JP2023524262A - スルホンアミド中間体の合成 - Google Patents

Abstract

本願で提供されるのは、Ｍｃｌ－１阻害剤、及びこのＭｃｌ－１阻害剤を調製するために使用され得る中間体、例えば化合物Ｚを合成する方法である。具体的には、本願で提供されるのは、化合物Ａ１並びにその塩又は溶媒和物と、化合物Ａ２並びにその塩及び溶媒和物とを合成する方法である。TIFF2023524262000057.tif86170

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月６日に出願された米国仮特許出願第６３／０２０，９５１号明細書の利益を主張するものであり、この明細書は、あたかも本明細書に完全に記載されているかの如く、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１；ＡＭＧ １７６）、その塩又は溶媒和物の調製、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジネチル（ｄｉｎｅｔｈｙｌ）－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２；ＡＭＧ ３９７）、その塩又は溶媒和物の調製で有用な中間体を合成する方法に関する。これらの化合物は、骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ－１）の阻害剤である。

化合物（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）：

は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である。

化合物（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジネチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）：

は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である。

ヒト癌の１つの一般的な特性は、Ｍｃｌ－１の過剰発現である。Ｍｃｌ－１過剰発現は、癌細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）を受けることを防ぎ、広範な遺伝子損傷にもかかわらず細胞が生き残ることを可能にする。

Ｍｃｌ－１は、タンパクのＢｃｌ－２ファミリのメンバーである。Ｂｃｌ－２ファミリは、プロアポトーシスメンバー（例えばＢＡＸ及びＢＡＫ）を含み、これらは、活性化時に、ホモオリゴマーを外側のミトコンドリア膜において形成し、これは、アポトーシスを引き起こす段階であるポア形成及びミトコンドリア内容物逸脱につながる。Ｂｃｌ－２ファミリの抗アポトーシスメンバー（例えば、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、及びＭｃｌ－１）は、ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を阻止する。他のタンパク質（例えば、ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ、及びＢＡＤ）は、さらなる調節機能を示す。研究から、Ｍｃｌ－１阻害剤が癌の処置のために有用であり得ることが示されている。Ｍｃｌ－１は、多くの癌において過剰発現されている。

全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１が開示されており、且つその調製方法が提供されている。しかしながら、特に化合物Ａ１を商業的に製造するために、化合物Ａ１のより高い収率及び純度をもたらす改善された合成方法が所望されている。

全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２が開示されており、且つその調製方法が提供されている。しかしながら、特に化合物Ａ２を商業的に製造するために、化合物Ａ２のより高い収率及び純度をもたらす改善された合成方法が所望されている。

本明細書で提供されるのは、化合物Ｚ

又はその塩を合成する方法であって、（ａ）（２Ｓ，３Ｓ）－ブタン－２，３－ジオール、臭化物源、及び酢酸を混合して、化合物Ｉ

を形成すること；（ｂ）化合物Ｉ、及び非求核塩基を混合して、化合物Ｊ

を形成すること；（ｃ）化合物Ｊ、及びアリル求核試薬を混合して、化合物Ｋ

を形成すること；（ｄ）化合物Ｋ、脱離基試薬、及びアミン塩基を混合して、化合物Ｌ

を形成することであり、式中、ＬＧは、脱離基である、形成すること；（ｅ）化合物Ｌ、非求核塩基、及びＡｒ^１－ＳＨを混合して、化合物Ｍ

を形成することであり、式中、Ａｒ^１は、Ｏ、Ｎ、及びＣから選択される１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員のヘテロアリールである、形成すること；（ｆ）化合物Ｍを酸化させて、化合物Ｎ

を形成すること；並びに（ｇ）化合物Ｎ、塩基、及びヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸を混合して、化合物Ｚを形成することを含む方法である。

同様に本明細書で提供されるのは、化合物Ｚを使用して、化合物Ａ１又はその塩若しくは溶媒和物、又は化合物Ａ２又はその塩若しくは溶媒和物：

を合成することを含む方法である。

さらなる態様及び利点は、下記の詳細な説明の再検討から当業者に明らかであろう。本開示が例示的であり、本明細書で説明されている具体的な実施形態に本発明を限定することを意図するものではないという理解の下で、本明細書での下記の説明は、具体的な実施形態を含む。

本明細書で提供されるのは、Ｍｃｌ－１阻害剤及び対応するスルホンアミドＭｃｌ－１阻害剤中間体を合成する方法である。具体的には、このスルホンアミド中間体を、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）又はその塩若しくは溶媒和物を合成する方法、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジネチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）又はその塩若しくは溶媒和物を合成する方法で使用し得る：

全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１又はその塩若しくは溶媒和物が開示されており、これらを調製する方法も提供されている。米国特許第９，５６２，０６１号明細書にはまた、化合物Ａ１の合成で使用されるスルホンアミドＭｃｌ－１阻害剤中間体を合成する方法も開示されている。

全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２又はその塩若しくは溶媒和物が開示されており、これらを調製する方法も提供されている。米国特許第１０，３００，０７５号明細書にはまた、化合物Ａ２の合成で使用されるスルホンアミドＭｃｌ－１阻害剤中間体を合成する方法も開示されている。

具体的には、’０６１号特許では、スキーム１に示される、スルホンアミド中間体である化合物Ｚ：

を合成するプロセスが説明されている。

スキーム１－’０６１号特許からのスルホンアミドＭｃｌ－１阻害剤中間体の合成

’０６１号特許では、合成の次の工程での使用前での中間体化合物のそれぞれの単離が説明されている。さらに、’０６１号特許では、（４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサチオラン ２，２－ジオキシドから（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５エン－２－オールへの工程により、化学純度及びキラル純度のレベルが変動するという合成結果となり、そのため、クロマトグラフィー等の面倒の後処理工程が必要となる可能性があり、結果として収率が大幅に低下する。有利なことに、本明細書で説明されている出発ブタンジオールからの異なる合成戦略の使用により、結晶性中間体（例えば、化合物Ｎ、Ａｒ^１＝ピリジル又はピリミジニル）及び結晶性標的化合物（Ｚ）の単離によって、収率が高くなり、効率がよくなり、且つ高純度の生成物が生成される。本明細書で説明されている方法は、除去することが困難な二量体硫黄系不純物の形成を回避し、化学純度及びキラル純度を改善し、安全性を改善し、且つ小規模（例えば１グラム未満）及び大規模（例えば数ｋｇ）の両方で製造するため柔軟性をもたらす。

本明細書で提供されるのは、化合物Ｚ：

又はその塩を合成する方法であって、
（ａ）（２Ｓ，３Ｓ）－ブタン－２，３－ジオール、臭化物源、及び酢酸を混合して、化合物Ｉ

を形成すること；
（ｂ）化合物Ｉ、及び非求核塩基を混合して、化合物Ｊ

を形成すること；
（ｃ）化合物Ｊ、及びアリル求核試薬を混合して、化合物Ｋ

を形成すること；
（ｄ）化合物Ｋ、脱離基試薬、及びアミン塩基を混合して、化合物Ｌ

を形成することであり、式中、ＬＧは、脱離基である、形成すること、
（ｅ）化合物Ｌ、非求核塩基、及びＡｒ^１－ＳＨを混合して、化合物Ｍ

を形成することであり、式中、Ａｒ^１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員のヘテロアリールである、形成すること；
（ｆ）化合物Ｍを酸化させて、化合物Ｎ

を形成すること；
（ｇ）化合物Ｎ、塩基、及びヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸を混合して、化合物Ｚを形成することを含む方法である。

本明細書で説明されている方法に関する全体的な反応スキームを、下記のスキーム２に示す。
スキーム２：スルホンアミドＭｃｌ－１阻害剤中間体の合成に関する全体的なプロセス

化合物Ｉを形成するための２Ｓ，３Ｓ－ブタン－ジオールの臭素化及びアセチル化（工程（ａ））
本開示の方法は、化合物Ｉを得るための２Ｓ，３Ｓ－ブタン－ジオールの臭素化及びアセチル化を含み、この臭素化及びアセチル化は、２Ｓ，３Ｓ－ブタン－ジオール、臭化物源、及び酢酸を混合することを含む。

「臭化物源」という用語は、本明細書で使用される場合、ブタン－ジオール上のヒドロキシル基を置き換えるために使用される臭化物源を指す。一部の実施形態では、本明細書における臭化物源は、ＨＢｒ、ＰＢｒ_３、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、本明細書における臭化物源は、ＨＢｒを含む。

一部の実施形態では、本臭化物源は、酢酸溶液で提供される。一部の実施形態では、この臭化物源は、２０ｗ／ｗ％～５０ｗ／ｗ％の量で酢酸中に存在し得る。例えば、この臭化物源は、２５ｗ／ｗ％～４０ｗ／ｗ％、２５ｗ／ｗ％～３５ｗ／ｗ％、又は３０ｗ／ｗ％～３５ｗ／ｗ％の量で酢酸中に存在し得、例えば、２０ｗ／ｗ％、２５ｗ／ｗ％、３０ｗ／ｗ％、３２ｗ／ｗ％、３３ｗ／ｗ％、３４ｗ／ｗ％、３５ｗ／ｗ％、４０ｗ／ｗ％、４５ｗ／ｗ％、又は５０ｗ／ｗ％の量で酢酸中に存在し得る。一部の実施形態では、ＨＢｒは、酢酸中に存在し得る。一部の実施形態では、ＨＢｒは、酢酸中の３３ｗ／ｗ％溶液として存在し得る。

２Ｓ，３Ｓ－ブタン－ジオール及び臭化物源は、１：１～１：６のモル比で存在し得、例えば、最低で１：１、１．０５、１：１．２、１：１．５、１：１．７５、１：２、１：２．２５、１：２．５、１：３、１：４のモル比、及び／又は最高で１：６、１：５、１：４、１：３、１：２．７５、１：２．５、１：２．２５、１：２、若しくは１：１．５のモル比で存在し得、例えば、１：１～１：３．５、１：２～１：４、１：２～１：５、又は１：１．５～１：３．５のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Ｉと非求核塩基とのモル比は、１：３．５である。

ブタンジオールの臭素化を、－２０℃～１０℃の温度で行ない得、例えば、最低で－２０、－１５、－１０、－５、０、５、若しくは１０、及び／又は最高で１０、５、０、若しくは－１０の温度で行ない得、例えば、－１５℃～１０℃、－１０℃～１０℃、－５℃～１０℃、又は０℃～１０℃の温度で行ない得る。一部の実施形態では、この臭素化を、１０℃の温度で行なう。

一部の実施形態では、工程（ａ）の混合することを、１時間～２４時間にわたり行ない得る。一部の実施形態では、工程（ａ）の混合することを、１５時間～２０時間、又は１０時間～２４時間、又は１２時間～２４時間、又は１４時間～２１時間にわたり行ない得る。例えば、工程（ａ）の混合することは、１時間、５時間、１０時間、１２時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、又は２４時間にわたり得る。

ブタンジオールの臭素化／アセチル化により、実質的な精製を必要とすることなく次の工程へと直接処理され得る化合物Ｉが得られる。本明細書で使用される場合、「実質的な精製」という用語は、溶媒による洗浄及び／又は蒸留以外のあらゆる精製方法を指し、例えば、クロマトグラフィー（例えばカラムクロマトグラフィー）、結晶化、ろ過、又はこれらの組合せを指す。実施形態では、化合物Ｉの形成中に残存する任意の酸（例えば、酢酸及び／又はＨＢｒ）の中和を、水中の炭酸カリウム等の塩基と混合することにより達成し得、化合物Ｉを、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）等の有機溶媒により抽出し得る。実施形態では、抽出された化合物Ｉを、後述する工程（ｂ）で使用し得るか、又は抽出に使用した溶媒の除去後に使用し得る（例えば「無溶媒」）。

化合物Ｉが次の工程へと直接処理される一部の実施形態では、化合物Ｉは、有機溶媒を含む溶液で提供され得る。有機溶媒は、当該技術分野で周知である。企図される有機溶媒の非限定的な例として、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ナフタレン、ベンゾトリフルオリド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），１，２－ジメトキシエタン（１，２－ＤＭＥ）、１，２－ジクロロエタン（１，２－ＤＣＥ）、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メタノール、エタノール、プロパノール、及び２－プロパノールが挙げられる。一部の実施形態では、この有機溶媒は、ＭＴＢＥを含む。この有機溶媒は、０．１Ｌ／ｋｇの２Ｓ，３Ｓ－ブタン－ジオール～１０Ｌ／ｋｇの２Ｓ，３Ｓ－ブタン－ジオールの量で存在し得、例えば、最低で０．５、１、１．５、２、３、５、７．５、若しくは１０Ｌ／ｋｇの２Ｓ，３Ｓ－ブタン－ジオール、及び／又は最高で１０、７．５、５、３．５、１．５、若しくは０．５Ｌ／ｋｇの２Ｓ，３Ｓ－ブタン－ジオールの量で存在し得、例えば、１～４Ｌ／ｋｇの２Ｓ，３Ｓ－ブタン－ジオール、１．５～１０Ｌ／ｋｇの２Ｓ，３Ｓ－ブタン－ジオール、又は５Ｌ／ｋｇ～１０Ｌ／ｋｇの２Ｓ，３Ｓ－ブタン－ジオールの量で存在し得る。

化合物Ｊを形成するための化合物Ｉのエポキシ化（工程（ｂ））
本開示の方法は、化合物Ｊを得るための化合物Ｉのエポキシ化を含み得る。本明細書の方法は、化合物Ｉ及び非求核塩基を混合して化合物Ｊを形成することにより化合物Ｊを合成することを含み得る。本明細書で提供される場合、化合物Ｊは、

の構造を有する。

非求核塩基は、本明細書で使用される場合、当業者に既知の任意の好適な非求核塩基であり得る。企図されている非求核塩基として、下記が挙げられる：例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（「ＨＭＤＳ」）、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウム ｔｅｒｔ－アミレート、ナトリウム ｔｅｒｔ－アミレート、カリウム ｔｅｒｔ－アミレート、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）、ＬｉＴＭＰ、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、及びこれらの任意の組合せ。一部の実施形態では、この非求核塩基は、リチウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、この非求核塩基は、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、この非求核塩基は、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドである。一部の実施形態では、この非求核塩基は、ナトリウム ｔｅｒｔ－アミレートである。一部の実施形態では、この非求核塩基は、カリウム ｔｅｒｔ－アミレートである。

化合物Ｉ及び非求核塩基は、１：１～１：５のモル比で存在し得、例えば、最低で１：１、１．０５、１：１．２、１：１．５、１：１．７５、１：２、１：２．２５、１：２．５、１：３、１：４のモル比、及び／又は最高で１：５、１：４、１：３、１：２．７５、１：２．５、１：２．２５、１：２、若しくは１：１．５のモル比で存在し得、例えば、１：１～１：２．５、１：１～１：３、１：１～１：４、１：１．２５～１：３、又は１：１．１～１：２．５のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Ｉと非求核塩基とのモル比は、１：２．５である。

一部の実施形態では、工程（ｂ）は、モノエチレングリコールをさらに含む。一部の実施形態では、工程（ｂ）は、モノエチレングリコール及びカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドを含む。一部の実施形態では、工程（ｂ）は、モノエチレングリコール及びナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドを含む。

モノエチレングリコールは、２Ｌ／ｋｇの化合物Ｉ～５Ｌ／ｋｇの化合物Ｉの量で存在し得、例えば、最低で２、２．５、３、５Ｌ／ｋｇの化合物Ｉ、及び／又は最高で５、３．５、若しくは３Ｌ／ｋｇの化合物Ｉの量で存在し得、例えば、２～４Ｌ／ｋｇの化合物Ｉ、２．５～５Ｌ／ｋｇの化合物Ｉ、又は３Ｌ／ｋｇ～４Ｌ／ｋｇの化合物Ｉの量で存在し得る。

一部の実施形態では、工程（ｂ）の混合することを、有機溶媒中で行ない得る。一部の実施形態では、この有機溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む。

一部の実施形態では、モノエチレングリコール及び非求核塩基を一緒に混合した後に、化合物Ｉと混合する。モノエチレングリコール及び非求核塩基のこの混合を、得られる混合物の温度を２０℃～４０℃に維持する方法で非求核塩基をモノエチレングリコールに添加するように行ない得る。一部の実施形態では、非求核塩基を、３～７時間かけるか又は４～６時間にわたり、モノエチレングリコールに添加する。全ての非求核塩基をモノエチレングリコールに添加した後に、この混合物を、減圧下（例えば、４００ｍｍＨｇの圧力）で７０～１２０℃の温度に供して、プロトン化非求核塩基という、生じた副産物（例えば、非求核塩基がｔ－ブトキシドである場合には、ｔ－ブタノールが生じる）を除去し得、脱プロトン化モノエチレングリコールが残留する。次いで、この脱プロトン化モノエチレングリコールに、２０℃～４０℃（例えば３０℃）の温度で、化合物Ｉを添加して、１５分～１２０分（例えば、１５分～６０分、又は３０分にわたり）混合し得る。一部の実施形態では、得られたエポキシドである化合物Ｊを、この反応混合物から蒸留して単離し得る。

化合物Ｉのエポキシ化により、分離を必要とすることなく次の工程へと直接処理され得る化合物Ｊが得られる。

化合物Ｋを形成するための化合物Ｊへのアリル付加（工程（Ｃ））
本開示の方法は、化合物Ｋを得るための化合物Ｊへのアリル付加を含む。本明細書の方法は、化合物Ｊ及びアリル求核試薬を混合して化合物Ｋを形成することにより化合物Ｋを合成することを含み得る。本明細書で提供される場合、化合物Ｋは、

の構造を有する。

アリル求核試薬は、

の構造を有しており、式中、Ｘ^１は、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、Ｌｉ、ＣｕＬｉ、ＺｎＸ^３、Ｉｎ（Ｉ）、又はＩｎ（Ｘ^２）_２であり；それぞれのＸ^２は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｘ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＡｃ、又はａｃａｃである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、又はＭｇＩである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＭｇＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである。

一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｌｉである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＣｕＬｉである。

複数の実施形態では、Ｘ^１は、ＺｎＸ^３であり、式中、Ｘ^３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＡｃ、又はａｃａｃである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＺｎＣｌ又はＺｎＢｒである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＺｎＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＺｎＢｒである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＺｎＯＴｆ又はＺｎＯＴｓである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、ＺｎＯＡｃ又はＺｎ（ａｃａｃ）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｉｎ（Ｉ）、又はＩｎＣｌ、又はＩｎＢｒ、又はＩｎＩである。

化合物Ｊ及びアリル求核試薬は、１：１．０５～１：３のモル比で存在し得、例えば、最低で１：１、１．０５、１：１．２、１：１．５、１：１．７５、１：２、１：２．２５、１：２．５のモル比、及び／又は最高で１：３、１：２．７５、１：２．５、１：２．２５、１：２、若しくは１：１．５のモル比で存在し得、例えば、１：１～１：２．５、１：１～１：２、１：１～１：３、１：１．２５～１：２、又は１：１．１～１：３のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Ｊとアリル求核試薬とのモル比は、１：１．２である。

一部の実施形態では、アリル付加である工程（ｃ）の混合することを、有機溶媒中で行ない得る。一部の実施形態では、この有機溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、ＴＨＦを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、ＴＨＦ及びＭＴＢＥを含む。

一部の実施形態では、化合物Ｊを、アリル求核試薬に滴下し得る。一部の実施形態では、化合物Ｊを、アリル求核試薬に、１時間～約５時間かけて滴下し、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、又は５時間かけて滴下する。一部の実施形態では、化合物Ｊを、アリル求核試薬に、３時間かけて滴下する。

一部の実施形態では、化合物Ｊ及びアリル求核試薬を組み合わせた後に、これら２種を、１時間～６時間にわたり混合し、例えば、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、５時間、又は６時間にわたり混合する。一部の実施形態では、工程（ｃ）の混合することを、３時間にわたり行なう。

工程（Ｃ）の混合することを、－２０℃～１０℃の温度で行ない得、例えば、最低で－２０、－１５、－１０、－５、０、５、若しくは１０、及び／又は最高で１０、７、５、０、若しくは－１０の温度で行ない得、例えば、－１５℃～１０℃、－１０℃～１０℃、－５℃～１０℃、０℃～１０℃、又は７℃～１０℃の温度で行ない得る。一部の実施形態では、この混合することを、７℃～１０℃の温度で行なう。

一部の実施形態では、化合物Ｊとアリル求核試薬との反応を、クエン酸の水溶液を添加することによりクエンチし得る。

このアリル付加により、実質的な精製を必要とすることなく次の工程へと直接処理され得る化合物Ｋが得られる。

化合物Ｌを形成するための化合物Ｋへの脱離基付加（工程（ｄ））
本開示の方法は、化合物Ｌを得るための化合物Ｋへの脱離基（ＬＧ）付加を含む。本明細書の方法は、化合物Ｋ、脱離基試薬、及びアミン塩基を混合して化合物Ｌを形成することにより化合物Ｌを合成することを含み得る。本明細書で提供される場合、化合物Ｌは、

の構造を有しており、式中、ＬＧは、脱離基である。

化合物Ｋを、脱離基試薬及びアミン塩基と反応させ、このアミン塩基により、化合物Ｋのヒドロキシル基が脱離基に変換されて化合物Ｌが形成される。脱離基は、本明細書で使用される場合、求核置換時に求核試薬により置き換えられ得る任意の好適な原子又は官能基を指す。ヒドロキシル基を脱離基に変換して求核置換を有利にさせ得る脱離基試薬は、当該技術分野で公知である。好適な脱離基の非限定的な例として、ハロゲン化物（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、若しくはＩ）、又はスルホニルが挙げられる。

一部の実施形態では、ＬＧは、スルホニル脱離基である。本明細書で使用される場合、「スルホニル脱離基」という用語は、ヒドロキシル基の酸素原子がスルホニル基に結合している脱離基－

を指しており、式中、Ｒ－Ｏは、脱離基に変換されているヒドロキシル基に由来しており、ＬＧ’は、スルホニル脱離基の残りに由来している。一部の実施形態では、スルホニル脱離基は、メシル、トシル、ノシル、及びトリフリルからなる群から選択される。一部の実施形態では、スルホニル脱離基は、メシルを含む。

一般に、脱離基試薬は、ヒドロキシル基を脱離基に変換するために使用される、当業者に既知の任意の好適な脱離基試薬であり得る。一部の実施形態では、脱離基試薬は、塩化メシルを含み得る。

化合物Ｋ及び脱離基試薬は、１：１．２～１：２のモル比で存在し得、例えば、最低で１：１．２、１：１．５、１：１．６のモル比、及び／又は最高で１：２、１：１．７５、１：１．５のモル比で存在し得、例えば、１：１．２～１：１．９、１：１．２～１：７、又は１：１．２～１：１．５のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Ｋと脱離基試薬とのモル比は、１：１．４である。

工程（ｄ）の混合することは、アミン塩基（例えば、モノ－、ジ－、又はトリアルキルアミン、置換又は非置換のピペリジン、置換又は非置換のピリジン）を含み得る。一部の実施形態では、このアミン塩基は、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、２，６－ルチジン、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、このアミン塩基は、トリエチルアミンである。

化合物Ｋ及びアミン塩基は、１：１．８～１：３．３のモル比で存在し得、例えば、最低で１：１．８、１：２、１：２．５のモル比、及び／又は最高で１：３．３、１：３、１：２．５のモル比で存在し得、例えば、１：１．８～１：３、１：２～１：３、又は１：２～１：２．５のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Ｋと脱離基試薬とのモル比は、１：２．３である。

一部の実施形態では、脱離基付加である工程（ｄ）の混合することを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、又はこれらの組合せを含む有機溶媒中で行ない得る。一部の実施形態では、この有機溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、ＴＨＦを含む。一部の実施形態では、この有機溶媒は、ジクロロメタンを含まない。

一部の実施形態では、脱離基試薬を、化合物Ｋ及びアミン塩基の溶液に緩やかに添加し得る。一部の実施形態では、この脱離基試薬を、化合物Ｋ及びアミン塩基の溶液に、２時間～３時間かけて添加し、例えば、２時間、２．５時間、又は３時間かけて添加する。一部の実施形態では、脱離基試薬を、化合物Ｋ及びアミン塩基の溶液に、２時間～３時間かけて添加し、次いで１０分～１時間にわたり撹拌する。一部の実施形態では、脱離基試薬を、化合物Ｋ及びアミン塩基の溶液に、２．５時間かけて添加する。一部の実施形態では、脱離基試薬を、化合物Ｋ及びアミン塩基の溶液に、２．５時間かけて添加し、次いで３０分にわたり撹拌する。

工程（ｄ）の混合することを、－１０℃～１０℃の温度で行ない得、例えば、最低で－１０、－５、０、若しくは５、及び／又は最高で１０、７、５、０、若しくは－１０の温度で行ない得、例えば、－１０℃～５℃、－１０℃～０℃、－５℃～１０℃、０℃～１０℃の温度で行ない得る。一部の実施形態では、この混合することを、５℃の温度で行なう。

この脱離基付加により、実質的な精製を必要とすることなく次の工程へと直接処理され得る化合物Ｌが得られる。

化合物Ｍを形成するための化合物Ｌの求核置換（工程（ｅ））
本開示の方法は、化合物Ｍを得るための化合物Ｌの求核置換を含む。本明細書の方法は、化合物Ｌ、非求核塩基、及びＡｒ^１－ＳＨを混合して化合物Ｍを形成することにより化合物Ｍを合成することを含む。本明細書で提供される場合、化合物Ｍは、

の構造を有しており、式中、Ａｒ^１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員のヘテロアリールである。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１２個の環原子を有する環式芳香環（例えば、合計５～６個の環原子を有する単環式芳香環）であって、芳香環中に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む環式芳香環を指す。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又は１つ若しくは複数（具体的には１～４個）の置換基であって、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される置換基で置換され得る。場合によっては、このヘテロアリール基は、アルキル基及びアルコキシ基の内の１つ又は複数で置換されている。ヘテロアリール基を、単離し得るか（例えばピリジル）、又は別のヘテロアリール基（例えばプリニル）、シクロアルキル基（例えばテトラヒドロキノリニル）、ヘテロシクロアルキル基（例えばジヒドロナフチリジニル）、並びに／又はアリール基（例えばベンゾチアゾリル及びキノリル）に融合させ得る。ヘテロアリール基の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、キノリル、チオフェニル、イソキノリル、インドリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチアジアゾリル。ヘテロアリール基が別のヘテロアリール基に融合している場合には、各環は、その芳香環中に、合計５又は６個の環原子と、１～３個のヘテロ原子とを含み得る。

一部の実施形態では、Ａｒ^１は、

からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ａｒ^１は、

である。

化合物Ｌ及びＡｒ^１－ＳＨは、１：１．０５～１：２．５のモル比で存在し得、例えば、最低で１：１．０５、１：１．２５、１：１．５、１：１．６のモル比、及び／又は最高で１：２．５、１：２、１：１．７５、１：１．５のモル比で存在し得、例えば、１：１．０５～１：２．２５、１：１．１～１：２、又は１：１．０５～１：１．２のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物ＬとＡｒ^１－ＳＨとのモル比は、１：１．０８である。

非求核塩基は、本明細書で使用される場合、当業者に既知の任意の好適な非求核塩基であり得る。好適な非求核塩基として、下記が挙げられ得る：例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（「ＨＭＤＳ」）、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウム ｔｅｒｔ－アミレート、ナトリウム ｔｅｒｔ－アミレート、カリウム ｔｅｒｔ－アミレート、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）、ＬｉＴＭＰ、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、及びこれらの任意の組合せ。一部の実施形態では、非求核塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド（「ＨＭＤＳ」）、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウム ｔｅｒｔ－アミレート、ナトリウム ｔｅｒｔ－アミレート、カリウム ｔｅｒｔ－アミレート、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、非求核塩基は、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、又はナトリウム ｔｅｒｔ－アミレートを含む。

化合物Ｌ及び非求核塩基は、１：１．１～１：４のモル比で存在し得、例えば、最低で１：１．１、１：１．２、１：１．５、１：２、１：２．５のモル比、及び／又は最高で１：４、１：３．５、１：３、１：２．５のモル比で存在し得、例えば、１：１．１～１：３、１：１．１～１：２、又は１：１．１～１：１．３のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Ｌと非求核塩基とのモル比は、１：１．２である。

一部の実施形態では、工程（ｅ）の混合することを、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、トルエン、又はこれらの組合せを含む有機溶媒中で行ない得る。一部の実施形態では、この有機溶媒は、ＴＨＦを含む。

この有機溶媒は、１０Ｌ／ｋｇの化合物Ｌ～２５Ｌ／ｋｇの化合物Ｌの量で存在し得、例えば、最低で１０、１５、２０Ｌ／ｋｇの化合物Ｌ、及び／又は最高で２５、２０、若しくは１５Ｌ／ｋｇの化合物Ｌの量で存在し得、例えば、１０～２０Ｌ／ｋｇの化合物Ｌ、１０～１５Ｌ／ｋｇの化合物Ｌ、又は１５Ｌ／ｋｇ～２２Ｌ／ｋｇの化合物Ｌの量で存在し得る。

一部の実施形態では、化後物Ｌを、Ａｒ^１－ＳＨ及び非求核塩基を含む混合物に緩やかに添加し得る。一部の実施形態では、化合物Ｌを、Ａｒ^１－ＳＨ及び非求核塩基を含む混合物に、３時間～６時間かけて滴下し、例えば、３時間、３．５時間、４時間、５時間、５．５時間、又は６時間かけて滴下する。一部の実施形態では、化合物Ｌを、Ａｒ^１－ＳＨ及び非求核塩基を含む混合物に、５時間かけて滴下する。

一部の実施形態では、工程（ｅ）の混合することを、３時間から５時間にわたり行ない、例えば、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、又は５時間にわたり行なう。一部の実施形態では、工程（ｅ）の混合することを、４時間にわたり行なう。

工程（ｅ）の混合することを、６０℃～８０℃の温度で行ない得、例えば、最低で６０若しくは６５℃、及び／又は最高で８０、７５、７０、若しくは６８の温度で行ない得、例えば、６０℃～７５℃、６５℃～７５℃、又は６５℃～８０℃の温度で行ない得る。一部の実施形態では、この混合することを、６８℃の温度で行なう。

工程（ｅ）における化合物Ｍの形成を、実質的な精製を必要とすることなく次の工程へと直接処理し得る。一部の実施形態では、化合物Ｍを、工程（ｆ）の酸化の前に、水酸化ナトリウム水溶液で３～５回洗浄する。有利なことに、化合物Ｍを３～５回（例えば５回）洗浄することにより、残留するＡｒ^１－ＳＨが除去され、結果として、純度プロファイル及び収率が改善されだけなく、さらなる精製（例えばクロマトグラフィー精製）が回避される。

化合物Ｎを形成するための化合物Ｍの酸化（工程（ｆ））
本開示の方法は、化合物Ｎを得るための化合物Ｍの酸化を含む。この酸化は、化合物Ｍ及び酸化剤を混合して化合物Ｎを形成することを含む。本明細書で提供される場合、化合物Ｎは、

の構造を有しており、式中、Ａｒ^１は、上記で定義された通りである。

好適な酸化剤は、当該技術分野で周知である。酸化剤の非限定的な例として、下記が挙げられる：過酸、例えば、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、及び同類のもの；過塩素酸、例えば、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、及び同類のもの；塩素酸塩、例えば、塩素酸ナトリウム、及び同類のもの；亜塩素酸塩、例えば、亜塩素酸ナトリウム、及び同類のもの；次亜塩素酸塩、例えば、漂白剤及び同類のもの、過ヨウ素酸塩、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム及び同類のもの；高原子価ヨウ素試薬、例えば、ヨードシルベンゼン、ヨードベンゼンジアセテート、及び同類のもの；マンガンを含む試薬、例えば、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、及び同類のもの；鉛、例えば四酢酸鉛及び同類のもの；クロムを含む試薬、例えば、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬、及び同類のもの；ハロゲン化合物、例えばＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及び同類のもの；酸素；オゾン；三酸化硫黄－ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）。一部の実施形態では、この酸化剤は、過酸化水素である。

化合物Ｍ及び酸化剤は、１：１．３～１：５のモル比で存在し得、例えば、最低で１：１．３、１：１．５、１：２、若しくは１：３、及び／又は最高で１：３、１：２、１：１．８、若しくは１：１．５のモル比で存在し得、例えば、１：１．３～１：４、１：１．３～１：３、１：１．３～１：２、若しくは１：１．３～１：１．８のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Ｍと酸化剤とのモル比は、１：１．５である。

化合物Ｍの酸化は、化合物Ｍ及び酸化剤と酸化触媒とを混合することをさらに含み得る。酸化触媒の非限定的な例として、下記が挙げられる：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ－オキシル（ＡＢＮＯ）、金属触媒（例えば、銅、鉄等）、２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル、１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル、１，３－ジメチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル、４－アセトアミド－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキソアンモニウム テトラフルオロボレート、タングステン酸ナトリウム脱水和物（ｓｏｄｉｕｍ ｔｕｎｇｓｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、及び３－クロロ過安息香酸。一部の実施形態では、この酸化触媒は、タングステン酸ナトリウム脱水和物、３－クロロ過安息香酸、又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、この酸化触媒は、タングステン酸ナトリウム脱水和物である。一部の実施形態では、工程（ｆ）の混合することは、過酸化水素及びタングステン酸ナトリウム脱水和物を含み得る。

酸化触媒が存在する場合には、化合物Ｍ及び酸化触媒は、１：０．０５～１：０．５のモル比で存在し得、例えば、最低で１：０．０５、０．０４、１：０．１、１：０．２、１：０．３、若しくは１：０．５、及び／又は最高で１：０．５、１：０．４、１：０．３、１：０．２、若しくは１：０．１のモル比で存在し得、例えば、１：０．０５～１：０．４、１：０．０５～１：０．３、又は１：０．０５～１：０．２のモル比で存在し得る。一部の実施形態では、化合物Ｍと酸化触媒とのモル比は、１：０．１である。

一部の実施形態では、工程（ｆ）の酸化させることは、酢酸をさらに含む。有利なことに、この酸化工程中に酢酸を混合する場合には、この酢酸により、使用する過酸化水素の量の減少を可能にすることにより安全性が高められ得、化合物Ｎの純度プロファイルが改善され得、且つこの酢酸が過酸化水素試薬を安定化させることから生成物への変換が増加し得る。

一部の実施形態では、酸化反応である工程（ｆ）の酸化させることを、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）等の溶媒中で行ない得る。一部の実施形態では、この溶媒は、メタノールである。

一部の実施形態では、工程（ｆ）の酸化させることを、１２時間～４８時間にわたり行ない、例えば、１２時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、３５時間、４０時間、又は４８時間にわたり行なう。一部の実施形態では、工程（ｆ）の混合させることを、２４時間にわたり行なう。

一部の実施形態では、工程（ｆ）の酸化させることを、２５℃±５℃で維持される温度で行ない得る。一部の実施形態では、工程（ｆ）の酸化させることを、２０℃～２５℃の温度で行なう。

一部の実施形態では、工程（ｆ）の酸化から化合物Ｎを結晶化させ得る。一部の実施形態では、化合物Ｎの結晶化を、工程（ｆ）の酸化に水を添加させることにより行ない得る。有利なことに、化合物Ｎの結晶化を、工程（ｆ）の酸化への水の添加により行ない、ここで、化合物Ｎの抽出前の直接結晶化により、スループット及び収率が改善されるだけなく、反応混合物の純度プロファイルが改善される。

化合物Ｚを形成するための化合物Ｎのスルホンアミド化
本開示の方法は、化合物Ｚを得るための化合物Ｎスルホンアミド化を含む（工程（ｇ））。このスルホンアミド化は、化合物Ｎ、塩基、及びヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸を混合して化合物Ｚを形成することを含む。本明細書で提供される場合、化合物Ｚは、

の構造を有する。

一部の実施形態では、化合物Ｎ及び塩基を溶媒中で一緒に混合して、中間体化合物Ｏを形成した後、ヒドロキシルアミノ－Ｏ－スルホン酸と混合する。本明細書で提供される場合、化合物Ｏは、

の構造を有しており、式中、Ｑは、アルカリ金属カチオンである。一部の実施形態では、Ｑは、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、Ｑは、ナトリウムである。一部の実施形態では、化合物Ｎ及び塩基の混合を、溶媒中で行なう。一部の実施形態では、この溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、この溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びメタノールを含む。

一部の実施形態では、塩基は、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム及びメタノール、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、この塩基は、ナトリウムチオメトキシドを含む。

一部の実施形態では、化合物Ｎ及び塩基の混合を、６時間～１８時間にわたり行ない、例えば６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１５時間、又は１８時間にわたり行なう。一部の実施形態では、化合物Ｎ及び塩基の混合を、１２時間にわたり行なう。

一部の実施形態では、化合物Ｎ及び塩基の混合を、２５℃～５０℃の温度で行ない得、例えば、最低で２５、３０、３５、４０℃、及び／又は最高で５０、４５、４０、若しくは３５℃の温度で行ない得、例えば、２５℃～４５℃、３０℃～４５℃、又は３０℃～４０℃の温度で行ない得る。一部の実施形態では、化合物Ｎ及び塩基の混合を、３５℃の温度で行なう。

一部の実施形態では、化合物Ｎ及び塩基の混合により、実質的な精製を必要とすることなくヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸の付加へと直接処理され得る中間体化合物Ｏが得られる。一部の実施形態では、この中間体化合物Ｏに、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸を、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、又はこれらの組合せと共に添加する。一部の実施形態では、この中間体化合物Ｏに、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸を、酢酸ナトリウムと共に添加する。一部の実施形態では、この中間体化合物Ｏに、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸を、酢酸ナトリウム三水和物と共に添加する。

一部の実施形態では、中間体化合物Ｏ、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの混合を、溶媒中で行なう。一部の実施形態では、この溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メタノール、２－メチルテトラヒドロフラン、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、この溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びメタノールを含む。一部の実施形態では、この溶媒は、二相混合物であり得る。一部の実施形態では、この二相混合物は、水と、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等の有機溶媒とを含む。

一部の実施形態では、中間体化合物Ｏ、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの混合物を、３０分～４時間にわたり行ない、例えば、３０分１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、又は４時間にわたり行なう。一部の実施形態では、中間体化合物Ｏ、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの混合を、２時間にわたり行なう。

一部の実施形態では、中間体化合物Ｏ、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの混合を、２５℃～５０℃の温度で行ない得、例えば、最低で２５、３０、３５、４０℃、及び／又は最高で５０、４５、４０、若しくは３５℃で行ない得、例えば、２５℃～４５℃、３０℃～４５℃、又は３０℃～４０℃で行ない得る。一部の実施形態では、中間体化合物Ｏ、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの混合を、３５℃の温度で行なう。

一部の実施形態では、化合物Ｚを、工程（ｇ）のスルホンアミド化から結晶化させ得る。一部の実施形態では、化合物Ｚの結晶化は、化合物Ｚの溶液を加熱すること、次いで、この溶液を冷却し、この冷却した溶液に結晶化溶媒を添加して化合物Ｚの結晶を形成することを含む。一部の実施形態では、この結晶化させることは、化合物Ｚの溶液を４０℃～４５℃まで加熱すること、次いで、この溶液を１０℃～１５℃まで冷却し、この冷却した溶液に結晶化溶媒を添加して化合物Ｚの結晶を形成することを含む。一部の実施形態では、化合物Ｚの溶液は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含み、この結晶化溶媒は、ヘプタンを含む。一部の実施形態では、化合物Ｚの溶液は、メタノールを含み、結晶化溶媒は、水を含む。有利なことに、化合物Ｚの結晶化は、化合物Ｚの溶液を４０℃～４５℃まで加熱することを含み、これにより、化合物Ｚの融解が防止され、結晶化が制御され、収率が増加し、且つ純度プロファイルが改善される。さらに、化合物Ｚの結晶化は、化合物Ｚの溶液を４０℃～４５℃まで加熱することを含み、これにより、生成物の純度が上昇し、キラル不純物が除去され、代替キラル不純物の結晶化が拒否される。化合物Ｚの結晶化により、有利なことに、クロマトグラフィー及びそれに付随する収率低下を伴うことなく生成物が精製される。

本明細書で開示されている方法により調製された化合物Ｚを使用して、化合物Ａ１及びＡ２を合成し得る。スキーム３に示すように、化合物Ｚを使用して、化合物Ａ１並びにその塩及び溶媒和物を合成し得、スキーム４に示すように、化合物Ｚを使用して、化合物Ａ２並びにその塩及び溶媒和物も合成し得る。

スキーム３－化合物Ｚの化合物Ａ１への変換

スキーム３に示すように、且つ米国特許第９，５６２，０６１号明細書で説明されているように、化合物Ｚを使用して、化合物Ａ１並びにその塩及び溶媒和物を合成し得る。ＡＡ１１Ａの合成は、米国特許第９，５６２，０６１号明細書で開示されている。米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されているように、化合物Ｚ及びＡＡ１１Ａを反応させて、化合物Ｂを形成し得る。化合物Ｂの環化により、ヒドロキシ化合物Ｃが得られ、次いで、このヒドロキシ化合物Ｃをメチル化させることにより、米国特許第９，５６２，０６１号明細書で説明されている化合物Ａ１が得られる。

スキーム４－化合物Ｚの化合物Ａ２への変換

スキーム４に示すように、且つ米国特許第１０，３００，０７５号明細書で説明されているように、化合物Ｚを使用して、化合物Ａ２並びにその塩及び溶媒和物を合成し得る。スキーム３に関して上記で説明されているように、ＡＡ１１Ａの合成は、米国特許第９，５６２，０６１号明細書で開示されている。上記で説明されているように、且つ米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されているように、スルホンアミドＺ及びＡＡ１１Ａを反応させて化合物Ｂを形成し得、この化合物Ｂを環化させてヒドロキシ化合物Ｃを生成し得る。次いで、化合物Ｃを酸化させて、米国特許第１０，３００，０７５号明細書で開示されている環状エノンＤを得ることができる。或いは、化合物Ｂを酸化させて化合物Ｃの非環化エノンバージョンを生成し、次いで環化させて環状エノンＤを得ることができる。次いで、エノンＤを、米国特許第１０，３００，０７５号明細書で開示されている手順を使用してエポキシドＥに変換させ得る。次いで、エポキシドＥを、二環式化合物Ｆと反応させて、ヒドロキシ化合物Ｇを得ることができる。最後に、化合物Ｇのメチル化により、米国特許第１０，３００，０７５号明細書で開示されているように化合物Ａ２が得られる。

本開示がその詳細な説明と併せて読まれる一方、前述の説明及び下記の実施例は、例示であり、本開示の範囲を限定するものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが意図されることを理解されたい。他の態様、利点、及び変更形態は、下記の特許請求の範囲内である。

下記の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されていない。

実施例１：化合物Ｚの形成

化合物Ｉの合成

（２Ｓ，３Ｒ）－３－ブロモブタン－２－イル アセテート（化合物Ｉ）：２０Ｌのガラス裏地のジャケット付き反応器に、臭化水素（酢酸中の３３ｗ／ｗ％溶液、３．５ｋｇ、１４．３ｍｏｌ、３．５当量）を充填した。この溶液を＋１０℃まで冷却し、温度を＋１０℃以下（ＮＭＴ＋１０℃）に維持しつつ、（２Ｓ，３Ｓ）－ブタン－２，３－ジオール（３６８ｇ、４．０８ｍｏｌ、１．０当量）を緩やかに添加した。この混合物を、１５～２０時間にわたり＋１０℃で撹拌した。次いで、温度を＋１０℃未満に維持しつつ、この反応混合物を、水（３．６８Ｌ、１０．０Ｌ／ｋｇ）中の炭酸カリウム（１．８４ｋｇ、３．２６当量）の予め冷却した撹拌溶液に、８時間かけて緩やかに添加した。この混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．８４Ｌ、５．００Ｌ／ｋｇ）で希釈し、＋２０～＋２５℃まで温め、少なくとも３０分間撹拌した。相を分離し、得られた水層を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．１０Ｌ、３．００Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。まとめた有機層を、炭酸カリウム（６４４ｇ、１．１４当量）の水（２．４Ｌ、６．５Ｌ／ｋｇ）溶液で洗浄した。有機層を、水（７４０ｍＬ、２．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、＋４５℃で減圧下にて希釈した。蒸留の終了時に、この溶液をサンプリングして低い含水量を確認し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで約１．１０Ｌの全量（３Ｌ／ｋｇ）まで希釈した。効力調整アッセイ（ｐｏｔｅｎｃｙ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ａｓｓａｙ）収率は、９５～９７％であり、典型的なＧＣ純度は、９５．０Ａｒｅａ％超であった。ｔｅｒｔ－メチルメチルエーテル中の化合物Ｉの得られた溶液は、このプロセスの次の工程での直接的な使用に好適であった。

化合物Ｉのサンプルを、ＮＭＲによる特性評価のために真空中で濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．８４－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_６Ｈ_１１Ｂｒ_１Ｏ_２＋Ｎａに関する計算値：２１７．０、実測値：２１７．０。

化合物Ｊの合成

（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジメチルオキシラン（化合物Ｊ）：２０Ｌのガラス裏地のジャケット付き反応器に、モノエチレングリコール（１．２２Ｌ、２．８８Ｌ／ｋｇ）を充填した。温度を＋４０℃未満に維持しつつ、固体のカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（６１２ｇ、５．４５ｍｏｌ、２．５０当量）を、約５時間かけて少量ずつ添加した。得られた混合物を、＋９０～１２０℃で減圧下にて蒸留し、ｔｅｒｔ－ブタノール 約５００ｍＬを除去した。溶媒であるｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２．１３Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）を添加し、この混合物を、ｔｅｒｔ－ブタノール含有量がＧＣにより０．４ｗｔ／ｗｔ％未満と測定されるまで、減圧下で蒸留した。＋３０℃まで冷却した後、化合物Ｉ（４２５ｇ、２．１８ｍｏｌ、１．０当量）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４２５ｍＬ、１．００Ｌ／ｋｇ）溶液を、３０分かけて添加し、その後、裏地をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４２５ｍＬ、１．００Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。得られた混合物を、＋３０℃で３０分にわたり撹拌した。この反応混合物を、減圧下でそのまま蒸留した（コンデンサーの設定－１５℃）。生成物である化合物Ｊが、７５～８０％の効力調整収率（ｐｏｔｅｎｃｙ－ａｄｊｕｓｔｅｄ ｙｉｅｌｄ）で得られ、典型的なＧＣ純度は、９８．０Ａｒｅａ％超であった。得られたＳＳ－ＤＭＯの溶液（ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルが残留している）は、このプロセスの次の工程でのそのままでの使用に好適であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．６４－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，６Ｈ）．

化合物Ｋの合成

（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－オール（化合物Ｋ）：２０Ｌのガラス裏地のジャケット付き反応器に、アリルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（１８ｗ／ｗ％溶液、７．２８ｍｏｌ、１．２０当量）を充填し、＋７～＋１０℃まで冷却した。温度を＋７℃未満に維持しつつ、化合物Ｊ（４３８ｇ、６．０７ｍｏｌ、１．００当量）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６５７ｍＬ、１．５Ｌ／ｋｇ）溶液を、３時間かけて滴下した。この反応物を、さらに３時間にわたり＋７～＋１０℃で撹拌した。温度を＋５～＋１０℃に維持しつつ、この反応混合物を、水（３．５０Ｌ、８．００Ｌ／ｋｇ）中のクエン酸一水和物（１．６８ｋｇ、７．８９ｍｏｌ、１．３当量）の予め冷却した撹拌溶液に、２～３時間かけて滴下した。得られた混合物を、＋２５℃まで温め、３０分にわたり撹拌した。相を分離し、水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回洗浄した（２×８７６ｍＬ、２×２．００Ｌ／ｋｇ）。有機層をまとめ、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し（０．８ｍｏｌ／Ｌ溶液；２×２．６３Ｌ、２×６．０Ｌ／ｋｇ）、次いで塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した（５．３ｍｏｌ／Ｌ溶液；２×８７６ｍＬ、２×２．０Ｌ／ｋｇ）。この有機層を、＋３０℃で減圧下にて、総量１．３Ｌ（３．０Ｌ／ｋｇ）まで蒸留した。溶媒であるテトラヒドロフランを３回添加し（３×１．３Ｌ、３×３．０Ｌ／ｋｇ）、この混合物を、＋３０℃で減圧下にて、最終量１．３Ｌ（３．０ｋｇ）まで蒸留した。効力調整アッセイ収率は、９０～９５％であり、典型的なＧＣ純度は、８８．０Ａｒｅａ％超であった。得られた化合物Ｋのテトラヒドロフラン溶液は、このプロセスの次の工程でのそのままでの使用に好適であった。

化合物Ｋのサンプルを、ＮＭＲによる特性評価のために真空中で濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．８１－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８９（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_７Ｈ_１４Ｏ_１＋Ｎａについての計算値：１３７．１、実測値：１３７．１。

化合物Ｌ（式中、ＬＧは、ＯＭｓである）の合成

（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－イル メタンスルホネート（化合物Ｌ、式中、ＬＧは、ＯＭｓであった）：２０Ｌのガラス裏地のジャケット付き反応器に、化合物Ｋ（７１７ｇ、４．９７ｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（７００ｍＬ、１．０Ｌ／ｋｇ）溶液、及び溶媒であるｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５．７Ｌ、８．０Ｌ／ｋｇ）を充填した。この混合物を、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２．０１Ｌ、１１．４ｍｏｌ、２．３０当量）を充填し、続いてｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（７００ｍＬ、１Ｌ／ｋｇ）を充填した。０～＋５℃で、メタンスルホニルクロリド（６８０ｍＬ、６．９６ｍｏｌ、１．４０当量）を、２．５時間かけて緩やかに添加した。この反応物を、３０分にわたり＋５℃で撹拌した。次いで、１５℃未満で、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ溶液；５．０Ｌ、７．０Ｌ／ｋｇ、１．０当量）を、３０分かけて添加した。この二相混合物を、＋２５℃まで温め、６時間撹拌し、次いで相を分離した。水層を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２．９Ｌ、４．０Ｌ／ｋｇ）で抽出した。まとめた有機相を、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ溶液；２．９Ｌ、４．０Ｌ／ｋｇ、０．６当量）で洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し（５．７ｍｏｌ／Ｌ溶液；２×１．４Ｌ、２×３．０Ｌ／ｋｇ）、水で洗浄した（１．４Ｌ、２．０Ｌ／ｋｇ）。この有機相を、減圧下で、総量２．９Ｌ（４．０Ｌ／ｋｇ）まで蒸留した。テトラヒドロフラン（２．９Ｌ、４．０Ｌ／ｋｇ）を添加し、この混合物を、減圧下で、総量２．９Ｌ（４．０Ｌ／ｋｇ）まで再度蒸留した。効力調整アッセイ収率は、９３～９７％であり、典型的なＧＣ純度は、９８．０Ａｒｅ％超であった。得られた化合物Ｌ（式中、ＬＧは、ＯＭｓである）のテトラヒドロフラン溶液は、このプロセスの次の工程でのそのままでの使用に好適であった。

化合物Ｍ（式中、Ａｒ^１は、ピリジニルである）の合成

２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－イル）チオ）ピリジン（化合物Ｍ、式中、Ａｒ^１は、ピリジニルである）：２０Ｌのガラス裏地のジャケット付き反応器に、２－チオピリジン（６３７ｇ、５．７３ｍｏｌ、１．０８当量）及びテトラヒドロフラン（１０．０Ｌ、９．０Ｌ／ｋｇ）を充填し、得られた混合物を、１５℃で３０分にわたり撹拌した。温度をＮＭＴ＋３０℃に維持しつつ、ナトリウム ｔｅｒｔｐ－ブトキシド（６１２ｇ、６．３７ｍｏｌ、１．２０当量）を、１時間かけて少量ずつ添加した。添加後、この反応混合物を加熱して、１時間かけて＋６８℃で緩やかに還流させた。この温度で、化合物Ｌ（式中、ＬＧは、ＯＭｓである）（１，０２０ｇ、５．３１ｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１．０Ｌ、１．０Ｌ／ｋｇ）溶液を、５時間かけて滴下した。この反応物を、さらに４時間にわたり撹拌した。この反応混合物を、＋６５～＋７５℃で大気圧にて蒸留して、溶媒 約６Ｌを除去した。この混合物を、＋２０℃まで冷却し、水（３．０Ｌ、３．０Ｌ／ｋｇ）及び酢酸エチル（５．０Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）を添加した。この混合物を、固体が全体として溶解するまで、＋２５℃で３０分にわたり撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３．０Ｌ、３．０Ｌ／ｋｇ）で抽出した。まとめた有機相を、水酸化ナトリウム水溶液で５回洗浄し（１ｍｏｌ／Ｌ溶液；５×２．２Ｌ、５×２．２Ｌ／ｋｇ）、次いで水で１回洗浄した（４．０Ｌ、４．０Ｌ／ｋｇ）。この有機層を、総量３Ｌまで真空蒸留した。メタノールを２回添加し（２×５．０Ｌ、２×５．０Ｌ／ｋｇ）、この混合物を、総量３Ｌまで蒸留した。抗力調整アッセイ収率は、６８～７５％であり、典型的なＬＣ純度は、９５．０Ａｒｅａ％超であった。得られた化合物Ｍ（式中、Ａｒ^１は、ピリジニルである）のメタノール溶液は、このプロセスの次の工程でのそのままでの使用に好適であった。

化合物Ｍ（式中、Ａｒ^１は、ピリジニルである）のサンプルを、ＮＭＲによる特性評価のために真空中で濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_１Ｓ_１＋Ｎａについての計算値：２３０．１、実測値：２３０．１。

化合物Ｎ（式中、Ａｒ^１は、ピリジニルである）の合成

２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－イル）スルホニル）ピリジン（化合物Ｎ、式中、Ａｒ^１は、ピリジニルである）：１０Ｌのガラス裏地のジャケット付き反応器に、化合物Ｍ（式中、Ａｒ^１は、ピリジニルである）（４６８ｇ、２．２６ｍｏｌ、１．００当量）を充填し、この混合物を、メタノールで（１．４Ｌ、３．０Ｌ／ｋｇ）で希釈した。酢酸（１３６ｇ、２．２６ｍｏｌ、１．００当量）を添加し、次いで、タングステン酸ナトリウム脱水和物（７５ｇ、０．２３ｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。この混合物を＋２５℃で撹拌し、温度をＮＭＴ＋２５℃に維持しつつ、過酸化水素（２７６ｇ、２．９４ｍｏｌ、１．３当量）を４．５時間かけて添加した。この添加が完了した後、この反応物を２４時間にわたり撹拌した。水（２．３４Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）を１時間かけて添加して、結晶化を誘発した。この結晶化混合物を、０℃まで冷却し、２時間にわたり撹拌した。次いで、この生成物を、０℃でろ別し、次いで、湿ったケーキを、＋２５℃で、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．２ｍｏｌ／Ｌ溶液；１．８７Ｌ、４．０Ｌ／ｋｇ、２．２６ｍｏｌ、１．００当量）との撹拌下にて洗浄した。この湿ったケーキを、水（１．８７Ｌ、４．０Ｌ／ｋｇ）との撹拌下で洗浄し、次いでヘプタン（１．８７Ｌ、４．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。生成物を、＋３０℃で真空下にて乾燥させて、化合物Ｎ（式中、Ａｒ^１は、ピリジニルである） ５３０ｇを、白色の結晶性固体として得た（９８％収率、９８．６ ＬＣ－Ａｒｅａ％純度、９９．８ｗ／ｗ％アッセイ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_１Ｓ_１＋Ｈについての計算値：２０８．３、実測値：２０８．３。ＩＲ（無溶媒）ｖｍａｘ ３０８６，２９８０，２９６６，２９３４，１４５０，１４２８，１３０４，１１０８，７９４，５９３，５４１。

化合物Ｚの合成

（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－スルホンアミド（化合物Ｚ）：１０Ｌのガラス裏地のジャケット付き反応器に、化合物Ｎ（式中、Ａｒ^１は、ピリジニルである）（３００ｇ、１．２５ｍｏｌ、１．００当量）及びナトリウムチオメトキシド（１０５ｇ、１．５０ｍｏｌ、１．２０当量）を充填した。脱気された溶媒であるｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３．３０Ｌ、１１．０Ｌ／ｋｇ）及びメタノール（３．００Ｌ、１．００Ｌ／ｋｇ）を添加し、得られた混合物を、ＨＰＬＣにより測定した場合に化合物Ｏの形成が完了するまで、１２時間にわたり＋３５℃で撹拌した。この反応物を＋２５℃まで冷却し、水（３．０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）を添加した。相を分離し、水相を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回洗浄した（２×１．５Ｌ、２×５．０Ｌ／ｋｇ）。有機層を、廃棄した。生成物に富む水層に、＋２５℃で４時間にわたり空気をバブリングして、残留するナトリウムチオメトキシドを消費させた。水層を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）で希釈した。この二相混合物に、酢酸ナトリウム三水和物（２００ｇ、１．５ｍｏｌ、１．２当量）及びヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（１７０ｇ、１．５ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この二相混合物を、ＬＣにより測定した場合に生成物である化合物Ｚへのスルフィネートの変換が完了するまで、２時間にわたり＋２５℃で撹拌した。塩化ナトリウム水溶液（５．５ｍｏｌ／Ｌ溶液、１．３５Ｌ、４．５Ｌ／ｋｇ）を添加し、この混合物を３０分にわたり撹拌した。相を分離し、水層を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回抽出した（２×１．３５Ｌ、２×４．５０Ｌ／ｋｇ）。まとめた有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ溶液；９００ｍＬ、３．０Ｌ／ｋｇ）、塩化ナトリウム水溶液（５．５ｍｏｌ／Ｌ溶液、６００ｍＬ、２．０Ｌ／ｋｇ）、及び水（６００ｍＬ、２．０Ｌ／ｋｇ）で順次洗浄した。この有機相を、＋４０～４５℃で低真空下にて、総量６００ｍＬまで蒸留した。溶媒であるｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．３５Ｌ、４．５０Ｌ／ｋｇ）を添加し、この混合物を、＋４０～＋４５℃で低真空下にて、総量６００ｍＬまで蒸留した。この溶液を、＋１５℃まで冷却し、ｎ－ヘプタン（１．５Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）を２時間かけて緩やかに添加して、結晶化を促進させた。スラリーを、０℃まで冷却し、３時間にわたり撹拌した。この生成物をろ別し、湿ったケーキをｎ－ヘプタン（６００ｍＬ、２．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。この生成物を、＋３０℃で真空下にて乾燥させて、化合物Ｚ １６８ｇを、白色の結晶性固体として得た（７６％収率、９９．８ ＬＣ－Ａｒｅａ％純度、９９．５％ＧＣ純度、１００．０ｗ／ｗ％アッセイ、９９．８％キラル－ＧＣ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ６．６９（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_７Ｈ_１５Ｎ_１Ｏ_２Ｓ_１＋Ｎａについての計算値：２００．１、実測値：２００．１。ＩＲ（無溶媒）ｖｍａｘ ３３２３，３２５５，２９８０，２９６２，１５５６，１４５２，１３１２，１１６５，１１１３７，９００，５９３，５４８，５１１。

Claims (80)

1. 化合物Ｚ
   

   

   又はその塩を合成する方法であって、
   （ａ）（２Ｓ，３Ｓ）－ブタン－２，３－ジオール、臭化物源、及び酢酸を混合して、化合物Ｉ
   

   

   を形成すること；
   （ｂ）化合物Ｉ、及び非求核塩基を混合して、化合物Ｊ
   

   

   を形成すること；
   （ｃ）化合物Ｊ、及びアリル求核試薬を混合して、化合物Ｋ
   

   

   を形成すること；
   （ｄ）化合物Ｋ、脱離基試薬、及びアミン塩基を混合して、化合物Ｌ
   

   

   （式中、ＬＧは、脱離基である）
   を形成すること；
   （ｅ）化合物Ｌ、非求核塩基、及びＡｒ^１－ＳＨを混合して、化合物Ｍ
   

   

   （式中、Ａｒ^１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員のヘテロアリールである）
   を形成すること；
   （ｆ）化合物Ｍを酸化させて、化合物Ｎ
   

   

   を形成すること；
   並びに
   （ｇ）化合物Ｎ、塩基、及びヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸を混合して、化合物Ｚを形成すること
   を含む方法。
2. 前記臭化物源は、ＨＢｒ、ＰＢｒ_３、又はこれらの組合せを含む、請求項１に記載の方法。
3. ＨＢｒは、２０ｗ／ｗ％～５０ｗ／ｗ％の量で酢酸中に存在する、請求項２に記載の方法。
4. ＨＢｒは、酢酸中に３３ｗ／ｗ％溶液として存在する、請求項３に記載の方法。
5. 工程（ａ）の前記混合を、－２０℃～１０℃の温度で行なう、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 工程（ａ）の前記混合を、１時間～２４時間にわたり行なう、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 工程（ａ）の前記混合を、１５時間～２０時間にわたり行なう、請求項６に記載の方法。
8. 工程（ｂ）は、モノエチレングリコールをさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 工程（ｂ）に関して、化合物Ｉと混合する前に、前記非求核塩基及びモノエチレングリコールを一緒に撹拌する、請求項８に記載の方法。
10. 前記非求核塩基及びモノエチレングリコールを、２５℃～４０℃の温度で一緒に撹拌する、請求項９に記載の方法。
11. 前記非求核塩基は、リチウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－アミレート、カリウムアミレート、又はこれらの組合せを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記非求核塩基は、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドを含む、請求項１１に記載の方法。
13. 工程（ｂ）の前記混合を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、又はこれらの組合せを含む有機溶媒中で行なう、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記有機溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む、請求項１３に記載の方法。
15. 工程（ｂ）の前記混合を、１０分～２時間にわたり行なう、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 工程（ｂ）の前記混合を、３０分にわたり行なう、請求項１５に記載の方法。
17. 工程（ｂ）の前記混合を、７０℃～１２０℃の温度で行なう、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記アリル求核試薬は、
    

    

    であり、Ｘは、ハロゲン化物である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. Ｘは、Ｃｌである、請求項１８に記載の方法。
20. 工程（ｃ）の前記混合を、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、又はこれらの組合せを含む有機溶媒中で行なう、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン及びＭＴＢＥを含む、請求項２０に記載の方法。
22. 化合物Ｊを、１時間～５時間かけて前記アリル求核試薬に滴下する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 工程（ｃ）の前記混合を、１時間～６時間にわたり行なう、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 工程（ｃ）の前記混合を、３時間にわたり行なう、請求項２３に記載の方法。
25. 工程（ｃ）の前記混合を、－２０℃～１０℃の温度で行なう、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 化合物Ｊ及び前記アリル求核試薬は、１：１．０５～１：３のモル比で存在する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 脱離基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシル、トシル、ノシル、又はトリフリルを含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記脱離基は、メシルである、請求項２７に記載の方法。
29. 前記脱離基試薬は、塩化メシル、塩化トシル、塩化ノシル、メタンスルホン酸無水物、パラトルエンスルホン酸無水物、又はこれらの組合せを含む、請求項２７又は２８に記載の方法。
30. 前記脱離基試薬は、塩化メシルである、請求項２９に記載の方法。
31. 工程（ｄ）の前記混合を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、又はこれらの組合せを含む有機溶媒中で行なう、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記有機溶媒は、テトラヒドロフランを含む、請求項３１に記載の方法。
33. 前記有機溶媒は、ジクロロメタンを含まない、請求項３１又は３２に記載の方法。
34. 前記脱離基試薬を、化合物Ｋ及び前記アミン塩基を含む溶液に添加する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記脱離基試薬を、２時間～３時間かけて前記溶液に添加し、次いで１０分～１時間にわたり撹拌する、請求項３４に記載の方法。
36. 工程（ｄ）の前記アミン塩基は、トリメチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、アニリン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、２，６－ルチジン、又はこれらの組合せを含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記アミン塩基は、トリエチルアミンを含む、請求項３６に記載の方法。
38. 工程（ｄ）の前記混合を、－１０℃～１０℃の温度で行なう、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記脱離基は、化合物Ｋを基準として、１．２～２モル当量で存在する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記アミン塩基は、化合物Ｋを基準として、１．８～３．３モル当量で存在する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 工程（ｅ）に関して、化合物Ｌを、Ａｒ^１－ＳＨ及び前記非求核塩基を含む混合物に添加する、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 化合物Ｌを、３～６時間かけて滴下する、請求項４１に記載の方法。
43. 工程（ｅ）の前記非求核塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド（「ＨＭＤＳ」）、ナトリウムＨＭＤＳ、カリウムＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウム ｔｅｒｔ－アミレート、ナトリウム ｔｅｒｔ－アミレート、カリウム ｔｅｒｔ－アミレート、又はこれらの組合せを含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記非求核塩基は、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、又はナトリウム ｔｅｒｔ－アミレートを含む、請求項４３に記載の方法。
45. 化合物Ｌ及び工程（ｅ）の前記非求核塩基は、１：１．１～１：４のモル比で存在する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
46. Ａｒ^１は、
    

    

    からなる群から選択される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
47. Ａｒ^１は、
    

    

    である、請求項４６に記載の方法。
48. 化合物Ｌ及びＡｒ^１－ＳＨは、１：１．０５～１：２．５のモル比で存在する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 化合物Ｌ、Ａｒ^１－ＳＨ、及び非求核塩基の工程（ｅ）の前記混合を、３時間～５時間にわたり行なう、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
50. 工程（ｅ）の前記混合を、６０℃～８０℃の温度で行なう、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
51. 工程（ｆ）の前記酸化の前に、化合物Ｍを、水酸化ナトリウム水溶液で３～５回洗浄する、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 工程（ｆ）の前記酸化が、化合物Ｍと、酸化触媒及び過酸化水素とを混合することを含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記酸化触媒は、タングステン酸ナトリウム脱水和物、３－クロロ過安息香酸、又はこれらの組合せである、請求項５２に記載の方法。
54. 前記酸化触媒は、タングステン酸ナトリウム脱水和物である、請求項５３に記載の方法。
55. 化合物Ｍ及び前記酸化触媒は、１：０．０５～１：０．５のモル比で存在する、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記酸化が、酢酸を混合することをさらに含む、請求項５２～５５のいずれか一項に記載の方法。
57. 化合物Ｍ及び過酸化水素は、１：１．３～１：５のモル比で存在する、請求項５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
58. 工程（ｆ）の前記酸化を、溶媒中で行なう、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記溶媒は、メタノール又はエタノールを含む、請求項５８に記載の方法。
60. 過酸化水素を添加する前に、化合物Ｍ、前記酸化触媒、及び酢酸を混合する、請求項５２～５９のいずれか一項に記載の方法。
61. 過酸化水素を、３時間～５時間かけて添加する、請求項６０に記載の方法。
62. 工程（ｆ）の前記酸化を、２０℃～２５℃の温度で行なう、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
63. 工程（ｇ）に関して、ヒドロキシルアミノ－Ｏ－硫酸と混合する前に、化合物Ｎ及び前記塩基を溶媒中で一緒に混合して、中間体化合物Ｏ
    

    

    （式中、Ｑは、アルカリ金属カチオンである）
    を形成する、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
64. 化合物Ｎ及び前記塩基の前記混合を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、又はこれらの組合せを含む溶媒中で行なう、請求項６３に記載の方法。
65. 前記溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びメタノールを含む、請求項６４に記載の方法。
66. 化合物Ｎ及び前記塩基の前記混合を、２５℃～５０℃の温度で行なう、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記塩基は、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムメトキシド、メタノール、及び炭酸カリウム、又はこれらの組合せを含む、請求項６３～６６のいずれか一項に記載の方法。
68. 前記塩基は、ナトリウムチオメトキシドである、請求項６７に記載の方法。
69. ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸を、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、又はこれらの組合せと共に、前記中間体化合物Ｏに添加する、請求項６３～６８のいずれか一項に記載の方法。
70. ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸を、酢酸ナトリウム三水和物と共に前記中間体化合物Ｏに添加する、請求項６９に記載の方法。
71. 前記中間体化合物Ｏ、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの前記混合を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、又はこれらの組合せを含む溶媒中で行なう、請求項７０に記載の方法。
72. 前記中間体化合物Ｏ、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの前記混合を、３０分～４時間にわたり行なう、請求項６３～７１のいずれか一項に記載の方法。
73. 前記中間体化合物Ｏ、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの前記混合を、２時間にわたり行なう、請求項７２に記載の方法。
74. 前記中間体化合物Ｏ、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸、及び酢酸ナトリウムの前記混合を、２５℃～５０℃の温度で行なう、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。
75. 化合物Ｚを結晶化させることをさらに含む請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
76. 前記結晶化が、化合物Ｚの溶液を４０℃～４５℃まで加熱すること、次いで、前記溶液を１０℃～１５℃まで冷却すること、及び前記冷却した溶液に結晶化溶媒を添加して化合物Ｚの結晶を形成することを含む、請求項７５に記載の方法。
77. 前記化合物Ｚの溶液は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含み、前記結晶化溶媒は、ヘプタンを含む、請求項７６に記載の方法。
78. 前記化合物Ｚの溶液は、メタノールを含み、前記結晶化溶媒は、水を含む、請求項７６に記載の方法。
79. 前記方法は、化合物Ｚを使用して、化合物Ａ１
    

    

    又はその塩若しくは溶媒和物を合成することをさらに含む、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
80. 前記方法は、化合物Ｚを使用して、化合物Ａ２
    

    

    又はその塩若しくは溶媒和物を合成することをさらに含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載の方法。