 기술된 임의의 실시양태를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

스테이플 라인 보강에서의 사용

카톤(carton) 상의 열 표시기를 점검한다. 열 표시기가 활성화되어 있으면 제품을 사용하지 않는다.

카톤에서 파우치를 꺼낸다.

외부 파우치를 검사한다. 외부 파우치가 손상되거나 밀봉이 온전하지 않으면 사용하지 않는다.

외부 파우치를 개방하고, 내부 파우치를 무균 영역 내로 무균 상태로 옮긴다.

내부 파우치를 개방하고, 매끄러운 겸자를 사용하여 NHS-PEG 코팅된 콜라겐 기재를 꺼낸다.

코팅된 생체적합성 기재는 사용할 준비가 된다. 장치를 즉시 사용하지 않으면, 이를 실온 멸균 식염수가 담긴 수조 내에 배치함으로써 수분을 유지한다. 주의: 장치는 항상 습윤 상태여야 하고; 필요하다면 장치를 실온 식염수 용액 내에 최대 1시간 동안 담가 두어야 한다.

외과의사의 재량에 따라 상온에서 최대 1시간 동안 식염수 및 항생제 중에 임플란트-전 침지가 수행될 수 있다.

a. 임플란트 지침:

i. 무균 기술을 사용하여, 환자의 요구를 충족시키도록 장치의 구성을 조정한다.

ii. 장치는 건강하고 혈관이 잘 발달된 조직과 최대한 접촉하도록 배치되어야 하고; 임플란트 마진이 건강하고 혈관이 발달된 인접 조직과 접촉할 수 있도록 적절한 중첩이 권장된다.

iii. 장치는 봉합사, 스테이플, 점착, 또는 의사에 의해 선택된 다른 방법에 의해 호스트 조직의 제 위치에 고정되어야 하고; 봉합할 때는, 봉합사를 장치의 가장자리(edge)로부터 적어도 2~3 mm 이격된 곳에 위치시킨다.

iv. 장치의 임의의 사용하지 않은 부분은 폐기한다.

실시예 2

수술에서의 사용

18세 남성이 흉벽 유잉 육종으로 진단되었다. 원래의 병변은 9×7.5×6.5cm로 측정되고, 우측 늑골척추각 D8에서의 흉벽, 후방 제8 늑골, 및 그 위에 놓인 인접한 척추주위 근육에 침윤된 것으로 기재되었다. 4주기의 신보조 화학요법(빈크리스틴 또는 아드리아마이신 및 시클로포스파미드를 번갈아 사용하는 에토포시드 + 이포스파미드)을 시행하여 눈에 보이는 종괴의 유의한 감소(보다 큰 직경에서 5 cm로 감소)를 달성하였다. 수술 시에는, 해당 신체의 부분 척추 절제술과 함께 7번 내지 9번 늑골의 후방 분절에 대한 일괄 절제를 수행하고, 척추를 안정화하였다.

늑간 신경근의 척수 내 결찰이 완료되었지만, 최소한 경막 파열이 인지되어 조직 접착제로 밀봉하였다. 결손의 부위 및 기하학적 특징을 고려하여, 무세포 NHS-PEG 코팅된 콜라겐 매트릭스의 25 × 12 cm 패치를 단독 재건 물질로 사용하였다. 패치를 신장시켜 안정장치(stabilizer) 및 주변 늑골에 고정하였다. 앞서 올려놓은 광배근 및 승모근 플랩을 사용하여 패치를 덮음으로써, 허용 가능한 흉벽 강성 및 조임성을 보장하였다. 수술 후 과정은 순조로웠다. 수술 2개월 후에, 흉부 컴퓨터 단층촬영 스캔은 만족스러운 수술 후 결과를 나타냈다. 진단 8개월 후에, 그리고 수술로부터 3개월 추적 관찰한 후에, 환자는 양호하고 질병이 없었다.

실시예 3

수술에서의 사용

환자는 장과 관련된 수술을 받는다. 수술 후, NHS-PEG 코팅을 포함하는 개시된 콜라겐 기재를 절개 부위에 적용하고, 이어서 수술 스테이플을 사용하여 수술 절개부를 봉합한다.

실시예 4

수술에서의 사용

환자는 폐와 관련된 수술을 받는다. 수술 후, NHS-PEG 코팅을 포함하는 개시된 기재를 절개 부위에 적용하고, 이어서 수술 스테이플을 사용하여 수술 절개부를 봉합한다.

실시예 5

수술에서의 사용

환자는 간과 관련된 수술을 받는다. 수술 후, NHS-PEG 코팅을 포함하는 개시된 기재를 절개 부위에 적용하고, 이어서 수술 스테이플을 사용하여 수술 절개부를 봉합한다.

마지막으로, 본 명세서의 측면이 특정 실시양태를 참조하여 강조되지만, 본 기술 분야의 통상의 기술자는 이들 개시된 실시양태가 본원에 개시된 발명대상의 원리를 예시하는 것에 불과하다는 점을 쉽게 이해할 것이다. 따라서, 개시된 발명대상은 본원에 기술된 특정 방법론, 프로토콜 및/또는 시약 등에 결코 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 이와 같이, 본 명세서의 취지로부터 벗어나지 않고 본원의 교시에 따라 개시된 발명대상에 대한 다양한 수정 또는 변경 또는 대안적인 구성이 이루어질 수 있다. 마지막으로, 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 목적으로 사용되며, 청구범위에 의해서만 정의되는 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 따라서, 본 개시내용의 실시양태는 정확하게 도시되고 설명된 것에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 방법 및 장치를 수행하기 위한 본 발명자에게 알려진 최적 모드를 포함한 특정 실시양태가 본원에 기술된다. 물론, 이들 기술된 실시양태에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 본 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 따라서, 본 개시는 적용되는 법률에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구범위에 인용된 발명대상의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 전술한 실시양태의 모든 가능한 변형의 임의의 조합은 본 개시에 포함된다.

본 개시내용의 대안적인 실시양태, 요소, 또는 단계의 그룹화는 제한 사항으로 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹 멤버는 개별적으로 또는 본원에 개시된 다른 그룹 멤버와의 임의의 조합으로 지칭되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 멤버는 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나 또는 그룹으로부터 삭제될 수 있다. 임의의 그러한 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서는 수정된 그룹을 포함하는 것으로 간주되고, 따라서 첨부된 청구범위에서 사용되는 모든 마쿠쉬 그룹의 기재 요건을 충족한다.

달리 표시되지 않는 한, 본 명세서와 청구범위에서 사용되는 특징, 항목, 양, 파라미터, 특성, 기간 등을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특징, 항목, 양, 파라미터, 특성, 또는 그렇게 한정된 용어가, 진술된 특징, 항목, 양, 파라미터, 특성, 또는 기간의 값의 상하로 ±10% 범위를 포함함을 의미한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 명세서와 첨부된 청구범위에 서술된 수치 파라미터는 변동될 수 있는 근사치이다. 적어도 청구범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도가 아니라면, 각각의 수치 표시는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 그리고 통상의 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 개시의 넓은 범위를 서술하는 수치 범위 및 값은 근사치이지만, 구체적인 실시예에 서술된 수치 범위 및 값은 가능한 한 정확하게 기재된다. 그러나, 임의의 수치 범위 또는 값은 본질적으로 그들 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 기인하는 특정 오차를 포함한다. 본원에서 값의 수치 범위를 열거하는 것은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 수치 값을 개별적으로 지칭하는 것에 대한 약칭 방법으로서 기능하도록 의도된다. 본원에서 달리 표시되지 않는 한, 수치 범위의 각각의 개별 값은 본원에서 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다.

본 개시내용을 설명하는 문맥에서 (특히 하기 청구범위의 문맥에서) 사용되는 용어 단수표현("a", "an", "the") 및 이와 유사한 참조어는, 본원에서 달리 표시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 표시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대/~와 같은")의 사용은 단지 본 개시내용을 더 잘 예시하도록 의도되고, 달리 청구된 범위에 대한 제한을 두지 않는다. 본원에서의 어떠한 언어도 임의의 청구되지 않은 요소가 본 명세서에 개시된 실시양태의 실시에 필수적임을 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.

본원에 개시된 특정 실시양태는 ~로 이루어진(consisting of) 또는 ~로 본질적으로 이루어진(consisting essentially of)이라는 언어를 사용하여 청구범위에서 더 제한될 수 있다. 출원 시에 또는 보정에 따라 추가되어 청구범위에서 사용되는 경우, 연결부 용어 "~로 이루어진"은 청구범위에 특정되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 연결부 용어 "본질적으로 이루어진"은 청구범위의 범주를 특정된 물질 또는 단계와, 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 제한한다. 이와 같이 청구된 본 개시내용의 실시양태는 본원에서 고유하게 또는 명시적으로 기술되고 구현된다.

Claims

자가-팽창 중합체로 코팅된 생체적합성 기재를 수술 스테이플 라인에 적용하는 단계를 포함하는, 수술 스테이플 라인의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 생체적합성 기재는 콜라겐을 포함하는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 자가-팽창 중합체는 PEG를 포함하는, 방법.
제3항에 있어서, 상기 PEG는 NHS-PEG를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 수술 라인은 비만 시술과 연관되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 수술 라인은 위 시술과 연관되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 수술 라인은 폐 시술과 연관되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 수술 라인은 장 시술과 연관되는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 장 시술은 소장 시술을 포함하는, 방법.
수술 스테이플 라인을 치료하기 위한 장치로서, 생체적합성 매트릭스 및 자가-팽창 중합체를 포함하는, 장치.
제10항에 있어서, 상기 생체적합성 매트릭스는 콜라겐을 포함하는, 장치.
제10항에 있어서, 상기 자가-팽창 중합체는 PEG를 포함하는, 장치.
제12항에 있어서, 상기 PEG는 NHS-PEG를 포함하는, 장치.
제10항에 있어서, 감압 접착제(pressure-sensitive adhesive)를 더 포함하는, 장치.
수술 스테이플 라인의 치료에 사용하기 위한 키트로서,
자가-팽창 중합체로 코팅된 생체적합성 기재; 및
적어도 하나의 투여 장치, 완충 용액, 주사기, 튜브, 카테터, 겸자, 가위, 멸균 패드 또는 로션을 포함하는, 키트.
제15항에 있어서, 상기 생체적합성 기재는 콜라겐을 포함하는, 키트.
제15항에 있어서, 상기 자가-팽창 중합체는 PEG를 포함하는, 키트.
제16항에 있어서, 상기 자가-팽창 중합체는 NHS-PEG를 포함하는, 키트.
수술 스테이플 라인을 치료하기 위한 장치를 제조하는 방법으로서,
상기 장치는 생체적합성 매트릭스 및 자가-팽창 중합체를 포함하고,
상기 방법은,
a) 건조된 형태의 생체물질을 포함하는 생체적합성 매트릭스를 제공하는 단계;
b) 자가-팽창 중합체 물질을 5 미만의 pH를 갖는 수용액, 또는 에탄올, 아세톤 또는 메틸렌클로라이드를 기재로 하는 무수 유기 용매 기반 용액으로 제공하는 단계;
c) 상기 매트릭스를 상기 자가-팽창 중합체 용액과 접촉시키는 단계; 및
d) 상기 물질을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
수술 스테이플 라인을 치료하기 위한 장치를 제조하는 방법으로서,
상기 장치는 생체적합성 매트릭스 및 자가-팽창 중합체를 포함하고,
상기 방법은,
a) 건조된 형태의 생체물질의 매트릭스를 제공하는 단계;
b) 하나의 자가-팽창 중합체 물질을 건조 분말 형태로 제공하는 단계,
c) 상기 자기 팽창 중합체 물질을 상기 매트릭스 상에 고정하는 단계를 포함하는, 방법.