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KR20230035349A - 수면 무호흡의 치료를 위한 알파2-아드레날린수용체 하위유형 c (알파-2c) 길항제와 task1/3 채널 차단제의 조합물 - Google Patents

수면 무호흡의 치료를 위한 알파2-아드레날린수용체 하위유형 c (알파-2c) 길항제와 task1/3 채널 차단제의 조합물 Download PDF

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KR20230035349A
KR20230035349A KR1020237003897A KR20237003897A KR20230035349A KR 20230035349 A KR20230035349 A KR 20230035349A KR 1020237003897 A KR1020237003897 A KR 1020237003897A KR 20237003897 A KR20237003897 A KR 20237003897A KR 20230035349 A KR20230035349 A KR 20230035349A
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imidazo
methanone
diazabicyclo
chlorophenyl
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Application number
KR1020237003897A
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English (en)
Inventor
마르티나 델베크
미하엘 한
Original Assignee
바이엘 악티엔게젤샤프트
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Publication date
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Abstract

본 발명은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방을 위한, TASK-1 및 TASK-3 채널의 선택적 차단제, 특히 화학식 (II)의 치환된 이미다조[1,2-a]피리미딘 및 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 및 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제, 특히 화학식 (I)의 치환된 헤테로시클릭 카르복스아미드의 조합물에 관한 것이다.

Description

수면 무호흡의 치료를 위한 알파2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제와 TASK1/3 채널 차단제의 조합물
본 발명은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방을 위한, TASK-1 및 TASK-3 채널의 선택적 차단제, 특히 화학식 (II)의 치환된 이미다조[1,2-a]피리미딘 및 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 및 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제, 특히 화학식 (I)의 치환된 헤테로시클릭 카르복스아미드의 조합물에 관한 것이다.
폐쇄성 수면 무호흡 (OSA)은 상기도 폐쇄의 반복적인 에피소드를 특징으로 하는 수면-관련 호흡기 장애이다. 숨을 들이쉴 때, 상기도의 개존성은 2개의 반대 힘의 상호작용에 의해 보장된다. 상기도 근조직의 확장 효과는 내강을 수축시키는 내강내 음압을 상쇄시킨다. 횡경막 및 다른 보조 호흡 근육의 능동 수축은 기도에서 음압을 생성하고, 이에 따라 호흡을 위한 구동력을 구성한다. 상기도의 안정성은 상기도의 확장 근육의 협응 및 수축 특성에 의해 실질적으로 결정된다.
OSA의 상기도 허탈은 수면 개시 시 여러 상기도 확장 근육의 활성 감소로 인해, 그 결과 해부학적으로 취약한 기도가 개방을 유지할 수 없어 발생하는 것으로 생각된다.　 그러나, 상부 호흡 기도의 확장 근육 중 가장 중요하고, 설하 신경에 의해 신경지배되는 이설근을 포함한 일부 상기도 확장 근육은 호흡 자극에 반응하여 수면 동안 활성을 증가시켜, 잠재적으로 수면 개시 시에 이들 변화 중 일부를 상쇄시킬 수 있다.　 OSA 환자는 무호흡이 없는 간격을 가지며 이 때 빈번한 폐쇄성 무호흡을 갖는 수면 기에 비해 이설근 활성이 단지 25-40% 더 높은 것으로 관찰되었다 (Jordan AS, White DP, Lo YL et al., Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea. Sleep 2009, 32(3): 361-8). 노르아드레날린은 설하 운동뉴런 활성의 가장 강력한 신경조정제 중 하나이다 (Horner R.L. Neuromodulation of hypoglossal motoneurons during sleep. Respir Physiol Neurobiol 2008, 164 (1-2): 179-196). 감소된 노르아드레날린성 구동은 설하 운동뉴런 흥분성의 수면-의존성 감소를 유도하여 감소된 상기도 확장 근육 활성, 특히 감소된 이설근 활성을 유발하는 것으로 생각된다.
알파2C 아드레날린수용체는 중추 노르아드레날린성 뉴런으로부터의 노르아드레날린의 방출을 조절하고, 노르아드레날린의 시냅스전 피드백 억제에 관여하는 자가수용체이다 (Hein L. et al., Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission Nature 1999, 402(6758): 181-184).　 알파2C 아드레날린수용체 길항작용을 통한 설하 신경의 운동뉴런 활성의 증가는 상기도를 안정화시키고 상기도가 허탈 및 폐쇄되지 않도록 할 수 있다.　 더욱이, 코골이는 또한 상기도의 안정화 메카니즘을 통해 억제될 수 있다.
단순 코골이의 경우, 상기도의 폐쇄는 없다.　 상기도의 협소화에 의해, 흡기 및 호기의 유속이 증가한다.　 이는 이완 근육과 함께, 기류에서 구강 및 인후의 연부 조직의 떨림을 초래한다.　 이러한 약간의 진동이 전형적인 코골이 소리를 발생시킨다.
폐쇄성 코골이 (상기도 저항 증후군, 심한 코골이, 저호흡 증후군)는 수면 동안 상기도의 반복적 부분 폐쇄에 의해 발생한다.　 이는 기도 저항성의 증가를 유발하고, 따라서 흉곽내 압력의 상당한 변동과 함께, 호흡일의 증가를 유발한다.　 이에 의해, 흡기 동안 흉곽내 음압 발생은 OSA에서의 완전한 기도 폐쇄의 결과로서 발생하는 값에 도달할 수 있다.　 심장, 순환 및 수면 질에 대한 병리생리학적 효과는 폐쇄성 수면 무호흡에서와 동일하다.　 발병기전은 OSA에서와 동일할 가능성이 있다.　 폐쇄성 코골이는 종종 OSA에 대한 전조를 제공한다 (Hollandt J.H. et al., Upper airway resistance syndrome (UARS)-obstructive snoring. HNO 2000, 48(8): 628-634).
중추성 수면 무호흡 (CSA)은 뇌 기능 교란 또는 호흡 조절 장애의 결과로서 발생한다.　 CSA는 수면 동안 호흡을 위한 구동의 결여를 특징으로 하며, 이는 환기가 불충분하거나 부재하는 반복 기간 및 기체 교환 손상을 초래한다.　 CSA의 여러 징후가 존재한다.　 이들은 높은 고도-유발 주기성 호흡, 특발성 CSA (ICSA), 마약-유발 중추성 무호흡, 비만 저환기 증후군 (OHS), 및 체인-스토크스(Cheyne-Stokes) 호흡 (CSB)을 포함한다.　 다양한 유형의 CSA에 수반되는 정확한 촉발 메카니즘은 상당히 다양할 수 있지만, 수면 동안의 불안정한 환기 구동이 주요한 기저 특색이다 (Eckert D.J. et al., Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment. Chest 2007, 131(2): 595-607).
US 2018/0235934 A1은 설하 운동뉴런 흥분성을 촉진하기 위한 작용제를 사용하여 폐쇄성 수면 무호흡과 같은 장애를 치료하는 방법을 기재한다.　 설하 운동뉴런 흥분성을 촉진하기 위한 작용제로서 중추 노르아드레날린 뉴런의 탈억제제 및/또는 자극제가 기재되어 있다.　 일부 실시양태에서, 중추 노르아드레날린성 뉴런의 탈억제제는 알파2-아드레날린수용체 길항제, 예컨대 요힘빈 또는 알파2-아드레날린수용체 하위유형 A (알파-2A) 길항제 또는 알파2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제이다. 알파2-아드레날린수용체 길항제는 아티파메졸, MK-912, RS-79948, RX 821002, [3H]2-메톡시-이다족산 및 JP-1302로 이루어진 군으로부터 선택된다.
알파2C 아드레날린수용체는 G-단백질 커플링된 수용체의 패밀리에 속한다.　 다양한 알파1-아드레날린수용체 이외에, 3종의 상이한 알파2-아드레날린수용체 하위유형 (알파2A, 알파2B 및 알파2C)이 존재한다.　 이들은 시냅스로부터 유래된 또는 혈액을 통한 내인성 카테콜아민 (에피네프린, 노르에피네프린)에 의한 자극 시 상이한 조직에서의 여러 다양한 생리학적 효과의 매개에 관여한다.　 알파2 아드레날린수용체는 주로 심혈관계 및 중추 신경계에서 중요한 생리학적 역할을 한다.　 알파2A- 및 알파2C-아드레날린수용체는 중추 신경계에서 노르아드레날린의 시냅스전 피드백 억제에 관여하는 주요 자가수용체이다.　 알파2C-아드레날린수용체에서의 노르아드레날린의 효력 및 친화도는 알파2A-아드레날린수용체에 대한 효력 및 친화도보다 더 높다.　 알파2C-아드레날린수용체는 노르아드레날린의 낮은 내인성 농도에서 노르아드레날린 방출을 억제하는 반면, 알파2A-아드레날린수용체는 높은 내인성 노르아드레날린 농도에서 노르아드레날린 방출을 억제한다 (Uys M.M. et al. Therapeutic Potential of Selectively Targeting the α2C-Adrenoceptor in Cognition, Depression, and Schizophrenia - New Developments and Future Perspective. Frontiers in Psychiatry 2017, Aug 14;8:144. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00144. eCollection 2017).
기도 개방성을 유지하기 위한 추가의 메카니즘은 인두 점막에 위치한 음압-감수성 신경 말단/기계수용체에 의존한다. 호흡 주기 동안 작은 음압이 감지되면, 이들 수용체는 음압 반사를 통해 이설근으로 흥분성 운동 신경 출력을 생성한다.
이설근은 폐쇄성 수면 무호흡의 발병기전에서 결정적인 역할을 한다. 이 근육의 활성은 확장 보상 메카니즘의 의미에서 인두의 압력이 감소함에 따라 증가한다. 설하 신경에 의해 신경지배되어, 혀를 전방 및 하방으로 움직여 인두 기도를 넓힌다 [Verse et al., Somnologie 3, 14-20 (1999)]. 상기도의 확장 근육의 긴장은 특히 비강/인두의 기계수용체/신장 수용체를 통해 조정된다 [Bouillette et al., J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]. 심각한 수면 무호흡을 앓고 있는 수면 환자에서, 상기도의 국부 마취 하에 이설근 활성의 추가의 감소를 관찰할 수 있다 [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)].
마취된 돼지의 수면 무호흡 모델에서, 나노몰 범위의, TASK-1 채널을 차단하는 칼륨 채널 차단제의 비강내 투여는 인두 호흡 근조직의 허탈성의 억제 및 상기도의 음압 반사의 감작화를 유발하였다. 칼륨 채널 차단제의 비강내 투여는 상기도에서 기계수용체를 탈분극시키고, 음압 반사의 활성화를 통해 상기도 근조직의 활성을 증가시켜, 상기도를 안정화시키고 허탈을 방지하는 것으로 추정된다. 상기도의 이러한 안정화 덕분에, TASK 채널 차단은 폐쇄성 수면 무호흡 및 또한 코골이에 매우 중요할 수 있다 [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].
TASK (TWIK-관련 산-감수성 K+ 채널) 서브패밀리의 TASK-1 (KCNK3 또는 K2P3.1) 및 TASK-3 (KCNK9 또는 K2P9.1)이 특히 관심대상이다. 기능적으로, 이들 채널은, 전압-비의존성 키네틱의 유지 동안, 이들을 통해 유동하는 "누출" 또는 "백그라운드" 스트림을 갖고, 이들의 활성을 증가 또는 감소시킴으로써 수많은 생리학적 및 병리학적 영향에 반응한다는 것을 특징으로 한다. TASK 채널의 특징적 특색은 세포외 pH의 변화에 대한 민감한 반응이다: 산성 pH에서는 채널이 억제되고, 알칼리성 pH에서는 이들이 활성화된다.
TASK-1 및 TASK-3 채널은 또한 호흡 조절에서 역할을 한다. 두 채널 모두 뇌간의 호흡 중추의 호흡 뉴런, 특히 호흡 리듬을 생성하는 뉴런 (프리-뵈트징어(pre-Boetzinger) 복합체를 갖는 복측 호흡 군)에서, 및 노르아드레날린성 청색 반점에서, 및 또한 솔기핵의 세로토닌성 뉴런에서 발현된다. pH 의존성으로 인해, 여기서 TASK 채널은 세포외 pH의 변화를 상응하는 세포 신호로 번역하는 센서의 기능을 갖는다 [Bayliss et al., Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]. TASK-1 및 TASK-3은 또한 혈액의 pH, O2 및 CO2 함량을 측정하고 신호를 뇌간의 호흡 중추에 전송하여 호흡을 조절하는 말초 화학수용체인 경동맥소체에서 발현된다. TASK-1 녹-아웃 마우스는 저산소증 및 정상산소 고탄산혈증에 대해 감소된 환기 반응 (호흡률 및 1회 호흡량의 증가)을 갖는 것으로 나타났다 [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. 또한, TASK-1 및 TASK-3 채널은 상기도를 개방시켜 유지하는 데 중요한 역할을 하는 제XII 두개 신경인 설하 신경의 운동뉴런에서 확인되었다 [Berg et al., J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].
α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제로서의 아릴 피페라진뿐만 아니라 그의 제조 및 의약으로서의 그의 용도가 WO 03/082866 A1로부터 공지되어 있으며, 여기서 화합물은 스트레스에 의해 파생된 장애, 파킨슨병, 우울증, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 투렛 증후군, 안검연축 또는 다른 초점성 이상긴장증, 정신병을 동반한 측두엽 간질, 약물-유발 정신병, 헌팅톤병, 성 호르몬 수준의 변동으로 인한 장애, 공황 장애, 알츠하이머병 또는 경도 인지 장애와 같은 장애에 대한 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다.　 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료에서의 이들 화합물의 용도에 대해서는 어떠한 개시도 없다.
OSA를 갖는 환자에 대한 현재의 최적 표준 치료는 지속적 기도 양압법 (CPAP)이다.　 기류 터빈 펌프 스플린트에 의해 생성되는 기류 양압은 상기도를 개방하여, 인두 허탈의 모든 잠재적 원인을 역전시킴으로써, 호흡저하, 무호흡 및 수면 단편화를 방지한다.　 불행하게도, OSA를 갖는 전체 환자 중 최대 50%는 장기간의 CPAP를 견디지 못한다 (M. Kohler, D. Smith, V. Tippett et al., Thorax 2010 65(9):829-32: Predictors of long-term compliance with continuous positive airway pressure). 따라서, 수면-관련 호흡 장애, 예컨대 폐쇄성 수면 무호흡의 치료 및/또는 예방을 위한 효과적인 치료제를 발견할 필요성이 여전히 존재한다.　 따라서, 본 발명의 목적은 수면-관련 호흡 장애, 예를 들어 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방을 위한 효과적인 치료제를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제와 TASK1/3 채널 차단제의 조합물이 각각의 치료 단독과 비교하여 개선된 효능으로 상기도 허탈성을 억제하고, 따라서 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에 적합한 것으로 밝혀졌다. α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제와 TASK1/3 채널 차단제의 조합물의 상승작용은 각각의 치료 단독과 비교하여 각각의 치료의 용량을 낮출 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
(여기서
X는 S, N 또는 O를 나타내고;
Y는 N, S 또는 O를 나타내고,
여기서
X가 S를 나타내는 경우에, Y는 N을 나타내고;
Z는 C, O 또는 N을 나타내고,
여기서
X가 N을 나타내고 Y가 N을 나타내는 경우에, Z는 O를 나타내고;
R1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내고,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 할로겐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 페닐은 (C1-C4)-알킬, (C3-C5)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, 시아노, 히드록시 및 할로겐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R2는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있거나,
또는
R2가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, (C3-C4)-시클로알킬 고리를 형성하고,
R3은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R4는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-시클로알킬, 페닐 또는 할로겐을 나타내고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 페닐은 또한 할로겐에 의해 치환될 수 있고,
R5는 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐을 나타내고,
R6은 화학식 a), b), c), d), e), f) 또는 g)의 기를 나타내고,
Figure pct00002
여기서 ***는 인접한 피페리딘 고리에 대한 결합을 표시하고,
여기서 R7은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C4)-시클로알콕시 또는 페닐을 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 (C3-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C4)-시클로알콕시에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 또한 (C3-C4)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 (C3-C4)-시클로알킬은 또한 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 또한 (C3-C4)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 (C3-C4)-시클로알킬은 또한 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,
여기서 (C3-C4)-시클로알콕시는 또한 할로겐에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 R8은 수소 또는 플루오로를 나타내고,
여기서 R9는 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 (C1-C4)-알콕시에 의해 치환될 수 있고,
n은 0 또는 1을 나타내고,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
q는 0, 1 또는 2를 나타냄)
과 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00003
(여기서
고리 Q는 하기 화학식의 피페라진 또는 디아자헤테로비시클릭계를 나타내고,
Figure pct00004
여기서 *는 인접한 CHR'2 기에 대한 결합을 나타내고, **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
W1, W2 또는 W3은 CH 또는 N을 나타내고,
R'1은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있고,
R'2는 (C4-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 고리 CH2 기가 -O-에 의해 대체될 수 있거나,
또는
R'2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b) 또는 (c)의 피리딜 기 또는 화학식 (d), (e), (f) 또는 (g)의 아졸 기를 나타내고,
Figure pct00005
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R'3은 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R'4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 각각 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R'5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소, (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시, 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로-2H-피란-4-일옥시, 모노-(C1-C3)-알킬아미노, 디-(C1-C3)-알킬아미노 또는 (C1-C3)-알킬술파닐을 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R7은 수소, 플루오린, 염소, 브로민, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
R8A 및 R8B는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민, (C1-C3)-알킬, 시클로프로필 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 각각 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R9는 수소, (C1-C3)-알킬 또는 아미노를 나타내고,
하위화학식 (d)에서
Y는 O, S 또는 N(CH3)을 나타내고,
하위화학식 (e) 및 (f)에서
Y는 O 또는 S를 나타내거나,
또는
R'2는 -OR10 또는 -NR11R12 기를 나타내고, 여기서
R10은 (C1-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 [(C3-C6)-시클로알킬]메틸을 나타내고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내고,
R12는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질, 1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 페닐, 및 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸에서의 페닐 기는 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 및 (트리플루오로메틸)술파닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 최대 삼치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 서로 부착되어, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하거나, 또는
R11 및 R12는 서로 부착되어, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 화학식 (c)의 테트라히드로퀴놀린 고리 또는 화학식 (d)의 테트라히드로이소퀴놀린 고리를 형성하고,
Figure pct00006
여기서 **는 카르보닐 기에 대한 결합을 표시함),
및 이들의 염, 용매화물, 및 염의 용매화물.
본 발명은 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00007
(여기서
X는 S, N 또는 O를 나타내고;
Y는 N, S 또는 O를 나타내고,
여기서
X가 S를 나타내는 경우에, Y는 N을 나타내고;
Z는 C, O 또는 N을 나타내고,
여기서
X가 N을 나타내고 Y가 N을 나타내는 경우에, Z는 O를 나타내고;
R1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내고,
여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 할로겐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 페닐은 (C1-C4)-알킬, (C3-C5)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, 시아노, 히드록시 및 할로겐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R2는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있거나,
또는
R2가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, (C3-C4)-시클로알킬 고리를 형성하고,
R3은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R4는, Z가 N 또는 O를 나타내는 경우, 부재하고;
Z가 C를 나타내는 경우에, 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-시클로알킬, 페닐 또는 할로겐을 나타내고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 페닐은 또한 할로겐에 의해 치환될 수 있고,
R5는 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐을 나타내고,
R6은 화학식 a), b), c), d), e), f) 또는 g)의 기를 나타내고,
Figure pct00008
여기서 ***는 인접한 피페리딘 고리에 대한 결합을 표시하고,
여기서 R7은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C4)-시클로알콕시 또는 페닐을 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 (C3-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C4)-시클로알콕시에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 또한 (C3-C4)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 (C3-C4)-시클로알킬은 또한 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 (C1-C4)-알콕시는 또한 (C3-C4)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 (C3-C4)-시클로알킬은 또한 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,
여기서 (C3-C4)-시클로알콕시는 또한 할로겐에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 R8은 수소 또는 플루오로를 나타내고,
여기서 R9는 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 (C1-C4)-알콕시에 의해 치환될 수 있고,
n은 0 또는 1을 나타내고,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
q는 0, 1 또는 2를 나타냄),
과 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00009
(여기서
고리 Q는 하기 화학식의 피페라진 또는 디아자헤테로비시클릭계를 나타내고,
Figure pct00010
여기서 *는 인접한 CHR'2 기에 대한 결합을 나타내고, **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
W1, W2 또는 W3은 CH 또는 N을 나타내고,
R'1은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있고,
R'2는 (C4-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 고리 CH2 기가 -O-에 의해 대체될 수 있거나,
또는
R'2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b) 또는 (c)의 피리딜 기 또는 화학식 (d), (e), (f) 또는 (g)의 아졸 기를 나타내고,
Figure pct00011
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R'3은 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R'4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 각각 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R'5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소, (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시, 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로-2H-피란-4-일옥시, 모노-(C1-C3)-알킬아미노, 디-(C1-C3)-알킬아미노 또는 (C1-C3)-알킬술파닐을 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R7은 수소, 플루오린, 염소, 브로민, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
R8A 및 R8B는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민, (C1-C3)-알킬, 시클로프로필 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 각각 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R9는 수소, (C1-C3)-알킬 또는 아미노를 나타내고,
하위화학식 (d)에서
Y는 O, S 또는 N(CH3)을 나타내고,
하위화학식 (e) 및 (f)에서
Y는 O 또는 S를 나타내거나,
또는
R'2는 -OR10 또는 -NR11R12 기를 나타내고, 여기서
R10은 (C1-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 [(C3-C6)-시클로알킬]메틸을 나타내고,
R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내고,
R12는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질, 1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 페닐, 및 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸에서의 페닐 기는 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 및 (트리플루오로메틸)술파닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 최대 삼치환될 수 있거나,
또는
R11 및 R12는 서로 부착되어, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하거나, 또는
R11 및 R12는 서로 부착되어, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 화학식 (c)의 테트라히드로퀴놀린 고리 또는 화학식 (d)의 테트라히드로이소퀴놀린 고리를 형성하고,
Figure pct00012
여기서 **는 카르보닐 기에 대한 결합을 표시함),
및 이들의 염, 용매화물, 및 염의 용매화물.
화학식 I의 화합물의 가능한 하위군에서,
X는 S를 나타내고,
Y는 N을 나타내고,
Z는 C를 나타내고,
여기서, 생성된 화학식 (h)의 기에서,
Figure pct00013
여기서 *는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고, **는 인접한 피페리딘-고리의 N-원자에 대한 결합을 나타내고,
R4는 수소 또는 클로로를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위군에서,
R1은 피리디닐 또는 페닐을 나타내고,
여기서 피리디닐은 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 페닐은 메틸, 시클로프로필, 메톡시, 시아노, 히드록시, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위군에서,
R1은 3,5-디플루오로피리딘-2-일을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위군에서,
R2는 수소를 나타내거나;
또는
R2가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위군에서,
R6은 화학식 a)의 기를 나타내고,
Figure pct00014
여기서 ***는 인접한 피페리딘-고리에 대한 결합을 나타내고,
R7은 수소를 나타내고,
R'7은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 에톡시, 메톡시메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3-디플루오로시클로부틸메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 시클로프로필메틸, 1-플루오로메틸시클로프로필메톡시메틸, 1-디플루오로메틸시클로프로필메톡시메틸, 1-트리플루오로메틸시클로프로필메톡시메틸, 시클로부틸메톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸옥시메틸, 시클로프로필메톡시메틸, 3,3-디플루오로시클로부틸메톡시메틸, 3-플루오로부틸옥시메틸, 2.2-디플루오로시클로프로필메톡시, 시클로부틸옥시, 3.3-디플루오로시클로부틸옥시, 2-플루오로에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 2-메톡시에틸 또는 tert.-부틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R'7는 서로 부착되어, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위군에서,
R6은 화학식 a)의 기를 나타내고,
Figure pct00015
여기서 ***는 인접한 피페리딘-고리에 대한 결합을 나타내고,
R7은 수소를 나타내고,
R'7은 메틸을 나타내거나,
또는
R7 및 R'7은 서로 부착되어, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위군에서, n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 하위군에서, m은 1이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위군에서, p는 1이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위군에서, q는 2이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 하위군에서, 화합물은 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R*)-3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 또는 N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드이다.
화학식 II의 화합물의 가능한 하위군에서,
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계를 나타내고,
Figure pct00016
여기서 *는 인접한 CHR2 기에 대한 결합을 나타내고, **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
화학식 II의 화합물의 가능한 하위군에서,
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계를 나타내고,
Figure pct00017
여기서 *는 인접한 CHR2 기에 대한 결합을 나타내고, **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 추가의 가능한 하위군에서,
W1은 CH를 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 추가의 가능한 하위군에서,
W2는 CH를 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 추가의 가능한 하위군에서,
W3은 N을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 추가의 가능한 하위군에서,
R'1은 염소, 브로민, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 추가의 가능한 하위군에서,
R'2가 화학식 (a)의 페닐 기를 나타내고,
Figure pct00018
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R5는 플루오린, 염소, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
R'2는 화학식 (b)의 피리딜 기를 나타내고,
Figure pct00019
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R'5는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R6은 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
화학식 II의 화합물의 추가의 가능한 하위군에서, 화합물은 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조-[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논 또는 (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논이다.
화학식 II의 화합물의 추가의 가능한 하위군에서, 화합물은 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 또는 (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논이다.
화학식 (II)의 바람직한 화합물은 4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논이다.
화학식 (II)의 바람직한 화합물은 (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논이다.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
화학식 (I)의 화합물로서,
X, Y 및 Z는 S, N, O 및 C의 군으로부터 선택되어 화학식 h), (i), (j), (k) 또는 (r)의 기를 형성하고,
Figure pct00020
R1은 피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 또는 페닐을 나타내고,
여기서 피리디닐은 (C1-C2)-알킬, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 피라졸릴은 (C1-C2)-알킬, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
여기서 티아졸릴은 클로로에 의해 치환될 수 있고,
여기서 티에닐은 플루오로에 의해 치환될 수 있고,
여기서 페닐은 (C1-C2)-알킬, (C3-C4)-시클로알킬, 메톡시, 시아노, 히드록시, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R2가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고,
R3은 수소 또는 (C1-C2)-알킬을 나타내고;
R4 는 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 브로모, 클로로 또는 페닐을 나타내고;
여기서 페닐은 또한 클로로에 의해 치환될 수 있고,
R5는 수소 또는 플루오로를 나타내고,
R6 은 화학식 a), b'), b"), c'), c") 또는 e)의 기를 나타내고,
Figure pct00021
여기서 ***는 인접한 피페리딘 고리에 대한 결합을 표시하고,
여기서 R7 또는 R'7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-시클로알킬, (C1-C2)-알콕시, (C3-C4)-시클로알콕시, 모노플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 디플루오르메톡시 또는 페닐을 나타내고,
여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 메톡시, n-부톡시, 시클로프로필, 시클로부톡시에 의해 치환될 수 있고, 플루오로에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 메톡시는 또한 시클로프로필, 시클로부틸 또는 트리플루오로에틸에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로프로필은 또한 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
여기서 시클로부틸은 또한 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
여기서 (C1-C2)-알콕시는 또한 (C3-C4)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
여기서 (C3-C4)-시클로알킬은 또한 플루오로에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,
여기서 (C3-C4)-시클로알콕시는 또한 플루오로에 의해 최대 이치환될 수 있고,
여기서 R9는 수소, 메틸, tert.-부틸, 메톡시, 메톡시메틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고,
m은 1 또는 2를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물,
및 화학식 (II)의 화합물로서,
고리 Q는 하기 화학식의 피페라진 또는 디아자헤테로비시클릭계를 나타내고,
Figure pct00022
여기서 *는 인접한 CHR2 기에 대한 결합을 나타내고, **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
W2는 CH를 나타내고,
W1, W3은 CH 또는 N을 나타내고,
R'1은 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, tert.-부틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
R'2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나,
또는
R'2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d) 또는 화학식 (g)의 아졸 기를 나타내고,
Figure pct00023
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R'3은 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R'4는 플루오린, 염소, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R'5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R6은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 이소프로폭시, 시클로부틸옥시 또는 메틸술파닐을 나타내고,
R8A 및 R8B는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고,
R9는 메틸 또는 아미노를 나타내고,
Y는 O 또는 S 또는 N(CH3)을 나타내는 것인
화학식 (II)의 화합물,
및 이들의 염, 용매화물, 및 염의 용매화물.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
화학식 (I)의 화합물로서,
X, Y 및 Z는 S, N, O 또는 C로부터 선택되어 1,3-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴을 형성하고;
R1은 피리디닐, 2-에틸피리디닐, 4,6-디메틸피리디닐, 3,5-디플루오로피리디닐, 3-플루오로피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리디닐, 6-트리플루오로메틸피리디닐, 5-클로로-3-플루오로피리디닐, 3-클로로-5-플루오로피리디닐, 3-메틸피리디닐, 4-메틸피리디닐, 6-메틸피리디닐, 3-클로로피리디닐, 5-클로로피리디닐, 6-트리플루오로메톡시피리디닐, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 5-클로로-2-히드록시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 2-시클로프로필페닐, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸릴, 5-클로로-1,3-티아졸릴, 5-플루오로-2-티에닐을 나타내고;
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
여기서 페닐은 또한 클로로에 의해 치환될 수 있고,
R5는 수소 또는 플루오로를 나타내고,
R6은 화학식 a), c') 또는 c")의 기를 나타내고,
Figure pct00024
여기서 ***는 인접한 피페리딘 고리에 대한 결합을 표시하고,
여기서 R7 또는 R'7은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert.-부틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오르메톡시, 3,3-디플루오로시클로부틸메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필-메톡시메틸, 시클로부틸옥시메틸, 3-플루오로부틸옥시메틸, 3,3-디플루오로시클로부틸-메톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 2,2-디플루오로시클로프로필-메톡시, 시클로부틸옥시, 3,3-디플루오로시클로부틸옥시, 플루오로메틸시클로프로필메톡시, 디플루오로메틸시클로프로필메톡시, 트리플루오로메틸시클로프로필메톡시 또는 플루오로를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고,
m은 1을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물,
및 화학식 (II)의 화합물로서,
고리 Q는 하기 화학식의 피페라진 또는 디아자헤테로비시클릭계를 나타내고,
Figure pct00025
여기서 *는 인접한 CHR2 기에 대한 결합을 나타내고, **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
W2는 CH를 나타내고,
W1, W3은 CH 또는 N을 나타내고,
R'1은 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, tert.-부틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
R'2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나,
또는
R'2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d) 또는 화학식 (g)의 아졸 기를 나타내고,
Figure pct00026
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R'3은 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R'4는 플루오린, 염소, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R'5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R6은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 이소프로폭시, 시클로부틸옥시 또는 메틸술파닐을 나타내고,
R8A 및 R8B는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고,
R9는 메틸 또는 아미노를 나타내고,
Y는 O 또는 S 또는 N(CH3)을 나타내는 것인
화학식 (II)의 화합물,
및 이들의 염, 용매화물, 및 염의 용매화물.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
화학식 (I)의 화합물로서,
X, Y 및 Z가 S, N, O 및 C의 군으로부터 선택되어 1,3-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴을 형성하고,
R1은 피리디닐, 2-에틸피리디닐, 4,6-디메틸피리디닐, 3,5-디플루오로피리디닐, 3-플루오로피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리디닐, 6-트리플루오로메틸피리디닐, 5-클로로-3-플루오로피리디닐, 3-클로로-5-플루오로피리디닐, 3-메틸피리디닐, 4-메틸피리디닐, 6-메틸피리디닐, 3-클로로피리디닐, 5-클로로피리디닐, 6-트리플루오로메톡시피리디닐, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 5-클로로-2-히드록시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 2-시클로프로필페닐, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸릴, 5-클로로-1,3-티아졸릴, 5-플루오로-2-티에닐을 나타내고;
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
여기서 페닐은 또한 클로로에 의해 치환될 수 있고,
R5는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R6은 화학식 a), c') 또는 c")의 기를 나타내고,
Figure pct00027
여기서 ***는 인접한 피페리딘 고리에 대한 결합을 표시하고,
여기서 R7 또는 R'7은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert.-부틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오르메톡시, 3,3-디플루오로시클로부틸메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필-메톡시메틸, 시클로부틸옥시메틸, 3-플루오로부틸옥시메틸, 3,3-디플루오로시클로부틸-메톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 2,2-디플루오로시클로프로필-메톡시, 시클로부틸옥시, 3,3-디플루오로시클로부틸옥시, 플루오로메틸시클로프로필메톡시, 디플루오로메틸시클로프로필메톡시, 트리플루오로메틸시클로프로필메톡시 또는 플루오로를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고,
m은 1을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물,
및 화학식 (II)의 화합물로서,
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계를 나타내고,
Figure pct00028
여기서 *는 인접한 CHR2 기에 대한 결합을 나타내고, **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
W1은 CH를 나타내고,
W2는 CH를 나타내고,
W3은 N을 나타내고,
R'1은 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
R'2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나,
또는
R'2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d), (e) 또는 (f)의 아졸 기를 나타내고,
Figure pct00029
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R5는 플루오린, 염소, 시아노, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R6은 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R7은 (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시 또는 (C1-C3)-알킬술파닐을 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
R9A 및 R9B는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 염소, 브로민, (C1-C3)-알킬 또는 시클로프로필을 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
Y는 O 또는 S를 나타내는 것인
화학식 (II)의 화합물,
및 이들의 염, 용매화물, 및 염의 용매화물.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
화학식 (I)의 화합물로서,
X, Y 및 Z는 S, N, O 및 C의 군으로부터 선택되어 1,3-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴을 형성하고;
R1은 피리디닐, 2-에틸피리디닐, 4,6-디메틸피리디닐, 3,5-디플루오로피리디닐, 3-플루오로피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리디닐, 6-트리플루오로메틸피리디닐, 5-클로로-3-플루오로피리디닐, 3-클로로-5-플루오로피리디닐, 3-메틸피리디닐, 4-메틸피리디닐, 6-메틸피리디닐, 3-클로로피리디닐, 5-클로로피리디닐, 6-트리플루오로메톡시피리디닐, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 5-클로로-2-히드록시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 2-시클로프로필페닐, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸릴, 5-클로로-1,3-티아졸릴, 5-플루오로-2-티에닐을 나타내고;
R2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
여기서 페닐은 또한 클로로에 의해 치환될 수 있고,
R5는 수소 또는 플루오로를 나타내고,
R6은 화학식 a), c') 또는 c")의 기를 나타내고,
Figure pct00030
여기서 ***는 인접한 피페리딘 고리에 대한 결합을 표시하고,
여기서 R7 또는 R'7은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert.-부틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오르메톡시, 3,3-디플루오로시클로부틸메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필-메톡시메틸, 시클로부틸옥시메틸, 3-플루오로부틸옥시메틸, 3,3-디플루오로시클로부틸-메톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 2,2-디플루오로시클로프로필-메톡시, 시클로부틸옥시, 3,3-디플루오로시클로부틸옥시, 플루오로메틸시클로프로필메톡시, 디플루오로메틸시클로프로필메톡시, 트리플루오로메틸시클로프로필메톡시 또는 플루오로를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고,
m은 1을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물,
및 화학식 (II)의 화합물로서,
고리 Q는 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계를 나타내고,
Figure pct00031
여기서 *는 인접한 CHR2 기에 대한 결합을 나타내고, **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
W1은 CH를 나타내고,
W2는 CH를 나타내고,
W3은 N을 나타내고,
R'1은 염소, 브로민, 이소프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
R'2는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나,
또는
R'2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d), (e) 또는 (f)의 아졸 기를 나타내고,
Figure pct00032
여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
R5는 플루오린, 염소, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R6은 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
R7은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 이소프로폭시, 시클로부틸옥시 또는 메틸술파닐을 나타내고,
R9A 및 R9B는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고,
Y는 O 또는 S를 나타내는 것인
화학식 (II)의 화합물,
및 이들의 염, 용매화물, 및 염의 용매화물.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(시클로프로필메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸로-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(플루오로메틸)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)메틸]-4-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오르피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-에틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(디플루오로메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-에틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-{[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]메틸}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(4-클로로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-클로로-5-플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(4-메틸벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-메틸벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-메틸벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3S)-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3S)-3-(플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-(플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{(3S)-3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{(3R)-3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(1S)-1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(1R)-1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오르-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R), (3'R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R), (3'S)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(5-플루오로-2-티에닐)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-(피리딘-4-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-({[1-(플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-({[1-(디플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-({[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3,3-디메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(시클로부틸메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(시클로프로필메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(시클로부틸옥시)메틸]-[1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-에톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{4-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]아제판-1-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-벤질-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-({[3-플루오로부틸]옥시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-(3-{[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3-플루오로피리딘-4-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-메톡시벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2,5-디플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-히드록시벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(2R)-2-페닐프로필]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(4-플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-(피리딘-3-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-(피리딘-3-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-(피리딘-4-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-벤질-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-시클로프로필페닐)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-클로로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(1R)-1-(4-메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-에틸피리딘-4-일)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3S)-3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{(3S)-3-[(시클로부틸옥시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오르피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{(3R)-3-[(시클로부틸옥시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오르피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-이소프로필[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-((4S)-4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-((4R)-4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{(3S)-3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{(3R)-3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(시클로부틸옥시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)옥시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드, N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-(시클로프로필메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-(2-클로로페닐)-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-프로필[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-시클로프로필-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-((3S)-3-에톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-((3R)-3-에톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3S)-3-(시클로부틸메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-(시클로부틸메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 포름산-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(2-플루오로에틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-에틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(3S)-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(3R)-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-페닐[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-플루오로피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-플루오로피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (화학식 (I)의 화합물로서)
및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (II)의 화합물:
(4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-메톡시페닐)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-클로로-5-플루오로페닐)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논, (4-{[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로헥실)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로헥실)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(테트라히드로푸란-3-일)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로부틸)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-메톡시페닐)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-메틸페닐)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메타논, (2-클로로-5-플루오로페닐)(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로헥실)메타논, ((4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로부틸)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-메톡시페닐)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-메톡시페닐)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-메틸페닐)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)[3-(트리플루오로메틸)페닐]메타논, ((4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로-5-메톡시페닐)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-에톡시페닐)메타논, (2-클로로-5-메톡시페닐)(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(테트라히드로-2H-피란-2-일)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-이소프로폭시페닐)메타논, 2-[(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)카르보닐]벤조니트릴, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-이소프로필페닐)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-이소프로필페닐)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(테트라히드로푸란-2-일)메타논, (3-클로로페닐)(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (2-클로로페닐)(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-이소프로폭시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)[6-(시클로부틸옥시)피리딘-2-일]메타논, (3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-에톡시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-2-일]메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논, (4-{[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로부틸)메타논, (5-플루오로-2-메톡시페닐)(4-{[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (2-클로로-5-플루오로페닐)(4-{[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (4-{[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-메톡시페닐)메타논, (2-플루오로페닐)(4-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, 시클로펜틸(4-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (4-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, 시클로펜틸(4-{[2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, 시클로헥실(4-{[2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (2-메톡시페닐)(4-{[2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (6-메톡시피리딘-2-일)(4-{[2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)메타논, (4-(3-{[4-(2-플루오로벤조일)피페라진-1-일]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤조니트릴, 4-[3-({4-[(6-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]피페라진-1-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]벤조니트릴, 4-(3-{[4-(시클로펜틸카르보닐)피페라진-1-일]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤조니트릴, 4-(3-{[4-(시클로헥실카르보닐)피페라진-1-일]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤조니트릴, (4-{[2-(4-tert-부틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-tert-부틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논, (4-{[2-(4-tert-부틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논, 4-(3-{[4-(2-플루오로-5-메톡시벤조일)피페라진-l-일]메틸}이미다조[1-2-a]피리딘-2-일)벤조-니트릴, 4-[3-({4-[(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)카르보닐]피페라진-l-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)벤조니트릴, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3 일]￢메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-tert.-부틸페닐)이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]￢메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시-3-메틸-피리딘-2-일)메타논; tert-부틸 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](시클로펜틸)메타논, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](2-플루오로페닐)메타논, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](2-클로로-5-플루오로페닐)메타논, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](시클로헥실)메타논, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](시클로부틸)메타논, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](3-메톡시페닐)메타논, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](2-메톡시페닐)메타논, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](5-플루오로-2-메톡시페닐)메타논, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](2-메틸페닐)메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](2-플루오로페닐)메타논, (2-클로로-5-플루오로페닐)[5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](시클로헥실)메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](3-메톡시페닐)메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](2-메톡시페닐)메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](5-플루오로-2-메톡시페닐)메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](2-메틸페닐)메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](5-플루오로-2-메틸페닐)메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일][3-(트리플루오로메톡시)페닐]메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일][3-(트리플루오로메틸)페닐]메타논, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (2-플루오로페닐)[5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]메타논, [5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](3-메톡시페닐)메타논, 시클로펜틸[5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]메타논, 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-메틸-N-페닐헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복스아미드, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논, [5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논, Iso부틸 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 벤질 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 시클로펜틸 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 이소프로필 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 3-(트리플루오로메틸)페닐 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 플루오로에틸 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2,4-디플루오로페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복스아미드, 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디플루오로벤질)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복스아미드, 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디메틸페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복스아미드, 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2-플루오로페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복스아미드, 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2-에톡시페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복스아미드, 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복스아미드, 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복스아미드, 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(시클로헥실)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복스아미드, rac-5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(1-페닐에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복스아미드, 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(4-플루오로페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복스아미드, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, 3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]메타논, tert-부틸 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트, tert-부틸 8-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트, tert-부틸 8-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트, tert-부틸 8-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, (-)-[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (-)-(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일]메타논, (-)-[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (-)-(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)[6-(시클로부틸옥시)피리딘-2-일]메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, (3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (+)-[(1R,4R)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (-)-(5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-플루오로페닐)메타논, (+)-(5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-플루오로페닐)메타논, 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(시클로펜틸)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(시클로펜틸)메타논, (-)-(5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-메톡시페닐)메타논, (+)-(5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-메톡시페닐)메타논, (2-클로로-5-플루오로페닐)(5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(시클로헥실)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(시클로부틸)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-메톡시페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-메틸페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메타논, (3-클로로페닐)(5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)[3-(트리플루오로메틸)페닐]메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-메틸페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-에톡시페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(피리딘-4-일)메타논, (-)-(2-플루오로페닐)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (+)-(2-플루오로페닐)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (-)-(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-메톡시페닐)메타논, (+)-(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-메톡시페닐)메타논, (-)-(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (+)-(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, 시클로펜틸(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, 시클로펜틸(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (-)-(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-플루오로페닐)메타논, (+)-(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (2-플루오로페닐)(5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(2-플루오로페닐)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(3-메톡시페닐)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(시클로펜틸)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(2-이소프로필페닐)메타논, (2-클로로-5-메톡시페닐)(7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(3-이소프로필페닐)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(테트라히드로푸란-3-일)메타논, (3-클로로페닐)(7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (8-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(2-플루오로페닐)메타논, (8-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (8-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(3-메톡시페닐)메타논, (8-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(시클로펜틸)메타논, (8-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(시클로펜틸)메타논, (8-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(2-플루오로페닐)메타논, (8-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메타논, (8-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메타논, (8-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(2-메틸페닐)메타논, (8-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(2-메톡시페닐)메타논, (8-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (8-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(시클로헥실)메타논, (2-플루오로페닐)(8-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)메타논, (8-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(시클로펜틸)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-플루오로페닐)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-메톡시페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-메틸페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(시클로부틸)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-플루오로페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-플루오로-2-메톡시페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(시클로헥실)메타논, (2-클로로-5-플루오로페닐)(3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-메톡시페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-메톡시페닐)메타논, (2-플루오로페닐)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-플루오로페닐)메타논, (3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-메톡시페닐)메타논, (3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(시클로펜틸)메타논, (3-클로로페닐)(3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-6-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-6-일)(테트라히드로푸란-2-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-6-일)(시클로펜틸)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-6-일)(2-플루오로페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-6-일)(시클로헥실)메타논, (2-클로로-5-플루오로페닐)(3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-6-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-6-일)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-6-일)(시클로부틸)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-6-일)(3-에톡시페닐)메타논, 시클로펜틸(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-6-일)메타논, (5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (2-플루오로페닐)(5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, tert-부틸 7-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, (7-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(7-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, 5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일](6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일](6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-이소프로필페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-6-일)(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (8-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (8-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(4-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(1,3-티아졸-2-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)메타논, (5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-플루오로페닐)메타논, (5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2-플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디클로로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-펜틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2-메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, N-(4-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2-에틸-6-메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2,5-디메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-시클로헥실-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, N-(2-클로로-6-메틸페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-(2,4-디메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복스아미드, N-(2-클로로-6-메틸페닐)-7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-시클로프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, N-(2-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-메틸-N-페닐-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(모르폴린-4-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N,N-디이소프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-시클로헥실-N-에틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(피롤리딘-1-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-N-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(피페리딘-1-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N,N-디메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-에틸-N-(4-메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, N-(4-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(티오모르폴린-4-일)메타논, 메틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 에틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 시클로펜틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 시클로헥실 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N,N-디에틸-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복스아미드, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(모르폴린-4-일)메타논, 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N,N-디이소프로필-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복스아미드, 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-시클로헥실-N-에틸-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복스아미드, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(피롤리딘-1-일)메타논, 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복스아미드, 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-N-메틸-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복스아미드, 에틸 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트, 시클로펜틸 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트, 프로필 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(피페리딘-1-일)메타논, (5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-(3-클로르-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, tert-부틸 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트, tert-부틸 7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 3-{1-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)[6-(메틸술파닐)피리딘-2-일]메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(시클로펜틸)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일](7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(2-플루오로페닐)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(3-메톡시페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-플루오로페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[6-(메틸술파닐)피리딘-2-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(시클로펜틸)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-메톡시페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(시클로펜틸)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-메톡시페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-플루오로페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-플루오로페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-메톡시페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-이소프로필-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-에틸-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (4-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-2-일)(3-{[2-(4-클로르페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(1,3-티아졸-5-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-메틸-1,3-티아졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(1,3-티아졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]메타논, (3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (2-플루오로페닐)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{1-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, (2-플루오로페닐)(7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일](5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-플루오로페닐)메타논, (5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(시클로펜틸)메타논, (5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-플루오로페닐)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(시클로펜틸)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,4-디플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-시클로프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, N-(3-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디플루오로벤질)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디클로로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,3-디클로로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-에틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, N-(2-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-에틸-6-메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,5-디메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-시클로헥실-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-이소부틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(3,4-디메톡시페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-{4-[(트리플루오로메틸)술파닐]페닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(3-플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-메틸벤질)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-메틸-N-페닐-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N,N-디에틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(모르폴린-4-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N,N-디이소프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-시클로헥실-N-에틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(피롤리딘-1-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-N-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(피페리딘-1-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-에틸-N-(4-메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, N-(4-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N,N-디메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(4-에톡시페닐)-N-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(3-메톡시벤질)-N-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(티오모르폴린-4-일)메타논, 메틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 에틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 시클로펜틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 프로필 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 시클로헥실메틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 시클로헥실 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 2,2-디메틸프로필 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, (5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, tert-부틸 3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, (3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(2-플루오로페닐)메타논, 시클로펜틸(3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논, (3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논, (3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, (5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)(3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논, tert-부틸 6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-2-카르복실레이트, tert-부틸 6-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-2-카르복실레이트, tert-부틸 6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-2-카르복실레이트, (-)-tert-부틸 6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-2-카르복실레이트, tert-부틸 9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-카르복실레이트, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](2-플루오로페닐)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (4-아미노-1,2-옥사디아졸-3-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](2-플루오로페닐)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](2-플루오로페닐)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](2-플루오로페닐)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](2-플루오로페닐)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, 시클로펜틸[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일][6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (2-플루오로페닐)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (2-플루오로페닐)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일][6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, 시클로펜틸[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, [9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일][9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, 시클로펜틸[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, [9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일][9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, 시클로펜틸[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, (-)-(2-플루오로페닐)[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일][6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일][6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](2-플루오로페닐)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](2-플루오로페닐)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](2-플루오로페닐)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메타논, (4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)[3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일]메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](2-플루오로페닐)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](2-플루오로페닐)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.2.2]논-6-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.2.2]논-6-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.2.2]논-6-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.2.2]논-6-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.2.2]논-6-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일]메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일]메타논, [3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일]메타논.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(시클로프로필메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸로-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(플루오로메틸)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로-피리딘-2-일)메틸]-4-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오르피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-에틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(디플루오로메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-에틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-{[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]메틸}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(4-클로로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-클로로-5-플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(4-메틸벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-메틸벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-메틸벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3S)-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3S)-3-(플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-(플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{(3S)-3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{(3R)-3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(1S)-1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(1R)-1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오르-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R), (3'R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R), (3'S)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(5-플루오로-2-티에닐)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-(피리딘-4-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-({[1-(플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-({[1-(디플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-({[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3,3-디메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(시클로부틸메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(시클로프로필메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(시클로부틸옥시)메틸]-[1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-에톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{4-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]아제판-1-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-벤질-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-({[3-플루오로부틸]옥시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-(3-{[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3-플루오로피리딘-4-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-메톡시벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2,5-디플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-히드록시벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(2R)-2-페닐프로필]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(4-플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-(피리딘-3-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-(피리딘-3-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-(피리딘-4-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-벤질-N-메틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-시클로프로필페닐)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(3-클로로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(1R)-1-(4-메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-(2-에틸피리딘-4-일)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3S)-3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{(3S)-3-[(시클로부틸옥시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오르피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{(3R)-3-[(시클로부틸옥시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오르피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-이소프로필[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-((4S)-4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-((4R)-4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{(3S)-3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{(3R)-3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[3-(시클로부틸옥시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)옥시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드, N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-(시클로프로필메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-{3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-(2-클로로페닐)-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-프로필[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-시클로프로필-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-((3S)-3-에톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-((3R)-3-에톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3S)-3-(시클로부틸메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[(3R)-3-(시클로부틸메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 포름산-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(2-플루오로에틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-에틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(3S)-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(3R)-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-페닐[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-플루오로피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-플루오로피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (화학식 (I)의 화합물로서)
및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (II)의 화합물:
tert-부틸 7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트, tert-부틸 7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 3-{1-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)[6-(메틸술파닐)피리딘-2-일]메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(시클로펜틸)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일](7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(2-플루오로페닐)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(3-메톡시페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-플루오로페닐)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[6-(메틸술파닐)피리딘-2-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(시클로펜틸)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-메톡시페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(시클로펜틸)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-메톡시페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-플루오로페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-플루오로페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-메톡시페닐)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (7-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-이소프로필-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-에틸-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (4-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-2-일)(3-{[2-(4-클로르페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(1,3-티아졸-5-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(5-메틸-1,3-티아졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(1,3-티아졸-4-일)메타논, (3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]메타논, (3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (2-플루오로페닐)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{1-[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, (2-플루오로페닐)(7-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]논-9-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일](5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(2-플루오로페닐)메타논, (5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(시클로펜틸)메타논, (5-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(2-플루오로페닐)메타논, (3-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(시클로펜틸)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,4-디플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-시클로프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, N-(3-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디플루오로벤질)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디클로로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,3-디클로로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-에틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, N-(2-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-에틸-6-메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,5-디메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-시클로헥실-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-이소부틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(3,4-디메톡시페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-{4-[(트리플루오로메틸)술파닐]페닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(3-플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2,6-디플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(2-메틸벤질)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-메틸-N-페닐-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N,N-디에틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(모르폴린-4-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N,N-디이소프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-시클로헥실-N-에틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(피롤리딘-1-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-에틸-N-페닐-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-N-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(피페리딘-1-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-에틸-N-(4-메틸페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, N-(4-클로로페닐)-3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-이소프로필-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N,N-디메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(4-에톡시페닐)-N-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-N-(3-메톡시벤질)-N-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(티오모르폴린-4-일)메타논, 메틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 에틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 시클로펜틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 프로필 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 시클로헥실메틸 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 시클로헥실 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 2,2-디메틸프로필 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, (5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, tert-부틸 3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, (3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(2-플루오로페닐)메타논, 시클로펜틸(3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논, (3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논, (3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, (5-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)(3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논, tert-부틸 6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-2-카르복실레이트, (-)-tert-부틸 6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]노난-2-카르복실레이트, tert-부틸 9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-카르복실레이트, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](2-플루오로페닐)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (4-아미노-1,2-옥사디아졸-3-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](2-플루오로페닐)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)[6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, 시클로펜틸[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일][6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (2-플루오로페닐)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (2-플루오로페닐)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일][6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, 시클로펜틸[6-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일]메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, [9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일][9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, 시클로펜틸[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, [9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일][9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, 시클로펜틸[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, (-)-(2-플루오로페닐)[9-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일]메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일][6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, [6-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,6-디아자비시클로[3.2.2]논-2-일][6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](2-플루오로페닐)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메타논, (4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)[3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일]메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](2-플루오로페닐)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [ [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.2.2]논-6-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.2.2]논-6-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,6-디아자비시클로[3.2.2]논-6-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일]메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일]메타논, [3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일]메타논.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태는 본 발명의 조합물에 관한 것으로, 이는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물:
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R*)-3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 및 N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
및
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (II)의 화합물:
(4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-이소프로폭시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (-)-[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (-)-(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일]메타논, (-)-[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (-)-(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일]메타논.
본 발명의 가장 바람직한 실시양태는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물:
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R*)-3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 및 N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
및
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (II)의 화합물:
(3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일]메타논.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물:
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R*)-3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 및 N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
및
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (II)의 화합물:
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논 및 (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물:
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R*)-3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 및 N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
및
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (II)의 화합물:
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, 및 (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
및
(4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화합물들의 조합물에 관한 것이다:
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드,
및
(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논.
본원에 사용된 용어는 하기 나타낸 의미를 갖는다.　 하기 의미에서 사용된 용어 "적어도 하나"는 하나 또는 여럿, 예컨대 하나를 지칭한다.
본원에서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C6)-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 3-헥실을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C3)-알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
본원에서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 (C1-C6)알콕시는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 지칭한다. (C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 3-메틸부톡시 및 n-헥속시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 모노-(C1-C3)-알킬아미노는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기이다. 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노 및 이소프로필아미노를 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 디-(C1-C3)-알킬아미노는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기이다. 예는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N,N-디-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노 및 N,N-디이소프로필아미노를 포함한다.
본 발명의 문맥에서, (C1-C3)-알킬술파닐 [(C1-C3)-알킬티오로도 지칭됨]은 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되어 있는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예는 메틸술파닐, 에틸술파닐, n-프로필술파닐 및 이소프로필술파닐을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, (C3-C6)-시클로알킬은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 시클로알킬 기이다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, (C4-C6)-시클로알킬은 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 시클로알킬 기이다. 예는 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 히드록시(C1-C6)알킬은 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 히드록시 기를 지칭한다.　 히드록시(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2,2-디히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸 및 1-히드록시-1-메틸프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬은 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 (C1-C6)알콕시 기를 지칭한다.　 여러 개의 (C1-C6)알콕시 기가 존재하는 경우, (C1-C6)알콕시 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 1-메틸-2-프로폭시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸 및 4-메톡시부틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 히드록시(C1-C6)알콕시는 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 히드록시 기를 지칭한다.　 히드록시(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 히드록시메톡시, 디히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-히드록시프로폭시, 3-히드록시프로폭시, 2-히드록시부톡시 및 2-히드록시-1-메틸에톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시는, 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 (C1-C6)알콕시 기를 지칭한다. (C1-C6)알콕시 기는 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 메톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-부톡시에톡시, 2,2-디메톡시에톡시, 1-메틸-2-프로폭시에톡시, 2-메톡시프로폭시 및 4-메톡시부톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 할로(C1-C6)알콕시는, 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 할로겐을 지칭한다.　 여러 개의 할로겐이 존재하는 경우에, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다.　 할로(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-브로모에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-브로모프로폭시, 2-클로로프로폭시 및 4-클로로부톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 표현 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물을 지칭한다.
유기 및 무기 산 둘 다와의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 산 부가염은 제약 분야에 공지되어 있다.　 제약상 허용되는 산 부가염의 대표적인 예는 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 술포네이트, 메탄 술포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 아세테이트 및 옥살레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
수화물 또는 용매화물은 본 발명에 따르면 고체 또는 액체 상태에서 분자 화합물 또는 물로의 수화 또는 용매 분자와의 배위에 의하여 복합체를 형성하는 화학식 (I)의 화합물의 형태로서 명시된다.　 수화물의 예는 세스퀴수화물, 1수화물, 2수화물 또는 3수화물이다.　 동등하게, 본 발명에 따른 화합물의 염의 수화물 또는 용매화물이 또한 적합하다.
제약상 허용되는 에스테르는, 적용가능한 경우에, 제약 분야에서 통상적이고 유리 형태의 약리학적 특성을 보유하는 제약상 허용되는 산을 사용하여 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.　 이들 에스테르의 비제한적 예는 지방족 또는 방향족 알콜의 에스테르를 포함한다.　 제약상 허용되는 에스테르의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 벤질에스테르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 화합물의 모든 가능한 기하 이성질체, 예를 들어 Z 및 E 이성질체 (시스 및 트랜스 이성질체)뿐만 아니라 화합물의 모든 가능한 광학 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 그의 범주 내에 포함한다.　 게다가, 본 발명은 개별 이성질체 및 이들의 임의의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물 모두를 그의 범주 내에 포함한다.　 개별 이성질체는 출발 물질의 상응하는 이성질체 형태를 사용하여 수득될 수 있거나 또는 이들은 통상적인 분리 방법에 따라 최종 화합물의 제조 후에 분리될 수 있다.　 광학 이성질체, 예를 들어 거울상이성질체의 이들의 혼합물로부터의 분리를 위해, 통상적인 분해 방법, 예를 들어 분별 결정화가 사용될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물, 그의 제조 및 TASK-1 및 TASK-3 채널의 선택적 차단제로서의 그의 작용, 또는 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료는 일반적으로 WO 2017/097792 A1, WO 2017/097671 A1, WO 2018/015196 A1, WO 2018/228907 A1 및 WO 2018/228909 A1에 개시되어 있고, 특히 화합물은 구체적으로 본 발명의 설명의 명백한 부분이며 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 유효량은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방에 효과적인 화학식 (I)의 화합물의 양을 지칭한다.
본 발명은 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 조합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 수면-관련 호흡 장애 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한, 하나 이상의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제와 조합된 TASK-1 및 TASK-3 채널의 하나 이상의 선택적 차단제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 대상은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 치료 및/또는 예방하는 방법에서의, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 화합물의 조합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 대상은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 적어도 1종의 조합물을 1종 이상의 불활성 비독성의 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약이다.
본 발명은 추가로 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 화합물의 적어도 1종의 조합물을 1종 이상의 불활성 비독성의 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 적어도 1종의 조합물 또는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 적어도 1종의 조합물을 불활성 비독성의 제약상 허용되는 첨가제와 조합하여 포함하는 의약을 전신으로 및/또는 국부로 투여함으로써, 수면-관련 호흡 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 조합물은 단독으로 또는, 필요한 경우에, 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있으며, 단 이 조합은 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용을 유도하지 않는다.　 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 치료하기 위한 목적에 적합한 조합물의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
·호흡 자극제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 테오필린, 독사프람, 니케타미드 또는 카페인;
·정신자극제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 모다피닐 또는 아르모다피닐;
·암페타민 및 암페타민 유도체 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 암페타민, 메탐페타민 또는 메틸페니데이트;
·세로토닌 재흡수 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 플루복사민 또는 트라조돈;
·세로토닌 전구체 예컨대 예로서 및 바람직하게는, L-트립토판;
·선택적 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 벤라팍신 또는 둘록세틴;
·노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 항우울제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 미르타자핀;
·선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 레복세틴 또는 아토목세틴;
·삼환계 항우울제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 아미트립틸린, 프로트립틸린, 독세핀, 트리미프라민, 이미프라민, 클로미프라민 또는 데시프라민;
·무스카린성 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 옥시부티닌;
·GABA 효능제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 바클로펜;
·글루코코르티코이드 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 플루티카손, 부데소니드, 베클로메타손, 모메타손, 틱소코르톨 또는 트리암시놀론;
·칸나비노이드 수용체 효능제;
·카르보안히드라제 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 아세타졸아미드, 메타졸아미드 또는 디클로펜아미드;
·오피오이드 및 벤조디아제핀 수용체 길항제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 플루마제닐, 날록손 또는 날트렉손;
·콜린에스테라제 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 네오스티그민, 피리도스티그민, 피소스티그민 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민;
·식욕 억제제 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 시부트라민, 토피라메이트, 펜테르민, 리파제 억제제 또는 칸나비노이드 수용체 길항제;
·미네랄로코르티코이드 수용체 길항제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합물을 무스카린성 수용체 길항제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 이뇨제, 코르티코스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 포함하는 의약.
본 발명의 바람직한 대상은 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물, 및 무스카린성 수용체 길항제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 이뇨제, 코르티코스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 다른 활성 화합물의 조합물을 포함하는 조합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 대상은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 조합물을 무스카린성 수용체 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 무스카린성 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 옥시부티닌과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논 또는 피네레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 이뇨제, 예로서 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 예로서 및 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베타메타손, 베클로메타손, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 플루티카손과 조합되어 투여된다.
필요한 경우에, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 아릴 피페라진은 또한 1종 이상의 의료 기술 장치 또는 보조기의 사용과 함께 사용될 것이며, 단 이것은 원치 않는 허용되지 않는 부작용을 유도하지 않는다.　 그러한 조합된 적용에 적합한 의료 장치 및 보조기는, 예로서 및 바람직하게는 하기이다:
·기도 양압 환기를 위한 장치 예컨대 예로서 및 바람직하게는, CPAP (지속적 기도 양압) 장치, BiPAP (양단식 기도 양압) 장치 및 IPPV (간헐적 양압 환기) 장치;
·설하 신경의 신경자극기;
·구강내 보조기 예컨대 예로서 및 바람직하게는, 돌출 브레이스(brace);
·비강 일회용 밸브;
·비강 스텐트.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 치환된 헤테로시클릭 카르복스아미드 및 화학식 (II)의 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다.　 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 폐내 (흡입성), 비강, 비강내, 인두, 설측, 설하, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 대상은 경구, 비경구, 폐, 폐내 (흡입성), 비강, 비강내, 인두, 설측, 설하, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해 또는 이식물 또는 스텐트로서 전신 및/또는 국부 투여하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 조합물을 포함하는 제약 조성물이다.　 바람직한 투여는 경구, 비강 및 인두 경로이다.
이들 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 최신 기술에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예컨대 예를 들어 정제 (비코팅 정제, 또는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 위액-내성 또는 지연 용해 또는 불용성 코팅을 갖는 코팅 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 수행될 수도 있고 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여), 또는 흡수를 수반하여 수행될 수도 있다 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 투여).　 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로의 경우, 예를 들어 흡입 제제 (분말 흡입기 및 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 인두 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 경구 또는 안과용 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕성 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 플라스터), 밀크, 페이스트, 폼, 살포용 분말, 임플란트 또는 스텐트가 적합하다.
경구 또는 비강 및 인두 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다.　 이는 불활성 비독성의 제약상 적합한 첨가제와 혼합하여 공지된 방식 그 자체로 수행될 수 있다.　 이들 첨가제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스 또는 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어 산화철과 같은 무기 안료) 및 향 또는 냄새 교정제를 포함한다.
일반적으로, 경구 투여시에 유효한 결과를 얻기 위해서는, 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 10 mg/kg (체중)의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 비강 또는 인두 투여시, 투여량은 약 0.01 μg/kg 내지 1000 μg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 μg/kg (체중)이다. 그럼에도 불구하고, 때로는 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개체 반응, 제제의 성질 및 투여가 실시되는 시간 또는 간격에 따라 상기 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다.　 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있지만, 다른 경우에서는 상기 언급된 상한치를 초과해야 한다.　 보다 많은 양을 투여하는 경우에는 이들을 하루에 걸쳐 여러 개별 투여량으로 나누는 것이 권장될 수 있다.
본 발명의 추가의 대상은 화학식 (I)의 화합물의 전신 투여와 화학식 (II)의 화합물의 국부 투여의 조합이다.
이러한 목적을 위해, 화학식 (I)의 화합물은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 폐내 (흡입), 비강, 비강내, 인두, 설측, 설하, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있고, 화학식 (II)의 화합물은 예를 들어 비강, 비강내, 인두, 설측, 설하 및 협측 경로에 의해 투여될 수 있다.
바람직한 투여는 화학식 (I)의 화합물에 대한 경구 경로 및 화학식 (II)의 화합물에 대한 비강 및 인두 경로이다.
경구 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예컨대 예를 들어 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 위액-내성 또는 지연 용해 또는 불용성 코팅), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 적합하다.
비강 및 인두 투여 경로의 경우, 예를 들어 점비제, 용액 또는 스프레이, 인두 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제 또는 경구 제제가 적합하다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 설명한다.　 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
실시예
화학식 (I)의 화합물의 합성은 이 섹션에 기재되어 있다.
약어 및 두문자어:
Figure pct00033
Figure pct00034
LC-MS, GC-MS 및 HPLC 방법
방법 1 (LC-MS):
MS 기기 유형: 써모 사이언티픽 FT-MS; 기기 유형 UHPLC+: 써모 사이언티픽 얼티메이트 3000; 칼럼: 워터스, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 이동상 A: 물 1 l + 0.01% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 오븐: 50℃; 유량: 0.90 ml/분; UV 검출: 210 nm/최적 통합 경로 210-300 nm.
방법 2 (LC-MS):
MS 기기 유형: 워터스 TOF 기기; UPLC 기기 유형: 워터스 액퀴티 I-클래스; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.100 ml; 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.100 ml; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (GC-MS):
기기: 써모 사이언티픽 DSQII, 써모 사이언티픽 트레이스 GC 울트라; 칼럼: 레스텍 RTX-35MS, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 헬륨을 사용한 일정한 유량: 1.20 ml/분; 오븐: 60℃; 유입구: 220℃; 구배: 60℃, 30℃/분 → 300℃ (3.33분 동안 유지).
방법 4 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (LC-MS):
기기: 워터스 싱글 쿼드 MS 시스템; 기기 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 워터스 BEH C18 1.7 μ 50 x 2.1 mm; 이동상 A: 물 1 l + (25% 농도 암모니아)/l 1.0 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l; 구배: 0.0분 92% A → 0.1분 92% A → 1.8분 5% A → 3.5분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.45 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC-MS):
MS 기기: 워터스 SQD2 HPLC 기기: 워터스 UPLC; 칼럼: 조르박스 SB-Aq (애질런트), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm; 이동상 A: 물 + 0.025% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 (ULC) + 0.025% 포름산; 구배: 0.0분 98%A - 0.9분 25%A - 1.0분 5%A - 1.4분 5%A - 1.41분 98%A - 1.5분 98%A; 오븐: 40℃; 유량: 0.600 ml/분; UV 검출: DAD; 210 nm.
방법 7 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm.
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입).
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
방법 8 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm.
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입).
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 63 ml, 이동상 B 0 내지 2분 7 ml, 이동상 A 2 내지 10분 63 ml에서 39 ml 및 이동상 B 7 ml에서 31 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
방법 9 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm.
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입).
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
방법 10 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm.
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입).
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 39 ml, 이동상 B 0 내지 2분 31 ml, 이동상 A 2 내지 10분 39 ml에서 15 ml 및 이동상 B 31 ml에서 55 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
방법 11 (정제용 HPLC):
기기: 아비메드 길슨 305; 칼럼: 레프로실 C18 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-3분 10% B, 3-27분 10% B → 95% B, 27-34.5분 95% B, 34.5-35.5분 95% B → 10% B, 35.5-36.5분 10% B; 유량: 50 ml/분; 실온; UV 검출: 210 nm.
방법 12 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 95% A → 6.0분 5% A → 7.5분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 210 nm.
추가의 세부사항:
하기 1H NMR 신호의 커플링 패턴의 기재는 해당 신호의 시각적 외관에 의해 안내되며, 반드시 엄격한, 물리적으로 정확한 해석에 상응하지는 않는다. 일반적으로, 언급된 화학적 이동은 해당 신호의 중앙을 지칭하고; 넓은 다중선의 경우에, 간격이 일반적으로 주어진다.
융점 및 용융 범위는, 언급된 경우에, 보정되지 않는다.
반응 생성물이 연화처리, 교반 또는 재결정화에 의해 수득된 경우에, 크로마토그래피에 의해 각각의 모액으로부터 추가량의 생성물을 단리하는 것이 빈번하게 가능하였다. 그러나, 총 수율의 대부분이 단지 그 단계에서 단리되는 것이 아닌 한, 이러한 크로마토그래피의 기재는 하기에 생략된다.
제조가 이하에 명시적으로 기재되지 않은 모든 반응물 또는 시약은 일반적으로 접근가능한 공급원으로부터 상업적으로 구입하였다. 마찬가지로 제조법이 이하에 기재되지 않고 상업적으로 입수가능하지 않거나 일반적으로 접근가능하지 않은 공급원으로부터 수득된 모든 다른 반응물 또는 시약에 대해, 그의 제조법이 기재된 공개된 문헌을 참조한다.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00035
N,N-디이소프로필에틸아민 50.24 ml (288.41 mmol)를 아세토니트릴 450 ml 중 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르복실산 20 g (96.14 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 29.21 g (134.59 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 중 T3P (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드)의 50% 농도 용액 74.4 ml (124.98 mmol)를 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 약 250 ml를 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 후속적으로 소수성 필터 (주름 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리한 다음, 공기 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 27.3 g (81.7 mmol, 이론치의 85%)을 담베이지색 고체로서 수득하였다. 회수된 모액을 감압 하에 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라 바이오타지 스냅-울트라 100 g 칼럼; 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 15 CV에 걸친 구배 (CV = 칼럼 부피) → 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 추가로 정제하였다. 이와 같이 하여 추가 2.1 g (6.28 mmol, 이론치의 6.5%)의 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.59 (d, 2H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.32 (br. t, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.38분; m/z = 333/335 (M+H)+.
실시예 1A와 유사하게, 하기 화합물 실시예 2A 내지 8A를 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 9A
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00039
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 2 g (5.99 mmol)을 THF 30 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 4.88 g (14.96 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 1.29 g (8.98 mmol)을 반응 용액에 계량투입하고, 이를 후속적으로 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 겔에 직접 적용하고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라 바이오타지 스냅-울트라 50 g 칼럼; 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 85:15 → 15 CV에 걸친 구배 (CV = 칼럼 부피) → 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 이어서, 수득된 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.40 g (3.53 mmol, 이론치의 99%)을 담베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.71 (t, 4H), 3.56 (t, 4H), 3.92 (s, 4H), 4.53 (br. d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.74 (t, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 0.73분; m/z = 397 (M+H)+.
실시예 10A
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00040
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 2.3 g (5.80 mmol)을 아세톤 15 ml 중에 용해시키고, 반농축 수성 염산 15 ml를 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 후속적으로 물에 녹였다. 이어서, 수용액을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 반복해서 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.96 g (5.49 mmol, 이론치의 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 2.48-2.56 (t, 4H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 3.82 (t, 4H), 4.54 (br. d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.78 (t, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; m/z = 353 (M+H)+.
실시예 11A
3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]피리딘
Figure pct00041
피리딘-3-올 2 g (21.03 mmol)을 THF 40 ml 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 7.17 g (27.34 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 투명한 용액을 0℃로 냉각시켰다. 추가의 THF 30 ml를 생성된 현탁액에 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 5.53 g (27.34 mmol)을 이 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, THF 10 ml 중에 용해시킨 (디플루오로시클로부틸)메탄올 3.34 g (27.34 mmol)을 적가하고, 첨가 종료 후 빙조를 제거하였다. 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 투명한 황색 용액이 형성되었으며, 이를 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 분리하고, 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 시클로헥산 약 150 ml과 함께 교반하였다. 이어서, 침전된 트리페닐포스핀 옥시드를 흡인 하에 여과하고, 시클로헥산으로 반복해서 세척하였다. 수득된 여과물을 합하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 3.69 g (18.52 mmol, 이론치의 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. 수득된 목적 화합물을 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 2.42-2.55 (m, 2H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H). 4.11 (d, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; m/z = 200 (M+H)+.
실시예 12A
3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]피페리딘 아세테이트 (1:1) (라세미체)
Figure pct00042
3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]피리딘 2.5 g (12.55 mmol)을 빙초산 20 ml 중에 용해시키고, H-큐브 (탈레스나노 H-큐브 프로(ThalesNano H-Cube Pro)TM-1.7)를 사용하여 수소화시켰다.
반응 조건:
촉매: Pd/C 10%; 용매: 빙초산; 카트리지 압력: 수소 80 bar; 유량: 1 ml/분; 온도: 80℃
반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 감압 하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 4.2 g을 황색 오일로서 수득하였다. 목적 화합물을 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
GC-MS (방법 3): Rt = 3.87분; m/z = 205 (M-C2H4O2)+.
실시예 13A
벤질 3-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (라세미체)
Figure pct00043
디클로로메탄 (소량의 4Å 분자체를 반응 용액에 추가로 첨가함) 15 ml 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 1 g (4.29 mmol), 3-(디플루오로메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (1:1) 883 mg (5.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.9 ml (5.14 mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 아세톡시보로히드라이드 1.363 g (6.43 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물의 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 이어서, 분자체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 생성된 여과물을 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 최종적으로 분리한 다음, 수득된 유기 용액을 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.39 g (3.54 mmol, 순도 89%, 이론치의 83%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 목적 화합물을 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; m/z = 353 (M+H)+.
실시예 13A와 유사하게, 실시예 14A 내지 17A의 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 18A
rac-벤질 3-(히드록시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00046
아세트산 (1.8 ml, 32 mmol)을 디클로로메탄 50 ml 중 rac-벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 21.4 mmol) 및 피페리딘-3-일메탄올 (4.94 g, 42.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.45 g, 25.7 mmol)를 반응물에 첨가하고, 교반을 실온에서 계속하였다. 2시간 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 흡인 하에 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이솔루트(Isolute)®에 적용하였다. 이어서, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage)® 이솔레라 원; 칼럼: 스냅 울트라 100 g; DCM/MeOH 구배: 2% MeOH - 20% MeOH; 유량 100 ml/분)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 4.37 g (순도 100%, 이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+.
실시예 19A
rac-벤질 3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00047
아르곤 하에, rac-벤질 3-(히드록시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (5.42 g, 16.3 mmol)를 초기에 디클로로메탄 65 ml에 충전하고, 트리에틸아민 (3.0 ml, 21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 메탄술포닐 클로라이드 (1.5 ml, 20 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 교반을 실온에서 계속하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N 염산, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 6.16 g (순도 100%, 이론치의 92%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 12): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+.
실시예 20A
rac-벤질 3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00048
소듐 메톡시드 용액 (840 μl, 메탄올 중 25%, 3.7 mmol)을 DMF 10 ml 중 rac-벤질 3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (500 mg, 1.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트®에 적용하고, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage)® 이솔레라 원; 칼럼: 스냅 울트라 25 g; DCM/MeOH 구배: 2% MeOH - 20% MeOH; 유량 75 ml/분)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 146 mg (순도 100%, 이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.59분; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+.
실시예 21A
diamix-벤질 (3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00049
아세트산 (1.71 ml, 29.85 mmol)을 디클로로메탄 200 ml 중 rac-벤질 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 19.9 mmol) 및 (3R)-3-메틸피페리딘 (5.4 g, 39.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.06 g, 23.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트®에 적용하고, 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지® 이솔레라 원; 칼럼: 스냅 울트라 100 g; DCM/MeOH 구배: 2% MeOH - 20% MeOH; 유량 100 ml/분)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 5.13 g (순도 55%, 이론치의 42%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+.
실시예 22A
diamix-tert-부틸 (3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00050
(3R)-3-메틸피페리딘 히드로클로라이드 (6.24 g, 46.0 mmol)를 초기에 1,2-디클로로에탄 250 ml에 충전하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (8.0 ml, 46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. rac-tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 23.0 mmol) 및 아세트산 (2.0 ml, 35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.85 g, 27.6 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100 x 30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml로 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml로, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 5.30 g (순도 100%, 이론치의 77%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+.
실시예 23A
rac-벤질 3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00051
아르곤 하에, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (66 μl, 910 μmol)을 초기에 DMF 5 ml에 충전하고, 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 수소화나트륨 (36.5 mg, 순도 60%, 913 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, rac-벤질 3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (250 mg, 609 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 6시간 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 218 mg (순도 81%, 이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.33분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
실시예 24A
rac-벤질 3-({[1-(플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00052
아르곤 하에, [1-(플루오로메틸)시클로프로필]메탄올 (95.1 mg, 913 μmol)을 초기에 DMF 5 ml에 충전하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 수소화나트륨 (36.5 mg, 순도 60%, 913 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, rac-벤질 3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (250 mg, 609 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 204 mg (순도 40%, 이론치의 32%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
실시예 25A
rac-벤질 3-({[1-(디플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00053
아르곤 하에, [1-(디플루오로메틸)시클로프로필]메탄올 (112 mg, 913 μmol)을 초기에 DMF 5 ml에 충전하고, 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 수소화나트륨 (36.5 mg, 순도 60%, 913 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, rac-벤질 3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (250 mg, 609 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 6시간 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 197 mg (순도 51%, 이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+.
실시예 26A
rac-벤질 3-({[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00054
아르곤 하에, [1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄올 (128 mg, 913 μmol)을 초기에 DMF 5 ml에 충전하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 수소화나트륨 (36.5 mg, 순도 60%, 913 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, rac-벤질 3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (250 mg, 609 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 6시간 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 212 mg (순도 58%, 이론치의 44%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.48분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.
실시예 27A
벤질 3,3-디메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00055
아세트산 (74 μl, 1.3 mmol)을 디클로로메탄 7 ml 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 순도 58%, 857 μmol) 및 3,3-디메틸피페리딘 (240 μl, 1.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (218 mg, 1.03 mmol)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 280 mg (순도 81%, 이론치의 80%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+.
실시예 28A
벤질 4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00056
아세트산 (110 μl, 1.9 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.29 mmol) 및 5-아자스피로[2.5]옥탄 (286 mg, 2.57 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (327 mg, 1.54 mmol)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 368 mg (순도 40%, 이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+.
실시예 29A
rac-벤질 4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00057
아세트산 (110 μl, 1.9 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.29 mmol) 및 rac-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄 히드로클로라이드 (354 mg, 1.93 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (327 mg, 1.54 mmol)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 405 mg (순도 61%, 이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+.
실시예 30A
rac-벤질 3-히드록시[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00058
트리에틸아민 (1.8 ml, 13 mmol) 및 아세트산 (740 μl, 13 mmol)을 디클로로메탄 100 ml 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 8.57 mmol) 및 피페리딘-3-올 (1.73 g, 17.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.18 g, 10.3 mmol)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트®에 적용하고, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지® 이솔레라 원; 칼럼: 스냅 울트라 50 g; DCM/MeOH 구배: 2% MeOH - 20% MeOH; 유량 100 ml/분)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.87 g (순도 100%, 이론치의 68%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
실시예 31A
rac-벤질 3-(시클로프로필메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00059
아르곤 하에, rac-벤질 3-히드록시[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (250 mg, 785 μmol)를 초기에 THF 5 ml에 충전하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 수소화나트륨 (47.1 mg, 순도 60%, 1.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, (브로모메틸)시클로프로판 (110 μl, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. (브로모메틸)시클로프로판 (110 μl, 1.2 mmol) 및 수소화나트륨 (47.1 mg, 순도 60%, 1.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 크로마토렉스 C18 10 μm, 250 x 30 mm, 이동상 A=물, B=아세토니트릴; 구배: 0.0분 5% B; 3분 5% B; 20분 50% B; 23분 100% B; 26분 5% B; 유량: 50 ml/분; 0.1% 포름산)에 의해 단리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 68.0 mg (순도 68%, 이론치의 16%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
실시예 32A
rac-벤질 3-[(시클로부틸옥시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00060
아르곤 하에, 시클로부탄올 (72 μl, 910 μmol)을 초기에 DMF 5 ml에 충전하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 수소화나트륨 (36.5 mg, 순도 60%, 913 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, rac-벤질 3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (250 mg, 609 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 290 mg (순도 46%, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
실시예 33A
rac-벤질 3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00061
아르곤 하에, 수소화나트륨 (268 mg, 순도 60%, 6.70 mmol)을 초기에 DMF 25 ml에 충전하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 시클로프로필메탄올 (540 μl, 6.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, rac-벤질 3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (2.50 g, 6.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 시클로프로필메탄올 (540 μl, 6.7 mmol) 및 수소화나트륨 (268 mg, 순도 60%, 6.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18 5 μm 100 x 30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 농도 포름산, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온, 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 63 ml, 이동상 B 0 내지 2분 7 ml, 이동상 A 2 내지 10분 63 ml에서 39 ml 및 이동상 B 7 ml에서 31 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 241 mg (순도 78%, 이론치의 8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
실시예 34A
tert-부틸 4-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00062
아세트산 (72 μl, 1.3 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트 (179 mg, 840 μmol) 및 (3R)-3-메틸피페리딘 (167 mg, 1.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (214 mg, 1.01 mmol)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 흡인 하에 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 215 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 35A
diamix-벤질 3-({[-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00063
아르곤 하에, rac-(2,2-디플루오로시클로프로필)메탄올 (98.7 mg, 913 μmol)을 초기에 DMF 5 ml에 충전하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 수소화나트륨 (36.5 mg, 순도 60%, 913 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, rac-벤질 3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (250 mg, 609 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 343 mg (순도 56%, 이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.
실시예 36A
rac-벤질 3-{[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00064
아르곤 하에, (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 (112 mg, 913 μmol)을 초기에 DMF 5 ml에 충전하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 수소화나트륨 (36.5 mg, 순도 60%, 913 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, rac-벤질 3-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (250 mg, 609 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 6시간 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 287 mg (순도 33%, 이론치의 36%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.44분; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+.
실시예 37A
3-(디플루오로메틸)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (라세미체)
Figure pct00065
벤질 3-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (라세미체) 1.35 g (3.83 mmol)을 에탄올 100 ml 중에 용해시키고, H-큐브 (탈레스나노 H-큐브 프로TM-1.7)를 사용하여 수소화시켰다.
반응 조건:
촉매: Pd/C 10%; 용매: 에탄올; 카트리지 압력: 수소 1 bar; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃
완전한 전환 후, 4 N HCl (디옥산 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 감압 하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여, 1,107 g (3.80 mmol, 이론치의 99%)의 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 목적 화합물을 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
GC-MS (방법 3): Rt = 4.87분; m/z = 218 (M-2HCl)+.
실시예 38A
3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]-1,4'-비피페리딘 (라세미체)
Figure pct00066
벤질 3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (라세미체) 2.7 g (6.39 mmol)을 에탄올 90 ml 중에 용해시키고, H-큐브 (탈레스나노 H-큐브 프로TM-1.7)를 사용하여 수소화시켰다.
반응 조건:
촉매: Pd/C 10%; 용매: 에탄올; 카트리지 압력: 수소 50 bar; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃
반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 감압 하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.27 g (4.40 mmol, 이론치의 69%)을 황색 오일로서 수득하였다. 목적 화합물을 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
GC-MS (방법 3): Rt = 6.42분; m/z = 288 (M)+.
실시예 37A 및 38A와 유사하게, 실시예 39A 내지 41A의 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00067
실시예 42A
rac-3-(메톡시메틸)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00068
rac-벤질 3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (145 mg, 419 μmol)를 초기에 THF 5 ml에 충전하고, 팔라듐 (50.0 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (310 μl, 2.0 M, 630 μmol)을 여과물에 첨가하고, 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 92.0 mg (순도 76%, 이론치의 59%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 3): Rt = 5.45분; MS (ESIpos): m/z = 212 [M-HCl]+.
실시예 43A
diamix-(3R)-3'-플루오로-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00069
합성 방법 1:
diamix-벤질 (3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (5.13 g, 순도 55%, 8.40 mmol)를 초기에 THF 250 ml에 충전하고, 팔라듐 (382 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (6.3 ml, 2.0 M, 13 mmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 교반하고, 고체를 흡인 하에 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.31 g (이론치의 100%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): MS (ESIpos): m/z = 200 [M-2HCl]+.
합성 방법 2:
1,4-디옥산 중 4 M 염산 (22 ml, 4.0 M, 88 mmol)을 디클로로메탄 250 ml 중 diamix-tert-부틸 (3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (5.30 g, 17.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 건조 캐비닛에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 3.47 g (순도 100%, 이론치의 72%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 3): MS (ESIpos): m/z = 200 [M-2HCl]+.
실시예 44A
rac-3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00070
rac-벤질 3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (218 mg, 순도 81%, 526 μmol)를 초기에 THF 12 ml에 충전하고, 팔라듐 (63 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 수소화시켰다. 3.5시간 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (390 μl, 2.0 M, 790 μmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 164 mg (순도 74%, 이론치의 66%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 3): Rt = 5.26분; MS (full ms): m/z = 280 [M-2HCl]+.
실시예 45A
rac-3-({[1-(플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00071
rac-벤질 3-({[1-(플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (204 mg, 순도 40%, 487 μmol)를 초기에 THF 10 ml에 충전하고, 팔라듐 (58 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 수소화시켰다. 2시간 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (370 μl, 2.0 M, 740 μmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 133 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 반응시켰다.
실시예 46A
rac-3-({[1-(디플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00072
rac-벤질 3-({[1-(디플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (197 mg, 순도 51%, 451 μmol)를 초기에 THF 10 ml에 충전하고, 팔라듐 (54 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 수소화시켰다. 1.5시간 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (374 μl, 2.0 M, 680 μmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 112 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 반응시켰다.
실시예 47A
rac-3-({[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00073
rac-벤질 3-({[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (212 mg, 순도 58%, 466 μmol)를 초기에 THF 10 ml에 충전하고, 팔라듐 (56 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 수소화시켰다. 1.5시간 후, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (350 μl, 2.0 M, 700 μmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 129 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 48A
3,3-디메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00074
벤질 3,3-디메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (260 mg, 순도 81%, 637 μmol)를 초기에 THF 18 ml에 충전하고, 팔라듐 (27 mg; 활성탄 상 10%, 255 μmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (478 μl, 2.0 M, 956 μmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 교반하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 180 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 49A
5-(피페리딘-4-일)-5-아자스피로[2.5]옥탄 디히드로클로라이드
Figure pct00075
벤질 4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (368 mg, 순도 40%, 1.12 mmol)를 초기에 THF 32 ml에 충전하고, 팔라듐 (51 mg, 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (840 μl, 2.0 M, 1.7 mmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 교반하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 185 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 50A
rac-1,1-디플루오로-5-(피페리딘-4-일)-5-아자스피로[2.5]옥탄 디히드로클로라이드
Figure pct00076
rac-벤질 4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (405 mg, 순도 61%, 1.11 mmol)를 초기에 THF 32 ml에 충전하고, 팔라듐 (51 mg, 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (840 μl, 2.0 M, 1.7 mmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 교반하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 280 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 51A
rac-3-(시클로프로필메톡시)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00077
rac-벤질 3-(시클로프로필메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (68.0 mg, 순도 68%, 124 μmol)를 초기에 THF 5 ml에 충전하고, 팔라듐 (22 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (93 μl, 2.0 M, 186 μmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 교반하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 51 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 52A
rac-3-[(시클로부틸옥시)메틸]-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00078
rac-벤질 3-[(시클로부틸옥시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (290 mg, 순도 46%, 386 μmol)를 초기에 THF 15 ml에 충전하고, 팔라듐 (41 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (259 μl, 2.0 M, 518 μmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 225 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 53A
rac-3-[(시클로프로필메톡시)메틸]-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00079
rac-벤질 3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (241 mg, 순도 78%, 486 μmol)를 초기에 THF 20 ml에 충전하고, 팔라듐 (58 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (360 μl, 2.0 M, 730 μmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 155 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 54A
4-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]아제판 디히드로클로라이드
Figure pct00080
1,4-디옥산 중 4 M 염산 (2.2 ml, 4.0 M, 8.6 mmol)을 디클로로메탄 5.4 ml 중 tert-부틸 4-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]아제판-1-카르복실레이트 (215 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 237 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 55A
diamix-3-[(3-플루오로부톡시)메틸]-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00081
diamix-벤질 3-({[-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (343 mg, 순도 56%, 446 μmol)를 초기에 THF 25 ml에 충전하고, 팔라듐 (53 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (330 μl, 2.0 M, 670 μmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 218 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 56A
rac-3-{[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]메틸}-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00082
rac-벤질 3-{[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (287 mg, 순도 33%, 217 μmol)를 초기에 THF 15 ml에 충전하고, 팔라듐 (26 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (163 μl, 2.0 M, 325 μmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 286 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 57A
메틸 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00083
2-프로판올 30 ml 중 메틸 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 5 g (22.52 mmol), 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 4.926 g (22.52 mmol) 및 트리에틸아민 9.4 ml (67.55 mmol)를 비점 (오일 조 온도 ~100℃)으로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용액을 회전 증발기를 사용하여 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 및 트리에틸아민 염 14.29 g (조 생성물, 순도 ~34%)을 수득하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.51분; m/z = 324 (M+H)+.
실시예 58A
2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드
Figure pct00084
메틸 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 및 트리에틸아민 염의 혼합물 14.29 g을 물 중에 용해시키고, 1 N NaOH 용액 221 ml를 첨가하였다. 갈색 오일을 분리하고, 이를 THF 50 ml의 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 회전 증발기 상에서 농축 건조시키고, 물에 녹이고, 진한 염산으로 산성화시켰다. 이어서, 용액을 1회 더 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 베이지색 고체 20.54 g을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
조건: 분리는 1 g 부분을 사용하여 수행하였다. RP 칼럼 크로마토렉스 C18, 10 μm; 125x30mm, 아세토니트릴/물 (+0.05% 포름산 5/95 → 20분에 걸친 구배 → 아세토니트릴/물 (+0.05% 포름산) 95/5, 유량 75 ml/분.
최종적으로, 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 4.75 g (12.42 mmol, 이론치의 83%)을 담베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.54분; m/z = 310 (M+H-2HCl)+.
실시예 59A
3-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실산
Figure pct00085
에틸 3-브로모-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 452 μmol) 및 (3R)-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (173 mg, 679 μmol)를 탄산나트륨 용액 (2.0 ml, 2.0 M, 4.0 mmol) 2 ml 중에서 120℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 2 N 염산으로 산성화시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 크로마토렉스 C18 10 μm, 250 x 30 mm, 이동상 A=물, B=아세토니트릴; 구배: 0.0분 5% B; 3분 5% B; 20분 50% B; 23분 100% B; 26분 5% B; 유량: 50 ml/분; 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 25 mg (순도 60%, 이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.47분; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+.
실시예 60A
rac-3-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]피리딘 히드로클로라이드
Figure pct00086
트리페닐포스핀 (2.43 g, 9.25 mmol)을 THF 25 ml 중 피리딘-3-올 (677 mg, 7.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.3 ml, 9.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 후속적으로, THF 5 ml 중 rac-2,2-디플루오로시클로프로판메탄올 (1.00 g, 9.25 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 유성 잔류물을 시클로헥산 75 ml과 함께 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MTBE 50 ml 중에 용해시키고, 염산 (1,4-디옥산 중 4N) 5 ml를 첨가하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, MTBE로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 698 mg (순도 93%, 이론치의 41%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.40분; MS (ESIpos): m/z = 186 [M-HCl]+.
실시예 61A
diamix-3-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]피페리딘 술페이트 히드로클로라이드
Figure pct00087
아르곤 하에, rac-3-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]피리딘 히드로클로라이드 (698 mg, 순도 93%, 2.93 mmol)를 에탄올 35 ml 중에 용해시켰다. 황산 (168 μl, 3.15 mmol) 및 산화백금(IV) (179 mg, 0.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 761 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): MS (ESIpos): m/z = 192 [M-HCl-H2SO4]+.
실시예 62A
3-(시클로부틸옥시)피리딘 히드로클로라이드
Figure pct00088
트리페닐포스핀 (7.17 g, 27.3 mmol)을 THF 70 ml 중 피리딘-3-올 (2.00 g, 21.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.9 ml, 27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 후속적으로, THF 10 ml 중 시클로부탄올 (2.1 ml, 27 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 유성 잔류물을 시클로헥산 150 ml과 함께 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MTBE 100 ml 중에 용해시키고, 염산 (1,4-디옥산 중 4N) 5 ml를 첨가하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, MTBE로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.02 g (순도 51%, 이론치의 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 150 [M-HCl]+.
실시예 63A
rac-3-(시클로부틸옥시)피페리딘 술페이트 히드로클로라이드
Figure pct00089
아르곤 하에, 3-(시클로부틸옥시)피리딘 히드로클로라이드 (2.0 g, 순도 51%, 5.51 mmol)를 에탄올 95 ml 중에 용해시켰다. 황산 (550 μl, 10 mmol) 및 산화백금(IV) (612 mg, 2.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.52 g (이론치의 157%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 4): MS (ESIpos): m/z = 156 [M-HCl-H2SO4]+.
실시예 64A
3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)옥시]피리딘 히드로클로라이드
Figure pct00090
트리페닐포스핀 (2.43 g, 9.25 mmol)을 THF 25 ml 중 피리딘-3-올 (677 mg, 7.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.3 ml, 9.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 후속적으로, THF 5 ml 중 3,3-디플루오로시클로부탄올 (1.00 g, 9.25 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 유성 잔류물을 시클로헥산 150 ml과 함께 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MTBE 100 ml 중에 용해시키고, 염산 (1,4-디옥산 중 4N) 5 ml를 첨가하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, MTBE로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 289 mg (순도 94%, 이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 186 [M-HCl]+.
실시예 65A
rac-3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)옥시]피페리딘 술페이트 히드로클로라이드
Figure pct00091
아르곤 하에, 3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)옥시]피리딘 히드로클로라이드 (298 mg, 1.34 mmol)를 에탄올 12 ml 중에 용해시켰다. 황산 (72 μl, 1.3 mmol) 및 산화백금(IV) (76.3 mg, 336 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 297 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 4): MS (ESIpos): m/z = 192 [M-HCl-H2SO4]+.
실시예 66A
2-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00092
N,N-디이소프로필에틸아민 (680 μl, 3.9 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (1.0 ml, 에틸 아세테이트 중 50%, 1.7 mmol)을 아세토니트릴 10 ml 중 2-브로모-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (250 mg, 1.30 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (283 mg, 1.30 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트®에 적용하고, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지® 이솔레라 원; 칼럼: 스냅 울트라 10 g; Cy/EA 구배: 8% EA - 66% EA; 유량 36 ml/분)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 193 mg (이론치의 46%, 순도 84%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+.
실시예 67A
2-브로모-N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00093
N,N-디이소프로필에틸아민 (630 μl, 3.6 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (930 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 1.6 mmol)을 아세토니트릴 10 ml 중 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르복실산 (250 mg, 1.20 mmol) 및 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)메탄아민 (192 mg, 1.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트®에 적용하고, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지® 이솔레라 원; 칼럼: 스냅 울트라 10 g; Cy/EA 구배: 8% EA - 66% EA; 유량 36 ml/분)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 106 mg (순도 96%, 이론치의 24%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.85분; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
실시예 68A
벤질 (3R)-3-히드록시[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00094
트리에틸아민 (3.0 ml, 21 mmol) 및 아세트산 (740 μl, 13 mmol)을 디클로로메탄 100 ml 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 8.57 mmol) 및 (3R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (2.36 g, 17.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.18 g, 10.3 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트®에 적용하고, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지® 이솔레라 원; 칼럼: 스냅 울트라 50 g; DCM/MeOH 구배: 2% MeOH - 20% MeOH; 유량 100 ml/분)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.79 g (순도 100%, 이론치의 66%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
실시예 69A
벤질 (3R)-3-(시클로프로필메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00095
아르곤 하에, 벤질 (3R)-3-히드록시[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (1.79 g, 5.62 mmol)를 초기에 THF 40 ml에 충전하고, 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 수소화나트륨 (337 mg, 순도 60%, 8.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, (브로모메틸)시클로프로판 (820 μl, 8.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. (브로모메틸)시클로프로판 (820 μl, 8.4 mmol) 및 수소화나트륨 (337 mg, 순도 60%, 8.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 농도 포름산, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 63 ml, 이동상 B 0 내지 2분 7 ml, 이동상 A 2 내지 10분 63 ml에서 39 ml 및 이동상 B 7 ml에서 31 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 100.0 mg (순도 100%, 이론치의 4.8%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
실시예 70A
(3R)-3-(시클로프로필메톡시)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00096
벤질 (3R)-3-(시클로프로필메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (100 mg, 268 μmol)를 초기에 THF 7.5 ml에 충전하고, 팔라듐 (32.1 mg; 활성탄 상 10%)을 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 규조토를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 디에틸 에테르 중 염산 (200 μl, 2.0 M, 400 μmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 교반하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 66 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 71A
rac-2-브로모-N-[1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00097
N,N-디이소프로필에틸아민 (630 μl, 3.6 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (930 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 1.6 mmol)을 아세토니트릴 10 ml 중 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르복실산 (250 mg, 1.20 mmol) 및 rac-1-(2,5-디플루오로페닐)에탄아민 (189 mg, 1.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이솔루트®에 적용하고, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지® 이솔레라 원; 칼럼: 스냅 울트라 10 g; Cy/EA 구배: 8% EA - 66% EA; 유량 36 ml/분)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 148 mg (순도 100%, 이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.81분; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+.
실시예 72A
에틸 4-(2-클로로페닐)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
Figure pct00098
에틸 2-브로모-4-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (150 mg, 433 μmol) 및 (3R)-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (166 mg, 649 μmol)를 합하고, 120℃에서 탄산나트륨 용액 (870 μl, 2.0 M, 1.7 mmol) 중에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 199 mg (순도 95%, 이론치의 98%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+.
실시예 82A
diamix-5-(3-플루오로피페리딘-4-일)-5-아자스피로[2.5]옥탄 디히드로클로라이드
Figure pct00099
1,4-디옥산 중 4 M 염산 (720 μl, 4.0 M, 2.9 mmol)을 디클로로메탄 8 ml 중 diamix-tert-부틸 4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (179 mg, 573 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 162 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 73A
4-(2-클로로페닐)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산
Figure pct00100
에틸 4-(2-클로로페닐)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (199 mg, 444 μmol)를 THF 10 ml 중에 용해시켰다. 수성 수산화나트륨 용액 (4 ml, 2.0 M, 8 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. THF를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 염산으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 160 mg (순도 98%, 이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
실시예 74A
4-브로모-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산
Figure pct00101
2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카르복실산 (150 mg, 523 μmol) 및 (3R)-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (133 mg, 523 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 (1.0 ml, 2.0 M, 2.1 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DCM/MeOH 5:1과 함께 교반하였다. 불용성 염을 흡인 하에 여과하였다. 여과물을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 240 mg (순도 100%, 이론치의 118%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.70분; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
실시예 75A
2-브로모-4-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00102
N,N-디이소프로필에틸아민 (720 μl, 4.1 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (800 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 1.3 mmol)을 아세토니트릴 14 ml 중 2-브로모-4-클로로-1,3-티아졸-5-카르복실산 (250 mg, 1.03 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (291 mg, 1.34 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 250 mg (순도 95%, 이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.79분; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+.
실시예 76A
2-브로모-4-시클로프로필-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00103
N,N-디이소프로필에틸아민 (560 μl, 3.2 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (620 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 1.0 mmol)을 아세토니트릴 11 ml 중 2-브로모-4-시클로프로필-1,3-티아졸-5-카르복실산 (200 mg, 806 μmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (227 mg, 1.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 239 mg (순도 78%, 이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.87분; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
실시예 77A
2-브로모-4-에틸-1,3-티아졸-5-카르복실산
Figure pct00104
메틸 2-브로모-4-에틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (150 mg, 600 μmol)를 THF 3 ml 중에 용해시켰다. 수성 수산화나트륨 용액 (3 ml, 2.0 M, 6 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 2 N 염산으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 100 mg (순도 98%, 이론치의 69%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+.
실시예 78A
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-에틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00105
N,N-디이소프로필에틸아민 (300 μl, 1.7 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (330 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 550 μmol)을 아세토니트릴 5.7 ml 중 2-브로모-4-에틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (100 mg, 424 μmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (120 mg, 550 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 150 mg (순도 95%, 이론치의 93%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+.
실시예 79A
diamix-tert-부틸 4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00106
N,N-디이소프로필에틸아민 (570 μl, 3.3 mmol)을 1,2-디클로로에탄 15 ml 중 rac-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄 히드로클로라이드 (600 mg, 3.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, rac-tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (355 mg, 1.63 mmol) 및 아세트산 (140 μl, 2.5 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (416 mg, 1.96 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 농도 포름산, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 70 ml, 이동상 B 0 내지 2분 0 ml, 이동상 A 2 내지 10분 70 ml에서 55 ml 및 이동상 B 0 ml에서 15 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 264 mg (순도 100%, 이론치의 46%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+.
실시예 80A
diamix-1,1-디플루오로-5-(3-플루오로피페리딘-4-일)-5-아자스피로[2.5]옥탄 디히드로클로라이드
Figure pct00107
1,4-디옥산 중 4 M 염산 (950 μl, 4.0 M, 3.8 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중 diamix-tert-부틸 4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (264 mg, 760 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 혼합물 246 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 및 분석 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 81A
diamix-tert-부틸 4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00108
N,N-디이소프로필에틸아민 (410 μl, 2.4 mmol)을 1,2-디클로로에탄 10 ml 중 5-아자스피로[2.5]옥탄 히드로클로라이드 (350 mg, 2.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, rac-tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (257 mg, 1.19 mmol) 및 아세트산 (100 μl, 1.8 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (416 mg, 1.96 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 농도 포름산, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 70 ml, 이동상 B 0 내지 2분 0 ml, 이동상 A 2 내지 10분 70 ml에서 55 ml 및 이동상 B 0 ml에서 15 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 179 mg (순도 100%, 이론치의 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.53분; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+.
실시예 82A
에틸 5-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00109
N,N-디이소프로필에틸아민 3.67 ml (21.09 mmol)를 아세토니트릴 25 ml 중 에틸 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 1 g (4.22 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 1.077 g (4.22 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 최종적으로 분리한 다음, 수득된 유기 용액을 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.29 g (3.81 mmol, 이론치의 90%)을 적색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.77-0.87 (m, 4H, 0.82 (d, 3H)에서 포함), 1.30 (t, 3H), 1.34-1.46 (m, 1H), 1.48-1.67 (m, 5H), 1.72-1.85 (m, 3H), 2.06 (br. t, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.74 (br. t, 2H), 3.24 (td, 2H), 3.98 (br. d, 2H), 4.34 (q, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; m/z = 339 (M+H)+.
실시예 83A
5-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
Figure pct00110
에틸 5-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 1.52 g (4.49 mmol)을 THF 8 ml 중에 용해시키고, 수산화리튬 538 mg (22.45 mmol)을 첨가한 다음, 물 5 ml를 반응 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 반응 용액을 1 N HCl을 사용하여 pH 7로 조정하고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 호박색 오일 2.95 g을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
조건: 약 1 g의 부분을 사용하여 분리를 수행하였다. RP 칼럼 크로마토렉스 C18, 10 μm; 125x30mm, 아세토니트릴/물 10/90 → 38분에 걸친 구배 → 아세토니트릴/물 90/10, 유량 75 ml/분.
최종적으로, 생성물-함유 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 487 mg (1.57 mmol, 이론치의 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.39분; m/z = 311 (M+H)+.
작업 실시예:
실시예 1:
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00111
물 200 ml 중 2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 13 g (38.91 mmol), (3R)-3-메틸-1,4'-비피페리딘 히드로클로라이드 (1:1) (CAS 등록 번호 1799475-27-6) 8.51 g (38.91 mmol) 및 탄산나트륨 20.62 g (194.53 mmol)을 120℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 상을 후속적으로 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴에 녹이고, 80℃로 가열하고, 교반하면서 다시 실온으로 천천히 냉각시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이어서, 잔류물을 아세토니트릴에 1회 더 녹이고, 다시 재결정화하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 10.75 g (24.68 mmol, 이론치의 63%)을 담베이지색 고체로서 수득하였다. 2개의 모액을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라 바이오타지 스냅-울트라 100 g 칼럼, 이동상: 디클로로메탄 → 20 CV에 걸친 구배 (CV = 칼럼 부피) → 디클로로메탄/메탄올 9:1)에 의해 추가로 정제하였다. 이어서, 수득된 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 이와 같이 하여 추가 3.28 g (7.48 mmol, 이론치의 19%)의 목적 화합물을 담베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.86 (m, 4H, 0.82 (d, 3H)에서 포함), 1.34-1.66 (m, 6H), 1.71-1.81 (m, 3H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.04 (td, 2H), 3.93 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.50분; m/z = 436 (M+H)+.
[α]D 20 = -8.06° (c = 0.430, 메탄올).
실시예 2
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00112
밀폐된 용기에서 물 1 ml 중 2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 60 mg (0.18 mmol), 2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 디히드로클로라이드 51 mg (0.18 mmol) 및 탄산나트륨 95 mg (0.9 mmol)을 160℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 냉각 후, 물을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기 상을 후속적으로 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라 바이오타지 스냅-울트라 10 g 칼럼, 이동상: 에틸 아세테이트 → 5 CV에 걸친 구배 (CV = 칼럼 부피) → 에틸 아세테이트/메탄올 95:5)에 의해 추가로 정제하였다. 이어서, 수득된 생성물 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 62.7 mg (0.13 mmol, 이론치의 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.55-1.65 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 4H), 3.12 (br. t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.01-7.12 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.76 (t, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; m/z = 470 (M+H)+.
실시예 3
2-[3-(시클로프로필메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (라세미체)
Figure pct00113
밀폐된 용기에서 물 1 ml 중 2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 32 mg (0.10 mmol), 3-(시클로프로필메틸)-1,4'-비피페리딘 (라세미체) 22 mg (0.10 mmol) 및 탄산나트륨 31 mg (0.29 mmol)을 120℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 냉각 후, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기 상을 후속적으로 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 하기 방법을 사용하여 정제하였다.
방법 7: 기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입)
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
이와 같이 하여 목적 화합물 40.8 mg (0.09 mmol, 이론치의 88%)을 백색 동결건조물로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): -0.07-0.03 (m, 2H), 0.34-0.43 (m, 2H), 0.60-0.73 (m, 1H), 0.80-0.94 (m, 1H), 0.99-1.14 (m, 2H), 1.32-1.65 (m, 5H), 1.68-1.91 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.44-2.59 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.73 (br. d, 1H), 2.83 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.52 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; m/z = 476 (M+H)+.
실시예 1 내지 3과 유사하게, 실시예 4 내지 14의 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
실시예 15
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00120
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 100 mg (0.28 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, (3R)-3-메톡시피페리딘 65 mg (0.57 mmol) 및 빙초산 24 μl (0.43 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 소듐 아세톡시보로히드라이드 72 mg (0.34 mmol)을 계량투입한 다음, 반응 용액의 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 최종적으로 분리한 다음, 수득된 유기 용액을 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 하기 방법을 사용하여 정제하였다.
방법 8:
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입)
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 63 ml, 이동상 B 0 내지 2분 7 ml, 이동상 A 2 내지 10분 63 ml에서 39 ml 및 이동상 B 7 ml에서 31 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
이와 같이 하여 목적 화합물 62 mg (0.14 mmol, 이론치의 48%)을 백색 동결건조물로서 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.00-1.11 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.77 (br. d, 2H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.98 (t, 1H), 2.11 (t, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.64 (br. d, 1H), 2.94 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (td, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; m/z = 452 (M+H)+.
실시예 16
2-[3-(디플루오로메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (라세미체)
Figure pct00121
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 100 mg (0.28 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, 3-(디플루오로메톡시)피페리딘 (라세미체) 86 mg (0.57 mmol) 및 빙초산 24 μl (0.43 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 소듐 아세톡시보로히드라이드 72 mg (0.34 mmol)을 계량투입한 다음, 반응 용액의 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 최종적으로 분리한 다음, 수득된 유기 용액을 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 하기 방법을 사용하여 정제하였다.
방법 9:
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입)
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
이와 같이 하여 목적 화합물 60 mg (0.12 mmol, 이론치의 44%)을 백색 동결건조물로서 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.27-1.36 (m, 1H), 1.36-1.53 (m, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.90 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 6.57-6.88 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (t, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.91분; m/z = 488 (M+H)+.
실시예 17
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-에틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (라세미체)
Figure pct00122
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 100 mg (0.28 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, 3-에틸피페리딘 (라세미체) 64 mg (0.57 mmol) 및 빙초산 24 μl (0.43 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 소듐 아세톡시보로히드라이드 72 mg (0.34 mmol)을 계량투입한 다음, 반응 용액의 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 최종적으로 분리한 다음, 수득된 유기 용액을 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 하기 방법을 사용하여 정제하였다.
방법 7:
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입)
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
이와 같이 하여 목적 화합물 46 mg (0.10 mmol, 이론치의 36%)을 백색 동결건조물로서 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, 0.85 (t, 3H)에서 포함), 1.09-1.25 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 1H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 3H), 2.08 (br. t 1H), 2.46-2.56 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.04 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (br. t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.67 (t, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; m/z = 450 (M+H)+.
실시예 18
2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00123
N,N-디이소프로필에틸아민 0.46 ml (2.62 mmol)를 아세토니트릴 20 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 200 mg (0.52 mmol) 및 1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄아민 히드로클로라이드 (1:1) 122 mg (0.58 mmol)에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 중 T3P (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드)의 50% 농도 용액 0.34 ml (0.58 mmol)를 반응 용액에 실온에서 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 최종적으로 분리한 다음, 수득된 유기 용액을 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 하기 방법을 사용하여 정제하였다.
방법 7:
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입)
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
이와 같이 하여 목적 화합물 55 mg (0.12 mmol, 이론치의 23%)을 백색 동결건조물로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.74-0.89 (m, 4H, 0.82 (d, 3H)에서 포함), 1.34-1.68 (m, 6H), 1.70-1.84 (m, 3H), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.69-2.80 (m, 2H), 3.06 (td, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.59 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.89 (t, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; m/z = 469 (M+H)+.
실시예 19
2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00124
2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 100 mg (0.26 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 56 mg (0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 피리딘 60 μl에 이어서 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 46 mg (0.26 mmol)을 반응 용액에 계량투입하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 후, 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하였다. 수득된 2상 여과물을 분리하고, 생성된 유기 상을 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 하기 방법을 사용하여 정제하였다.
방법 11:
기기: 아비메드 길슨 305; 칼럼: 레프로실 C18 10 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-3분 10% B, 3-27분 10% B → 95% B, 27-34.5분 95% B, 34.5-35.5분 95% B → 10% B, 35.5-36.5분 10% B; 유량: 50 ml/분; 실온; UV 검출: 210 nm.
이와 같이 하여 목적 화합물 45 mg (0.10 mmol, 이론치의 37%)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.78-0.91 (m, 4H, 0.83 (d, 3H)에서 포함), 1.37-1.69 (m, 6H), 1.73-1.94 (m, 3H), 2.05-2.23 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 2H), 3.06 (br. t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 4.48 (d, 2H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 8.84 (t, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.31분; m/z = 467 (M+H)+.
실시예 20
N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00125
N,N-디이소프로필에틸아민 0.18 ml (1.05 mmol)를 아세토니트릴 10 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 100 mg (0.26 mmol) 및 1-(3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (1:1) 47 mg (0.29 mmol)에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 중 T3P (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드)의 50% 농도 용액 0.17 ml (0.29 mmol)를 실온에서 반응 용액에 계량투입하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 최종적으로 분리한 다음, 수득된 유기 용액을 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 하기 방법을 사용하여 정제하였다.
방법 9:
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입)
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
이와 같이 하여 목적 화합물 5.4 mg (0.01 mmol, 이론치의 5%)을 백색 동결건조물로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.75-0.89 (m, 4H, 0.82 (d, 3H)에서 포함), 1.33-1.68 (m, 6H), 1.71-1.83 (m, 3H), 2.05 (br. t, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.69-2.80 (m, 2H), 3.05 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.56 (dd, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.38 (dt, 1H), 8.69 (t, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.48분; m/z = 418 (M+H)+.
실시예 21
N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00126
N,N-디이소프로필에틸아민 0.18 ml (1.05 mmol)를 아세토니트릴 10 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 100 mg (0.26 mmol) 및 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)메탄아민 46 mg (0.29 mmol)에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 중 T3P (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드)의 50% 농도 용액 0.17 ml (0.29 mmol)를 실온에서 반응 용액에 계량투입하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 최종적으로 분리한 다음, 수득된 유기 용액을 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 하기 방법을 사용하여 정제하였다.
방법 7:
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입)
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
이와 같이 하여 혼합물 45 mg을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라 바이오타지 스냅-울트라 10 g 칼럼; 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:2 → 15 CV에 걸친 구배 (CV = 칼럼 부피) → 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:8)에 의해 추가로 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 16 mg (0.04 mmol, 이론치의 14%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, 0.82 (d, 3H)에서 포함), 1.35-1.67 (m, 6H), 1.72-1.82 (m, 3H), 2.05 (br. t, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.74 (br. t, 2H), 3.05 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.41 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.76 (t, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.68분; m/z = 451/453 (M+H)+.
실시예 22
2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00127
N,N-디이소프로필에틸아민 0.22 ml (1.23 mmol)를 아세토니트릴 10 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 200 mg (0.31 mmol, 순도 59%) 및 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 59 mg (0.34 mmol)에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 중 T3P (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥시드)의 50% 농도 용액 0.2 ml (0.34 mmol)를 실온에서 반응 용액에 계량투입하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 최종적으로 분리한 다음, 수득된 유기 용액을 소수성 필터 (주름형 필터 MN 616 WA 1/4, D = 12.5 cm)를 통해 여과하고, 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 하기 방법을 사용하여 정제하였다.
방법 10:
기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm
이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분, 실온, 파장 200-400 nm, At-칼럼 주입 (완전 주입)
구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 39 ml, 이동상 B 0 내지 2분 31 ml, 이동상 A 2 내지 10분 39 ml에서 15 ml 및 이동상 B 31 ml에서 55 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량.
이와 같이 하여 목적 화합물 25 mg (0.05 mmol, 이론치의 17%)을 백색 동결건조물로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.74-0.89 (m, 4H, 0.82 (d, 3H)에서 포함), 1.33-1.68 (m, 6H), 1.71-1.83 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.06 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.47 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.83 (t, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; m/z = 467 (M+H)+.
실시예 18 내지 22와 유사하게, 실시예 23 내지 37의 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
실시예 38 및 실시예 39
2-[3-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00136
라세미 2-[3-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (실시예 4) 203 mg (0.43 mmol)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 2-프로판올 + 0.2% 디에틸아민/n-헵탄 50:50; 유량: 20 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]:
실시예 38 (거울상이성질체 1):
2-[(3S)-3-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00137
수율: 97 mg
Rt = 4.93분; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 키랄텍 AY-3, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/2-프로판올 + 0.2% 디에틸아민 20:80; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.52분; m/z = 472 (M+H)+.
실시예 39 (거울상이성질체 2):
2-[(3R)-3-(디플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00138
수율: 101 mg
Rt = 6.03분; 화학적 순도 >96%; >94% ee
[칼럼: 키랄텍 AY-3, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/2-프로판올 + 0.2% 디에틸아민 20:80; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.52분; m/z = 472 (M+H)+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.11-1.22 (m, 1H), 1.37-1.54 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.47-2.60 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.72 (br. d, 1H), 2.79 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 5.82-6.06 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.75 (t, 1H).
실시예 40 및 실시예 41
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00139
라세미 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (실시예 6) 144 mg (0.32 mmol)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 에탄올; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 70℃]:
실시예 40 (거울상이성질체 1):
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3S)-3-(플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00140
수율: 71 mg
Rt = 10.94분; 화학적 순도 99%; 99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄셀 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 235 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 0.85분; m/z = 454 (M+H)+.
실시예 41 (거울상이성질체 2):
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-(플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00141
수율: 70 mg
Rt = 12.21분; 화학적 순도 99%; 99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄셀 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 235 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 0.84분; m/z = 454 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.94-1.10 (m, 1H), 1.35-1.55 (m, 3H), 1.61 (br. d, 2H), 1.72-1.92 (m, 3H), 2.03 (t, 1H), 2.16 (br. t, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.80 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
실시예 42 및 실시예 43
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00142
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (실시예 5) 143 mg (0.29 mmol)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 IG, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 에탄올; 유량: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]:
실시예 42 (거울상이성질체 1):
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3S)-3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00143
수율: 67 mg
Rt = 11.22분; 화학적 순도 99%; 99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄셀 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; UV 검출: 235 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; m/z = 490 (M+H)+.
실시예 43 (거울상이성질체 2):
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-(트리플루오로메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00144
수율: 67 mg
Rt = 11.87분; 화학적 순도 99%; >96% ee
[칼럼: 다이셀 키랄셀 IG, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; UV 검출: 235 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; m/z = 490 (M+H)+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.14-1.27 (m, 1H), 1.39-1.57 (m, 3H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.61 (br. t, 1H), 2.81 (br. d, 1H), 2.96 (br. d, 1H), 3.05 (td, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
실시예 44 및 실시예 45
2-{3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00145
2-{3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (실시예 7) 251 mg (0.46 mmol)을 키랄 상에서 정제용 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: n-헵탄/2-프로판올 + 0.2% 디에틸아민 50:50; 유량: 20 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 44 (거울상이성질체 1):
2-{(3R)-3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00146
수율: 93 mg
Rt = 1.50분; 화학적 순도 >99%; 99% ee
[칼럼: 페노메넥스 셀룰로스-1, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 이동상: n-헵탄/2-프로판올 + 0.2% 디에틸아민); 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.63분; m/z = 542 (M+H)+.
실시예 45 (거울상이성질체 2):
2-{(3S)-3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00147
수율: 86 mg
Rt = 2.21분; 화학적 순도 >99%; 99% ee
[칼럼: 페노메넥스 셀룰로스-1, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 이동상: n-헵탄/2-프로판올 + 0.2% 디에틸아민); 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 4): Rt = 0.62분; m/z = 542 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.02-1.12 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 1H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.99 (br. t, 1H), 2.10 (br. t, 1H), 2.21-2.38 (m, 3H), 2.48-2.62 (m, 3H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.95 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.22-3.34 (m, 1H, H2O에 의해 부분적으로 가려짐), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
실시예 46 및 실시예 47
N-[1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (부분입체이성질체 1 및 2)
Figure pct00148
부분입체이성질체 혼합물 N-[1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (실시예 30) 51 mg (0.11 mmol)을 키랄 상 상에서 정제용 HPLC에 의해 부분입체이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: n-헵탄/에탄올 50:50; 유량: 20 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]:
실시예 46 (부분입체이성질체 1):
수율: 20 mg
Rt = 1.32분; 화학적 순도 >99%; 99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 이동상: n-헵탄/에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; m/z = 449 (M+H)+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, 0.82 (d, 3H)에서 포함), 1.34-1.66 (m, 9H, 1.42 (d, 3H)에서 포함), 1.70-1.84 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.68-2.80 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.95 (br. t, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (d, 1H).
실시예 47 (부분입체이성질체 2):
수율: 19 mg
Rt = 1.78분; 화학적 순도 >99%; 99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 이동상: n-헵탄/에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; UV 검출: 220 nm].
LC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; m/z = 449 (M+H)+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.89 (m, 4H, 0.82 (d, 3H)에서 포함), 1.34-1.67 (m, 9H, 1.42 (d, 3H)에서 포함), 1.72-1.84 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 1H, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.69-2.81 (m, 2H), 3.05 (br. t, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (d, 1H).
실시예 48
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00149
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (124 mg, 370 μmol) 및 rac-3-(메톡시메틸)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (123 mg, 순도 75%, 285 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2.0 ml, 2.0 M, 4.0 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 60.0 mg (순도 100%, 이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.51분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.903 (0.47), 0.918 (0.53), 1.389 (0.42), 1.409 (0.44), 1.432 (0.44), 1.445 (0.53), 1.452 (0.88), 1.460 (0.62), 1.465 (0.64), 1.472 (0.94), 1.480 (0.56), 1.578 (1.12), 1.596 (1.00), 1.716 (0.49), 1.755 (1.11), 1.774 (0.96), 1.878 (0.66), 1.895 (1.06), 1.912 (0.56), 2.091 (0.43), 2.106 (0.78), 2.109 (0.78), 2.124 (0.42), 2.483 (0.43), 2.520 (0.42), 2.706 (0.61), 2.724 (0.57), 2.795 (0.63), 2.809 (0.61), 3.018 (0.74), 3.023 (0.88), 3.040 (1.54), 3.043 (1.52), 3.060 (0.87), 3.064 (0.76), 3.129 (0.51), 3.144 (1.48), 3.157 (1.78), 3.159 (1.83), 3.169 (1.56), 3.175 (0.63), 3.184 (0.52), 3.200 (16.00), 3.920 (1.12), 3.941 (1.06), 4.521 (2.22), 4.530 (2.22), 7.828 (5.37), 7.893 (0.59), 7.897 (0.63), 7.910 (0.90), 7.913 (0.94), 7.925 (0.60), 7.929 (0.62), 8.465 (2.32), 8.468 (2.28), 8.701 (0.73), 8.710 (1.47), 8.720 (0.71).
실시예 49
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-3-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00150
N,N-디이소프로필에틸아민 (44 μl, 250 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (66 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 110 μmol)을 아세토니트릴 1 ml 중 3-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실산 (25.0 mg, 84.9 μmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (24.0 mg, 110 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 7.00 mg (순도 100%, 이론치의 20%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.780 (0.59), 0.786 (0.66), 0.813 (14.94), 0.824 (16.00), 0.841 (0.69), 0.847 (0.57), 1.370 (0.56), 1.377 (0.45), 1.391 (1.47), 1.411 (1.58), 1.431 (1.38), 1.437 (1.22), 1.457 (2.49), 1.472 (2.70), 1.493 (1.64), 1.498 (1.66), 1.510 (1.34), 1.516 (1.25), 1.522 (1.29), 1.527 (1.13), 1.567 (1.91), 1.583 (1.19), 1.588 (1.52), 1.618 (1.61), 1.639 (1.55), 1.744 (2.47), 1.760 (5.97), 1.778 (4.64), 2.040 (1.21), 2.055 (2.23), 2.074 (1.19), 2.449 (1.19), 2.467 (2.20), 2.487 (1.30), 2.732 (2.07), 2.746 (3.74), 2.763 (1.77), 2.931 (2.53), 2.949 (4.76), 2.969 (2.54), 3.905 (3.81), 3.927 (3.64), 4.586 (6.49), 4.596 (6.41), 7.930 (1.47), 7.934 (1.53), 7.949 (2.60), 7.962 (1.51), 7.966 (1.50), 8.476 (5.87), 8.479 (5.69), 9.631 (1.76), 9.641 (3.44), 9.651 (1.75).
실시예 50
diamix-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00151
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (200 mg, 599 μmol) 및 diamix-(3R)-3'-플루오로-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (142 mg, 519 μmol)를 합하고, 120℃에서 탄산나트륨 용액 1.2 ml (1.2 ml, 2.0 M, 2.4 mmol) 중에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 192 mg (순도 100%, 이론치의 70%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.807 (8.04), 0.818 (8.54), 0.823 (9.19), 0.833 (9.26), 0.845 (1.26), 0.851 (1.27), 0.865 (0.57), 0.872 (0.48), 1.375 (0.72), 1.396 (0.88), 1.425 (0.72), 1.513 (0.76), 1.524 (0.78), 1.550 (1.22), 1.572 (1.24), 1.578 (1.30), 1.600 (1.01), 1.624 (1.99), 1.639 (1.94), 1.647 (1.92), 1.795 (1.24), 1.817 (0.99), 1.923 (0.96), 1.932 (0.79), 1.940 (1.73), 1.948 (1.32), 1.958 (1.00), 1.964 (0.66), 2.226 (1.04), 2.245 (1.98), 2.264 (1.01), 2.424 (0.59), 2.653 (0.51), 2.730 (2.22), 2.744 (2.48), 2.801 (1.20), 2.813 (1.28), 3.129 (1.00), 3.134 (1.13), 3.154 (1.85), 3.169 (1.17), 3.214 (0.84), 3.226 (1.61), 3.235 (1.14), 3.247 (1.52), 3.261 (0.83), 3.286 (0.43), 3.705 (1.26), 3.726 (1.18), 4.117 (0.76), 4.123 (0.88), 4.136 (1.42), 4.144 (1.43), 4.156 (0.80), 4.162 (0.74), 4.527 (5.54), 4.536 (5.52), 4.691 (0.60), 4.698 (0.88), 4.705 (1.12), 4.713 (0.79), 4.719 (0.57), 4.773 (0.59), 4.779 (0.81), 4.787 (1.13), 4.794 (0.85), 4.801 (0.57), 7.844 (16.00), 7.899 (1.65), 7.903 (1.77), 7.916 (2.25), 7.918 (2.38), 7.931 (1.68), 7.935 (1.72), 8.468 (6.33), 8.472 (6.30), 8.754 (1.79), 8.764 (3.76), 8.773 (1.86).
실시예 51
ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00152
diamix-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 190 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀(Daicel)® 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 20 ml/분; 온도 60℃, 검출: 220 nm)에 의해 입체이성질체로 분리하였다. 7.873분의 체류 시간을 갖는 입체이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 60℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 88 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.72 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 1H), 0.82 (d, 3H).
실시예 52
ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00153
diamix-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 190 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IA, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 20 ml/분; 온도 60℃, 검출: 220 nm)에 의해 입체이성질체로 분리하였다. 10.179분의 체류 시간을 갖는 입체이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 60℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 91 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.72 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.82 (d br, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.53-1.38 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 1H), 0.81 (d, 3H).
실시예 53
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00154
N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol) 및 아세트산 (9.7 μl, 170 μmol)을 디클로로메탄 2.5 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (50.0 mg, 142 μmol) 및 rac-4-메틸아제판 (32.1 mg, 284 μmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (45.1 mg, 213 μmol)를 첨가하고, 실온에서 혼합물의 교반을 계속하였다. 2시간 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 43.0 mg (100% 순도, 이론치의 67%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.874 (16.00), 0.886 (15.94), 1.166 (1.35), 1.173 (2.14), 1.180 (1.44), 1.189 (2.16), 1.195 (1.69), 1.206 (1.49), 1.223 (2.09), 1.240 (2.28), 1.257 (1.07), 1.262 (0.94), 1.417 (1.40), 1.431 (3.73), 1.438 (3.97), 1.451 (4.78), 1.457 (4.63), 1.471 (3.48), 1.478 (2.98), 1.491 (1.13), 1.499 (0.91), 1.566 (1.97), 1.572 (1.71), 1.590 (2.05), 1.609 (1.83), 1.632 (4.40), 1.642 (4.13), 1.649 (3.78), 1.727 (2.59), 1.747 (4.36), 1.766 (2.28), 2.519 (3.82), 2.525 (2.88), 2.567 (1.76), 2.574 (1.84), 2.588 (3.16), 2.594 (2.42), 2.603 (2.38), 2.610 (2.22), 2.636 (3.23), 2.645 (6.11), 2.653 (6.12), 2.664 (4.76), 2.675 (3.65), 2.684 (1.53), 3.020 (3.04), 3.038 (5.45), 3.059 (3.16), 3.327 (0.99), 3.921 (4.02), 3.941 (3.84), 4.523 (7.77), 4.532 (7.71), 7.819 (13.98), 7.877 (1.85), 7.881 (1.92), 7.895 (3.21), 7.897 (3.22), 7.909 (1.86), 7.913 (1.83), 8.458 (6.41), 8.462 (6.13), 8.662 (2.36), 8.671 (4.40), 8.680 (2.29).
실시예 54
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(3-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00155
N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol) 및 아세트산 (9.7 μl, 170 μmol)을 디클로로메탄 2.5 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (50.0 mg, 142 μmol) 및 rac-3-메틸아제판 히드로클로라이드 (42.5 mg, 284 μmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (45.1 mg, 213 μmol)를 첨가하고, 실온에서 혼합물의 교반을 계속하였다. 2시간 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 40.0 mg (순도 100%, 이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.813 (15.55), 0.823 (16.00), 1.127 (0.63), 1.144 (1.47), 1.151 (1.29), 1.168 (1.44), 1.409 (0.90), 1.422 (3.44), 1.428 (3.08), 1.440 (5.99), 1.449 (4.90), 1.461 (3.41), 1.468 (2.80), 1.481 (1.05), 1.561 (1.44), 1.573 (1.70), 1.589 (0.97), 1.610 (3.22), 1.629 (4.80), 1.637 (3.85), 1.648 (2.15), 1.738 (3.86), 1.757 (3.39), 2.188 (2.20), 2.202 (2.24), 2.210 (2.45), 2.224 (2.31), 2.569 (0.93), 2.578 (1.13), 2.591 (2.08), 2.600 (2.09), 2.609 (1.71), 2.630 (1.60), 2.639 (4.89), 2.644 (4.73), 2.660 (4.71), 2.664 (4.78), 2.683 (1.26), 3.018 (2.77), 3.035 (5.01), 3.039 (4.91), 3.056 (2.76), 3.256 (0.45), 3.933 (3.56), 3.953 (3.40), 4.524 (7.13), 4.533 (7.07), 7.819 (13.92), 7.880 (1.63), 7.883 (1.71), 7.896 (2.87), 7.899 (2.96), 7.911 (1.68), 7.915 (1.70), 8.460 (6.36), 8.463 (6.29), 8.662 (2.12), 8.672 (4.27), 8.681 (2.16).
실시예 55
diamix-N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00156
N,N-디이소프로필에틸아민 (182 μl, 105 μmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (86 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 290 μmol)을 아세토니트릴 5 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 (100 mg, 262 μmol) 및 rac-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (45.5 mg, 288 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 12.0 mg (순도 100%, 이론치의 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (0.72), 0.811 (14.96), 0.822 (16.00), 0.843 (0.68), 1.389 (1.55), 1.409 (1.64), 1.440 (14.70), 1.452 (14.49), 1.480 (2.90), 1.502 (2.05), 1.564 (1.99), 1.586 (1.51), 1.615 (1.65), 1.636 (1.56), 1.735 (1.85), 1.753 (4.97), 1.779 (3.32), 2.032 (1.18), 2.049 (2.19), 2.069 (1.17), 2.423 (0.65), 2.466 (1.28), 2.653 (0.49), 2.716 (2.04), 2.731 (3.74), 2.748 (1.88), 3.015 (2.36), 3.036 (4.36), 3.057 (2.38), 3.224 (0.42), 3.249 (0.65), 3.316 (0.89), 3.913 (2.65), 5.317 (0.57), 5.329 (2.00), 5.341 (3.01), 5.353 (1.96), 7.861 (1.44), 7.876 (2.73), 7.893 (1.49), 7.912 (11.30), 8.468 (5.59), 8.531 (3.80), 8.543 (3.75).
실시예 56
N-[(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00157
N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (86 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 290 μmol)을 아세토니트릴 5 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 (100 mg, 262 μmol) 및 1-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (53.2 mg, 288 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 14.0 mg (순도 100%, 이론치의 12%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), 0.146 (0.87), 0.811 (14.60), 0.827 (16.00), 1.475 (2.13), 1.498 (2.88), 1.605 (1.71), 1.729 (1.52), 1.756 (3.69), 1.802 (2.53), 2.051 (1.90), 2.366 (1.52), 2.710 (2.65), 3.041 (2.14), 3.067 (3.51), 3.098 (1.95), 3.937 (2.72), 3.966 (2.56), 4.573 (8.03), 4.588 (7.85), 7.731 (15.89), 7.837 (15.31), 9.094 (1.71), 9.108 (3.31), 9.122 (1.68).
실시예 57
N-[(5-플루오로-2-티에닐)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00158
N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (86 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 290 μmol)을 아세토니트릴 5 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 (100 mg, 262 μmol) 및 1-(5-플루오로-2-티에닐)메탄아민 (37.7 mg, 288 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 12.0 mg (순도 100%, 이론치의 11%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.783 (0.52), 0.790 (0.59), 0.813 (15.03), 0.824 (16.00), 0.843 (0.57), 0.850 (0.47), 1.370 (0.50), 1.391 (1.25), 1.411 (1.35), 1.431 (0.57), 1.454 (0.72), 1.474 (1.98), 1.494 (2.47), 1.511 (1.80), 1.529 (0.96), 1.540 (0.58), 1.565 (1.59), 1.571 (1.23), 1.582 (0.96), 1.587 (1.28), 1.616 (1.32), 1.637 (1.24), 1.737 (1.79), 1.754 (3.23), 1.771 (4.08), 1.788 (2.51), 2.036 (1.05), 2.050 (1.91), 2.054 (1.88), 2.069 (1.04), 2.471 (1.13), 2.477 (0.78), 2.722 (1.66), 2.734 (3.05), 2.752 (1.45), 3.031 (1.84), 3.035 (2.16), 3.052 (3.73), 3.055 (3.70), 3.072 (2.12), 3.077 (1.85), 3.257 (0.59), 3.278 (0.99), 3.927 (2.78), 3.948 (2.65), 4.394 (4.22), 4.398 (4.54), 4.404 (4.54), 4.408 (4.29), 6.512 (3.08), 6.516 (3.37), 6.518 (3.69), 6.522 (3.52), 6.660 (2.25), 6.666 (4.14), 6.672 (2.16), 7.780 (13.01), 8.786 (1.58), 8.796 (3.27), 8.806 (1.66).
실시예 58
2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-(피리딘-4-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00159
N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (86 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 290 μmol)을 아세토니트릴 5 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 (100 mg, 262 μmol) 및 1-(피리딘-4-일)메탄아민 (31.1 mg, 288 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 7.00 mg (순도 100%, 이론치의 7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.48분; MS (ESIneg): m/z = 398 [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.54), 0.796 (1.55), 0.812 (14.81), 0.828 (16.00), 0.855 (0.65), 0.865 (0.55), 0.950 (1.20), 0.966 (1.16), 1.356 (0.44), 1.387 (1.16), 1.417 (1.35), 1.446 (1.24), 1.474 (2.25), 1.499 (2.83), 1.525 (1.95), 1.534 (1.73), 1.563 (1.86), 1.604 (1.82), 1.645 (1.30), 1.731 (1.87), 1.758 (4.55), 1.783 (2.68), 1.796 (2.56), 2.030 (1.05), 2.052 (1.88), 2.058 (1.85), 2.080 (1.06), 2.366 (0.57), 2.473 (1.30), 2.725 (2.30), 2.741 (2.70), 3.031 (2.07), 3.057 (3.71), 3.088 (2.13), 3.932 (2.97), 3.965 (2.79), 4.401 (6.43), 4.416 (6.43), 7.269 (4.34), 7.280 (4.58), 7.849 (13.88), 8.505 (1.83), 8.800 (1.58), 8.815 (3.27), 8.830 (1.59).
실시예 59
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00160
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (118 mg, 353 μmol) 및 rac-3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (164 mg, 순도 75%, 348 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80부피%/20부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 56.0 mg (순도 100%, 이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.64분; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.65), 0.955 (1.56), 0.970 (1.59), 0.988 (0.67), 1.381 (0.58), 1.402 (1.31), 1.420 (1.45), 1.431 (1.19), 1.439 (1.22), 1.452 (2.08), 1.458 (1.80), 1.465 (1.92), 1.471 (3.02), 1.478 (1.98), 1.485 (1.91), 1.492 (2.15), 1.505 (0.81), 1.512 (0.59), 1.589 (3.51), 1.605 (3.09), 1.767 (4.45), 1.952 (1.98), 1.969 (3.12), 1.986 (1.74), 2.133 (1.36), 2.148 (2.51), 2.166 (1.33), 2.513 (2.55), 2.689 (1.93), 2.707 (1.83), 2.776 (2.08), 2.791 (2.00), 3.029 (2.57), 3.049 (4.90), 3.070 (2.56), 3.425 (0.45), 3.443 (7.66), 3.454 (8.96), 3.925 (3.82), 3.947 (3.63), 3.976 (3.33), 3.992 (9.56), 4.008 (9.29), 4.023 (3.00), 4.525 (7.17), 4.534 (7.14), 7.824 (16.00), 7.877 (1.74), 7.881 (1.86), 7.897 (2.97), 7.909 (1.76), 7.913 (1.81), 8.458 (6.85), 8.462 (6.81), 8.666 (2.27), 8.676 (4.58), 8.685 (2.26).
실시예 60
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-({[1-(플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00161
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (75.5 mg, 226 μmol) 및 rac-3-({[1-(플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (133 mg)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80부피%/20부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 10.5 mg (순도 100%, 이론치의 9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.500 (0.62), 0.507 (0.85), 0.526 (0.86), 0.531 (1.03), 1.601 (0.40), 3.051 (0.52), 3.242 (1.08), 3.253 (1.11), 3.279 (2.71), 3.289 (16.00), 3.923 (0.41), 3.943 (0.40), 4.219 (0.96), 4.301 (0.97), 4.524 (0.77), 4.533 (0.76), 7.824 (1.56), 8.459 (0.67), 8.463 (0.68), 8.675 (0.48).
실시예 61
rac-2-[3-({[1-(디플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00162
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 300 μmol) 및 rac-3-({[1-(디플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (112 mg)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80부피%/20부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 49.8 mg (순도 100%, 이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.71분; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.608 (6.75), 0.611 (6.72), 0.725 (3.50), 0.733 (9.17), 0.735 (8.79), 0.743 (2.54), 0.904 (0.57), 0.921 (1.21), 0.936 (1.35), 0.955 (0.59), 1.372 (0.53), 1.391 (1.17), 1.411 (1.22), 1.437 (0.65), 1.444 (0.72), 1.456 (1.67), 1.466 (1.85), 1.476 (2.47), 1.485 (1.95), 1.496 (1.74), 1.515 (0.52), 1.587 (2.51), 1.592 (2.61), 1.599 (2.32), 1.722 (1.44), 1.739 (1.01), 1.759 (2.61), 1.781 (2.25), 1.909 (1.70), 1.926 (2.76), 1.943 (1.48), 2.109 (1.17), 2.125 (2.16), 2.142 (1.16), 2.486 (1.43), 2.522 (1.19), 2.699 (1.73), 2.718 (1.60), 2.791 (1.81), 2.806 (1.75), 3.029 (2.22), 3.050 (4.07), 3.071 (2.19), 3.237 (7.84), 3.248 (8.49), 3.384 (0.66), 3.403 (16.00), 3.422 (0.65), 3.922 (3.21), 3.943 (3.05), 4.524 (6.21), 4.533 (6.24), 5.805 (2.61), 5.901 (5.22), 5.996 (2.47), 7.824 (12.56), 7.878 (1.45), 7.882 (1.55), 7.897 (2.60), 7.910 (1.53), 7.914 (1.57), 8.458 (5.72), 8.462 (5.73), 8.666 (1.94), 8.675 (3.99), 8.684 (2.01).
실시예 62
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-({[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00163
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (110 mg, 329 μmol) 및 rac-3-({[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메톡시}메틸)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (129 mg)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80부피%/20부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 56.0 mg (순도 100%, 이론치의 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.808 (7.29), 0.908 (0.91), 0.926 (1.41), 0.934 (3.81), 0.942 (9.64), 0.953 (2.74), 1.393 (1.17), 1.411 (1.23), 1.432 (0.90), 1.440 (0.99), 1.452 (1.48), 1.460 (2.20), 1.470 (2.07), 1.480 (2.36), 1.500 (0.99), 1.584 (2.93), 1.600 (2.53), 1.721 (1.36), 1.757 (2.85), 1.779 (2.43), 1.907 (1.65), 1.925 (2.68), 1.941 (1.46), 2.110 (1.18), 2.125 (2.13), 2.144 (1.12), 2.482 (1.29), 2.519 (1.31), 2.699 (1.69), 2.717 (1.59), 2.788 (1.78), 2.804 (1.71), 3.031 (2.12), 3.052 (3.86), 3.073 (2.08), 3.233 (0.60), 3.252 (5.22), 3.262 (7.02), 3.456 (0.42), 3.475 (16.00), 3.495 (0.43), 3.920 (3.15), 3.942 (3.00), 4.524 (6.08), 4.533 (6.04), 7.824 (11.55), 7.879 (1.35), 7.883 (1.50), 7.897 (2.52), 7.911 (1.45), 7.914 (1.45), 8.459 (5.46), 8.462 (5.45), 8.666 (1.84), 8.675 (3.81), 8.685 (1.89).
실시예 63
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3,3-디메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00164
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (50.0 mg, 150 μmol) 및 3,3-디메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (52.3 mg)를 초기에 물 1 ml에 충전하였다. 탄산나트륨 (63.4 mg, 599 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80부피%/20부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 39 ml, 이동상 B 0 내지 2분 31 ml, 이동상 A 2 내지 10분 39 ml에서 15 ml 및 이동상 B 31 ml에서 55 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 37.0 mg (순도 100%, 이론치의 55%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.882 (16.00), 1.150 (0.79), 1.160 (1.14), 1.170 (0.89), 1.468 (1.40), 1.479 (1.32), 1.488 (1.33), 1.729 (0.86), 1.747 (0.73), 2.097 (2.01), 2.392 (0.76), 2.473 (0.61), 3.034 (0.54), 3.038 (0.63), 3.056 (1.10), 3.076 (0.63), 3.080 (0.54), 3.902 (0.87), 3.923 (0.82), 4.520 (1.58), 4.529 (1.56), 7.826 (3.86), 7.894 (0.42), 7.898 (0.44), 7.911 (0.63), 7.913 (0.67), 7.926 (0.43), 7.930 (0.43), 8.464 (1.64), 8.468 (1.59), 8.699 (0.51), 8.709 (1.03), 8.719 (0.50).
실시예 64
2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00165
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (200 mg, 599 μmol) 및 5-(피페리딘-4-일)-5-아자스피로[2.5]옥탄 디히드로클로라이드 (180 mg)를 초기에 물 2 ml에 충전하였다. 탄산나트륨 (254 mg, 2.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 108 mg (순도 100%, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.70 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.90 (d br, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 3H), 2.19 (s, 2H) 1.77 (d br, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.24 (t, 2H), 0.28-0.21 (m, 4H).
실시예 65
rac-2-[4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00166
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 299 μmol) 및 rac-1,1-디플루오로-5-(피페리딘-4-일)-5-아자스피로[2.5]옥탄 디히드로클로라이드 (104 mg)를 초기에 물 1 ml에 충전하였다. 탄산나트륨 (127 mg, 1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 62.0 mg (순도 100%, 이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+.
1H.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.71 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.92 (d br, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.78 (t br, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 5H), 1.26-1.14 (m, 2H).
실시예 66
rac-2-[3-(시클로부틸메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00167
N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol) 및 아세트산 (12 μl, 210 μmol)을 디클로로메탄 5 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (50.0 mg, 142 μmol) 및 rac-3-(시클로부틸메톡시)피페리딘 히드로클로라이드 (58.4 mg, 284 μmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (36.1 mg, 170 μmol)를 첨가하고, 실온에서 혼합물의 교반을 계속하였다. 1.5시간 후, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (36.1 mg, 170 μmol)를 첨가하고, 실온에서 혼합물의 교반을 계속하였다. 2시간 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 5.00 mg (순도 100%, 이론치의 7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.009 (0.53), 1.016 (0.59), 1.029 (1.45), 1.036 (1.37), 1.053 (1.53), 1.066 (0.71), 1.074 (0.56), 1.316 (0.60), 1.337 (1.44), 1.357 (1.50), 1.376 (0.65), 1.453 (0.95), 1.472 (2.73), 1.492 (2.83), 1.511 (1.08), 1.610 (1.84), 1.632 (1.99), 1.643 (3.00), 1.657 (3.90), 1.672 (3.26), 1.685 (1.32), 1.759 (3.93), 1.781 (4.11), 1.796 (2.12), 1.808 (3.21), 1.822 (4.29), 1.836 (2.48), 1.840 (1.45), 1.849 (0.87), 1.854 (0.98), 1.867 (0.44), 1.890 (1.64), 1.904 (1.62), 1.919 (1.99), 1.931 (3.81), 1.945 (6.23), 1.953 (3.44), 1.961 (4.23), 1.974 (1.09), 2.059 (1.35), 2.073 (2.48), 2.092 (1.33), 2.403 (1.00), 2.415 (2.19), 2.427 (2.80), 2.440 (2.11), 2.452 (0.94), 2.564 (1.15), 2.652 (2.37), 2.669 (1.88), 2.942 (1.96), 2.954 (1.82), 3.018 (2.55), 3.038 (4.84), 3.058 (2.54), 3.205 (1.36), 3.214 (1.73), 3.221 (2.34), 3.229 (1.64), 3.237 (1.32), 3.244 (0.74), 3.293 (0.74), 3.354 (1.90), 3.365 (2.08), 3.370 (5.42), 3.382 (7.32), 3.394 (5.38), 3.399 (2.01), 3.410 (1.64), 3.929 (3.33), 3.949 (3.21), 4.520 (6.95), 4.530 (6.93), 7.828 (16.00), 7.894 (1.82), 7.898 (1.94), 7.913 (2.92), 7.926 (1.83), 7.930 (1.88), 8.465 (7.15), 8.468 (7.02), 8.701 (2.24), 8.711 (4.57), 8.721 (2.24).
실시예 67
rac-2-[3-(시클로프로필메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00168
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (60.8 mg, 182 μmol) 및 rac-3-(시클로프로필메톡시)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (50.0 mg)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 20.0 mg (순도 100%, 이론치의 22%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.114 (2.20), 0.122 (7.19), 0.129 (7.41), 0.137 (2.33), 0.410 (2.11), 0.416 (6.34), 0.419 (6.12), 0.430 (6.52), 0.433 (6.08), 0.439 (1.85), 0.923 (1.53), 0.935 (2.28), 0.947 (1.44), 1.024 (0.64), 1.038 (1.55), 1.060 (1.59), 1.075 (0.78), 1.316 (0.66), 1.336 (1.50), 1.357 (1.60), 1.376 (0.70), 1.451 (1.00), 1.471 (2.74), 1.482 (2.39), 1.491 (2.85), 1.499 (1.88), 1.511 (1.16), 1.610 (1.97), 1.633 (1.67), 1.758 (3.91), 1.777 (3.38), 1.886 (1.71), 1.900 (1.62), 1.926 (2.05), 1.942 (3.48), 1.959 (2.11), 2.062 (1.42), 2.077 (2.57), 2.095 (1.40), 2.423 (0.62), 2.520 (1.90), 2.558 (1.22), 2.652 (2.62), 2.669 (2.02), 2.943 (2.00), 2.956 (1.92), 3.018 (2.70), 3.037 (5.11), 3.057 (2.70), 3.240 (13.81), 3.251 (14.04), 3.264 (2.67), 3.271 (1.87), 3.280 (1.60), 3.288 (1.56), 3.344 (0.84), 3.927 (3.48), 3.946 (3.30), 4.520 (7.38), 4.529 (7.39), 7.827 (16.00), 7.895 (1.83), 7.899 (1.91), 7.915 (3.15), 7.927 (1.89), 7.931 (1.94), 8.465 (7.46), 8.469 (7.11), 8.702 (2.42), 8.711 (4.84), 8.721 (2.39).
실시예 68
rac-2-{3-[(시클로부틸옥시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00169
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 299 μmol) 및 rac-3-[(시클로부틸옥시)메틸]-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (144 mg)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80부피%/20부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 38.0 mg (순도 100%, 이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.880 (0.72), 0.897 (1.70), 0.913 (1.85), 0.932 (0.78), 1.361 (0.72), 1.381 (1.75), 1.387 (1.75), 1.404 (2.77), 1.418 (3.45), 1.435 (3.99), 1.443 (2.72), 1.450 (3.84), 1.463 (3.80), 1.483 (2.61), 1.574 (4.23), 1.588 (6.01), 1.604 (4.37), 1.622 (1.30), 1.659 (1.93), 1.753 (6.08), 1.761 (6.58), 1.768 (6.61), 1.774 (6.32), 1.804 (0.59), 1.883 (2.18), 1.900 (3.68), 1.917 (1.93), 2.099 (5.66), 2.113 (7.26), 2.131 (2.89), 2.522 (1.55), 2.691 (2.43), 2.709 (2.25), 2.788 (2.57), 2.802 (2.45), 3.022 (3.24), 3.041 (6.13), 3.061 (3.30), 3.084 (4.70), 3.098 (4.88), 3.101 (5.01), 3.111 (4.67), 3.117 (2.12), 3.127 (1.53), 3.294 (0.66), 3.357 (0.67), 3.793 (0.85), 3.805 (3.00), 3.818 (4.35), 3.829 (2.93), 3.842 (0.82), 3.924 (4.69), 3.945 (4.39), 4.520 (8.81), 4.529 (8.73), 7.827 (16.00), 7.896 (1.92), 7.911 (3.69), 7.926 (1.86), 8.464 (7.34), 8.467 (7.27), 8.700 (2.70), 8.709 (5.37), 8.719 (2.66).
실시예 69
rac-2-{3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00170
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (50.9 mg, 152 μmol) 및 rac-3-[(시클로프로필메톡시)메틸]-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (44.0 mg)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 15.0 mg (순도 100%, 이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.118 (2.25), 0.126 (9.10), 0.134 (9.17), 0.142 (2.22), 0.419 (2.38), 0.426 (7.33), 0.427 (7.44), 0.439 (7.57), 0.441 (7.33), 0.448 (1.98), 0.889 (0.73), 0.904 (1.72), 0.922 (2.00), 0.947 (2.51), 0.958 (2.65), 0.969 (1.73), 0.978 (0.81), 1.369 (0.75), 1.388 (1.75), 1.409 (1.76), 1.428 (1.26), 1.435 (1.20), 1.447 (2.46), 1.467 (3.67), 1.487 (2.56), 1.507 (0.71), 1.573 (2.43), 1.579 (2.59), 1.593 (4.27), 1.609 (2.19), 1.705 (1.94), 1.766 (3.63), 1.894 (2.27), 1.911 (3.77), 1.928 (1.94), 2.099 (1.66), 2.114 (3.06), 2.132 (1.60), 2.526 (1.44), 2.701 (2.49), 2.719 (2.26), 2.802 (2.62), 2.817 (2.51), 3.026 (3.23), 3.045 (6.22), 3.064 (3.23), 3.147 (0.41), 3.165 (13.68), 3.176 (13.45), 3.191 (1.65), 3.206 (5.08), 3.219 (9.08), 3.228 (5.08), 3.234 (1.95), 3.244 (1.30), 3.296 (0.60), 3.923 (4.82), 3.944 (4.45), 4.521 (8.96), 4.530 (8.75), 7.827 (16.00), 7.893 (2.03), 7.896 (2.11), 7.911 (3.75), 7.924 (2.05), 7.928 (2.02), 8.464 (8.06), 8.467 (7.70), 8.700 (2.76), 8.710 (5.37), 8.719 (2.62).
실시예 70
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-에톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00171
아세트산 (12 μl, 210 μmol)을 디클로로메탄 5 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (50.0 mg, 142 μmol) 및 rac-3-에톡시피페리딘 (36.7 mg, 284 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (36.1 mg, 170 μmol)를 첨가하고, 실온에서 혼합물의 교반을 계속하였다. 4시간 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 15.0 mg (순도 100%, 이론치의 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.021 (0.44), 1.035 (0.92), 1.042 (0.86), 1.057 (8.38), 1.068 (16.00), 1.080 (8.12), 1.320 (0.40), 1.342 (0.87), 1.360 (0.89), 1.472 (1.63), 1.492 (1.70), 1.511 (0.65), 1.611 (1.11), 1.617 (0.92), 1.627 (0.80), 1.634 (1.00), 1.759 (2.28), 1.778 (1.99), 1.887 (0.97), 1.901 (0.93), 1.935 (1.27), 1.951 (2.00), 1.967 (1.30), 2.062 (0.81), 2.076 (1.56), 2.080 (1.49), 2.095 (0.84), 2.523 (1.00), 2.561 (0.76), 2.652 (1.54), 2.670 (1.13), 2.938 (1.14), 2.949 (1.07), 3.019 (1.52), 3.038 (2.87), 3.058 (1.56), 3.221 (0.46), 3.228 (0.88), 3.235 (1.05), 3.244 (1.46), 3.251 (1.03), 3.259 (0.83), 3.266 (0.45), 3.346 (0.70), 3.351 (0.76), 3.423 (0.98), 3.427 (1.06), 3.434 (1.21), 3.438 (4.04), 3.450 (6.06), 3.461 (4.04), 3.465 (1.20), 3.473 (1.09), 3.477 (0.96), 3.927 (1.96), 3.948 (1.87), 4.521 (4.14), 4.530 (4.13), 7.828 (11.05), 7.895 (1.16), 7.899 (1.24), 7.912 (1.70), 7.914 (1.80), 7.927 (1.19), 7.931 (1.24), 8.465 (4.56), 8.469 (4.52), 8.702 (1.37), 8.712 (2.80), 8.721 (1.38).
실시예 71
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{4-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]아제판-1-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00172
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (70.0 mg, 209 μmol) 및 4-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]아제판 디히드로클로라이드 (48.8 mg)를 초기에 물 1 ml에 충전하였다. 탄산나트륨 (88.8 mg, 838 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80부피%/20부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 38.0 mg (순도 100%, 이론치의 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.763 (0.66), 0.790 (11.01), 0.794 (11.81), 0.800 (12.77), 0.805 (11.44), 1.354 (1.54), 1.368 (3.05), 1.373 (2.83), 1.387 (2.70), 1.409 (1.20), 1.488 (1.52), 1.534 (2.35), 1.556 (2.32), 1.593 (2.70), 1.614 (2.01), 1.688 (1.57), 1.705 (1.69), 1.722 (0.79), 1.740 (1.27), 1.757 (4.10), 1.773 (4.04), 1.790 (2.51), 1.894 (3.01), 2.065 (1.69), 2.383 (1.59), 2.399 (2.60), 2.417 (1.27), 2.599 (4.31), 2.615 (3.21), 3.354 (1.52), 3.378 (2.77), 3.397 (2.73), 3.655 (1.75), 4.519 (7.77), 4.528 (7.74), 7.825 (16.00), 7.893 (1.86), 7.897 (1.91), 7.909 (3.18), 7.924 (1.95), 7.928 (1.92), 8.463 (7.52), 8.467 (7.26), 8.646 (2.37), 8.656 (4.74), 8.665 (2.33).
실시예 72
2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00173
N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (86 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 290 μmol)을 아세토니트릴 5 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 (100 mg, 262 μmol) 및 1-(6-메틸피리딘-3-일)메탄아민 (35.1 mg, 288 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 19.0 mg (순도 100%, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.55분; MS (ESIneg): m/z = 412 [M-H]-.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.799 (0.74), 0.811 (7.56), 0.822 (8.04), 1.388 (0.65), 1.408 (0.66), 1.466 (1.03), 1.490 (1.23), 1.508 (0.93), 1.519 (0.60), 1.525 (0.54), 1.564 (0.83), 1.580 (0.51), 1.586 (0.67), 1.615 (0.70), 1.636 (0.67), 1.732 (0.88), 1.750 (1.63), 1.767 (2.09), 1.783 (1.34), 2.032 (0.52), 2.046 (0.96), 2.050 (0.94), 2.065 (0.52), 2.431 (16.00), 2.470 (0.64), 2.720 (0.87), 2.734 (1.57), 2.751 (0.74), 3.026 (1.11), 3.044 (1.97), 3.064 (1.13), 3.924 (1.42), 3.945 (1.35), 4.349 (3.74), 4.359 (3.72), 7.196 (2.33), 7.210 (2.52), 7.556 (1.53), 7.560 (1.54), 7.570 (1.45), 7.573 (1.43), 7.795 (6.86), 8.366 (2.40), 8.370 (2.40), 8.711 (0.92), 8.721 (1.84), 8.731 (0.92).
실시예 73
N-벤질-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00174
N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μl, 580 μmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (47 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 160 μmol)을 아세토니트릴 5 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 히드로클로라이드 (50.0 mg, 145 μmol) 및 1-페닐메탄아민 (17 μl, 160 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 25.0 mg (순도 100%, 이론치의 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.53), 0.791 (0.62), 0.815 (14.94), 0.826 (16.00), 0.844 (0.63), 0.851 (0.53), 1.372 (0.52), 1.393 (1.35), 1.407 (0.92), 1.413 (1.45), 1.433 (0.62), 1.458 (0.78), 1.477 (2.21), 1.496 (2.75), 1.513 (2.00), 1.531 (1.04), 1.542 (0.63), 1.567 (1.74), 1.572 (1.34), 1.583 (1.05), 1.589 (1.39), 1.617 (1.47), 1.638 (1.39), 1.739 (1.91), 1.757 (3.65), 1.773 (4.17), 1.788 (2.83), 2.038 (1.12), 2.053 (2.08), 2.056 (2.04), 2.071 (1.14), 2.471 (1.17), 2.477 (0.82), 2.724 (1.87), 2.736 (3.43), 2.754 (1.63), 3.030 (2.28), 3.048 (4.18), 3.068 (2.31), 3.929 (3.15), 3.951 (2.98), 4.387 (7.95), 4.397 (7.93), 7.225 (1.22), 7.237 (3.31), 7.248 (2.13), 7.277 (4.54), 7.289 (8.70), 7.310 (6.60), 7.322 (7.31), 7.336 (2.52), 7.822 (11.60), 8.684 (1.68), 8.694 (3.35), 8.704 (1.70).
실시예 74
diamix-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-({[3-플루오로부틸]옥시}메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00175
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 299 μmol) 및 diamix-3-[(3-플루오로부톡시)메틸]-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (92.4 mg)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 45.0 mg (순도 100%, 이론치의 29%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.894 (0.51), 0.910 (1.21), 0.927 (1.31), 0.946 (0.55), 1.231 (1.01), 1.249 (9.88), 1.259 (9.97), 1.289 (9.92), 1.300 (9.69), 1.367 (0.53), 1.387 (1.24), 1.407 (1.28), 1.426 (0.92), 1.434 (0.92), 1.445 (1.68), 1.455 (1.93), 1.465 (2.52), 1.476 (2.04), 1.485 (1.80), 1.493 (0.81), 1.504 (0.53), 1.574 (1.89), 1.589 (2.71), 1.595 (2.68), 1.698 (1.15), 1.710 (1.65), 1.721 (1.89), 1.729 (1.76), 1.734 (1.74), 1.742 (2.56), 1.752 (3.56), 1.758 (3.71), 1.768 (3.79), 1.771 (3.66), 1.777 (3.74), 1.780 (3.74), 1.787 (2.97), 1.799 (1.97), 1.808 (0.76), 1.900 (1.21), 1.915 (2.14), 1.931 (1.08), 2.101 (1.15), 2.115 (2.11), 2.133 (1.13), 2.485 (1.36), 2.522 (1.14), 2.698 (1.78), 2.716 (1.64), 2.788 (1.77), 2.804 (1.72), 3.023 (2.35), 3.043 (4.47), 3.064 (2.31), 3.181 (0.85), 3.197 (1.94), 3.209 (5.46), 3.221 (4.27), 3.231 (1.98), 3.237 (1.28), 3.247 (0.88), 3.368 (0.58), 3.378 (1.01), 3.384 (1.18), 3.387 (0.79), 3.394 (1.92), 3.401 (3.11), 3.411 (4.27), 3.421 (2.19), 3.428 (1.41), 3.431 (1.34), 3.441 (1.12), 3.444 (0.79), 3.457 (0.56), 3.921 (3.36), 3.943 (3.18), 4.521 (6.49), 4.530 (6.43), 4.687 (0.71), 4.698 (0.98), 4.708 (0.96), 4.718 (0.66), 4.769 (0.74), 4.780 (1.12), 4.790 (1.10), 4.800 (0.71), 7.828 (16.00), 7.892 (1.77), 7.896 (1.83), 7.909 (2.66), 7.911 (2.78), 7.924 (1.78), 7.928 (1.78), 8.463 (7.00), 8.467 (6.72), 8.701 (2.17), 8.710 (4.39), 8.720 (2.11).
실시예 75
rac-2-(3-{[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]메틸}[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00176
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 299 μmol) 및 rac-3-{[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]메틸}-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (286 mg)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80부피%/20부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 42.0 mg (순도 100%, 이론치의 25%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.911 (0.78), 0.928 (1.72), 0.945 (1.85), 0.963 (0.81), 1.374 (0.78), 1.394 (1.76), 1.414 (1.76), 1.434 (1.28), 1.441 (1.17), 1.454 (2.40), 1.466 (2.42), 1.473 (3.58), 1.486 (2.51), 1.493 (2.58), 1.596 (3.83), 1.731 (2.04), 1.759 (4.07), 1.917 (2.39), 1.935 (3.91), 1.952 (2.04), 2.110 (1.73), 2.126 (3.13), 2.144 (1.58), 2.261 (0.89), 2.274 (1.32), 2.295 (3.70), 2.317 (5.95), 2.336 (3.61), 2.485 (2.03), 2.521 (1.62), 2.564 (2.23), 2.574 (2.41), 2.578 (2.59), 2.587 (3.86), 2.601 (2.66), 2.611 (2.16), 2.701 (2.47), 2.719 (2.29), 2.789 (2.63), 2.804 (2.46), 3.029 (3.08), 3.050 (5.72), 3.070 (3.05), 3.231 (0.68), 3.247 (9.82), 3.258 (11.25), 3.358 (0.88), 3.381 (7.63), 3.389 (5.10), 3.405 (0.86), 3.921 (4.65), 3.943 (4.34), 4.524 (8.79), 4.534 (8.71), 7.823 (16.00), 7.878 (1.95), 7.882 (2.02), 7.897 (3.64), 7.910 (1.95), 7.914 (2.00), 8.458 (7.56), 8.462 (7.46), 8.665 (2.65), 8.674 (5.27), 8.684 (2.62).
실시예 76
N-[(3-플루오로피리딘-4-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00177
N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (86 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 290 μmol)을 아세토니트릴 5 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 히드로클로라이드 (100 mg, 262 μmol) 및 1-(3-플루오로피리딘-4-일)메탄아민 (36.3 mg, 288 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 21.0 mg (순도 100%, 이론치의 19%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIneg): m/z = 416 [M-H]-.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (0.58), 0.814 (15.04), 0.825 (16.00), 0.842 (0.70), 1.371 (0.56), 1.392 (1.36), 1.412 (1.46), 1.432 (0.62), 1.473 (2.29), 1.493 (2.88), 1.511 (2.09), 1.568 (1.79), 1.589 (1.42), 1.618 (1.54), 1.640 (1.49), 1.738 (1.72), 1.756 (3.14), 1.773 (4.60), 1.792 (2.86), 2.037 (1.07), 2.056 (2.00), 2.071 (1.12), 2.425 (0.56), 2.520 (1.70), 2.653 (0.50), 2.726 (1.87), 2.738 (3.35), 2.757 (1.60), 3.042 (2.38), 3.059 (4.22), 3.080 (2.39), 3.287 (0.93), 3.937 (3.04), 3.959 (2.92), 4.466 (7.56), 4.476 (7.60), 7.336 (2.33), 7.345 (3.35), 7.355 (2.45), 7.859 (12.63), 8.383 (4.52), 8.391 (4.59), 8.511 (6.60), 8.513 (6.51), 8.819 (1.88), 8.829 (3.81), 8.839 (1.85).
실시예 77
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00178
아세트산 (12 μl, 210 μmol)을 디클로로메탄 5 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (50.0 mg, 142 μmol) 및 rac-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피페리딘 (52.0 mg, 284 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (36.1 mg, 170 μmol)를 첨가하고, 실온에서 혼합물의 교반을 계속하였다. 1.5시간 후, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (36.1 mg, 170 μmol)를 첨가하고, 실온에서 혼합물의 교반을 계속하였다. 2시간 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 7.00 mg (순도 100%, 이론치의 9%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.124 (1.34), 1.147 (1.39), 1.160 (0.64), 1.343 (1.36), 1.365 (1.39), 1.475 (1.80), 1.496 (2.67), 1.516 (1.84), 1.637 (1.77), 1.658 (1.46), 1.758 (3.69), 1.777 (3.15), 1.916 (1.56), 2.015 (1.74), 2.032 (2.94), 2.048 (1.77), 2.106 (1.29), 2.120 (2.39), 2.138 (1.28), 2.423 (0.93), 2.565 (2.35), 2.584 (0.93), 2.640 (1.95), 2.652 (2.04), 2.658 (1.76), 2.969 (1.90), 2.981 (1.80), 3.025 (2.41), 3.045 (4.81), 3.065 (2.50), 3.282 (1.41), 3.289 (0.62), 3.345 (1.02), 3.350 (0.92), 3.447 (1.28), 3.455 (1.66), 3.462 (2.19), 3.470 (1.56), 3.478 (1.17), 3.934 (3.16), 3.953 (3.03), 4.042 (1.46), 4.049 (1.60), 4.058 (4.17), 4.065 (4.12), 4.073 (4.05), 4.081 (3.91), 4.096 (1.27), 4.520 (6.74), 4.529 (6.68), 7.828 (16.00), 7.895 (1.76), 7.900 (1.83), 7.915 (2.87), 7.927 (1.78), 7.931 (1.82), 8.465 (6.78), 8.469 (6.85), 8.703 (2.10), 8.712 (4.35), 8.722 (2.21).
실시예 78
N-[(4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00179
N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (86 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 290 μmol)을 아세토니트릴 5 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 히드로클로라이드 (100 mg, 262 μmol) 및 1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)메탄아민 (39.2 mg, 288 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%); 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 8.00 mg (순도 100%, 이론치의 7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.53분; MS (ESIneg): m/z = 426 [M-H]-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), 0.146 (0.57), 0.808 (8.12), 0.825 (8.74), 1.382 (0.62), 1.413 (0.76), 1.422 (0.69), 1.465 (1.17), 1.486 (1.46), 1.494 (1.54), 1.513 (0.97), 1.559 (0.97), 1.601 (0.93), 1.640 (0.67), 1.724 (1.01), 1.751 (2.71), 1.776 (1.44), 1.786 (1.36), 2.023 (0.58), 2.045 (0.99), 2.073 (0.56), 2.263 (16.00), 2.327 (0.71), 2.366 (1.24), 2.386 (15.84), 2.459 (0.67), 2.669 (0.76), 2.674 (0.57), 2.710 (2.03), 2.736 (1.41), 3.013 (1.10), 3.039 (1.91), 3.070 (1.13), 3.294 (2.40), 3.916 (1.56), 3.949 (1.50), 4.352 (3.75), 4.366 (3.82), 7.051 (3.86), 7.802 (8.23), 8.243 (4.42), 8.518 (0.89), 8.532 (1.87), 8.546 (0.89).
실시예 79
N-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00180
2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 30.9 mg (0.10 mmol), HATU 53.2 mg (0.14 mmol) 및 4-메틸모르폴린 50 μl을 DMF 0.7 ml 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 1-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄아민 29.2 mg (0.20 mmol)에 첨가하고, 이를 초기에 96-웰 멀티타이터 플레이트의 웰에 충전하고, 멀티타이터 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 이어서, 물 0.2 ml를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 하기 방법 중 하나를 사용하여 정제용 LC-MS에 의해 그의 성분으로 분리하였다:
정제용 LC-MS 방법:
MS 기기: 워터스, HPLC 기기: 워터스 (칼럼 워터스 엑스-브리지 C18, 19 mm x 50 mm, 5 μm, 이동상 A: 물 + 0.375% 암모니아, 이동상 B: 아세토니트릴 (ULC)+ 0.375% 암모니아, 구배 사용; 유량: 40 ml/분; UV 검출: DAD; 210-400 nm).
또는 대안적으로:
MS 기기: 워터스, HPLC 기기: 워터스 (칼럼 페노메넥스 루나 5 μ C18 (2) 100A, 악시아 테크. 50 x 21.2 mm, 이동상 A: 물 + 0.0375% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 (ULC)+ 0.0375% 포름산, 구배 사용; 유량: 40 ml/분; UV 검출: DAD; 210-400 nm).
이러한 방식으로, 표제 화합물 27.7 mg (이론치의 63%, 96% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6, ESIpos): Rt = 0.69분; m/z = 437 (M+H)+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.90 (d, 3H), 1.03-1.15 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 6H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.12 (br. t, 2H), 3.33 (br. d, 1H), 3.36-3.51 (m, 1H, H2O에 의해 부분적으로 가려짐), 3.82 (s, 3H), 4.08 (br. d, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.96-9.04 (m, 1H).
실시예 79와 유사한 병행-합성 방식으로, 실시예 80 내지 98의 하기 화합물을 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 및 적절한 아민 또는 그의 염으로부터 제조하였다:
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
실시예 99
ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00189
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 45 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IG, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도 55℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 10.838분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 60℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 23 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.911 (0.66), 0.927 (0.72), 1.392 (0.58), 1.410 (0.63), 1.436 (0.52), 1.457 (1.21), 1.477 (1.28), 1.497 (0.51), 1.582 (1.53), 1.598 (1.39), 1.719 (0.66), 1.758 (1.52), 1.778 (1.33), 1.887 (0.89), 1.904 (1.48), 1.921 (0.77), 2.097 (0.59), 2.114 (1.12), 2.132 (0.59), 2.707 (0.80), 2.726 (0.79), 2.796 (0.89), 2.809 (0.83), 3.026 (1.13), 3.044 (2.13), 3.065 (1.14), 3.136 (0.55), 3.151 (1.82), 3.164 (3.39), 3.173 (1.89), 3.189 (0.57), 3.203 (16.00), 3.919 (1.63), 3.941 (1.53), 4.522 (2.97), 4.531 (2.96), 7.822 (5.28), 7.879 (0.69), 7.897 (1.23), 7.910 (0.69), 8.459 (2.58), 8.462 (2.46), 8.663 (0.90), 8.673 (1.76), 8.682 (0.91).
실시예 100
ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00190
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 45 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IG, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도 55℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 11.879분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IE 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 60℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 19 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.912 (0.54), 0.927 (0.59), 1.393 (0.47), 1.411 (0.49), 1.437 (0.45), 1.458 (0.99), 1.469 (0.70), 1.478 (1.03), 1.497 (0.43), 1.582 (1.26), 1.599 (1.14), 1.720 (0.53), 1.759 (1.25), 1.778 (1.08), 1.887 (0.77), 1.904 (1.24), 1.921 (0.65), 2.098 (0.48), 2.113 (0.90), 2.132 (0.48), 2.521 (0.54), 2.708 (0.69), 2.725 (0.65), 2.795 (0.72), 2.809 (0.70), 3.027 (0.95), 3.044 (1.74), 3.065 (0.96), 3.136 (0.52), 3.151 (1.62), 3.164 (3.04), 3.173 (1.73), 3.179 (0.62), 3.189 (0.51), 3.203 (16.00), 3.920 (1.30), 3.942 (1.23), 4.523 (2.44), 4.532 (2.44), 7.822 (5.22), 7.878 (0.60), 7.882 (0.63), 7.897 (1.01), 7.910 (0.61), 7.914 (0.60), 8.459 (2.33), 8.462 (2.25), 8.664 (0.75), 8.673 (1.50), 8.683 (0.73).
실시예 101
ent-2-{3-[(시클로부틸옥시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00191
rac-2-{3-[(시클로부틸옥시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 28 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IG, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도 35℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 13.192분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IG 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 40℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 11 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (0.70), 0.905 (1.48), 0.923 (1.66), 0.941 (0.75), 1.236 (0.70), 1.365 (0.68), 1.384 (1.52), 1.391 (1.55), 1.405 (2.41), 1.409 (2.43), 1.422 (3.30), 1.426 (2.37), 1.436 (2.51), 1.439 (3.65), 1.453 (3.11), 1.457 (3.28), 1.469 (3.44), 1.477 (2.22), 1.488 (2.22), 1.576 (3.79), 1.592 (5.01), 1.608 (3.25), 1.626 (1.13), 1.661 (1.66), 1.736 (0.87), 1.757 (5.34), 1.765 (5.46), 1.772 (5.55), 1.779 (5.30), 1.809 (0.51), 1.892 (2.15), 1.909 (3.40), 1.926 (1.85), 2.088 (1.66), 2.092 (2.09), 2.105 (5.13), 2.120 (5.86), 2.132 (1.97), 2.136 (2.23), 2.421 (0.40), 2.523 (1.40), 2.693 (2.11), 2.711 (1.92), 2.788 (2.15), 2.803 (2.11), 3.027 (2.76), 3.045 (5.15), 3.065 (2.86), 3.077 (1.68), 3.093 (4.48), 3.106 (7.14), 3.117 (4.69), 3.123 (1.81), 3.132 (1.31), 3.260 (0.75), 3.797 (0.82), 3.810 (2.77), 3.822 (3.96), 3.834 (2.63), 3.846 (0.73), 3.924 (4.03), 3.945 (3.80), 4.523 (7.43), 4.532 (7.38), 7.822 (16.00), 7.878 (1.81), 7.882 (1.92), 7.897 (3.16), 7.910 (1.88), 7.913 (1.87), 8.458 (7.01), 8.462 (6.89), 8.664 (2.34), 8.673 (4.66), 8.683 (2.34).
실시예 102
ent-2-{3-[(시클로부틸옥시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00192
rac-2-{3-[(시클로부틸옥시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 28 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IG, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도 35℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 15.649분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IG 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 40℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 15 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (0.70), 0.911 (1.47), 0.925 (1.61), 0.944 (0.75), 1.181 (0.58), 1.236 (0.75), 1.393 (1.83), 1.406 (2.67), 1.410 (2.79), 1.423 (3.49), 1.427 (2.71), 1.437 (2.88), 1.441 (3.93), 1.454 (3.44), 1.458 (3.62), 1.471 (3.83), 1.479 (2.52), 1.490 (2.38), 1.578 (4.21), 1.593 (5.37), 1.609 (3.64), 1.627 (1.42), 1.664 (1.80), 1.737 (1.27), 1.758 (5.60), 1.766 (5.97), 1.773 (5.87), 1.781 (5.68), 1.810 (0.82), 1.898 (1.60), 1.915 (2.56), 1.931 (1.34), 2.089 (2.00), 2.093 (2.40), 2.107 (5.04), 2.111 (4.26), 2.117 (4.59), 2.122 (4.87), 2.136 (2.03), 2.423 (0.43), 2.572 (0.60), 2.697 (1.87), 2.716 (1.71), 2.793 (2.04), 2.808 (1.91), 3.028 (2.85), 3.046 (5.10), 3.066 (3.05), 3.078 (2.04), 3.094 (4.70), 3.108 (6.61), 3.118 (4.75), 3.124 (2.06), 3.134 (1.53), 3.798 (0.78), 3.811 (2.64), 3.822 (3.74), 3.835 (2.51), 3.847 (0.68), 3.926 (3.99), 3.947 (3.69), 4.524 (7.26), 4.533 (7.00), 7.824 (16.00), 7.878 (2.01), 7.882 (2.03), 7.895 (2.96), 7.898 (2.98), 7.910 (1.94), 7.914 (1.86), 8.459 (7.08), 8.463 (6.55), 8.665 (2.41), 8.675 (4.52), 8.684 (2.21).
실시예 103
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-이소프로필[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00193
N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol) 및 아세트산 (9.7 μl, 170 μmol)을 디클로로메탄 3 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (50.0 mg, 142 μmol) 및 rac-3-이소프로필피페리딘 (36.1 mg, 284 μmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (45.1 mg, 213 μmol)를 첨가하고, 실온에서 혼합물의 교반을 계속하였다. 15시간 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 23.0 mg (100% 순도, 이론치의 35%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.85분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.837 (14.82), 0.843 (15.99), 0.848 (16.00), 0.854 (15.31), 0.877 (1.10), 0.883 (1.12), 0.897 (1.16), 0.903 (1.14), 0.917 (0.49), 0.923 (0.43), 1.160 (0.54), 1.171 (0.93), 1.177 (1.09), 1.183 (0.97), 1.188 (1.09), 1.195 (0.85), 1.206 (0.49), 1.334 (0.44), 1.354 (1.17), 1.375 (1.58), 1.387 (1.58), 1.398 (2.24), 1.409 (1.94), 1.420 (1.12), 1.441 (0.42), 1.448 (0.49), 1.461 (1.12), 1.467 (1.32), 1.486 (1.96), 1.506 (1.42), 1.525 (0.55), 1.533 (0.43), 1.600 (1.43), 1.606 (1.16), 1.616 (0.92), 1.622 (1.22), 1.627 (0.94), 1.647 (1.19), 1.668 (1.14), 1.765 (1.59), 1.778 (2.27), 1.792 (1.35), 1.866 (1.66), 1.883 (3.02), 1.901 (1.55), 2.024 (1.02), 2.038 (1.80), 2.042 (1.78), 2.057 (1.01), 2.524 (1.03), 2.733 (1.42), 2.751 (1.37), 2.770 (1.47), 2.786 (1.40), 3.020 (1.59), 3.026 (1.23), 3.041 (2.88), 3.057 (1.18), 3.063 (1.59), 3.931 (2.24), 3.948 (2.14), 4.523 (4.92), 4.532 (4.94), 7.821 (13.40), 7.879 (1.40), 7.883 (1.52), 7.895 (2.03), 7.898 (2.11), 7.910 (1.43), 7.914 (1.50), 8.459 (5.28), 8.462 (5.28), 8.662 (1.61), 8.672 (3.25), 8.681 (1.63).
실시예 104
ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00194
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 33 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 70% n-헵탄, 이동상 B: B 중 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도 60℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 10.241분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 70% n-헵탄, 이동상 B: B 중 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 60℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 15 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.876 (16.00), 0.887 (15.94), 1.181 (1.40), 1.200 (1.81), 1.223 (2.27), 1.240 (2.37), 1.257 (1.01), 1.446 (2.85), 1.460 (3.55), 1.479 (2.38), 1.572 (1.57), 1.595 (1.81), 1.613 (1.45), 1.619 (1.81), 1.642 (3.31), 1.648 (3.08), 1.655 (2.78), 1.756 (2.90), 2.422 (0.41), 2.611 (1.54), 2.668 (2.96), 3.023 (2.75), 3.040 (5.00), 3.061 (2.82), 3.926 (3.42), 3.946 (3.24), 4.523 (7.45), 4.532 (7.44), 7.820 (14.18), 7.879 (1.77), 7.882 (1.83), 7.895 (3.04), 7.910 (1.83), 7.914 (1.85), 8.458 (6.84), 8.462 (6.66), 8.663 (2.10), 8.672 (4.24), 8.682 (2.21).
실시예 105
ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00195
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[4-(4-메틸아제판-1-일)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 33 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 70% n-헵탄, 이동상 B: B 중 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도 60℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 10.783분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 70% n-헵탄, 이동상 B: B 중 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 60℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 16 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.876 (15.76), 0.887 (16.00), 1.181 (1.39), 1.201 (1.73), 1.223 (2.16), 1.240 (2.40), 1.257 (1.05), 1.444 (2.79), 1.458 (3.56), 1.477 (2.43), 1.572 (1.52), 1.596 (1.76), 1.641 (3.34), 1.647 (3.12), 1.655 (2.79), 1.754 (3.00), 2.610 (1.55), 2.664 (3.12), 3.023 (2.70), 3.040 (4.97), 3.060 (2.82), 3.258 (0.86), 3.324 (0.78), 3.924 (3.44), 3.944 (3.25), 4.522 (7.39), 4.531 (7.46), 7.819 (14.10), 7.879 (1.72), 7.882 (1.79), 7.895 (3.01), 7.910 (1.67), 7.914 (1.76), 8.458 (6.66), 8.462 (6.47), 8.663 (2.16), 8.672 (4.25), 8.682 (2.15).
실시예 106
ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00196
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 53 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상 A: 55% n-헵탄, 이동상 B: B 중 45% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도 60℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 5.622분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 50% n-헵탄, 이동상 B: B 중 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 70℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 27 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.957 (1.60), 0.972 (1.65), 0.991 (0.73), 1.405 (1.42), 1.422 (1.56), 1.433 (1.26), 1.453 (2.17), 1.474 (3.10), 1.493 (2.23), 1.591 (3.88), 1.609 (3.56), 1.771 (4.73), 1.974 (1.76), 2.155 (1.88), 2.697 (1.60), 2.780 (1.80), 2.796 (1.72), 3.030 (2.88), 3.051 (5.58), 3.071 (2.93), 3.322 (0.44), 3.426 (0.55), 3.443 (8.06), 3.454 (9.47), 3.926 (4.21), 3.948 (4.04), 3.977 (3.49), 3.993 (10.05), 4.008 (9.84), 4.024 (3.21), 4.524 (8.20), 4.533 (8.19), 7.823 (16.00), 7.879 (1.88), 7.882 (2.06), 7.898 (3.42), 7.910 (1.91), 7.914 (2.03), 8.458 (7.35), 8.462 (7.51), 8.667 (2.44), 8.676 (4.94), 8.685 (2.45).
실시예 107
ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00197
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-{3-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 53 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상 A: 55% n-헵탄, 이동상 B: B 중 45% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도 60℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 6.301분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 50% n-헵탄, 이동상 B: B 중 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 70℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 25 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.956 (1.27), 0.972 (1.33), 1.403 (1.14), 1.422 (1.29), 1.433 (1.11), 1.453 (1.79), 1.473 (2.52), 1.493 (1.88), 1.592 (3.06), 1.608 (2.89), 1.770 (3.84), 1.973 (1.45), 2.154 (1.54), 2.693 (1.28), 2.780 (1.42), 2.794 (1.42), 3.030 (2.30), 3.050 (4.43), 3.071 (2.43), 3.426 (0.52), 3.443 (6.29), 3.454 (7.83), 3.926 (3.34), 3.947 (3.28), 3.977 (3.35), 3.992 (9.35), 4.008 (9.05), 4.024 (3.07), 4.524 (6.38), 4.532 (6.45), 7.823 (16.00), 7.878 (1.79), 7.882 (1.93), 7.895 (2.60), 7.897 (2.76), 7.910 (1.89), 7.914 (1.90), 8.458 (6.68), 8.462 (6.64), 8.666 (2.02), 8.676 (4.13), 8.685 (2.11).
실시예 108
diamix-2-{3-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00198
N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.1 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중 diamix-3-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]피페리딘 술페이트 히드로클로라이드 (185 mg, 568 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 284 μmol) 및 아세트산 (19 μl, 340 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (90.2 mg, 426 μmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 10.0 mg (순도 100%, 이론치의 7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.074 (1.61), 1.091 (1.50), 1.237 (1.72), 1.251 (1.61), 1.348 (1.50), 1.367 (1.61), 1.488 (2.47), 1.548 (1.93), 1.556 (1.40), 1.568 (1.83), 1.623 (1.83), 1.764 (3.97), 1.783 (3.54), 1.907 (2.58), 1.963 (1.61), 1.982 (2.79), 1.997 (1.61), 2.098 (1.83), 2.383 (0.97), 2.422 (1.29), 2.566 (1.40), 2.611 (0.86), 2.651 (2.79), 2.942 (2.04), 2.956 (1.93), 3.023 (2.79), 3.043 (5.26), 3.063 (2.79), 3.254 (1.40), 3.260 (0.64), 3.315 (3.76), 3.322 (3.97), 3.375 (1.07), 3.391 (2.58), 3.406 (2.79), 3.423 (1.40), 3.570 (2.04), 3.581 (1.93), 3.928 (3.65), 3.950 (3.44), 4.524 (7.73), 4.532 (7.84), 7.822 (16.00), 7.879 (1.93), 7.883 (2.15), 7.897 (3.22), 7.910 (2.04), 7.914 (2.04), 8.459 (7.30), 8.462 (7.41), 8.666 (2.36), 8.675 (4.83), 8.685 (2.36).
실시예 109
rac-2-[3-(시클로부틸옥시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00199
N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.1 mmol) 및 아세트산 (19 μl, 340 μmol)을 디클로로메탄 5 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 284 μmol) 및 rac-3-(시클로부틸옥시)피페리딘 술페이트 히드로클로라이드 (164 mg, 568 μmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (90.2 mg, 426 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 10.0 mg (순도 100%, 이론치의 7%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.034 (0.72), 1.046 (1.63), 1.069 (1.63), 1.083 (0.81), 1.091 (0.68), 1.311 (0.68), 1.333 (1.54), 1.352 (1.72), 1.372 (1.08), 1.385 (1.04), 1.390 (1.58), 1.403 (2.76), 1.407 (1.72), 1.416 (1.72), 1.420 (3.07), 1.433 (1.99), 1.438 (2.26), 1.445 (1.31), 1.458 (2.98), 1.464 (3.12), 1.478 (3.30), 1.485 (3.12), 1.498 (1.45), 1.505 (1.27), 1.550 (0.90), 1.567 (2.53), 1.585 (2.71), 1.600 (2.85), 1.623 (1.76), 1.757 (4.84), 1.777 (6.37), 1.790 (4.07), 1.810 (3.30), 1.823 (2.53), 1.838 (1.76), 1.937 (2.21), 1.953 (3.66), 1.969 (2.26), 2.046 (1.49), 2.064 (2.71), 2.079 (1.54), 2.112 (3.44), 2.120 (3.39), 2.383 (0.45), 2.422 (0.59), 2.465 (0.50), 2.611 (0.54), 2.641 (2.26), 2.651 (1.94), 2.659 (2.12), 2.864 (2.08), 2.882 (1.94), 3.019 (2.89), 3.037 (5.24), 3.057 (2.94), 3.234 (1.63), 3.243 (2.12), 3.250 (2.85), 3.257 (3.12), 3.924 (3.98), 3.946 (3.84), 3.968 (0.90), 3.980 (2.71), 3.993 (3.80), 4.005 (2.62), 4.017 (0.77), 4.523 (7.73), 4.532 (7.73), 7.823 (16.00), 7.879 (1.90), 7.882 (2.08), 7.897 (3.30), 7.910 (1.99), 7.914 (2.03), 8.459 (7.28), 8.462 (7.37), 8.666 (2.44), 8.676 (4.79), 8.685 (2.44).
실시예 110
rac-2-{3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)옥시][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00200
N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.1 mmol) 및 아세트산 (19 μl, 340 μmol)을 디클로로메탄 5 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 284 μmol) 및 rac-3-[(3,3-디플루오로시클로부틸)옥시]피페리딘 술페이트 히드로클로라이드 (185 mg, 568 μmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (90.2 mg, 426 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 30.0 mg (순도 100%, 이론치의 20%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.083 (0.83), 1.097 (2.04), 1.119 (2.12), 1.134 (0.94), 1.324 (0.86), 1.344 (1.99), 1.364 (2.10), 1.384 (0.88), 1.478 (3.86), 1.498 (4.08), 1.518 (1.52), 1.621 (2.46), 1.643 (2.15), 1.757 (5.57), 1.777 (4.80), 1.853 (2.32), 1.867 (2.21), 2.003 (2.54), 2.019 (4.36), 2.035 (2.65), 2.084 (1.85), 2.100 (3.42), 2.117 (1.88), 2.422 (2.26), 2.431 (2.76), 2.441 (2.59), 2.446 (2.68), 2.451 (2.73), 2.459 (2.87), 2.468 (2.12), 2.524 (2.07), 2.561 (1.68), 2.636 (2.87), 2.654 (2.79), 2.874 (4.00), 2.884 (5.49), 2.901 (3.70), 3.019 (3.59), 3.040 (6.90), 3.061 (3.56), 3.257 (0.66), 3.265 (0.69), 3.308 (2.37), 3.317 (2.76), 3.325 (3.06), 3.331 (2.48), 3.340 (1.74), 3.929 (5.08), 3.951 (4.86), 4.101 (2.37), 4.524 (9.90), 4.533 (9.74), 7.824 (16.00), 7.882 (2.21), 7.897 (4.14), 7.914 (2.18), 8.459 (7.92), 8.462 (8.17), 8.667 (2.84), 8.677 (5.71), 8.686 (2.92).
실시예 111
diamix-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00201
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 299 μmol) 및 diamix-(3R)-3'-플루오로-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (70.9 mg, 259 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm, 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 78.0 mg (순도 100%, 이론치의 57%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.816 (10.43), 0.823 (12.35), 0.826 (12.52), 0.834 (10.93), 0.849 (1.65), 0.869 (0.67), 1.386 (0.84), 1.406 (1.13), 1.428 (1.10), 1.448 (0.90), 1.469 (0.43), 1.497 (0.61), 1.503 (0.75), 1.514 (0.75), 1.552 (0.84), 1.572 (2.20), 1.588 (1.25), 1.594 (1.45), 1.629 (1.77), 1.649 (1.68), 1.689 (1.68), 1.706 (1.97), 1.887 (1.48), 1.896 (1.86), 1.904 (2.87), 1.917 (2.26), 1.923 (2.52), 1.938 (1.57), 1.946 (1.48), 1.958 (0.55), 1.965 (0.43), 2.175 (1.28), 2.193 (2.38), 2.210 (1.19), 2.591 (1.04), 2.596 (1.01), 2.611 (1.25), 2.650 (1.25), 2.672 (1.01), 2.838 (3.19), 2.846 (3.16), 3.105 (1.42), 3.122 (2.61), 3.126 (2.52), 3.143 (1.42), 3.213 (2.09), 3.236 (2.17), 3.262 (0.78), 3.279 (3.51), 3.302 (2.87), 4.028 (1.68), 4.049 (1.59), 4.189 (1.10), 4.210 (2.03), 4.229 (1.01), 4.578 (7.30), 4.588 (7.30), 5.065 (2.26), 5.149 (2.29), 7.373 (16.00), 7.883 (1.88), 7.887 (2.00), 7.902 (2.96), 7.915 (1.88), 7.919 (1.94), 8.452 (7.65), 8.456 (8.70), 8.467 (4.12), 8.477 (2.09).
실시예 112
diamix-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00202
2-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 314 μmol) 및 diamix-(3R)-3'-플루오로-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (86.5 mg, 317 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm, 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 81.0 mg (순도 100%, 이론치의 51%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (11.35), 0.817 (14.02), 0.820 (14.57), 0.827 (12.10), 0.841 (2.08), 0.862 (0.75), 1.379 (1.01), 1.398 (1.40), 1.419 (1.40), 1.440 (1.11), 1.460 (0.55), 1.505 (0.91), 1.564 (2.73), 1.586 (1.85), 1.623 (2.24), 1.644 (4.13), 1.665 (2.50), 1.864 (1.53), 1.880 (3.45), 1.889 (3.32), 1.900 (2.57), 1.906 (2.57), 2.068 (5.46), 2.160 (1.56), 2.178 (3.09), 2.197 (1.63), 2.578 (1.40), 2.615 (1.46), 2.636 (1.33), 2.824 (4.33), 3.057 (1.72), 3.075 (3.28), 3.096 (1.76), 3.181 (2.67), 3.205 (2.83), 3.246 (2.83), 3.259 (1.01), 3.271 (3.77), 3.317 (0.52), 4.085 (2.37), 4.106 (2.28), 4.130 (1.63), 4.150 (2.67), 4.173 (1.46), 4.561 (9.04), 4.570 (9.01), 5.028 (2.86), 5.111 (2.89), 7.883 (2.02), 7.887 (2.05), 7.901 (3.64), 7.915 (2.05), 7.919 (2.02), 8.004 (16.00), 8.207 (2.47), 8.217 (4.81), 8.226 (2.37), 8.459 (7.93), 8.463 (7.61).
실시예 113
diamix-N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00203
2-브로모-N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 286 μmol) 및 diamix-(3R)-3'-플루오로-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (67.7 mg, 248 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm, 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 25.0 mg (순도 97%, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (11.21), 0.818 (13.98), 0.820 (14.09), 0.828 (11.39), 0.843 (2.02), 0.863 (0.72), 1.122 (0.47), 1.381 (0.94), 1.401 (1.30), 1.423 (1.26), 1.443 (1.08), 1.464 (0.58), 1.496 (0.90), 1.565 (2.85), 1.587 (1.84), 1.623 (2.16), 1.645 (2.09), 1.681 (1.98), 1.699 (2.38), 1.884 (3.14), 1.892 (3.71), 1.909 (2.56), 1.927 (0.58), 2.162 (1.41), 2.180 (2.70), 2.199 (1.41), 2.384 (0.43), 2.422 (0.47), 2.607 (1.37), 2.622 (1.15), 2.665 (1.15), 2.682 (1.15), 2.823 (4.07), 3.143 (1.62), 3.160 (3.03), 3.181 (1.69), 3.241 (2.59), 3.265 (3.96), 3.307 (3.14), 3.332 (2.49), 3.411 (0.86), 4.001 (2.09), 4.024 (1.98), 4.174 (1.37), 4.195 (2.34), 4.217 (1.23), 4.405 (10.20), 4.414 (10.13), 5.058 (2.77), 5.140 (2.74), 7.231 (3.17), 7.247 (6.09), 7.262 (3.96), 7.352 (4.36), 7.362 (6.56), 7.375 (2.56), 7.382 (2.45), 7.822 (16.00), 8.713 (2.52), 8.722 (5.01), 8.732 (2.56).
실시예 114
2-[(3R)-3-(시클로프로필메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00204
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (80.2 mg, 240 μmol) 및 (3R)-3-(시클로프로필메톡시)-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (66.0 mg, 212 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm, 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온, 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 46.0 mg (순도 100%, 이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.116 (2.25), 0.124 (7.52), 0.131 (7.71), 0.140 (2.25), 0.411 (2.21), 0.417 (6.60), 0.420 (6.38), 0.431 (6.78), 0.433 (6.27), 0.440 (1.84), 0.915 (0.77), 0.926 (1.59), 0.937 (2.32), 0.948 (1.55), 1.023 (0.59), 1.030 (0.66), 1.044 (1.59), 1.067 (1.66), 1.080 (0.77), 1.088 (0.66), 1.320 (0.70), 1.339 (1.59), 1.359 (1.62), 1.380 (0.70), 1.455 (1.11), 1.474 (2.95), 1.486 (2.40), 1.494 (3.13), 1.514 (1.25), 1.613 (2.06), 1.636 (1.73), 1.762 (4.17), 1.781 (3.65), 1.885 (1.81), 1.900 (1.73), 1.933 (2.21), 1.949 (3.69), 1.965 (2.25), 2.067 (1.51), 2.081 (2.73), 2.099 (1.47), 2.422 (0.44), 2.521 (1.73), 2.557 (1.33), 2.652 (2.54), 2.671 (2.14), 2.943 (2.18), 2.955 (2.03), 3.021 (2.80), 3.040 (5.46), 3.060 (2.88), 3.243 (14.49), 3.255 (14.56), 3.268 (3.61), 3.320 (0.81), 3.927 (3.80), 3.946 (3.61), 4.523 (7.74), 4.532 (7.71), 7.822 (16.00), 7.878 (1.92), 7.882 (1.99), 7.895 (3.17), 7.910 (1.95), 7.914 (1.92), 8.459 (7.37), 8.462 (7.12), 8.665 (2.43), 8.675 (4.83), 8.684 (2.40).
실시예 115
ent-2-{3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00205
rac-2-{3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 67 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상 A: 60% n-헵탄, 이동상 B: B 중 40% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도 55℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 8.062분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 50% n-헵탄, 이동상 B: B 중 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 55℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 30 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.146 (2.10), -0.024 (1.44), -0.017 (5.45), -0.009 (5.51), 0.275 (1.55), 0.282 (4.53), 0.285 (4.49), 0.288 (2.09), 0.295 (4.69), 0.298 (4.42), 0.305 (1.34), 0.755 (0.46), 0.773 (1.01), 0.791 (1.41), 0.794 (1.44), 0.804 (1.40), 0.807 (1.47), 0.815 (1.92), 0.823 (1.00), 0.826 (1.08), 0.835 (0.50), 1.230 (0.43), 1.249 (1.00), 1.269 (1.02), 1.290 (0.76), 1.298 (0.72), 1.310 (1.42), 1.322 (1.47), 1.330 (2.10), 1.338 (1.53), 1.350 (1.51), 1.369 (0.44), 1.433 (1.41), 1.439 (1.58), 1.451 (2.33), 1.467 (1.38), 1.566 (1.12), 1.617 (2.07), 1.623 (2.07), 1.764 (0.92), 1.781 (1.55), 1.798 (0.81), 1.965 (0.79), 1.983 (1.44), 2.000 (0.76), 2.352 (9.20), 2.355 (11.79), 2.357 (8.79), 2.369 (1.29), 2.394 (16.00), 2.580 (1.15), 2.662 (1.37), 2.678 (1.31), 2.885 (1.91), 2.904 (3.60), 2.923 (1.91), 3.026 (9.38), 3.037 (9.30), 3.053 (1.05), 3.069 (3.29), 3.080 (5.47), 3.089 (3.47), 3.095 (1.22), 3.105 (0.91), 3.143 (10.67), 3.780 (2.83), 3.801 (2.66), 4.379 (5.25), 4.388 (5.22), 7.679 (11.00), 7.732 (1.28), 7.735 (1.33), 7.748 (2.15), 7.750 (2.18), 7.763 (1.30), 7.767 (1.30), 8.313 (4.95), 8.316 (4.80), 8.520 (1.64), 8.529 (3.26), 8.538 (1.62).
실시예 116
ent-2-{3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00206
rac-2-{3-[(시클로프로필메톡시)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일}-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 67 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상 A: 60% n-헵탄, 이동상 B: B 중 40% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 15 ml/분; 온도 55℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 8.740분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 AY-H 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 50% n-헵탄, 이동상 B: B 중 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 55℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 28 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.146 (2.11), -0.024 (0.87), -0.017 (3.12), -0.015 (3.03), -0.009 (3.17), -0.007 (3.10), 0.275 (0.95), 0.282 (2.68), 0.285 (2.76), 0.288 (1.22), 0.292 (1.19), 0.295 (2.78), 0.298 (2.72), 0.305 (0.83), 0.774 (0.55), 0.791 (0.83), 0.793 (0.81), 0.804 (0.78), 0.807 (0.82), 0.815 (1.19), 0.823 (0.58), 0.826 (0.62), 1.250 (0.55), 1.270 (0.56), 1.291 (0.42), 1.298 (0.41), 1.310 (0.79), 1.322 (0.82), 1.330 (1.17), 1.338 (0.85), 1.350 (0.84), 1.452 (1.28), 1.467 (0.79), 1.567 (0.60), 1.623 (1.14), 1.766 (0.43), 1.783 (0.69), 1.984 (0.68), 2.351 (8.08), 2.354 (10.97), 2.357 (8.10), 2.369 (0.63), 2.393 (16.00), 2.581 (0.58), 2.662 (0.72), 2.679 (0.68), 2.886 (1.09), 2.904 (2.03), 2.924 (1.09), 3.026 (5.94), 3.037 (5.84), 3.054 (0.64), 3.069 (1.97), 3.081 (3.29), 3.089 (2.05), 3.095 (0.72), 3.105 (0.53), 3.141 (15.73), 3.779 (1.60), 3.801 (1.51), 4.378 (3.00), 4.387 (2.96), 7.678 (7.07), 7.732 (0.80), 7.736 (0.84), 7.749 (1.21), 7.751 (1.24), 7.764 (0.81), 7.768 (0.81), 8.312 (3.04), 8.316 (2.99), 8.519 (0.96), 8.529 (1.94), 8.538 (0.95).
실시예 117
diamix-N-[1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-[(3R)-3'-플루오로-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00207
rac-2-브로모-N-[1-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (145 mg, 418 μmol) 및 diamix-(3R)-3'-플루오로-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (98.9 mg, 362 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 117 mg (순도 100%, 이론치의 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.808 (6.23), 0.816 (13.24), 0.826 (12.53), 0.841 (1.66), 0.861 (0.65), 1.378 (1.12), 1.398 (1.48), 1.417 (16.00), 1.429 (15.57), 1.544 (1.06), 1.563 (2.56), 1.580 (1.42), 1.585 (1.64), 1.622 (1.79), 1.643 (1.71), 1.675 (1.64), 1.693 (1.97), 1.863 (1.00), 1.872 (2.46), 1.888 (3.25), 1.905 (2.33), 2.157 (1.20), 2.176 (2.36), 2.194 (1.22), 2.617 (1.14), 2.655 (1.04), 2.676 (1.00), 2.805 (1.54), 2.820 (3.23), 3.131 (1.10), 3.153 (2.11), 3.175 (1.10), 3.232 (1.60), 3.257 (2.09), 3.322 (1.73), 3.998 (1.42), 4.018 (1.34), 4.194 (1.34), 5.053 (2.25), 5.135 (2.27), 5.228 (0.55), 5.240 (2.19), 5.251 (3.23), 5.263 (2.17), 5.276 (0.51), 7.099 (1.22), 7.113 (2.42), 7.120 (1.81), 7.127 (1.62), 7.133 (0.85), 7.195 (1.64), 7.203 (2.01), 7.211 (4.14), 7.218 (4.04), 7.226 (2.84), 7.233 (2.40), 7.902 (11.61), 7.914 (0.51), 8.535 (3.76), 8.547 (3.57).
실시예 118
4-(2-클로로페닐)-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00208
N,N-디이소프로필에틸아민 (250 μl, 1.4 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (280 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 460 μmol)을 아세토니트릴 4.8 ml 중 4-(2-클로로페닐)-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (150 mg, 357 μmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (101 mg, 464 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온, 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 39 ml, 이동상 B 0 내지 2분 31 ml, 이동상 A 2 내지 10분 39 ml에서 15 ml 및 이동상 B 31 ml에서 55 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 각각 전체 실행 시간에 걸쳐 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 19.0 mg (순도 100%, 이론치의 10%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.13분; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.796 (0.63), 0.819 (15.20), 0.830 (16.00), 0.850 (0.61), 0.857 (0.57), 1.377 (0.51), 1.397 (1.27), 1.418 (1.39), 1.438 (0.57), 1.485 (0.85), 1.492 (1.06), 1.505 (2.64), 1.512 (3.04), 1.525 (3.40), 1.531 (3.30), 1.544 (1.54), 1.573 (1.65), 1.595 (1.35), 1.621 (1.37), 1.642 (1.31), 1.746 (1.78), 1.763 (3.06), 1.782 (3.83), 1.806 (2.62), 2.040 (1.06), 2.055 (1.90), 2.073 (1.06), 2.423 (0.40), 2.474 (1.12), 2.740 (1.75), 2.753 (3.19), 2.770 (1.50), 3.061 (2.13), 3.078 (3.80), 3.098 (2.16), 3.258 (0.53), 3.314 (0.63), 3.319 (0.53), 3.917 (2.75), 3.939 (2.62), 4.384 (5.88), 4.392 (5.81), 7.141 (1.88), 7.149 (3.80), 7.157 (1.86), 7.393 (1.10), 7.404 (3.34), 7.417 (3.30), 7.427 (4.23), 7.430 (5.09), 7.440 (2.18), 7.443 (1.73), 7.480 (1.46), 7.484 (1.25), 7.494 (3.15), 7.497 (2.71), 7.506 (2.41), 7.508 (2.30), 7.522 (5.28), 7.535 (2.37), 7.857 (1.42), 7.861 (1.52), 7.873 (2.37), 7.877 (2.47), 7.889 (1.48), 7.893 (1.52), 8.248 (5.85), 8.252 (5.81).
실시예 119
4-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00209
N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (200 μl, 에틸 아세테이트 중 50%, 330 μmol)을 아세토니트릴 4.0 ml 중 4-브로모-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (100 mg, 258 μmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (72.7 mg, 335 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온, 파장 200-400 nm, 완전 주입; 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 39 ml, 이동상 B 0 내지 2분 31 ml, 이동상 A 2 내지 10분 39 ml에서 15 ml 및 이동상 B 31 ml에서 55 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 각각 전체 실행 시간에 걸쳐 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 24.0 mg (순도 100%, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.00분; MS (ESIneg): m/z = 513 [M-H]-.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.48), 0.791 (0.54), 0.805 (1.48), 0.815 (15.08), 0.826 (16.00), 0.845 (0.61), 0.851 (0.50), 1.371 (0.48), 1.391 (1.23), 1.411 (1.30), 1.425 (0.40), 1.432 (0.56), 1.458 (0.71), 1.479 (1.90), 1.495 (2.41), 1.500 (2.41), 1.512 (1.82), 1.518 (1.65), 1.529 (0.94), 1.541 (0.59), 1.567 (1.57), 1.573 (1.21), 1.583 (0.96), 1.589 (1.26), 1.617 (1.28), 1.638 (1.25), 1.737 (1.80), 1.754 (3.05), 1.772 (3.93), 1.795 (2.40), 2.035 (1.03), 2.050 (1.90), 2.054 (1.86), 2.069 (1.69), 2.482 (1.21), 2.519 (1.17), 2.722 (1.72), 2.734 (2.95), 2.751 (1.42), 3.063 (1.74), 3.068 (2.05), 3.085 (3.51), 3.088 (3.41), 3.105 (2.05), 3.110 (1.76), 3.318 (0.48), 3.876 (2.18), 3.898 (2.07), 4.591 (5.46), 4.600 (5.48), 7.911 (1.44), 7.915 (1.53), 7.928 (2.03), 7.930 (2.15), 7.943 (1.48), 7.947 (1.55), 8.178 (1.69), 8.187 (3.45), 8.196 (1.71), 8.478 (5.56), 8.482 (5.54).
실시예 120
4-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00210
2-브로모-4-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 271 μmol) 및 (3R)-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (69.2 mg, 271 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 (540 μl, 2.0 M, 1.1 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 수득된 고체를 흡인 하에 여과하고, MTBE로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 111 mg (순도 100%, 이론치의 87%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.96분; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), 0.146 (0.50), 0.773 (0.60), 0.810 (14.86), 0.826 (16.00), 0.852 (0.70), 0.862 (0.57), 1.352 (0.47), 1.383 (1.15), 1.413 (1.36), 1.443 (1.27), 1.472 (2.29), 1.495 (2.91), 1.504 (2.92), 1.522 (2.00), 1.531 (1.75), 1.560 (1.89), 1.602 (1.85), 1.641 (1.32), 1.725 (1.91), 1.751 (3.63), 1.775 (3.60), 1.797 (2.47), 2.023 (1.08), 2.046 (1.94), 2.052 (1.91), 2.074 (1.10), 2.328 (0.60), 2.367 (0.85), 2.670 (0.64), 2.674 (0.49), 2.710 (2.59), 2.719 (2.45), 2.736 (2.63), 3.055 (2.04), 3.080 (3.62), 3.111 (2.12), 3.868 (2.52), 3.900 (2.37), 4.580 (5.48), 4.593 (5.48), 7.910 (1.38), 7.916 (1.50), 7.935 (2.01), 7.938 (2.12), 7.941 (1.91), 7.957 (1.46), 7.963 (1.55), 8.146 (1.68), 8.159 (3.47), 8.173 (1.63), 8.483 (4.79), 8.489 (4.63).
실시예 121
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-프로필[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00211
N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol) 및 아세트산 (9.7 μl, 170 μmol)을 디클로로메탄 3 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (50 mg, 142 μmol) 및 rac-3-프로필피페리딘 (36.1 mg, 284 μmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (45.1 mg, 213 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80부피%/20부피%), 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 39 ml, 이동상 B 0 내지 2분 31 ml, 이동상 A 2 내지 10분 39 ml에서 15 ml 및 이동상 B 31 ml에서 55 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 9.00 mg (순도 100%, 이론치의 14%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.89분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.782 (0.42), 0.796 (0.99), 0.802 (1.00), 0.815 (1.07), 0.822 (1.05), 0.834 (7.50), 0.847 (16.00), 0.859 (8.04), 1.080 (0.68), 1.091 (0.99), 1.094 (0.85), 1.103 (1.64), 1.116 (1.70), 1.128 (1.13), 1.137 (1.31), 1.152 (1.62), 1.163 (1.21), 1.174 (0.77), 1.185 (0.44), 1.249 (0.74), 1.261 (2.17), 1.274 (3.33), 1.286 (2.73), 1.298 (1.24), 1.354 (0.40), 1.374 (1.15), 1.380 (0.89), 1.393 (1.72), 1.409 (1.32), 1.414 (1.31), 1.420 (1.00), 1.426 (0.70), 1.440 (0.48), 1.448 (0.57), 1.461 (1.18), 1.470 (1.54), 1.480 (1.76), 1.490 (1.64), 1.499 (1.26), 1.509 (0.64), 1.570 (1.35), 1.575 (1.08), 1.586 (0.84), 1.591 (1.10), 1.654 (1.11), 1.659 (1.08), 1.667 (0.72), 1.675 (1.11), 1.762 (2.32), 1.778 (3.07), 1.795 (2.67), 1.813 (1.30), 2.057 (0.93), 2.072 (1.64), 2.075 (1.62), 2.090 (0.89), 2.473 (0.92), 2.479 (0.63), 2.727 (1.42), 2.743 (2.48), 2.753 (1.62), 3.021 (1.72), 3.041 (3.32), 3.062 (1.72), 3.923 (2.55), 3.944 (2.45), 4.524 (4.71), 4.533 (4.70), 7.822 (12.11), 7.878 (1.31), 7.882 (1.39), 7.894 (1.90), 7.897 (1.97), 7.909 (1.32), 7.913 (1.36), 8.458 (5.03), 8.462 (4.90), 8.663 (1.52), 8.673 (3.08), 8.683 (1.51).
실시예 122
4-시클로프로필-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00212
2-브로모-4-시클로프로필-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 267 μmol) 및 (3R)-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (68.2 mg, 267 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 (530 μl, 2.0 M, 1.1 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80부피%/20부피%), 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 39 ml, 이동상 B 0 내지 2분 31 ml, 이동상 A 2 내지 10분 39 ml에서 15 ml 및 이동상 B 31 ml에서 55 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 80.0 mg (순도 98%, 이론치의 62%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.11분; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.787 (0.64), 0.801 (1.39), 0.812 (15.16), 0.823 (16.00), 0.834 (1.40), 0.841 (3.13), 0.846 (4.94), 0.850 (3.91), 0.855 (2.63), 0.860 (5.16), 0.868 (3.30), 0.872 (4.59), 0.876 (4.88), 0.880 (5.43), 0.884 (3.26), 0.892 (0.83), 1.366 (0.47), 1.387 (1.21), 1.407 (1.28), 1.431 (1.04), 1.444 (2.03), 1.451 (2.08), 1.464 (2.21), 1.471 (2.10), 1.485 (1.20), 1.491 (1.33), 1.502 (0.89), 1.508 (1.05), 1.519 (1.03), 1.526 (0.92), 1.564 (1.52), 1.580 (0.92), 1.585 (1.23), 1.615 (1.25), 1.636 (1.21), 1.733 (1.89), 1.750 (5.64), 1.768 (3.44), 2.029 (1.03), 2.044 (1.84), 2.048 (1.84), 2.063 (1.02), 2.423 (0.47), 2.442 (1.04), 2.461 (1.92), 2.479 (1.09), 2.652 (0.41), 2.715 (1.59), 2.728 (2.95), 2.746 (1.40), 2.772 (0.74), 2.781 (1.42), 2.786 (1.50), 2.794 (2.41), 2.802 (1.38), 2.807 (1.33), 2.816 (0.65), 2.974 (1.92), 2.991 (3.49), 3.012 (1.96), 3.264 (0.81), 3.321 (0.75), 3.826 (2.55), 3.847 (2.41), 4.507 (5.32), 4.516 (5.29), 7.868 (1.47), 7.872 (1.67), 7.885 (2.09), 7.887 (2.23), 7.888 (2.12), 7.900 (1.60), 7.903 (1.61), 7.955 (1.67), 7.964 (3.49), 7.973 (1.71), 8.452 (5.76), 8.455 (5.74).
실시예 123
ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-에톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00213
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-에톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 97 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상 A: 40% n-헵탄, 이동상 B: B 중 60% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 20 ml/분; 온도 50℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 2.336분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID-3 3 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 50% n-헵탄, 이동상 B: B 중 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 38 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.060 (8.60), 1.071 (16.00), 1.083 (8.26), 1.235 (0.59), 1.346 (1.07), 1.365 (1.08), 1.478 (2.05), 1.497 (2.16), 1.615 (1.29), 1.638 (1.12), 1.765 (2.83), 1.784 (2.51), 1.886 (1.30), 1.901 (1.26), 1.943 (0.94), 1.959 (1.62), 1.975 (0.96), 2.066 (0.82), 2.084 (1.44), 2.100 (0.79), 2.422 (0.44), 2.651 (1.43), 2.936 (1.37), 2.952 (1.34), 3.024 (2.23), 3.043 (4.12), 3.061 (2.16), 3.248 (1.59), 3.263 (1.29), 3.312 (0.54), 3.431 (1.22), 3.442 (3.89), 3.453 (5.34), 3.464 (4.14), 3.476 (1.31), 3.479 (1.09), 3.929 (2.79), 3.948 (2.67), 4.524 (6.31), 4.533 (6.25), 7.824 (13.37), 7.879 (1.72), 7.882 (1.81), 7.898 (2.60), 7.910 (1.70), 7.914 (1.78), 8.459 (6.60), 8.462 (6.49), 8.666 (1.78), 8.676 (3.41), 8.685 (1.73).
실시예 124
ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-에톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00214
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-에톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 97 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상 A: 40% n-헵탄, 이동상 B: B 중 60% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 20 ml/분; 온도 50℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 4.263분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID-3 3 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 50% n-헵탄, 이동상 B: B 중 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 37 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.52분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.858 (0.50), 1.060 (8.69), 1.072 (16.00), 1.083 (8.44), 1.236 (1.50), 1.355 (1.34), 1.366 (1.33), 1.479 (2.47), 1.498 (2.65), 1.616 (1.60), 1.767 (3.37), 1.785 (3.03), 1.888 (1.68), 1.904 (1.66), 1.960 (1.76), 2.084 (1.62), 2.611 (0.50), 2.652 (1.56), 2.939 (1.58), 3.024 (2.76), 3.044 (5.20), 3.064 (2.72), 3.251 (2.20), 3.431 (1.40), 3.443 (4.13), 3.454 (5.81), 3.465 (4.31), 3.477 (1.43), 3.930 (3.48), 3.951 (3.36), 4.524 (8.10), 4.533 (8.05), 7.824 (12.08), 7.879 (1.78), 7.882 (1.96), 7.897 (3.40), 7.910 (1.75), 7.914 (1.92), 8.459 (7.08), 8.462 (7.27), 8.667 (2.01), 8.676 (3.85), 8.685 (1.99).
실시예 125
ent-2-[3-(시클로부틸메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00215
rac-2-[3-(시클로부틸메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 60 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IF, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상 A: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 18 ml/분; 온도 70℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 9.999분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IF 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 70℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 28 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.040 (2.07), 1.059 (2.23), 1.146 (0.91), 1.158 (1.69), 1.171 (1.07), 1.234 (0.93), 1.341 (2.06), 1.360 (2.22), 1.478 (3.96), 1.497 (4.40), 1.615 (2.66), 1.645 (5.09), 1.661 (6.44), 1.675 (5.50), 1.690 (2.56), 1.765 (5.75), 1.784 (6.56), 1.809 (6.11), 1.824 (6.18), 1.837 (3.88), 1.856 (1.91), 1.888 (2.92), 1.904 (2.89), 1.922 (3.01), 1.936 (6.49), 1.950 (8.09), 2.081 (3.01), 2.405 (1.46), 2.418 (3.03), 2.430 (3.84), 2.442 (3.00), 2.455 (1.53), 2.654 (3.03), 2.941 (2.94), 2.954 (2.67), 3.022 (4.06), 3.041 (7.67), 3.061 (4.38), 3.225 (3.06), 3.357 (3.40), 3.373 (7.35), 3.384 (12.29), 3.396 (7.41), 3.411 (2.89), 3.929 (5.35), 3.950 (5.23), 4.523 (11.02), 4.532 (11.02), 7.823 (16.00), 7.878 (2.73), 7.895 (4.72), 7.910 (2.65), 8.458 (9.67), 8.664 (3.17), 8.674 (5.69), 8.683 (3.01).
실시예 126
ent-2-[3-(시클로부틸메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00216
rac-2-[3-(시클로부틸메톡시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 60 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IF, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상 A: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 18 ml/분; 온도 70℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 13.165분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 IF 5 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 100% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 온도 70℃; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 28 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.023 (0.51), 1.037 (1.19), 1.060 (1.31), 1.078 (0.73), 1.143 (1.12), 1.155 (2.25), 1.167 (1.19), 1.235 (0.77), 1.321 (0.52), 1.341 (1.20), 1.361 (1.25), 1.381 (0.56), 1.477 (2.28), 1.497 (2.44), 1.516 (0.97), 1.614 (1.60), 1.635 (1.78), 1.647 (2.81), 1.662 (3.59), 1.677 (2.98), 1.690 (1.31), 1.766 (3.39), 1.775 (2.10), 1.785 (3.78), 1.793 (2.73), 1.800 (2.08), 1.810 (3.38), 1.815 (1.70), 1.824 (4.53), 1.829 (1.22), 1.838 (2.43), 1.842 (1.48), 1.852 (0.85), 1.857 (0.97), 1.870 (0.53), 1.889 (1.42), 1.903 (1.41), 1.923 (1.61), 1.927 (1.22), 1.932 (1.92), 1.936 (3.89), 1.945 (3.31), 1.953 (4.52), 1.956 (4.37), 1.964 (2.83), 1.970 (2.58), 1.978 (1.21), 2.065 (1.01), 2.082 (1.80), 2.099 (0.98), 2.406 (0.92), 2.418 (1.98), 2.431 (2.54), 2.443 (1.88), 2.456 (0.85), 2.564 (0.87), 2.655 (1.60), 2.672 (1.48), 2.908 (0.92), 2.921 (0.98), 2.942 (1.72), 2.955 (1.58), 3.023 (2.34), 3.042 (4.41), 3.061 (2.35), 3.210 (1.08), 3.218 (1.46), 3.225 (1.90), 3.233 (1.43), 3.242 (1.19), 3.317 (0.46), 3.357 (1.62), 3.369 (1.91), 3.373 (5.39), 3.385 (10.05), 3.396 (5.32), 3.401 (1.89), 3.412 (1.57), 3.930 (3.09), 3.950 (2.94), 4.524 (6.50), 4.533 (6.41), 7.813 (0.48), 7.824 (16.00), 7.878 (1.87), 7.882 (1.93), 7.894 (2.71), 7.897 (2.72), 7.910 (1.85), 7.913 (1.87), 8.458 (7.25), 8.462 (6.95), 8.665 (2.10), 8.675 (4.20), 8.684 (2.03).
실시예 127
rac-포름산 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(2-플루오로에틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00217
N,N-디이소프로필에틸아민 (49 μl, 280 μmol) 및 아세트산 (9.7 μl, 170 μmol)을 디클로로메탄 3 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (50 mg, 142 μmol) 및 rac-3-(2-플루오로에틸)피페리딘 (37.2 mg, 284 μmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (45.1 mg, 213 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 농도 포름산, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 63 ml, 이동상 B 0 내지 2분 7 ml, 이동상 A 2 내지 10분 63 ml에서 39 ml 및 이동상 B 7 ml에서 31 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 8.3 mg (순도 90%, 이론치의 62%)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.891 (0.41), 0.908 (0.96), 0.929 (1.03), 0.943 (0.48), 1.380 (0.46), 1.401 (1.07), 1.421 (1.24), 1.440 (0.58), 1.471 (1.05), 1.485 (2.38), 1.491 (3.31), 1.504 (2.79), 1.511 (2.62), 1.524 (1.89), 1.532 (1.25), 1.542 (0.86), 1.552 (1.29), 1.562 (1.40), 1.586 (2.60), 1.592 (3.22), 1.598 (2.82), 1.609 (2.29), 1.613 (2.28), 1.620 (2.03), 1.630 (0.77), 1.681 (1.29), 1.702 (1.25), 1.774 (3.02), 1.794 (2.62), 1.901 (1.30), 1.917 (2.00), 1.934 (1.18), 2.135 (1.06), 2.150 (1.91), 2.154 (1.87), 2.168 (1.12), 2.520 (0.99), 2.564 (1.18), 2.652 (0.44), 2.735 (1.56), 2.754 (1.54), 2.781 (1.79), 2.799 (1.71), 3.028 (2.21), 3.048 (4.09), 3.068 (2.26), 3.102 (0.54), 3.480 (1.58), 3.563 (1.40), 3.934 (3.17), 3.955 (3.05), 4.430 (1.61), 4.438 (3.14), 4.448 (1.87), 4.509 (1.96), 4.519 (4.42), 4.525 (6.57), 4.533 (5.92), 7.824 (16.00), 7.865 (0.74), 7.879 (1.67), 7.883 (1.74), 7.895 (2.30), 7.898 (2.39), 7.910 (1.74), 7.914 (1.69), 8.171 (3.02), 8.459 (6.28), 8.463 (6.04), 8.668 (1.79), 8.678 (3.62), 8.687 (1.72).
실시예 128
2-( [1,4'-비피페리딘]-1'-일)-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00218
아세트산 (9.7 μl, 170 μmol)을 디클로로메탄 2 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100.0 mg, 284 μmol) 및 피페리딘 (56 μl, 570 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (90.2 mg, 426 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%). 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 22.0 mg (100% 순도, 이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.366 (3.44), 1.375 (2.92), 1.444 (1.06), 1.453 (3.16), 1.463 (7.91), 1.471 (9.96), 1.482 (6.13), 1.490 (4.09), 1.504 (1.17), 1.512 (1.00), 1.769 (3.09), 1.790 (2.71), 2.430 (5.90), 2.439 (8.35), 2.447 (6.39), 2.466 (1.66), 2.471 (2.35), 2.517 (0.56), 2.651 (0.41), 3.021 (2.01), 3.025 (2.37), 3.042 (4.07), 3.045 (4.08), 3.062 (2.33), 3.067 (2.09), 3.259 (0.66), 3.920 (3.18), 3.942 (3.09), 4.523 (5.69), 4.532 (5.70), 7.821 (16.00), 7.879 (1.63), 7.882 (1.78), 7.895 (2.33), 7.897 (2.41), 7.910 (1.70), 7.914 (1.76), 8.458 (6.16), 8.462 (6.16), 8.664 (1.76), 8.673 (3.62), 8.683 (1.83).
실시예 129
N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00219
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (32.6 mg, 170 μmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 (26.0 mg, 170 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 μl, 650 μmol)을 DMF 2 ml 중 2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산 디히드로클로라이드 (50.0 mg, 131 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)시클로프로판아민 히드로클로라이드 (1:1) (29.7 mg, 144 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC [기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 47 ml, 이동상 B 0 내지 2분 23 ml, 이동상 A 2 내지 10분 47 ml에서 23 ml 및 이동상 B 23 ml에서 47 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량]에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 37.0 mg (100% 순도, 이론치의 61%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.782 (0.51), 0.788 (0.60), 0.812 (15.17), 0.823 (16.00), 0.842 (0.59), 0.848 (0.53), 0.955 (0.47), 1.174 (2.26), 1.182 (6.55), 1.187 (6.16), 1.194 (2.43), 1.369 (0.51), 1.389 (1.31), 1.409 (1.42), 1.429 (0.62), 1.449 (0.85), 1.464 (2.23), 1.477 (4.28), 1.484 (9.56), 1.488 (8.40), 1.496 (3.72), 1.521 (1.41), 1.527 (1.17), 1.565 (1.73), 1.581 (1.06), 1.586 (1.39), 1.615 (1.46), 1.636 (1.39), 1.737 (1.83), 1.755 (5.18), 1.772 (2.86), 1.779 (2.96), 2.036 (1.15), 2.051 (2.05), 2.070 (1.12), 2.470 (1.22), 2.720 (1.75), 2.732 (3.29), 2.748 (1.72), 2.956 (0.44), 3.020 (2.17), 3.037 (3.83), 3.058 (2.15), 3.915 (2.81), 3.936 (2.67), 6.779 (0.67), 6.785 (0.65), 7.120 (0.64), 7.125 (0.60), 7.740 (1.36), 7.744 (1.44), 7.755 (1.57), 7.759 (2.67), 7.763 (1.55), 7.774 (1.38), 7.778 (1.38), 7.835 (11.84), 8.360 (5.23), 8.364 (4.87), 8.928 (5.56).
실시예 130
N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-에틸-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00220
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-에틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (150 mg, 414 μmol) 및 (3R)-3-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (106 mg, 414 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 (830 μl, 2.0 M, 1.7 mmol) 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 39 ml, 이동상 B 0 내지 2분 31 ml, 이동상 A 2 내지 10분 39 ml에서 15 ml 및 이동상 B 31 ml에서 55 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 74.0 mg (순도 100%, 이론치의 39%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.60분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.799 (1.09), 0.813 (11.56), 0.827 (12.24), 0.847 (0.47), 1.091 (7.29), 1.106 (16.00), 1.121 (7.29), 1.388 (0.88), 1.395 (0.58), 1.412 (0.97), 1.438 (0.80), 1.447 (0.69), 1.464 (1.55), 1.472 (1.65), 1.488 (2.07), 1.495 (2.07), 1.510 (1.47), 1.521 (1.26), 1.530 (0.74), 1.544 (0.47), 1.565 (1.25), 1.571 (0.94), 1.584 (0.71), 1.591 (0.92), 1.598 (0.74), 1.615 (0.99), 1.641 (0.96), 1.733 (1.37), 1.754 (2.49), 1.774 (2.92), 1.793 (1.87), 2.029 (0.79), 2.047 (1.42), 2.052 (1.39), 2.069 (0.80), 2.453 (0.77), 2.459 (0.54), 2.469 (0.96), 2.475 (1.59), 2.482 (1.28), 2.523 (0.42), 2.727 (1.39), 2.740 (2.26), 2.760 (1.12), 2.789 (1.99), 2.804 (6.09), 2.819 (5.92), 2.834 (1.81), 2.998 (1.35), 3.003 (1.59), 3.024 (2.79), 3.028 (2.70), 3.048 (1.59), 3.891 (2.15), 3.917 (2.01), 4.488 (4.13), 4.499 (4.03), 7.879 (1.35), 7.883 (1.42), 7.897 (1.69), 7.899 (1.75), 7.901 (1.82), 7.903 (1.63), 7.917 (1.34), 7.921 (1.38), 7.989 (1.38), 8.000 (2.84), 8.011 (1.31), 8.452 (4.92), 8.456 (4.69).
실시예 131
ent-2-[4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00221
rac-2-[4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 60 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상 A: 30% n-헵탄, 이동상 B: B 중 70% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 20 ml/분; 온도 40℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 1.927분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID-3 3 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 50% n-헵탄, 이동상 B: B 중 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 23 mg (98% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.146 (0.84), 1.158 (2.52), 1.170 (2.50), 1.186 (1.37), 1.198 (1.48), 1.215 (2.36), 1.226 (2.39), 1.436 (0.92), 1.456 (3.88), 1.476 (8.04), 1.494 (7.15), 1.603 (2.19), 1.755 (2.31), 1.776 (4.13), 1.799 (1.99), 2.377 (2.43), 2.396 (3.21), 2.422 (2.44), 2.514 (4.21), 2.568 (1.52), 2.620 (1.95), 3.046 (3.16), 3.063 (5.74), 3.083 (3.23), 3.907 (3.91), 3.926 (3.72), 4.523 (8.18), 4.532 (8.18), 7.822 (16.00), 7.878 (1.98), 7.882 (2.00), 7.897 (3.37), 7.910 (2.00), 7.913 (1.97), 8.458 (7.68), 8.461 (7.29), 8.666 (2.49), 8.676 (4.92), 8.685 (2.41).
실시예 132
ent-2-[4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00222
rac-2-[4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 60 mg을 키랄 HPLC (정제용 HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상 A: 30% n-헵탄, 이동상 B: B 중 70% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 유량 20 ml/분; 온도 40℃, 검출: 220 nm)에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 3.317분의 체류 시간을 갖는 거울상이성질체 (HPLC: 칼럼 다이셀® 키랄팩 ID-3 3 μm, 유량 1 ml/분; 이동상 A: 50% n-헵탄, 이동상 B: B 중 50% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민; 검출: 220 nm)를 수집하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 23 mg (99% ee)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.56분; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.146 (0.75), 1.158 (1.98), 1.171 (1.91), 1.186 (1.08), 1.198 (1.15), 1.215 (1.81), 1.227 (1.85), 1.239 (0.96), 1.436 (0.80), 1.456 (2.96), 1.477 (5.97), 1.495 (5.35), 1.522 (1.38), 1.603 (1.63), 1.613 (1.24), 1.756 (1.75), 1.780 (3.00), 1.800 (1.48), 2.377 (1.82), 2.396 (2.41), 2.422 (1.92), 2.514 (3.06), 2.568 (1.08), 2.620 (1.43), 2.651 (0.41), 3.042 (2.15), 3.046 (2.46), 3.063 (4.28), 3.083 (2.49), 3.088 (2.11), 3.906 (2.87), 3.926 (2.70), 4.523 (6.11), 4.532 (6.07), 7.822 (16.00), 7.878 (1.73), 7.882 (1.81), 7.895 (2.55), 7.897 (2.67), 7.910 (1.78), 7.914 (1.86), 8.458 (6.46), 8.461 (6.36), 8.667 (1.89), 8.676 (3.89), 8.686 (1.94).
실시예 133
rac-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(3-페닐[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00223
N,N-디이소프로필에틸아민 (69 μl, 400 μmol) 및 아세트산 (14 μl, 240 μmol)을 디클로로메탄 4.2 ml 중 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (70.0 mg, 199 μmol) 및 rac-3-페닐피페리딘 (64.1 mg, 397 μmol)의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (63.2 mg, 298 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 70 ml, 이동상 B 0 내지 2분 0 ml, 이동상 A 2 내지 10분 70 ml에서 0 ml 및 이동상 B 0 ml에서 70 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 17.0 mg (순도 100%, 이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.91), 0.146 (0.77), 1.378 (0.42), 1.400 (1.08), 1.408 (1.16), 1.430 (1.35), 1.439 (1.38), 1.461 (1.11), 1.496 (1.85), 1.510 (2.16), 1.528 (2.44), 1.560 (1.50), 1.704 (1.58), 1.736 (1.16), 1.796 (3.14), 1.819 (2.95), 2.073 (2.48), 2.157 (1.25), 2.185 (1.75), 2.201 (1.77), 2.228 (3.01), 2.255 (1.62), 2.328 (1.28), 2.367 (1.69), 2.524 (3.95), 2.574 (2.01), 2.601 (0.88), 2.666 (1.83), 2.670 (1.83), 2.693 (1.57), 2.711 (2.19), 2.856 (2.82), 2.883 (2.55), 3.015 (1.85), 3.045 (3.45), 3.075 (1.89), 3.921 (2.88), 3.954 (2.64), 4.514 (4.86), 4.527 (4.95), 7.166 (1.21), 7.172 (0.84), 7.182 (3.04), 7.193 (1.08), 7.199 (1.96), 7.204 (1.62), 7.241 (2.91), 7.257 (12.12), 7.263 (16.00), 7.280 (6.40), 7.299 (1.70), 7.820 (15.56), 7.881 (1.54), 7.887 (1.58), 7.906 (2.02), 7.910 (2.10), 7.929 (1.58), 7.935 (1.60), 8.173 (0.95), 8.460 (4.70), 8.465 (4.61), 8.685 (1.67), 8.699 (3.57), 8.713 (1.70).
실시예 134
diamix-2-[4-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-플루오로피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00224
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 299 μmol) 및 diamix-1,1-디플루오로-5-(3-플루오로피페리딘-4-일)-5-아자스피로[2.5]옥탄 디히드로클로라이드 (96.1 mg, 299 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 30시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 46.0 mg (순도 100%, 이론치의 31%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.40), 1.174 (2.35), 1.195 (4.08), 1.216 (2.33), 1.232 (0.76), 1.462 (1.17), 1.481 (2.78), 1.501 (4.70), 1.523 (1.86), 1.608 (1.52), 1.623 (1.37), 1.668 (1.19), 1.703 (1.07), 1.846 (0.95), 1.858 (1.09), 1.879 (1.18), 1.890 (1.21), 1.911 (0.72), 1.923 (0.63), 2.328 (0.44), 2.367 (0.65), 2.524 (3.86), 2.604 (2.69), 2.633 (1.49), 2.670 (1.14), 2.699 (2.14), 2.710 (2.28), 2.769 (0.60), 2.788 (0.77), 3.126 (1.00), 3.158 (1.99), 3.190 (1.15), 3.214 (1.44), 3.250 (1.52), 3.987 (1.42), 4.019 (1.34), 4.153 (0.87), 4.187 (1.56), 4.217 (0.79), 4.521 (5.39), 4.534 (5.43), 5.026 (1.17), 5.056 (0.66), 5.149 (1.18), 5.177 (0.67), 7.812 (16.00), 7.885 (1.58), 7.891 (1.73), 7.908 (2.00), 7.910 (2.18), 7.913 (2.27), 7.916 (2.13), 7.933 (1.66), 7.938 (1.74), 8.464 (5.05), 8.470 (5.00), 8.709 (1.84), 8.724 (3.89), 8.738 (1.87).
실시예 135
diamix-2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-플루오로피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00225
2-브로모-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 299 μmol) 및 diamix-5-(3-플루오로피페리딘-4-일)-5-아자스피로[2.5]옥탄 디히드로클로라이드 (85.4 mg, 299 μmol)를 합하고, 탄산나트륨 용액 2 ml (2 ml, 2.0 M, 4 mmol) 중에서 120℃에서 30시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (기기: 워터스 정제용 LC/MS 시스템, 칼럼: 엑스브리지 C18 5 μm 100x30 mm. 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 이동상 C: 물 중 2% 암모니아, 이동상 D: 아세토니트릴/물 (80 부피%/20 부피%) 총 유량: 80 ml/분; 실온; 파장 200-400 nm, 완전 주입. 구배 프로파일: 이동상 A 0 내지 2분 55 ml, 이동상 B 0 내지 2분 15 ml, 이동상 A 2 내지 10분 55 ml에서 31 ml 및 이동상 B 15 ml에서 39 ml, 10 내지 12분 0 ml의 이동상 A 및 70 ml의 이동상 B. 이동상 C 및 이동상 D 전체 실행 시간에 걸쳐 각각 5 ml/분의 일정한 유량)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 18.0 mg (순도 100%, 이론치의 13%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.236 (9.32), 0.259 (7.85), 0.278 (1.43), 0.294 (0.46), 1.209 (0.58), 1.227 (1.61), 1.242 (3.77), 1.257 (3.72), 1.271 (1.81), 1.290 (0.55), 1.561 (2.71), 1.571 (3.44), 1.585 (2.57), 1.669 (1.21), 1.694 (1.73), 1.787 (0.48), 1.797 (0.60), 1.818 (1.34), 1.828 (1.46), 1.849 (1.31), 1.860 (1.24), 1.880 (0.46), 2.073 (1.21), 2.269 (1.36), 2.297 (5.25), 2.313 (4.36), 2.328 (0.76), 2.339 (1.10), 2.367 (0.61), 2.577 (4.23), 2.589 (5.56), 2.602 (3.30), 2.635 (0.93), 2.644 (0.90), 2.666 (1.15), 2.710 (0.57), 3.110 (1.17), 3.136 (2.08), 3.142 (2.03), 3.167 (1.24), 3.199 (1.78), 3.235 (2.02), 3.968 (1.52), 4.001 (1.41), 4.142 (0.95), 4.172 (1.62), 4.206 (0.88), 4.520 (5.56), 4.533 (5.59), 5.026 (1.83), 5.148 (1.86), 7.810 (16.00), 7.884 (1.64), 7.890 (1.76), 7.909 (2.28), 7.913 (2.39), 7.915 (2.23), 7.932 (1.72), 7.938 (1.80), 8.164 (0.74), 8.463 (5.37), 8.469 (5.31), 8.706 (1.86), 8.720 (3.88), 8.734 (1.86).
실시예 15 내지 17과 유사하게, 실시예 136 내지 149의 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
실시예 18 내지 22와 유사하게, 실시예 150 내지 152의 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00234
Figure pct00235
B. 화학식 (I)의 화합물의 약리학적 효능의 평가
화학식 (I)의 화합물의 약리학적 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 시험관내 및 생체내 연구에 의해 입증될 수 있다. 하기 적용 실시예는 본 발명의 화합물의 생물학적 작용을 기재하는데, 본 발명이 이들 실시예로 제한되지는 않는다. 수용체/물질 상호작용의 시험관내 특징화 및 생물학적 활성의 결정을 위해 결합 연구 (B-1.) 및 활성 연구 (B-2.)를 각각 수행하였다.
B-1 인간 아드레날린수용체 ADRA2C (유로핀스 판랩스 디스커버리 서비시즈(Eurofins Panlabs Discovery Services), 타이완, 리미티드)에서의 해리 상수 Ki의 결정을 위한 시험관내 방사성리간드 결합 연구
방사성리간드로서의 [3H] 라우월신에 기초한 경쟁 검정을 사용하여 인간 ADRA2C 수용체에서의 시험 물질의 결합 친화도를 결정하였다.
경쟁 검정을 구성하기 위해, 방사성리간드 [3H] 라우월신의 평형 해리 상수 Kd를 포화 실험에서 결정하였다. 이를 위해, 인간 ADRA2C 수용체를 재조합적으로 발현하는 CHO-K1 세포의 균질물을 결합 완충제 (50 mM 트리스-HCl, 1 mM EDTA, pH 7.4) 중에서 4℃에서 1시간 동안, 증가하는 농도의 방사성추적자와 함께 인큐베이션하였다. 과량의 방사성 표지되지 않은 리간드 프라조신 (10 μM)을 첨가하여 비특이적 결합을 결정하였다. 섬광 계수기에서 방사능을 측정하였다.
경쟁 실험을 0.5 nM [3H] 라우월신의 존재 및 상기 기재된 조건 하에, 특징화할 시험 물질의 농도를 증가시키면서 수행하였다. 방사성표지된 리간드의 50%를 대체하는 물질 농도가 IC50 값으로 지칭된다.
경쟁 실험에서 측정된 IC50 값 및 포화 실험으로부터의 Kd 값으로부터, 쳉 프루소프(Cheng Prusoff) 방정식을 이용하여, 수용체에 대한 시험 물질의 친화도를 기재하는 억제제의 평형 상수 Ki를 계산하였다 [Cheng Y, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (I50) of an enzymatic reaction. Biochem Pharmacol. 22 (23): 3099-108. doi:10.1016/0006-2952(73)90196-2. PMID 4202581 PMID: 4202581].
식 1
Figure pct00236
쳉 프루소프 방정식. Ki = 억제제의 평형 상수, IC50 = 리간드의 50%를 대체하는 농도, Kd = 리간드의 평형 상수, L = 리간드의 농도
하기 표 1a는 본 발명의 대표적 실시양태의 인간 ADRA2C 수용체에 대한 결합 친화도 (Ki [nM]) 및 인간 ADRA2C 수용체의 반수-최대 억제 (IC50 [nM])를 제시한다:
표 1a
Figure pct00237
표 1a의 데이터는 열거된 시험 물질이 인간 ADRA2C 수용체에 결합하고 인간 ADRA2C 수용체의 생물학적 활성을 차단하는 것 둘 다를 보여준다. 따라서, 표 1의 결과는 ADRA2C 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 작용 메카니즘을 확인시켜 준다.
B-2. 재조합 ADRA2C의 억제를 결정하기 위한 시험관내 활성 검정
인간 ADRA2C 수용체는 G 단백질 (구아닌-의존성 단백질)-커플링된 수용체에 속하며, 그의 주요 기능은 세포 내부로의 신호의 전달이다.
재조합 인간 ADRA2C 수용체의 억제에 대한 조사를 Gαq 단백질 및 칼슘-감수성 광단백질 에쿼린을 공발현하는 안정하게 형질감염된 CHO-K1 세포로 수행하였다. 이러한 재조합 시스템에서, 효능제 노르아드레날린의 ADRA2C 수용체에 대한 결합은, 신호 캐스케이드의 활성화 후에, 세포내 저장소로부터의 칼슘 방출을 유도하며, 이는 세포내 칼슘 센서 에쿼린에 의해 생물발광 신호로서 검출된다. 방법은 하기 참고문헌에 상세히 기재되어 있다. [Wunder F., Kalthof B., Muller T., Hueser J. Functional Cell-Based Assays in Microliter Volumes for Ultra-High Throughput Screening. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, Volume 11, Number 7, 2008, pp. 495-504(10). doi.org/10.2174/138620708785204054]
시험 물질의 활성을, 생물발광 신호의 효능제-유도된 증가를 억제하는 그의 능력을 통해 결정하였다. 이러한 신호 증가의 절반을 차단할 수 있는 농도가 IC50로 지칭된다. IC50 값은 4 파라미터 로지스틱 함수 (Hill 함수)를 사용하여 계산된다:
식 2: Hill 함수
Figure pct00238
Top = 상위 역치, Bottom = 하위 역치, Slope = 기울기, IC50 = 전환점
하기 표 2는 본 발명의 개별 작업 실시예에 대해 결정된 본 검정으로부터의 IC50 값을 열거한다 (일부는 다수의 독립적인 개별 결정으로부터의 평균 값으로서임):
표 2a
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
표 2a의 데이터는 열거된 시험 물질이 인간 ADRA2C 수용체의 생물학적 활성을 차단한다는 것을 보여준다. 따라서, 표 1의 결과는 ADRA2C 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 작용 메카니즘을 확인시켜 준다.
B-3 돼지에서의 폐쇄성 수면 무호흡의 동물 모델
마취된 자발 호흡 돼지에서, 음압을 사용하여, 상기도의 허탈 및 그에 따른 폐쇄를 유도할 수 있다 [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)].
독일 랜드레이스(Landrace) 돼지를 모델로 사용한다.　 돼지를 마취시키고 기관절개하였다. 1개의 캐뉼라를 각각 기관의 문측 및 미측에 삽입하였다. T 커넥터를 사용하여, 문측 캐뉼라를 한편으로는 음압을 생성하는 장치에 연결하고, 다른 한편으로는 미측 캐뉼라에 연결하였다. T 커넥터를 사용하여, 미측 캐뉼라를 문측 캐뉼라 및 자발 호흡을 허용하는 튜브에, 상기도를 우회하여 연결하였다. 튜브의 적절한 개폐에 의해, 상기도가 격리되고 음압을 생성하는 장치에 연결되는 시간 동안, 돼지가 정상 코 호흡으로부터 미측 캐뉼라를 통한 호흡으로 변경할 수 있다. 이설근의 근육 활성은 근전도 (EMG)에 의해 기록된다.
특정 시점에서, 돼지가 미측 캐뉼라를 통해 호흡하도록 하고, 상기도에 -50, -100 및 -150 cm 수두 (cmH2O)의 음압을 적용함으로써 상기도의 허탈성을 시험한다. 이로 인해 상기도 허탈이 일어나, 기류가 중단되고 튜브 시스템에서의 압력 강하가 나타난다. 이 시험을 시험 물질의 투여 전에 및 시험 물질의 투여 후에 특정 간격으로 수행한다. 적절하게 효과적인 시험 물질은 호흡기도 상에서의 이러한 기도 허탈을 예방할 수 있다.
시험 물질의 투여는 비강내, 정맥내, 피하, 복강내, 십이지장내 또는 위내일 수 있다.
C. 실험 방법 - α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제와 TASK1/3 채널 차단제의 조합물
α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제와 TASK1/3 채널 차단제의 조합물의 유리한 약리학적 특성은 하기 방법에 의해 결정될 수 있다.
수면 무호흡에서의 본 발명에 따른 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제와 TASK1/3 채널 차단제의 조합물의 치료 가능성은 폐쇄성 수면 무호흡 (OSA)의 돼지 모델에서 전임상적으로 평가될 수 있다.
마취된 자발적 호흡 돼지에서 음압을 사용하여 상기도의 허탈 및 이에 따른 폐쇄를 유도할 수 있다 (Wirth K.J. et al., Sleep 36(5) (2013) pp. 699-708).
독일 랜드레이스 돼지를 모델에 사용하였다. 돼지를 마취시키고 기관절개하였다. 2개의 기관을 기관 내로, 하나는 기관의 문측 부분 내로, 다른 하나는 기관의 미측 부분 내로 삽입한다.　 연결편을 사용하여, 문측 캐뉼라를 음압 장치 및 원위 기관 캐뉼라로의 튜브에 연결한다.　 원위 기관 캐뉼라를 자유 기관 호흡을 위해 제공되는 연결편을 통해 대기로의 개방 단부를 갖는 튜브에 추가로 연결하여, 상기도를 우회한다.　 이들 튜브의 적절한 개방 및 클램핑에 의해, 호흡은 비강 호흡에서 상기도를 우회하는 미측 기관 캐뉼라를 통한 호흡으로 전환될 수 있고, (고립된) 상기도는 음압 장치에 연결되어, 흡기 방향으로의 기류를 유도할 수 있다.
특정 시점에서, 돼지로 하여금 미측 캐뉼라를 통해 호흡하도록 하고 -50, -100 및 -150 cm 수두 (cm H2O)의 음압을 상기도에 적용함으로써 상기도의 허탈성을 시험한다. 이것은 상기도 허탈을 초래하며, 이는 기류의 중단 및 튜브 시스템에서의 압력 강하로 그 자체로 나타난다. 이 시험을 시험 물질의 투여 전에 및 시험 물질의 투여 후 특정 간격으로 수행한다. 적절하게 효과적인 시험 물질은 흡기 상에서 이러한 기도 허탈을 예방할 수 있다.
상기 OSA 돼지 모델에서, 0.01 mg/kg의 십이지장내 투여로의 화학식 (I)의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제, 예컨대 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 전신 적용은 모든 돼지에서 십이지장내 적용 후 150 및 180분 시점에서만 -50, -100 및 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 모든 음압에서 상기도 허탈성을 억제하였다. 십이지장내 투여 후 230분 시점에, 모든 돼지에서 -50, -100 및 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 모든 음압에서 상기도 허탈성이 유도되었다. 상기 비유효 용량의 화학식 (I)의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 TASK1/TASK3 채널 차단제인 0.3 μg ((3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논의 조합물은 3시간 초과 동안 -50, -100 및 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 모든 음압에서 상기도 허탈성을 억제한다 (표 1, 2 및 3 및 도 1 참조).
도 1: 여러 수준의 음압에서의 상기도 허탈성에 대한, 실험 시작 후 시점 230분에 주어진 TASK1/TASK3 채널 차단제 ((3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논 0.3 μg의 비강내 투여와 조합된, 시점 0분에 주어진 화학식 (I)의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 0.01 mg/kg의 십이지장내 투여의 효과. 허탈되지 않은 돼지의 백분율을 제공한다. 평균 값.
표 1: 비유효 용량의 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 0.3 μg ((3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논의 조합물은 -50 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서 상기도 허탈성을 억제함
Figure pct00242
표 2: 비유효 용량의 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 0.3 μg ((3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논의 조합물은 -100 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서 상기도 허탈성을 억제함
Figure pct00243
표 3: 비유효 용량의 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 0.3 μg ((3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논의 조합물은 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서 상기도 허탈성을 억제함
Figure pct00244
표 4, 5 및 6 및 도 2: 여러 수준의 음압에서의 상기도 허탈성에 대한, 시점 0분에 주어진 TASK1/TASK3 채널 차단제 ((3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논 0.3 μg의 비강내 투여의 효과. 허탈되지 않은 돼지의 백분율을 제공한다. 평균 값.
표 4: -50 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서의 TASK1/TASK3 채널 차단제 ((3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논 0.3 μg의 비강내 투여
Figure pct00245
표 5: -100 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서의 TASK1/TASK3 채널 차단제 ((3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논 0.3 μg의 비강내 투여
Figure pct00246
표 6: -150 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서의 TASK1/TASK3 채널 차단제 ((3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논 0.3 μg의 비강내 투여
Figure pct00247
상기 OSA 돼지 모델에서의 제2 실험 세트에서, 0.01 mg/kg의 십이지장내 투여로의 화학식 (I)의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제, 예컨대 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 전신 적용은 모든 돼지에서 십이지장내 적용 후 어떤 시점에서도 -50, -100 및 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 모든 음압에서 상기도 허탈성을 억제하지 않았다. 십이지장내 투여 후 90분 시점에, -100 및 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서 상기도 허탈성이 유도되었고, -50 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서만 상기도 허탈성이 억제되었다. 십이지장내 투여 후 120분 시점에, -150 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서 상기도 허탈성이 유도되었고, -50 및 -100 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서만 상기도 허탈성이 억제되었다. 십이지장내 투여 후 180분 시점에, 모든 돼지에서 -50, -100 및 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 모든 음압에서 상기도 허탈성이 유도되었다. 상기 비유효 용량의 화학식 (I)의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 TASK1/TASK3 채널 차단제인 0.3 μg (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논의 조합물은 -50, -100 및 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 모든 음압에서 90분 동안 상기도 허탈성을 억제한다 (표 7, 8 및 9 및 도 3 참조).
도 3: 여러 수준의 음압에서의 상기도 허탈성에 대한, 실험 시작 후 시점 180분에 주어진 TASK1/TASK3 채널 차단제 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 0.3 μg의 비강내 투여와 조합된, 시점 0분에 주어진 화학식 (I)의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 0.01 mg/kg의 십이지장내 투여의 효과. 허탈되지 않은 돼지의 백분율을 제공한다. 평균 값.
표 7: 비유효 용량의 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 0.3 μg (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논의 조합물은 -50 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서 상기도 허탈성을 억제함
Figure pct00248
표 8: 비유효 용량의 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 0.3 μg (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논의 조합물은 -100 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서 상기도 허탈성을 억제함
Figure pct00249
표 9: 비유효 용량의 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 0.3 μg (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논의 조합물은 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서 상기도 허탈성을 억제함
Figure pct00250
이러한 OSA 돼지 모델에서의 제3 실험 세트에서, 화학식 (I)의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제, 예컨대 ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 볼루스로서의 15 μg/kg의 정맥내 투여에 이은 4시간 동안의 5 μg/kg/h의 i.v. 주입으로의 전신 적용은 모든 돼지에서 정맥내 적용 후 어떤 시점에서도 -50, -100 및 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 모든 음압에서 상기도 허탈성을 억제하지 않았다. 정맥내 투여 후 120분 시점에, 비유효 용량의 TASK1/TASK3 채널 차단제인 0.3 μg (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논을 비강내로 투여하였다. 이러한 비유효 용량의 화학식 (I)의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제, 예컨대 ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 TASK1/TASK3 채널 차단제인 0.3 μg (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논의 조합물은 4시간 초과 동안 -50, -100 및 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 모든 음압에서 상기도 허탈성을 억제한다 (표 10, 11 및 12 및 도 4 참조).
도 4: 여러 수준의 음압에서의 상기도 허탈성에 대한, 실험 시작 후 시점 120분에 주어진 TASK1/TASK3 채널 차단제 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 0.3 μg의 비강내 투여와 조합된, 시점 0분에 주어진 화학식 (I)의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제, 예컨대 ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 볼루스로서의 15 μg/kg의 정맥내 투여에 이은 4시간 동안의 5 μg/kg/h의 i.v. 주입의 효과. 허탈되지 않은 돼지의 백분율을 제공한다. 평균 값.
표 10: 비유효 용량의 ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 0.3 μg (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논의 조합물은 -50 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서 상기도 허탈성을 억제함
Figure pct00251
표 11: 비유효 용량의 ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 0.3 μg (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논의 조합물은 -100 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서 상기도 허탈성을 억제함
Figure pct00252
표 12: 비유효 용량의 ent-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드와 비유효 용량의 0.3 μg (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논의 조합물은 -150 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서 상기도 허탈성을 억제함
Figure pct00253
표 13, 14 및 15 및 도 5: 여러 수준의 음압에서의 상기도 허탈성에 대한, 시점 0분에 주어진 TASK1/TASK3 채널 차단제 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 0.3 μg의 비강내 투여의 효과. 허탈되지 않은 돼지의 백분율을 제공한다. 평균 값.
표 13: -50 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서의 TASK1/TASK3 채널 차단제 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 0.3 μg의 비강내 투여
Figure pct00254
표 14: -100 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서의 TASK1/TASK3 채널 차단제 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 0.3 μg의 비강내 투여
Figure pct00255
표 15: -150 cm 헤드 (cm H2O)의 음압에서의 TASK1/TASK3 채널 차단제 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 0.3 μg의 비강내 투여
Figure pct00256
상기 언급된 데이터로부터, 화학식 (I)의 α2-아드레날린수용체 하위유형 C (알파-2C) 길항제와 TASK1/3 채널 차단제의 조합물이 각각의 치료 단독과 비교하여 개선된 효능으로 상기도 허탈성을 억제하고, 따라서 수면-관련 호흡 장애, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이를 치료하는 데 적합하다는 것을 추론할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물과 하기 화학식 (II)의 화합물 및 이들의 염, 용매화물, 및 염의 용매화물의 조합물:
    Figure pct00257

    여기서
    X는 S, N 또는 O를 나타내고;
    Y는 N, S 또는 O를 나타내고,
    여기서
    X가 S를 나타내는 경우에, Y는 N을 나타내고;
    Z는 C, O 또는 N을 나타내고,
    여기서
    X가 N을 나타내고 Y가 N을 나타내는 경우에, Z는 O를 나타내고;
    R1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 페닐을 나타내고,
    여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 할로겐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    여기서 (C1-C4)-알콕시는 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    여기서 페닐은 (C1-C4)-알킬, (C3-C5)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, 시아노, 히드록시 및 할로겐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    R2는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고;
    여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있거나,
    또는
    R2가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, (C3-C4)-시클로알킬 고리를 형성하고,
    R3은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고;
    여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    R4는, Z가 N 또는 O를 나타내는 경우에, 부재하고;
    Z가 C를 나타내는 경우에, 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-시클로알킬, 페닐 또는 할로겐을 나타내고;
    여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 페닐은 또한 할로겐에 의해 치환될 수 있고,
    R5는 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐을 나타내고,
    R6은 화학식 a), b), c), d), e), f) 또는 g)의 기를 나타내고,
    Figure pct00258

    여기서 ***는 인접한 피페리딘 고리에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 R7은 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C4)-시클로알콕시 또는 페닐을 나타내고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 (C3-C4)-시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C3-C4)-시클로알콕시에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    여기서 (C1-C4)-알콕시는 또한 (C3-C4)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    여기서 (C3-C4)-시클로알킬은 또한 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 이치환될 수 있고,
    여기서 (C1-C4)-알콕시는 또한 (C3-C4)-시클로알킬에 의해 치환될 수 있고, 할로겐에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    여기서 (C3-C4)-시클로알킬은 또한 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,
    여기서 (C3-C4)-시클로알콕시는 또한 할로겐에 의해 최대 이치환될 수 있고,
    여기서 R8은 수소 또는 플루오로를 나타내고,
    여기서 R9는 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
    여기서 (C1-C4)-알킬은 또한 (C1-C4)-알콕시에 의해 치환될 수 있고,
    n은 0 또는 1을 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
    p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    q는 0, 1 또는 2를 나타냄,
    Figure pct00259

    여기서
    고리 Q는 하기 화학식의 피페라진 또는 디아자헤테로비시클릭계를 나타내고,
    Figure pct00260

    여기서 *는 인접한 CHR'2 기에 대한 결합을 나타내고, **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
    W1, W2 또는 W3은 CH 또는 N을 나타내고,
    R'1은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
    여기서 (C1-C4)-알킬은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고, 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있고,
    R'2는 (C4-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 고리 CH2 기가 -O-에 의해 대체될 수 있거나,
    또는
    R'2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b) 또는 (c)의 피리딜 기 또는 화학식 (d), (e), (f) 또는 (g)의 아졸 기를 나타내고,
    Figure pct00261

    여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R'3은 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
    R'4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
    여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 각각 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    R'5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
    R'6은 수소, (C1-C3)-알콕시, 시클로부틸옥시, 옥세탄-3-일옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로-2H-피란-4-일옥시, 모노-(C1-C3)-알킬아미노, 디-(C1-C3)-알킬아미노 또는 (C1-C3)-알킬술파닐을 나타내고,
    여기서 (C1-C3)-알콕시는 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    R7은 수소, 플루오린, 염소, 브로민, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
    R8A 및 R8B는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민, (C1-C3)-알킬, 시클로프로필 또는 (C1-C3)-알콕시를 나타내고,
    여기서 (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알콕시는 각각 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    R9는 수소, (C1-C3)-알킬 또는 아미노를 나타내고,
    하위화학식 (d)에서
    Y는 O, S 또는 N(CH3)을 나타내고,
    하위화학식 (e) 및 (f)에서
    Y는 O 또는 S를 나타내거나,
    또는
    R'2는 -OR10 또는 -NR11R12 기를 나타내고, 여기서
    R10은 (C1-C6)-알킬, (C4-C6)-시클로알킬 또는 [(C3-C6)-시클로알킬]메틸을 나타내고,
    R11은 수소 또는 (C1-C3)-알킬을 나타내고,
    R12는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 벤질, 1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸을 나타내고,
    여기서 (C1-C6)-알킬은 플루오린에 의해 최대 삼치환될 수 있고,
    여기서 페닐, 및 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸에서의 페닐 기는 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 및 (트리플루오로메틸)술파닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 최대 삼치환될 수 있거나,
    또는
    R11 및 R12는 서로 부착되어, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리를 형성하거나, 또는
    R11 및 R12는 서로 부착되어, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 화학식 (c)의 테트라히드로퀴놀린 고리 또는 화학식 (d)의 테트라히드로이소퀴놀린 고리를 형성하고,
    Figure pct00262

    여기서 **는 카르보닐 기에 대한 결합을 표시함.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물로서,
    X, Y 및 Z가 S, N, O 또는 C로부터 선택되어 1,3-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴을 형성하고,
    R1은 피리디닐, 2-에틸피리디닐, 4,6-디메틸피리디닐, 3,5-디플루오로피리디닐, 3-플루오로피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리디닐, 6-트리플루오로메틸피리디닐, 5-클로로-3-플루오로피리디닐, 3-클로로-5-플루오로피리디닐, 3-메틸피리디닐, 4-메틸피리디닐, 6-메틸피리디닐, 3-클로로피리디닐, 5-클로로피리디닐, 6-트리플루오로메톡시피리디닐, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 5-클로로-2-히드록시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 2-시클로프로필페닐, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸릴, 5-클로로-1,3-티아졸릴, 5-플루오로-2-티에닐을 나타내고;
    R2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R5는 수소 또는 플루오로를 나타내고,
    R6은 화학식 a), c') 또는 c")의 기를 나타내고,
    Figure pct00263

    여기서 ***는 인접한 피페리딘 고리에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 R7 또는 R'7은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert.-부틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오르메톡시, 3,3-디플루오로시클로부틸메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필-메톡시메틸, 시클로부틸옥시메틸, 3-플루오로부틸옥시메틸, 3,3-디플루오로시클로부틸-메톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 2,2-디플루오로시클로프로필-메톡시, 시클로부틸옥시, 3,3-디플루오로시클로부틸옥시, 플루오로메틸시클로프로필메톡시, 디플루오로메틸시클로프로필메톡시, 트리플루오로메틸시클로프로필메톡시 또는 플루오로를 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타내고,
    m은 1을 나타내는 것인
    화학식 (I)의 화합물, 및
    화학식 (II)의 화합물로서,
    고리 Q가 하기 화학식의 피페라진 또는 디아자헤테로비시클릭계를 나타내고,
    Figure pct00264

    여기서 *는 인접한 CHR2 기에 대한 결합을 나타내고, **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
    W2는 CH를 나타내고,
    W1, W3은 CH 또는 N을 나타내고,
    R'1은 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, tert.-부틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
    R'2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나,
    또는
    R'2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d) 또는 화학식 (g)의 아졸 기를 나타내고,
    Figure pct00265

    여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R'3은 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
    R'4는 플루오린, 염소, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
    R'5는 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
    R6은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 이소프로폭시, 시클로부틸옥시 또는 메틸술파닐을 나타내고,
    R8A 및 R8B는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고,
    R9는 메틸 또는 아미노를 나타내고,
    Y는 O 또는 S 또는 N(CH3)을 나타내는 것인
    화학식 (II)의 화합물,
    및 이들의 염, 용매화물, 및 염의 용매화물의
    조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X, Y 및 Z가 S, N, O 및 C의 군으로부터 선택되어 1,3-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴을 형성하고;
    R1은 피리디닐, 2-에틸피리디닐, 4,6-디메틸피리디닐, 3,5-디플루오로피리디닐, 3-플루오로피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리디닐, 6-트리플루오로메틸피리디닐, 5-클로로-3-플루오로피리디닐, 3-클로로-5-플루오로피리디닐, 3-메틸피리디닐, 4-메틸피리디닐, 6-메틸피리디닐, 3-클로로피리디닐, 5-클로로피리디닐, 6-트리플루오로메톡시피리디닐, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 5-클로로-2-히드록시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 2-시클로프로필페닐, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸릴, 5-클로로-1,3-티아졸릴, 5-플루오로-2-티에닐을 나타내고;
    R2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R3은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    여기서 페닐은 또한 클로로에 의해 치환될 수 있고,
    R5는 수소 또는 플루오로를 나타내고,
    R6은 화학식 a), c') 또는 c")의 기를 나타내고,
    Figure pct00266

    여기서 ***는 인접한 피페리딘 고리에 대한 결합을 표시하고,
    여기서 R7 또는 R'7은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert.-부틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오르메톡시, 3,3-디플루오로시클로부틸메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필-메톡시메틸, 시클로부틸옥시메틸, 3-플루오로부틸옥시메틸, 3,3-디플루오로시클로부틸-메톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 2,2-디플루오로시클로프로필-메톡시, 시클로부틸옥시, 3,3-디플루오로시클로부틸옥시, 플루오로메틸시클로프로필메톡시, 디플루오로메틸시클로프로필메톡시, 트리플루오로메틸시클로프로필메톡시 또는 플루오로를 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타내고,
    m은 1을 나타내는 것인
    화합물, 및
    화학식 (II)의 화합물로서,
    고리 Q가 하기 화학식의 디아자헤테로비시클릭계를 나타내고,
    Figure pct00267

    여기서 *는 인접한 CHR2 기에 대한 결합을 나타내고, **는 카르보닐 기에 대한 결합을 나타내고,
    W1은 CH를 나타내고,
    W2는 CH를 나타내고,
    W3은 N을 나타내고,
    R'1은 염소, 브로민, 이소프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
    R'2는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나,
    또는
    R'2는 화학식 (a)의 페닐 기, 화학식 (b)의 피리딜 기 또는 화학식 (d), (e) 또는 (f)의 아졸 기를 나타내고,
    Figure pct00268

    여기서 ***는 인접한 카르보닐 기에 대한 결합을 표시하고,
    R4는 수소, 플루오린 또는 염소를 나타내고,
    R5는 플루오린, 염소, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
    R6은 수소, 플루오린, 염소, 브로민 또는 메틸을 나타내고,
    R7은 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 이소프로폭시, 시클로부틸옥시 또는 메틸술파닐을 나타내고,
    R9A 및 R9B는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필을 나타내고,
    Y는 O 또는 S를 나타내는 것인
    화학식 (II)의 화합물,
    및 이들의 염, 용매화물, 및 염의 용매화물의
    조합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이
    N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 2-[4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)피페리딘-1-일]-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R*)-3-(메톡시메틸)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드, 4-클로로-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 및 N-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 (II)의 화합물이
    (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논 및 (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    조합물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드이고,
    화학식 (II)의 화합물이
    (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(2-플루오로페닐)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-이소프로폭시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]메타논, [5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일](6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메타논, (-)-[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일](6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (-)-(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일]메타논, (-)-[(1S,4S)-5-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (-)-(5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (5-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(5-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논, (3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-시클로프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, 3-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-8-옥사-3,10-디아자비시클로[4.3.1]데스-10-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, [3-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-9-일](3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)메타논, (3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)[3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-9-일]메타논
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    조합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-2-[(3R)-3-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드이고, 화학식 (II)의 화합물이 (4-{[2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)(6-메톡시피리딘-2-일)메타논 또는 (3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)(3-{[2-(4-이소프로필페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메타논인 조합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 조합물.
  8. 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합물을 1종 이상의 불활성 비독성의 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합물을 무스카린성 수용체 길항제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 이뇨제, 코르티코스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 포함하는 의약.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  12. 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 조합물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약의 투여에 의한, 인간 및 동물에서의 호흡기 장애, 수면-관련 호흡기 장애, 폐쇄성 수면 무호흡, 중추성 수면 무호흡, 코골이, 심장 부정맥, 신경변성 장애, 신경염증성 장애 및 신경면역학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
  13. 제7항에 있어서, 수면-관련 호흡 장애가 폐쇄성 수면 무호흡 및 중추성 수면 무호흡 및 코골이인 용도.
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JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
WO2020104267A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Bayer Aktiengesellschaft α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C (ALPHA-2C) ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA
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