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KR20230106603A - 콕시브 유도 접합체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

콕시브 유도 접합체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230106603A
KR20230106603A KR1020237015353A KR20237015353A KR20230106603A KR 20230106603 A KR20230106603 A KR 20230106603A KR 1020237015353 A KR1020237015353 A KR 1020237015353A KR 20237015353 A KR20237015353 A KR 20237015353A KR 20230106603 A KR20230106603 A KR 20230106603A
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KR
South Korea
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compound
salt
subject
cox
compounds
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020237015353A
Other languages
English (en)
Inventor
비. 마이클 실버
프랭크 카이저
마크 에이. 레일리
Original Assignee
레일리 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레일리 파마슈티칼스, 인코포레이티드 filed Critical 레일리 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

발데콕시브 및 셀레콕시브에서 유도되는 화합물 및 이의 용도가 개시된다. 화합물은 특히 환자의 통증 감각을 일으키는 병리 및/또는 염증 부위를 식별하고 국소화하며, 원발성, 이차, 양성(benign) 또는 악성 종양의 부위를 식별하며, 감염 진단 또는 의심되는 감염의 확인 또는 배제에 유용하다. 화합물은 영상화를 허용하는 방사능 작용제를 포함한다. 화합물은 COX-2 발현 증가 영역와 같이 사이클로옥시제나제 발현 증가 부위에 집중되어 통증 및 염증과 관련이 있고 종양 존재 및/또는 위치와 관련이 있는 프로스타글란딘 생성 증가 부위를 드러낸다. 증가된 COX 발현 영역을 식별하면 감염 선별, 류마티스 관절염의 진단 및 치료의 효능 평가 및 아편유사제 약물 치료를 사용한 치료의 필요성 평가에 도움이 될 수 있다.

Description

콕시브-유래된 컨쥬게이트 화합물 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 7일에 제출한 미국 가특허 출원　제63/088,791호의 우선권 이익을 주장한다. 해당 특허 출원의 전문은 본원에 참조로 원용된다.
발데콕시브 및 셀레콕시브에서 유도된 접합체 화합물 및 이의 용도가 개시된다. 이러한 화합물은 특히 환자의 통각을 일으키는 병리 및/또는 염증 부위, 감염 부위를 식별하고 국소화하며 양성(benign), 악성, 원발성 및 이차 종양을 포함하는 종양 병리 부위를 식별하고 국소화하는 데 유용하다.
의학에서 질환을 적절하게 진단, 선별 및/또는 치료하기 위해 병리 부위를 식별하는 것이 중요하다. 종양(예: 유방암, 자궁경부암, 결장암, 전립선암 등)의 존재에 대한 종양 선별은 매우 일반적이다. 종양 선별이 어려운 이유 중 일부는 비용, 환자의 시간, 의사의 시간 및 정확성이다. 또한, 많은 선별 검사가 특별히 정확한 것은 아니다. 예를 들어, 혈청 산성 인산효소 또는 전립선 특이적 항원(PSA)을 사용하는 전립선암 검사는 비특이적이며 건강한 개체에서의 표지자 상승은 불필요한 수술인 전립선 생검의 원인이 될 수 있다. 추가적인 예는 유방 종양에 대한 MRI 선별인데, 이의 가치는 최근 비민감성과 간헐적인 오해석으로 인해 의문이 제기되었다. 또한, 전초(전이성) 림프절의 유무는 최적의 유방암 치료에 중요하다. 발달되지 않은 연골육종은 병리학자가 판독하기 어려운 것으로 알려져 있으며, 진단 일치를 위해 다수의 기관에 자주 보내야 한다. 이러한 모든 예는 모든 양성(benign), 악성, 원발성 및 이차 종양에 대한 검출 개선의 필요성을 시사한다. 종양을 국소화하는 신속한 비침습적 방법은 근본적인 원인을 진단하고 치료하는 데 엄청난 도움이 될 것이다. 분자 수준에서 종양을 이해하려는 경향이 증가하는 것도 이러한 개선된 비침습적 방법에 의해 유도될 수 있다.
통증의 국소화는 또 다른 영역으로 여기서는 병리 부위를 식별하는 것이 치료에 중요하다. 그러나, 이러한 국소화는 종종 간단하게 해결되지 않는다. 불쾌한 통증 감각은 질환 또는 병리학적 상태의 지표 역할을 한다. 통증은 종종 병리 부위에서 발생하며 진단 및 적절한 치료를 결정하는 데 도움이 되는 지침이 될 수 있다. 그러나, 많은 경우, 환자가 통증을 느끼는 영역과 실제 병리가 발생한 영역 일치하지 않을 수 있다. 고전적인 예는 좌골신경통으로, 하부 척추 디스크에서 탈출한 좌골 신경에 대한 압력으로 인해 병리 부위에서 유의한 위치에 떨어져 있는 다리에 통증이 발생할 수 있다. 또 다른 예는 특히, 심장 허혈, 위식도 역류 또는 폐색전증과 같은 다수의 원인으로 인해 발생할 수 있는 가슴이나 흉부의 통증 진단 및 맹장염, 허혈성 장 질환, 복부 농양, 게실염, 크론병, 궤양성 대장염, 장염전으로 인해 발생할 수 있는 복부 통증 진단의 어려움이다. 이러한 경우, 감별 진단은 병리의 원인 및/또는 위치가 식별될 때까지 검사 및 절차를 통한 체계적인 제거 과정을 필요로 한다.
특히 환자가 여전히 무증상인 경우 감염성 질환에 대한 선별도 어려움이 있다. 이러한 선별에 사용할 약제 및 방법은 발병 제한, 감염된 개체의 조기 치료 및 질환 감염된 것으로 의심되지만 실제로 감염되지 않은 개체에 대한 불필요한 치료나 격리를 피하는 데 유용할 것이다.
병리는 종종 병리 부위(통증을 느끼는 부위일 필요는 없음)에서 염증을 동반하기 때문에 통증을 느끼는 환자의 염증을 국소화하는 신속한 비침습적 방법은 통증의 근본적인 원인을 진단하고 치료하는 데 엄청난 도움이 될 것이다.
본 발명은 종양 및 염증을 포함하는 병리 영역의 식별 및 비침습적 영상화를 통한 감염 및 감염 부위의 선별에 유용한 화합물 및 방법을 제시한다. 본원에 개시된 모든 화합물 및 방법은 인체용 및 수의학용으로 모두 사용할 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 콕시브 접합체 화합물
Figure pct00001
(I) 또는
Figure pct00002
(II);
또는 이의 염이 본원에 개시되며, 여기서
R1은 -NH2 또는 -CH3;
R2는 H, F, Cl, -OCH3, -CH3, 또는 -CF3;
R3은 -NH2 또는 -CH3;
R4는 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -CF3;
Figure pct00003
은 -R5-이고;
R5는 알킬렌, 할로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌 또는 할로겐으로 치환된 헤테로알킬렌이고;
Figure pct00004
은
Figure pct00005
(CHE-1),
Figure pct00006
(CHE-2),
Figure pct00007
(CHE-3),
Figure pct00008
(CHE-4);
Figure pct00009
(CHE-5), 또는
Figure pct00010
(CHE-6)이고;
M은 테크네튬-99m(99mTc), 레늄(Re) 또는 망간(Mn)인, 화합물.
일 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I),
Figure pct00011
(I) 또는 이의 염이다.
일 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II),
Figure pct00012
(II) 또는 이의 염이다.
본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, M은 테크네튬-99m일 수 있다. 본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, M은 186Re일 수 있다. 본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, M은 188Re일 수 있다. 본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, M은 185Re 또는 187Re일 수 있다. 본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, M은 52Mn일 수 있다.
본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 모든 실시양태는 -R5-에서 최장 사슬이 적어도 4개의 원자 및 최대 12개의 원자를 갖는다는 조건부 제한을 추가로 가질 수 있다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R1은 -NH2이다. 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R1은 -CH3이다. 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2는 H이다. 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2는 F이다. 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2은 Cl이다. 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2는 -CH3이다. 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2는 -OCH3이다. 화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R2는 -CF3이다.
화학식 (II)의 일부 실시양태에서, R3은 -NH2이다. 화학식 (II)의 일부 실시양태에서, R3은 -CH3이다. 화학식 (II)의 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 화학식 (II)의 일부 실시양태에서, R4는 F이다. 화학식 (II)의 일부 실시양태에서, R4는 Cl이다. 화학식 (II)의 일부 실시양태에서, R4는 -CH3이다. 화학식 (II)의 일부 실시양태에서, R4는 -OCH3이다. 화학식 (II)의 일부 실시양태에서, R4는 -CF3이다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, R5는 C1-C12 알킬렌, C1-C12 할로알킬렌, C2-C12 알케닐렌, 2 내지 10개의 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 헤테로알킬렌(여기서 헤테로알킬렌 사슬의 N은 H 또는 C1-C4 알킬로 치환될 수 있음), 또는 할로겐, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환된 2 내지 10개의 탄소 원자 및 O, S, 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로알킬렌(여기서 헤테로알킬렌 사슬의 N은 H 또는 C1-C4 알킬로 치환될 수 있음)일 수 있다. R5가 헤테로알킬렌인 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, 모든 헤테로원자는 O일 수 있다. R5가 할로겐, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환되거나 과할로겐화된 헤테로알킬렌인 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, 모든 할로겐 치환기는 불소 원자일 수 있다. R5가 할로겐, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환된 헤테로알킬렌인 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, 모든 헤테로원자는 O일 수 있고 모든 할로겐 치환기는 불소 원자일 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, R5는 C4-C10 알킬렌, C4-C10 할로알킬렌, C4-C10 알케닐렌 또는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 헤테로알킬렌(여기서 헤테로알킬렌 사슬의 N은 H 또는 C1-C4 알킬로 치환될 수 있음), 또는 할로겐, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환된 2 내지 10개의 탄소 원자 및 O, S, 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로알킬렌(여기서 헤테로알킬렌 사슬의 N은 H 또는 C1-C4 알킬로 치환될 수 있음)일 수 있다. R5가 헤테로알킬렌인 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, 모든 헤테로원자는 O일 수 있다. R5가 할로겐, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환되거나 과할로겐화된 헤테로알킬렌인 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, 모든 할로겐 치환기는 불소 원자일 수 있다. R5가 할로겐, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환된 헤테로알킬렌인 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, 모든 헤테로원자는 O일 수 있고 모든 할로겐 치환기는 불소 원자일 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, R5는 -(CH2)p1-일 수 있고, 여기서 p1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12일 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, R5는 -(CH2)p1-일 수 있고, 여기서 p1은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, R5는 -[(CH2)p2-O]q-(CH2)p3-일 수 있고, 여기서 각각의 p2 및 각각의 p3는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4일 수 있고; q는 1, 2 또는 3일 수 있다.
본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서,
Figure pct00013
는
Figure pct00014
(CHE-1)일 수 있다.
본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서,
Figure pct00015
는
Figure pct00016
(CHE-2)일 수 있다.
본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서,
Figure pct00017
는
Figure pct00018
(CHE-3)일 수 있다.
본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서,
Figure pct00019
는
Figure pct00020
(CHE-4)일 수 있다.
본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서,
Figure pct00021
는
Figure pct00022
(CHE-5)일 수 있다.
본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서,
Figure pct00023
는
Figure pct00024
(CHE-6)일 수 있다.
본원에 개시한 화합물 또는 이의 염에 대한 임의의 실시양태에서, 링커 -R5-는
-(CH2)4-,
-(CH2)5-,
-(CH2)6-,
-(CH2)7-,
-(CH2)8-,
-(CH2)9-,
-(CH2)10-,
-(CH2)-O-(CH2)4-,
-(CH2)-O-(CH2)5-,
-(CH2)-O-(CH2)6-,
-(CH2)-O-(CH2)7-,
-(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)3-,
-(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)2-,
-(CH2)-O-(CH2)7-, 또는
-(CF2)-(CH2)5-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 도 1의 화합물 1 내지 31, 35 내지 38 또는 40 중에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 도 1의 화합물 42 내지 77 중에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 콕시브 접합체 화합물 또는 이의 염은 약 0.5 마이크로몰 미만의 사이클로옥시게나제 억제에 대한 IC50을 가질 수 있다. 사이클로옥시게나제는 COX-2일 수 있다.
추가 실시양태에서, 임의의 콕시브 접합체 화합물 중 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
추가 실시양태에서, 대상체의 병리 또는 의심되는 병리 부위를 영상화하는 방법이 본원에 개시되며, 이는 a) M이 99mTc, 186Re, 188Re 또는 52Mn인 본원에 개시된 하나 이상의 콕시브 접합체 화합물, 또는 이의 염, 또는 임의의 전술한 것 중 하나인 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계; 및 b) 대상체의 영상 또는 대상체의 일부의 영상을 생성하는 단계를 포함한다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 종양 또는 의심되는 종양일 수 있다. 대상체에게 통증이 있을 수 있다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 감염 또는 의심되는 감염일 수 있다.
추가 실시양태에서, 대상체의 병리 또는 의심되는 병리의 부위를 영상화하는 용도를 위한 하나 이상의 콕시브 접합체 화합물, 또는 이의 염, 또는 임의의 전술한 것 중 하나인 약학적 조성물이 본원에 개시된다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 종양 또는 의심되는 종양일 수 있다. 대상체에게 통증이 있을 수 있다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 감염 또는 의심되는 감염일 수 있다.
추가 실시양태에서, 대상체의 병리 또는 의심되는 병리의 부위를 영상화하는 용도를 위한 약제의 제조에서 하나 이상의 콕시브 접합체 화합물, 또는 이의 염, 또는 임의의 전술한 것 중 하나인 약학적 조성물의 사용이 본원에 개시된다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 종양 또는 의심되는 종양일 수 있다. 대상체에게 통증이 있을 수 있다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 감염 또는 의심되는 감염일 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 콕시브 유도체 화합물을 제공하며, 이는 방사능 작용제에 대한 비방사능 작용제의 치환을 갖는다. 따라서, 99mTc, 52Mn, 186Re 또는 188Re, 또는 이들의 산화물 또는 트리카르보닐 유도체를 함유하는 본원에 개시된 임의의 일반 구조 또는 특정 화합물에 대해, 본 발명은 또한 185Re 또는 187Re와 같은 비방사성 Re 또는 이들의 산화물 또는 트리카르보닐 유도체와 같은 비방사능 작용제를 갖는 이들 일반 구조 또는 특정 화합물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 금속족(metal group) 또는 방사능 작용제가 제거된 본원에 개시된 임의의 콕시브 유도체 화합물을 제공한다. 따라서, 99mTc, 52Mn, 186Re, 또는 188Re, 또는 이들의 산화물 또는 트리카르보닐 유도체를 함유하는 본원에 개시된 임의의 일반 구조 또는 특정 접합체에 대해, 본 발명은 또한 금속 또는 금속 유도체, 즉, 복합되지 않은(유리) 킬레이터가 없는 이들 일반적인 구조 또는 특정 접합체를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 콕시브 유도체 화합물을 제공하며, 이는 구조로 나타낸 방사능 작용제에 대한 상이한 방사능 작용제의 치환을 갖는다. 따라서, 99mTc, 52Mn, 186Re 또는 188Re, 또는 이들의 산화물 또는 트리카르보닐 유도체를 함유하는 본원에 개시된 임의의 일반 구조 또는 특정 화합물에 대해, 본 발명은 또한 99mTc, 52Mn, 186Re, 또는 188Re, 또는 이들의 산화물 또는 트리카르보닐 유도체로부터 선택되는 상이한 방사능 작용제를 갖는 이들 일반 구조 또는 특정 화합물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 프로토콜에 따라 본원에 설명된 임의의 콕시브 유도체 화합물의 합성을 제공한다.
본원에 설명된 일부 실시양태는 이들의 다양한 요소와 관련하여 "포함한다" 또는 "포함"으로 인용된다. 대안적인 실시양태에서, 이들 요소는 이들 요소에 적용되는 전이부로 "필수적으로 구성된다" 또는 "필수적으로 구성"으로 인용될 수 있다. 추가 대안적인 실시양태에서, 이들 요소는 이들 요소에 적용되는 전이부로 "구성된다" 또는 "구성"으로 인용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물 또는 방법이 A 및 B를 포함하는 것으로 본원에 개시된 경우, "필수적으로 A 및 B로 구성되는" 해당 조성물 또는 방법에 대한 대안적인 실시양태 및 "A 및 B로 구성되는" 조성물 또는 방법에 대한 대체 실시양태도 본 명세서에 개시된 것으로 간주된다. 마찬가지로, 이들의 다양한 요소에 대해 "필수적으로 구성된다" 또는 "구성된다"로 인용되는 실시양태는 또한 이들 요소에 적용되는 "포함한다"로 언급될 수 있다. 마지막으로, 다양한 요소들과 관련하여 "필수적으로 구성된다"로 언급된 실시양태는 또한 이들 요소에 적용되는 바와 같이 "구성된다"로 인용될 수 있고 다양한 요소와 관련하여 "구성된다"로 언급된 실시양태는 또한 이들 요소에 적용되는 바와 같이 "필수적으로 구성된다"로 인용될 수 있다.
조성물이 기재된 성분으로 "필수적으로 구성된다"라고 설명될 때, 조성물은 명시적으로 기재된 성분을 함유하며 치료되는 상태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 성분도 함유할 수 있다. 즉, 조성물은 명시적으로 열거된 성분 외에 치료되는 상태에 실질적으로 영향을 미치는 임의의 다른 성분을 함유하지 않거나; 또는, 조성물이 치료되는 상태에 실질적으로 영향을 미치는 열거된 것 이외의 추가 성분을 함유하는 경우, 조성물은 치료되는 상태에 실질적으로 영향을 미치기에 충분한 농도 또는 양의 이러한 추가 성분을 함유하지 않는다. 방법이 기재된 단계로 "필수적으로 구성된다"라고 설명되는 경우, 방법은 기재된 단계를 포함하며 치료되는 상태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 단계를 포함할 수 있지만 방법은 명시적으로 기재된 단계 이외에 치료되는 상태에 실질적인 영향을 미치는 다른 단계가 포함되어 있지 않다.
본원에 개시된 각 실시양태의 특징은 적절하고 실용적인 경우 임의의 다른 실시양태와 조합 가능하다.
도 1은 레늄 함유 셀레콕시브 및 발데콕시브 유도체 1 내지 31, 35 내지 38 및 40 및 테크네튬-99m 함유 셀레콕시브 및 발데콕시브 유도체 42 내지 77을 예시한다.
도 2는 킬레이트 금속을 갖지 않는 셀레콕시브 및 발데콕시브 유도체 P1 내지 P31 및 금속-결합기로서 페로센을 갖는 셀레콕시브 및 발데콕시브 유도체 P32 내지 P36을 도시한다.
도 3은 합성 후 화합물 47의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 4는 합성 후 화합물 48의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
병리 부위를 식별하는 것은 환자의 적절한 진단과 치료를 위해 중요하다. 그러나, 병리의 정확한 위치를 찾아내는 것은 종종 어려울 수 있다. 병리의 원인을 정확하게 식별하려면 광범위한 영상화 및 검사가 필요할 수 있다.
종양 국소화는 예를 들어, 명확한 전이를 나타내지만 악성 종양의 원발성 부위가 알려지지 않은 전이성 선암종 환자에서 병리 영역을 정밀하게 식별하기 어려울 수 있는 상태의 예이다. 종양의 이차 부위(전이)는 많은 암 사례에서 발견하기 힘들다. 또한, 이러한 문제는 전이가 거의 일어나지 않는 거대 세포 종양과 같은 "양성(benign) 종양"과 초기에는 거의 전이되지 않지만 나중에 전이되는 것으로 알려진 법랑질종과 같은 "준 악성 종양"에서도 발생한다. 종양 위치를 발견하기가 매우 어려울 수 있기 때문에 모든 유형의 종양 세포를 드러낼 수 있는 새로운 검사는 원발성 종양 부위이든 전이성 종양 부위이든 상관없이 종양 검색을 용이하게 하고 적절한 치료를 결정하는 데 도움이 될 것이다.
통증은 의학에서 흔한 증상이며 철저한 신체 검사, 실험실 연구, 방사선학적 연구 및 분석에도 불구하고 병리학의 원인이 항상 쉽게 명백해지지 않는 또 다른 상태이다. 이는 특히 허리 통증과 복통에 해당된다. 신체의 통증은 손상 영역에서 생성되어 방출되는 다양한 화합물로 인해 발생한다. 이러한 통증 생성 화합물은 브래디키닌, 프로스타글란딘, 케모카인, 히스타민 등을 포함한다. 중요하게도, 환자가 통증을 인지하는 부위는 실제 손상이나 병리 부위가 아닐 수 있다. "연관 통증"이라는 용어는 병리와 구별되는 부위에서 환자가 인지하는 통증을 설명하는 데 사용된다. 연관 통증은 진단, 실제 병리 부위의 위치 결정 및 적절한 치료 결정을 복잡하게 만들 수 있다. 본원에 개시된 화합물을 사용한 환자의 영상화를 통해 요통, 복통 및 경부통과 같은 통증을 유발하는 병리 부위를 찾을 수 있다.
프로스타글란딘, 특히 프로스타글란딘의 PG2 기는 종양 세포에서 과발현된다. 프로스타글란딘(예: 프로스타글란딘의 PG2 기)도 통증 경험과 밀접한 연관이 있다. 프로스타글란딘은 종양, 실제 손상 또는 병리 부위에서 생성되기 때문에 프로스타글란딘 합성이 발생하는 부위를 식별하면 정확한 병리 영역을 찾는 데 도움이 된다. PG2 프로스타글란딘의 생합성은 사이클로옥시게나제(COX) 효소를 필요로 한다. 사이클로옥시게나제 효소는 (적어도) 두 가지 이소형, 즉, 구성적으로 발현되지만 통증 및 염증 부위에서 상향 조절될 수 있는 COX-1과 염증 자극에 의해 유도될 수 있는 COX-2로 존재한다. COX-1과 COX-2는 모두 종양 부위에서 상향 조절된다. 사이클로옥시게나제의 높은 발현 영역은 프로스타글란딘의 높은 생산 영역과 연관될 것이며, 이는 결과적으로 병리 영역과 연관된다. 따라서, 사이클로옥시게나제 발현이 높은 영역을 찾아내면 병리학적 영역을 식별할 수 있다.
사이클로옥시게나제 효소는 대부분의 국가에서 일반의약품으로 판매되고 종종 의사가 자주 처방하는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)에 의해 쉽게 억제된다. 이러한 비스테로이드성 항염증제는 여러 약학적 부류를 포함하며, 각 부류는 다수의 특정 약물을 갖는다. NSAID 약물이 영상화 부분에 결합되거나 이에 복합화되는 경우, 환자의 부분적 또는 전체 영상화는 사이클로옥시게나제 과발현, 프로스타글란딘 합성 및 염증 부위를 식별하는 방법을 제공하며, 이는 병리 또는 손상 부위를 결정한다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 NSAID 발데콕시브 또는 NSAID 셀레콕시브의 잔기 또는 단편을 갖는 콕시브 유도체 화합물, 영상화 부분, 및 NSAID의 잔기 또는 단편을 영상화 부분과 결합시키는 링커를 제공한다. 콕시브 유도체 화합물은 적절한 영상화를 적용하는 경우 영상화에 적합하다.
영상화에 적합한 콕시브 유도체 화합물에 더하여, 본 발명은 또한 영상화에 사용되지 않지만 영상화에 적합한 화합물의 화학적, 생물학적 및 약동학적 특성을 연구하기 위한 유용한 대용품인 콕시브 유도체 화합물을 제공한다. 예를 들어, 99mTc를 레늄(Re)의 비방사성 동위원소로 치환하면 방사선 보호가 없이도 처리할 수 있는 화합물이 생성된다(가장 풍부한 레늄 동위원소인 187Re는 반감기가 1010년 정도이고, 두 번째로 풍부한 레늄 동위원소인 185Re는 안정하다). 따라서 , 방사성 테크네튬 동위원소 대신 비방사성 레늄 동위원소를 갖는 화합물의 제조는 독성 및 생물학적 반감기 연구와 같이 화합물의 영상화 특성이 연구되지 않는 화합물 특성의 화학적, 물리적, 시험관 내 및 생체 내 연구에 유용할 수 있으며 본 발명은 영상화에 적합한 화합물 및 방사선 관련 예방조치 없이 취급할 수 있는 이들의 유사체를 모두 제공한다.
콕시브 유도체 화합물은 감염 진단에도 유용하다. 세포는 감염되면 COX-1 및 COX-2 효소를 과발현하게 된다. 세균, 결핵(TB) 또는 바이러스와 같은 세 가지 주요 감염 유형이 세포에 미치는 영향의 패턴 분포는 크게 다르다. 박테리아 감염(TB를 포함하지 않음)은 대부분의 신체 기관 세포에서 COX 생성에 영향을 미친다. 본원에 개시된 화합물은 임의의 세균 감염의 진단에 사용될 수 있고, 세균을 형성하는 농양 진단에서, 장기 특이적 감염이 있는 대상체 또는 환자에서 원인 불명의 발열(FUO)의 원인을 진단하고 결정하는 데 도움을 주는 데 있어서 특히 유용하다. 모든 조직이 일부 증가된 활성을 보일 수 있지만 가장 관련이 높은 기관은 신체의 나머지 조직보다 더 많은 COX 효소를 생성하게 될 것이다.
TB 감염은 폐, 고환, 척추(예: 요근 농양) 등과 같은 거의 모든 장기를 감염시킬 수 있다. 본원에 개시된 화합물로 수행된 스캔은 TB 감염의 주요 위치를 정확히 찾아내는 데 도움이 될 수 있으며, 이는 특히 TB에 대한 양성 피부 반응(예: 양성 PPD 검사)이 있는 대상체 또는 환자에 대해 도움이 된다. 화합물에서 감마선 방출 방사성 부분이 사용될 때 TB 감염의 주요 위치는 감마선 카메라에서 감마선 카운트가 가장 높은 부위일 가능성이 높다.
바이러스 감염은 먼저 COX 생성을 비장에서는 크게 위장에서는 다소 적게 상승시키는 경향이 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 바이러스에 감염된 무증상 환자의 선별에 사용될 수 있다. 환자는 에볼라 바이러스 및 다른 바이러스 환자와 같이 증상이 나타나기 전에도 자주 감염된다. 에볼라 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 코로나 바이러스(중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2 또는 SARS-CoV-2 포함) 또는 선별하는 것이 충분히 중요하다고 간주되는 기타 바이러스와 같은 바이러스에 노출된 무증상 환자 또는 대상체 또는 이러한 바이러스의 발병이 발생한 지역의 여행자는 본 발명에 개시된 화합물을 투여한 후 영상화하여 선별할 수 있다. 콕시브 유도체 화합물이 감마 방출 방사성 부분을 포함하는 경우, 감마 스캐너는 적어도 비장 및 아마도 위장에서 배경 이상의 신호(따라서 COX 발현 증가)를 감지하여 감염의 존재를 나타낼 수 있다.
정의
"알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나, 숫자가 지정되지 않은 경우 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자와 같이 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 간주된다. "알킬렌"은 2가인 유사한 기를 지칭한다. 특정 알킬기는 1 내지 20개 탄소 원자("C1-C20 알킬"), 1 내지 10개 탄소 원자("C1-C10 알킬"), 6 내지 10개 탄소 원자("C6-C10 알킬"), 1 내지 6개 탄소 원자("C1-C6 알킬"), 2 내지 6개 탄소 원자("C2-C6 알킬"), 또는 1 내지 4개 탄소 원자("C1-C4 알킬")를 갖는 기이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 이차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등과 같은 기를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 특정 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자("C1-C20 알킬렌"), 1 내지 10개의 탄소 원자("C1-C10 알킬렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자("C6-C10 알킬렌"), 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알킬렌"), 1 내지 5개의 탄소 원자("C1-C5 알킬렌"), 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알킬렌") 또는 1 내지 3개의 탄소 원자("C1-C3 알킬렌")를 갖는 기이다. 알킬렌의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 부틸렌(-CH2(CH2)2CH2-), 이소부틸렌(-CH2CH(CH3)CH2-), 펜틸렌(-CH2(CH2)3CH2-), 헥실렌(-CH2(CH2)4CH2-), 헵틸렌(-CH2(CH2)5CH2-), 옥틸렌(-CH2(CH2)6CH2-) 등과 같은 기를 포함하나 이에 국한되지 않는다.
"선택적으로 치환된" 알킬은 비치환된 알킬기 또는 -OH, -(C1-C4 알킬)-OH, 할로겐화, 플루오르, 클로로, 브로모, 요오드, -(C1-C4 알킬), -(C1-C4) 할로알킬, -(C1-C4) 퍼할로알킬, -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 할로알킬), -O-(C1-C4 퍼할로알킬), -(C1-C4) 퍼플루오르알킬, -(C=O)-(C1-C4) 알킬, -(C=O)-(C1-C4) 할로알킬, -(C=O)-(C1-C4) 퍼할로알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) (여기서 각 C1-C4 알킬은 다른 것과 독립적으로 선택됨), -NO2, -CN, 이소시아노(NC-), 옥소(=O), -C(=O)H, -C(=O)-(C1-C4 알킬), -COOH, -C(=O)-O-(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=)ONH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) (여기서 각 C1-C4 알킬은 다른 것과 독립적으로 선택됨), -SH, -(C1-C4 알킬)-SH, -S-(C1-C4 알킬), -S(=O)-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 알킬), 및 -SO2-(C1-C4 퍼플루오르알킬)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(예: 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기)로 치환된 알킬기를 의미한다. 이러한 치환기의 예는 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2, -SCH3, 및 SO2CH3이다. 대안적으로, 특정 기에 대해 치환기 또는 선택적 치환기를 지정할 수 있다. "선택적으로 치환된 알킬렌" 기는 치환되지 않거나 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환될 수 있다. 알킬렌이 치환될 때(예를 들어 사이클로알킬기로), 치환기는 2가 위치 중 하나가 아닌 것으로 이해된다. 예를 들어, 프로필렌을 사이클로프로필로 치환하면
Figure pct00025
를 제공할 수 있지만
Figure pct00026
를 제공하지는 않으며, 여기서 물결선은 2가 위치를 나타낸다.
"할로알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나, 숫자가 지정되지 않은 경우 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자와 같이 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 의도되며, 이는 적어도 하나의 할로겐 치환기를 포함한다. "할로알킬렌"은 2가인 유사한 기를 지칭한다. 특정 할로알킬 기는 1 내지 20개 탄소 원자("C1-C20 할로알킬"), 1 내지 10개 탄소 원자("C1-C10 할로알킬"), 6 내지 10개 탄소 원자("C6-C10 할로알킬"), 1 내지 6개 탄소 원자("C1-C6 할로알킬"), 2 내지 6개 탄소 원자("C2-C6 할로알킬"), 또는 1 내지 4개 탄소 원자("C1-C4 할로알킬")를 갖는 기이다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸 -CF3이다. 할로알킬렌기의 예는 -(CF2)-(CH2)5-이다. 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I, 특히 F일 수 있다.
"사이클로알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나, 숫자가 지정되지 않은 경우 3 내지 8개의 탄소 원자 또는 3 내지 6개의 탄소 원자와 같이 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 환형 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 간주된다. 사이클로알킬은 1개의 고리, 예컨대, 사이클로헥실, 또는 다수의 고리, 예컨대, 아다만틸로 구성될 수 있다. 한 개 이상의 고리를 포함하는 사이클로알킬은 융합, 스피로 또는 가교, 또는 이들의 조합일 수 있다. 특히 사이클로알킬기는 3 내지 12개의 환형 탄소 원자를 갖는 기이다. 바람직한 사이클로알킬은 3 내지 8개의 환형 탄소 원자("C3-C8 사이클로알킬"), 3 내지 6개의 환형 탄소 원자("C3-C6 사이클로알킬"), 또는 3 내지 4개의 환형 탄소 원자("C3-C4 사이클로알킬")를 갖는 환형 탄화수소이다. 사이클로알킬의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노보닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. "사이클로알킬렌"은 2가인 유사한 기를 지칭한다. 사이클로알킬렌은 융합, 스피로 또는 가교, 또는 이들의 조합일 수 있는 1개의 고리 또는 다수의 고리로 구성될 수 있다. 특히, 사이클로알킬렌기는 3 내지 12개의 환형 탄소 원자를 갖는 기이다. 바람직한 사이클로알킬렌은 3 내지 8개의 환형 탄소 원자("C3-C8 사이클로알킬렌"), 3 내지 6개의 탄소 원자("C3-C6 사이클로알킬렌"), 또는 3 내지 4개의 환형 탄소 원자("C3-C4 사이클로알킬렌")를 갖는 환형 탄화수소이다. 사이클로알킬렌의 예는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 사이클로헵틸렌, 노르보르닐렌 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 사이클로알킬렌은 동일한 고리 탄소 원자(예: 1,1-사이클로프로필렌) 또는 상이한 고리 탄소 원자(예: 1,2-사이클로프로필렌)를 통해 나머지 구조에 부착될 수 있다. 사이클로알킬렌이 2개의 상이한 고리 탄소 원자를 통해 나머지 구조에 부착되는 경우, 연결 결합은 서로 시스 또는 트랜스 일 수 있다(예: 시스-1,2-사이클로프로필렌 또는 트랜스-1,2-사이클로프로필렌). 부착 지점이 지정되지 않은 경우 부분은 화학적으로 가능한 모든 부착을 포함할 수 있다. 예를 들어, 사이클로프로필렌은 1,1-사이클로프로필렌 또는 1,2-사이클로프로필렌(예를 들어, 시스-1,2-사이클로프로필렌, 트랜스-1,2-사이클로프로필렌 또는 이들의 혼합물) 또는 이들의 혼합물을 나타낼 수 있다. 사이클로알킬기 및 사이클로알킬렌기는 치환되지 않거나 화학적으로 가능한 경우 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
"헤테로알킬"은 알킬기의 적어도 하나의 탄소 원자가 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자로 대체된 1가 알킬기로 정의된다. 헤테로알킬기에서 질소 원자의 3번째 원자가에 있는 치환기는 수소 또는 C1-C4 알킬을 포함하나 이에 국한되지 않는다. "헤테로알킬렌"은 2가인 유사한 기를 지칭한다. 헤테로알킬기 및 헤테로알킬렌기의 예는 (-CH2CH2-O)n-H(1가 헤테로알킬기) 및 (-CH2CH2-O-)n(2가 헤테로알킬렌기)(여기서 n은 1에서 12까지의 정수)와 같은 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 부분, 및 (-CH2CH(CH3)-O-)n-H (1가 헤테로알킬기) 및 (-CH2CH(CH3)-O-)n- (2가 헤테로알킬렌기)(여기서 n은 1에서 12까지의 정수)과 같은 프로필렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 부분을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 헤테로알킬기 및 헤테로알킬렌기는 치환되지 않거나 화학적으로 가능한 경우 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나 숫자가 지정되지 않은 경우 2 내지 10개의 탄소 원자 또는 2 내지 8개의 탄소 원자와 같이 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐기는 "시스" 또는 "트랜스" 배열을 가질 수 있거나 대안적으로 "E" 또는 "Z" 배열을 가질 수 있다. 특정 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알케닐"), 6 내지 10개의 탄소 원자("C6-C10 알케닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알케닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알케닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알케닐")를 갖는 기이다. 알케닐 기의 예는 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(또는 알릴), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스 -2-에닐, 헥스-3-에닐 등과 같은 기를 포함하나 이에 국한되지 않는다. "알케닐렌"은 2가인 유사한 기를 지칭한다. 특정 알케닐렌기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알케닐렌"), 2 내지 10개의 탄소 원자("C2-C10 알케닐렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자("C6-C10 알케닐렌"), 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알케닐렌"), 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알케닐렌") 또는 2 내지 3개의 탄소 원자("C2-C3 알케닐렌")를 가지는 기이다. 알케닐렌의 예는 에테닐렌(또는 비닐렌)(-CH=CH-), 프로페닐렌(-CH=CHCH2-), 1,4-부트-1-에닐렌(-CH=CH-CH2CH2-), 1,4-부트-2-에닐렌(-CH2CH=CHCH2-), 1,6-헥스-1-에닐렌(-CH=CH-(CH2)3CH2-) 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 알케닐기 및 알케닐렌기는 치환되지 않거나 화학적으로 가능한 경우 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나 숫자가 지정되지 않은 경우 4 내지 8개의 탄소 원자 또는 4 내지 6개의 탄소 원자와 같이 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1가 환형 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 의도된다. "사이클로알케닐렌"은 2가인 유사한 기를 지칭한다. 사이클로알케닐기 및 사이클로알케닐렌기는 치환되지 않거나 화학적으로 가능한 경우 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나 숫자가 지정되지 않은 경우 2 내지 10개의 탄소 원자 또는 2 내지 8개의 탄소 원자와 같이 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 의도된다. 특정 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알키닐"), 6 내지 10개의 탄소 원자("C6-C10 알키닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알키닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알키닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알키닐")를 갖는 기이다. 알키닐기의 예는 에티닐(또는 아세틸레닐), 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐(또는 프로파르길), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 등의 기를 포함하나 이에 국한되지 않는다. "알키닐렌"은 2가인 유사한 기를 지칭한다. 특정 알키닐렌기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알키닐렌"), 2 내지 10개의 탄소 원자("C2-C10 알키닐렌"), 6 내지 10개의 탄소 원자("C6-C10 알키닐렌"), 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알키닐렌"), 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알키닐렌") 또는 2 내지 3개의 탄소 원자("C2-C3 알키닐렌")를 가지는 기이다. 알키닐렌의 예는 에틸렌(또는 아세틸렌)(-C≡C-), 프로필렌(-C≡CCH2-) 등의 기를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 알키닐기 및 알키닐렌기는 치환되지 않거나 화학적으로 가능한 경우 치환된 알킬기와 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
위에서 설명한 다양한 기는 단편의 화학적으로 가능한 모든 위치에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 구조를 그리기 위한 목적으로, 기는 전형적으로 적절한 단편을 생성하기 위해 "완전한" 분자의 수소, 하이드록실, 메틸 또는 메톡시기의 대체에 의해 부착되고, 결합은 단편의 열린 원자가에서 분자의 나머지로 끌어온다. 예를 들어, 헤테로알킬기 -CH2-O-CH3의 부착은 CH3-O-CH3의 메틸기 중 하나에서 수소를 제거하여 헤테로알킬 단편 -CH2-O-CH3를 생성하며, 이로부터 결합은 열린 원자가에서 분자의 나머지로 끌어온다.
"NSAID 잔기" 또는 "NSAID의 잔기"로 지칭되는 셀레콕시브 또는 발데콕시브와 같은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)의 "잔기"는 NSAID의 부분이며, 여기서 NSAID의 부분은 사이클로옥시게나제에 결합하는 능력을 유지한다. 전형적으로, NSAID의 잔기는 NSAID에서 수소, 하이드록실, 메틸 또는 메톡시기를 제거한 후 남은 분자의 부분을 지칭한다. 그 후, 잔기는 영상화 부분에 결합되거나 부착된다. 또한, NSAID 잔기는 사이클로옥시게나제에 결합하는 능력을 유지하는 NSAID의 부분을 포함하며, 여기서 부분은 수소를 할로겐 또는 트리플루오로메틸기로 대체하거나 메틸기를 트리플루오로메틸기로 대체하거나, 또는 하이드록실기를 메톡시기로 대체하여 더 변형된다. 일부 실시양태에서, 잔기는 링커에 연결될 수 있는 데, 이러한 링커는 결과적으로 영상화 부분과 NSAID 잔기를 결합시키거나 복합화하기 위해 영상화 부분에 부착된다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 지칭은 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 변이를 포함한다(그리고 설명한다). 예를 들면, "약 X"를 지칭하는 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다.
본원에서 사용된 단수 표현은 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 하나 이상을 의미한다.
"대상체", "개체" 또는 "환자"는 개별 유기체, 바람직하게는 척추동물, 더 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
설명은 본원에 설명된 화합물의 모든 염 뿐만 아니라 이러한 화합물의 염을 사용하는 방법을 포함하도록 의도된다. 일 실시양태에서, 화합물의 염은 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약물 또는 약제로서 인간 및/또는 동물에게 투여될 수 있고 이는 투여 시 유리 화합물(중성 화합물 또는 염이 아닌 화합물)의 생물학적 활성의 적어도 일부를 유지하는 염이다. 원하는 염기성 화합물 염은 화합물을 산으로 처리함으로써 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 무기산의 예는 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산을 포함하하나 이에 국한되지 않는다. 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 설폰산 및 살리실산을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 아스파르트산염 및 글루타메이트염과 같은 아미노산을 갖는 염기성 화합물의 염도 제조할 수 있다. 원하는 산성 화합물 염은 화합물을 염기로 처리함으로써 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 산 화합물의 무기염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 알루미늄염을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 산 화합물의 유기염의 예는 프로카인, 디벤질아민, N-에틸피페리딘, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 트리에틸아민염을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 라이신 염과 같은 아미노산을 갖는 산성 화합물의 염도 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염 의 목록의 경우 예를 들어, 문헌[ P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.) "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition" Wiley-VCH 2011(ISBN: 978-3-906-39051-2)] 참조. 약학적으로 허용가능한 여러가지 염은 문헌[Berge S.M. et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19, (1977)]에 개시되어 있다.
또한, 본 발명은 화학적으로 가능한 경우 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 시스/트랜스(E/Z) 이성질체를 포함하는 화합물의 모든 입체이성질체 및 기하이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 라세미 혼합물을 포함하나 이에 국한되지 않는 임의의 비율의 입체이성질체 및/또는 기하이성질체의 혼합물을 포함한다. 입체 화학이 구조에 명시적으로 표시되지 않는 한, 구조는 묘사된 화합물의 가능한 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학이 분자의 한 부분 또는 부분에 대해 명시적으로 표시되지만 다른 부분 또는 부분에 대해서는 명시적으로 표시되지 않는 경우, 구조는 입체화학이 명시적으로 표시되지 않는 부분 또는 부분에 대해 가능한 모든 입체 이성질체를 수용하기 위한 것이다.
특정 동위원소가 표시되지 않는 한, 본 발명은 예를 들어 화합물의 중수소화 유도체(여기서 H는 2H, 즉, D일 수 있음)와 같은 본원에 개시된 화합물의 모든 동위원소를 포함한다.
화학식 (I) 및 화학식 (II)에서
Figure pct00027
에 의해, 또는 실시예에서 CHELA로 표시되는 기는 금속 결합기를 나타낸다. CHE-1기 및 CHE-2기는 금속과 결합된 킬레이트기이고, CHE-5기 및 CHE-6기는 금속과 결합되지 않은 킬레이트기이다. 사이클로펜타디에닐 부분을 포함하는 CHE-3기 및 페로센 부분을 포함하는 CHE-4기는 IUPAC 정의에 따른 "고전적인" 킬레이트기는 아니지만 금속과 결합되어 있으므로 본원에 설명되는 방법에 사용하기 위한 금속 함유 콕시브 접합체를 형성할 수 있다.
발데콕시브 및 셀레콕시브 잔기의 링커 위치
발데콕시브 접합체는 옥사졸 고리의 5번 위치(아래 구조에서 원으로 표시됨)에서 메틸기를 제거하고 링커 연결에 해당 원자가를 사용하여 형성된다:
Figure pct00028
.
셀레콕시브 접합체는 피라졸 고리의 3번 위치(아래 구조에서 원으로 표시됨)에서 트리플루오로메틸기를 제거하고 링커 연결에 해당 원자가를 사용하여 형성된다:
Figure pct00029
.
발데콕시브 및 셀레콕시브 구조의 다른 변형은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에서 가변 치환기 R1, R2, R3 및 R4에 의해 나타낸 바와 같이 제조된다.
본 발명에 개시된 영상화 화합물 및 이의 변형
본 발명은 콕시브 부분, 링커 및 금속 또는 금속 산화물을 킬레이트할 수 있는 킬레이트기, 금속 또는 금속 유도체를 킬레이트하는 사이클로펜타디에닐기 또는 철을 결합하는 페로센기일 수 있는 금속 결합기를 포함하는 콕시브 접합체 화합물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본원에서 설명한 바와 같이 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 콕시브 접합체 화합물이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 콕시브 접합체 화합물 또는 이의 염은 약 0.5 마이크로몰 미만의 사이클로옥시게나제 억제에 대한 IC50을 가질 수 있다. 사이클로옥시게나제는 COX-2일 수 있다.
추가 실시양태에서, 임의의 콕시브 접합체 화합물 중 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
추가 실시양태에서, 대상체의 병리 또는 의심되는 병리 부위를 영상화하는 방법이 본원에 개시되며, 이는 a) M이 99mTc, 186Re, 188Re, 또는 52Mn인 본원에 개시된 하나 이상의 콕시브 접합체 화합물, 또는 이의 염, 또는 임의의 전술한 것 중 하나인 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계; 및 b) 대상체의 영상 또는 대상체의 일부의 영상을 생성하는 단계를 포함한다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 종양 또는 의심되는 종양일 수 있다. 대상체에게 통증이 있을 수 있다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 감염 또는 의심되는 감염일 수 있다.
추가 실시양태에서, 대상체의 병리 또는 의심되는 병리의 부위를 영상화하는 용도를 위한 하나 이상의 콕시브 접합체 화합물, 또는 이의 염, 또는 임의의 전술한 것 중 하나인 약학적 조성물이 본원에 개시된다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 종양 또는 의심되는 종양일 수 있다. 대상체에게 통증이 있을 수 있다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 감염 또는 의심되는 감염일 수 있다.
추가 실시양태에서, 대상체의 병리 또는 의심되는 병리의 부위를 영상화하는 용도를 위한 약제의 제조에서 하나 이상의 콕시브 접합체 화합물, 또는 이의 염, 또는 임의의 전술한 것 중 하나인 약학적 조성물의 사용이 본원에 개시된다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 종양 또는 의심되는 종양일 수 있다. 대상체에게 통증이 있을 수 있다. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 감염 또는 의심되는 감염일 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 콕시브 유도체 화합물을 제공하며, 이는 방사능 작용제에 대한 비방사능 작용제의 치환을 갖는다. 따라서, 99mTc, 52Mn, 186Re 또는 188Re, 또는 이들의 산화물 또는 트리카르보닐 유도체를 함유하는 본원에 개시된 임의의 일반 구조 또는 특정 화합물에 대해, 본 발명은 또한 185Re 또는 187Re와 같은 비방사성 Re 또는 이들의 산화물 또는 트리카르보닐 유도체와 같은 방사성 금속을 갖는 이들 일반 구조 또는 특정 화합물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 방사능 작용제가 제거된 본원에 개시된 임의의 콕시브 유도체 화합물을 제공한다. 따라서, 99mTc, 52Mn, 186Re, 또는 188Re, 또는 이들의 산화물 또는 트리카르보닐 유도체를 함유하는 본원에 개시된 임의의 일반 구조 또는 특정 접합체에 대해, 본 발명은 또한 금속, 즉 복합되지 않은(유리) 킬레이터가 없는 일반적인 구조 또는 특정 접합체를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 프로토콜에 따라 본원에 설명된 임의의 콕시브 유도체 화합물의 합성을 제공한다.
화합물의 사이클로옥시게나제 결합
본원에 설명된 화합물은 콕시브 화합물인 셀레콕시브 및 발데콕시브의 유도체이다. 진단 및 영상화 목적으로 사용될 수 있는 화합물은 약 2 마이크로몰 미만, 약 1 마이크로몰 미만, 약 0.5 마이크로몰 미만, 약 0.3 마이크로몰 미만, 약 0.1 마이크로몰 미만, 약 50 나노몰 미만, 또는 약 10 나노몰 미만의 COX-2와 같은 사이클로옥시게나제의 억제에 대해 IC50을 갖는 본원에 개시된 화합물을 포함한다.
콕시브 유도체 접합체의 장점
영상화 부분을 갖는 셀레콕시브 및 발데콕시브와 같은 콕시브의 접합체는 여러 이점을 제공한다. 콕시브 화합물은 다른 NSAID 화합물에 비해 수용성이 높은 경향이 있다. 더 높은 용해도는 특히 테크네튬(또는 다른 금속)을 킬레이터에 삽입하는 단계에서 합성 동안 더 효율적인 반응을 유도한다. 더 높은 반응 효율성은 높은 수율, 더 적은 반응하지 않는 출발 물질 및 더 순수한 생성물을 유도한다.
또한, 수용해도가 증가되어 0.9% 식염수(생리 식염수), 5% 덱스트로스 및 기타 정맥 투여용 운반체(vehicle)와 같이 광범위하게 이용 가능하고 내약성이 우수한 운반체의 사용을 가능하게 한다. 또한, 우수한 수용성으로 인해 시험관 내 및 생체 내 사용 및 검사에 사용하기 위한 더 넓은 범위의 농도를 제공한다. 이는 독성 효과를 선별하기 위해 예상 임상 농도보다 훨씬 높은 농도가 사용되는 독성 검사에 특히 유용하다. 마지막으로, 콕시브는 다른 NSAID보다 사이클로옥시게나제에 더 강하게 결합하는 경향이 있어 영상화에 더 낮은 농도의 콕시브 기반 접합체를 사용할 수 있으며 영상화를 더 효과적으로 수행할 수 있다.
알레르기 반응 선별
영상화제는 일부 환자에서 알레르기 반응을 야기할 수 있다. 본원에 개시된 콕시브 유도체 화합물이 알레르기 반응을 야기할 가능성이 있는지 선별하기 위해, 생물학적 실시예 G에 설명된 호염기구 활성화 검사 및 생물학적 실시예 H에 기재된 ELISA 히스타민 방출 검정과 같은 검사를 사용하여 화합물을 선별할 수 있다. 이러한 검사는 화합물이 부작용을 야기할 가능성이 있는지 식별하는 데 사용할 수 있으며 이러한 화합물은 추가 개발에서 제외할 수 있다.
제형 및 투여 경로
본원에 개시된 콕시브 유도체 화합물은 영상화 목적에 충분한 수준을 제공할 임의의 적합한 형태로 투여될 수 있다. 정맥내 투여는 유용한 투여 경로이지만, 다른 비경구 경로도 사용될 수 있으며, 본원에서 사용되는 비경구 경로는 피하 주사, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 복강내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 화합물은 또한 경구로 또는 장관으로 투여될 수 있으며, 이는 화합물의 흡수 및 영상화 요건에 적합한 경우 바람직한 경로이다. 화합물의 약동학이 적합한 경우, 화합물은 또한 설하, 협측 투여, 피하, 척추 투여, 경막외 투여, 뇌실 투여, 흡입(예: 미스트 또는 스프레이), 직장(예: 직장 좌약), 또는 필요에 따라 통상적인 약학적으로 허용되는 무독성 담체, 부형제, 보조제 및 운반체를 함유하는 단위 투여 제형으로 국소적으로 투여된다. 화합물은 특정 또는 영향을 받는 기관 또는 조직에 직접 투여할 수 있다. 화합물은 원하는 투여 경로에 적합한 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 보조제 및 운반체와 혼합된다.
본원에 개시된 특정 실시양태에서, 특히 제제가 본원에 기재된 경로를 포함하나 본원에 설명된 임의의 다른 투여 경로(예: 경구, 장내, 위 등)를 포함하는 주사 또는 다른 비경구 투여에 사용되는 이들 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 사용되는 제제 및 제조물은 멸균 상태이다. 멸균된 약학적 제제는 통상의 기술자에게 알려진 약제학적 등급 멸균 표준(United States Pharmacopeia Chapters 797, 1072 및 1211; California Business & Professions Code 4127.7; 16 California Code of Regulations 1751, 21 Code of Federal Regulations 211)에 따라 화합되거나 제조된다.
경구 투여는 구현이 용이하고 환자 순응도가 높기 때문에 유리하다. 환자가 삼키는 데 어려움이 있는 경우 장내 투여를 위해 영양관, 영양 주사기 또는 위루술을 통한 약물 주입을 이용할 수 있다. 활성 화합물(및 존재하는 경우 다른 병용 투여 제제)은 영양관, 영양 주사기 또는 위루술을 통해 투여하기 위한 제제를 위해 적합한 다른 약학적으로 허용 가능한 운반체로 장내 투여될 수 있다.
또한, 정맥내 투여는 본원에 개시된 콕시브 유도체 화합물을 가능한 한 빨리 혈류로 전달하고 위장관으로부터 흡수해야 할 필요성을 회피하기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용하기 위해 설명되는 콕시브 유도체 화합물은 고체 형태, 액체 형태, 에어로졸 형태로, 또는 정제, 알약, 분말 혼합물, 캡슐, 과립, 주사제, 용액, 좌약, 관장, 장세척, 유화제, 분산제, 식품 혼합물의 형태로, 그리고 투여 경로에 적합한 다른 형태로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 리포솜 제제로 투여될 수 있다. 또한 화합물은 전구약물로 투여될 수 있으며, 여기서 전구약물은 치료학적으로 효과적인 형태로 대상체에서 변형을 거친다. 추가 투여 방법은 해당 기술분야에 공지되어 있다.
주사 가능한 제조물, 예를 들어, 주사 가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 해당 기술분야에 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제조물은 예를 들어, 예를 들어, 프로필렌글리콜 중 용액과 같은 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 운반체 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에서 용도를 발견할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고형 투약 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분 등과 같은 적어도 1종의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 또한, 이러한 투약 형태는 비활성 희석제 이외의 추가 물질 예를 들어, 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충 제제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 장용성 코팅을 사용하여 추가적으로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 유화제, 용액, 현탁제, 시럽 및 물과 같은 해당 기술분야에서 일반적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 엘릭서를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제 및 사이클로덱스트린 및 감미제 및 향미제 및 착향제와 같은 부형제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 또한 적합한 경우 순수한 형태로 투여될 수 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 해당 기술분야에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 단층 또는 다층의 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 무독성이고 생리학적으로 허용 가능하며 대사 가능한 모든 지질을 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 더하여 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포솜을 제조하는 방법은 해당 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976)] 참조.
단일 제형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 활성 성분을 투여 받는 환자와 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준이 사용된 특정 화합물, 환자의 나이, 체중, 신체 영역, 체질량 지수(BMI), 일반 건강, 성별 및 식단, 투여 시간 및 사용되는 투여 경로, 배설 속도, 및 사용되는 약물 조합(있는 경우)을 포함하는 다양한 인자에 따른다는 것이 이해될 것이다. 화합물은 단위 투약 제제로 투여될 수 있다. 선택된 약학적 단위 투여량은 환자를 영상화하기 위해 충분한 약물 농도를 제공하도록 제조되고 투여된다.
본원에 개시된 화합물은 단독 활성 약제로 투여할 수 있지만, 하나 이상의 다른 약제와 함께 사용될 수 있다. 추가 활성제가 본원에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 추가 활성제는 일반적으로 본원에 참조로 원용되는 문헌[Physicians' Desk Reference (PDR) 53rd Edition (1999)]에 나타낸 치료량으로 사용될 수 있거나, 또는 이러한 치료학적으로 유용한 양은 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 각 환자에 대해 경험적으로 결정된다.
또한, 콕시브 유도체 화합물의 조합이 사용될 수 있다. 둘 이상의 화합물을 조합하면 단일 화합물을 사용할 때보다 이점을 얻을 수 있다. 이점은 약동학 및 약력학을 조정하는 능력, 전체 조성물 및/또는 이의 구성 요소의 용해도를 조정하는 능력, 체내 총 화합물의 반감기를 조정하는 능력, 영상화 대비 및/또는 선명도를 향상시키는 능력, 결합 속도를 COX에 맞게 조정하는 능력, COX에 대한 결합 친화도를 조정하는 능력, 또는 보관 중 또는 사용 중 조성물의 안정성을 향상하는 능력을 포함할 수 있다. 2개 이상의 화합물은 위에서 설명한 용액 형태와 같은 용액 형태(예: IV 투여를 위한 멸균 용액) 또는 위에서 설명한 고체 형태와 같은 고체 형태(예: 알약 또는 정제 형태)로 조합될 수 있다. 둘 이상의 화합물은 투여 직전에 혼합하여 함께 투여할 수 있다. 2개 이상의 화합물은 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 동시에 투여될 수 있다. 2개 이상의 화합물은 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 순차적으로 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 키트 형태는 둘 이상의 화합물을 개별 화합물로서 포함할 수 있으며, 화합물의 혼합물로서, 동시에 투여되는 별도의 화합물로서, 또는 순차적으로 투여되는 별도의 화합물로서 투여하기 위한 인쇄 또는 전자 지시를 포함할 수 있다. 3개 이상의 화합물이 투여되는 경우, 화합물의 혼합물로서, 동시에 투여되는 별도의 화합물로서, 순차적으로 투여되는 별도의 화합물로서, 또는 2개 이상을 동시에 투여할 수 있고 나머지는 동시 투여 전후로 순차적으로 투여할 수 있는 별도의 화합물 또는 혼합 투여, 동시 투여 및 순차 투여의 다른 가능한 조합으로서 투여될 수 있다.
영상화 기법
방사능 작용제를 포함하는 콕시브 유도체 화합물은 임의의 적합한 영상화 기법과 함께 사용될 수 있다. 대상체, 또는 대상체의 팔, 다리, 또는 신체의 특정 영역과 같은 대상체의 일부의 영상은 감마 카메라, 평면 감마 영상법, 신티그래픽 영상법, SPECT 영상법(단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영) 및 기타 방사선 또는 단층 촬영 기법을 사용하여 생성할 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 영상화 방법은 문헌[Pacelli et al., J. Label. Compd. Radiopharm. 57:317-322 (2014)]; 문헌[de Vries et al., J Nucl. Med. 44:1700-1706 (2003)]; 문헌[Tietz et al., Current Medicinal Chemistry, 20, 4350-4369 (2013)]; 문헌[Sogbein, Oyebola O. et al., BioMed Research International, 2014:942960, doi: 10.1155/2014/942960]; 및 문헌[Wernick, M.N. and Aarsvold, J.N., Emission Tomography: The Fundamentals of PET and SPECT, San Diego: Elsevier Academic Press, 2004]에서 설명되어 있다.
일반적으로, COX-2 발현은 대부분의 조직에서 관찰되지 않는다. 특정 영역에서의 조영제의 정성적 검출은 상승된 COX-2 발현 수준, 즉, 상승된 COX-2 효소 수준을 나타낸다. 이러한 정성적 검출을 통해 통증 생성 부위 또는 병리 부위를 진단한다. 존재하는 COX-2 효소의 상대적인 양은 본원에 개시된 화합물로부터 측정된 방사능 수준에 기초하여 결정될 수 있으며, 이는 (예를 들어, 척도 반영 강도를 사용하여) COX-2 효소 수준에 대한 정량적 정보를 제공한다.
영상화 응용
류마티스 관절염의 조기 진단: 류마티스 관절염(RA)은 초기 증상이 다른 여러 질환의 증상과 유사하고 현재 방법의 민감도가 부적절하기 때문에 특히 초기 단계에서 진단하기 어렵다. 결과적으로 적어도 30%의 환자는 질환의 진행과 중증도를 지연시키거나 방지할 수 있는 초기 단계에서 진단되지 않는다. 조기 개입을 통한 RA의 조기 진단이 환자를 더 잘 치료할 수 있는 결과로 이어진다는 것은 잘 알려져 있다. 　그러나, 현재 RA의 조기 진단을 확인하거나 배제하기 위한 혈액 또는 영상화 검사가 없다. RA의 진단은 약 70%정도의 정확도를 가지며 전신의 RA 범위를 포함하지 않을 수 있다.　RA의 정확한 조기 진단 방법을 제공하면 질환 과정 초기에 치료를 시작할 수 있고 환자 치료 결과를 개선할 수 있으며 질환과 연관된 비용을 줄일 수 있다.
본원에 개시된 화합물과 같은 COX-2에 결합하는 화합물을 사용한 영상화는 진단의 민감도를 유의하게 개선할 수 있고 질환이 얼마나 널리 퍼졌는지에 대한 지침을 제공할 수 있다. 　환자는 일반적으로 비외상성 사지 통증 및 조조 경직이 있다. RA에서의 관절 침범의 자리는 질환의 초기 단계에서 고유하지 않기 때문에, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 사용한 영상화는 자가면역 장애의 다른 원인을 배제하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 RA의 진단에서 보다 높은 확실성을 보장한다. 예를 들어, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 라이터 증후군은 사지 관절 통증으로만 나타날 수 있다. 그러나, 이러한 질환은 자주 척추와 관련이 있는 반면, RA는 그렇지 않은 것으로 알려져 있다. 본원에 개시된 화합물과 같은 영상화 화합물의 결합의 증가가 스캔 시 척추 영역에서 기록된다면, RA 진단은 제거될 수 있다. 또한, 신장에서 흡수가 증가하면, 전신성 홍반성 루푸스(SLE 신장염)에 의해 야기되는 신장의 염증을 의미할 수 있으며, RA 진단은 다시 제거될 수 있다.
류마티스 관절염에 의해 영향을 받을 수 있는 관절은 손의 근위 지절간 및 중수지절 관절(즉, 손가락 관절 및 마디)과 손목 관절을 포함한다. 일반적이지는 않지만 손가락의 원위 지절 관절도 영향을 받을 수 있다. 영향을 받을 수 있는 발의 관절은 중족지절 관절을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 영향을 받을 수 있는 다른 관절은 어깨, 팔꿈치, 무릎 및 발목을 포함한다. 임의의 또는 모든 이러한 관절은 진단, 평가 및 치료를 위해 COX-2에 결합하는 화합물, 예를 들어, 본원에 개시된 화합물로 영상화될 수 있다.
류마티스 관절염 치료의 효능 평가: 류마티스 관절염(RA) 환자는 다양한 약제, 물리 요법 또는 수술을 포함한 여러 요법을 사용하여 치료할 수 있다. 미국에서는 연간 약 900,000명의 RA 환자가 휴미라(Humira®)와 같은 항-TNF 항체로 치료를 받고 있다. 이러한 치료법은 비용이 많이 들고 감염과 같은 부작용의 위험이 있다. 또한, 항-TNF 항체로 치료받은 환자의 약 40%는 1년 이내에 치료제에 반응하지 못한다. 따라서 효능과 치료에 대한 환자의 반응을 조기에 결정하면 부작용과 불필요한 치료 비용을 모두 피할 수 있다.
본원에 개시된 화합물과 같은 COX-2 효소 수준에 대한 영상화제는 항체 치료가 효과가 없는 시기를 식별하기 위한 동반 진단으로 사용될 수 있다. 　이러한 조영제를 사용한 영상화 스캔은 정기적으로 사용할 수 있다. 의료진은 COX-2 효소 수치가 떨어지지 않는 것을 확인하면 치료를 중단할 수 있다. 　이는 비용을 절약하고 더 이상 효과가 없는 치료로 인한 환자 부작용을 줄일 수 있다.
아편유사제 치료에 대한 필요성 평가: 의사들은 현재 환자가 실제로 아편유사제 치료를 필요로 하는 통증이 있는지 여부를 판단할 수 있는 객관적인 정량화 가능한 진단 도구를 가지고 있지 않다. 국가에서 아편유사제 요법을 활용하기 위한 적절한 기간에 대한 지침이나 제안을 개발하였지만, 이러한 지침은 임상 실습을 신뢰할 만하게 안내하는 데 적합하다는 것이 입증되지 않았다. 본원에 개시된 화합물과 같은 COX-2 효소의 수준을 나타내는 조영제를 사용한 영상화는 아편유사제의 필요성을 결정하기 위한 보다 객관적인 방법을 제시한다.
아편유사제 오용은 미국 및 기타 국가에서 심각한 문제로 이로부터 심각한 통증을 가진 환자가 적절한 치료를 받도록 보장하고 통증을 조절하기 위해 아편유사제 약물이 필요하지 않은 환자는 아편유사제 치료에서 적절히 제외되는 것이 중요하다는 것을 알 수 있다. 미국에서는 매년 약 1억 9천만 건 이상의 아편유사제 처방전이 작성된다. 　미국은 처방전 아편유사제의 유의한 남용으로 시작된 아편유사제 위기가 진행 중이다. 　헤로인 사용자 5명 중 4명은 처방한 아편유사제를 사용한 후 헤로인을 사용하기 시작하였으며, 이는 아편유사제 약물이 실제로 필요한 시기를 결정해야 할 필요성을 강조한다.
통증 전문의와 1차 진료 의사는 아편유사제 처방전 작성을 결정하는 객관적이고 정량화 가능한 방법이 없다. 　본원에 개시된 화합물과 같은 COX-2 효소의 수준을 나타내는 제제를 사용한 영상화는 체내 COX 2 효소의 수준에 대한 중요한 정보를 제공할 수 있다. 　검사에서 COX-2 상승이 나타나지 않으면 아편유사제 처방이 나타나지 않는다. 　 본원에 개시된 것과 같은 제제를 사용한 영상화는 처방 수를 줄이고 아편유사제가 실제로 필요한 환자를 적절하게 치료하는 데 유의한 역할을 할 수 있다.
항신경 성장 인자 항체를 사용한 치료에 대한 적합성 평가: 항신경 성장 인자 항체는 만성 요통과 같은 통증을 위한 치료법으로 제안된 바 있다. 그러나, 항-NGF 항체 치료는 관절 손상과 같은 부작용과도 관련이 있다(예를 들어, Markman, J.D. et al., Pain 161 (2020) 2068-2078 참조). 관절에서 COX-2 발현 수준이 상승하였는지 환자를 사전에 선별하면 항 NGF 요법에서 배제되어야 하는 환자를 식별할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 관절에서 COX-2 발현이 상승한 환자는 항-NGF 요법에서 배제될 수 있는 반면, 관절에서 COX-2 발현이 상승하지 않은 환자는 해당 기준으로 배제될 필요가 없다.
키트
본 발명의 추가 실시양태는 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 콕시브 유도체 화합물을 포함할 수 있는 하나 이상의 키트 형태를 제공한다. 키트는 하나 이상의 화합물을 투여하기 위한 인쇄 또는 전자 지시가 포함될 수 있다. 추가 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 구성하기 위해 방사능 작용제를 추가하기 위한 인쇄 또는 전자 지시와 함께 도 2에서 설명되는 화합물 P1 내지 P36과 같은 방사능 작용제가 결여된 본원에 개시된 바와 같이 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 설명하는 것으로 의도된다.
실시예
합성 실시예
다음의 약어가 본원에서 사용될 수 있다.
~: 약
+ve 또는 pos. ion: 양이온
: 가열
Ac: 아세틸
ACN: 아세토나이트릴
Ac2O: 아세트산 무수물
aq: 수성
AcOH: 아세트산
Bn: 벤질
Boc: tert-부틸옥시카르보닐
Bu: 부틸
Bz: 벤조일
Calcd 또는 Calc'd: 계산치
Conc.: 농축
Cp: 사이클로펜타디엔
d: 일 또는 (NMR) 이중항(NMR)
dd: 이중항의 이중항(NMR)
D5W: 수 중 5% 덱스트로스 용액
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸아민
DIEA 또는 DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
EDC 또는 EDCI: N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
eq: 당량
ESI 또는 ES: 전자분무 이온화
Et: 에틸
Et2O : 디에틸 에테르
Et3N: 트리에틸아민
EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트
EtOH : 에틸 알코올
FA: 포름산
g: 그램
h: 시간
Hex: 헥산
HOBT: 하이드록시벤조트리아졸
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
IPA 또는 iPrOH: 이소프로필 알코올
KOAc: 아세트산 칼륨
LCMS, LC-MS 또는 LC/MS: 액체 크로마토그래피 질량 분석법
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS 또는 LiHMDS: 리튬 헥사메틸디시라지드
M: 몰농도(mol L-1)
Me: 메틸
MeCN: 아세토나이트릴
MeI: 요오드메탄
MeOH : 메틸 알코올
mg: 밀리그램
min : 분
mL: 밀리리터
M: 몰
MS: 질량 분석법
MsCl: 메탄설포닐 클로라이드
MTBE 또는 MtBE: 메틸 tert-부틸 에테르
m/z: 질량 대 전하비
NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실라자이드
NaOtBu: 나트륨 터트-부톡사이드
NBS: N-브로모숙신이미드
nBuLi: n-부틸 리튬
NMO: N-메틸모르폴린-N-옥사이드
NMP: 1-메틸-2-피롤리딘온
NMR: 핵 자기 공명
PG: 프로스타글란딘
PBS: 포스페이트 완충 식염수
PMB: 파라메톡시벤질
Pr: 프로필
ppm: 백만분율
PTFE: 폴리테트라플루오로에틸렌
p-tol: 파라-톨루오일
rac: 라세미
RP-HPLC 또는 RPHPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피
RT 또는 rt 또는 r.t.: 실온
sat. 또는 sat'd 또는 satd: 포화
TBDMS: 터트-부틸디메틸실릴
TBDMS-Cl: 터트-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA: 트리에틸아민
tert 또는 t: 3차
TFA 또는 TFAA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMS: 트리메틸실릴 또는 트리메틸실란
Tr: 트리페닐메틸
tR: 체류 시간
tBuOH: 터트-부틸 알코올
v/v: 용적/용적 비
중간체 1의 합성
N-(2-(트리틸티오)에틸)-2-((2-(트리틸티오)에틸)아미노)아세트아미드
Figure pct00030
단계 A.
시스타민 혼합물*DMF(170mL) 중 HCl, 화합물 1(22.4g, 196.8mmol) 및 트리틸 클로라이드(50g, 173.1mmol)를 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 빙냉수(1.5 L) 속에 천천히 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 다음 여과하였다. 침전물을 물(200mL) 및 ACN(150mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 공기 건조시켜 2-(트리틸티오)에탄-1-아민 하이드로클로라이드, 화합물 2(61.5g 100%)를 백색 고체 형태로 수득하였다.
단계 B.
클로로포름(300ml) 중 2-(트리틸티오)에탄-1-아민 하이드로클로라이드, 화합물 2(30.0g, 84.29mmol) 및 트리에틸아민(30mL, 210.7mmol)의 교반 용액에 건조 클로로포름(24ml) 중 클로로아세틸 클로라이드(30mL, 84.29mmol)를 0℃에서 1시간 동안 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 냉욕을 제거하였고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고 유기물을 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였고 Na2SO4 상에서 건조하여 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 화합물 3(18.0g, 70%)을 순수하였고 다음 단계에서 그대로 사용하는 호박색 잔류물로 수득하였다.
단계 C.
화합물 2 40g을 포화 수성 NaHCO3 용액(200mL)에 현탁하여 클로로포름(3 x 150mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과물을 농축하여 유리 염기 4를 백색 고체 형태로 수득하였다.
단계 D.
ACN(1700mL) 중 3의 교반된 현탁액(65.7g, 166.3mmol)에 4(63.7g, 199.6mmol), DIPEA(64.51g, 499mmol) 및 NaI(24.95g, 166.3mmol)를 첨가하였고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 물 250mL에 넣어 EA(3 x 200mL)로 추출하였다. 유기 층을 모으고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하여 호박색 잔류물로 조(crude) 중간체 1(50g)을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(40% 내지 55% 내지 70%)으로 용출된 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(트리틸티오)에틸)-2-((3-(트리틸티오)프로필)아미노)아세트아미드, 중간체 1을 수득하였다.
중간체 2의 합성
터트-부틸 (2-(트리틸티오)에틸)(2-((2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)카르바메이트
Figure pct00031
문헌[ Ono, M., et al., ACS Chem. Neurosci., 1, 598 - 607, (2010)]에서 설명한 절차에 따라 중간체 1을 LiAlH4로 환원하였고 터트-부틸옥시카르보닐로 보호하여 중간체 2를 수득하였다.
중간체 3의 합성
사이클로펜타디에닐트리카르보닐레늄(I) 카르복실산
Figure pct00032
중간체 3인 사이클로펜타디에닐트리카르보닐레늄(I) 카르복실산을 문헌[Siden Top, Jean-Sebastien Lehn, Pierre Morel, Gerard Jaouen, J. Organomet. Chem., 583, 63 - 68, (1999)]에서 설명하는 바에 따라 합성한다.
실시예 S-01
화합물 1
Figure pct00033
단계 A.
건조 THF(0.5L) 중 1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온(19.3g, 0.14mol)의 용액에 NaH(11.2g, 광유 중 60% 분산액, 0.28mol)를 배치로 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 완료 후, 반응물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. THF(200mL) 중 디메틸 옥살레이트(17.7g, 0.15mol)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 반응을 HCl(1 N aq.)로 중지하였고, 반응 혼합물의 pH를 pH = 5로 조정하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc(1 L x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하였고 진공에서 농축하여 메틸 4-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소부타노에이트(22 g, 수율: 70%)를 황색 고체 형태로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 225(M+1).
단계 B.
MeOH(100ml) 중 메틸 4-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소부타노에이트(11.2g, 0.050mol) 및 4-하이드라지네일벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(12.3g, 0.055mol)를 혼합한 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응을 느리게 실온까지 냉각하였고 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에서 건조하여 메틸 5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(17.0g, 수율: 90%)를 황색 고체 형태로 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 376 (M+1).
단계 C.
건조 THF(0.75L) 중 메틸 5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(17.0g, 0.045mol)의 용액에 LiAlH4(3.4g, 0.090 mol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 Na2SO4·10H2O(5.0g)로 중지하였다. 생성된 혼합물을 Celite®(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, 규조토)의 플러그를 통해 여과하였고 필터 케이크를 THF(500mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하였고 DCM 중 1 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(10.5g, 수율: 67%)를 황색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 348 (M+1).
단계 D.
DCM(100mL)중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠 설폰아미드(5.0g, 14.4mmol) 용액에 데스마틴 페리오디난(DMP)(12.2g, 28.8mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 반응을 포화 수성 Na2S2O3 용액(50mL), 이어서 포화 수성 NaHCO3 용액(50mL)으로 반응을 중지하였으며 DCM(100mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하였고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, PE 중 10~50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-포르밀-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(3.0g, 수율: 60%)를 황색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 346 (M+1).
단계 E.
ACN(50mL)에 녹아 있는 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-포르밀-1H-피라졸-1-yl)벤젠설폰아미드(3.0 g, 8.7mmol) 및 K2CO3 (3.6 g, 26.1mmol) 혼합물에 (5-메톡시-5-옥소펜틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(5.2g, 11.3mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였고, 반응을 실온까지 냉각하였고 여과하였다. 필터 케이크를 ACN(100mL)으로 세척하였고, 여과액을 농축하였고, PE 중 10 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)헥스-5-에노에이트(2.2g, 수율: 58%)를 갈색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 444 (M+1).
단계 F.
MeOH(50mL) 중 메틸 6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)헥스-5-에노에이트(2.2g, 5.0mmol) 및 Pd/C(200mg)의 혼합물을 실온에서 H2하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 MeOH(30mL)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 PE 중 10 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)헥사노에이트(1.5g, 수율: 68%)를 갈색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 446(M+1).
단계 G.
건조 THF(50mL) 중 에틸 메틸 6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)헥사노에이트(1.5g, 3.4mmol)의 용액에 LiAlH4(181mg, 4.8mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Na2SO4·10H2O(2g)로 중지하였다. 생성된 현탁액을 Celite®(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, 규조토)의 플러그를 통해 여과하였고 필터 케이크를 THF(100mL)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 PE에서 10 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(6-하이드록시헥실)-1H- 피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(0.8g, 수율: 57%)를 갈색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 418(M+1).
단계 H.
DCM(50mL) 중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(0.8g, 1.9mmol) 용액에 데스마틴 페리오디난(DMP)(1.6g, 3.8mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, Na2S2O3(포화 수성, 50mL), 이어서 NaHCO3(포화 수성, 50mL)으로 반응을 중지한 다음 DCM(100mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고 Na2SO4 상에서 건조하였고 진공에서 농축하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(6-옥소헥실)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(1g, 미정제, 순도 60%)를 황색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 416(M+1).
단계 I.
DCE(20mL) 중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(6-옥소헥실)-1H-피라졸-1-일)벤젠 설폰아미드(1g, 마지막 단계로부터 미정제) 용액에 터트-부틸 (2-(트리틸티오)에틸)(2-((2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)카르바메이트(0.91g, 1.2mmol) 및 CH3COOH 2방울을 첨가하였다. 반응을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(1.3g, 6.0mmol)을 첨가하였고 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(30mL)을 첨가하였고 DCM(50mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 미정제 생성물을 PE 중 10 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸(2-((6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)- 1H-피라졸-3-일)헥실)(2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)(2-(트리틸티오)에틸)카르바메이트(0.4g, 수율: 28%)를 백색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 1165 (M+1).
단계 J.
DCM/TFA(2:1, 6mL) 중 터트-부틸(2-((6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)헥실)(2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)(2-(트리틸티오)에틸)카르바메이트(0.4g, 0.34mmol)의 용액에 DCM(1mL) 중 트리에틸실란(39mg, 0.34mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(6-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)헥실)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(0.2g, 미정제, 60% 순도)를 황색 오일 형태로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 580(M+1).
단계 K.
NMP(5mL) 중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(6-((2-메르캅토에틸)(2-((2-메르캅토에틸)아미노)에틸)아미노)헥실)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(0.2g, 마지막 단계로부터 미정제) 및 ReOCl3(PPh3)2(150mg, 0.18mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 물(20mL)을 첨가하였고, 반응물을 EtOAc(20mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 Prep-HPLC(크로마토그래피 컬럼: Xbridge C18, 150 x 19mm, 5u, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA))로 정제하여 화합물　1을 연분홍색 고체 형태로 수득하였다(12mg, 수율: 5%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 3H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.61 - 3.12 (m, 6H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 3H), 1.77 - 1.61(m, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 4H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 780(M+1).
또한, 화합물 2 내지 11를 단계 A에서 사용된 1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 및/또는 단계 E에서 사용된 (5-메톡시-5-옥소펜틸)트리페닐포스포늄 브롬화물을 아래의 표 1에 나타낸 시약으로 대체하는 실시예 S-01에서 설명된 바와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00034
화합물 2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 3H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H),, 3.42 - 3.19 (m, 5H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 2H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 766(M+1).
화합물 3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 3H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.20 (m, 5H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 3H), 1.89 - 1.62 (m, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 794(M+1).
화합물 4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 3H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.55 - 3.21 (m, 6H), 3.02 - 2.99 (m, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (m, 8H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 808(M+1).
화합물 5
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 3H), 3.89 (td, J = 11.3, 6.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.11 (m, 5H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.48 - 1.30 (m, 10H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 833(M+1).
화합물 6
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 3H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.11 (m, 6H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 4H), 1.56 - 1.39 (m, 4H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 796(M+1).
화합물 7
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 3H), 3.95 -3.85 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 5.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 2.97 (m, 5H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 810(M+1).
화합물 8
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.57 - 3.16 (m, 6H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 10H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 838(M+1).
화합물 9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 3H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.55 - 3.21 (m, 6H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 8H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 824(M+1).
화합물 10
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 3H), 3.89 - 3.76 (m, 5H), 3.56 - 3.20 (m, 6H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.43 - 1.25 (m, 10H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 834(M+1).
화합물 11
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 -7.05 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.15 4.05 (m, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.64 - 3.09 (m, 6H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.53 - 1.25 (m, 10H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 818(M+1).
실시예 S-02
화합물 12
Figure pct00035
또한 화합물 58을 단계 I에서 사용된 중간체 2를 중간체 1로 대체하여 예시 S-01에 설명된 바와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 3H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.55 - 3.21 (m, 6H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 8H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 824(M+1).
실시예 S-03
화합물 13
Figure pct00036
단계 A.
DCM(250mL) 중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(5.5g, 15.8mmol)의 용액에 PBr3(21.1g, 79.2mol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 가온하였고 30℃에서 2시간 동안 교반한 후, 빙수(100ml)을 첨가하여 반응을 중지하였고 포화 수성 NaHCO3 용액(100mL)을 염기화하여 pH를 8로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM(250mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 여과물을 진공 속에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 5 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-(브로모메틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(4.5g, 수율: 69%)를 황색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 410(M+1).
단계 B.
건조 THF(100mL) 중 펜탄-1,5-디올(3.2g, 30.5mmol) 용액에 NaH(1.22g, 60%, 경유 중 분산액, 30.5mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(20mL) 중 4-(3-(브로모메틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(2.5g, 6.1mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃까지 가온하였고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액(100ml)을 첨가하여 중지하였고, EtOAc(100mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 여과물을 진공 속에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 5 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(((5-하이드록시펜틸)옥시)메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(2.0g, 수율: 75%)를 연황색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 434(M+1).
단계 C.
DCM(50mL) 중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(((5-하이드록시펜틸)옥시)메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(1.0g, 2.3mmol)의 용액에 데스마틴 페리오디난(DMP)(1.95g, 4.6mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 Na2SO3(포화 수성, 25mL) 및 NaHCO3(포화 수성, 25mL)을 첨가하여 중지하였고 DCM(100mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 진공에서 농축하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(((5-옥소펜틸)옥시)메틸)-1H-피라졸 -1-일)벤젠설폰아미드(650mg, 미정제, 60% 순도)를 황색 고체 형태로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 432(M+1).
단계 D.
DCE(20mL) 중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(((5-옥소펜틸)옥시)메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(650mg, 마지막 단계에서 미정제, ~0.9mmol)에 터트-부틸 (2-(트리틸티오)에틸)(2-((2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)카르바메이트(532mg, 0.7mmol) 및 5 방울의 CH3COOH 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 NaBH(OAc)3(1.22mg, 5.8mmol)을 첨가하였고 반응물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 물(50mL)를 첨가하였고 반응물을 DCM(50mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 농축하였다. 잔류물을 PE 중 10 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸(2-((5-((5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H- 피라졸-3-일)메톡시)펜틸)(2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)(2-(트리틸티오)에틸)카르바메이트를 백색 고체 형태로 수득하였다(340mg, 수율: 41%). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 1180(M+1).
단계 E.
DCM/TFA(2:1, 6mL) 중 터트-부틸 (2-((5-((5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)펜틸)(2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)(2-(트리틸티오)에틸)카르바메이트(0.2g, 0.17mmol) 용액에 트리에틸실란(20.0mg, 0.17mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(((5-((2-메르캅토에틸)(2-((2-메르캅토에틸)아미노)에틸)아미노)펜틸)옥시)메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(100mg, 미정제, 순도 70%)를 황색 고체 형태로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 596(M+1).
단계 F.
NMP(5mL)에 녹아 있는 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(((5-((2-메르캅토에틸)(2-((2-메르캅토에틸)아미노) 에틸)아미노)펜틸)옥시)메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(100mg, 마지막 단계부터 미정제, ~0.12mmol) 및 ReOCl3(PPh3)2(100mg, 0.12mmol) 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각한 후 물(30ml)를 첨가하였으며 EtOAc(30ml x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하였고 농축하여 미정제물을 수득하였으며, 이를 Prep-HPLC(크로마토그래피 컬럼: Xbridge C18, 150 x 19mm, 5u, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA))로 정제하여 연분홍색 고체 형태의 13(20mg, 수율: 2 단계에 걸쳐 15%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.10 -4.01 (m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.12 (m, 6H), 3.05 -2.92 (m, 2H), 2.78 -2.65 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 796(M+1).
또한, 화합물 14 내지 21을 단계 B에서 펜탄-1,5-디올을 아래의 표 2에 나타낸 지정 시약으로 대체하여 실시예 S-03에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00037
화합물 14 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 - 3.13 (m, 6H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.74 -2.66 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 810(M+1).
화합물 15
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.62 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 3H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.40 -3.10 (m, 5H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 2.02 -1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 782(M+1).
화합물 16
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.10 (m, 5H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 824(M+1).
화합물 17
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.3 Hz, 5.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 5H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 13.4 Hz, 3.3 Hz, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 2H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 826(M+1).
화합물 18
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.12-3.92 (m, 5H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 5H), 2.80 (dd, J = 13.3 Hz, 3.5 Hz, 1H), 1.84 -1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 4H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 826(M+1).
화합물 19
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.93 -3.77 (m, 5H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.19-2.94 (m, 4H), 2.77 - 2.74 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.53-1.39 (m, 4H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 822(M+1).
화합물 20
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.12 - 3.92 (m, 4H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.61 - 3.55 (m, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 2.95 (m, 5H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 1.48 - 1.35 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 836 (M+1).
화합물 21
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 5.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 2.76 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 820 (M+1).
실시예 S-04
화합물 22
Figure pct00038
또한, 화합물 57을 단계 B에서 펜탄-1,5-디올을 헵탄-1,7-디올로 대체하였고 단계 D에서 사용되는 중간체 2를 중간체 1로 대체하여 실시예 S-03에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 4H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.37 - 3.13 (m, 5H), 2.83 (dd, J = 13.4 Hz, 4.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z =838 (M+1).
실시예 S-05
화합물 23
Figure pct00039
단계 A.
DCM(500mL) 중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(11g, 32mmol)의 용액에 PBr3(43g, 160mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 가온한 후 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 NaHCO3(포화 수용액, 200mL)을 첨가하여 중지하였고 DCM(200mL x 3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 5 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-(브로모메틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(8.5g, 수율: 65%)를 황색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 410(M+1).
단계 B.
건조 THF(150mL) 중 부탄-1,4-디올(13g, 145mmol) 용액에 NaH(5.8g, 60%, 경유에 분산됨, 145mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(100mL) 중4-(3-(브로모메틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(12g, 29.2mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TLC로 모니터링하여 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(200mL)을 0℃에서 첨가하여 중지하였다. 혼합물을 EtOAc(200mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(200mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하여 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0 내지 70% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시부톡시)메틸)-1H-피라졸-1- 일)벤젠설폰아미드(7g, 수율: 57%)를 무색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 420(M+1).
단계 C.
DCM(200mL) 중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시부톡시)메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(7g, 16.7mmol)의 용액에 PBr3(22.3g, 83.5mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 가온하였고 이러한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 NaHCO3(포화 수용액, 100mL)을 첨가하여 중지하였고 DCM(200mL x 3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-((4-브로모부톡시)메틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1- 일)벤젠설폰아미드(3g, 수율: 38%)를 백색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 482(M+1).
단계 D.
THF(20mL) 중 에탄-1,2-디올(1.9g, 31.2mmol)의 용액에 NaH(1.25g, 31.2mmol, 경유에 60% 분산됨)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였고 이러한 온도에서 30분 동안 교반한 후, THF(20mL) 중 4-(3-(브로모메틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(3g, 6.2mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가온하였고, 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 수성 포화 NH4Cl 용액(10mL)으로 반응을 중지한 다음 EtOAc(100mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0 내지 70% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-((4-(2-하이드록시에톡시)부톡시)메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(1.4g, 수율: 48%)를 무색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 464(M+1).
단계 E.
MeCN(30mL) 중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-((4-(2-하이드록시에톡시)부톡시)메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(1.4g, 3.1mmol) 및 2-요오독시벤조산(1.7g, 6.2mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였고, NaHCO3(포화 수성, 30mL) 및 NaS2O3(포화 수성, 30mL)을 첨가하여 중지한 후 DCM(100mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하였고, 여과액을 농축하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-((4-(2-옥소에톡시)부톡시)메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설핀아미드(1.35g, 미정제, 50% 순도)를 황색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 462(M+1).
단계 F .
THF(30mL) 중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-((4-(2-옥소에톡시)부톡시)메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설핀아미드(1.35g, 미정제, ~1.46mmol)의 용액에 터트-부틸(2-(트리틸티오)에틸)(2-((2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)카르바메이트(1.1g, 1.46mmol) 및 Ti(i-PrO )4(4.3g, 15.0mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, NaBH3CN(0.6g, 8.7mmol) 및 MeOH(2mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. NH4Cl(포화 수성. 60mL)을 첨가하였고 혼합물을 DCM(60mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하여 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (2-((2-(4-((5-(4-플루오로페닐)-1-(4- 설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)부톡시)에틸)(2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)(2-(트리틸티오)에틸) 카르바메이트(220mg, 수율: 2단계에 걸쳐 6%)를 백색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 1210(M+1).
단계 G.
DCM(2mL) 중 터트-부틸(2-((2-(4-((5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)부톡시)에틸)(2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)(2-(트리틸티오)에틸) 카르바메이트(100mg, 0.08mmol) 용액에 TFA(1mL) 및 Et3SiH(18mg, 0.16mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하여 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(15-머캅토-10-(2-머캅토에틸)-2,7-디이옥사-10,13-디아자펜타데실)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(50mg, 미정제, 70% 순도)를 엷은 색의 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 626(M+1).
단계 H.
NMP(2mL) 중 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(15-머캅토-10-(2-머캅토에틸)-2,7-디옥사-10,13-디아자펜타데실)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(50mg, 마지막 단계부터 미정제, ~0.05mmol) 용액에 ReOCl3(PPh3)2(83mg, 0.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였고, H2O(20mL)를 첨가하였고, EtOAc(20mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하였고 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(용리액: MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 23(7mg, 수율: 2단계에 걸쳐 10%)을 엷은 색의 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.25 - 4.04 (m, 4H), 3.98 - 3.70 (m, 6H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 1.80 -1.65 (m, 4H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 826(M+1).
실시예 S-06
화합물 24
Figure pct00040
단계 A.
THF(50mL) 중 디에틸 옥살레이트(5.0g, 34.2mmol)의 용액에 부트-3-엔-1-일마그네슘 브로마이드(82mL, THF 중 0.5 M, 41mmol)를 N2 하에서 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 NH4Cl(포화 수성, 100mL)을 첨가하여 중지한 다음, 실온으로 가온하였고, EtOAc(100mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하여 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-옥소헥스-5-에노에이트(2.5g, 수율: 47%)를 황색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 157(M+1).
단계 B.
DCM(50mL) 중 에틸 2-옥소헥스-5-에노에이트(2.5g, 16mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(BAST, 6.0g, 27.2mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후, EtOH(147mg, 3.2mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였고 이러한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 NaHCO3(포화 수성, 50mL)을 첨가하여 중지한 다음 DCM(40mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하여 여과액을 감압 하에서 0℃에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2,2-디플루오로헥스-5-에노에이트(2.0g, 수율: 70%)를 황색 오일 형태로 수득하였다. MS 없음.
단계 C.
MTBE(10mL) 중 에틸 2,2-디플루오로헥스-5-에노에이트(1.9g, 10.7mmol) 용액에 MTBE(20mL) 중 1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온(1.3g, 9.6mmol) 용액 및 NaOMe(2.05g, MeOH 중 30%, 11.4mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물에 HCl(1.0M 수용액, 20mmol)을 첨가하여 반응을 중지한 다음 EtOAc(40mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하여 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Z)-4,4-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시옥타-2,7-디엔-1-온(1.8g, 수율: 69%)을 황색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 271(M+1).
단계 D.
에탄올(40mL) 중 (Z)-4,4-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시옥타-2,7-디엔-1-온(1.53g, 5.7mmol)의 용액에 4-하이드라지닐벤젠설폰아미드(1.2g, 6.2mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각하였다. H2O(60mL)를 첨가하였고 EtOAc(50mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하여 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0 내지 50% EtOAc로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-(1,1-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(2.33g, 수율: 97%)를 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 4H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 2H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 422(M+1).
단계 E.
아세톤(15mL) 중 4-(3-(1,1-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(1.89g, 4.5mmol), K2OsO4(56g, 0.18mmol) 및 NaIO4(3.85mg, 18mmol) 및 H2O(15mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 여과액을 DCM(20mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaS2O3(포화 수성, 20mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 4-(3-(1,1-디플루오로펜트- 4-엔-1-일)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(1.76g)를 황색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 424(M+1).
단계 F.
DCM(30mL) 중 4-(3-(1,1-디플루오로-4-옥소부틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(1.76g, 미정제) 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(1.68g, 5mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 혼합물을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 PE 중 0 내지 70% EtOAc로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6,6-디플루오로-6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)헥스-2-에노에이트(1.42g, 수율: 2단계에 걸쳐 66%)을 황색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 480(M+1).
단계 G.
MeOH(20mL) 중 메틸 6,6-디플루오로-6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)헥스-2-에노에이트(1.42g, 2.96mmol)의 용액에 Pd/C(0.4g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 메틸 6,6-디플루오로-6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)헥사노에이트(1.36g, 미정제)를 황색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 482(M+1).
단계 H.
THF(30mL) 중 메틸 6,6-디플루오로-6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)헥사노에이트(1.36g, 미정제) 용액에 LiAlH4(214mg, 5.65mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 Na2SO4 x 10H2O(4g)를 첨가하여 반응을 중지하였고 여과하였다. 필터 케이크를 THF(50mL)로 세척하였고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-(1,1-디플루오로-6-하이드록시헥실)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일) 벤젠설폰아미드(880mg, 수율: 2단계에 걸쳐 65%)를 황색 고체 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 454(M+1).
단계 I.
MeCN(30mL) 중 4-(3-(1,1-디플루오로-6-하이드록시헥실)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠 설폰아미드(830mg, 1.83mmol) 용액에 2-아이오독시벤조산(1.03g, 3.66mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. NaHCO3(포화 수용액, 20mL) 및 NaS2O3(포화 수성, 20mL)을 첨가하였고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공에서 농축하여 4-(3-(1,1-디플루오로-6-옥소헥실)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(830mg, 미정제, 순도 80%)를 황색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 452(M+1).
단계 J.
DCE(20mL) 중 4-(3-(1,1-디플루오로-6-옥소헥실)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰 아미드(830mg, 마지막 단계부터 미정제)의 용액에 터트-부틸 (2-(트리틸티오)에틸)(2-((2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)카르바메이트(1.13g, 1.47mmol) 및 5 방울의 CH3COOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, NaBH(OAc)3(1.95g, 9.2mmol)을 위의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30mL)를 첨가하여 반응을 중지하였고 DCM(40mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하여 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 0 내지 70% EtOAc로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸(2-((6,6-디플루오로-6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)헥실)(2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)(2-(트리틸티오)에틸)카르바메이트(410mg, 수율: 2 단계에 걸쳐 19%)를 황색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 1200(M+1).
단계 K.
DCM(5mL)/TFA(3mL) 중 터트-부틸 (2-((6,6-디플루오로-6-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)헥실)(2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)(2-(트리틸티오)에틸)카르바메이트(200mg, 0.17mmol)에 Et3SiH(40mg, 0.34mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 4-(3-(1,1-디플루오로-6-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)헥실)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(100mg, 미정제)를 황색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 616(M+1).
단계 L.
NMP(3mL) 중 4-(3-(1,1-디플루오로-6-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)헥실)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(100mg, 마지막 단계부터 미정제) 용액에 ReOCl3(PPh3)2(150mg, 0.18mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였고, H2O(10mL)로 희석하였고, EtOAc(20mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하였고 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(크로마토그래피 컬럼: Xbridge C18, 150 x 19mm, 5u, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA))로 정제하여 24(21.9mg, 수율: 2 단계에 걸쳐 16%)를 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.12 (m, 5H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 816(M+1).
실시예 S-07
화합물 25
Figure pct00041
단계 A.
EtOH(250mL) 및 H2O(75mL) 중 데옥시벤조인(1,2-디페닐에탄-1-온, 50g, 250mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(34.5g, 500mmol) 및 아세트산 나트륨 삼수화물(68g, 500mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 125mL의 30% 수성 EtOH로 희석하였고 실온으로 냉각하여 순수한 옥심 결정을 형성하였다. 생성물을 여과하였고 감압 하에 건조하여 1,2-디페닐에탄-1-온 옥심을 백색 고체 형태로 수득하였다(50g, 수율: 95%). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 212(M+1).
단계 B.
-78℃에서 THF(100mL) 중 1,2-디페닐에탄-1-온 옥심(10g, 47.3mmol)의 용액에 부틸리튬(헥산 중 2.5M의 42mL, 105mmol)을 첨가하였다. 내부 온도를 첨가 동안 -55℃미만으로 유지하였다. 생성된 적색 용액을 -25℃로 가온하였고 1.5시간 동안 교반한 다음 -78℃로 냉각하였다. 메틸 클로로아세테이트(11.4g, 105mmol)를 첨가하였다. 발열이 관찰되었고 내부 반응 온도가 -40℃까지 상승하였다. 냉욕을 제거하였고, NH4Cl(포화 수성, 100mL) 및 EtOAc(200mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였고, 유기층을 수집하였다. 유기층을 다시 NH4Cl(포화 수성, 100mL), 이어서 염수(100mL)로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과 후 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(93/7)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(클로로메틸)-3,4-디페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-올을 연황색 고체 형태로 수득하였다(11g, 수율: 81%). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 288(M+1).
단계 C.
클로로설폰산(89g, 764mmol)을 0℃로 냉각하였고 5-(클로로메틸)-3,4-디페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-올(11g, 38.2mmol)을 내부 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음에 부었고 내부 반응 온도를 15℃미만으로 유지하였다. EtOAc(200mL)를 첨가하였고, 용액을 15분 동안 교반하였다. EtOAc 층을 분리하여 염수(100mL)로 세척하였다. NH4OH(포화 수성, 100mL)를 EtOAc 층에 첨가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc 층을 분리하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하여 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(70/30)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일을 수득하였다. 이러한 갈색 오일은 메타 및 파라 설폰아미드의 혼합물이며, 순수한 파라-설폰아미드를 이소프로필 알코올(5g, 수율: 37.5%)로부터 2회 재결정화한 후 갈색 고체 형태로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 7H), 5.23 (s, 2H), 4.60 (s, 2H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 349(M+1).
단계 D.
4-(5-(클로로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(5g, 14.3mmol), 포름산(2.9g, 64.3mmol) 및 트리에틸아민(3.6g, 35.7mmol)을 가열하여 아세토니트릴(50mL)에서 5시간 동안 환류하였다. NaOH(2.5M 수성, ~20mL)을 사용하여 용액의 pH를 11로 조정하였고 3시간 동안 환류 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. EtOAc(100mL) 및 H2O(80mL)를 첨가하였고, 농축된 HCl을 첨가하여 용액의 pH를 2로 조정하였다. 층을 분리하였고, 유기층을 수집하였고, 염수(100mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하여 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(60/40)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-(하이드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(3.3g, 수율: 69%)를 연황색 고체 형태로 수득하였다. 연황색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 7H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 5.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 331(M+1).
단계 E.
아세토니트릴(50mL)에 중 4-(5-(하이드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(3.3g, 10mmol) 용액에 2-요오독시벤조산(IBX)(5.6g, 20mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 실온까지 냉각하였다. 반응물에 Na2S2O3(포화 수성, 50mL), 이어서 NaHCO3(포화 수성, 50mL)를 첨가하여 반응을 중지한 다음 EtOAc(100mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하여 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(50:50)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-포르밀-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체 형태로 수득하였다(2.5g, 수율: 76%) 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 329(M+1).
단계 F.
아세토니트릴(50mL) 중 4-(5-포르밀-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(2.5g, 7.6mmol) 용액에 메틸 7-(브로모트리페닐-포스파닐)헵타노에이트(4.4g, 9.2mmol) 및 K2CO3(2.8g, 20mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 생성된 반응물을 80 oC에서 16시간 동안 교반한 다음 실온까지 냉각하였다. H2O(100mL)를 첨가하였고 혼합물을 EtOAc(100mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(1/1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 8-(3-페닐-4-(4-설파모일페닐)이속사졸-5-일)옥트-7-에노에이트를 연황색 오일 형태로 수득하였다(2.5g, 수율: 72%). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 455(M+1).
단계 G.
MeOH(50mL) 둘 메틸 8-(3-페닐-4-(4-설파모일페닐)이속사졸-5-일)옥트-7-에노에이트(2.5g, 5.5mmol) 용액에 Pd/C(200mg, 10%)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 H2 대기 하에서 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 Celite®(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, 규조토)의 플러그를 통해 여과하였고 필터 케이크를 MeOH(50mL)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하였고 PE/EtOAc(1/1)를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 8-(3-페닐-4-(4-설파모일페닐)이속사졸-5-일)옥타노에이트를 무색 오일 형태로 수득하였다(1.5g, 수율: 60%). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 457(M+1).
단계 H.
건조 THF(500mL) 중 메틸 8-(3-페닐-4-(4-설파모일페닐)이속사졸-5-일)옥타노에이트(1.5g, 3.3mmol)의 용액에 LiAlH4(0.25 g, 6.6mmol)을 0oC에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고 1시간 동안 교반한 후, Na2SO4 x 10H2O(2g)을 첨가하여 반응을 중지하였다. 생성된 현탁액을 여과하였고, 필터 케이크를 THF(50mL) 및 EtOAc(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과액을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 MeOH/DCM(1/10)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-(8-하이드록시옥틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드를 백색 고체 형태로 수득하였다(1.1g, 수율: 77%). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 429(M+1).
단계 I.
DCM(80mL) 중 4-[5-(8-하이드록시옥틸)-3-페닐-1,2-옥사졸-4-일]벤젠설폰아미드(1.1g, 2.57mmol) 용액에 데스마틴 페리오디난(DMP)(2.2g, 5.14mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 Na2SO3(포화 수성, 50mL), 이어서 NaHCO3(포화 수성, 50mL)을 첨가하여 중지하였고 DCM(100mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었던 미정제 4-[5-(8-옥소옥틸)-3-페닐-1,2-옥사졸-4-일]벤젠설폰아미드를 황색 고체 형태로 수득하였으며(1.2 g, 미정제, 60% 순도) ,이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 427(M+1).
단계 J.
DCE(50mL) 중 4-[5-(8-옥소옥틸)-3-페닐-1,2-옥사졸-4-일]벤젠설폰아미드(1.2g, 마지막 단계부터 미정제) 용액에 중간체 1(1.4g, 1.84mmol) 및 5 방울의 CH3COOH를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, NaBH(OAc)3(2.4 g, 11.50mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 물(100mL)을 첨가하였고, 혼합물을 DCM(100mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(1/1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 N-[2-({8-[3-페닐-4-(4-설파모일페닐)-1,2-옥사졸-5-일]옥틸}({2-[(트리페닐메틸)설파닐]에틸})아미노)에틸]-N-{2-[(트리페닐메틸)설파닐]에틸}카르바메이트를 백색 고체 형태로 수득하였다(0.9g, 수율: 2단계에서 30% 이상). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 1175(M+1).
단계 K.
DCM/TFA(2:1, 6mL)의 혼합 용매 중 터트-부틸 N-[2-({8-[3-페닐-4-(4-설파모일페닐)-1,2-옥사졸-5-일]옥틸}({2-[(트리페닐메틸)설파닐]에틸})아미노)에틸]-N-{2-[(트리페닐메틸)설파닐]에틸}카르바메이트(0.2g, 0.17mmol)의 용액에 트리에틸실란(39.53mg, 0.34mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 4-(3-페닐-5-{8-[(2-설파닐에틸)({2-[(2-설파닐에틸)아미노]에틸})아미노]옥틸}-1,2-옥사졸- 4-일)벤젠설폰아미드(0.1g, 순도 60%의 미정제)를 황색 고체 형태로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 591(M+1).
단계 L.
NMP(5mL) 중 4-(5-(8-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)옥틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(0.10g, 마지막 단계부터 미정제, ~0.1mmol) 및 ReOCl3(PPh3)2(0.1g, 0.12mmol)의 혼합물을 80oC에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각한 후, 물(20ml)을 첨가하였고 EtOAc(30ml x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4으로 건조하였고, 농축하여 미정제물을 수득하였으며, 이를 Prep-HPLC(크로마토그래피 컬럼: Xbridge C18, 150 x 19mm, 5u, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA))로 정제하여 화합물 25를 연분홍색 고체 형태로 수득하였다(16.7mg, 수율: 2 단계에 걸쳐 12%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 7H), 5.15 (s, 2H), 4.17 -4.11 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.38 - 3.19 (m, 5H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.32 - 1.25 (m, 8H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 791(M+1). 순도: 99.36%(214nm), 100%(254nm).
또한, 화합물 26 내지 29는 단계 F에서 사용된 메틸 7-(브로모트리페닐-포스파닐)헵타노에이트 및/또는 단계 J의 중간체 1을 아래의 표 3에 나타낸 시약으로 대체하여, 실시예 S-07에 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00042
화합물 26 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 7H), 5.16 (s, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 3H), 3.42 - 3.22 (m, 5H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 4H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 762(M+1).
화합물 27
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 7H), 5.13 (s, 2H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.16 (m, 6H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 3H), 1.75 - 1.71 (m, 4H), 1.33 - 1.27 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 777(M+1).
화합물 28
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 7H), 5.02 (s, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 3H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.22 (m, 5H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 10H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 805(M+1).
화합물 29
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 7H), 5.08 (s, 2H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.47 - 3.17 (m, 6H), 2.90-2.80 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.34-1.28 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 791(M+1).
화합물 30
Figure pct00043
화합물 30은 단계 A에서 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드를 4-(5-(하이드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(단계 D의 실시예 S-07에 설명된 바와 같이 제조됨)로 대체하였고 단계 B에서 부탄-1,4-디올을 펜탄-1,5-디올로 대체하여 실시예 S-03에 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 7H), 5.33 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.81(m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 2.92 (m, 5H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 2H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 779(M+1).
화합물 31
Figure pct00044
화합물 31은 단계 A에서 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드를 4-(5-(하이드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(단계 D의 실시예 S-07에 설명된 바와 같이 제조됨)로 대체하였고 단계 B에서 부탄-1,4-디올을 헥산-1,6-디올로 대체하여 실시예 S-03에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.31 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.18-4.09 (m, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 3H), 3.42 - 3.26 (m, 3H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 4H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 793(M+1).
실시예 S-08
화합물 32
Figure pct00045
단계 A.
실시예 S-01에 기재된 바와 같이 제조된 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(9-하이드록시노닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(800mg, 1.74mmol) 및 DCM(20mL) 중 Et3N(527mg, 5.22mmol) 용액에 MsCl(218mg, 1.91mmol)을 0oC에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였고 이러한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl(포화 수성, 30mL)을 첨가하였고 반응물을 DCM(30mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하여 9-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)노닐 메탄설포네이트(900mg, 미정제)를 황색 오일 형태로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 538(M+1).
단계 B.
DMF(15mL) 중 9-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)노닐 메탄설포네이트(900mg, 마지막 단계로부터 미정제) 용액에 NaN3(226mg, 3.48mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각한 후, 물(50mL)을 첨가하였고 EA(50mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-(9-아지도노닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(500mg, 수율: 2단계에 걸쳐 59%)를 무색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 485(M+1).
단계 C.
MeOH(20mL) 중 4-(3-(9-아지도노닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(500mg, 1.03mmol) 용액에 Pd/C(100mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H2 대기 하에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-(9-아미노노닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(320mg, 수율: 68%)를 무색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 459(M+1).
단계 D.
DMF(10mL) 중 4-(3-(9-아미노노닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(110mg, 0.24mmol), HOBT(65mg, 0.48mmol), EDCI(92mg, 0.48mmol) 및 DIPEA(93mg, 0.72mmol)의 혼합물에 페로센카르복실산(83mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 대기 하에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(50ml)를 첨가하였고 EA(30ml x 2)로 추출하였고, 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 농축하여 미정제물을 수득하였고, 이를 Prep-TLC(용리액: DCM/MeOH = 18/1)로 정제하여 32(80mg, 수율: 50%)를 적색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 4.78 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 5H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 10H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 671(M+1).
또한, 화합물 33 내지 11를 단계 A에서 사용된 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(9-하이드록시노닐)-1H-피라졸-1-일) 벤젠설폰아미드를 적절한 중간체로 대체하였고/하였거나 단계 D에서 사용된 페로센카르복실산을 아래의 표 4에 나타낸 시약으로 대체하여 실시예 S-08에 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00046
화합물 33
Figure pct00047
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 4.77 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.32 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 5H), 3.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 4H), 1.40 - 1.25 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 673(M+1).
화합물 34
Figure pct00048
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.14 (s, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.32 (m, 14H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 683(M+1).
화합물 35
Figure pct00049
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 10H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 821(M+1).
화합물 36
Figure pct00050
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 1.60 - 1.36 (m, 4H), 1.33 - 1.19 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 823(M+1).
화합물 37
Figure pct00051
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.26 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.42 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 4H), 1.30 - 1.20 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 833(M+1).
실시예 S-09
화합물 38
Figure pct00052
단계 A.
DCM(20mL) 중 4-(5-(7-하이드록시헵틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(700mg, 1.69mmol) 및 Et3N(512mg, 5.07mmol)의 용액에 MsCl(231mg, 2.03mmol)첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고 이러한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl(포화 수성, 30mL)을 첨가하였고 반응물을 DCM(30mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 7-(3-페닐-4-(4-설파모일페닐) 이속사졸-5-일)헵틸 메탄설포네이트(900mg, 미정제, 80% 순도)를 황색 오일 형태로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 493(M+1).
단계 B.
DMF(15mL) 중 7-(3-페닐-4-(4-설파모일페닐)이속사졸-5-일)헵틸 메탄설포네이트(900mg, 마지막 단계부터 미정제) 용액에 NaN3(220mg, 3.38mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하였고, 물(50mL)을 첨가하였고, 혼합물을 EA(50mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하여 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-(7-아지도헵틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(500mg, 수율: 2단계 이상에서 67%)를 무색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 440(M+1).
단계 C.
MeOH(20mL) 중 4-(5-(7-아지도헵틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(500mg, 1.14mmol) 용액에 트리페닐포스핀(597mg, 2.28mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-(7-아미노헵틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(340mg, 수율: 72%)를 무색 오일 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 414(M+1).
단계 D.
DMF(10mL) 중 4-(5-(7-아미노헵틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드(100mg, 0.24mmol), HOBT(65mg, 0.48mmol), EDCI(92mg, 0.48mmol) 및 DIPEA(93mg, 0.72mmol)의 혼합물에 중간체 3(DMF 중 0.1M, 6mL, 0.6mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 대기 하에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(50ml)를 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc(30ml x 2)로 추출하였고, 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하였고, 여과액을 농축하여 무정제 생성물을 수득하였으며, 이를 Prep-TLC(용리액: DCM/MeOH = 18/1)로 정제하여 38(44.7mg, 수율: 24%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 9H), 6.25 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 12.6 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 776(M+1).
또한, 화합물 38 내지 40는 단계 A에서 사용된 4-(5-(7-하이드록시헵틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드를 적절한 중간체로 대체하였고/하였거나 단계 D에서 사용된 중간체 3을 아래의 표 5에 나타낸 시약으로 대체하여 실시예 S-09에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00053
화합물 39
Figure pct00054
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 9H), 4.77 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.13 (s, 5H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70 -1.60 (m, 2H), 1.50 -1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 626(M+1).
화합물 40
Figure pct00055
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 9H), 6.26 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 12.6 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 8H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 790(M+1).
화합물 41
Figure pct00056
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 9H), 4.77 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 5H), 3.14 (dd, J =12.9 Hz, 6.6 Hz), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.48 -1.44 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 8H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 639(M+1).
실시예 S-10
화합물 42
Figure pct00057
화합물 32는 문헌에 설명된 바와 같이 [Cp99mTc(CO)3] 복합체 42로 변환될 수 있다. 예를 들어 Bioorg. Med. Chem. Letters 22 (2012) 6352-6357; J. Med. Chem. (2007), 50, 543-549; J. Med. Chem. (2013), 56, 471-482; J. Med. Chem. (2014), 57, 7113-7125를 참조.
화합물 43 및 44는 또한 화합물 32를 하기 표 6에 나타낸 적절한 출발 물질로 대체하여 예시 S-10 에 기술된 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00058
유사하게도, 화합물 45 및 46은 또한 화합물 32를 아래의 표 7에 나타낸 적절한 출발 물질로 대체하여 실시예 S-10에 설명된 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00059
실시예 S-11
화합물 47
Figure pct00060
밀봉과 마개를 제거한 10ml 유리 바이알에 10mg의 글루코헵탄산 및 20mg의 디-나트륨 타르트르산염 이수화물, 450μL의 0.1N HCl, 0.50mL의 질소-퍼징된 0.9% 염화나트륨, 수성 만니톨 용액 10%, 1mL의 아르곤 퍼징된 추출액, 에탄올(2.5mL), 4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(9-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)노닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(12.5μL, 10% 0.1N HCl/에탄올 중 10mg/ml 용액), 0.1 N HCl 염화 주석(7μL, 0.1N HCl 중 1mg/ml)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물이 완전히 용해될 때까지 휘저었다. 바이알을 밀봉하였고, 아르곤으로 퍼징하였고, 피펫(0.250mL, 1GBq, 25 내지 30mCi)을 통해 나트륨[99mTc] 과테크네테이트 용액(Hot Shots, USA)을 첨가하였다. 혼합물을 2회 내지 3회 반전 혼합하였고 60oC에서 15분 동안 배양하여 99mTc 복합체를 수득하였다.
99mTc 복합체가 10분 동안 냉각된 후 이를 제거하고 주사기를 통해 13.5mL의 D5W + 5% 만니톨을 함유하는 20mL 멸균 유리 바이알로 이송한다.
Figure pct00061
생성물의 HPLC 크로마토그램을 도 3에 나타내었다. 99mTc 복합체: tR = ~10.7분; 레이블 효과 82%
실시예 S-12
화합물 48
Figure pct00062
밀봉과 마개를 제거한 10ml 유리 바이알에 10mg의 글루코헵탄산 및 20mg의 디-나트륨 타르트르산염 이수화물, 450μL의 0.1N HCl, 질소-퍼징된 0.50mL의 0.9% 염화나트륨, 10% 만니톨 수용액, 1mL의 아르곤 퍼징된 추출액, 에탄올(2.5mL), 4-(5-(7-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)헵틸)-3-페닐이소옥사졸-4-일)벤젠설폰아미드(12.5μL, 10% 0.1N HCl/에탄올 중 10mg/ml 용액), 0.1 N HCl 염화 주석(7μL, 0.1N HCl 중1mg/ml 용액)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물이 완전히 용해될 때까지 휘저었다. 바이알을 밀봉하였고, 아르곤으로 퍼징하였고, 피펫(0.250mL, 1GBq, 25 내지 30mCi)을 통해 나트륨 [99mTc] 과테크네테이트 용액(Hot Shots, USA)을 첨가하였다. 혼합물을 2회 내지 3회 반전 혼합하였고 60oC에서 15분 동안 배양하여 99mTc 복합체를 수득하였다.
99mTc 복합체가 10분 동안 냉각된 후 이를 제거하고 주사기를 통해 13.5mL의 D5W + 5% 만니톨을 함유하는 20mL 멸균 유리 바이알로 이송한다.
Figure pct00063
생성물의 HPLC 크로마토그램을 도 4에 나타내었다. 99mTc 복합체: tR = ~9.7분; 레이블 효과 88%
또한, 표 8에 나타낸 화합물은 실시예 S-11 또는 S-12에서 설명된 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00064
Figure pct00065
또한, 표 9에 나타낸 화합물은 실시예 S-11 또는 S-12에 설명된 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00066
Figure pct00067
또한, 표 10에 나타낸 화합물은 실시예 S-11 또는 S-12에 설명된 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00068
Figure pct00069
화합물 77
Figure pct00070
화합물 77은 실시예 S-11 또는 S-12에서 설명된 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 S-13
화합물 78
-(5-(4-플루오로페닐)-3-(9-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)노닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00071
DCM/TFA(2:1, 10mL) 중 터트-부틸(2-((9-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)노닐)(2-(트리틸티오)에틸)아미노)에틸)(2-(트리틸티오)에틸)카르바메이트(0.50g, 0.41mmol) 용액에 Et3SiH(95.35mg, 0.82mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 ℃에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(크로마토그래피 컬럼: Xtimate® C18, Welch Materials, Inc., 250 x 30mm, 10u, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA))로 정제하였다. 용출액에 HCl(0.1N 수성, 3mL)을 첨가하였고 용액을 진공에서 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 ACN(1.0mL)/물(10mL)/HCl(0.1N 수용액, 2mL)에 재용해시켰고 생성된 혼합물을 동결건조로 건조하여 4-(5-(4-플루오로페닐)- 3-(9-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)노닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드(30mg)를 HCl 염 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 9.80 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H),7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 3.40 - 3.53 (m, 4H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 6H), 2.92 - 2.78 (m, 4H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 4H), 1.38 - 1.30 (m, 10H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 623(M+1).
또한, 화합물 79 내지 91을 실시예 S-13에 설명된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
화합물 79
4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(((7-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)헵틸)옥시)메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00072
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.68 (s, 2H), 7.84 - 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.43 - 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 4H), 3.46 - 3.39 (m, 2H) 3.31 -3.28 (m, 2H), 3.20 -3.01 (m, 6H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 2H),1.37 - 1.27 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 624(M+1).
화합물 80
2-(1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(6-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노) -2-옥소에틸)아미노)헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드.
Figure pct00073
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 8.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 4H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 4H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 4H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 633(M+1).
화합물 81
4-(3-(9-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)노닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드.
Figure pct00074
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 9.54 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz , 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 4H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 4H), 1.42 - 1.26 (m, 10H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 634(M+1).
화합물 82
4-(5-(7-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)헵틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드.
Figure pct00075
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), 7.86 - 7.84 (m, 2H), 7.53 - 7.33 (m, 9H), 3.50 - 3.43 (m, 4H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 6H), 1.67 - 1.60 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 577(M+1).
화합물 83
2-((7-((5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)헵틸)(2-머캅토에틸)아미노)-N-(2-머캅토에틸)아세트아미드 디하이드로클로라이드.
Figure pct00076
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48(s, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 4H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.53 (m, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 638(M+1).
화합물 84
4-(5-(9-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)노닐)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드.
Figure pct00077
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 7H), 3.44 - 3.40 (m, 4H), 3.34 -3.26 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 4H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 6H), 1.66 - 1.63 (m, 4H), 1.33 - 1.16 (m, 10H) 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 605(M+1).
화합물 85.
4-(3-(((7-((2M머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)헵틸)옥시) 메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드.
Figure pct00078
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 9.42 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 6H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 4H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 2H) 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 636(M+1).
화합물 86
4-(5-(6-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)헥실)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드.
Figure pct00079
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 9H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 4H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 6H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.38 - 1.20 (m, 4H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 563(M+1).
화합물 87
4-(5-(4C클로로페닐)-3-(8-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노) 옥틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드.
Figure pct00080
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 9.56 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 4H), 1.41 - 1.33 (m, 8H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 624(M+1).
화합물 88
2-((9-(5-(4-플루오로페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-일)노닐)(2-머캅토에틸)아미노)-N-(2-머캅토에틸)아세트아미드 하이드로클로라이드.
Figure pct00081
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 3.40 - 3.85 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 4H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 1.69 - 1.62 (m, 4H), 1.43 - 1.20 (m, 10H) 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 636(M+1).
화합물 89
N-(2-머캅토에틸)-2-((2-머캅토에틸)(7-(3-페닐-4-(4-설파모일페닐)이속사졸-5-일)헵틸)아미노)아세트아미드 하이드로클로라이드.
Figure pct00082
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 -7.32 (m, 9H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 4H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 5H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.35 - 1.15 (m, 6H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 591(M+1).
화합물 90
4-(5-(((6-((2-머캅토에틸)(2-((2-머캅토에틸)아미노)에틸)아미노)헥실)옥시)메틸)-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드.
Figure pct00083
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.53 (s, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 9H), 4.59 (s, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 4H), 3.35 - 3.25 (m, 4H), 3.20 - 2.95 (m, 6H), 2.94 - 2.75 (m, 4H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 4H). 질량 스펙트럼(ESI) m/z = 593(M+1).
생물학적 실시예
생물학적 실시예 A.
COX 억제 검정
사이클로옥시게나제(COX)에 대한 화합물의 억제를 평가하기 위해 다양한 시험이 사용될 수 있다. 본 발명에서 개시된 화합물은 하기 시험에서 사이클로옥시게나제의 억제에 대해 선별된다.
세포 배양: RAW264.7 뮤린 대식세포를 Cell Bank of Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology, Chinese Academy of Sciences (Shanghai, China)에서 입수하여 100U/ml 페니실린 및 100μg/ml 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 37℃에서 5% CO2 대기에서 배양한다.
세포 기반 COX-2 시험: RAW264.7 세포를 96-웰 플레이트에 2.5Х105/ml 세포의 밀도로 웰당 0.1ml의 배양 배지로 플레이팅하고 밤새 배양한다. 세포를 다양한 용량의 화합물과 함께 30분 동안 사전 배양하고 1μg/ml LPS 및 10U/ml IFN-g로 7시간 동안 자극한다. 세포 배양 상청액을 처리 직후 수집하고 1,000rpm에서 5분 동안 원심분리하여 미립자 물질을 제거한다. PGE2는 프로스타글란딘 E2 검정 키트(카탈로그 번호 62P2APEB, Cisbio Co.)를 사용하여 결정한다. 10μL의 세포 상청액을 384-웰 저부피 플레이트(예를 들어, Corning® 3544)으로 이송하고, 5μL의 PGE2-d2, 이어서 5μL의 항-PGE2 크립테이트를 음성 대조군으로 첨가한다. 표준을 희석제 10μL로 그리고 PGE2-d2를 5μL의 재구성 완충액, Cal0(양성 대조군용)으로 교체하고, 표준을 10μL의 희석액으로 교체한다. 밤새 4℃에서 배양한다. 1,000rpm에서 1분 동안 원심분리한 후, 320nm 여기 상태에서 615 및 665nm의 이중 형광 방출을 Envision 플레이트 판독기(Perkin Elmer, Shelton, CT)를 사용하여 측정한다. 결과는 665nm/615nm 방출 비율로 표현된다.
COX-1/-2 효소 검정: 양 COX-1 및 인간 COX-2를 억제하는 화합물의 능력은 제조사의 프로토콜에 따라 상업적으로 이용 가능한 효소 면역검정(EIA) 키트(카탈로그 번호 701090(COX-1); 701080(COX-2) Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI, USA)를 사용하여 결정한다. COX는 AA에서 PGH2로의 생합성의 제1 단계를 촉진한다. 염화 주석으로 환원하여 PGH2로부터 생성되는 PGF2α를 EIA(ACE™ competitive EIA, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)로 측정하였다. 간단히 말하면, 헴(10μL)이 존재하는 상태에서 COX-1 또는 COX-2(10μl) 효소를 사용하여 일련의 공급된 반응 완충액[5mM EDTA 및 2mM 페놀을 함유하는 960μl 0.1M Tris-HCl(pH 8.0)]에 다양한 농도의 검사 약물 용액 10μL를 첨가한다. 이러한 용액을 37℃에서 15분 동안 배양한 후 10μL AA 용액(100μM)을 첨가한다. COX 반응을 2분 후 염화 주석 30μl를 첨가하여 중지하고 즉시 혼합한 다음 상청액을 2000배 희석한다. 생성된 PGF2α는 EIA로 측정한다. 이러한 검정은 제한된 양의 PG 항혈청에 대한 PG 및 PG-아세틸콜린에스테라아제 접합체(PG 추적자) 간의 경쟁을 기반으로 한다. PG 항혈청에 결합할 수 있는 PG 추적자의 양은 PG 농도가 변하는 동안 PG 추적자의 농도가 일정하게 유지되기 때문에 웰의 PG 농도에 반비례한다. 특정 항혈청-PG 복합체는 웰에 이전에 부착되었던 마우스 항-토끼 IgG에 결합한다. 플레이트를 세척하여 결합되지 않은 시약을 제거하고 아세틸콜린 에스터라아제에 대한 기질을 포함하는 200μL 엘만(Ellman) 시약(5,5'-디티오비스-(2-니트로벤조산)을 웰에 첨가한다. 이러한 효소 반응의 생성물은 406nm에서 흡수하는 구별되는 황색을 생성한다. 분광광도계로 결정되는 이러한 색상의 강도는 웰에 결합된 PG 추적자의 양에 비례하며, 이는 배양 동안 웰에 존재하는 PG의 양에 반비례한다. 억제율은 다양한 대조군 배양에 대해 처리된 화합물의 비교에 의해 계산된다.
용량-반응 곡선을 XLFit(IDBS, Surrey, UK) 또는 Prism(GraphPad Software, La Jolla, CA, US)을 사용하여 생성하여 검사한 각 화합물에 대한 IC50 값을 계산한다.
COX-2 억제에 대한 대표적인 결과는 아래의 표 11에 제공된다. IC50 값은 마이크로몰 단위로 제공된다.
Figure pct00084
COX-1 억제에 대한 대표적인 결과는 아래의 표 12에 제공된다. IC50 값은 마이크로몰 단위로 제공된다.
Figure pct00085
생물학적 실시예 B
염증 부위를 국소화하기 위한 "통증 스캔"
진단되지 않은 통증의 원인 또는 병리 부위에 국소화할 수 없는 통증의 원인이 있는 환자는 "통증 스캔"을 수행하여야 한다. 환자는 통증 스캔 전 최소 8시간 동안 술을 마시거나 음식을 먹지 말아야 한다. 본원에 개시된 화합물은 경구 또는 비경구로 환자에게 투여된다. 본원에 개시된 화합물이 사이클로옥시게나제에 결합하는 동안 본원에 개시된 화합물의 약동학에 의해 결정된 적절한 기간 후, 환자를 적절한 양식으로 스캔하여 화합물의 농도가 가장 높은 위치 또는 위치들을 결정한다. 위치는 적절한 방식으로 영상화되고 표시되며 또는 사진으로 촬영된다. 환자의 스캔은 본원에 개시된 화합물의 섭취 또는 주사 후 다양한 간격으로, 예를 들어 섭취 또는 주사 후 2시간, 3시간 및 4시간에 반복될 수 있다. 스캔 소견은 환자의 의료 기록, 신체 검사 및 기타 정보와 연관되어 있어 통증의 병인을 진단하고 적절한 치료를 결정하는 데 도움이 된다.
생물학적 실시예 C
종양 부위를 국소화하기 위한 "종양 스캔"
종양의 존재에 대해 선별되는 환자는 "COX 스캔"이 예정된다. 환자는 COX 스캔 전 최소 8시간 동안 술을 마시거나 음식을 먹지 말아야 한다. 본원에 개시된 화합물은 경구 또는 비경구로 환자에게 투여된다. 본원에 개시된 화합물이 사이클로옥시게나제에 결합하는 동안 본원에 개시된 화합물의 약동학에 의해 결정된 적절한 기간 후, 환자를 적절한 양식으로 스캔하여 화합물의 농도가 가장 높은 위치 또는 위치들을 결정한다. 위치는 적절한 방식으로 영상화되고 표시되며 또는 사진으로 촬영된다. 환자의 스캔은 본원에 개시된 화합물의 섭취 또는 주사 후 다양한 간격으로, 예를 들어 섭취 또는 주사 후 2시간, 3시간 및 4시간에 반복될 수 있다. 스캔 소견은 환자의 의료 기록, 신체 검사 및 기타 정보와 연관되어 있어 종양 여부 및/또는 위치를 진단하고 적절한 치료 방법을 결정하는 데 도움이 된다.
생물학적 실시예 D
무증상 감염 또는 국소 감염을 선별하기 위한 스캔
무증상 감염 여부를 선별하거나 국소 감염 부위를 확인하고자 하는 환자는 "COX 스캔"이 예정된다. 환자는 COX 스캔 전 최소 8시간 동안 술을 마시거나 음식을 먹지 말아야 한다. 본원에 개시된 화합물은 경구 또는 비경구로 환자에게 투여된다. 본원에 개시된 화합물이 사이클로옥시게나제에 결합하는 동안 본원에 개시된 화합물의 약동학에 의해 결정된 적절한 기간 후, 환자를 적절한 양식으로 스캔하여 화합물의 농도가 가장 높은 위치 또는 위치들을 결정한다. 위치는 적절한 방식으로 영상화되고 표시되며 또는 사진으로 촬영된다. 환자의 스캔은 본원에 개시된 화합물의 섭취 또는 주사 후 다양한 간격으로, 예를 들어 섭취 또는 주사 후 2시간, 3시간 및 4시간에 반복될 수 있다. 스캔 소견은 환자의 의료 기록, 신체 검사 및 기타 정보와 연관되어 있어 감염 여부 및/또는 위치를 진단하고 적절한 치료 방법을 결정하는 데 도움이 된다.
생물학적 실시예 E
영상화를 위한 후보 화합물을 선별하기 위한 스캔
본원에 개시된 콕시브 유도체 화합물의 임상적 사용에 대한 적합성을 검사하기 위해 동물 모델을 사용할 수 있다. 통증(및 통증과 관련된 염증), 감염 및 암에 대한 동물 모델은 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Handbook of Laboratory Animal Sciense, Second Edition: Animal Models, Volume 2 (Jann Hau, Gerald L. Van Hoosier Jr., editors), Boca Raton: CRC Press, 2003]; 문헌[Animal Models for the Study of Human Disease (P. Michael Conn, editor), San Diego: Academic Press, 2013] 참조.
(통증, 암 또는 감염에 대해) 적합한 동물 모델을 선택하고 적절한 병리를 유도한다. 유발된 통증, 염증, 감염 또는 종양의 부위를 연구자가 기록한다. 본원에 개시된 하나 이상의 후보 콕시브 유도체 화합물은 경구 위관영양법 또는 비경구적으로 동물에게 투여된다. 본원에 개시된 화합물이 사이클로옥시게나제에 결합하는 동안 본원에 개시된 화합물의 약동학에 의해 결정된 적절한 기간 후에, 동물을 적절한 양식으로 스캔하여 화합물의 농도가 가장 높은 위치 또는 위치들을 결정한다. 병리 부위에 축적되는 화합물의 유효성을 평가하기 위해 스캔에 의해 표시된 위치 또는 위치를 병리가 유발된 알려진 부위 또는 부위들과 비교한다.
카라기난 유도 쥐 발 부종 검정은 염증에 대한 예시적인 모델로 사용될 수 있다. 문헌[Shalini, V. et al., Molecular Immunology 66:229-239 (2015); see also Winter, C. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111:544-547 (1962)] 참조. 간단히 말하면, 급성 염증은 0.9% 식염수에 0.1ml의 1% 카라기난을 건막 주사하여 유도된다. 모델 검정에 관한 추가 정보는 문헌[Guay et al., J. Biol. Chem. 279:24866-24872 (2004)]; 문헌[Nantel et al., British Journal of Pharmacology 128:853-859 (1999)]; 문헌[Siebert et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:12013-12017 (1994)]; 문헌[de Vries et al., J Nucl. Med. 44:1700-1706 (2003)]; 및 문헌[Uddin et al., Cancer Prev. Res. 4:1536-1545 (2011)]에서 설명되어 있다.
그 후, 동물을 예를 들어, 신티그래픽 영상화 또는 SPECT 영상화와 같은 적절한 양식을 사용하여 영상화한다. 사용될 수 있는 예시적인 영상화 방법은 문헌[Pacelli et al., J. Label. Compd. Radiopharm. 57:317-322 (2014)]; 문헌[de Vries et al., J Nucl. Med. 44:1700-1706 (2003)]; 및 문헌[Tietz et al., Current Medicinal Chemistry, 20, 4350-4369 (2013)]에서 설명되어 있다.
생물학적 실시예 F:
약동학 데이터
본원에 개시된 콕시브 유도체 화합물에 대한 생체 내 약동학 데이터 뿐만 아니라 대사 안정성 및 단백질 결합의 시험관 내 데이터는 문헌[Silber, B.M. et al., Pharm. Res. 30(4):932-950 (2013)]에서 개시되는 기법에 의해 생성되며, 이의 전체가 참조로 본원에 원용된다. 간 미소체 안정성, 대사체 결정, 혈장 단백질 결합과 같은 단백질에 대한 결합, 단일 용량 및 다중 용량 약동학 연구를 포함하는 생체 내 연구를 포함하여 콕시브 유도체 화합물의 다양한 생물학적, 약동학 및 다른 특성은 해당 간행물 및 해당 간행물에서 인용된 간행물에서 설명되는 프로토콜을 사용하여 결정된다.
생물학적 실시예 G:
호염기구 활성화 검사
화합물의 알레르기 가능성은 호염기구 활성화 검사를 사용하여 검사할 수 있다. Flow CAST® BAT 검정(Buhlmann Diagnostics Corp, Amherst, New Hampshire, USA, 카탈로그 번호 FK-CCR-U)가 이러한 검사를 위해 사용될 수 있다. 이러한 검정은 활성화된 호염기구의 2색 유세포 측정 검출에 의존한다. 간단히 말해서, 전혈이 완충액(배경), 양성 대조군(IgE 또는 fMLP) 또는 검사 항목(TI)이 존재하는 상태에서 배양된다. 동시에, 세포를 제공된 염색 시약을 사용하여 활성화된 호염기구 평가를 위해 염색한다. 이러한 검정에서, CCR3은 호염기구 표지자로, CD63은 활성화 표지자로 사용된다. 전략은 CCR3을 사용하여 호염기구를 단리한 다음 CD63을 사용하여 활성화(CCR3+ CD63+) 및 비활성화(CCR3+ CD63-) 호염기구를 식별하는 것이다.
검정 키트는 공여체 세포가 반응하고 양성 활성화 신호를 제공할 수 있는 능력을 갖도록 2개의 양성 대조군을 제공한다. 이는 공여체의 약 15 내지 20%가 대조군 중 하나에 대해 음성이고 5 내지 10%가 둘 모두에 대해 음성이기 때문에 중요하다. 양성 자극에 반응하지 않는 공여체는 검사 항목의 알레르기 가능성을 평가하는 데 사용할 수 없다. 활성화 비율은 다음 방정식을 사용하여 결정한다:
활성화 % = (CCR3+CD63+ 세포 수) / (CCR3+ 세포 수) x 100
화합물이 양성 반응을 이끌어내는지 확인하려면 각 공여체의 결과를 대조군 조건과 비교하여야 한다. 우선, 비자극 공여체 검체는 5% 미만의 활성화 호염기구를 가져야 한다. 또한, 2개의 양성 대조군 중 하나는 10% 이상의 % 활성화 반응을 제공해야 한다. 마지막으로, 분석된 호염기구의 수는 200 이상이어야 한다. 검사 항목에 대한 10% 초과의 % 활성화된 반응은 알레르기 가능성에 대한 양성 반응으로 간주된다.
생물학적 실시예 H:
ELISA 히스타민 방출 검정
이러한 검정은 두 부분으로 수행된다. 먼저 인간의 전혈을 검사 항목, 양성대조군 또는 음성대조군에 노출시켜 호염기구로부터 히스타민의 방출을 유도한다. 이러한 조건을 각 개별 혈액 샘플에 대해 검사하여 히스타민의 기본 수준과 검사 조건에서의 히스타민 수준을 비교한다. 또한 ,추가 치료군은 각 혈액 검체에 대한 총 히스타민 수치를 제공한다(세포 용해 후 측정).
그 후, 검체를 스핀 다운한다. 상청액을 수집하고 아실화하여 히스타민을 검출한다. 그 후, 아실화된 검체를 상대적으로 표준적인 경쟁적 ELISA에 제출한다. 검사 항목 및 양성 대조군과 함께 배양된 검체의 히스타민 수준을 히스타민의 기본 및 총 수준과 비교하여 알레르기 반응의 존재 여부를 평가한다.
결과를 평가하기 위해, 키트 제어에 대한 공여체 반응을 먼저 평가하여 공여체가 유효한 검사 결과를 생성할 수 있는지 확인한다. 자발적 히스타민 수준은 총 방출의 5% 미만이어야 하며 양성 대조군은 5% 이상이어야 한다. 그 후, 검사 항목이나 다른 화합물이 알레르기 반응을 유발할 수 있는지 확인하려면 히스타민 방출 수준이 총 방출의 5% 초과여야 한다.
건강한 성인의 총 히스타민 기준치는 60ng/mL 이하이다. 따라서 검체의 총 히스타민이 60ng/mL인 경우, 3ng/mL보다 큰 방출을 유발하는 검사 항목은 알레르기 가능성을 나타낸다.
ELISA 히스타민 방출 검정을 위한 키트는 미국 미네소타주 미니애폴리스 소재의 Immuno-Biological Laboratories Inc.(IBL America)로부터 입수할 수 있다. 히스타민 방출 키트, 카탈로그 번호 IB89145; 히스타민 ELISA 키트, 카탈로그 번호 IB89128.
생물학적 실시예 I:
류마티스 관절염의 조기 진단
류마티스 관절염(RA)은 초기 증상이 다른 여러 질병의 증상과 유사하고 현재 방법의 민감도가 부적절하기 때문에 특히 초기 단계에서 진단하기 어렵다. 결과적으로 적어도 30%의 환자는 질환의 진행과 중증도를 지연시키거나 방지할 수 있는 초기 단계에서 진단되지 않는다. 조기 개입을 통한 RA의 조기 진단이 환자를 더 잘 치료할 수 있는 결과로 이어진다는 것은 잘 알려져 있다. 　그러나, 현재 RA의 조기 진단을 확인하거나 배제하기 위한 혈액 또는 영상화 검사가 없다. RA의 진단은 약 70%정도의 정확도를 가지며 전신의 RA 범위를 포함하지 않을 수 있다.　RA의 정확한 조기 진단 방법을 제공하면 질환 과정 초기에 치료를 시작할 수 있고 환자 치료 결과를 개선할 수 있으며 질환과 연관된 비용을 줄일 수 있다.
본원에 개시된 화합물과 같은 COX-2에 결합하는 화합물을 사용한 영상화는 진단의 민감도를 유의하게 개선할 수 있고 질환이 얼마나 널리 퍼졌는지에 대한 지침을 제공할 수 있다. 국제 특허 출원 WO　2015/200187에 개시된 화합물과 같은 다른 COX-2 결합 영상화제 역시 이러한 방법에서 사용될 수 있다. 환자는 일반적으로 비외상성 사지 통증 및 조조 경직이 있다. RA에서의 관절 침범의 자리는 질환의 초기 단계에서 고유하지 않기 때문에, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 사용한 영상화는 자가면역 장애의 다른 원인을 배제하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 RA의 진단에서 보다 높은 확실성을 보장한다. 예를 들어, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 라이터 증후군은 사지 관절통으로만 나타날 수 있다. 그러나, 이러한 질환은 자주 척추와 관련이 있는 반면, RA는 그렇지 않은 것으로 알려져 있다. 본원에 개시된 화합물과 같은 영상화 화합물의 결합의 증가가 스캔 시 척추 영역에서 기록된다면, RA 진단은 제거될 수 있다. 또한, 신장에서 흡수가 증가하면, 전신성 홍반성 루푸스(SLE 신장염)에 의해 야기되는 신장의 염증을 의미할 수 있으며, RA 진단은 다시 제거될 수 있다.
임상의가 어떤 사람이 RA를 가질 수 있다고 의심하는 경우, 환자는 본원에 개시된 바와 같은 화합물로 스캔을 받아야 한다. 국제 특허 출원 WO　2015/200187에 개시된 화합물과 같은 다른 COX-2 결합 영상화제가 사용될 수 있다. 환자는 스캔 전 최소 8시간 동안 술을 마시거나 음식을 먹지 말아야 한다. 본원에 개시된 화합물은 경구 또는 비경구로 환자에게 투여된다. 본원에 개시된 화합물이 사이클로옥시게나제-2(COX-2)에 결합하는 동안 본원에 개시된 화합물의 약동학에 의해 결정된 적절한 기간 후에, 환자를 적절한 양식으로 스캔하여 화합물의 농도가 가장 높은 위치 또는 위치들을 결정한다. 위치는 일반적으로 손가락 관절과 같은 RA에 의해 특이적으로 영향을 받는 영역 및 RA와 유사한 초기 증상이 있는 다른 질병 과정에 관여하는 영역을 강조하여 적절하게 영상화되고 표시되거나 사진으로 촬영된다. 환자의 스캔은 본원에 개시된 화합물의 섭취 또는 주사 후 다양한 간격으로, 예를 들어 섭취 또는 주사 후 2시간, 3시간 및 4시간에 반복될 수 있다. 스캔 소견은 환자의 의료 기록, 신체 검사 및 진단에 도움이 되는 기타 정보와 연관된다.
비스테로이드성 항염증제, 스테로이드, 메토트렉세이트 또는 휴미라(Humira®) 또는 레미케이드(Remicade®)와 같은 생물학적 제제와 같은 치료제는 다양한 관절의 윤활막을 포함하여 류마티스 관절염이 영향을 받는 부위에서 COX-2의 과발현이 있는 환자에게 처방될 수 있다.
생물학적 실시예 J:
류마티스 관절염 치료의 효능 평가
류마티스 관절염(RA) 환자는 다양한 약제, 물리 요법 또는 수술을 포함한 여러 요법을 사용하여 치료할 수 있다. 미국에서는 연간 약 900,000명의 RA 환자가 휴미라(Humira®)와 같은 항-TNF 항체로 치료를 받고 있다. 이러한 치료법은 비용이 많이 들고 감염과 같은 부작용의 위험이 있다. 또한, 항-TNF 항체로 치료받은 환자의 약 40%는 1년 이내에 치료제에 반응하지 못한다. 따라서 효능과 치료에 대한 환자의 반응을 조기에 결정하면 부작용과 불필요한 치료 비용을 모두 피할 수 있다.
본원에 개시된 화합물과 같은 COX-2 효소 수준에 대한 영상화제는 항체 치료가 효과가 없는 시기를 식별하기 위한 동반 진단으로 사용될 수 있다. 　국제 특허 출원 WO　2015/200187에 개시된 화합물과 같은 다른 COX-2 결합 영상화제가 사용될 수 있다. 이러한 조영제를 사용한 영상화 스캔은 정기적으로 사용할 수 있다. 의료진은 COX-2 효소 수치가 떨어지지 않는 것을 확인하면 치료를 중단할 수 있다. 　이는 비용을 절약하고 더 이상 효과가 없는 치료로 인한 환자 부작용을 줄일 수 있다.
항-TNF 항체로 치료받는 환자와 같이 RA에 대한 치료를 받고 있는 환자는 본원에 개시된 화합물로 스캔이 예정된다. 국제 특허 출원 WO　2015/200187에 개시된 화합물과 같은 다른 COX-2 결합 영상화제가 사용될 수 있다. 환자는 스캔 전 최소 8시간 동안 술을 마시거나 음식을 먹지 말아야 한다. 본원에 개시된 화합물은 경구 또는 비경구로 환자에게 투여된다. 본원에 개시된 화합물이 사이클로옥시게나제에 결합하는 동안 본원에 개시된 화합물의 약동학에 의해 결정된 적절한 기간 후, 환자를 적절한 양식으로 스캔하여 화합물의 농도가 가장 높은 위치 또는 위치들을 결정한다. 위치는 손가락의 관절과 같이 일반적으로 RA에 의해 영향을 받는 영역을 강조하여 적절하게 영상화되거나 표시되거나 사진으로 촬영된다. 환자의 스캔은 본원에 개시된 화합물의 섭취 또는 주사 후 다양한 간격으로, 예를 들어 섭취 또는 주사 후 2시간, 3시간 및 4시간에 반복될 수 있다. 스캔 소견은 환자의 의료 기록, 신체 검사 및 진단에 도움이 되는 기타 정보와 연관된다. 각종 관절의 윤활막과 같이 류마티스 관절염이 발병한 부위에서 COX-2의 염증 및 과발현 여부가 결정된다. 치료의 효능은 이러한 결정에 따라 평가되며 특정 치료를 지속, 종료 또는 적절하게 조정할 수 있다.
생물학적 실시예 K:
아편제 치료에 대한 필요성 평가
의사들은 현재 환자가 실제로 아편유사제 치료를 필요로 하는 통증을 가지고 있는지 여부를 판단할 수 있는 객관적인 정량화 가능 진단 도구를 가지고 있지 않다. 국가에서 아편유사제 요법을 활용하기 위한 적절한 기간에 대한 지침이나 제안을 개발하였지만, 이러한 지침은 임상 실습을 신뢰할 만하게 안내하는 데 적합하다는 것이 입증되지 않았다. 본원에 개시된 화합물과 같은 COX-2 효소의 수준을 나타내는 조영제를 사용한 영상화는 아편유사제의 필요성을 결정하기 위한 보다 객관적인 방법을 제시한다.
아편유사제 오용은 미국 및 기타 국가에서 심각한 문제로 이로부터 심각한 통증을 가진 환자가 적절한 치료를 받도록 보장하고 통증을 조절하기 위해 아편유사제 약물이 필요하지 않은 환자는 아편유사제 치료에서 적절히 제외되는 것이 중요하다는 것을 알 수 있다. 미국에서는 매년 약 1억 9천만 건 이상의 아편유사제 처방전이 작성된다. 　미국은 처방전 아편유사제의 유의한 남용으로 시작된 아편유사제 위기가 진행 중이다. 　헤로인 사용자 5명 중 4명은 처방한 아편유사제를 사용한 후 헤로인을 사용하기 시작하였으며, 이는 아편유사제 약물이 실제로 필요한 시기를 결정해야 할 필요성을 강조한다.
통증 전문의와 1차 진료 의사는 아편유사제 처방전 작성을 결정하는 객관적이고 정량화 가능한 방법이 없다. 　본원에 개시된 화합물과 같은 COX-2 효소의 수준을 나타내는 조영제를 사용한 영상화는 체내 COX 2 효소의 수준에 대한 중요한 정보를 제공할 수 있다. 국제 특허 출원 WO　2015/200187에 개시된 화합물과 같은 다른 COX-2 결합 영상화제가 이러한 방법에서 사용될 수 있다. 검사에서 COX-2 상승이 나타나지 않으면 아편유사제 처방이 나타나지 않는다. 　 본원에 개시된 것과 같은 제제를 사용한 영상화는 처방 수를 줄이고 아편유사제가 실제로 필요한 환자를 적절하게 치료하는 데 유의한 역할을 할 수 있다.
환자가 통증을 호소하며 의사를 찾아왔지만 의사가 통증의 원인을 확인할 수 없는 경우 생물학적 실시예A에서와 같이 "통증 스캔"을 수행할 수 있다. 스캔은 환자가 가리킨 통증의 특정 위치 또는 환자의 전신에 대해 수행한다. COX-2 발현의 양과 분포가 결정되어 이를 통해 의사는 아편유사제 처방이 필요한지 아니면 다른 치료법이 필요한지 결정할 수 있다.
초기 스캔은 향후 의사 방문 중 이후 스캔과 비교하여 COX-2 발현이 안정적으로 유지되었는지 또는 변경되었는지 확인하기 위한 COX-2 발현의 기준선 역할을 할 수 있다. 환자가 이전에 아편유사제 약물 처방을 받은 경우 초기 기준선 스캔과 이후 스캔을 비교하면 아편유사제 약물을 사용한 지속적인 치료가 필요한지 여부를 결정하는 데 도움이 된다.
식별하는 인용에 의해 본원에 참조로 참조된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 전체가 참조로 본원에 원용된다.
본 개시내용은 본 개시내용의의 구성 및 작동 원리의 이해를 용이하게 하기 위해 세부사항을 포함하는 특정 실시양태의 관점에서 설명되었다. 특정 실시양태 및 이의 세부 사항에 대한 이러한 참조는 본원에 첨부되는 청구 범위를 제한하려는 의도를 가지지 않는다. 통상의 기술자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 예시를 위해 선택된 실시양태에서 다른 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 따라서, 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.

Claims (80)

  1. 화학식 (II) 또는 화학식 (I)의 콕시브 접합체 화합물:
    Figure pct00086
    (II) 또는
    Figure pct00087
    (I)

    또는 이의 염으로서,
    R1은 -NH2 또는 -CH3이고;
    R2는 H, F, Cl, -CH3, -OCH3 또는 -CF3이고;
    R3은 -NH2 또는 -CH3이고;
    R4는 H, F, Cl, -CH3, -OCH3 또는 -CF3이고;
    Figure pct00088
    는 -R5-이고;
    R5는 알킬렌, 할로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌 또는 할로겐으로 치환된 헤테로알킬렌이고;
    Figure pct00089
    는
    Figure pct00090
    (CHE-1),
    Figure pct00091
    (CHE-2),
    Figure pct00092
    (CHE-3),
    Figure pct00093
    (CHE-4);
    Figure pct00094
    (CHE-5) 또는
    Figure pct00095
    (CHE-6)이고;

    M은 테크네튬-99m(99mTc), 레늄(Re) 또는 망간(Mn)인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II):
    Figure pct00096
    (II)
    또는 이의 염인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I):
    Figure pct00097
    (I)
    또는 이의 염인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, R1은 -NH2인, 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, R1은 -CH3인, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 F인, 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 Cl인, 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH3인, 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -OCH3인, 화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CF3인, 화합물 또는 이의 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 -NH2인, 화합물 또는 이의 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 -CH3인, 화합물 또는 이의 염.
  14. 제1항, 제2항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물 또는 이의 염.
  15. 제1항, 제2항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 F인, 화합물 또는 이의 염.
  16. 제1항, 제2항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 Cl인, 화합물 또는 이의 염.
  17. 제1항, 제2항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH3인, 화합물 또는 이의 염.
  18. 제1항, 제2항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -OCH3인, 화합물 또는 이의 염.
  19. 제1항, 제2항, 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CF3인, 화합물 또는 이의 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, -R5-에서 최장 사슬은 적어도 4개의 원자 및 최대 12개의 원자를 갖는, 화합물 또는 이의 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-C12 알킬렌인, 화합물 또는 이의 염.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C4-C10 알킬렌인, 화합물 또는 이의 염.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-C12 할로알킬렌인, 화합물 또는 이의 염.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C4-C10 할로알킬렌인, 화합물 또는 이의 염.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C2-C12 알케닐렌인, 화합물 또는 이의 염.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C4-C10 알케닐렌인, 화합물 또는 이의 염.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 2 내지 10개의 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로알킬렌이고, 상기 헤테로알킬렌 사슬의 N은 H 또는 C1-C4 알킬로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
  28. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로알킬렌이고, 상기 헤테로알킬렌 사슬의 N은 H 또는 C1-C4 알킬로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, R5의 모든 헤테로원자는 O인, 화합물 또는 이의 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00098
    이
    Figure pct00099
    (CHE-1)인, 화합물 또는 이의 염.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00100
    이
    Figure pct00101
    (CHE-2)인, 화합물 또는 이의 염.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00102
    이
    Figure pct00103
    (CHE-3)인, 화합물 또는 이의 염.
  33. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00104
    이
    Figure pct00105
    (CHE-4)인, 화합물 또는 이의 염.
  34. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00106
    이
    Figure pct00107
    (CHE-5)인, 화합물 또는 이의 염.
  35. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00108
    이
    Figure pct00109
    (CHE-6)인, 화합물 또는 이의 염.
  36. 제1항 내지 제19항 및 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, -R5-는
    -(CH2)4- ,
    -(CH2)5- ,
    -(CH2)6- ,
    -(CH2)7- ,
    -(CH2)8- ,
    -(CH2)9- ,
    -(CH2)10- ,
    -(CH2)-O-(CH2)4- ,
    -(CH2)-O-(CH2)5- ,
    -(CH2)-O-(CH2)6- ,
    -(CH2)-O-(CH2)7- ,
    -(CH2)-O-(CH2)3-O-(CH2)3- ,
    -(CH2)-O-(CH2)4-O-(CH2)2- ,
    -(CH2)-O-(CH2)7- 또는
    -(CF2)-(CH2)5-인, 화합물 또는 이의 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, M은 테크네튬-99m인, 화합물 또는 이의 염.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, M은 186Re인, 화합물 또는 이의 염.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, M은 188Re인, 화합물 또는 이의 염.
  40. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, M은 185Re인, 화합물 또는 이의 염.
  41. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, M은 187Re인, 화합물 또는 이의 염.
  42. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, M은 52Mn인, 화합물 또는 이의 염.
  43. 도 1의 화합물 제1번 내지 제31번, 제35번 내지 제38번 또는 제40번으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  44. 도 1의 화합물 제42번 내지 제77번으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  45. 도 2의 화합물 제P1번 내지 제P36번으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약 0.5 마이크로몰 미만의 사이클로옥시게나제 억제에 대해 IC50을 갖는, 화합물 또는 이의 염.
  47. 제46항에 있어서, 상기 사이클로옥시게나제는 COX-2인, 화합물 또는 이의 염.
  48. 제1항 내지 제47항 중 하나 이상의 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  49. 도 2의 화합물 제P1번 내지 제P36번으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염 및 상기 화합물에 방사능 작용제를 첨가하기 위한 인쇄 또는 전자 지시를 포함하는, 키트.
  50. 대상체의 병리 또는 의심되는 병리의 부위를 영상화하는 방법으로서,
    a) 제1항 내지 제39항, 제42항 내지 제44항, 또는 제46항 내지 제47항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염, 또는 제48항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 M은 99mTc, 186Re, 188Re 또는 52Mn인, 단계; 및
    b) 상기 대상체의 영상 또는 상기 대상체의 일부에 대한 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 종양 또는 의심되는 종양인, 방법.
  52. 제50항에 있어서, 상기 대상체에게 통증이 있는, 방법.
  53. 제50항에 있어서, 상기 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 감염 또는 의심되는 감염인, 방법.
  54. 제1항 내지 제39항, 제42항 내지 제44항 또는 제46항 내지 제47항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 또는 제48항의 조성물의 대상체의 병리 또는 의심되는 병리의 부위를 영상화하는, 용도.
  55. 제54항에 있어서, 상기 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 종양 또는 의심되는 종양인, 용도를 위한 화합물.
  56. 제54항의 용도를 위한 화합물에 있어서, 상기 대상체에게 통증이 있는, 화합물.
  57. 제54항의 용도를 위한 화합물에 있어서, 상기 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 감염 또는 의심되는 감염인, 용도를 위한 화합물.
  58. 제1항 내지 제39항, 제42항 내지 제44항 또는 제46항 내지 제47항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 또는 제48항에 따른 조성물의 용도에 있어서, 대상체의 병리 또는 의심되는 병리의 부위를 영상화하는 용도를 위한 약제의 제조를 위한, 용도.
  59. 제58항에 있어서, 상기 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 종양 또는 의심되는 종양인, 용도.
  60. 제58항에 있어서, 상기 대상체에게 통증이 있는, 용도.
  61. 제58항에 있어서, 상기 대상체의 병리 또는 의심되는 병리는 감염 또는 의심되는 감염인, 용도.
  62. 대상체에서 류마티스 관절염을 진단하는 방법으로서,
    a) 하나 이상의 COX-2 결합 검출 가능한 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계; 및
    b) 상기 대상체의 적어도 하나의 윤활 관절의 영상을 생성하는 단계를 포함하며,
    여기서 COX-2 발현 상승은 상기 대상체가 류마티스 관절염이 있다는 점을 나타내는, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 COX-2 결합 검출 가능한 화합물은 제1항 내지 제39항, 제42항 내지 제44항 또는 제46항 내지 제47항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 또는 제48항의 조성물을 포함하며, 여기서 M은 99mTc, 186Re, 188Re 또는 52Mn인, 방법.
  64. 류마티스 관절염 치료를 받고 있는 대상체에서 류마티스 관절염 치료의 효능을 결정하는 방법으로서,
    a) 하나 이상의 COX-2 결합 검출 가능한 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계; 및
    b) 상기 대상체의 적어도 하나의 윤활 관절의 영상을 생성하는 단계를 포함하며,
    여기서 상기 윤활 관절 내 정상적인 COX-2 발현 수준은 상기 치료의 효능을 나타내는, 방법.
  65. 대상체에서 류마티스 관절염 치료의 효능을 결정하는 방법으로서,
    a) 상기 대상체에서 류마티스 관절염 치료를 시작하기 전 단계로서,
    i) 하나 이상의 COX-2 결합 검출 가능한 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계;
    ii) 상기 대상체의 적어도 하나의 윤활 관절의 영상을 생성하는 단계;
    b) 상기 대상체에게 류마티스 관절염 치료를 제공하는 단계;
    c) 상기 치료를 제공하는 단계 후 단계로서,
    i') 하나 이상의 COX-2 결합 검출 가능한 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계;
    ii') 상기 대상체의 적어도 하나의 윤활 관절의 영상을 생성하는 단계; 및
    d) 단계 a-ii의 윤활 관절의 영상을 c-ii'의 윤활 관절의 영상과 비교하는 단계를 포함하며,
    여기서 a-ii 단계의 윤활 관절 영상에서 검출되는 COX-2 결합 화합물의 수준과 비교하여 c-ii 단계의 윤활 관절 영상에서 검출되는 COX-2 결합 화합물의 수준이 감소한 것은 상기 치료의 효능을 나타내는, 방법
  66. 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서,
    a) 하나 이상의 COX-2 결합 검출 가능한 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계;
    b) 상기 대상체의 적어도 하나의 윤활 관절의 영상을 생성하는 단계;
    c) COX-2 발현이 상기 윤활 관절에서 상승되는지 결정하는 단계; 및
    d) COX-2 발현이 상승된 경우 상기 대상체에게 류마티스 관절염에 대한 요법을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 류마티스 관절염에 대한 요법은 항-TNF-알파 항체의 투여를 포함하는, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 항-TNF-알파 항체는 아달리무맙 또는 인플릭시맙인, 방법.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활 관절은 류마티스 관절염과 연관된 증상을 나타내는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 류마티스 관절염과 연관된 상기 증상은 통증, 경직, 부종, 발적, 운동 범위 감소, 열감 또는 작열감인, 방법.
  71. 제69항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, COX-2 발현이 상기 윤활 관절에서 상승되는지를 결정하는 방법으로서,
    류마티스 관절염의 상기 증상에 영향을 받지 않는 상기 대상체의 추가 윤활 관절 영상을 생성하는 단계로서, 상기 대상체의 추가 윤활 관절의 영상이 류마티스 관절염과 연관된 증상을 나타내는 상기 대상체의 적어도 하나의 윤활 관절 영상 생성 이전에, 동시에 또는 이후에 생성되는, 단계; 및
    상기 대상체의 적어도 하나의 윤활 관절의 영상을 류마티스 관절염의 상기 증상에 의해 영향을 받지 않는 상기 대상체의 추가 윤활 관절의 영상과 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
  72. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 COX-2 결합 검출 가능한 화합물은 제1항 내지 제39항, 제42항 내지 제44항 또는 제46항 내지 제47항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 또는 제48항의 조성물을 포함하며, 여기서 M은 99mTc, 186Re, 188Re 또는 52Mn인, 방법.
  73. 대상체에게 통증이 있는지 여부를 결정하는 방법으로서,
    a) 하나 이상의 COX-2 결합 검출 가능한 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계; 및
    b) 상기 대상체의 영상 또는 상기 대상체의 일부에 대한 영상을 생성하는 단계를 포함하며,
    여기서 COX-2 발현 상승은 상기 대상체에게 통증이 있음을 나타내는, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 대상체는 1개 이상의 아편유사제 약물을 사용한 치료에 대한 평가를 받고 있는, 방법.
  75. 대상체에게 통증이 있는지 여부를 결정하는 방법으로서,
    a) 하나 이상의 COX-2 결합 검출 가능한 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계;
    b) 상기 대상체의 영상 또는 상기 대상체의 일부에 대한 영상을 생성하는 단계;
    c) COX-2 발현이 상기 대상체 또는 상기 대상체의 일부에서 상승하는지를 결정하는 단계; 및
    d) 상기 대상체에서 통증을 치료하기 위해 치료 약물을 투여하는 단계를 포함하며,
    여기서 COX-2 발현 상승은 상기 대상체에게 통증이 있음을 나타내는, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 치료 약물은 아편유사제 약물인, 방법.
  77. 제73항 내지 제76항의 어느 한 항에 있어서, 상기 COX-2 결합 검출 가능한 화합물은 제1항 내지 제39항, 제42항 내지 제44항 또는 제46항 내지 제47항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 또는 제48항에 따른 조성물을 포함하며, 여기서 M은 99mTc, 186Re, 188Re 또는 52Mn인, 방법.
  78. 항-신경 성장 인자 요법을 사용한 치료를 고려 중인 대상체에서 통증을 치료하는 방법으로서,
    a) 하나 이상의 COX-2 결합 검출 가능한 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계;
    b) 상기 대상체의 영상 또는 상기 대상체의 일부에 대한 영상을 생성하는 단계;
    c) COX-2 발현이 상기 대상체 또는 상기 대상체의 일부에서 상승하는지를 결정하는 단계; 및
    d) COX-2 발현이 상기 대상체 또는 상기 대상체의 일부에서 상승하지 않는 경우 상기 대상체에서 통증을 치료하기 위해 치료 약물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 치료 약물은 항-신경 성장 인자 항체인, 방법.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 COX-2 결합 검출 가능한 화합물은 제1항 내지 제39항, 제42항 내지 제44항 또는 제46항 내지 제47항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염 또는 제48항의 조성물을 포함하며, 여기서 M은 99mTc, 186Re, 188Re 또는 52Mn인, 방법.
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