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WO2017097671A1 - Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung Download PDF

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Publication number
WO2017097671A1
WO2017097671A1 PCT/EP2016/079544 EP2016079544W WO2017097671A1 WO 2017097671 A1 WO2017097671 A1 WO 2017097671A1 EP 2016079544 W EP2016079544 W EP 2016079544W WO 2017097671 A1 WO2017097671 A1 WO 2017097671A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
group
phenyl
compound
methyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2016/079544
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Martina Delbeck
Michael Hahn
Thomas Müller
Heinrich Meier
Klemens Lustig
Johanna MOSIG
Luisella Toschi
Udo Albus
Doris Gehring
Björn ROSENSTEIN
Original Assignee
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority to EP16805135.7A priority Critical patent/EP3386993A1/de
Priority to CA3007699A priority patent/CA3007699A1/en
Priority to CN201680081569.2A priority patent/CN108699084A/zh
Priority to US15/781,848 priority patent/US10414765B2/en
Priority to JP2018530094A priority patent/JP2018538296A/ja
Publication of WO2017097671A1 publication Critical patent/WO2017097671A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present application relates to novel, (2-phenylimidazo [l, 2-a] pyridin-3-yl) methyl-substituted perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole derivatives, processes for their preparation, their use alone or in Combinations for the treatment and / or prevention of diseases, and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, including sleep-disordered breathing disorders such as obstructive and central sleep apnea and snoring.
  • K2P channels are nearly ubiquitous membrane proteins involved in a variety of different physiological processes. This includes the regulation of the membrane potential and electrical excitability of neurons and muscle cells.
  • Kaiium channels are subdivided into three larger groups, which differ in the number of transmembrane domains (2, 4 or 6).
  • the K2P channels mediate largely K + background currents, independent of time and voltage, and contribute significantly to the maintenance of the resting membrane potential.
  • the family of K2P channels comprises 15 members subdivided into six subfamilies based on sequence, structure, and function similarities: TWIK, TREK, TASK, TALK, THiK, and TRESK.
  • TASK-1 KCNK3 or K2P3.1
  • TASK. -3 KCNK9 or K2P9.1 of the TASK (TWIK-related acid-sensitive IC c / tararae /) subfamily.
  • These channels are functionally characterized by the flow of so-called “leak” or “background” currents as they maintain the voltage-independent kinetics, thereby responding to a variety of physiological and pathological influences with an increase or decrease in activity.
  • Characteristic for TASK channels is the sensitive reaction to a change in the extracellular pH: The channels are inhibited at acidic pH and activated at alkaline pH.
  • TASK-1 is expressed predominantly in the central nervous system and in the cardiovascular system. Relevant expression of TASK-1 was found in the brain, spinaigangia, motor neurons of the
  • TASK-3 is mainly expressed in the central nervous system. Relevant expression of TASK-3 was found in the brain, in motor neurons of the hypoglossal and trigeminal nerves, and in neuro-epithelial lines of the carotid body and lungs as well as on T-lymphocytes. Lower expression is found in the heart, stomach, testes and adrenals.
  • TASK-1 and TASK-3 channels play a role in the regulation of respiration. Both channels are expressed in respiratory neurons of the respiratory center in the brainstem, among others in neurons that generate the respiratory rhythm (ventral respiratory group with the pre-Bötzinger complex), and in the noradrenergic locus caeruleus as well as in serotonergic neurons of the raphe nucleus , Due to the pH dependence, the TASK channels here take on the function of a sensor that translates extracellular pH changes into corresponding cellular signals [Bayliss et al., Pflugers Ar eh. 467. 917-929 (2015)].
  • a peri- pheral chemoreceptor that measures pH, O2 and ( ' ) of the blood and sends signals to the respiratory center in the brain stem to regulate respiration
  • TASK-1 and TASK-3 TASK-1 knockout mice have been shown to have a decreased ventilatory response (increase in respiratory rate and tidal volume) to hypoxia and normoxic hypercapnia [Trapp et al., J. Neurosci., 28, 8844-8850 (2008).
  • TASK-1 and TASK-3 channels were detected in motor neurons of the hypoglossal nerve, the XIIth Himnerv, which plays an important role in the maintenance of the upper respiratory tract [Berg et al., J. Neurosci. 6693-6702 (2004)].
  • Intranasal administration of a potassium channel blocker blocking the TASK-1 channel in the nanomolar range in an S chapafon model 1 on the anesthetized pig resulted in an inhibition of the collapse- ability of the pharyngeal airway muscles and in a sensitization of the negative pressure reflex upper respiratory tract.
  • Intra-nasal administration of the kaiium channel blocker is thought to depolarize mechanoreceptors in the upper respiratory tract, and activation of the negative pressure reflex leads to increased upper airway muscle activity, stabilizing the upper respiratory tract and preventing collapse.
  • TASK channel blockade may be of major importance for obstructive sleep apnea and snoring [Wirth et al., Sleep 36: 699-708 (2013); Kiper et al., Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].
  • Obstructive sleep apnea is a sleep-disordered breathing disorder characterized by repeated episodes of upper airway obstruction. During inhalation, the patency of the upper respiratory tract is ensured by the interaction of two opposing forces. The adjunctive effects of the upper airway muscles counteract the negative intraluminal pressure that narrows the lumen. The active contraction of the diaphragm and the other auxiliary respiratory muscles creates a negative pressure in the airways and thus represents the driving force for breathing. The stability of the upper respiratory tract is determined by the Coordination and contraction property of the dilating muscles of the upper respiratory tract determined.
  • the genioglossus muscle plays a crucial role in the pathogenesis of obstructive sleep apnea.
  • the activity of the genioglossus muscle increases with decreasing pressure in the pharynx in the sense of a dilating compensatory mechanism. Innervated by the hypoglossal nerve, it pulls the tongue forward and down, thus expanding the pharyngeal airway [Verse et ah, Somnologie 3, 14-20 (1999)].
  • the tension of the dilating muscles of the upper respiratory tract is modulated among other things by mechanoreceptors / expansion receptors in the nasopharyngeal space [Bouillette et al., J. Appl. Physiol.
  • central sleep apnea episodic inhibitions of the respiratory drive occur as a result of a disturbed brain function or a disturbed respiratory regulation.
  • Central respiratory disorders lead to mechanical respiratory arrest, i. no respiratory activity takes place during these episodes, all respiratory muscles, including the diaphragm, temporarily stand still.
  • central sleep apnea there is no upper airway obstruction.
  • Obstructive snoring (upper airway resistance syndrome, heavy snoring, hypopnea syndrome) is caused by recurring partial upper airway obstruction during sleep. This leads to an increase of the airway resistance and thus to an increase in the work of breathing with considerable intrathoracic pressure fluctuations.
  • the negative intra-thoracic pressure development during inspiration can reach values that occur as a result of complete airway obstruction in obstructive sleep apnea.
  • the pathophysiological effects on the heart, circulation and sleep quality correspond to those in obstructive sleep apnea.
  • the pathogenesis as in obstructive sleep apnea, is a disturbed reflex mechanism of the pharyngeal dilating muscles during sleep during inspiration to accept.
  • Obstructive snoring is often the precursor to obstructive sleep apnea [Hollandt et al, ENT 48, 628-634 (2000)].
  • TASK channels also appear to play a role in the cell death of neurons.
  • MOG myelin oligodendrocyte glycoprotein
  • TASK-1 knock-out mice showed reduced neuronal degeneration. Inhibition of TASK channels appears to be neuroprotective via prevention of neuronal apoptosis, and may therefore be of interest for the treatment of neurodegenerative diseases [Bittner et al, Brain 1, 2, 2501-2516 (2009)].
  • T lymphocytes express TASK-1 and TASK-3 channels and that inhibition of these channels results in decreased cytokine production and proliferation following stimulation of T lymphocytes.
  • Selective inhibition of TASK channels on T lymphocytes improved disease progression in an animal model of multiple sclerosis.
  • the blockade of TASK channels may therefore also be of importance for the treatment of autoimmune diseases [Meuth et al, J. Biol. Chem. 283, 14559-14579 (2008)].
  • TASK-1 and TASK-3 are also expressed in the heart [Rinne et al, .1. Mol Cell Cardio l 8 1. 71 -80 (2015)].
  • TASK-1 is particularly strongly expressed in the conduction system and in the atrium, this channel could play a role in the induction of conduction disorders or supraventricular arrhythmias.
  • TASK-1 appears to contribute to a background current, which in turn contributes to the maintenance of resting potential, action potential duration, and repolarization [Kim et al, Am. J. Physiol 277, H1669-1678 (1999)]. It has been shown on human heart muscle cells that the blockade of the TASK-1 ionic current leads to an extension of the action potential [Limberg et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 61 3-624 (201 1)].
  • TASK channels also appear to play a role in the regulation of vascular tone in certain vessels.
  • Relevant expression of TASK-1 was found in the smooth muscle of pulmonary and mesenteric arteries. In studies on smooth muscle cells from human pulmonary arteries TASK-1 has been shown to play a role in the regulation of pulmonary vascular tone.
  • TASK-1 may be involved in hypoxic and acidosis-induced pulmonary vasoconstriction [Tang et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 41, 476-483 (2009)].
  • TASK-1 plays a role in potassium conductance [Czirjak et al, Mol. Endocrinol. 14, 863-874 (2000)].
  • TASK channels may also be important in apoptosis and tumorigenesis.
  • breast cancer, colon cancer and lung cancer biopsies as well as metastatic prostate cancer and melanoma cells TASK-3 has been found to be highly overexpressed [Mu et al, Cancer Cell 3, 297-302 (2003); Kim et al, APMIS U2, 588-594 (2004); Pocsai et al., Cell. Mol. Life. 63, 2364-2376 (2006)].
  • a point mutation on the TASK-3 channel which shuts off the channel function, simultaneously abolishes the tumor-forming effect (proliferation, tumor growth, apoptosis resistance) [Mu et al., Cancer Cell 3, 297-302 (2003)].
  • TASK-3 and TASK-1 in a murine fibroblast cell line (C8 cells) inhibits intracellular apoptosis pathways [Liu et al., Brain Res. 1031. 164-173 (2005)].
  • the blockade of TASK channels may therefore also be important for the treatment of various cancers.
  • the object of the present invention is therefore to provide novel substances which act as potent and selective blockers of TASK-1 and TASK-3 channels and, as such, in particular for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, including sleep-related respiratory disorders as obstructive and central sleep apnea and snoring, as well as other diseases.
  • US 2002/0022624-A1 describes various azaindole derivatives, including imidazo [1,2-a] pyridines, as substance P antagonists for the treatment of CNS diseases.
  • WO 2004/035578-A1 discloses 3- (aminomethyl) imidazo [1,2-a] pyridine derivatives as inhibitors of NO synthase, which can be used to treat a variety of diseases.
  • WO 2009/143156 A2 claims 2-phenylimidazo [1,2-a] pyridine derivatives which are likewise suitable as modulators of GABA A receptors for the treatment of CNS disorders.
  • WO 2011/113606-A1 and WO 2012/143796-A2 disclose bicyclic imidazole derivatives which are suitable for the treatment of bacterial infections or inflammatory diseases.
  • EP 2 671 582 A1 discloses bicyclic imidazole derivatives and their therapeutic applications as inhibitors of T-type calcium channels.
  • WO 2012/130322 A1 describes 2,6-diaryl-3- (piperazinomethyl) imidazo [1,2-a] pyridine derivatives which, owing to their HIF-1-inhibiting activity, in particular for the treatment of inflammatory and hyperproliferative Diseases are suitable.
  • WO 2014/187922-A1 various 2-phenyl-3- (piperazinomethyl) imidazo [1,2-a] pyridine derivatives are disclosed as inhibitors of glucose transporters (GLUT), which are used for the treatment of inflammatory, proliferative, metabolic , neurological and / or autoimmune diseases can be used.
  • GLUT glucose transporters
  • aeylated bicyclic amine compounds are inhibitors of autotaxine and lysophosphatidic acid production, which are suitable for the treatment of various diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is halogen, cyano or (C i -Ct) alkyl
  • R- is (C4-C6) -cycloalkyl, wherein a ring CH 2 group can be replaced by -O-. or
  • R - represents a phenyl group of the formula (a) or a pyridyl group of the formula (b)
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or methyl
  • R 6 is hydrogen or (C 1 -C 3) -alkoxy which may be substituted up to three times by fluorine,
  • R and R 8 are each (Ci-C 4 ) -alkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl, phenyl, benzyl, 1-phenylethyl or
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 8 and R 9 are linked together and, together with the nitrogen atom to which they are bonded, a tetrahydro quinoline ring of the formula (c) or tetrahydroisoquinoline ring of the formula (d)
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, citric, gluconic, benzoic and embonic acids.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that co-ordinates with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atrop isomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention.
  • an isotopic variant of a compound of the invention a compound is understood in which at least one atom is exchanged within the inventive compound for another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the usual or predominantly occurring in nature atomic mass.
  • isotopes which can be incorporated in a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium) , 13 C ,!
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or distribution of drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with ⁇ or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging body half-life or reducing the required dose of the active ingredient;
  • modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments by using corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are reacted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to them in accordance with the invention.
  • (yCi) -alkyl is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • (CVC -) -Alkvl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
  • (CVC 'alkoxy represents for the purposes of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 Kohienstoffatomen Examples are:.. Methoxy, ethoxy, w-propoxy and isopropoxy l Ci-C h) -Cvcloalkyl is in the context of Inventive of a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 4 to 6 carbon atoms.
  • radicals include cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • ogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine, chlorine or bromine.
  • the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent.
  • R 1 is chlorine, bromine or isopropyl
  • R - represents cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
  • R - represents a phenyl group of the formula (a) or a pyridyl group of the formula (b)
  • R 3 is fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy
  • R means hydrogen or fluorine
  • IV is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R is methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or isopropoxy
  • R is isopropyl, isobutyl, ferric butyl, cyclopentyl, phenyl or benzyl, where phenyl and the phenyl group in benzyl up to two times, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl , Methoxy and ethoxy may be substituted,
  • R 8 Phenyi, benzyl or 1 -Phenyi ethyl, wherein phenyl and the Phenyi groups in benzyl and I -Phenyiethyl up to two times, same or different, selected from the group fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and Ethoxy can be substituted, and
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 8 and R 9 are linked together and, together with the nitrogen atom to which they are attached, a tetrahydro quinoline ring of the formula (c)
  • ** the linkage to the carbonyl group, and their salts, derivatives and solvates of the salts.
  • R 1 is chlorine or bromine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 2 is cyclobutyl or cyclopentyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • a further particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R - represents a phenyl group of the formula (a)
  • R 3 is fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl or methoxy
  • R 4 is hydrogen or fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • a further particular embodiment of the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 (C 1 -C 3) -alkoxy, which may be substituted up to three times by fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention relates to compounds of formula (I) in which
  • R 5 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R ' is methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R- is a group -OR in which
  • R is phenyl or benzyl, where phenyl and the phenyl group in benzyl may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and ethoxy, and their salts , Solvates and solvates of salts.
  • a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and ethoxy, and their salts , Solvates and solvates of salts.
  • R- is a group -NR S R 9 wherein
  • R 8 is phenyl or 1-phenylethyl, where phenyl and the phenyl group in 1-phenylethyl may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and ethoxy, and
  • R ' is hydrogen
  • R 8 and R 9 are linked together and, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a tetrahydroquinoline ring of the formula (c)
  • R 1 is chlorine, bromine or isopropyl and R- is cyclobutyl or cyclopentyl or
  • R - represents a phenyl group of the formula (a) or a pyridyl group of the formula (b) where * denotes the linkage to the adjacent carbonyl group and
  • R 3 is fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl or methoxy
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R is isopropyl, cyclopentyl, phenyl or benzyl, where phenyl and the phenyl group in benzyl may be substituted up to twice, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and ethoxy,
  • R 8 represents phenyl or 1-phenylethyl, wherein the phenyl and the phenyl group in 1-phenylethyl may be substituted up to two times by identical or different radicals selected from the series comprising fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and ethoxy, and
  • R 9 is hydrogen, or
  • R 8 and R 9 are linked together and, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a tetrahydroquinino ring of the formula (c)
  • ** denotes the linkage to the carbonyl group, and their salts, derivatives and solvates of the salts.
  • R 1 is chlorine or isopropyl
  • R denotes methoxy, as well as their salts, derivatives and derivatives of the salts
  • the invention further provides a process for preparing the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • R and R 8 have the meanings given above
  • R 9A has the abovementioned meaning of R ', but is not hydrogen, to give a compound of the formula (IB)
  • R (IC) in which R 1 and R 8 have the abovementioned meanings, and the compounds of the formulas (I), (IA), (IB) or (IC) thus obtained are optionally reacted with the appropriate (z) solvents and / or or (ii) converting acids into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Reductive aminations are suitable for such purposes conventional alkali metal borohydrides such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride; Preferably, sodium triacetoxyborohydride is used.
  • an acid such as in particular acetic acid, and / or a dehydrating agent, such as molecular sieve or trimethyl or trimethyl orthoformate, may be advantageous in these reactions.
  • Particularly suitable solvents for these reactions are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, ethers such as diisopropyl ether, methyl-ethyl-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane, polar aprotic solvents such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide (DMF) or mixtures of such solvents; is preferred Tetrahydrofuran used.
  • the reactions generally take place in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C.
  • a common amino-protecting group such as tert.
  • Butoxy carbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Z) or (9 // - fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl (Fmoc) can be used; tert is preferred.
  • the cleavage of the protective group in process step [B] (V) -> (VI) is carried out by known methods. So the tert.
  • -Butoxy carbonyl -GroUP e usually by treatment with a strong acid, such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid, in an inert solvent such as diethyl ether, 1, 4-dioxane, dichloromethane or acetic acid cleaved.
  • a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid
  • an inert solvent such as diethyl ether, 1, 4-dioxane, dichloromethane or acetic acid cleaved.
  • benzyloxycarbonyl as protective group, this is preferably removed by hydrogenolysis in the presence of a suitable palladium catalyst, for example palladium on activated carbon.
  • the (9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl group is generally cleaved with the aid of a secondary amine base such as diethylamine or piperidine [see, eg TW Greene and PGM Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; PJ. Kocienski, Protecting Groups, 3 rd edition, Thieme, 2005].
  • a secondary amine base such as diethylamine or piperidine
  • the process step [Bl] (VI) + (VII)> (IA) [amide formation] is carried out by known methodology with the aid of a condensation or activating agent.
  • Carbodiimides such as NN'-diethyl, ⁇ ' , for example, are suitable as such agents.
  • condensation or activating agent is preferably used 0- (7-Azabenzotriazol-l -yl) -NNN ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) in combination with A ⁇ N-diisopropylethylamine as the base.
  • HATU N-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • the alternative process via the carboxylic acid chloride (VIII) [(VI) + (VIII)> (IA)] is generally carried out in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine (NMM), N- Methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) or 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] undec-7-ene (DBU);
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine (NMM), N- Methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine, 4-N, N-
  • Suitable inert solvents for these amide-forming reactions are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons, such as benzene, Toluene, xylo !, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, pyridine, dimethylsulf oxide (
  • dichloromethane 1, 2-dichloroethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or mixtures thereof are used.
  • the reactions are usually carried out in a temperature range from -20 ° C to + 60 ° C, preferably at 0 ° C to + 40 ° C.
  • the amine compound (VI) can be used in the process steps [Bl] (VI) + (VII) or (VIII) -> (IA), [B-2] (VI) + (IX)> (IB) and [ B-3] (VI) + (X) -> (IC) are also used in the form of a salt, for example as hydrochloride or trifluoroacetate. In such a case, the reaction takes place in the presence of a correspondingly increased amount of the auxiliary base used in each case.
  • a salt for example as hydrochloride or trifluoroacetate
  • the processes described above may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar); In general, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (II) in turn can be prepared by the process known from the literature by reacting 2-aminopyridine (XI) under the influence of a base with an acetophenone derivative of the formula (XII) in which R 1 has the meaning given above and
  • X is a suitable leaving group, for example chlorine, bromine or iodine, to give a 2-phenylimidazo [1,2-a] pyridine of the formula (XIII) in which R 1 has the abovementioned meaning, condensed and then formylated with a mixture of N, N-dimethylformamide and phosphorus oxychloride to (II).
  • condensation reaction (XI) + (XII) - »(XIII) is usually carried out in an alcoholic
  • Solvents such as methanol, ethanol, -P -propanol, isopropanol or -B -butanol, in an ether, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl-feri.-butyl ether, T etrahydro furan, 1, 4-dioxane, 1, 2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, or in a dipoiar-aprotic solvent, such as NN-dimethylformamide (DMF), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone (NMP), carried out at a temperature in the range of + 20 ° C to + 120 ° C; Ethanol is preferably used as solvent.
  • a dipoiar-aprotic solvent such as NN-dimethylformamide (DMF), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N
  • Suitable bases for this reaction are in particular alkali metal bicarbonates or carbonates, such as sodium or potassium bicarbonate or lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, or else aluminum oxide; Sodium bicarbonate is preferably used. If appropriate, the reaction can also take place-with a corresponding increase in the reaction temperature-without addition of a base.
  • the regioselective formylation (XIII) - »(II) is carried out under the usual conditions of a Vilsmaier-Haack reaction by treating (XIII) with a preformed mixture of N, N-dimethylformamide and phosphorus oxychloride, which is used in large excess and at the same time serves as a solvent.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent and selective blockers of TASK-1 and TASK-3 channels and are therefore suitable for the treatment and / or prevention of diseases and pathological processes, in particular those caused by activation of TASK-1 and or TASK-3 or by activated TASK-1 and / or TASK-3, as well as diseases secondary to TASK-1 and / or TASK-3 induced damage.
  • disorders include disorders from the group of respiratory disorders and sleep-related respiratory disorders, such as obstructive sleep apnea (in adults and children), primary snoring, upper airway resistance syndrome, heavy snoring, hypopnea syndrome, central sleep apnea, mixed sleep apnea, Cheyne-Stoke respiration, primary sleep apnea in childhood, preterm apnea, central sleep apnea due to medication or use of other substances, obesity hypothermia ventilation syndrome, disturbed central respiratory drive, sudden infant death syndrome, primary alveolar hypoventilation syndrome, postoperative hypoxia and apnea, muscular respiratory disorders, respiratory disorders after long-term ventilation, respiratory disorders in high altitude adaptation, acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia, sleep-related non-obstructive alveolar hypoventilation and the congenital central alveolar hypoventilation syndrome.
  • sleep-related respiratory disorders such as obstructive sleep apn
  • the compounds of the invention may be further used for the treatment and / or prevention of neurodegenerative diseases such as dementia, dementia with Lewy bodies, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, Wilson's disease, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, silver grain disease , frontotemporal dementia and parkinsonism of chromosome 17, multisystem atrophy, spinocerebellar ataxia, Kennedy spinobulbar muscle atrophy, Friedreich's ataxia, dentatorubro- pallidoluysic atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, primary lateral sclerosis, spinal muscular atrophy, Creutzfeldt-Jakob disease and variants of Creutzfeldt-Jakob Disease, infantile neuroaxonal dystrophy, neurodegeneration with iron deposition in the brain, frontotemporal ileal degeneration with ubiquitin-proteasome system, and familial encephalopathy with Neu- ⁇ - ⁇ .
  • the compounds according to the invention can moreover be used for the treatment and / or prevention of neuroinflammatory and neuroimmunological disorders of the central nervous system (CNS), such as multiple sclerosis (encephalomyelitis disseminata), transverse myelitis, neuromyelitis optica, acute disseminated encephalomyelitis, optic neuritis , Meningitis, encephalitis, demyelinating diseases and inflammatory vascular changes in the central nervous system.
  • CNS central nervous system
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment and or prevention of cancers, such as skin cancer, breast cancer, lung cancer, colon cancer and prostate cancer.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prevention of cardiac arrhythmias and arrhythmias, such as, for example, arrhythmia and ventricular disorders, conduction disorders such as grade I-III atrio-ventricular blockades, supraventricular tachyarrhythmias. Atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, AV-junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, and AV knotcn-reemry tachycardia.
  • arrhythmia and arrhythmias such as, for example, arrhythmia and ventricular disorders, conduction disorders such as grade I-III atrio-ventricular blockades, supraventricular tachyarrhythmias. Atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation,
  • cardiovascular diseases for the treatment and / or prevention of which the compounds according to the invention can be used are, for example, cardiac insufficiency, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, hypertension, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension ( PH), renal hypertension, peripheral and cardiac vascular diseases, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), boxer cardiomyopathy, aneurysms, shock such as cardiogenic shock, septic shock and anaphylactic shock, thromboembolic disorders and ischaemia such as myocardial ischemia, myocardial infarction, stroke, cardiac hypertrophy, transitory and ischemic attacks, preeclampsia, inflammatory cardiovascular disease, coronary and peripheral arterial spasm, edema formation such as b For example, pulmonary edema, cerebral edema, renal
  • cardiac failure encompasses both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency as well as specific or related forms of disease thereof, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, cardiac insufficiency in valvular heart failure, mitral stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary artery stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure , alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders as well
  • the compounds of the present invention may further be used for the treatment and / or prevention of asthmatic disorders of varying severity with intermittent or persistent history (refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma) of various types Forms of bronchitis (chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchial ectasia, pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and colds (chronic inflammatory cough, iatrogenic Cough), nasal mucosal inflammations (including medicinal rhinitis, vasomotor rhinitis and season-dependent allergic rhinitis, eg hay fever) and polyps.
  • intermittent or persistent history refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eos
  • kidney insufficiency and renal failure include both acute and chronic causes of it as well as these underlying or related kidney diseases, such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial diseases , nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as kidney transplant rejection and immune complex-induced renal diseases, toxicology-induced nephropathy, contrast-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, Hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome, which has
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency, such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism ,
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the genitourinary system such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS) , neurogenic overactive bladder (OAB), incontinence such as mixed, urgency. Stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostatic hyperplasia
  • BOO bladder emptying disorders
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • OAB neurogenic overactive bladder
  • the compounds of the invention are further useful in the treatment and / or prevention of inflammatory and autoimmune diseases, such as rheumatoid diseases, inflammatory ocular diseases, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS). acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary emphysema (eg, pulmonary emphysema induced by cigarette smoke), Cystic fibrosis (CF), sepsis (SI RS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory kidney disease, chronic enteritis (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis), pancreatitis, peritonitis, cystitis, urethritis, prostatitis, epidymitis, oophoritis , Salpingitis and vulvovaginitis, as well as for the treatment and / or prevention of fibro diseases of the internal organs, such as the lung, heart,
  • fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a consequence of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can also be used for promoting wound healing, for combatting postoperative scarring, for example after glaucoma operations, and for cosmetic purposes in the case of aging or keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders and dysiipidemias (hypolipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemia, abetalipoproteinemia, sitosterolemia), xanthomatosis, Tangier's disease, fatty addiction (Obesity), obesity, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy), anemias such as hemolytic anemias, especially hemoglobinopathies such as sickle cell anemia and thalassemias, megaloblastic anemias, iron deficiency anemias, anemia due to acute blood loss, displacement anaemias and aplastic anemias, gastrointestinal disorders and abdomen (glossitis
  • Celiac disease Celiac disease, hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis, pancreatitis and cholecystitis
  • diseases of the central nervous system stroke, epilepsy, depressions
  • immune diseases child thyroid disorders (hyperthyroidism)
  • skin diseases psoriasis, acne, eczema, neurodermatitis, various forms of dermatitis , Keratitis, bullosis, vasculitis, cellulitis, panniculitis, lupus erythematosus, erythema, lymphoma, skin cancer, Sweet syndrome, Weber-Christian syndrome, scarring, wart formation, chilblains
  • inflammatory eye diseases salivaidosis, blepharitis, conjunctivitis, ulceris, Uveitis, choroiditis, ophthalmitis
  • viral diseases by influenza, adeno- and coronaviruses, such as HPV, HC MV, HIV,
  • Inflammatory arterial changes various forms of arteritis such as endarteritis, mesteritis, periarteritis, panarteritis, rheumatoid arthritis, deformity of the arteritis, temporal arteritis, cranial arteritis, gigantocellular arteritis and granulomatous arteritis, as well as the Horton syndrome, Churg-Strauss syndrome and the Takayasu's arteritis), the Muckle-Well syndrome, the Kikuchi.
  • the compounds according to the invention are preferably suitable for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, in particular sleep-related respiratory disorders such as obstructive and central sleep apnea and primary and obstructive snoring, for the treatment and / or prevention of cardiac arrhythmias and arrhythmias and for treatment and / or prevention of neurodegenerative, neuroinflammatory and neuro-immunological diseases.
  • sleep-related respiratory disorders such as obstructive and central sleep apnea and primary and obstructive snoring
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • a further subject of the present invention are therefore medicaments containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients are exemplified and preferably mentioned:
  • Respiratory stimulants such as by way of example and preferably theophylline, doxapram, nicethamide or caffeine;
  • ⁇ Psychostimulating compounds such as by way of example and preferably modafmil or armodafilm;
  • Amphetamines and amphetamines The i va t e. as exemplified and preferably amphetamine, metamphetamine or methylphenidate;
  • Serotonin reuptake inhibitors such as, by way of example and by way of illustration, fluoxetine, paroxetine, citalopram, escitalopram, sertraline, fluvoxamine or trazodone;
  • Serotonin precursors such as by way of example and preferably L -tryptophan
  • Selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors such as by way of example and preferably venlafaxine or duloxetine
  • Noradrenergic and specific serotonergic antidepressants such as by way of example and preferably mirtazapine;
  • Tricyclic antidepressants such as by way of example and preferably amitriptyline, protriptyline,
  • Doxepin trimipramine, imipramine. Clomipramine or desipramine;
  • Alpha2-adrenergic agonists such as, by way of example and by way of illustration, clonidine;
  • GABA agonists such as by way of example and preferably baclofen;
  • Alpha sympathomimetics such as, by way of example and by way of illustration, xylometazoline, oxymetazoline, phenylephrine, naphazoline, tetryzolin or tramazoline;
  • Giucocorticoids such as by way of example and preferably fluticasone, budesonide, beclomethasone, mometasone, tixocortol or triamcinolone;
  • Carbonic anhydrase inhibitors such as by way of example and preferably acetazolamide, methazolamide or diclofenamide;
  • Opioid and benzodiazepine receptor antagonists such as by way of example and preferably flumazole, naloxone or naltrexone;
  • Cholinesterase inhibitors such as by way of example and preferably neostigmine, pyridotestine, physostigmine, donepezii, galantamine or rivastigmine;
  • ⁇ ' -methyl-D-aspartate and glutamate antagonists such as by way of example and preferably amantadine, memantine or sabeluzol;
  • Nicotine receptor agonists Nicotine receptor agonists
  • Leukotriene receptor antagonists such as, by way of example and by way of preference, montelukast or tripelukast;
  • Dopamine receptor antagonists such as by way of example and preferably dromperidone, metoclopramide or benzamide, butyrophenone or phenothiazine derivatives;
  • Appetite suppressants such as by way of example and preferably sibutramine, topiramate, phentermine, lipase inhibitors or cannabinoid receptor antagonists;
  • Proton pump inhibitors such as by way of example and preferably pantoprazole, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole or rabeprazole;
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sGC soluble guany latcy clas e
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • Prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as, by way of example, and preferably iloprost, heraprost. Treprostinil, epoprostenol or selexipag;
  • Endothelin receptor antagonists such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan;
  • HNE human neutrophil elastase
  • MMPs matrix metalloproteases
  • stromelysin collagenases
  • gelatinases gelatinases
  • aggrecanases here in particular of MMP-1, MMP-3, MMP 8
  • MMP-9, MMP-10, MMP-1 1 and MMP-13 as well as the metallo-elastase
  • Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines by way of example and preferably antagonists of TGF-ß, CTG F.
  • Rho kinase inhibiting compounds as exemplified and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049; the energy metabolism of the heart affecting compounds, such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine Thr eoninkinas e inhibitors, such as exemplified and preferably nintedanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, Sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, Ii ri v anib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib, semaxanib or tandutinib;
  • anti-obstructive agents e.g. for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma e.g. for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma
  • beta-adrenergic receptor agonists beta-mimetics
  • anti-inflammatory, immunomodulatory, immunosuppressive and / or cytotoxic agents by way of example and preferably from the group of systemic or inhaled corticosteroids and dimethyl fumarate, fingolimod, glatiramer acetate, ⁇ -interferons, natalizumab, teriflunomide, mitoxantrone, immunoglobulins, acetylcysteine, montelukast, tripelukast, Azathioprine, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, azithromycin, inter
  • antifibrotic agents such as, by way of example and by way of illustration, lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA-I) antagonists, CTGF inhibitors, IL-4 antagonists, IL-13 antagonists, TGF- ⁇ antagonists or pirfenidone;
  • LPA-I lysophosphatidic acid receptor 1
  • antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances; antihypertensive agents, by way of example and with preference from the group of calcium antagonists, angiotensin all antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelialin antagonists, renin inhibitors, aipha receptor blockers, beta-receptor blockers, Mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics; and or
  • lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha -. PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, (i acidic reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha -.
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a beta-adrenergic receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • a beta-adrenergic receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, repro sterol, salbutamol or salmeterol.
  • an anti-muscarinergic substance such as by way of example and preferably ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, beclomethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • a corticosteroid such as by way of example and preferably prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, beclomethasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • antithrombotic agents are preferably understood compounds from the group of platelet aggregation onshemmer, anticoagulants and the profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, ivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, ivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-1 76b.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-1 76b.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-1 76b.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin ⁇ antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds of the invention are used in combination with an alpha-1 receptor blocker. as exemplified and preferably prazosin administered.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetaioi, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucidinol.
  • a beta-receptor blocker by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • angiotensin all antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • the compounds according to the invention are used in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril. Delapril, fosinopril, Q inopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a minerocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • a minerocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quineth - azon, acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene administered.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide,
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the AC AT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors, and the lipoprotein (a) antagonists.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • the AC AT inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha PPAR alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid reabsorption inhibitors
  • lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, by way of example and with preference torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor by way of example and with preference torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • compounds of the invention in combination with a thyroid receptor agonist such as, for example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), ( "GS 23425 or Axitirome (CGS 26214) administered
  • a thyroid receptor agonist such as, for example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), ( "GS 23425 or Axitirome (CGS 26214) administered
  • the compounds according to the invention are used in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, Lovas tatin, Simvasatin, Pravasatin, Fluvastatin, Atorvas tatin, Rosuvastatin or Pitavas tatin administered.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an AC AT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably impiitapid.
  • an MTP inhibitor such as by way of example and preferably impiitapid.
  • the compounds of the invention are used in combination with a PPAR-gamma agonist, as exemplified and preferably
  • the compounds of the invention are used in combination with a PPAR delta agonist, as exemplified and preferably
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent, such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions according to the invention with one or more further active compounds selected from the group consisting of respiratory stimulants, psycho-stimulating compounds, serotonin reuptake inhibitors, noradrenergic, serotonin and tricyclic antidepressants, sGC stimulators, mineralocorticoid receptor antagonists, antiinflammatory agents, immunomodulating agents, immunosuppressive agents and cytotoxic agents.
  • the substances according to the invention can also be used in conjunction with the use of one or more medical-technical devices or aids, as long as this does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Medical devices and auxiliaries which are suitable for such a combination application are exemplary and preferably:
  • Devices for positive airway ventilation such as CPAP (contra- ion positive airway pressure) devices, BiPAP (bilevel positive airway pressure) devices, and preferably
  • IPPV intermittent positive pressure ventilation
  • Intraoral aids such as by way of example and preferably protrusion clips
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, intrapulmonary (inhalation), nasal, intranasal, pharyngeal, lingual, sublingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic, or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating in the oral cavity Tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Tablets or films / wafers, films / lyophilisates capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions
  • Parenteral administration may be by circumvention of an absorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • absorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebuizers, metered dose aerosols
  • nasal drops solutions or sprays, throat sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shakes - Mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebuizers, metered dose aerosols
  • nasal drops solutions or sprays, throat sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shakes - Mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams
  • the application is intranasal.
  • the intranasal application is carried out with the aid of nasal drops or a nasal spray.
  • the intranasal administration is carried out with the aid of a nasal spray.
  • the compounds of the invention can be converted into the mentioned application forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as
  • the dosage for intranasal administration is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg, and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the dosage for intranasal administration is about 0.1 g to 500 ⁇ g per day.
  • the dosage for intranasal administration is about 1 ⁇ g to 250 ⁇ g per day.
  • the dosage for intranasal administration is about 1 g to 120 g per day.
  • the dose of about 0.1 ⁇ g to 500 ⁇ g per day, or of about 1 ⁇ g to 250 ⁇ g per day, or of about 1 ⁇ g to 120 ⁇ g per day, once a day before sleep is administered intranasally.
  • the dose is applied from about 0.1 ⁇ g to 500 ⁇ g per day, or from about 1 ⁇ g to 250 ⁇ g per day, or from about 1 ⁇ g to 120 ⁇ g per day, once a day, half each in each nostril.
  • the dose is from about 0.1 ⁇ g to 500 ⁇ g per day. or from about 1 ⁇ g to 250 ⁇ g per day, or from about 1 ⁇ g to 120 ⁇ g per day, once daily before sleeping, each half applied to each nostril.
  • Example 1A the following compounds were prepared from the respective starting materials indicated: Example Name / Structure / Educts Analytical data
  • Example 15A Analogously to Example 15A, the following compounds were prepared from the reactant indicated in each case: Example name / structure / educt Analytical data
  • 6-methoxypyridine-2-carboxylic acid 65 mg (0.42 mmol) of 6-methoxypyridine-2-carboxylic acid were dissolved in 2 ml of DMF, with 174 mg (0.46 mmol) of 2- (7-aza-1: i-benzotriazol-1-yl) -1,3 , 3-tetramethyltronium hexafluorophosphate (HATU) and stirred for 30 min at room temperature.
  • HATU 3-tetramethyltronium hexafluorophosphate
  • Xenopus / aev / s oocytes were selected as exemplified elsewhere [Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)]. Subsequently, the oocytes were injected with 0.5-5 ng cRNA solution encoding TASK-1 or TASK-3. For the electrophysiological analysis of the channel proteins expressed in the oocytes, the two-electrode voltage-clamp technique was used [Stühmer, Methods Enzymol. 207. 319-339 (1992)]. The measurements were carried out as described [Decher et al, FEBS Lett.
  • the substance application was carried out by a gravitationally driven The oocyte is located in a measuring chamber and is exposed to the solution flow of 10 ml / min. The level of the measuring chamber is checked and regulated by aspirating the solution with a peristaltic pump.
  • Table 1A shows the half-maximal inhibition of the human TASK-1 and TASK-3 channels (IC 50 value) determined in this test by representative examples of the invention:
  • the comparative compound of the prior art listed in Table 1B has an inhibitory activity with respect to TASK-1 channels which is approximately 1 to 3 orders of magnitude lower, and no appreciable inhibition of TASK-3 channels.
  • Table 2A shows the IC 50 values obtained from this assay for the exemplary embodiments of the invention (in part as mean values from several independent individual determinations):
  • Example TASK-1 TASK-3 Example TASK-1 TASK-3 No. IC50
  • the upper airway collapse is tested by breathing the pig over the caudal cannula and applying negative pressures of -50, -100 and -150 cm of water (cmH 2 0) to the upper respiratory tract.
  • This causes the upper airways to collapse, as indicated by the interruption of airflow and a drop in pressure in the tubing system.
  • This test is carried out before administration of the test substance and at certain intervals after administration of the test substance.
  • a suitably effective test substance can prevent this collapse of the respiratory tract in the inspiratory phase.
  • the caudal cannula After switching from nasal breathing to respiration through the caudal cannula, no E MG activity of the genioglossus muscle is measurable in the anesthetized pig. As a further test, the negative pressure is determined, in which the EMG activity starts again. This threshold value is shifted to more positive values when a test substance is effective. The examination is also carried out before administration of the test substance and at certain times after administration of the test substance. The administration of the test substance may be intranasal, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or intragastral.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the erfmdungswashen connection.
  • i.v. solution The compound of the invention is dissolved at a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and bottled in sterile and pyrogen-free injection containers.
  • Nasal Applicable Solution The compound of the invention is dissolved at a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., purified water, phosphate buffer, citrate buffer).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., purified water, phosphate buffer, citrate buffer.
  • the solution may contain further additives for isotonization, for preservation, for the adjustment of the pH, for the improvement of the solubility and / or for the stabilization.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, (2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl-substituierte Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen.

Description

Substituierte Perhvdropvrrolo|3.4-c|pvrrol- Derivate und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, (2-Phenylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl)methyl-substituier- te Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol -Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwen- dung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen.
Kaliumkanäle sind nahezu ubiquitär vorkommende Membranproteine, die an einer Vielzahl von unterschiedlichen physiologischen Prozessen beteiligt sind. Dazu gehört auch die Regulation des Membranpotentials und der elektrischen Erregbarkei von Neuronen und Muskelzellen. Kaiium- kanälc werden in drei größere Gruppen unterteilt, welche sich in der Zahl der Transmembrandomänen (2, 4 oder 6) unterscheiden. Die Gruppe von Kaliumkanälen, bei der zwei porenbildende Domänen von vier Transmembrandomänen flankiert werden, wird K2P -Kanäle genannt. Funktionell vermitteln die K2P -Kanäle weitgehend zeit- und spannungsunabhängig K+-Hintergrundströme und tragen entscheidend zur Aufrechterhaltung des Ruhemembranpotentials bei. Die Familie der K2P-Kanäle umfasst 15 Mitglieder, die in sechs Subfamilien untergliedert sind, basierend auf Ähnlichkeiten in Sequenz, Struktur und Funktion: TWIK, TREK, TASK, TALK, THiK und TRESK.
Von besonderem Interesse sind TASK-1 (KCNK3 oder K2P3.1) und TASK. -3 (KCNK9 oder K2P9.1 ) der TASK (TWIK-related acid- sensitive IC c/tararae/)-Subfamilie. Diese Kanäle sind funktionell dadurch gekennzeichnet, dass durch sie bei Erhaltung der spannungsunabhängigen Kinetik sogenannte "Leck"- oder "Hintergrund"-Ströme fließen, wobei sie auf eine Vielzahl von physiologischen und pathologischen Einflüssen mit einer Zu- oder Abnahme der Aktivität reagieren. Charakteristisch für TASK-Kanäle ist die sensitive Reaktion auf eine Änderung des extrazellulären pH-Wertes: Die Kanäle werden bei saurem pH-Wert inhibiert und bei alkalischem pH-Wert aktiviert.
TASK-1 wird überwiegend im Zentralnervensystem und im kardiovaskulären System exprimiert. Eine relevante Expression von TASK-1 konnte im Gehirn, in Spinaigangiien, in Motoneuronen des
Nervus hypoglossus und Nervus trigeminus, in Herz, Glomiis caroticum, Pulmonalarterie, Aorta, Lunge, Pankreas, Placenta, Uterus, Niere, Nebenniere, Dünndarm und Magen sowie auf T-Lym- phozyten nachgewiesen werden. TASK-3 wird hauptsächlich im Zentralnervensystem exprimiert. Eine relevante Expression von TASK-3 konnte im Gehirn, in Motoneuronen des Nervus hypoglossus und Nervus trigeminus und in neuro epithelial en Zeilen des Giomus caroticum und der Lunge sowie auf T-Lymphozyten nachgewiesen werden. Eine geringere Expression ist in Herz, Magen, Hodengewebe und Nebenniere zu finden.
TASK-1 - und TASK-3-Kanäle spielen eine Rolle bei der Regulation der Atmung. Beide Kanäle werden in den respiratorischen Neuronen des Atemzentrums im Hirnstamm exprimiert, unter ande- rem in Neuronen, die den Atemrhythmus generieren (ventrale respiratorische Gruppe mit dem prä- Bötzinger-Komplex), und im noradrenergen Locus caeruleus sowie in serotonergen Neuronen der Raphe-Keme. Aufgrund der pH-Abhängigkeit übernehmen die TASK-Kanäle hier die Funktion eines Sensors, der extrazelluläre pH-Wert-Änderungen in entsprechende zelluläre Signale übersetzt [Bayliss et ah, Pflugers Ar eh. 467. 917-929 (2015)]. Auch im Glomus caroticum, einem peri- pheren Chemorezeptor, der pH, O2- und ('() -( iehalt des Blutes misst und Signale an das Atemzentrum im Hirnstamm übermittelt, um die Atmung zu regulieren, werden TASK-1 und TASK-3 exprimiert. Es wurde gezeigt, dass TASK-1 knock-out-Mäuse eine verringerte ventilatorische Reaktion (Anstieg der Atemfrequenz und des Atemzugvolumens) auf Hypoxie und normoxische Hyperkapnie aufweisen [Trapp et ah, J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. Des Weiteren wurden TASK-1 - und TASK-3-Kanäle in Motoneuronen des Nervus hypoglossus, dem XII. Himnerv, nachgewiesen, der eine wichtige Funktion für die Offenhaltung der oberen Atemwege hat [Berg et ah, J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].
In einem S chlafapno e-Model 1 am anästhesierten Schwein führte die intranasale Gabe eines Kaliumkanal-Blockers, der im nanomolaren Bereich den TASK-1 -Kanal blockiert, zu einer Hem- mung der Kollapsibilität der pharyngealen Atemwegsmuskulatur und zu einer Sensibilisierung des negativen Druckreflexes der oberen Atemwege. Man vermutet, dass die intranasale Gabe des Kaiiumkanal-Blockers Mechanorezeptoren in den oberen Atemwegen depolarisiert und über Aktivierung des negativen Druckreflexes zu einer verstärkten Aktivität der Muskulatur der oberen Atemwege führt, wodurch eine Stabilisierung der oberen Atemwege erfolgt und ein Kollaps ver- hindert wird. Über eine solche Stabilisierung der oberen Atemwege kann die TASK-Kanal- Blockade für obstruktive Schlafapnoe und auch Schnarchen von großer Bedeutung sein [Wirth et ah, Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et ah, Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].
Die obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist eine schlafbezogene Atemstörung, die gekennzeichnet ist durch wiederholte Episoden der Obstruktion der oberen Atemwege. Bei der Einatmung wird die Durchgängigkeit der oberen Atemwege durch das Zusammenspiel zweier Gegenkräfte gewährleistet. Die diiatierenden Effekte der Muskulatur der oberen Atemwege wirken dem das Lumen verengenden negativen intraluminaren Druck entgegen. Die aktive Kontraktion des Zwerchfells und der anderen Atemhilfsmuskeln erzeugt einen Unterdruck in den Atemwegen und stellt so die treibende Kraft für die Atmung dar. Die Stabilität der oberen Atemwege wird maßgeblich von der Koordination und Kontraktionseigenschaft der dilatierenden Muskeln der oberen Atemwege bestimmt.
Der Musculus genioglossus spielt bei der Pathogenese der obstruktiven Schlafapnoe eine entscheidende Rolle. Die Aktivität des Musculus genioglossus nimmt mit abnehmendem Druck im Pharynx im Sinne eines dilatierenden Kompensationsmechanismus zu. Innerviert vom Nervus hypoglossus zieht er die Zunge nach vorne und unten und erweitert auf diese Weise den pharyngealen Luftweg [Verse et ah, Somnologie 3, 14-20 (1999)]. Die Anspannung der dilatierenden Muskeln der oberen Atemwege wird unter anderem über Mechanorezeptoren/Dehnungsrezeptoren im Nasen -Rachen- Raum moduliert [Bouillette et ah, J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]. Durch Lokalanästhesie des oberen Luftwegs kann bei Patienten mit schwerer Schlafapnoe im Schlaf eine zusätzliche Reduktion der Aktivität des Musculus genioglossus beobachtet werden [Berry et ah, Am. J. Respir. Grit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe haben eine hohe Mortalität und Morbidität in olge von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie z.B. Bluthochdruck, Herzinfarkt und Schlaganfall [Vrints et ah, Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)].
Bei der zentralen Schlafapnoe kommt es infolge einer gestörten Hirn unktion bzw. einer gestörten Atemregulation zu episodischen Hemmungen des Atemantriebs. Zentral bedingte Atemstörungen führen zu mechanischen Atemstillständen, d.h. es findet während dieser Episoden keine Atmungs- aktivität statt, sämtliche Atemmuskeln einschließlich Zwerchfell stehen vorübergehend still. Bei der zentralen Schlafapnoe liegt keine Obstruktion der oberen Atemwege vor.
Beim primären Schnarchen kommt es ebenfalls nicht zu einer Obstruktion der oberen Atemwege. Durch die Verengung der oberen Atemwege erhöht sich allerdings die Strömungsgeschwindigkeit der ein- und ausgeatmeten Luft. Dies bewirkt im Verbund mit der erschlafften Muskulatur, dass die weichen Gewebe des Mund- und Rachenraumes im Luftstrom flattern. Dieses leichte Vibrieren erzeugt dann die typischen S chnarchgeräus che .
Das obstruktive Schnarchen (upper airway resistance Syndrome, heavy snoring, Hypopnoe-Syn- drom) wird durch eine wiederkehrende partielle Obstruktion der oberen Atemwege im Schlaf verursacht. Hierdurch kommt es zu einer Erhöhung des Atemwegswiderstands und somit zu einem Anstieg der Atemarbeit mit erheblichen intrathorakalen Druckschwankungen. Die negative intra- thorakale Druckentwicklung während der Inspiration kann dabei Werte erreichen, wie sie infolge einer kompletten Atemwegsobstruktion bei der obstruktiven Schlafapnoe auftreten. Die patho- physiologischen Auswirkungen auf Herz, Kreislauf und Schlafqualität entsprechen denen bei der obstruktiven Schlafapnoe. Die Pathogenese ist wie bei der obstruktiven Schlafapnoe in einem gestörten Reflexmechanismus der Pharynx -dilatierenden Muskeln im Schlaf während der Inspiration anzunehmen. Das obstruktive Schnarchen stellt häufig die Vorstufe für die obstruktive Schlafapnoe dar [Hollandt et al, HNO 48, 628-634 (2000)].
TASK-Kanäle scheinen darüber hinaus auch beim Zelltod von Neuronen eine Rolle zu spielen. Im Tiermodell der Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG)-induzierten autoimmunen Enze- phalomyelitis, einem Tiermodell für Multiple Sklerose, zeigten TASK-1 kno ck-out-Mäus e eine verminderte neuronale Degeneration. Die Hemmung von TASK-Kanälen scheint über eine Verhinderung der neuronalen Apoptose neuroprotektiv zu wirken und kann daher für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen von Interesse sein [Bittner et al, Brain 1 2. 2501 -2516 (2009)].
Weiterhin wurde beschrieben, dass T-Lymphozyten TASK-1 - und TASK-3-Kanäle exprimieren und die Hemmung dieser Kanäle zu einer verminderten Zytokinproduktion und Proliferation nach Stimulation der T-Lymphozyten führt. Die selektive Hemmung von TASK-Kanälen auf T-Lymphozyten verbesserte den Krankheitsverlauf in einem Tiermodell der Multiplen Sklerose. Die Blockade von TASK-Kanälen kann daher auch für die Behandlung von Autoimmun erkrankungen von Bedeutung sein [Meuth et al, J. Biol. Chem. 283, 14559-14579 (2008)]. TASK-1 und TASK-3 werden auch im Herzen exprimiert [Rinne et al, .1. Mol Cell Cardio l 8 1 . 71 -80 (2015)]. Da TASK-1 besonders stark im Reizleitungssystem und im Vorhof exprimiert wird, könnte dieser Kanal bei der Auslösung von Reizleitungsstörungen oder supraventrikulären Arrhythmien eine Rolle spielen. Im Herzen scheint TASK-1 zu einem Hintergrund-Strom beizutragen, der seinerseits zur Aufrechterhaltung des Ruhepotentials, zur Aktionspotentialdauer und z r Repolarisation beiträgt [Kim et al, Am. J. Physiol 277, H1669-1678 (1999)]. Es wurde an Herz- muskelzellen vom Menschen gezeigt, dass die Blockade des TASK-1 -lonenstroms zu einer Verlängerung des Aktionspotentials führt [Limberg et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 61 3-624 (201 1)]. Des Weiteren wurde bei TASK-1 knock-out-Mäusen eine verlängerte QT-Zeit nachgewiesen [Decher et al, Cell. Physiol. Biochem. 28, 77-86 (201 1)]. Die Hemmung von TASK-Kanälen könnte somit für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern, von Bedeutung sein.
TASK-Kanäle scheinen auch bei bestimmten Gefäßen bei der Regulation des Gefäßtonus eine Rolle zu spielen. Eine relevante Expression von TASK-1 konnte in der glatten Muskulatur von Pulmonal- und Mesenterialarterien festgestellt werden. In Untersuchungen an glatten Muskelzeiien aus humanen Pulmonalarterien wurde gezeigt, dass TASK-1 eine Rolle bei der Regulation des pulmonalen Gefäßtonus spielt. TASK-1 könnte an der hypoxischen und Azidose-induzierten pulmonalen Vasokonstriktion beteiligt sein [Tang et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 41, 476-483 (2009)]. In Glomerulosazellen der Nebennierenrinde spielt TASK-1 eine Rolle für die Kaliumleitfahiglceit [Czirjak et al, Mol. Endocrinol. 14, 863-874 (2000)].
TASK-Kanäle haben möglicherweise auch bei Apoptose und Tumorgenese eine wichtige Bedeutung. In Brustkrebs-, Kolonkrebs- und Lungenkrebs -Biopsien sowie beim metastasierenden Pro- statakrebs und in Melanomzellen wurde gefunden, dass TASK-3 stark überexprimiert ist [Mu et al, Cancer Cell 3, 297-302 (2003); Kim et al, APMIS U2, 588-594 (2004); Pocsai et al., Cell. Mol. Life Sei. 63, 2364-2376 (2006)]. Eine Punktmutation am TASK-3 -Kanal, welche die Kanal - funktion abschaltet, hebt gleichzeitig die tumorbildende Wirkung (Proliferation, Tumorwachstum, Apoptose-Resistenz) auf [Mu et al., Cancer Cell 3, 297-302 (2003)]. Die Überexpression von TASK-3 und TASK-1 in einer murinen Fibroblasten-Zelllinie (C8-Zellen) hemmt intrazelluläre Apoptosewege [Liu et al., Brain Res. 1031. 164-173 (2005)]. Die Blockade von TASK-Kanälen kann daher auch für die Behandlung verschiedener Krebs erkrankungen von Bedeutung sein.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt somit in der Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente und selektive Blocker von TASK-1- und TASK-3 -Kanälen agieren und sich als solche ins- besondere zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen, sowie anderer Erkrankungen eignen.
In US 2002/0022624-A1 werden verschiedene Azaindol-Derivate, darunter auch Imidazo[l,2-a]- pyridine, als Substanz P -Antagonisten zur Behandlung von ZNS -Erkrankungen beschrieben. Aus WO 2004/035578-A1 sind 3-(Aminomethyl)imidazo[l,2-a]pyridin-Derivate als Hemmer der NO- Synthase bekannt, welche zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 2009/143156- A2 werden 2-Phenylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-Derivate beansprucht, die sich als Modulatoren von GABAA -Rezeptoren gleichfalls zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen eignen. In WO 2011/113606-A1 und WO 2012/143796-A2 werden bicyclische Imidazol-Derivate offenbart, die für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bzw. inflammatorischen Erkrankungen geeignet sind. Aus EP 2 671 582-A1 sind bicyclische Imidazol-Derivate und ihre therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten als Inhibitoren von T-Typ-Calciumkanäien bekannt. In WO 2012/130322 -AI werden 2,6-Diaryl-3-(piperazinomethyl)imidazo[l,2-a]pyridin-Derivate beschrieben, die sich aufgrund ihrer HIF-1 inhibierenden Aktivität insbesondere zur Behandlung von in- flammatorischen und hyperproliferativen Erkrankungen eignen. In WO 2014/187922-A1 werden verschiedene 2-Phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-Derivate als Inhibitoren von Glucose-Transportern (GLUT) offenbart, welche für die Behandlung von inflammatorischen, proliferativen, metabolischen, neurologischen und/oder Autoimmun-Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 2015/144605-A1 werden aeylierte bicyclische Amin-Verbindungen als Inhibitoren von Autotaxin und der Lysophosphatidsäure -Produktion beschrieben, welche für die Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000007_0001
in welcher
R1 für Halogen, Cyano oder (C i -C.t )-Alkyl steht und
R- für (C4-C6)-Cycloalkyl steht, worin eine Ring-CH2-Gruppe gegen -O- ausgetauscht kann. oder
R- für eine Phenyi-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyi -Gruppe der Formel (b)
Figure imgf000007_0002
steht,
* die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C3)-Alkyl oder (Ci-C3)-Alkoxy bedeutet, wobei (Ci-C3)-Aikyi und (Ci-C3)-Aikoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet, R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet und
R6 Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkoxy, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
für eine Gruppe -OR7 oder -NR8R9 steht, worin
R und R8 jeweils (Ci-C4)-Alkyl, (C4-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, 1 -Phenylethyl oder
2-Phenylethyl bedeuten, wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und wobei Phenyl sowie die Phenyl -Gruppen in Benzyl, 1 -Phenylethyl und 2 -Phenylethyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und
R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder
R8 und R9 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen T etrahydro chinolin -Ring der Formel (c) oder Tetrahydroiso- chinolin-Ring der Formel (d)
Figure imgf000008_0001
(c) (d) bilden,
worin ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe markiert, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Erfmdungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln (I-A), (I-B) und (I-C) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Ko- Ordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich sol- eher bei Atrop isomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkor- poriert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, !4C, 15N, 170, lsO, 2P, 33P, 3 S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, !24I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit Ή- oder 14C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Kör- per oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, weiche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metaboli- schem oder hydrolytischem Wege zu er fmdungs gemäß en Verbindungen umgesetzt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten und Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
( yCi)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.
(CVC - )-Alkvl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl und Isopropyl. ( CVC' -Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 3 Kohienstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, w-Propoxy und Isopropoxy. l Ci-C h)-Cvcloalkyl steht im Rahmen der Erfi ndung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl- gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. i ogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom. im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Chlor, Brom oder Isopropyl steht und
R - für Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
R - für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyl -Gruppe der Formel (b)
Figure imgf000011_0001
steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und
R3 Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeutet,
R" Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
IV Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet und
R" Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Isopropoxy bedeutet,
für eine Gruppe -OR oder -NR8R9 steht, worin
R Isopropyl, Isobutyl, feri.-Butyi, Cyclopentyl, Phenyi oder Benzyl bedeutet, wobei Phenyi sowie die Phenyl-Gruppe in Benzyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifiuor- methyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
R8 Phenyi, Benzyl oder 1 -Phenyi ethyl bedeutet, wobei Phenyi sowie die Phenyi -Gruppen in Benzyl und I -Phenyiethyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und
R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder
R8 und R9 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen T etrahydro chinolin -Ring der Formel (c)
Figure imgf000012_0001
(c) bilden,
worin ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe markiert, sowie ihre Salze, Soivate und Solvate der Salze.
Eine besondere Aus fuhrungs fonn der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
(I), in weicher
R1 für Chlor oder Brom steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Cyclobutyi oder Cyclopentyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in weicher
R - für eine Phcnyl -Gruppe der Formel (a)
Figure imgf000013_0001
steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyi-Gruppe markiert,
R3 Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet und
R4 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in weicher
R- für eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b)
Figure imgf000013_0002
steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyi-Gruppe markiert, R5 Wasserstoff bedeutet und
R6 (Ci-C3)-Alkoxy, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen Formel (I), in welcher
R2 für eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b)
Figure imgf000014_0001
steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert,
R5 Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet und
R' Methoxy bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der
Formel (I), in weicher
R- für eine Gruppe -OR steht, worin
R Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyi-Gruppe in Benzyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluor- methyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der
Formel (I), in welcher
R- für eine Gruppe -NRSR9 steht, worin
R8 Phenyl oder 1 -Phenylethyi bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyl -Gruppe in 1 -Phenylethyi bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und
R ' Wasserstoff bedeutet, oder
R8 und R9 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrochinolin-Ring der Formel (c)
Figure imgf000015_0001
(c) bilden, worin ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe markiert, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Chlor, Brom oder Isopropyl steht und R- für Cyclobutyl oder Cyclopentyl steht oder
R - für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyl -Gruppe der Formel (b)
Figure imgf000016_0001
steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und
R3 Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet,
R4 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R5 Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet und
R' Methoxy bedeutet,
für eine Gruppe -OR7 oder -NR8R9 steht, worin
R Isopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyl -Gruppe in Benzyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
R8 Phenyl oder 1 -Phenylethyl bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyl -Gruppe in 1 -Phenylethyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und
R9 Wasserstoff bedeutet, oder
R8 und R9 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrochinoiin-Ring der Formel (c)
Figure imgf000017_0001
(c) bilden,
worin ** die Verknüpfung zur Carbonyl -Gruppe markiert, sowie ihre Salze, Soivate und Solvate der Salze.
Insbesondere bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in weicher
R1 für Chlor oder Isopropyl steht und
R- für eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b)
Figure imgf000017_0002
steht, worin * die Verkn pfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert,
Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet und
R" Methoxy bedeutet, sowie ihre Salze, Soivate und Soivate der Salze. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen bindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000018_0001
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat. in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels entweder [A] mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000018_0002
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt oder
[B] mit einem geschützten Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol der Formel (IV)
PG— N CO I NH
(IV), in welcher PG für eine geeignete Amino-Schutzgruppe wie beispielsweise tert. -Butoxycarbo- nyl, Benzyloxycarbonyl oder (9if-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl steht, zunächst zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000018_0003
(V), in welcher PG und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschließend die Schutzgruppe PG abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000019_0001
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, dann in Abhängigkeit von der spezifischen Bedeutung des Restes R
[B-l ] mit einer Carbonsäure der Formel (VII)
Figure imgf000019_0002
in welcher R2A für (C4-C«)-Cycloalkyl, worin eine Ri ng- i :-G nippe gegen -O- ausgetauscht sein kann, oder für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b), wie oben beschrieben, steht, unter Aktivierung der Carbonsäure -Funktion in (VII) oder mit dem korrespondierenden Säurechlorid der Formel (VIII) o
R2A Λ,
Cl (VIII), in welcher R2A die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000020_0001
in welcher R1 und R2A die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
oder
[B-2] mit einem Chlorformiat beziehungsweise Carbamoylchlorid der Formel (IX)
R2B^CI (IX),
in welcher
für die Gruppe -OR7 oder -NR8R9A steht, worin
R und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
R9A die oben angegebene Bedeutung von R ' hat, jedoch ungleich Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000020_0002
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
[B-3] mit einem Isocyanat der Formel (X)
R™ =C=0 (X), in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-C)
R
Figure imgf000021_0001
(I-C), in welcher R1 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I), (I-A), (I-B) beziehungsweise (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (z) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren in ihre Solvate, Salze und/ oder Solvate der Salze überführt.
Als Reduktionsmittel für die Verfahrensschritte [A] (II) + (III) > (I) und [B] (II) + (IV) -> (V)
[reduktive Aminierungen] eignen sich für solche Zwecke übliche Alkaliborhydride wie Natrium- borhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid; vorzugsweise wird Natrium- triacetoxyborhydrid eingesetzt. Der Zusatz einer Säure, wie insbesondere Essigsäure, und/oder eines wasserentziehenden Mittels, wie beispielsweise Molekularsieb oder Trimethyl- oder Tri- ethylorthoformiat, kann bei diesen Reaktionen von Vorteil sein.
Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen sind insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, Ether wie Diisopropylether, Methyl -ieri.-butylether, Tetrahydro- furan, 1 ,4-Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, polar-aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril oder NN-Dimethylformamid (DMF) oder Gemische solcher Lösungsmittel geeignet; bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C.
Als Schutzgruppe PG in Verbindung (IV) kann eine übliche Amino- Schutzgruppe wie beispielsweise tert. -Butoxy carbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) oder (9//-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl (Fmoc) eingesetzt werden; bevorzugt wird tert. -Butoxy carbonyl (Boc) verwendet. Die Abspaltung der Schutzgruppe im Verfahrens s chritt [B] (V)—> (VI) erfolgt nach bekannten Methoden. So wird die tert . -Butoxy carbonyl -Grupp e üblicherweise durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure, in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether, 1 ,4-Dioxan, Dichlormethan oder Essigsäure abgespalten. Im Falle von Benzyloxy- carbonyl als Schutzgruppe wird diese bevorzugt durch Hydro genolyse in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, entfernt. Die (9H- Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyi-Gruppe wird im Allgemeinen mit Hilfe einer sekundären Aminbase wie Diethylamin oder Piperidin abgespalten [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; P.J . Kocienski, Protecting Groups, 3rd edition, Thieme, 2005].
Bestimmte Verbindungen der Formel (V), beispielsweise solche, in denen PG für tert. -Butoxy- carbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, weisen ebenfalls eine signifikante inhibitorische Aktivität gegenüber TASK-1 und TASK-3 auf und sind insoweit auch vom Bedeutungsumfang der vorliegenden Erfindung, d.h. den Verbindungen der Formel (I) umfasst. Der Verfahrensschritt [B-l ] (VI) + (VII) > (I-A) [Amid-Bildung] wird nach bekannter Methodik mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels durchgeführt. Als solches Mittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, Λ'. Λ''-Dipropyl-, NN -Diisopropyl-, N,N- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydro- chlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1 ,2-Oxazolium-Verbindungen wie 2-Ethyi-5-phenyi-l ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5- methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino-Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy carbonyl- 1,2-di- hydrochinolin, α-Chlorenamine wie 1 -Chlor-N,N,2-trimethylprop- 1 -en- 1 -amin, 1, 3, 5-Triazin -Derivate wie 4-(4,6-Dimethoxy- 1 ,3,5 -triazm-2 -yl) -4 -methylmo holiniumchlorid, Phosphor- V erbi ndungen wie n-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA), Cyanophosphonsäurediethylester, Diphenyl- phosphorylazid (DPPA), Bis-(2-oxo-3-oxazoiidinyl)-phosphoryichlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris- (dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder Benzotriazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)- phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium-Verbindungen wie 0-(Benzotriazol- l -yl)-NNN' N'-tetramethyluronium-tetrafiuoroborat (TBTU), 0-(li7-6-Chlorbenzotriazol-l -yl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HBTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat (HATU) oder 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)-l ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetra- fluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1 -Hydroxy- benzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Base einem Alkali carbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, NN-Diiso- propyl ethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), Pyridin oder 4-N,N- Dimethylaminopyridin (DMAP). Als Kondensations- oder Aktivierungsmittel bevorzugt eingesetzt wird 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) in Kombination mit A^N-Diisopropylethylamin als Base. Das alternative Verfahren über das Carbonsäurechlorid (VIII) [(VI) + (VIII) > (I-A)] erfolgt im Allgemeinen in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, NN-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpip eridin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 4-NN-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1 ,5 -Diazabicyclo [4.3.0]non- 5-en (DBN) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); bevorzugt wird Triethylamin oder NN-Diisopropylethylamin verwendet.
Geeignete inerte Lösungsmittel für diese Amidbildungsreaktionen sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropyl ether, Methyi-teri.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimeth- oxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylo!, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetra- chlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulf- oxid (DMSO), NN-Dimethylformamid (DMF), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP); auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt werden Dichlonnethan, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, NN-Dimethylformamid oder Gemische hiervon verwendet. Die Umsetzungen werden in der Regel in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C durchgeführt.
Das Verfahren [B-2] (VI) + (IX) -> (I-B) [Bildung von Urethanen bzw. substituierten Harnstoffen] wird unter ähnlichen Reaktionsbedingungen bezüglich Lösungsmittel, Basenzusatz und Temperatur durchgeführt, wie zuvor für die Amid-Bildung [B-l ] (VI) + (VIII) ~~> (I-A) beschrieben. Die Umsetzung [B-3] (VI) + (X) > (I-C) erfolgt gleichfalls in einem der zuvor aufgeführten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis +60°C; auf den Zusatz einer Base kann bei dieser Reaktion gegebenenfalls verzichtet werden. Die Amin-Verbindimg (VI) kann bei den Verfahrensschritten [B-l ] (VI) + (VII) bzw. (VIII) -> (I-A), [B-2] (VI) + (IX) > (I-B) und [B-3] (VI) + (X) -> (I-C) auch in Form eines Salzes, beispielsweise als Hydro chlorid oder Trifluoracetat, eingesetzt werden. In einem solchen Fall erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer entsprechend erhöhten Menge der jeweils verwendeten Hilfs- base.
Die zuvor beschriebenen Verfahren können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (II) ihrerseits können nach literaturbekanntem Verfahren dadurch hergestellt werden, dass man 2-Aminopyridin (XI)
Figure imgf000024_0001
unter dem Einfluss einer Base mit einem Acetophenon-Derivat der Formel (XII)
Figure imgf000024_0002
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
X für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder lod steht, zu einem 2-Phenylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin der Formel (XIII)
Figure imgf000024_0003
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert und dieses dann mit einer Mischung aus NN-Dimethylformamid und Phosphoroxy- chlorid zu (II) formyliert.
Die Kondensationsreaktion (XI) + (XII) — » (XIII) wird üblicherweise in einem alkoholischen
Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, «-Propanol, Isopropanol oder «-Butanol, in einem Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-feri.-butylether, T etrahydro furan, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Di- methoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, oder in einem dipoiar-aprotischen Lösungsmittel, wie NN-Dimethylformamid (DMF), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methyl- pyrrolidinon (NMP), bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +120°C durchgeführt; bevor- zugt wird Ethanol als Lösungsmittel verwendet.
Für diese Reaktion geeignete Basen sind insbesondere Alkalibydrogencarbonate oder -carbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbo- nat, oder auch Aluminiumoxid; bevorzugt wird Natriumhydrogencarbonat eingesetzt. Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch - bei entsprechender Erhöhung der Reaktionstemperatur - ohne Zu- satz einer Base erfolgen.
Die regioselektive Formylierung (XIII)— » (II) erfolgt unter den üblichen Bedingungen einer Vils- maier-Haack-Reaktion durch Behandlung von (XIII) mit einer vorgebildeten Mischung aus N,N- Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid, weiche im großen Überschuss eingesetzt wird und gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient. Die Umsetzung wird im Allgemeinen in einem Tem- peraturbereich von 0°C bis + 100°C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) und (XII) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, auf einfache Weise nach dem Fachmann geläufigen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden:
Figure imgf000026_0001
[R2A = (C4-C«)-Cycloalkyl, worin eine Ring-C H -C iruppc gegen -O- ausgetauscht sein kann, oder eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyi-Gruppe der Formel (b) (wie oben als Teil des Bedeutungsumfangs von R beschrieben)]. Sc emaJ
Figure imgf000027_0001
[R2A: siehe unter Schema 1 ; R2B = -OR7 oder -NR8R9 (wie oben als Teil des Bedeutungsumfangs von R2 beschrieben, wobei R9 hier jedoch ungleich Wasserstoff ist)]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente und selektive Blocker von TASK-1 - und TASK-3 -Kanälen dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankun- gen und pathologischen Prozessen, insbesondere solcher, die durch eine Aktivierung von TASK-1 und/oder TASK-3 oder durch aktiviertes TASK-1 und/oder TASK-3 hervorgerufen werden, sowie von Erkrankungen, die auf sekundärem Wege durch TASK-1 - und/oder TASK-3 -bedingte Schädigungen induziert werden.
Da/u zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen aus der Gruppe der Atemstörungen und schlafbedingten Atemstörungen, wie die obstruktive Schlafapnoe (bei Erwachsenen und Kindern), primäres Schnarchen, obstruktives Schnarchen (upper airway resistance Syndrome, heavy snoring, Hypopnoe-Syndrom), zentrale Schlafapnoe, gemischte Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, primäre Schlafapnoe in der Kindheit, Frühgeborenenapnoe, zentrale Schlafapnoe infolge Medikamenteneinnahme oder Gebrauch anderer Substanzen, Obesitas-Hypo- ventilationssyndrom, gestörter zentraler Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, primäres alveoläres Hypoventilationssyndrom, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulär bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, schlafbezogene nicht-obstruk- tive alveoläre Hypoventilation und das kongenitale zentrale alveoläre Hypoventilationssyndrom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise Demenz, Demenz mit Lewy-Körpern, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Pick, Morbus Wilson, progressive supranukleäre Parese, kortikobasale Degeneration, Silberkornkrankheit, frontotemporale Demenz und Parkinsonismus des Chromosoms 17, Multisystematrophie, spino- zerebelläre Ataxien, spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy, Friedreich-Ataxie, dentatorubro- pallidoluysische Atrophie, amyotrophe Lateralsklerose, primäre Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und Varianten der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, infantile neuroaxonale Dystrophie, Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn, Frontotemporal- iappen-Degeneration mit Ubiquitin-Proteasom-System und die familiäre Enzephalopathie mit Neu- Γθβεφίη-ΕίηβαΜύβββη.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Behandlung und/oder Prävention von neuroinflammatorischen und neuroimmunologischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) eingesetzt werden, wie beispielsweise multiple Sklerose (Encephalomyelitis disse- minata), transverse Myelitis, Neuromyelitis optica, akute disseminierte Enzephalomyelitis, Opti- kusneuritis, Meningitis, Enzephalitis, demyelinisierende Erkrankun en sowie entzündliche Gefaßveränderungen des zentralen Nervensystems.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem zur Behandlung und oder Prävention von Krebserkrankungen geeignet, wie beispielsweise von Hautkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolon- krebs und Prostatakrebs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Herzrhythmusstörungen und Arrhythmien, wie beispielsweise Rhythmus Störungen der Vor- höfe und der Kammern, Überleitungsstörungen wie atrio -ventrikuläre Blockaden des Grades l-lll, supraventrikuläre Tachyarrhythmie. Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammer- flattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes -Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus-Syndrom, Synkopen und AV- Knotcn-Reemry -Tachykardie . Weitere kardiovaskuläre Erkrankungen, zu deren Behandlung und/oder Prävention die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, sind beispielsweise Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, Bluthochdruck (Hypertonie), pulmonal- arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), renale Hyper- tonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner thromboembolische Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistori- sehe und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Rep er fusions s chäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan- transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krank- heitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- Insuffizienz, Pulmonaikiappenstenose, Pulmonaiklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappen- fehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchi ektasien, Pneumonie, Farmerlunge und verwand- ten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen.
Zudem eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Ni erenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Ers cheinungs formen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nieren erkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nieren erkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nieren erkrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Ni erenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel -induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Krea- tinin- und/oder Was s er- Aus s cheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nieren enzymen wie z.B. Glutamylsyn- thetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makro albumin- urie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfmdungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolyt Störungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus .
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-. Stress- oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Augenerkrankungen, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), akutem Atemwegs Syndrom ( ARDS). akut r Lungenschädigung (ALI), alpha- 1 -Antitrypsin-Defi- zienz (AATD), Lungen emphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphy s em) , zystischer Fibrose (CF), Sepsis ( SI RS ), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidimytitis, Oophoritis, Salpingitis und Vulvovaginitis, sowie zur Behandlung und/oder Prävention von fibro tischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, von dermatologischen Fibrosen und von f brotischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyo- kardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Kno chenmarks fibrös e , Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen. Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundhei lung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom-Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen und Dysiipidämien (Hypo- lipoproteinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, kombinierte Hyperlipidämien, Hyper- cholesterolämie, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie), Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fett- sucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), Anämien wie hämolytischen Anämien, insbesondere Hämoglobinopathien wie Sichelzellanämie und Thalassämien, megaloblastären Anämien, Eisenmangel-Anämien, Anämien durch akuten Blutverlust, Verdrängungsanämien und aplastischen Anämien, von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe. Zöliakie, Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), Erkrankun en des zentralen Nervensystems (Schlaganfall, Epilepsie, Depressio- nen), Immunerlcrankungen, S childdrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis, Keratitis, Bullosis, Vas- culitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet- Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorioiditis, Ophthal- mitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z.B. HPV, HC MV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens, der Gelenke und der Skelettmuskel, von ent- zündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z.B. Endarteritis, Mes- arteritis, Periarteritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis cranialis, Arteritis gigantocellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton- Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom und die Takayasu-Arteritis), des Muckle-Well-Syndroms, der Kikuchi- . rankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologi sehen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Abstos- sungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden. Aufgrund ihres Eigens chaftspro fil s eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, insbesondere von schlafbedingten Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen sowie primärem und obstruktivem Schnarchen, zur Behandlung und/oder Prävention von Herzrhythmusstörungen und Arrhythmien sowie zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen, neuroinflammatorischen und neuro- immunologischen Erkrankungen.
Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfmdungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfin- dungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinations Wirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Atemstimulantien, wie beispielhaft und vorzugsweise Theophyllin, Doxapram, Nicethamid oder Coffein;
· psychostimulierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Modafmil oder Armo- dafmil;
• Amphetamine und A m p h e ta m i n - Der i va t e. wie beispielhaft und vorzugsweise Amphetamin, Metamphetamin oder Methylphenidat;
• Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Fluvoxamin oder Trazodon;
• Serotonin-Präkursoren, wie beispielhaft und vorzugsweise L -Tryptophan; • selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Venlafaxin oder Duloxetin;
» noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva, wie beispielhaft und vorzugsweise Mirtazapin;
» selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Reboxetin;
• tricyclische Antidepressiva, wie beispielhaft und vorzugsweise Amitriptylin, Protriptylin,
Doxepin, Trimipramin, Imipramin. Clomipramin oder Desipramin;
• alpha2-adrenerge Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Clonidin;
• GABA-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Baclofen;
· alpha- Sympathomimetika, wie beispielhaft und vorzugsweise Xylometazolin, Oxymetazolin, Phenylephrin, Naphazolin, Tetryzolin oder Tramazolin;
• Giucocorticoide, wie beispielhaft und vorzugsweise Fluticason, Budesonid, Beclometason, Mometason, Tixocortol oder Triamcinolon;
• Cannabinoid-Rezeptor- Agonisten;
· Carboanhydrase-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Acetazolamid, Methazolamid oder Diclofenamid;
• Opioid- und Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Fluma- zenil, Naloxon oder Naltrexon;
• Cholinesterase-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Neo stigmin, Pyrido stigmin, Physo- stigmin, Donepezii, Galantamin oder Rivastigmin;
• Λ'-Methyl-D- Aspartat - und Glutamat -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Amantadin, Memantin oder Sabeluzol;
• Nikotin-Rezeptor- Agonisten;
• Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Montelukast oder Tripe- lukast;
• Dopamin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Dromperidon, Metoclopramid oder Benzamid-, Butyrophenon- oder Phenothiazin-Derivate;
• Appetitzügler, wie beispielhaft und vorzugsweise Sibutramin, Topiramat, Phentermin, Lipase- Inhibitoren oder Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten; • Protonenpumpen-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Pantoprazol, Omeprazol, Es- omeprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol;
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
» Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafü, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guany latcy clas e (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO
02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat, Vericiguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/ 42301 , WO 03/095451 , WO 201 1/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/ 059549 beschriebenen Verbindungen;
• Prostacyclin- Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Heraprost. Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag;
• Endothelin-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan;
· Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vorzugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
• Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix -Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-1 1 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase
(MMP-12);
• Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2B-Rezeptors wie PRX-08066;
• Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugs- weise Antagonisten von TGF-ß, CTG F. I L- 1 . I L -4, IL-5, IL-6, IL-8, IL- 1 3 und Integrinen;
• die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851 , BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA- 1049; den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin;
die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder S erin Thr eoninkinas e -Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imati- nib, I i ri v an ib. Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib oder Tandutinib;
anti -obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z.B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten beta-adrenergen Rezeptor- Agonisten (beta-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti -mus carinergen Substanzen; entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der systemisch oder inhalativ angewendeten Cor- ticosteroide sowie Dimethylfumarat, Fingolimod, Glatirameracetat, ß-Interferone, Natalizumab, Teriflunomid, Mitoxantron, Immunglobuline, Acetylcystein, Montelukast, Tripelukast, Azathioprin, Cyclophosphamid, Hydroxycarbamid, Azithromycin, Interferon-γ, Pirfenidon oder Etanercept;
antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Lysophosphatidsäure -Rezeptor 1 (LPA-I)-Antagonisten, CTGF-Inhibitoren, IL-4-Antagonisten, IL-13 -Antagonisten, TGF- ß -Antagonisten oder Pirfenidon;
antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen; den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All -Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothel in- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, aipha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren- Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT -Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-. PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, ( iallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-adrenergen Rezeptor- Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Albuterol, Isoproterenoi, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Repro- terol, Salbutamol oder Salmeterol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason, Beclometason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregati onshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Dabigatran, ivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-1 76b. PMD-3112, YM-I50, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW) -Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin ΑΠ -Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Biocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker. wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Biocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetaioi, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril. Delapril, Fosinopril, Q inopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Min eralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydro chlorthi azid, Hydro flumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der AC AT -Inhibitoren, MTP -Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer, Lipas e -Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), (" GS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovas tatin, Simvas tatin, Pravas tatin, Fluvastatin, Atorvas tatin, Rosuvastatin oder Pitavas tatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem AC AT -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführimgsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Impiitapid. BMS-201038, R- 103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise
Pioglitazon oder Rosiglitazon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise
GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin -Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsfonn der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure -Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise AS BT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI- ! 74 1 . SC-435 oder SC -635. verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemstimulantien, psycho stimulierenden Verbindungen, Serotonin -Wiederaufnahmehemmern, noradrenergen, seroto- nergen und tricyclischen Antidepressiva, sGC-Stimulatoren, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antago- nisten, entzündungshemmend wirkenden Mitteln, immunmodulierend wirkenden Mitteln, immun- suppressiv wirkenden Mitteln und zytotoxisch wirkenden Mitteln.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können bei Bedarf auch in Zusammenhang mit dem Einsatz eines oder mehrerer medizinisch-technischer Geräte oder Hilfsmittel verwendet werden, solange dies nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebeneffekten führt. Für eine solche Kombinationsanwendung in Betracht kommende medizinische Geräte und Hilfsmittel sind beispielhaft und vorzugsweise:
• Geräte zur Atemwegs-Überdruckbeatmung, wie beispielhaft und vorzugsweise CPAP (conti- mions positive airway pressure)-Geräte, BiPAP (bilevel positive airway pressure)-Geräte und
IPPV (intermittent positive pressure ventilation)-Ger&te;
• Neuro stimulator en des Nervus hypoglossus;
• intraorale Hilfsmittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Protrusionsspangen;
• nasale Einwegventile;
· Nasenstents.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, intrapulmonal (inhalativ), nasal, intranasal, pharyngeal, lingual, sublingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Appli- kationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht -überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebuiizer, Dosieraerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, Rachensprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapsein, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophiie Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale, die intravenöse, die intranasale und die pharyngeale Applikation.
Gemäß einer Aus führungs form erfolgt die Applikation intranasal. Gemäß einer Ausführungsform erfolgt die intranasale Appl ikation mit Hilfe von Nasentropfen oder eines Nasensprays. Gemäß einer Ausführungsform erfolgt die intranasale Applikation mit Hilfe eines Nasensprays. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikations formen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poiy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Appl ikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Gemäß einer Aus führungsform beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 0.1 g bis 500 μg pro Tag. Gemäß einer weiteren Aus führungs form beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag. Gemäß einer weiteren Aus führungsform beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 1 g bis 120 g pro Tag. Gemäß einer weiteren Aus- führungsform wird die Dosis von etwa 0.1 μg bis 500 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 120 μg pro Tag, einmal täglich vor dem Schlafen intranasal appliziert. Gemäß einer Aus führungs form wird die Dosis von etwa 0.1 μg bis 500 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 120 μg pro Tag, einmal täglich je zur Hälfte in jede Nasenöffnung appliziert. Gemäß einer Aus führungs form wird die Dosis von etwa 0.1 μg bis 500 μg pro Tag. oder von etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 120 μg pro Tag, einmal täglich vor dem Schlafen je zur Hälfte in jede Nasenöffnung appliziert.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut
Ac Acetyl
aq. wässrig, wässrige Lösung
Boc tert.-Butoxycarbonyl
br. breit (bei NMR-Signal)
Bsp. Beispiel
Bu Butyl
c Konzentration
ca. circa, ungefähr cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
d Dublett (bei NMR)
d Tag(e)
DCi direkte chemische Ionisation (bei MS )
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DMF iV,N-Dimethylformamid
DM SO Dimethylsulfoxid
dq Dublett von Quartett (bei NMR)
dt Dublett von Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
h Stunde(n)
H ATU 0-(7 -Azabenzotriazol - 1 -yi) -N, N, N', iV'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl
konz. konzentriert (bei Lösung)
LC Flüssigchromatographie
LC-MS Fiüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Lit. Literatur( stelle)
m Multiplett (bei NMR)
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernre sonanzsp ektrometrie
Ph Phenyl
Pr Propyl
q Quartett (bei NMR)
quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute)
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC-MS)
s Singulett (bei NMR)
t Triplett (bei NMR)
tBu tert.-Butyl
TFA Trifluoressigsäure
THF T etrahy dro furan
UV Ultraviolett- Sp ektrometri e
v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
zus. zusammen
LC-MS- und H PL -Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A —► 1.2 min 5% A ► 2.0 min 5% A; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerät UHPLC: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters HSS T3 C18 1.8 μιη, 75 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B ~~* 2.5 min 95% B 3.5 min 95% B; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210-300 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument MS: Waters Micromass QM; Instrument H LC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 μιη, 50 mm x 3.0 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.01 mol Ammonium- carbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A > 0.2 min 98% A ► 3.0 min 5% A
-> 4.5 min 5% A; Temperatur: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 ( LC-M S):
Instrument MS: Waters Micromass Quattro Micro; Instrument H LC: Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BE I ! C18 1.7 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammonium- formiat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A > 0.1 min 95% A ► 2.0 min 15% A ► 2.5 min 15% A -» 2.51 min 10% A ► 3.0 min 10% A; Temperatur: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min;
UV-Detektion: 210 nm. Methode 5 ( LC- S ):
Instrument: Agilent MS Quad 6150 mit HPLC Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99% -ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I
Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ► 0.3 min 90% A 1.7 min 5% A ► 3.0 min 5% A; Fluss: 1.20 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 205-305 nm.
Methode 6 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A— 1.0 min 5% A—► 1.4 min 5% A * 1.41 min 98% A —► 1.5 min 98% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion:
DAD, 210 nm.
Methode 7 (präparative HPLC):
Instrument: Abimed Gilson 305; Säule: Reprosii C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-3 min 10% B, 3-27 min 10% B - 95% B, 27-34.5 min 95% B, 34.5-35.5 min 95% B > 10% B, 35.5-36.5 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Raumtemperatur; UV- Detektion: 210 nm.
Weitere Angaben:
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von 'H-NMR-Signaien orientieren sich an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals; bei breiten Multipletts erfolgt in der Regel die Angabe eines Intervalls.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert. In den Fällen, in denen Reaktionsprodukte durch Ausrühren, Verrühren oder Umkristallisieren gewonnen wurden, war es oft möglich, weitere Produktmengen aus der jeweiligen Mutterlauge durch
Chromatographie zu isolieren. Auf die Beschreibung dieser Chromatographie wird im Folgenden jedoch verzichtet, es denn, ein großer Teil der Gesamtausbeute konnte erst in diesem Schritt isoliert werden. Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist, und die nicht kommerziell erhältlich waren, oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000047_0001
Eine Lösung von 20 g (85.65 mmol) 2 -Brom- 1 -(4-chlorphenyl)ethanon und 8.87 g (94.22 mmol) Pyridin-2-amin in 200 ml Ethanol wurde mit 10.95 g (130 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 5 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde der Ansatz zunächst auf Raumtemperatur und dann auf 0°C abgekühlt (Eisbad). Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit einem Ethanol/Wasser-Gemisch (2: 1) mehrfach gewaschen. Der Feststoff wurde dann im Vakuum über Nacht bei 40°C getrocknet. Es wurden 19.8 g des Zielprodukts erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurden.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ά, δ/ppm): 6.87-6.94 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.53 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 0.58 min; m z = 229/231 (M+H)+. Analog zu Beispiel 1A wurden die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt: Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
2A 2-(4-Bromphenyi)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin 'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä, δ/ppm): 6.88-6.94 (m, 1H), 7.23- 7.29 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 211 ). 7.92 (d, 2 H ). 8.44 (s, 1H),
8.53 (d, 1H).
aus 2 -Brom- 1 -(4-bromphenyl)ethanon und
Pyridin-2-amin LC-MS (Methode 1):
Rt = 0.63 min; m/z = 273/275
(M+H)+.
3A 2-(4-Fiuorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-</,, δ/ppm): 6.90 (t, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 8.00 (dd, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.52 (d, 1H).
aus 2 -Brom- 1 -(4-fluorphenyl)ethanon und LC-MS (Methode 1):
Pyridin-2-amin Rt = 0.49 min; m/z = 213 (M+H)+.
4A 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin 'H-NMR (400 MHz, DM S( )-</,, δ/ppm): 1.23 (d, 61 1 ). 2.85-2.96 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), aus 2-Brom-l -(4-isopropylphenyl)ethanon und
8.51 (d, 1H).
Pyridin-2-amin
LC-MS (Methode 1):
Rt = 0.68 min; m/z = 237 (M+H)+.
5A 2-(4-Methylpheny!)imidazo [ 1 ,2-aJpyridin 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A, δ/ppm): 2.33 (s, 3H), 6.88 (t, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).
aus 2-Brom-l -(4-methylphenyl)ethanon und
Pyridin-2-amin LC-MS (Methode 1):
Rt = 0.49 min; m/z = 209 (M+H)+. Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
6A 4-(Imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril 'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä, δ/ppm): 6.94 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.15 (d, 2H ). 8.56 (d, 1H), 8.59 (s,
1H).
aus 4-(Bromacetyl)benzonitril und Pyridin - 2-amin LC-MS (Methode 1):
R, = 0.51 min; m/z = 220 (M+H)+.
Beispiel 7A
2-(4-tert. -Butylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000049_0001
Ein Gemisch aus 1 g (5.67 mmol) 1 -(4-tert. -Butylphenyl)ethanon, 1.23 g (13.05 mmol) Pyridin-2- amin und 1.728 g (6.81 mmol) Iod wurde 2 Stunden bei einer Temperatur von 120°C gerührt. Anschließend wurden 15 ml Wasser und 8.51 ml 1 N Natronlauge zugesetzt und das Gemisch eine weitere Stunde bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden ca. 100 ml Wasser sowie ca. 100 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die orga- nische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselgel aufgezogen und durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Biotage 100 g KP-sil; Fluss: 100 ml/ min; Eluentengradient : 1.3 min Cyclohexan Essigsäureethylester 92:8 + innn erhalb von 13 min
Cyclohexan/Essigsäureethylester 34:66 —> 2.6 min Cyclohexan Essigsäureethylester 34:66). Es wurden so 970 mg (3.87 mmol, 68% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-A, δ/ppm): 1.32 (s, 9H), 6.88 (t, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.51 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.72 min; m z = 251 (M+H)+.
Beispiel 8A 2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -carbaldehyd
Figure imgf000050_0001
300 ml DMF wurden auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden langsam 44 ml (470.08 mmol) Phos- phoroxychlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde danach langsam auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurden portionsweise 4 g (188.03 mmol) 2-(4-Chlo henyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin zugegeben. Dabei erwärmte sich die Reaktionslösung auf 35°C. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 80°C erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung langsam auf 3 Liter Eiswasser gegeben. Der erhaltene Feststoff wurde abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum-Trockenschrank bei 40°C getrock- net. Es wurden 39.6 g (154.27 mmol, 82% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A, δ/ppm): 7.37 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.90-7.99 (m, 3H), 9.58 (d, 1H), 10.02 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; m z = 257/259 (M+Fff .
Analog zu Beispiel 8A wurden die folgenden Verbindungen aus dem jeweils angegebenen Edukt hergestellt:
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
9A 2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 - 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A, carbaldehyd δ/ppm): 7.35 (t, 1H), 7.72-7.80 (m,
3 I i ). 7.85-7.95 (m, 3H), 9.58 (d, 1H), 10.02 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2):
Rt = 1.76 min; m/z = 301/303
(M+H)+.
aus 2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
10A 2-(4-Fluorphenyl)imidazo[l ,2-a]pyridin-3- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä, carbaldehyd δ/ppm): 7.32-7.45 (m, 31 1 ). 7.77 (t,
1H), 7.92 (d, 1H), 7.99 (dd, 2H), 9.58 (d, 1H), 10.01 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1):
o Rt = 0.79 min; m/z = 241 (M+H)+. aus 2-(4-Fluoφhenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin
I I A 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 - 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A, carbaldehyd δ/ppm): 1.27 (d, 6H), 2.93-3.05
(m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 9.58 (d, 1H), 10.03 (s, 1H).
Figure imgf000051_0001
LC-MS (Methode 1):
Rt = 1.03 min; m/z = 265 (M+H)+. aus 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
12A 2-(4-Methylphenyl)iinidazo[l,2-a]pyridin-3- 'H-NMR (400 MHz, DM S( >-</,.
carbaldehyd δ/ppm): 2.41 (s, 3H), 7.34-7.43
(m, 3 H ). 7.77-7.86 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 9.60 (d, 1H), 10.02 (s,
1H).
LC-MS (Methode 1):
Rt = 0.89 min; m/z = 237 (M+H)+. aus 2-(4-Methylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
13A 4-(3 -Formylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2-yl)- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä, benzonitril δ/ppm): 7.38 (t, 1H), 7.79 (t, 1H),
7.96 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.14 (d, 2 I I ), 9.59 (d, 1H), 10.05 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1):
Figure imgf000051_0002
Rt = 0.77 min; m/z = 248 (M+H)+. aus 4-(Imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
14A 2-( -tert. -Butylphenyi)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 - Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä, carbaldehyd δ/ppm): 1.35 (s, 9H), 7.35 (t, 1H),
7.59 (d, 2H ). 7.73-7.80 (m, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.89-7.97 (m, 1H),
9.59 (d, 1H), 10.04 (s, 1H).
o LC-MS (Methode 2):
Rt = 2.13 min; m/z = 279 (M+H)+. aus 2-(4-tert. -Butylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
Beispiel ISA
2-(4-Chlorphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( l_ff)-ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Dihydrochlorid
Figure imgf000052_0001
3.1 g (6.84 mmol) tert. -Butyl-5- { [2-(4-chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(117)-carboxyiat wurden in 100 ml Dioxan gelöst und unter Rühren mit 17.11 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemp eratur gerührt. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abgesaugt, mehrfach mit Di ethyl ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.17 g des Zielprodukts erhalten, weiche ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurden.
LC-MS (Methode 1): = 0.35 min; m/z = 353/355 (M+H)+.
Analog zu Beispiel 15A wurden die folgenden Verbindungen aus dem jeweils angegebenen Edukt hergestellt: Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
16A 2-(4-Bromphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo [3 ,4-c]- LC-MS (Methode 1):
pyrrol-2( 1 H) -ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.41 min; m/z = 397/399
Dihydrochlorid (M+H)+.
Figure imgf000053_0001
aus tert. -Butyl-5- { [2-(4-bromphenyl)imidazo- [l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydro- pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxylat
17A 3 -(Hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( 1 H)-y\- LC-MS (Methode 4):
methyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- Rt = 1 .43 min; m/z = 361 (M+H)+.
pyridin-Dihydrochlorid
Figure imgf000053_0002
aus tert. -Butyl-5- { [2-(4-isopropylphenyl)- imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydro- pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxylat
-(4-Bromphenyl)-3 -{hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin
Figure imgf000054_0001
16.1 g (34.24 mmol) 2-(4-Bromphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-ylmethyl)- imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-Dihydrochlorid wurden in 200 ml THF gelöst, mit 24 ml (171 mmol) Tri- ethylamin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemp eratur gerührt. Danach wurde die Reaktions lö sung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Es wurden 9.72 g (24.46 mmol, 71% d. Th.) des Zielprodukts erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurden. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.46 min; m/z = 397/399 (M+Ff .
Ausfüfarungsbeispieie: Beispiel 1 tert. -Butyl-5 - { [2-(4-chlorphenyi)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yljmethyl } hexahydropyrrolo [3 ,4-c] - pyrrol-2(l_i/)-carboxylat
Figure imgf000054_0002
Unter Argon wurden bei Raumtemp eratur 1.81 g (7.07 mmol) 2-(4-Chlorphenyi)imidazo[l,2-a]- pyridin-3 -carbal dehyd in 30 ml THF gelöst und mit 3 g (14.13 mmol) tert. -Butyl -hexahydropyrrolo [3, 4-c]pyrrol-2(l )-carboxylat sowie 0.81 ml (14.13 mmol) Essigsäure versetzt. Anschlie- ßend wurden portionsweise 4.49 g (21.20 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Die Reaktionslösung wurde danach über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wurde langsam und vorsichtig Wasser zugetropft (Gasentwicklung) und anschließend mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf ieselgel aufgezogen und durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Biotage; Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1). Es wurden 3.2 g (6.58 mmol, 93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Hiervon wurden 100 mg über präparative HPLC (Methode 7) weiter aufgereinigt (Ausbeute: 81 mg).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ife, δ/ppm): 1 .35 (s, 9H), 2.43 (d, 211 ). 2.47-2.59 (m, 211. teilweise verdeckt durch DMSO-Signai), 2.71 (br. s, 211 ). 3.02 (d, 2H ). 3.42 (dd, 2 H ). 4.06 (s, 2H ). 6.94 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.51 (d, 2H ), 7.59 (d, 1H), 7.92 (d, 2(1 ). 8.57 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 0.76 min; m/z = 453/455 (M+H)+.
Analog zu Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt:
Figure imgf000055_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
3 tert. -Butyl-5- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A, [l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydropyrrolo- δ/ppm): 1.24 (d, 6H), 1 .36 (s, 9H),
[3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxylat 2.43 (d, 2H), 2.47-2.60 (m, 211.
teilweise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.72 (br. s, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.03 (d, 2 I i ). 3.42 (dd, 2H), 4.06 (s, 211 ). 6.91 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.55 (d, 1H).
LC-MS (Methode 2):
Figure imgf000056_0001
Rt = 1.56 min; m/z = 461 (M+H)+. aus 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 3-carbaldehyd und tert. -Butyl-hexahydro- pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( li7)-carboxylat
Beispiel 4
[5-{[2-(4-Chίoφhenyί)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yί]methyi}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2(l /)-yl](6 -methoxypyridin-2-yi )methanon
Figure imgf000056_0002
Synthesemeihode /
65 mg (0.42 mmol) 6-Methoxypyridin-2 -carbonsäure wurden in 2 ml DMF gelöst, mit 174 mg (0.46 mmol) 2-(7-Aza-li:i-benzotriazol-l -yl)-l ,l,3,3-tetramethyiuronium-Hexafluorophosphat (HATU) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 150 mg (0.35 mmol) 2-(4-Chloφhenyi)-3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(liί)-yimethyl)imidazo[l,2-a]pyri- din-Dihydrochlorid sowie 0.18 ml (1.06 mmol) N, N-Dii sopropylethylamin zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerülirt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 7) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 106 mg
(0.22 mmol, 62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; m/z = 488/490 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 2.41-2.52 (m, 2H. teilweise verdeckt durch DMSO- Signal ), 2.55-2.64 (in, 2H), 2.79 (br. s, 2H ). 3.44-3.60 (m, 211 ). 3.66-3.84 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.00-4.13 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.57 (d, 1H).
Beispiel 5
[5-{[2-(4-Bromphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2( lH)-yl] (cyclopentyl)methanon
Figure imgf000057_0001
Synthesemethode 2
41 mg (0.36 mmol) Cyclopentancarbonsäure wurden in 1.5 ml DMF gelöst, mit 172 mg (0.45 mmol) 2-(7-Aza- lH-benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3,3 -t etramethyluronium-H exafluoropho sphat (HATU) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 120 mg (0.30 mmol) 2-(4- Bromphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( 1 /7)-ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin und 0.11 ml
(0.60 mmol) N, N-Dii sopropy lethylamin zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerülirt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 7) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 87 mg (0.18 mmol, 58% d. Th. ) der Titelverbin- dung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; m/z = 493/495 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 2.41-2.52 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.79 (br. s, 2H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.66-3.84 (m, 2H), 3.76 (s, 311 ). 4.00-4.13 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.57 (d, 1H). Gemäß den zuvor beschriebenen Synthesemethoden 1 und 2 wurden auch die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt:
Figure imgf000058_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
8 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Ή- MR (400 MHz, DMSO-A): δ
3 -yl]inethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 1.04-1.34 (m, 5H), 1.48-
2( 1 H)-yl] (cyclohexyl)methanon 1.73 (m, 5H), 2.24-2.35 (m, 1H),
2.42-2.58 (m, 4H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.63-
2.75 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.1 3-3.21 (m, 1H), 3.21 -3.27 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.64 (d, o
2H), 7.84 (d, 2H), 8.55 (d, 1H). aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo- LC-MS (Methode 1):
[3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- l = 0.78 min; m/z = 507/509 pyridin-Dihydro chlorid und Cyclohexan- (M+H)+.
carbonsäure (nach Synthesemethode 1)
9 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- »H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ
3 -yljmethyi Jhexahydropyrrolo [3,4-c]pyrroi- [ppm] = 1.61 -1.74 (m, 1H), 1.76-
2(lH)-yl]( cyclobutyl)methanon 1.90 (m, 1H), 1 .92-2.1 5 (m, 4H),
2.36-2.43 (m, 1H), 2.44-2.60 (m,
3 H, teilweise verdeckt durch
DMSO-Signal), 2.63-2.82 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 3.38-3.48 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.83 (d,
O
2H), 8.54 (d, 1H).
aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo- LC-MS (Methode 1):
[3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- Rt = 0.70 min; m/z = 479/481 pyridin-Dihydrochlorid und Cyclobutan- (M+H)+.
carbonsäure (nach Synthesemethode 1) Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
10 [ [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ
3 -yljmethyl Jhexahydropyrrolo [3,4-e]pyrroi- [ppm] = 2.30-2.40 (m, 1H), 2.40-
2(1 //)-yl](3-methoxyphenyl)methanon 2.64 (m, 3H. teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.69-2.83
(m, 2H ). 3.07-3.17 (m, 1H), 3.40- 3.60 (m, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H),
3.71 (s, 3H ). 3.99-4.12 (m, 21 1 ), 6.83-7.00 (m, 4H ). 7.24-7.34 (m,
2H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (d, 2 H ). 7.85 (d, 2H 1. 8.58 (d, 1H).
0
LC-MS (Methode 1):
aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo-
Rt = 0.75 min; m/z = 53 1 -533
[3,4-c]pyrrol-2(li )-ylmethyl)imidazo[l,2-a]-
(M+H)+.
pyridin-Dihydrochlorid und 3-Methoxy- benzoesäure (nach Synthesemethode 1)
11 [ [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ
3 -yljmethyl Jhexahydropyrroio [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.25-2.34 (m, 1H), 2.45
2(l/f)-yl] (2-methoxypheny l)methanon (t, 1H), 2.48-2.57 (m, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.60 (t,
1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.73-2.83
(m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.23-
3.39 (m, 2H. teilweise verdeckt durch H O-Signal ). 3.59-3.75 (m,
1H), 3.69 (s, 3H), 4.07 (s, 2H),
6.88-6.99 (m, 2H), 7.00-7.08 (m,
0
2H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.60 (d, aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo- 1H), 7.65 (d, 2H), 7.84 (d, 2H),
[3,4-c]pyrrol-2(177)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- 8.58 (d, 1H).
pyridin und 2-Methoxybenzoesäure (nach LC-MS (Methode 1):
Synthesemethode 2) Rt = 0.70 min; m/z = 531/533
(M+H)+. Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
12 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ
3 -yl]inethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.28-2.36 (m, 1H), 2.46
2(l /)-yl]( 5 -fluor-2 -methoxypfaenyl)methanon (t, 1H), 2.48-2.56 (m, 1 H. verdeckt durch DMSO-Signal), 2.59 (t,
1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.74-2.84
(m, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.26-
3.39 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 3.60-3.73 (m,
1H), 3.68 (s, 3H), 4.01 -4.13 (m,
2H), 6.87-6.99 (m, 2 H ). 7.01 -7.08
Figure imgf000061_0001
(m, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.31 aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo- (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 2H ).
[3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- 7.84 (d, 2H), 8.58 (d, 1H).
pyridin und 5-Fluor-2-methoxybenzoesäure LC-MS (Methode 1):
(nach Synthesemethode 2) Rt = 0.73 min; m/z = 549 55 1
(M+H)+.
13 [5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ
3 -yljmethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol - [ppm] = 2.07 (s, 3H), 2.24-2.3 1
2 ( I FT) -yl] (2 -methy lphenyl)methanon (m, 1H), 2.44 (t, 1H), 2.48-2.57
(m, 1 H. verdeckt durch DMSO-
Signal), 2.60 (t, 1H), 2.65-2.74 (m,
1H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.60-3.69 (in, 1H), 4.01 -4.13 (m, 2H), 6.95
(t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.11 -7.35 (m,
4H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 0 7.83 (d, 2H), 8.56 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1):
aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo-
Rt = 0.73 min; m/z = 515/517 [3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- (M+H)+.
pyridin und 2-Methylbenzoesäure (nach
Synthesemethode 2)
Figure imgf000062_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
16 [5-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ
3 -yljmethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 1.06-1.34 (m, 511 ). 1.47-
2(lH)-yl] (cyclohexyl)methanon 1.71 (m, 5H), 2.24-2.35 (m, 1H),
2.43-2.58 (m, 4H. teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.64-
2.75 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 4.06 (s, 2H), 6.91 (td, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.51 (d, 2H ). 7.59 (d, 1H), 7.90 (d,
O
2H), 8.55 (d, 1H).
aus 2 - ( 4 -C Ii 1 (i rp ho Ii v 1 )-3 -(hexahydropyrrolo- LC-MS (Methode 1):
[3,4-c]pyrrol-2(l/7)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- R, = 0.74 min; m/z = 463-465 pyridin-Dihydro chlorid und Cyclohexan- (M+H)+.
carbonsäure (nach Synthesemethode 1)
17 [[5-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ
3 -yljmethyl JhexahydropyiToio [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.3 1 -2.4 ! (m, 1H), 2.41 -
2(1 H)-yl](3-methoxyphenyl)methanon 2.53 (m, 1 H. teilweise verdeckt durch DMSO-Signal ). 2.53-2.64
(m, 2H. teilweise verdeckt durch
DMSO-Signal), 2.69-2.84 (m,
2H), 3.05-3.17 (in, 1H), 3.41 -3.60 (m, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H), 3.71
(s, 3 H ). 3.97-4. 1 2 (m, 2H), 6.84- 7.00 (m, 4H ). 7.24-7.34 (m, 2H ). o
7.52 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.91 (d, aus 2-(4-Chlorphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo- 2H), 8.58 (d, 1H).
[3,4-c]pyrrol-2(Ii7)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]-
LC-MS (Methode 1):
pyridin-Dihydrochlorid und 3-Methoxy-
Rt = 0.71 min; m/z = 487/489 benzoesäure (nach Synthesemethode 1)
(M+H)+.
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
22 [5-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ
3 -yljmethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.31 -2.65 (m, 4H, teil¬
2(lH)-yl][3-(trifluormethoxy)phenyl]methanon weise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.03- 3.16 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 6.94 (td, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.58 (d, 1H).
0
LC-MS (Methode 1):
aus 2-(4-Chlorphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo-
Rt = 0.81 min; m/z = 541/543 [3,4-c]pyrrol-2(li7)-yimethyl)imidazo[l,2-a]-
(M+H)+.
pyridin-Dihydrochlorid und 3 -(Trifluormethoxy)- benzoesäure (nach Synthesemethode 1)
23 [5 - { [2-(4-ΟΜοφίΐ6η)<'1)πΓ 3ζο[ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ
3 -yljmethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.35-2.68 (m, 411. teil2(l//)-ylJ [3-(trifluormethyl)phenyl]methanon weise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.70-2.86 (m, 2H), 3.03- 3.16 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.56-7.70 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.58 (d,
O
1H).
aus 2-(4-Chlorphenyl )- -(hexahydropyrrolo- LC-MS (Methode 1):
[3,4-c]pyrrol-2(l//)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- Rt = 0.79 min; m/z = 525/527 pyridin-Dihydrochlorid und 3 -(Trifluormethyl)- (M+H)+.
benzoesäure (nach Synthesemethode 1) Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
24 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 3 -yl]inethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.42-2.64 (m, 4H, teil2(lH)-yl](6-methoxypyridin-2-yl)methanon weise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.44- 3.60 (m, 2H), 3.65-3.74 (in, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 2H), 6.84-6.92 (m,
H3C^.Q
2H), 7.21 -7.31 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.78 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.57 (d, 1H).
O
LC-MS (Methode 2):
aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo-
Rt = 1.31 min; m/z = 532/534
[3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- (M+H)+.
pyridin und 6-Methoxypyridin-2 -carbonsäure
(nach Synthesemethode 2)
25 [5- { [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Ή-NM R (400 MHz, DMSO-A): δ
3 -yljmethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyiTol- [ppm] = 1 .24 (d, 6H), 2.42-2.65 2(l//)-yl](6-methoxypyridin-2-yl)methanon (m, 4H, teilweise verdeckt durch
DMSO-Signal), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.77 (s, h3c— o 3H), 4.02-4.13 (m, 2 H ). 6.85 (td,
Figure imgf000067_0001
1H), 6.89 (d, 1H), 7.20-7.34 (m,
0 4M ). 7.56 (d, 1H), 7.73-7.81 (m,
3H), 8.55 (d, 1H).
aus 3-(Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl- methyi)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- LC-MS (Methode 2): pyridin-Dihydro chlorid und 6-Methoxypyridin- Rt = 1.38 min; m/z = 496 (M+H)+.
2-carbonsäure (nach Synthesemethode 1) Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
26 (2-Fluorphenyl) [5 - { [2-(4-isopropylphenyl)- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydro- [ppm] = 1 .25 (d, 6H), 2.34-2.41 pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-yl]methanon (m, 1H), 2.42-2.63 (m, 3 H. teilweise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.69-2.87 (m, 2H), 2.88- 3.03 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.01 -4.14 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.17-7.37 (m, 6H ). 7.41 -7.51 (m, 1H), 7.58 (d, 1 H ). 7.78 (d, 2H), 8.56 (d, 1H).
LC-MS (Methode 2):
aus 3-(Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrroi-2(lH)-yl- Rt = 1.40 min; m/z = 483 (M+H)+. methyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- pyridin-Dihydrochlorid und 2 -Fluorbenzoesäure
(nach Synthesemethode 1)
27 [5- { [2-(4-Isopropyiphenyi)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-iitf): δ 3 -yljmethyl Jhexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 1 .25 (d, 6H), 2.31 -2.42 2(1 H)-yl] (3 -methoxyphenyl)methanon (m, 1H), 2.42-2.56 (m, 1 I I. teilweise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.69- 2.83 (in, 2H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.41 -3.50 (in, 1H), 3.5 1 -3.61 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 311 ). 3.98-4. 1 3 o (m, 2H), 6.86-7.01 (in, 411 ). 7.23- 7.36 (m, 411 ). 7.58 (d, 1H), 7.78 aus 3-(Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-yl- (d, 2H), 8.56 (d, 1H).
methyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- pyridin-Dihydrochlorid und 3-Methoxy- LC-MS (Methode 2): benzoesäure (nach Synthesemethode 1) Rt = 1.40 min; m/z = 495 (M+H)+. Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
28 Cyclopentyl[5- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydropyrrolo- [ppm] = 1.24 (d, 6H), 1.40-1.76
[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]methanon (m, 8H), 2.43-2.61 (m, 411. teilweise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.65-2.86 (m, 3H), 2.88- 2.99 (m, 1H), 3.17-3.30 (m, 211 ), 3.46 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 4.06 (s, 2H), 6.88 (t, 1H), 7.27 (t, 1H),
Figure imgf000069_0001
7.32 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (d,
2H), 8.53 (d, 1H).
o
LC-MS (Methode 2):
aus 3-(Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-yl- R, = 1.36 min; m/z = 457 (M+H)+. methyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- pyridin-Dihydrochlorid und Cyclopentan- carbonsäure (nach Synthesemethode 1)
Beispiel 29
5-{[2-(4-Bromphenyl)imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}-N-methyl-N-phenyl-hexahydropyrrolo-
[3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxamid
Figure imgf000069_0002
16.9 mg (0.10 mmol) Methyl(phenyl)carbamoylchiorid wurden in einer Vertiefung einer 96er- Multititerplatte vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Separat wurden 39.7 mg (0.10 mmol) 2-(4-Brom- phenyl)-3 -(hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin in 0.8 ml 1 ,2-Di- chlorethan gelöst, mit 0.052 ml (0.3 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Die beide Lösungen wurden auf der Multititerplatte vereint und zunächst 1 h bei 0°C geschüttelt. Anschließend wurde auf RT erwärmen gelassen und weiter bei RT über Nacht geschüt- telt. Danach wurde das Lösungsmittel mittels Zentrifugaltrockner vollständig entfernt. Der Rückstand wurde in 0.6 ml DMF gelöst, filtriert und das Filtrat per präparativer LC-MS nach einer der folgenden Methoden in seine Komponenten aufgetrennt:
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 μτη; Eluent A: Wasser + 0.05% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril, mit Eluentengradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD. 210-400 nm
bzw.
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Phenomenex Lima 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech., 50 mm x 21.2 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, mit Eluentengradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210-400 nm.
Es wurden so 18.9 mg (36% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6. ESIpos): R- = 0.84 min; m/z = 530 (M+H)+.
Auf zu Beispiel 29 analoge, parallel-synthetische Weise wurden die folgenden Verbindungen ausgehend von 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l )-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- pyridin und dem entsprechenden Carbamoylchlorid bzw. Chlorformiat hergestellt:
Beispiel lUPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)
(Ausbeute; Reinheit)
30 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.88 min; m z = 556 (M+H)+
3-yl]methyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2(lH)-yl](3,4-dihydrochinolin-l(2H)-yl)- methanon
o
(52% d. Th.: Reinheit 97%) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)
(Ausbeute; Reinheit)
31 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.87 min; m/z = 556 (M+H)+
3-yl]methyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-
2(lH)-yl](3,4-dihydroisochmolin-2(li7)-yl)- methanon
O
(18% d. Th.; Reinheit 96%)
32 Isobutyl 5- { [2-(4-bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a] - Rt = 0.88 min; m/z = 497 (M+H)+ pyridin-3 -yljmethyl } hexahydropyrrolo [3 ,4-c] - pyrrol-2( lH)-carboxylat
0
(l l% d. Th.; Reinheit 96%)
Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)
(Ausbeute; Reinheit)
33 Benzyl 5- { [2-(4-bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]- Rt = 0.90 min; m/z = 531 (M+H)+ pyridin-3 -yljmethyl } hexahydropyrrolo[3,4 -c] - pyrrol-2( lH)-carboxylat
0
(39% d. Th.; Reinheit 100%)
34 Cyclopentyl 5-{[2-(4-bromphenyl)imidazo- Rt = 0.88 min; m/z = 509 (M+H)+
[l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydropyrrolo- [3 ,4-c]pyrrol-2( l/ )-carboxylat
0
(46% d. Th.; Reinheit 97%)
Figure imgf000073_0001
Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)
(Ausbeute; Reinheit)
37 2-Fluorethyl 5-{ [2-(4-bromphenyl)imidazo- Rt = 0.78 min; m/z = 487 (M+H)+ [l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydropyrrolo- [3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxylat
Figure imgf000074_0001
(10% d. Th.; Reinheit 98%)
Beispiel 38
5-{[2-(4-BΓomphenyl)imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}-N-(2,4 lifluo henyl)-hexahydro- pyrroio [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxamid
Figure imgf000074_0002
15.5 mg (0.10 mmol) 2,4-Difluor-l -isocyanatobenzol wurden in einer Vertiefung einer 96er-Multi- titerplatte vorgelegt und mit einer Lösung von 39.7 mg (0.10 mmol) 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexa- hydropyrrolo [ 3 ,4 -c] pyrrol -2(1 H) -y lmethyl)imidazo [ 1 ,2 -a] pyridin in 0.8 ml 1 ,2-Dichlorethan versetzt. Es wurde etwas Molekularsieb (4Ä) hinzugegeben und die Platte dann verschlossen über Nacht bei Raumtemp eratur geschüttelt. Anschließend wurde das Lösungsmittel mittels Zentrifugaltrockner vollständig entfernt. Der Rückstand wurde in 0.6 ml DMF gelöst, filtriert und das Filtrat per präparativer LC-MS nach einer der folgenden Methoden in seine Komponenten aufgetrennt: Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 μιη; Eluent A: Wasser + 0.05% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril, mit Eluentengradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210-400 nm
bzw.
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Phenomenex Lima 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech., 50 mm x 21.2 mm; Eluent A: Wasser + 0.05%o Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05%) Ameisensäure, mit Eluentengradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210-400 nm.
Es wurden so 7.0 mg (12%o d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6, E Sipos): R, = 0.80 min; m/z = 552 (M+H)+. Auf zu Beispiel 38 analoge, parallel -synthetische Weise wurden die folgenden Verbindungen ausgehend von 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- pyridin und dem entsprechenden Isocyanat hergestellt:
Beispiel IUPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)
(Ausbeute; Reinheit)
39 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.81 min; m/z = 566 (M+H)+ 3-yl]methyl}-N-(2,6-difluorbenzyl)-hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxamid
o
(17% d. Th.; Reinheit 98%) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)
(Ausbeute; Reinheit)
40 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-ajpyridin- Rt = 0.81 min; m/z = 544 (M+H)+ 3 -yl]methyl } -N-(2,6-dimethylphenyl)-hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxamid
Figure imgf000076_0001
(9% d. Th.; Reinheit 92%)
41 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.80 min; m/z = 534 (M+H)+
3-yl]methyl}-ΛΓ-(2-fluoφhenyl)-hexahydΓO- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxamid
Figure imgf000076_0002
(22% d. Th.; Reinheit 99%) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)
(Ausbeute; Reinheit)
42 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-ajpyridin- Rt = 0.87 min; m/z = 558 (M+H)+ 3-yl]methyl}-N-(2-ethoxyphenyl)-hexahydro- pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxamid
Figure imgf000077_0001
(29% d. Th.; Reinheit 95%)
43 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.94 min; m/z = 618 (M+H)+
3 -yljmethyl } - V-[4-chlor-3 -(trifluormethyl)- phenyl]-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)- carboxamid
Figure imgf000077_0002
(14% d. Th.; Reinheit 96%) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)
(Ausbeute; Reinheit)
44 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-ajpyridin- Rt = 0.97 min; m/z = 618 (M+H)+
3-yl]methyl}-N-[2-chlor-5-(trifluormethyl)- phenyl]-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)- carboxamid
Figure imgf000078_0001
(26% d. Th.; Reinheit 99%)
45 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.82 min; m/z = 522 (M+H)+ 3-yl]methyl}-N-cyclohexyl-hexahydropyrrolo- [3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxamid
H
(29% d. Th.; Reinheit 100%) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)
(Ausbeute; Reinheit)
46 rac-5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.84 min; m/z = 544 (M+H)+
3-yl]methyl} -N-( 1 -phenyl ethyl) -hexahydro - pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxamid
Figure imgf000079_0001
(33% d. Th.; Reinheit 100%)
47 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.81 min; m/z = 534 (M+H)+
3-yl]methyl}-ΛL(4-fluoφhenyl)-he ahydro- pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lii)-carboxamid
Figure imgf000079_0002
(7% d. Th.; Reinheit 97%)
Nach der zuvor beschriebenen Synthesemethode 1 wurden auch die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt:
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in v vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
B-l . In v fro-elektrophysiologische Analyse der humanen TASK-1- und TASK-3 -Kanäle via Zwei-Elektroden-Voltage-Clamp-Technik in Xenopus /aev s-Oozvten
Xenopus /aev/s-Oozyten wurden selektioniert wie andernorts beispielhaft beschrieben [Decher et ah, FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)]. Im Nachgang wurden die Oozyten mit 0.5-5 ng cRNA-Lösung, die TASK-1 oder TASK-3 codiert, injiziert. Zur elektrophysiologischen Analyse der in den Oozyten exprimierten Kanalproteine wurde die Zwei-Elektroden-Voltage-Clamp-Technik verwendet [Stühmer, Methods Enzymol. 207. 319-339 (1992)]. Die Messungen wurden wie beschrieben [Decher et al, FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)] bei Raumtemperatur (21 -22°C) mit einem Turbo- TEC- 1 (CD- Verstärker (NPI) durchgeführt, mit 2 kHz aufgenommen und mit 0.4 kHz gefiltert. Die Substanzapplikation erfolgte durch ein gravitationsgetriebenes Perfusionssystem. Die Oozyte befindet sich hierbei in einer Messkammer und wird dem Lösungs ström von 10 ml/min ausgesetzt. Der Pegel der Messkammer wird durch Absaugen der Lösung mit einer peristaitischen Pumpe kontrolliert und reguliert.
In der folgenden Tabelle 1A ist die in diesem Test bestimmte halbmaximale Inhibition der huma- nen TASK-1 - und TASK-3-Kanäle (ICso-Wert) durch repräsentative Ausfuhrungsbeispiele der Erfindung aufgeführt:
Tabelle 1A
Figure imgf000082_0001
Aus den Daten in Tabelle 1A ist ersichtlich, dass eine Blockade sowohl an TASK-1 als auch an TASK-3 erreicht wird. Die Ergebnisse in Tabelle 1A belegen somit den Wirkmechanismus der er- findungsgemäßen Verbindungen als T ASK- 1 /3 -Inhibitoren. E in weiteres (2-Phenylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl)methyl-substituiertes Perhydropyrrolo [3 ,4-c]- pyrrol-Derivat, das als strukturell nächstliegender Stand der Technik betrachtet werden kann [siehe die in WO 2014/187922-A1 als Inhibitoren von Glucose-Transportern (GLUT) beschriebenen Verbindungen], wurde zu Vergleichszwecken ebenfalls in diesem Test zur Inhibition humaner TASK-1 - und TASK-3- anäie untersucht. Das für diese Verbindung erhaltene Ergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle 1B aufgeführt:
Tabelle 1B
Figure imgf000083_0001
Die in Tabelle 1B aufgeführte Vergleichsverbindung aus dem Stand der Technik weist somit gemäß diesem Test eine um ca. 1 bis 3 Zehnerpotenzen geringere inhibitorische Aktivität bezüglich TASK-1 -Kanälen und keine nennenswerte Inhibition von TASK-3 -Kanälen auf.
B-2. Inhibition des rekombinanten TASK-1 und TASK-3 zw vitro
Die Untersuchungen zur Inhibition der rekombinanten TASK-1 - und TASK-3-Kanäle wurden an stabil transfizierten CHO-Zellen durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hierbei unter Applikation von 40 mM Kaliumchlorid in Anwesenheit eines spannungssensitiven Farb- Stoffes nach der in folgenden Referenzen im Detail beschriebenen Methode getestet [Whiteaker et ah, Validation of FLIPR membrane potential dye for high-throughput Screening of potassium Channel modulators, J. Biomol. Screen. 6 (5), 305-312 (2001); Molecular Devices FLIPR Application Note: Measuring membrane potential using the FLIPR® membrane potential assay kit on Fluoro- metric Imaging Plate Reader (FLIPR®) Systems, http://www.moleculardevices.com/reagents- supplies/assay-kits/ion-channels/flipr-membrane-potential-assay-kits]. Die Aktivität der Testsubstanzen wurde bestimmt als ihre Fähigkeit, eine in den rekombinanten Zellen durch 40 mM Kali- umchlorid induzierte Depolarisation zu inhibieren. Die Konzentration, die diese Depolarisation zur Hälfte blockieren kann, wird als IC50 bezeichnet.
In der folgenden Tabelle 2A sind die zu den Ausführungsbeispielen der Erfindung ermittelten IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzel- bestimmungen):
Tabelle 2A
Beispiel TASK-1 TASK-3 Beispiel TASK-1 TASK-3 Nr. IC50 | nM | IC50 | n.M| Nr. IC50 |nM | IC50 |nM |
1 2410 6100 23 728 100
2 1730 5400 24 330 800
3 2500 7400 25 230 410
4 947 2300 26 220 310
5 1 130 1600 27 170 170
6 683 1300 28 300 190
7 787 4300 29 920 2100
8 1360 810 30 480 1200
9 749 660 32 1100 1200
10 206 485 33 460 4400
11 1210 2500 34 500 3300
12 1200 960 35 700 1700
13 712 1300 36 180 450
14 1060 3400 37 600 1800
15 1000 2900 38 1500 1900
16 1940 1100 41 580 2900
17 721 1900 42 740 3700
18 1680 4900 43 1700 2000
19 1250 1500 44 700 2000
20 1020 2500 45 2300 5800
21 1250 230 46 460 2200
22 1460 320 47 1000 240 Beispie! TASK-1 TASK-3 Beispiel TASK-1 TASK-3 Nr. ICso | n.M | ICso | nM| Nr. ICso |nM | ICso |nM |
48 78 79 50 1100 1 10
49 94 4.6 51 1400 80
Aus den Daten in Tabelle 2A ist ersichtlich, dass eine Blockade sowohl an TASK-1 als auch an TASK-3 erreicht wird. Die Ergebnisse in Tabelle 2A belegen somit den Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen als T ASK- 1 /3 -Inhibitoren.
Ein weiteres (2-Phenylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl)methyl-substituiertes Perhydropyrrolo[3,4-c]- pyrrol-Derivat, das als strukturell nächstliegender Stand der Technik betrachtet werden kann [siehe die in WO 2014/187922-A1 als Inhibitoren von Glucose-Transportern (GLUT) beschriebenen Verbindungen], wurde zu Vergleichszwecken ebenfalls in diesem Test zur Inhibition rekombinanter
TASK-1 - und TASK-3-Kanäle untersucht. Das für diese Verbindung erhaltene Ergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle 2B aufgeführt: Tabelle 2B
Figure imgf000085_0001
Die in Tabelle 2B aufgeführte Vergleichsverbindung aus dem Stand der Technik weist somit in diesem Test eine deutlich schwächere, als unspezifisch zu betrachtende inhibitorische Aktivität bezüglich TASK-1 auf.
B-3. Tiermodell der obstruktiven Schlafapnoe am Schwein Durch den Einsatz von negativem Druck kann bei anästhesierten, spontan -atmenden Schweinen ein
Kollaps und damit ein Verschluss der oberen Atemwege ausgelöst werden [Wirth et ah, Sleep 36. 699-708 (2013)]. Für das Modell werden Deutsche Landschweine verwendet. Die Schweine werden anästhesiert und tracheotomiert. In den rostralen und kaudalen Teil der Trachea wird jeweils eine Kanüle eingebunden. Die rostrale Kanüle wird mittels eines T-Stückes einerseits mit einem Gerät verbunden, welches negative Drücke generiert, und andererseits mit der kaudalen Kanüle. Die kaudale Kanüle ist mittels eines T-Stückes mit der rostralen Kanüle verbunden sowie mit einem Schlauch, der unter Umgehung der oberen Atemwege eine spontane Atmung erlaubt. Durch entsprechendes Verschließen und Öffnen der Schläuche ist es so möglich, dass das Schwein von einer normalen Nasen - atmung zu einer Atmung über die kaudale Kanüle wechseln kann, während die oberen Atemwege isoliert und mit dem Gerät zur Erzeugung der negativen Drücke verbunden sind. Die Muskelaktivi- tät des Musculus genioglossus wird mittels Elektromyogramm (EMG) registriert.
Zu bestimmten Zeitpunkten wird die Kollapsibilität der oberen Atemwege getestet, indem das Schwein über die kaudale Kanüle atmet und an die oberen Atemwege Unterdrücke von -50, -1 00 und -150 cm Wassersäule (cmH20) angelegt werden. Hierdurch kollabieren die oberen Atemwege, was durch Unterbrechung des Luftstroms und einen Druckabfall im Schlauchsystem angezeigt wird. Dieser Test wird durchgeführt vor Gabe der Testsubstanz und in bestimmten Abständen nach Gabe die Testsubstanz. Eine entsprechend wirksame Testsubstanz kann diesen Kollaps der Atemwege in der inspiratorischen Phase verhindern.
Nach dem Wechsel von nasaler Atmung zur Atmung durch die kaudale Kanüle ist keine E MG- Aktivität des Musculus genioglossus beim anästhesierten Schwein messbar. Als ein weiterer Test wird dann der Unterdruck ermittelt, bei dem die EMG-Aktivität wieder einsetzt. Dieser Schwellenwert wird bei Wirksamkeit einer Testsubstanz zu positiveren Werten verschoben. Die Untersuchung wird ebenfalls vor Gabe der Testsubstanz und zu bestimmten Zeitpunkten nach Gabe der Testsubstanz durchgeführt. Die Gabe der Testsubstanz kann intranasal, intravenös, subkutan, intraperitoneal oder intragastral erfolgen.
C.
Figure imgf000087_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewi cht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5% -igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierhare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Hers hffig:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierharc Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfmdungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Inj ektionsbehältnisse abgefüllt.
Nasal applizierbare Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. gereinigtes Wasser, Phosphatpuffer, Citratpuffer) gelöst. Die Lösung kann weitere Zusätze zur Isotonisierung, zur Konservierung, zur Einsteilung des pH-Wertes, zur Verbesserung der Löslichkeit und/Oder zur Stabilisierung enthalten.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000089_0001
in welcher
R > für Halogen, Cyano oder (G-C4)-Alkyl steht und
R2 für (C4-C6)-Cycloalkyl steht, worin eine Ring-CH;-G nippe gegen -O- ausgetauscht sein kann. oder R2 für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyl -Gruppe der Formel (b)
Figure imgf000089_0002
steht,
* die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C3)-Alkyl oder (G-C3)- Alkoxy bedeutet, wobei (Ci-C3)-Alkyl und (Ci-C3)-Alkoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet und
R' Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkoxy, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
für eine Gruppe -OR oder -NR8R9 steht, worin
R ' und R8 jeweils (Ci-C4)-Alkyl, (C4-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, 1 -Phenyi- ethyl oder 2-Phenyiethyi bedeuten, wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und wobei Phenyl sowie die Phenyl -Gruppen in Benzyl, 1 -Phenyl ethyl und 2-Phenylethyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und
R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder
R8 und R ' miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrochinolin-Ring der Formel (c) oder Tetrahydroisochinolin-Ring der Formel (d)
Figure imgf000090_0001
(c) (d) bilden,
worin ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe markiert, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch I , in welcher R1 für Chlor, Brom oder Isopropyl steht und
R- für Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder R für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyl -Gruppe der Formel (b)
Figure imgf000091_0001
steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl - ruppe markiert und
R " Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeutet,
R4 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet und
R' Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Isopropoxy bedeutet,
für eine Gruppe -OR oder -NR8R9 steht, worin
R Isopropyl, Isobutyl, terf.-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyl-Gruppe in Benzyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
R8 Phenyl, Benzyl oder 1 -Phenyl ethyl bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyl -Gruppen in Benzyl und 1 -Phenyl ethyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und
R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder
R8 und R ' miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrochinolin-Ring der Formel (c)
Figure imgf000092_0001
(c) bilden,
worin ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe markiert, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 für Chlor, Brom oder Isopropyl steht und
R2 für Cyclobutyl oder Cyclopentyl steht oder
R2 für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyl -Gruppe der Formel (b)
Figure imgf000092_0002
steht,
* die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet, R4 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R3 Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet und
R' Methoxy bedeutet,
für eine Gruppe -OR oder -NR8R9 steht, worin
R Isopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyl-Gruppe in Benzyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
R8 Phenyl oder 1 -Phenylethyl bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyl-Gruppe in 1 -Phenylethyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und
R ' Wasserstoff bedeutet, oder
R8 und R9 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrochinolin-Ring der Formel (c)
Figure imgf000093_0001
(c) bilden, worin * * die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe markiert, ihre Salze, Solvate und Soivate der Salze. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in
R1 für Chlor oder Isopropyl steht und
R - für eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b)
Figure imgf000094_0001
steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert,
R Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet und
R" Methoxy bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000094_0002
in welcher R1 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels entweder
[A] mit einer Verbindung der Formel (III)
>NCX (in), in welcher R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt oder
[B] mit einem geschützten Perhydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol der Formel (IV)
Figure imgf000095_0001
in welcher PG für eine geeignete Amino-Schutzgruppe wie beispielsweise tert.- Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder (9H-F luoren-9 -ylmethoxy) carbonyl steht, zunächst zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000095_0002
in welcher PG und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschließend die Schutzgruppe PG abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000095_0003
in weicher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, dann in Abhängigkeit von der spezifischen Bedeutung des Restes R2
[B-l] mit einer Carbonsäure der Formel (VII) R2A O H (VII), in welcher
R A für (C4-C«)-Cycloalkyl, worin eine Ring-CH2 -Gruppe gegen -O- ausgetauscht sein kann, oder für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine
Pyridyl-Gruppe der Formel (b), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 beschrieben, steht, unter Aktivierung der Carbonsäure -Funktion in (VII) oder mit dem korrespondierenden Säurechlorid der Formel (VIII)
O
R ^CI (VIII), in welcher R A die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000096_0001
in welcher R1 und R2A die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
[B-2] mit einem Chlorformiat beziehungsweise Carbamoylchlorid der Formel (IX)
O
R2B^CI (IX), in welcher R2B für die Gruppe -OR7 oder -NR8R9A steht, worin
R und R8 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und
R9A die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung von R9 hat, jedoch ungleich Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000097_0001
in welcher R1 und R2B die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
[B-3] mit einem Isocyanat der Formel (X)
R™N=C=0 (X), in welcher R8 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000098_0001
in welcher R1 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I), (I-A), (I-B) beziehungsweise (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (z) Lösungsmitteln und/oder ( ) Säuren in ihre Sol- vate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlaft) edingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinfiammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen.
8. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinfiammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der ( iruppe bestehend aus Atemstimulantien, p sy cho stimulierenden Verbindungen, S ero tonin -Wi eder- aufnahmehemmern, noradrenergen, serotonergen und tricyclischen Antidepressiva, sGC- Stimulatoren, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, entzündungshemmend wirkenden
Mitteln, immunmodulierend wirkenden Mitteln, immunsuppressiv wirkenden Mitteln und zytotoxisch wirkenden Mitteln.
Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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