[go: up one dir, main page]

KR20230006544A - 설폰아미드 중간체의 합성 - Google Patents

설폰아미드 중간체의 합성 Download PDF

Info

Publication number
KR20230006544A
KR20230006544A KR1020227041984A KR20227041984A KR20230006544A KR 20230006544 A KR20230006544 A KR 20230006544A KR 1020227041984 A KR1020227041984 A KR 1020227041984A KR 20227041984 A KR20227041984 A KR 20227041984A KR 20230006544 A KR20230006544 A KR 20230006544A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mixing
tert
hours
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020227041984A
Other languages
English (en)
Inventor
닐 프레드 랑길
제이슨 에스. 테드로
조나단 빈-푸 트루옹
로버트 로날드 밀번
알레산드로 아레나
Original Assignee
암젠 인크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 암젠 인크 filed Critical 암젠 인크
Publication of KR20230006544A publication Critical patent/KR20230006544A/ko
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C07C29/103—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes of cyclic ethers
    • C07C29/106—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes of cyclic ethers of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/11—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C07C33/025—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds with only one double bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)

Abstract

Mcl-1 억제제 및 이를 제조하는 데 사용될 수 있는 화합물 Z와 같은 중간체의 합성 방법이 본원에 제공된다. 특히, 화합물 A1 및 이의 염 또는 용매화물, 및 화합물 A2 및 이의 염 및 용매화물의 합성 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00062
(Z),
Figure pct00063
(A1)

Description

설폰아미드 중간체의 합성
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 6일 출원된 미국 가출원 63/020,951호의 이익을 주장하며, 그 전문은 본원에 완전히 제시된 것처럼 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1; AMG 176), 이의 염 또는 용매화물의 제조, 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,619,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2; AMG 397), 이의 염 또는 용매화물의 제조에 유용한 중간체의 합성 방법에 관한 것이다.
이러한 화합물은 골수성 백혈병 세포 1 단백질(Mcl-1)의 억제제이다.
화합물 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1)는 골수성 백혈병 세포 1(Mcl-1)의 억제제로서 유용하다:
Figure pct00001
(A1).
화합물 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,619,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2)는 골수성 백혈병 세포 1(Mcl-1)의 억제제로서 유용하다:
Figure pct00002
(A2).
인간 암의 일반적인 특징 중 하나는 Mcl-1의 과발현이다. Mcl-1 과발현은 암세포가 세포예정사(아폽토시스)를 겪는 것을 방지하여, 넓게 퍼진 유전적 손상에도 불구하고 암세포가 생존할 수 있도록 한다.
Mcl-1은 Bcl-2 단백질 계열의 구성원이다. Bcl-2 계열은 아폽토시스 촉진 구성원(예: BAX 및 BAK)을 포함하며, 이들은 활성화시 미토콘드리아 외막에서 동종 올리고머를 형성하여 기공 형성 및 미토콘드리아 내용물의 누출(아폽토시스 유발의 한 단계)을 야기한다. Bcl-2 계열의 항아폽토시스 구성원(예컨대, Bcl-2, Bcl-XL, 및 Mcl-1)은 BAX 및 BAK의 활성을 차단한다. 다른 단백질(예컨대, BID, BIM, BIK, 및 BAD)은 추가적인 조절 기능을 나타낸다. 연구 결과, Mcl-1 억제제가 암 치료에 유용할 수 있는 것으로 나타났다. Mcl-1은 다수의 암에서 과발현된다.
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 9,562,061호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A1을 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 그러나, 특히 화합물 A1의 상업적 생산을 위해 화합물 A1의 수율 및 순도를 높이는 개선된 합성 방법이 요구된다.
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 10,300,075호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A2를 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 그러나, 특히 화합물 A2의 상업적 생산을 위해 화합물 A2의 수율 및 순도를 높이는 개선된 합성 방법이 요구된다.
화합물 Z 또는 이의 염:
Figure pct00003
(Z)의 합성 방법으로서, (a) (2S,3S)-부탄-2,3-디올, 브롬화물 공급원, 및 아세트산을 혼합하여 화합물 I
Figure pct00004
(I)를 형성하는 단계; (b) 화합물 I 및 비친핵성 염기를 혼합하여 화합물 J
Figure pct00005
(J)를 형성하는 단계; (c) 화합물 J 및 알릴 친핵체를 혼합하여 화합물 K
Figure pct00006
(K)를 형성하는 단계; (d) 화합물 K, 이탈기 시약, 및 아민 염기를 혼합하여 화합물 L
Figure pct00007
(L)을 형성하는 단계(식에서 LG는 이탈기임); (e) 화합물 L, 비친핵성 염기, 및 Ar1-SH를 혼합하여 화합물 M
Figure pct00008
(M)을 형성하는 단계(식에서 Ar1은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴임); (f) 화합물 M을 산화시켜 화합물 N
Figure pct00009
(N)을 형성하는 단계; 및 (g) 화합물 N, 염기, 및 하이드록실아민-O-설폰산을 혼합하여 화합물 Z를 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 화합물 Z를 사용하여 화합물 A1 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 화합물 A2 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00010
(A1) 또는
Figure pct00011
(A2).
추가 양태 및 이점은 하기 상세한 설명의 검토로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이하의 설명은 본 개시내용이 본 발명을 본원에 기재된 특정 구현예로 제한하도록 의도되지 않고 예시적임을 전제로 특정 구현예를 포함한다.
Mcl-1 억제제 및 상응하는 설폰아미드 Mcl-1 억제제 중간체의 합성 방법이 본원에 제공된다. 특히 설폰아미드 중간체는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1), 또는 이의 염 또는 용매화물의 합성 공정, 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,619,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2), 또는 이의 염 또는 용매화물의 합성 공정에 사용될 수 있다.
Figure pct00012
(A1),
Figure pct00013
(A2).
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 9,562,061호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물을 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 미국특허 9,562,061호는 또한 화합물 A1의 합성에 사용되는 설폰아미드 Mcl-1 억제제 중간체의 합성 방법을 개시한다.
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 10,300,075호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 미국특허 10,300,075호는 또한 화합물 A2의 합성에 사용되는 설폰아미드 Mcl-1 억제제 중간체의 합성 방법을 개시한다.
특히, '061 특허에는 반응식 1에 나타낸 설폰아미드 중간체, 화합물 Z:
Figure pct00014
(Z)의 합성 방법이 기재되어 있다.
반응식 1 - '061 특허의 설폰아미드 Mcl-1 억제제 중간체의 합성
Figure pct00015
'061 특허는 합성의 다음 단계에 사용하기 전의 각각의 중간체 화합물의 단리를 설명하고 있다. 또한, '061 특허는 (4S,5S)-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥사이드에서 (2S,3S)-3-메틸헥스-5엔-2-올까지의 단계가 크로마토그래피와 같은 번거로운 후처리 단계로 이어질 수 있는 가변적인 화학적 및 키랄 순도 수준의 합성 결과를 가져오고 결과적으로 수율을 상당히 저하시킴을 개시하고 있다. 유리하게는, 본원에 기재된 출발 부탄 디올로부터의 다른 합성 전략의 사용은 결정질 중간체(예를 들어, 화합물 N, Ar1 = 피리딜 또는 피리미디닐) 및 결정질 목표 화합물(Z)의 단리를 통해 더 높은 수율, 더 우수한 효율을 유도하고 고순도 생성물을 생성한다. 본원에 기술된 방법은 제거하기 어려운 이량체 황계 불순물의 형성을 피하고, 개선된 키랄 및 화학적 순도, 개선된 안전성을 제공하고, 소규모(예: 1 그램 미만) 및 대규모(예: 수 kg) 생산 둘 다에서 유연성을 제공한다.
화합물 Z 또는 이의 염의 합성 방법으로서,
Figure pct00016
(Z);
(a) (2S,3S)-부탄-2,3-디올, 브롬화물 공급원, 및 아세트산을 혼합하여 화합물 I
Figure pct00017
(I)를 형성하는 단계;
(b) 화합물 I 및 비친핵성 염기를 혼합하여 화합물 J
Figure pct00018
(J)를 형성하는 단계;
(c) 화합물 J 및 알릴 친핵체를 혼합하여 화합물 K
Figure pct00019
(K)를 형성하는 단계;
(d) 화합물 K, 이탈기 시약, 및 아민 염기를 혼합하여 화합물 L
Figure pct00020
(L)을 형성하는 단계(식에서 LG는 이탈기임);
(e) 화합물 L, 비친핵성 염기, 및 Ar1-SH를 혼합하여 화합물 M
Figure pct00021
(M)을 형성하는 단계(식에서 Ar1은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴임);
(f) 화합물 M을 산화시켜 화합물 N
Figure pct00022
(N)을 형성하는 단계;
(g) 화합물 N, 염기, 및 하이드록실아민-O-설폰산을 혼합하여 화합물 Z를 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기술된 방법에 대한 일반적인 반응식은 아래 반응식 2에 제공된다:
반응식 2: 설폰아미드 Mcl-1 억제제 중간체의 일반적인 합성 방법
Figure pct00023
2S,3S-부탄-디올의 브롬화 및 아세틸화를 통한 화합물 I의 형성(단계 (a))
본 발명의 방법은 2S,3S-부탄-디올의 브롬화 및 아세틸화를 통한 화합물 I의 제공을 포함하며, 이는 2S,3S-부탄-디올, 브롬화물 공급원, 및 아세트산을 혼합하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "브롬화물 공급원"은 부탄-디올 상의 하이드록실기를 대체하기 위해 사용되는 브롬화물 공급원을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원의 브롬화물 공급원은 HBr, PBr3, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 브롬화물 공급원은 HBr을 포함한다.
일부 구현예에서, 브롬화물 공급원은 아세트산의 용액으로 제공된다. 일부 구현예에서, 브롬화물 공급원은 20 w/w% 내지 50 w/w%의 양으로 아세트산에 존재할 수 있다. 예를 들어, 브롬화물 공급원은 25 w/w% 내지 40 w/w%, 25 w/w% 내지 35 w/w%, 또는 30 w/w% 내지 35 w/w%, 예컨대 20 w/w%, 25 w/w%, 30 w/w%, 32 w/w%, 33 w/w%, 34 w/w%, 35 w/w%, 40 w/w%, 45 w/w%, 또는 50 w/w%의 양으로 아세트산에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, HBr은 아세트산에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, HBr은 아세트산 중의 33 w/w% 용액으로 존재할 수 있다.
2S,3S-부탄-디올과 브롬화물 공급원은 1:1 내지 1:6의 몰비, 예를 들어 1:1, 1.05, 1:1.2, 1:1.5, 1:1.75, 1:2, 1:2.25, 1:2.5, 1:3, 1:4 이상 및/또는 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2.75, 1:2.5, 1:2.25, 1:2, 또는 1:1.5 이하, 예컨대 1:1 내지 1:3.5, 1:2 내지 1:4, 1:2 내지 1:5, 또는 1:1.5 내지 1:3.5의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 I와 비친핵성 염기의 몰비는 1:3.5이다.
부탄 디올의 브롬화는 -20℃ 내지 10℃, 예를 들어 -20, -15, -10, -5, 0, 5, 또는 10 이상 및/또는 10, 5, 0, 또는 -10 이하, 예컨대 -15℃ 내지 10℃, -10℃ 내지 10℃, -5℃ 내지 10℃, 또는 0℃ 내지 10℃의 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 브롬화는 10℃의 온도에서 일어난다.
일부 구현예에서, 단계 (a)의 혼합은 1시간 내지 24시간 동안 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (a)의 혼합은 15시간 내지 20시간, 또는 10시간 내지 24시간, 또는 12시간 내지 24시간, 또는 14시간 내지 21시간 동안 일어날 수 있다. 예를 들어, 단계 (a)의 혼합은 1시간, 5시간, 10시간, 12시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 또는 24시간 동안일 수 있다.
부탄 디올의 브롬화/아세틸화는 실질적인 정제의 필요 없이 다음 단계로 직접 통과 처리될 수 있는 화합물 I를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "실질적인 정제"는 용매 세척 및/또는 증류 이외의 임의의 정제 방법, 예컨대 크로마토그래피(예: 컬럼 크로마토그래피), 결정화, 여과, 또는 이들의 조합을 의미한다. 구현예에서, 화합물 I의 형성에서 임의의 잔류 산(예를 들어, 아세트산 및/또는 HBr)의 중화는 물 중 탄산칼륨과 같은 염기와 혼합함으로써 달성될 수 있으며, 화합물 I는 tert-부틸 메틸 에테르(MTBE)와 같은 유기 용매로 추출할 수 있다. 구현예에서, 추출된 화합물 I는 아래 설명된 단계 (b)에서 사용될 수 있거나, 또는 추출에 사용된 용매의 제거 후(예를 들어, "원액(neat)") 사용될 수 있다.
화합물 I가 다음 단계로 직접 통과 처리되는 일부 구현예에서, 화합물 I는 유기 용매를 포함하는 용액으로 제공될 수 있다. 유기 용매는 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 고려되는 유기 용매의 비제한적인 예는 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 나프탈렌, 벤조트리플루오라이드, 테트라하이드로푸란(THF), 테트라하이드로피란, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 1,2-디메톡시에탄(1,2-DME), 1,2-디클로로에탄(1,2-DCE), 1,4-디옥산, 시클로펜틸메틸 에테르(CPME), 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄(DCM), 메탄올, 에탄올, 프로판올, 및 2-프로판올을 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 MTBE를 포함한다. 유기 용매는 2S,3S-부탄-디올 kg당 0.1 L 내지 2S,3S-부탄-디올 kg당 10 L, 예를 들어 2S,3S-부탄-디올 kg당 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 7.5, 또는 10 L 이상 및/또는 2S,3S-부탄-디올 kg당 10, 7.5, 5, 3.5, 1.5, 또는 0.5 L 이하, 예컨대 2S,3S-부탄-디올 kg당 1 내지 4 L, 2S,3S-부탄-디올 kg당 1.5 내지 10 L, 또는 2S,3S-부탄-디올 kg당 5 L 내지 10 L의 양으로 존재할 수 있다.
화합물 I의 에폭시화를 통한 화합물 J의 형성(단계 (b))
본 발명의 방법은 화합물 I의 에폭시화를 통한 화합물 J의 제공을 포함할 수 있다. 본원의 방법은 화합물 I 및 비친핵성 염기를 혼합하여 화합물 J를 형성함으로써 화합물 J를 합성하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에 제공된 바와 같이, 화합물 J는
Figure pct00024
(J)의 구조를 갖는다.
본원에서 사용되는 비친핵성 염기는 당업자에게 알려진 임의의 적합한 비친핵성 염기일 수 있다. 고려되는 비친핵성 염기는 예를 들어 리튬 헥사메틸디실라자이드("HMDS"), 나트륨 HMDS, 칼륨 HMDS, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 디이소프로필아미드, 칼륨 디이소프로필아미드, 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 리튬 tert-아밀레이트, 나트륨 tert-아밀레이트, 칼륨 tert-아밀레이트, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(TMP), LiTMP, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 비친핵성 염기는 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 비친핵성 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 일부 구현예에서, 비친핵성 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 구현예에서, 비친핵성 염기는 나트륨 tert-아밀레이트이다. 일부 구현예에서, 비친핵성 염기는 칼륨 tert-아밀레이트이다.
화합물 I와 비친핵성 염기는 1:1 내지 1:5의 몰비, 예를 들어 1:1, 1.05, 1:1.2, 1:1.5, 1:1.75, 1:2, 1:2.25, 1:2.5, 1:3, 1:4 이상 및/또는 1:5, 1:4, 1:3, 1:2.75, 1:2.5, 1:2.25, 1:2, 또는 1:1.5 이하, 예컨대 1:1 내지 1:2.5, 1:1 내지 1:3, 1:1 내지 1:4, 1:1.25 내지 1:3, 또는 1:1.1 내지 1:2.5의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 I와 비친핵성 염기의 몰비는 1:2.5이다.
일부 구현예에서, 단계 (b)는 모노에틸렌 글리콜을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (b)는 모노에틸렌 글리콜 및 칼륨 tert-부톡사이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (b)는 모노에틸렌 글리콜 및 나트륨 tert-부톡사이드를 포함한다.
모노에틸렌 글리콜은 화합물 I의 kg당 2 L 내지 화합물 I의 kg당 5 L, 예를 들어 화합물 I의 kg당 2, 2.5, 3, 5 L 이상 및/또는 화합물 I의 kg당 5, 3.5, 또는 3 L 이하, 예컨대 화합물 I의 kg당 2 내지 4 L, 화합물 I의 kg당 2.5 내지 5 L, 또는 화합물 I의 kg당 3 L 내지 4 L의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 단계 (b)의 혼합은 유기 용매에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 tert-부틸 메틸 에테르를 포함한다.
일부 구현예에서, 모노에틸렌 글리콜 및 비친핵성 염기는 화합물 I와의 혼합 전에 함께 혼합된다. 모노에틸렌 글리콜과 비친핵성 염기의 이러한 혼합은 생성된 혼합물의 온도를 20℃ 내지 40℃로 유지하는 방식으로 비친핵성 염기가 모노에틸렌 글리콜에 첨가되도록 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 비친핵성 염기는 3 내지 7시간에 걸쳐, 또는 4 내지 6시간 동안 모노에틸렌 글리콜에 첨가된다. 비친핵성 염기를 모노에틸렌 글리콜에 첨가한 후, 탈양성자화된 모노에틸렌 글리콜을 남기고 양성자화된 비친핵성 염기의 생성 부산물(예를 들어, 비친핵성 염기가 t-부톡사이드인 경우, 생성된 t-부탄올)을 제거하기 위해 혼합물을 감압(400 mm Hg의 압력) 하에 70 내지 120℃의 온도로 처리할 수 있다. 이어서, 탈양성자화된 모노에틸렌 글리콜에 화합물 I를 20℃~40℃(예를 들어, 30℃)의 온도에서 첨가하고, 15분 내지 120분 동안(예를 들어, 15분 내지 60분, 또는 30분 동안) 혼합할 수 있다. 일부 구현예에서, 생성된 에폭사이드, 화합물 J는 반응 혼합물로부터 증류되어 단리될 수 있다.
화합물 I의 에폭시화는 분리의 필요 없이 다음 단계로 직접 통과 처리될 수 있는 화합물 J를 제공한다.
화합물 J에 대한 알릴 첨가를 통한 화합물 K의 형성(단계 (c))
본 발명의 방법은 화합물 J에 대한 알릴 첨가를 통한 화합물 K의 제공을 포함한다. 본원의 방법은 화합물 J 및 알릴 친핵체를 혼합하여 화합물 K를 형성함으로써 화합물 K를 합성하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에 제공된 바와 같이, 화합물 K는
Figure pct00025
(K)의 구조를 갖는다.
알릴 친핵체는
Figure pct00026
의 구조를 가지며, 식에서 X1은 MgCl, MgBr, MgI, Li, CuLi, ZnX3, In(I), 또는 In(X2)2이고; 각각의 X2는 독립적으로 Cl, Br, 또는 I이고, X3은 Cl, Br, I, OTf, OTs, OAc, 또는 acac이다. 일부 구현예에서, X1은 MgCl, MgBr, 또는 MgI이다. 일부 구현예에서, X1은 MgCl이다. 일부 구현예에서, X1은 MgBr 또는 MgI이다.
일부 구현예에서, X1은 Li이다. 일부 구현예에서, X1은 CuLi이다.
구현예에서, X1은 ZnX3이고, X3은 Cl, Br, I, OTf, OTs, OAc, 또는 acac이다. 일부 구현예에서, X1은 ZnCl 또는 ZnBr이다. 일부 구현예에서, X1은 ZnCl이다. 일부 구현예에서, X1은 ZnBr이다. 일부 구현예에서, X1은 ZnOTf 또는 ZnOTs이다. 일부 구현예에서, X1은 ZnOAc 또는 Zn(acac)이다. 일부 구현예에서, X1은 In(I) 또는 InCl 또는 InBr 또는 InI이다.
화합물 J와 알릴 친핵체는 1:1.05 내지 1:3의 몰비, 예를 들어 1:1, 1.05, 1:1.2, 1:1.5, 1:1.75, 1:2, 1:2.25, 1:2.5 이상, 및/또는 1:3, 1:2.75, 1:2.5, 1:2.25, 1:2, 또는 1:1.5 이하, 예컨대 1:1 내지 1:2.5, 1:1 내지 1:2, 1:1 내지 1:3, 1:1.25 내지 1:2, 또는 1:1.1 내지 1:3의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 J와 알릴 친핵체의 몰비는 1:1.2이다.
일부 구현예에서, 단계 (c)의 혼합, 알릴 첨가는 유기 용매에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 tert-부틸 메틸 에테르를 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 THF를 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 THF 및 MTBE를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 J는 알릴 친핵체에 적가될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 J는 1시간 내지 약 5시간에 걸쳐, 예컨대 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 또는 5시간에 걸쳐 알릴 친핵체에 적가된다. 일부 구현예에서, 화합물 J는 3시간에 걸쳐 알릴 친핵체에 적가된다.
일부 구현예에서, 화합물 J와 알릴 친핵체를 합한 후, 둘은 1시간 내지 6시간, 예컨대 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간, 4시간, 5시간, 또는 6시간 동안 혼합된다. 일부 구현예에서, 단계 (c)의 혼합은 3시간 동안 일어난다.
단계 (c)의 혼합은 -20℃ 내지 10℃, 예를 들어 -20, -15, -10, -5, 0, 5, 또는 10 이상 및/또는 10, 7, 5, 0, 또는 -10 이하, 예컨대 -15℃ 내지 10℃, -10℃ 내지 10℃, -5℃ 내지 10℃, 0℃ 내지 10℃, 또는 7℃ 내지 10℃의 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 혼합은 7℃ 내지 10℃의 온도에서 일어난다.
일부 구현예에서, 화합물 J와 알릴 친핵체의 반응은 물 중 시트르산의 용액에 첨가하여 ?칭될 수 있다.
알릴 첨가는 실질적인 정제의 필요 없이 다음 단계로 직접 통과 처리될 수 있는 화합물 K를 제공한다.
화합물 K에 대한 이탈기 첨가를 통한 화합물 L의 형성(단계 (d))
본 발명의 방법은 화합물 K에 대한 이탈기(LG) 첨가를 통한 화합물 L의 제공을 포함한다. 본원의 방법은 화합물 K, 이탈기 시약, 및 아민 염기를 혼합하여 화합물 L을 형성함으로써 화합물 L을 합성하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에 제공된 바와 같이, 화합물 L은
Figure pct00027
(L)의 구조를 가지며, 식에서 LG는 이탈기이다.
화합물 K는 이탈기 시약 및 아민 염기와 반응하고, 이는 화합물 K의 하이드록실기를 이탈기로 전환시켜 화합물 L을 형성한다. 본원에서 사용되는 이탈기는 친핵체 치환시 친핵체에 의해 대체될 수 있는 임의의 적합한 원자 또는 작용기를 지칭한다. 하이드록실기를 이탈기로 전환시켜 친핵체 치환을 유리하게 할 수 있는 이탈기 시약은 당업계에 잘 알려져 있다. 적합한 이탈기의 비제한적인 예는 F, Cl, Br, 또는 I와 같은 할로겐화물, 또는 설포닐을 포함한다.
일부 구현예에서, LG는 설포닐 이탈기이다. 본원에서 사용되는 용어 "설포닐 이탈기"는 하이드록실기의 산소 원자가 설포닐기에 결합된 이탈기(
Figure pct00028
)를 지칭하며, 식에서 R-O는 이탈기로 전환되는 하이드록실기로부터 파생되고 LG'는 설포닐 이탈기의 나머지로부터 파생된다. 일부 구현예에서, 설포닐 이탈기는 메실, 토실, 노실, 및 트리플릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 설포닐 이탈기는 메실을 포함한다.
일반적으로, 이탈기 시약은 하이드록실기를 이탈기로 전환하는데 사용되는 것으로 당업자에게 알려진 임의의 적합한 이탈기 시약일 수 있다. 일부 구현예에서, 이탈기 시약은 메실 클로라이드를 포함할 수 있다.
화합물 K와 이탈기 시약은 1:1.2 내지 1:2의 몰비, 예를 들어 1:1.2, 1:1.5, 1:1.6 이상 및/또는 1:2, 1:1.75, 1:1.5 이하, 예컨대 1:1.2 내지 1:1.9, 1:1.2 내지 1:7, 또는 1:1.2 내지 1:1.5의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 K와 이탈기 시약의 몰비는 1:1.4이다.
단계 (d)의 혼합은 아민 염기(예를 들어, 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민, 치환 또는 비치환 피페리딘, 치환 또는 비치환 피리딘)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 아민 염기는 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 아닐린, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 2,6-루티딘, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 아민 염기는 트리에틸아민이다.
화합물 K와 아민 염기는 1:1.8 내지 1:3.3의 몰비, 예를 들어 1:1.8, 1:2, 1:2.5 이상 및/또는 1:3.3, 1:3, 1:2.5 이하, 예컨대 1:1.8 내지 1:3, 1:2 내지 1:3, 또는 1:2 내지 1:2.5의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 K와 이탈기 시약의 몰비는 1:2.3이다.
일부 구현예에서, 단계 (d)의 혼합, 이탈기 첨가는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르, 또는 이들의 조합을 포함하는 유기 용매에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 tert-부틸 메틸 에테르를 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 THF를 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 디클로로메탄을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 이탈기 시약은 화합물 K와 아민 염기의 용액에 천천히 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 이탈기 시약은 2시간 내지 3시간에 걸쳐, 예컨대, 2시간, 2.5시간, 또는 3시간에 걸쳐 화합물 K와 아민 염기의 용액에 첨가된다. 일부 구현예에서, 이탈기 시약을 2시간 내지 3시간에 걸쳐 화합물 K와 아민 염기의 용액에 첨가한 후, 10분 내지 1시간 동안 교반한다. 일부 구현예에서, 이탈기 시약은 2.5시간에 걸쳐 화합물 K와 아민 염기의 용액에 첨가된다. 일부 구현예에서, 이탈기 시약을 2.5시간에 걸쳐 화합물 K와 아민 염기의 용액에 첨가한 후, 30분 동안 교반한다.
단계 (d)의 혼합은 -10℃ 내지 10℃, 예를 들어 -10, -5, 0, 또는 5 이상 및/또는 10, 7, 5, 0, 또는 -10 이하, 예컨대 -10℃ 내지 5℃, -10℃ 내지 0℃, -5℃ 내지 10℃, 0℃ 내지 10℃의 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 혼합은 5℃의 온도에서 일어난다.
이탈기 첨가는 실질적인 정제의 필요 없이 다음 단계로 직접 통과 처리될 수 있는 화합물 L을 제공한다.
화합물 L의 친핵체 치환을 통한 화합물 M의 형성(단계 (e))
본 발명의 방법은 화합물 L의 친핵체 치환을 통한 화합물 M의 제공을 포함한다. 본원의 방법은 화합물 L, 비친핵성 염기, 및 Ar1-SH를 혼합하여 화합물 M을 형성함으로써 화합물 M을 합성하는 단계를 포함한다. 본원에 제공된 바와 같이, 화합물 M은
Figure pct00029
(M)의 구조를 가지며, 식에서 Ar1은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 12개의 총 고리 원자를 갖는 환형 방향족 고리(예를 들어, 5~6개의 총 고리 원자를 갖는 단환 방향족 고리)로서, 방향족 고리에 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 환형 방향족 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 예를 들어 할로, 알킬, 알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, OH, 알콕시, 아미노, CO2H, CO2알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상, 특히 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로아릴기는 알킬 및 알콕시 기 중 하나 이상으로 치환된다. 헤테로아릴기는 단리되거나(예: 피리딜), 다른 헤테로아릴기(예: 퓨리닐), 시클로알킬기(예: 테트라하이드로퀴놀리닐), 헤테로시클로알킬기(예: 디하이드로나프티리디닐), 및/또는 아릴기(예: 벤조티아졸릴 및 퀴놀릴)에 융합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 퀴놀릴, 티오페닐, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기가 다른 헤테로아릴기에 융합되는 경우, 각각의 고리는 방향족 고리에 5 또는 6개의 총 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00030
,
Figure pct00031
, 및
Figure pct00032
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Ar1은
Figure pct00033
이다.
화합물 L과 Ar1-SH는 1:1.05 내지 1:2.5의 몰비, 예를 들어 1:1.05, 1:1.25, 1:1.5, 1:1.6 이상 및/또는 1:2.5, 1:2, 1:1.75, 1:1.5 이하, 예컨대 1:1.05 내지 1:2.25, 1:1.1 내지 1:2, 또는 1:1.05 내지 1:1.2의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 L과 Ar1-SH의 몰비는 1:1.08이다.
본원에서 사용되는 비친핵성 염기는 당업자에게 알려진 임의의 적합한 비친핵성 염기일 수 있다. 적합한 비친핵성 염기는 예를 들어 리튬 헥사메틸디실라자이드("HMDS"), 나트륨 HMDS, 칼륨 HMDS, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 디이소프로필아미드, 칼륨 디이소프로필아미드, 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 리튬 tert-아밀레이트, 나트륨 tert-아밀레이트, 칼륨 tert-아밀레이트, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(TMP), LiTMP, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(TMG), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 비친핵성 염기는 리튬 헥사메틸디실라자이드("HMDS"), 나트륨 HMDS, 칼륨 HMDS, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 디이소프로필아미드, 칼륨 디이소프로필아미드, 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 리튬 tert-아밀레이트, 나트륨 tert-아밀레이트, 칼륨 tert-아밀레이트, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 비친핵성 염기는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 또는 나트륨 tert-아밀레이트를 포함한다.
화합물 L과 비친핵성 염기는 1:1.1 내지 1:4의 몰비, 예를 들어 1:1.1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:2.5 이상 및/또는 1:4, 1:3.5, 1:3, 1:2.5 이하, 예컨대 1:1.1 내지 1:3, 1:1.1 내지 1:2, 또는 1:1.1 내지 1:1.3의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 L과 비친핵성 염기의 몰비는 1:1.2이다.
일부 구현예에서, 단계 (e)의 혼합은 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르, 톨루엔, 또는 이들의 조합을 포함하는 유기 용매에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 THF를 포함한다.
유기 용매는 화합물 L의 kg당 10 L 내지 화합물 L의 kg당 25 L, 예를 들어 화합물 L의 kg당 10, 15, 20 L 이상 및/또는 화합물 L의 kg당 25, 20, 또는 15 L 이하, 예컨대 화합물 L의 kg당 10 내지 20 L, 화합물 L의 kg당 10 내지 15 L, 또는 화합물 L의 kg당 15 L 내지 22 L의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 L은 Ar1-SH 및 비친핵성 염기를 포함하는 혼합물에 천천히 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 L은 Ar1-SH 및 비친핵성 염기를 포함하는 혼합물에 3시간 내지 6시간에 걸쳐, 예컨대 3시간, 3.5시간, 4시간, 5시간, 5.5시간, 또는 6시간에 걸쳐 적가된다. 일부 구현예에서, 화합물 L은 Ar1-SH 및 비친핵성 염기를 포함하는 혼합물에 5시간에 걸쳐 적가된다.
일부 구현예에서, 단계 (e)의 혼합은 3시간 내지 5시간, 예컨대 3시간, 3.5시간, 4시간, 4.5시간, 또는 5시간 동안 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 (e)의 혼합은 4시간 동안 일어난다.
단계 (e)의 혼합은 60℃ 내지 80 ℃, 예를 들어 60 또는 65°C 이상 및/또는 80, 75, 70, 또는 68 이하, 예컨대 60℃ 내지 75 ℃, 65℃ 내지 75℃, 또는 65 ℃ 내지 80℃의 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 혼합은 68℃의 온도에서 일어난다.
단계 (e)에서의 화합물 M의 형성은 실질적인 정제의 필요 없이 다음 단계로 직접 통과 처리될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 M은 단계 (f)의 산화 전에 수성 수산화나트륨으로 3 내지 5회 세척된다. 유리하게는, 화합물 M을 3 내지 5회(예를 들어, 5회) 세척하면 잔류 Ar1-SH가 제거되어, 순도 프로파일 및 수율이 개선될 뿐만 아니라 추가 정제(예: 크로마토그래피 정제)가 필요하지 않게 된다.
화합물 M의 산화를 통한 화합물 N의 형성(단계 (f))
본 발명의 방법은 화합물 M의 산화를 통한 화합물 N의 제공을 포함한다. 산화는 화합물 M 및 산화제를 혼합하여 화합물 N을 형성하는 단계를 포함한다. 본원에 제공된 바와 같이, 화합물 N은
Figure pct00034
(N)의 구조를 가지며, 식에서 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
적합한 산화제는 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 산화제의 비제한적인 예는 m-클로로퍼벤조산(mCPBA), 과산화수소, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 등과 같은 과산; 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등과 같은 과염소산염; 염소산나트륨 등과 같은 염소산염; 아염소산나트륨 등과 같은 아염소산염; 표백제 등과 같은 차아염소산염; 과요오드산나트륨 등과 같은 과요오드산염; 요오도실벤젠, 요오도벤젠디아세테이트 등과 같은 높은 가수의 요오드 시약; 이산화망간, 과망간산칼륨 등과 같은 망간 함유 시약; 사아세트산납과 같은 납; 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트(PDC), 존스 시약 등과 같은 크롬 함유 시약; N-브로모석신이미드(NBS) 등과 같은 할로겐 화합물; 산소; 오존; 삼산화황-피리딘 착물; 사산화오스뮴; 이산화셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)을 포함한다. 일부 구현예에서, 산화제는 과산화수소이다.
화합물 M과 산화제는 1:1.3 내지 1:5의 몰비, 예를 들어 1:1.3, 1:1.5, 1:2, 또는 1:3 이상 및/또는 1:3, 1:2, 1:1.8, 또는 1:1.5 이하, 예컨대 1:1.3 내지 1:4, 1:1.3 내지 1:3, 1:1.3 내지 1:2, 또는 1:1.3 내지 1:1.8의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 M과 산화제의 몰비는 1:1.5이다.
화합물 M의 산화는 화합물 M 및 산화제를 산화 촉매와 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 산화 촉매의 비제한적인 예는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐(TEMPO), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP), 9-아자바이시클로[3.3.1]노난 N-옥실(ABNO), 금속 촉매(예: 구리, 철 등), 2-아자아다만탄-N-옥실, 1-메틸-2-아자아다만탄-N-옥실, 1,3-디메틸-2-아자아다만탄-N-옥실, 4-아세트아미도-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥소암모늄 테트라플루오로보레이트, 텅스텐산나트륨 이수화물(sodium tungstate dehydrate), 및 3-클로로퍼벤조산을 포함한다. 일부 구현예에서, 산화 촉매는 텅스텐산나트륨 이수화물, 3-클로로퍼벤조산, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 산화 촉매는 텅스텐산나트륨 이수화물이다. 일부 구현예에서, 단계 (f)의 혼합은 과산화수소 및 텅스텐산나트륨 이수화물을 포함할 수 있다.
산화 촉매가 존재하는 경우, 화합물 M과 산화 촉매는 1:0.05 내지 1:0.5의 몰비, 예를 들어 1:0.05, 0.04, 1:0.1, 1:0.2, 1:0.3, 또는 1:0.5 이상 1:0.5, 1:0.4, 1:0.3, 1:0.2, 또는 1:0.1 이하, 예컨대 1:0.05 내지 1:0.4, 1:0.05 내지 1:0.3, 또는 1:0.05 내지 1:0.2의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 M과 산화 촉매의 몰비는 1:0.1이다.
일부 구현예에서, 단계 (f)의 산화는 아세트산을 추가로 포함한다. 유리하게는, 산화 단계에서 아세트산이 혼합되는 경우, 아세트산은 더 적은 양의 과산화수소가 사용될 수 있도록 하여 안전성을 향상시키고, 화합물 N의 순도 프로파일을 개선하며, 아세트산이 과산화수소 시약을 안정화시키기 때문에 생성물로의 전환을 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 단계 (f)의 산화, 산화 반응은 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올)와 같은 용매에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 메탄올이다.
일부 구현예에서, 단계 (f)의 산화는 12시간 내지 48시간, 예컨대 12시간, 15시간, 20시간, 24시간, 30시간, 35시간, 40시간, 또는 48시간 동안 일어난다. 일부 구현예에서, 단계 (f)의 혼합은 24시간 동안 일어난다.
일부 구현예에서, 단계 (f)의 산화는 25℃ ± 5℃로 유지되는 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (f)의 산화는 20℃ 내지 25℃의 온도에서 일어난다.
일부 구현예에서, 화합물 N은 단계 (f)의 산화로부터 결정화될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 N의 결정화는 단계 (f)의 산화에 물을 첨가함으로써 일어날 수 있다. 유리하게는, 화합물 N의 결정화는 단계 (f)의 산화에 물을 첨가함으로써 일어나며, 화합물 N의 추출 전 직접 결정화는 처리량 및 수율을 개선할 뿐만 아니라 반응 혼합물의 순도 프로파일을 개선한다.
화합물 N의 설폰아미드화를 통한 화합물 Z의 형성
본 발명의 방법은 화합물 N의 설폰아미드화를 통한 화합물 Z의 제공(단계 (g))을 포함한다. 설폰아미드화는 화합물 N, 염기, 및 하이드록실아민-O-설폰산을 혼합하여 화합물 Z를 형성하는 단계를 포함한다. 본원에 제공된 바와 같이, 화합물 Z는
Figure pct00035
(Z)의 구조를 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물 N 및 염기는 하이드록실아미노-O-설폰산과의 혼합 전에 용매에서 함께 혼합되어 중간체 화합물 O를 형성한다. 본원에 제공된 바와 같이, 화합물 O는
Figure pct00036
(O)의 구조를 가지며, 식에서 Q는 알칼리 금속 양이온이다. 일부 구현예에서, Q는 리튬, 나트륨, 칼륨, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, Q 는 나트륨이다. 일부 구현예에서, 화합물 N과 염기의 혼합은 용매에서 일어난다. 일부 구현예에서, 용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올을 포함한다.
일부 구현예에서, 염기는 나트륨 티오메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 탄산칼륨, 및 메탄올, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 나트륨 티오메톡사이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 N과 염기의 혼합은 6시간 내지 18시간, 예컨대, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 15시간, 또는 18시간 동안 일어난다. 일부 구현예에서, 화합물 N과 염기의 혼합은 12시간 동안 일어난다.
일부 구현예에서, 화합물 N과 염기의 혼합은 25℃ 내지 50℃, 예를 들어 25, 30, 35, 40℃ 이상 및/또는 50, 45, 40, 또는 35℃ 이하, 예컨대 25℃ 내지 45℃, 30℃ 내지 45℃, 또는 30℃ 내지 40℃의 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 N과 염기의 혼합은 35℃의 온도에서 일어난다.
일부 구현예에서, 화합물 N과 염기의 혼합은 실질적인 정제의 필요 없이 하이드록실아민-O-설폰산의 첨가로 직접 통과 처리될 수 있는 중간체 화합물 O를 제공한다. 일부 구현예에서, 하이드록실아민-O-설폰산은 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 포름산나트륨, 포름산칼륨, 또는 이들의 조합과 함께 중간체 화합물 O에 첨가된다. 일부 구현예에서, 하이드록실아민-O-설폰산은 아세트산나트륨과 함께 중간체 화합물 O에 첨가된다. 일부 구현예에서, 하이드록실아민-O-설폰산은 아세트산나트륨 삼수화물과 함께 중간체 화합물 O에 첨가된다.
일부 구현예에서, 중간체 화합물 O, 하이드록실아민-O-설폰산, 및 아세트산나트륨의 혼합은 용매에서 일어난다. 일부 구현예에서, 용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 메탄올, 2-메틸테트라하이드로푸란, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 2상 혼합물일 수 있다. 일부 구현예에서, 2상 혼합물은 물 및 tert-부틸 메틸 에테르와 같은 유기 용매를 포함한다.
일부 구현예에서, 중간체 화합물 O, 하이드록실아민-O-설폰산, 및 아세트산나트륨의 혼합은 30분 내지 4시간, 예컨대 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간, 또는 4시간 동안 일어난다. 일부 구현예에서, 중간체 화합물 O, 하이드록실아민-O-설폰산, 및 아세트산나트륨의 혼합은 2시간 동안 일어난다.
일부 구현예에서, 중간체 화합물 O, 하이드록실아민-O-설폰산, 및 아세트산나트륨의 혼합은 25℃ 내지 50℃, 예를 들어 25, 30, 35, 40℃ 이상 및/또는 50, 45, 40, 또는 35℃ 이하, 예컨대 25℃ 내지 45℃, 30℃ 내지 45℃, 또는 30℃ 내지 40℃의 온도에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 중간체 화합물 O, 하이드록실아민-O-설폰산, 및 아세트산나트륨의 혼합은 35℃의 온도에서 일어난다.
일부 구현예에서, 화합물 Z는 단계 (g)의 설폰아미드화로부터 결정화될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 Z의 결정화는 화합물 Z의 용액을 가열한 후, 용액을 냉각시키고, 냉각된 용액에 결정화 용매를 첨가하여 화합물 Z의 결정을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정화는 화합물 Z의 용액을 40℃ 내지 45℃까지 가열한 후, 용액을 10℃ 내지 15℃까지 냉각시키고, 냉각된 용액에 결정화 용매를 첨가하여 화합물 Z의 결정을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 Z의 용액은 tert-부틸 메틸 에테르를 포함하고 결정화 용매는 헵탄을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 Z의 용액은 메탄올을 포함하고 결정화 용매는 물을 포함한다. 유리하게는, 화합물 Z의 결정화는 화합물 Z의 용액을 40℃ 내지 45℃까지 가열하는 단계를 포함하고, 이는 화합물 Z의 용융을 방지하고, 제어된 결정화를 제공하고, 수율을 증가시키고, 불순물 프로파일을 개선한다. 또한, 화합물 Z의 결정화는 화합물 Z의 용액을 40℃ 내지 45℃까지 가열하는 단계를 포함하고, 이는 생성물의 순도를 증가시키고, 키랄 불순물을 제거하고, 대체 키랄 불순물의 결정화를 방지한다. 화합물 Z의 결정화는 유리하게는 크로마토그래피 및 관련 수율 손실 없이 생성물을 정제한다.
본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물 Z는 화합물 A1 및 A2를 합성하는 데 사용될 수 있다. 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 Z는 화합물 A1 및 이의 염 및 용매화물을 합성하는 데 사용될 수 있고, 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 Z는 또한 화합물 A2 및 이의 염 및 용매화물을 합성하는 데 사용될 수 있다.
반응식 3 - 화합물 Z의 화합물 A1으로의 전환
Figure pct00037
반응식 3에 도시되고 미국특허 9,562,061호에 기재된 바와 같이, 화합물 Z를 사용하여 화합물 A1 및 이의 염 및 용매화물을 합성할 수 있다. AA11A의 합성은 미국특허 9,562,061호에 개시되어 있다. 미국특허 9,562,061호에 기재된 바와 같이, 화합물 Z와 AA11A를 반응시켜 화합물 B를 형성할 수 있다. 화합물 B의 고리화는 미국특허 9,562,061호에 기재된 바와 같이 하이드록시 화합물 C를 제공하며, 이는 이후 메틸화되어 화합물 A1을 제공할 수 있다.
반응식 4 - 화합물 Z의 화합물 A2로의 전환
Figure pct00038
반응식 4에 도시되고 미국특허 10,300,075호에 기재된 바와 같이, 화합물 Z를 사용하여 화합물 A2 및 이의 염 및 용매화물을 합성할 수 있다. 반응식 3과 관련하여 전술한 바와 같이, AA11A의 합성은 미국특허 9,562,061호에 개시되어 있다. 위에서 설명되고 미국특허 9,562,061호에 기재된 바와 같이, 설폰아미드 Z와 AA11A를 반응시켜 화합물 B를 형성할 수 있고, 이는 고리화되어 하이드록시 화합물 C를 생성할 수 있다. 이후 화합물 C는 미국특허 10,300,075호에 개시된 바와 같이 산화되어 환형 에논 D를 제공할 수 있다. 대안적으로, 화합물 B를 산화시켜 화합물 C의 고리화되지 않은 에논 버전을 제공한 후, 고리화하여 환형 에논 D를 제공할 수 있다. 에논 D는 이후 미국특허 10,300,075호에 개시된 절차를 사용하여 에폭사이드 E로 전환될 수 있다. 에폭사이드 E는 이후 이환식 화합물 F와 반응하여 하이드록시 화합물 G를 제공할 수 있다. 마지막으로, 화합물 G의 메틸화는 미국특허 10,300,075호에 개시된 바와 같이 화합물 A2를 제공한다.
상세한 설명과 함께 본 발명을 설명하였지만, 상기 설명 및 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 예시하기 위함이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위의 범위에 의해 한정됨을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점, 및 변형은 하기 청구범위의 범위 내에 있다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공된 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1: 화합물 Z의 형성
Figure pct00039
화합물 I의 합성
Figure pct00040
(2S,3R)-3-브로모부탄-2-일 아세테이트(화합물 I): 20 L 글라스 라이닝 재킷 반응기에 브롬화수소(아세트산 중의 33% w/w 용액; 3.5 kg, 14.3 mol, 3.5 당량)를 채웠다. 용액을 +10℃까지 냉각시키고, 온도를 +10℃ 이하(NMT +10℃)로 유지하면서 (2S,3S)-부탄-2,3-디올(368 g, 4.08 mol, 1.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 +10℃에서 15~20시간 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 +10℃ 미만으로 유지하면서, 반응 혼합물을 물(3.68 L, 10.0 L/kg) 중 탄산칼륨(1.84 kg, 3.26 당량)의 미리 냉각된 교반 용액에 8시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르(1.84 L, 5.00 L/kg)로 희석하고, +20 내지 +25℃까지 가온하고, 30분 이상 교반하였다. 상을 분리하고, 생성된 수성층을 tert-부틸 메틸 에테르(1.10 L, 3.00 L/kg)로 세척하였다. 합한 유기층을 물(2.4 L, 6.5 L/kg) 중 탄산칼륨(644 g, 1.14 당량)의 용액으로 세척하였다. 유기층을 물(740 mL, 2.0 L/kg)로 세척하고, +45℃에서 감압증류하였다. 증류가 종료되면, 용액을 샘플링하여 낮은 수분 함량을 확인하고, tert-부틸 메틸 에테르로 약 1.10 L의 총 부피(3 L/kg)까지 희석하였다. 역가-조정 함량 수율은 95~97%였고, 일반적인 GC-순도는 95.0 면적% 초과였다. tert-메틸 메틸 에테르 중 화합물 I의 생성된 용액은 공정의 다음 단계에서 직접 사용하기에 적합하였다.
화합물 I의 샘플을 NMR에 의한 특성화를 위해 진공에서 농축하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LRMS (ESI): C6H11Br1O2+Na에 대한 계산치: 217.0, 실측치: 217.0.
화합물 J의 합성
Figure pct00041
(2S,3S)-2,3-디메톡시옥시란(화합물 J): 20 L 글라스 라이닝 재킷 반응기에 모노에틸렌 글리콜(1.22 L, 2.88 L/kg)을 채웠다. 온도를 +40℃ 미만으로 유지하면서, 고체 칼륨 tert-부톡사이드(612 g, 5.45 mol, 2.50 당량)를 약 5시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 +90~120℃에서 감압증류하여, 약 500 mL의 tert-부탄올을 제거하였다. 용매 tert-부틸 메틸 에테르(2.13 L, 5.0 L/kg)를 첨가하고, tert-부탄올 함량이 GC로 0.4% wt/wt 미만으로 측정될 때까지 혼합물을 감압증류하였다. +30℃까지 냉각시킨 후, tert-부틸 메틸 에테르(425 mL, 1.00 L/kg) 중 화합물 I(425 g, 2.18 mol, 1.0 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가한 다음, tert-부틸 메틸 에테르(425 mL, 1.00 L/kg)로 라인을 세척하였다. 생성된 혼합물을 +30℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 직접 증류하였다(응축기 설정 -15℃). 생성물 화합물 J를 75~80%의 역가 조정 수율로 수득하였고, 일반적인 GC-순도는 98.0 면적% 초과였다. 잔류 tert-부틸 메틸 에테르를 함유하는 생성된 SS-DMO 용액은 공정의 다음 단계에서 직접 사용하기에 적합하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.64 - 2.58 (m, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 6H).
화합물 K의 합성
Figure pct00042
(2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-올(화합물 K): 20 L 글라스 라이닝 재킷 반응기에 테트라하이드로푸란 중의 알릴마그네슘 클로라이드 용액(18% w/w 용액, 7.28 mol, 1.20 당량)을 채우고 +7 내지 +10℃까지 냉각시켰다. 온도를 +7℃ 미만으로 유지하면서, tert-부틸 메틸 에테르(657 mL, 1.5 L/kg) 중 화합물 J(438 g, 6.07 mol, 1.00 당량)의 용액을 3시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 +7 내지 +10℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 온도를 +5 내지 +10℃로 유지하면서, 반응 혼합물을 물(3.50 L, 8.00 L/kg) 중 시트르산 일수화물(1.68 kg, 7.89 mol, 1.3 당량)의 미리 냉각된 교반 용액에 2 내지 3시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 +25℃까지 가온하고 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성층을 tert-부틸 메틸 에테르(2x 876 mL, 2x 2.00 L/kg)로 2회 세척하였다. 유기층을 합하고, 수성 중탄산나트륨 용액(0.8 mol/L 용액; 2x 2.63 L, 2x 6.0 L/kg)으로 2회 세척한 다음, 수성 염화나트륨 용액(5.3 mol/L 용액; 2x 876 mL, 2x 2.0 L/kg)으로 2회 세척하였다. 유기층을 +30℃에서 1.3 L(3.0 L/kg)의 총 부피까지 감압증류하였다. 용매 테트라하이드로푸란(3x 1.3 L, 3x 3.0 L/kg)을 3회 첨가하고, 혼합물을 +30℃에서 1.3 L(3.0 L/kg)의 최종 부피까지 감압증류하였다. 역가-조정 함량 수율은 90~95%였고, 일반적인 GC-순도는 88.0 면적% 초과였다. 테트라하이드로푸란 중 화합물 K의 생성된 용액은 공정의 다음 단계에서 직접 사용하기에 적합하였다.
화합물 K의 샘플을 NMR에 의한 특성화를 위해 진공에서 농축하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.81 - 5.67 (m, 1H), 5.02 - 4.89 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LRMS (ESI): C7H14O1+Na에 대한 계산치: 137.1, 실측치: 137.1.
화합물 L의 합성(LG는 OMs)
Figure pct00043
(2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일 메탄설포네이트(화합물 L, 식에서 LG는 OMs임): 20 L 글라스 라이닝 재킷 반응기에 테트라하이드로푸란(700 mL, 1.0 L/kg) 및 용매 tert-부틸 메틸 에테르(5.7 L, 8.0 L/kg) 중 화합물 K(717 g, 4.97 mol, 1.00 당량)의 용액을 채웠다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민(2.01 L, 11.4 mol, 2.30 당량)에 이어 tert-부틸 메틸 에테르(700 mL, 1 L/kg)를 채웠다. 0 내지 +5℃에서, 메탄설포닐 클로라이드(680 mL, 6.96 mol, 1.40 당량)를 2.5시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 +5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 염산(1 mol/L 용액; 5.0 L, 7.0 L/kg, 1.0 당량)을 15℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 2상 혼합물을 +25℃까지 가온하고 6시간 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르(2.9 L, 4.0 L/kg)로 추출하였다. 합한 유기상을 수성 염산(1 mol/L 용액; 2.9 L, 4.0 L/kg, 0.6 당량)으로 세척하고, 수성 염화나트륨(5.7 mol/L 용액; 2x 1.4 L, 2x 3.0 L/kg)으로 2회 세척하고, 물(1.4 L, 2.0 L/kg)로 세척하였다. 유기상을 2.9 L(4.0 L/kg)의 총 부피까지 감압증류하였다. 테트라하이드로푸란(2.9 L, 4.0 L/kg)을 첨가하고, 혼합물을 2.9 L(4.0 L/kg)의 총 부피까지 다시 감압증류하였다. 역가-조정 함량 수율은 93~97%였고, 일반적인 GC-순도는 98.0 면적% 초과였다. 테트라하이드로푸란 중 화합물 L(식에서 LG는 OMs임)의 생성된 용액은 공정의 다음 단계에서 직접 사용하기에 적합하였다.
화합물 M의 합성(Ar 1 은 피리디닐)
Figure pct00044
2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)티오)피리딘(화합물 M, 식에서 Ar1은 피리디닐임): 20 L 글라스 라이닝 재킷 반응기에 2-티오피리딘(637 g, 5.73 mol, 1.08 당량) 및 테트라하이드로푸란(10.0 L, 9.0 L/kg)을 채우고, 생성된 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 +30℃ 이하로 유지하면서, 나트륨 tert-부톡사이드(612 g, 6.37 mol, 1.20 당량)을 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 +68℃에서 1시간에 걸쳐 약하게 환류 가열하였다. 이 온도에서, 테트라하이드로푸란(1.0 L, 1.0 L/kg) 중 화합물 L(식에서 LG는 OMs임)(1,020 g, 5.31 mol, 1.00 당량)의　용액을 5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 +65 내지 +75℃에서 상압증류하여 약 6 L의 용매를 제거하였다. 혼합물을 +20℃까지 냉각시키고, 물(3.0 L, 3.0 L/kg) 및 에틸 아세테이트(5.0 L, 5.0 L/kg)를 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 +25℃에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층 에틸 아세테이트(3.0 L, 3.0 L/kg)로 추출하였다. 합한 유기상을 수성 수산화나트륨(1 mol/L 용액; 5x 2.2 L, 5x 2.2 L/kg)으로 5회, 이어서 물(4.0 L, 4.0 L/kg)로 1회 세척하였다. 유기층을 3 L의 총 부피까지 진공증류하였다. 메탄올(2x 5.0 L, 2x 5.0 L/kg)을 2회 첨가하고, 혼합물을 3 L의 총 부피까지 증류하였다. 역가-조정 함량 수율은 68~75%였고, 일반적인 LC 순도는 95.0 면적% 초과였다. 메탄올 중 화합물 M(식에서 Ar1은 피리디닐임)의 생성된 용액은 공정의 다음 단계에서 직접 사용하기에 적합하였다.
화합물 M(식에서 Ar1은 피리디닐임)의 샘플을 NMR에 의한 특성화를 위해 진공에서 농축하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 1.2, 7.9, 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.1, 8.2 Hz, 1H). LRMS (ESI): C12H17N1S1+Na에 대한 계산치: 230.1, 실측치: 230.1.
화합물 N의 합성(Ar 1 은 피리디닐)
Figure pct00045
2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)설포닐)피리딘(화합물 N, 식에서 Ar1은 피리디닐임): 10 L 글라스 라이닝 재킷 반응기에 화합물 M(식에서 Ar1은 피리디닐임)(468 g, 2.26 mol, 1.00 당량)을 채우고, 혼합물을 메탄올(1.4 L, 3.0 L/kg)로 희석하였다. 아세트산(136 g, 2.26 mol, 1.00 당량)을 첨가한 후, 텅스텐산나트륨 이수화물(75 g, 0.23 mol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 +25℃에서 교반하고, 온도를 +25℃ 이하로 유지하면서, 과산화수소(276 g, 2.94 mol, 1.3 당량)를 4.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 물(2.34 L, 5.0 L/kg)을 1시간에 걸쳐 첨가하여 결정화를 유도하였다. 결정화 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 0℃에서 여과한 후, 습윤 케이크를 +25℃에서 수성 나트륨 티오설페이트(1.2 mol/L 용액; 1.87 L, 4.0 L/kg, 2.26 mol, 1.00 당량)로 교반하에 세척하였다. 습윤 케이크를 물(1.87 L, 4.0 L/kg)로 교반하에 세척한 후, 헵탄(1.87 L, 4.0 L/kg)으로 세척하였다. 생성물을 +30℃에서 진공하에 건조시켜 530 g의 화합물 N(식에서 Ar1은 피리디닐임)을 백색 결정질 고체(98% 수율, 98.6 LC-면적% 순도, 99.8% w/w 함량)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 1.2, 7.9, 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.1, 8.2 Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI): C12H17N1S1+H에 대한 계산치: 208.3, 실측치: 208.3. IR (원액) νmax 3086, 2980, 2966, 2934, 1450, 1428, 1304, 1108, 794, 593, 541.
화합물 Z의 합성
Figure pct00046
(2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-설폰아미드(화합물 Z): 10 L 글라스 라이닝 재킷 반응기에 화합물 N(식에서 Ar1은 피리디닐임)(300 g, 1.25 mol, 1.00 당량) 및 나트륨 티오메톡사이드(105 g, 1.50 mol, 1.20 당량)를 채웠다. 탈기된 용매 tert-부틸 메틸 에테르(3.30 L, 11.0 L/kg) 및 메탄올(3.00 L, 1.00 L/kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 HPLC로 측정시 화합물 O가 완전히 형성될 때까지 +35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 +25℃까지 냉각시키고 물(3.0 L, 10 L/kg)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르(2x 1.5 L, 2x 5.0 L/kg)로 2회 세척하였다. 유기상은 버렸다. 생성물이 풍부한 수성층에 +25℃에서 4시간 동안 공기를 버블링하여 잔류 나트륨 티오메톡사이드를 소모시켰다. 수성층을 tert-부틸 메틸 에테르(1.5 L, 5.0 L/kg)로 희석하였다. 2상 혼합물에 아세트산나트륨 삼수화물(200 g, 1.5 mol, 1.2 당량) 및 하이드록실아민-O-설폰산(170 g, 1.5 mol, 1.2 당량)을 첨가하였다. LC로 측정시 설피네이트가 생성물 화합물 Z로 완전히 전환될 때까지 2상 혼합물을 +25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 염화나트륨(5.5 mol/L 용액, 1.35 L, 4.5 L/kg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성층을 tert-부틸 메틸 에테르(2x 1.35 L, 2x 4.50 L/kg)로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 수성 중탄산나트륨(1 mol/L 용액; 900 mL, 3.0 L/kg), 수성 염화나트륨(5.5 mol/L 용액, 600 mL, 2.0 L/kg), 및 물(600 mL, 2.0 L/kg)로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 +40 내지 +45℃에서 600 mL의 총 부피까지 진공 감압증류하였다. 용매 tert-부틸 메틸 에테르(1.35 L, 4.50 L/kg)를 첨가하고, 혼합물을 +40 내지 +45℃에서 600 mL의 총 부피까지 진공 감압증류하였다. 용액을 +15℃까지 냉각시키고, n-헵탄(1.5 L, 5.0 L/kg)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하여 결정화를 촉진하였다. 슬러리를 0℃까지 냉각시키고 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 습윤 케이크를 n-헵탄(600 mL, 2.0 L/kg)으로 세척하였다. 생성물을 +30℃에서 진공하에 건조시켜 168 g의 화합물 Z를 백색 결정질 고체(76% 수율, 99.8 LC-면적% 순도, 99.5% GC-순도, 100.0% w/w 함량, 99.8% 키랄-GC)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.69 (s, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI): C7H15N1O2S1+Na에 대한 계산치: 200.1, 실측치: 200.1. IR (원액) νmax 3323, 3255, 2980, 2962, 1556, 1452, 1312, 1165, 11137, 900, 593, 548, 511.

Claims (80)

  1. 화합물 Z 또는 이의 염의 합성 방법으로서,
    [화합물 Z]
    Figure pct00047
    ;
    (a) (2S,3S)-부탄-2,3-디올, 브롬화물 공급원, 및 아세트산을 혼합하여 화합물 I
    Figure pct00048
    (I)를 형성하는 단계;
    (b) 화합물 I 및 비친핵성 염기를 혼합하여 화합물 J
    Figure pct00049
    (J)를 형성하는 단계;
    (c) 화합물 J 및 알릴 친핵체를 혼합하여 화합물 K
    Figure pct00050
    (K)를 형성하는 단계;
    (d) 화합물 K, 이탈기 시약, 및 아민 염기를 혼합하여 화합물 L
    Figure pct00051
    (L)을 형성하는 단계(식에서 LG는 이탈기임);
    (e) 화합물 L, 비친핵성 염기, 및 Ar1-SH를 혼합하여 화합물 M
    Figure pct00052
    (M)을 형성하는 단계(식에서 Ar1은 O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원 헤테로아릴임);
    (f) 화합물 M을 산화시켜 화합물 N
    Figure pct00053
    (N)을 형성하는 단계; 및
    (g) 화합물 N, 염기, 및 하이드록실아민-O-설폰산을 혼합하여 화합물 Z를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 브롬화물 공급원은 HBr, PBr3, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, HBr은 20 w/w% 내지 50 w/w%의 양으로 아세트산에 존재하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, HBr은 아세트산 중의 33% w/w 용액으로 존재하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 혼합은 -20℃ 내지 10℃의 온도에서 일어나는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 혼합은 1시간 내지 24시간 동안 일어나는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 (a)의 혼합은 15시간 내지 20시간 동안 일어나는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 모노에틸렌 글리콜을 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 단계 (b)의 경우, 비친핵성 염기 및 모노에틸렌 글리콜은 화합물 I와의 혼합 전에 함께 교반되는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 비친핵성 염기 및 모노에틸렌 글리콜은 25℃ 내지 40℃의 온도에서 함께 교반되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 비친핵성 염기는 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-아밀레이트, 칼륨 아밀레이트, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 비친핵성 염기는 칼륨 tert-부톡사이드를 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 혼합은 tert-부틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 또는 이들의 조합을 포함하는 유기 용매에서 일어나는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 유기 용매는 tert-부틸 메틸 에테르를 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 혼합은 10분 내지 2시간 동안 일어나는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 단계 (b)의 혼합은 30분 동안 일어나는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 혼합은 70℃ 내지 120℃의 온도에서 일어나는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 알릴 친핵체는
    Figure pct00054
    이고 X는 할로겐화물인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, X는 Cl인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 혼합은 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 시클로펜틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 또는 이들의 조합을 포함하는 유기 용매에서 일어나는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 유기 용매는 테트라하이드로푸란 및 MTBE를 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 J는 1시간 내지 5시간에 걸쳐 알릴 친핵체에 적가되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 혼합은 1시간 내지 6시간 동안 일어나는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 단계 (c)의 혼합은 3시간 동안 일어나는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 혼합은 -20℃ 내지 10℃의 온도에서 일어나는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 J와 알릴 친핵체는 1:1.05 내지 1:3의 몰비로 존재하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 이탈기는 F, Cl, Br, I, 메실, 토실, 노실, 또는 트리플릴을 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 이탈기는 메실인, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 이탈기 시약은 메실 클로라이드, 토실 클로라이드, 노실 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, 파라-톨루엔설폰산 무수물, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 이탈기 시약은 메실 클로라이드인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 혼합은 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르, 또는 이들의 조합을 포함하는 유기 용매에서 일어나는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 유기 용매는 테트라하이드로푸란을 포함하는, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 유기 용매는 디클로로메탄을 포함하지 않는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 이탈기 시약은 화합물 K 및 아민 염기를 포함하는 용액에 첨가되는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 이탈기 시약은 2시간 내지 3시간에 걸쳐 용액에 첨가된 후 10분 내지 1시간 동안 교반되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 아민 염기는 트리메틸아민, 피리딘, 트리에틸아민, 아닐린, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 2,6-루티딘, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 아민 염기는 트리에틸아민을 포함하는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 혼합은 -10℃ 내지 10℃의 온도에서 일어나는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 이탈기는 화합물 K를 기준으로 1.2 내지 2 몰당량으로 존재하는, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 염기는 화합물 K를 기준으로 1.8 내지 3.3 몰당량으로 존재하는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)의 경우, 화합물 L은 Ar1-SH 및 비친핵성 염기를 포함하는 혼합물에 첨가되는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 화합물 L은 3 내지 6시간에 걸쳐 적가되는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)의 비친핵성 염기는 리튬 헥사메틸디실라자이드("HMDS"), 나트륨 HMDS, 칼륨 HMDS, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 디이소프로필아미드, 칼륨 디이소프로필아미드, 리튬 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 리튬 tert-아밀레이트, 나트륨 tert-아밀레이트, 칼륨 tert-아밀레이트, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 비친핵성 염기는 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 또는 나트륨 tert-아밀레이트를 포함하는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)의 화합물 L과 비친핵성 염기는 1:1.1 내지 1:4의 몰비로 존재하는, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은
    Figure pct00055
    ,
    Figure pct00056
    , 및
    Figure pct00057
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, Ar1은
    Figure pct00058
    인, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 L과 Ar1-SH는 1:1.05 내지 1:2.5의 몰비로 존재하는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)의 화합물 L, Ar1-SH, 및 비친핵성 염기의 혼합은 3시간 내지 5시간 동안 일어나는, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)의 혼합은 60℃ 내지 80℃의 온도에서 일어나는, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 M은 단계 (f)의 산화 전에 수성 수산화나트륨으로 3 내지 5회 세척되는, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (f)의 산화는 화합물 M을 산화 촉매 및 과산화수소와 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 산화 촉매는 텅스텐산나트륨 이수화물, 3-클로로퍼벤조산, 또는 이들의 조합인, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 산화 촉매는 텅스텐산나트륨 이수화물인, 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 M과 산화 촉매는 1:0.05 내지 1:0.5의 몰비로 존재하는, 방법.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 산화는 아세트산을 혼합하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 M과 과산화수소는 1:1.3 내지 1:5의 몰비로 존재하는, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (f)의 산화는 용매에서 일어나는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 용매는 메탄올 및 에탄올을 포함하는, 방법.
  60. 제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 M, 산화 촉매, 및 아세트산은 과산화수소의 첨가 전에 혼합되는, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 과산화수소는 3시간 내지 5시간에 걸쳐 첨가되는, 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (f)의 산화는 20℃ 내지 25℃의 온도에서 일어나는, 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (g)의 경우, 화합물 N 및 염기는 하이드록실아미노-O-설폰산과의 혼합 전에 용매에서 함께 혼합되어 중간체 화합물 O
    Figure pct00059
    (O)를 형성하는(식에서 Q는 알칼리 금속 양이온임), 방법.
  64. 제63항에 있어서, 화합물 N과 염기의 혼합은 tert-부틸 메틸 에테르, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 또는 이들의 조합을 포함하는 용매에서 일어나는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 용매는 tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올을 포함하는, 방법.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 N과 염기의 혼합은 25℃ 내지 50℃의 온도에서 일어나는, 방법.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 나트륨 티오메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 메탄올, 및 탄산칼륨, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 염기는 나트륨 티오메톡사이드인, 방법.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록실아민-O-설폰산은 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 포름산나트륨, 포름산칼륨, 또는 이들의 조합과 함께 중간체 화합물 O에 첨가되는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 하이드록실아민-O-설폰산은 아세트산나트륨 삼수화물과 함께 중간체 화합물 O에 첨가되는, 방법.
  71. 제670항에 있어서, 중간체 화합물 O, 하이드록실아민-O-설폰산, 및 아세트산나트륨의 혼합은 tert-부틸 메틸 에테르, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 또는 이들의 조합을 포함하는 용매에서 일어나는, 방법.
  72. 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 중간체 화합물 O, 하이드록실아민-O-설폰산, 및 아세트산나트륨의 혼합은 30분 내지 4시간 동안 일어나는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 중간체 화합물 O, 하이드록실아민-O-설폰산, 및 아세트산나트륨의 혼합은 2시간 동안 일어나는, 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 중간체 화합물 O, 하이드록실아민-O-설폰산, 및 아세트산나트륨의 혼합은 25℃ 내지 50℃의 온도에서 일어나는, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Z를 결정화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  76. 제75항에 있어서, 결정화는 화합물 Z의 용액을 40℃ 내지 45℃까지 가열한 후, 상기 용액을 10℃ 내지 15℃까지 냉각시키고, 냉각된 용액에 결정화 용매를 첨가하여 화합물 Z의 결정을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 화합물 Z의 용액은 tert-부틸 메틸 에테르를 포함하고 결정화 용매는 헵탄을 포함하는, 방법.
  78. 제76항에 있어서, 화합물 Z의 용액은 메탄올을 포함하고 결정화 용매는 물을 포함하는, 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Z를 사용하여 화합물 A1 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    [화합물 A1]
    Figure pct00060
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Z를 사용하여 화합물 A2 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    [화합물 A2]
    Figure pct00061














KR1020227041984A 2020-05-06 2021-04-28 설폰아미드 중간체의 합성 Pending KR20230006544A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063020951P 2020-05-06 2020-05-06
US63/020,951 2020-05-06
PCT/US2021/029523 WO2021225833A1 (en) 2020-05-06 2021-04-28 Synthesis of sulfonamide intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230006544A true KR20230006544A (ko) 2023-01-10

Family

ID=75977822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227041984A Pending KR20230006544A (ko) 2020-05-06 2021-04-28 설폰아미드 중간체의 합성

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230357137A1 (ko)
EP (1) EP4146622A1 (ko)
KR (1) KR20230006544A (ko)
CN (1) CN115515931B (ko)
AU (1) AU2021266667B2 (ko)
BR (1) BR112022022474A2 (ko)
CA (1) CA3180566A1 (ko)
CL (1) CL2022003052A1 (ko)
IL (1) IL297521A (ko)
MX (1) MX2022013961A (ko)
WO (1) WO2021225833A1 (ko)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3474B1 (ar) * 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2022013961A (es) 2022-11-30
US20230357137A1 (en) 2023-11-09
CL2022003052A1 (es) 2023-07-07
JP2023524262A (ja) 2023-06-09
CA3180566A1 (en) 2021-11-11
BR112022022474A2 (pt) 2022-12-13
WO2021225833A1 (en) 2021-11-11
CN115515931B (zh) 2024-10-18
EP4146622A1 (en) 2023-03-15
IL297521A (en) 2022-12-01
AU2021266667B2 (en) 2023-09-21
CN115515931A (zh) 2022-12-23
AU2021266667A1 (en) 2022-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070197519A1 (en) New Process For The Preparation Of Oxabispidines
CN112047888B (zh) 一种合成恩杂鲁胺的方法
EP1554285B1 (en) Chemical intermediate
AU2002249748A1 (en) New process for the preparation of oxabispidines
AU2021266667B2 (en) Synthesis of sulfonamide intermediates
JP7657240B2 (ja) スルホンアミド中間体の合成
KR100362947B1 (ko) 설폭시드 화합물의 제조방법
EP2149577B1 (en) New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds
KR20010031394A (ko) (2ｒ,3ｓ)-3-아미노-1,2-옥시란의 제조법
EA048131B1 (ru) Синтез сульфонамидных промежуточных соединений
EP0861839A1 (en) Selective epoxidation process for preparing cryptophycin compounds and intermediates
JP4294997B2 (ja) ２環式ジケトン塩の製造方法
KR100899325B1 (ko) 1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체의제조 방법
WO2016141563A1 (zh) 脂环式环氧化合物及其制造方法、以及2-羟基-4-氧杂-5-硫杂三环[4.2.1.03，7]壬烷衍生物的制造方法
ES2316555T3 (es) Reacciones de adicion sin catalizar.
CN113666945B (zh) 2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯、他唑巴坦中间体及他唑巴坦三者的制备方法
JP2007513070A (ja) ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体およびその中間体の製造方法関連出願に対する相互参照本出願は、２００３年１１月７日に出願された米国仮出願第６０／５１８，３９１号の合衆国法典第３５巻（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張する。
CN103987705B (zh) 制备他汀含硫前体的方法
EP0478803B1 (en) Process for producing (S)-gamma-acyloxy-methyl-alpha-beta-butenolide
JP3898258B2 (ja) ３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法
CN110914250A (zh) 用于合成非罗考昔的新工艺
JP2024529153A (ja) Δ９，１１ステロイドの合成
HU182614B (en) Process for preparing 5,6-dihydro-2-methyl-n-phenyl-1,4-oxathiin-3-caraoxamide
JPS6254303B2 (ko)
JP2008100951A (ja) ２−シクロペンタデセノンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20221129

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20240426

Comment text: Request for Examination of Application