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KR20220162642A - 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체 및 이를 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 불소-치환 플라보노이드 유도체 및 이를 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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KR20220162642A
KR20220162642A KR1020220066791A KR20220066791A KR20220162642A KR 20220162642 A KR20220162642 A KR 20220162642A KR 1020220066791 A KR1020220066791 A KR 1020220066791A KR 20220066791 A KR20220066791 A KR 20220066791A KR 20220162642 A KR20220162642 A KR 20220162642A
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KR
South Korea
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chromen
hydroxyphenyl
methyl
oxo
benzoate
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Ceased
Application number
KR1020220066791A
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English (en)
Inventor
변영주
전영호
안명환
최도영
손상현
김은지
김호순
Original Assignee
주식회사 에즈큐리스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 에즈큐리스 filed Critical 주식회사 에즈큐리스
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Abstract

본 발명은 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물은 TSLP에 의한 세포 내 신호 전달을 제어하여 세포내 STAT5의 인산화를 억제하는 효과를 발휘하고 TSLP와 TSLP 수용체와의 반응에 대하여 우수한 저해 효과를 나타냄으로써, 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 불소-치환 플라보노이드 유도체 및 이를 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel fluoro-substituted flavonoid derivative and pharmaceutical composition for preventing or treating allergic diseases comprising the same}
본 발명은 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 알러지성 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체에 관한 것이다.
알러지성 염증 질환의 치료에 사용되는 기관지 확장제 혹은 항염증제는 대증 요법 위주로 적용되는 약물로서 증상 완화에 일시적으로는 효과를 볼 수 있지만, 알러지 질환의 근본적인 단계에서의 제어가 불가능하여 질병을 근원적으로 치료하지 못한다는 단점을 갖는다. 기관지 천식, 아토피성 피부질환, 알러지성 비염 등의 환경 질환은 면역 질환으로 알려져 있고, Th2 세포는 알러지 반응을 유발하는데 중추적인 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. CD4 T 세포가 림프구에서 항원에 자극을 받을 때 동시에 인식하는 사이토카인 (cytokine)에 따라서 여러 종류의 Th 세포로 분화가 가능하며, 이때 인식하는 사이토카인이 흉선 기질 림프단백질 (thymic stromal lymphoprotein, TSLP) 또는 IL-4 등과 같은 타입 2 사이토카인일 경우에 이러한 세포들은 Th2로 분화하여 알러지 반응을 유발한다.
이러한 다양한 사이토카인들에는 TSLP, IL-25, IL-33 등이 포함되며, 이 중에서도 특히 TSLP가 가장 효과적인 역할을 하는 것으로 예상되고 있다. 예를 들어, 동물 모델에서 TSLP의 분비를 억제하면 Th2 세포의 생성 및 활성이 어려워 동물이 질병을 유발하지 않는 것으로 밝혀진 바도 있으며, 질병이 진행중인 동물들에서도 TSLP를 억제하면 질병이 치료되는 것으로 보고된 바 있다. 종합하면, TSLP는 Th2 세포의 분화 및 활성화에 모두 작용을 하는 중요한 사이토카인으로서, 이를 제어하는 것이 알러지 질환 치료에 중요한 것으로 인식되고 있다.
미국특허 US 8242130 B2 (2012.08.14)
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환 치료제로 사용 가능한 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 TSLP (thymic stromal lymphoprotein) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체를 유효성분으로 포함하는, 천식, 알레르기 비염, 만성 부비동염, 알레르기성 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 만성 자발성 두드러기 및 아나필락시스 중에서 선택되는 1 이상의 알러지성 질환; 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 면역성 혈소판 감소증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 염증성 장질환 및 원발성 담즙성 담관염 중에서 선택되는 1 이상의 자가면역질환; 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 천식, 알레르기 비염, 만성 부비동염, 알레르기성 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 만성 자발성 두드러기 및 아나필락시스 중에서 선택되는 1 이상의 알러지성 질환; 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 면역성 혈소판 감소증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 염증성 장질환 및 원발성 담즙성 담관염 중에서 선택되는 1 이상의 자가면역질환; 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 천식, 알레르기 비염, 만성 부비동염, 알레르기성 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 만성 자발성 두드러기 및 아나필락시스 중에서 선택되는 1 이상의 알러지성 질환; 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 면역성 혈소판 감소증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 염증성 장질환 및 원발성 담즙성 담관염 중에서 선택되는 1 이상의 자가면역질환; 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 (medicament)를 제조하기 위한, 상기 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체의 용도(use)를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체를 포함하는 알러지성 질환의 증상 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 Ⅰ>
Figure pat00001
상기 식에서,
Ra 및 Rb는 수소이거나 서로 연결되어 단일결합을 형성하고,
X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 또는 OCO-알킬이고,
Z는 수소, 할로겐, 또는 OCO-알킬이고,
R1은 수소, C1-C4 알콕시, 히드록시, 또는 COO-Rc이고,
R2는 수소 또는 COO-Rc이고,
상기 Rc는 수소, 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 TSLP (thymic stromal lymphoprotein) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 천식, 알레르기 비염, 만성 부비동염, 알레르기성 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 만성 자발성 두드러기 및 아나필락시스 중에서 선택되는 1 이상의 알러지성 질환; 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 면역성 혈소판 감소증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 염증성 장질환 및 원발성 담즙성 담관염 중에서 선택되는 1 이상의 자가면역질환; 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 천식, 알레르기 비염, 만성 부비동염, 알레르기성 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 만성 자발성 두드러기 및 아나필락시스 중에서 선택되는 1 이상의 알러지성 질환; 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 면역성 혈소판 감소증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 염증성 장질환 및 원발성 담즙성 담관염 중에서 선택되는 1 이상의 자가면역질환; 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 질환의 예방 또는 치료방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 천식, 알레르기 비염, 만성 부비동염, 알레르기성 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 만성 자발성 두드러기 및 아나필락시스 중에서 선택되는 1 이상의 알러지성 질환; 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 면역성 혈소판 감소증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 염증성 장질환 및 원발성 담즙성 담관염 중에서 선택되는 1 이상의 자가면역질환; 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 (medicament)를 제조하기 위한 용도(use)가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 알러지성 질환의 증상 개선용 건강기능식품 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물은 TSLP (thymic stromal lymphoprotein)에 의한 세포 내 신호 전달을 제어하여 세포내 STAT5의 인산화를 억제하는 효과를 발휘하고 TSLP와 TSLP 수용체와의 반응에 대하여 우수한 저해 효과를 나타냄으로써, 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 바이칼레인의 시간에 따른 산화를 나타낸 1H 1D NMR 스펙트럼이다.
도 2는 바이칼레인의 산화에 의해 생성되는 바이칼레인 퀴논 (Baicalein quinone)을 나타낸 것이다.
도 3은 NMR을 활용하여 화합물 5e의 안정성을 평가한 결과이다.
도 4는 TSLP와 TSLP 수용체 (TSLPR) 결합의 억제를 측정하는 ELISA실험 방법을 개략적으로 나타낸 모식도이다.
도 5는 화합물 7의 IC50 값을 측정한 용량-반응 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure pat00002
상기 식에서,
Ra 및 Rb는 수소이거나 서로 연결되어 단일결합을 형성하고,
X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 또는 OCO-알킬이고,
Z는 수소, 할로겐, 또는 OCO-알킬이고,
R1은 수소, C1-C4 알콕시, 히드록시, 또는 COO-Rc이고,
R2는 수소 또는 COO-Rc이고,
상기 Rc는 수소, 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 명세서를 통하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로서, 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, C1-C10　알킬이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 아세틸렌, 비닐, 트리플루오로메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 나타낸다.
일 구현예에서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물은 하기 화학식 Ⅰa로 표시되는 화합물일 수 있다.
<화학식 Ⅰa>
Figure pat00003
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 할로겐이고,
Z는 수소 또는 할로겐이고,
R1은 수소, C1-C4 알콕시, 히드록시, 또는 COO-Rc이고,
R2는 수소 또는 COO-Rc이고,
상기 Rc는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
일 구현예에서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물은 하기 화학식 Ⅰb로 표시되는 화합물일 수 있다.
<화학식 Ⅰb>
Figure pat00004
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 또는 OCO-알킬이고,
Z는 수소, 할로겐, 또는 OCO-알킬이고,
R1은 수소, C1-C4 알콕시, 히드록시, 또는 COO-Rc이고,
R2는 수소 또는 COO-Rc이고,
상기 Rc는 수소, 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
일 구현예에서, 상기 X 및 Y는 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, F, Cl, 히드록시, 또는 아세테이트일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Z는 수소, F, 또는 아세테이트일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R1은 수소, 메톡시, 히드록시, 카르복실, 또는 메틸 카르복실레이트일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 R2는 수소, 카르복실, 또는 메틸 카르복실레이트일 수 있다.
본 발명에 따른 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
(E)-1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3a),
(E)-1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3b),
(E)-1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3c),
(E)-1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3d),
(E)-1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3e),
(E)-1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3f),
(E)-1-(2,4-다이플루오로-6-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3g),
(E)-1-(2,4-다이플루오로-6-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3h),
(E)-1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3i),
(E)-1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3j),
(E)-1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3k),
(E)-메틸 3-(3-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3l),
(E)-메틸 4-(3-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3m),
(E)-1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3n),
(E)-1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3o),
(E)-1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3p),
(E)-메틸 3-(3-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3q),
(E)-메틸 4-(3-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3r),
(E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3s),
(E)-메틸 4-(3-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3t),
(E)-메틸 3-(3-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3u),
(E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3v),
(E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3w),
(E)-메틸 4-(3-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3x),
(E)-메틸 3-(3-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3y),
(E)-메틸 4-(3-(2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3z),
7-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4a),
7-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4b),
6-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4c),
6-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4d),
5-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4e),
5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4f),
5,7-다이플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4g),
5,7-다이플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4h),
6,7-다이플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4i),
6,7-다이플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4j),
메틸 3-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4k),
메틸 4-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4l),
6,7-다이클로로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4m),
6,7-다이클로로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4n),
메틸 3-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4o),
메틸 4-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4p),
6,7-다이메톡시-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4q),
메틸 4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4r),
메틸 3-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4s),
6,7-다이메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4t),
2-(4-메톡시페닐)-6,7-다이메틸-4H-크로멘-4-온 (4u),
메틸 4-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4v),
메틸 3-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4w),
메틸 4-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4x),
7-플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5a),
6-플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5b),
5-플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5c),
5,7-다이플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5d),
3-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5e),
4-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5f),
6,7-다이플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5g),
3-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5h),
4-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5i),
6,7-다이히드록시-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (5j),
4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5k),
3-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5l),
2-(4-히드록시페닐)-6,7-다이메틸-4H-크로멘-4-온 (5m),
4-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5n),
3-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5o),
4-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5p),
4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-5,6,7-트리일 트리아세테이트 (7).
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질 대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염의 형태를 의미한다. 상기 약학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 불소-치환 플라보노이드 유도체는 이하 설명될 반응식 1 및 반응식 2에 따라 합성할 수 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법으로 예시된 반응식 1 및 2의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 한정하는 것은 아니다. 반응식 1 및 반응식 2의 제조방법은 예시일 뿐이며, 특정 치환체에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 TSLP (thymic stromal lymphoprotein) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 천식, 알레르기 비염, 만성 부비동염, 알레르기성 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 만성 자발성 두드러기 및 아나필락시스 중에서 선택되는 1 이상의 알러지성 질환; 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 면역성 혈소판 감소증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 염증성 장질환 및 원발성 담즙성 담관염 중에서 선택되는 1 이상의 자가면역질환; 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 천식, 알레르기 비염, 만성 부비동염, 알레르기성 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 만성 자발성 두드러기 및 아나필락시스 중에서 선택되는 1 이상의 알러지성 질환; 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 면역성 혈소판 감소증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 염증성 장질환 및 원발성 담즙성 담관염 중에서 선택되는 1 이상의 자가면역질환; 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 천식, 알레르기 비염, 만성 부비동염, 알레르기성 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 만성 자발성 두드러기 및 아나필락시스 중에서 선택되는 1 이상의 알러지성 질환; 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 면역성 혈소판 감소증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 염증성 장질환 및 원발성 담즙성 담관염 중에서 선택되는 1 이상의 자가면역질환; 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 (medicament)를 제조하기 위한 용도(use)를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 알러지성 질환의 증상 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 첨가제는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 크림제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 함유되는 유효성분의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 유효성분 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며, 환자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 유효성분은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 피부, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 합성예, 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 합성예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
합성예 1. 플라보노이드 화합물 합성의 전반적 공정
하기 반응식 1에 플라보노이드 유도체(5a-5p)의 합성 과정을 나타내었다.
<반응식 1>
Figure pat00005
[시약 및 조건: (i) a. 2a-2d의 경우 아세틸 클로라이드, 피리딘, CH2Cl2, 실온, 30분 또는 2e-2f의 경우 아세틸 클로라이드, 아세트산 무수물, 110 ℃, 3시간; b. AlCl3, 120 ℃-150 ℃, 10분-3시간; (ii) 3a-3h에 대하여는 적절한 알데히드, Ba(OH)2, MeOH (또는 EtOH), 40 ℃-50 ℃, 1시간-17시간, 44%-95% 수율 또는 3i-3z에 대하여는 적절한 알데히드, 25%(w/v) NaOMe 용액, THF, 실온, 5시간-12시간, 12%-97% 수율; (iii) 4a-4x에 대하여는 I2, DMSO, 100 ℃-110 ℃, 6시간-24시간, 47%-97% 수율; (iv) 5a-5d, 5g, 5j, 및 5m에 대하여는 CH2Cl2 중 1.0 M BBr3, CH2Cl2, 50 ℃, 14 시간-18 시간, 13%-97% 수율 또는 5e-5f, 5h-5i, 5k-5l 및 5n-5p에 대하여는 1 N NaOH, MeOH, 70 ℃-80 ℃, 1시간-4시간, 49%-78% 수율.]
반응식 1에는 화합물 중 페닐 링 2개 각각에 다양한 작용기가 치환된 플라보노이드 유도체의 합성 과정이 설명되어 있다. 아세토페논(acetophenone) 화합물인 2a-2c 및 2g-2i의 경우 상업적으로 입수 가능하며 출발 물질로 사용되었다. 그러나, 치환기가 2개인 화합물 2d-2f는 2단계를 거쳐 합성되었다(반응식 1 참조). 또한, 출발물질 1a를 상온에서 다이클로로메탄 중 피리딘의 존재 하에서 아세틸 클로라이드와 반응시켰다. TLC로 반응의 진행을 모니터링한 후, 반응 혼합물에 염화알루미늄을 첨가하고 150 ℃에서 후속 반응을 수행하여 화합물 2d를 얻었다. 한편, 3,4-다이플루오로페놀 (1b) 및 3,4-다이클로로페놀 (1c)을 110 ℃에서 아세트산 무수물 중 아세트산나트륨과 반응시켰다. 정제 후 아세틸화 화합물을 다이클로로메탄에 녹이고 염화알루미늄을 조금씩 첨가하여 120 ℃에서 교반하였다. TLC로 반응 진행 상황을 모니터링한 후 10% HCl로 중화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2e 및 2f를 얻었다. 화합물 3a-3z는 화합물 2a-2i를 적절한 알데히드와 반응시키는 클레이젠-슈미트 (Claisen-Schmidt) 축합 반응을 통해 얻었으며, 3a-3h에 대하여는 메탄올(또는 에탄올) 중 수산화바륨과 40 ℃-50 ℃에서 1시간-17시간 동안, 또는 3i-3z에 대하여는 THF 중 25% (w/v) NaOMe 용액에서 0℃에서 실온까지 12시간 동안 반응시켰다. 화합물 4a-4h는 6시간-24시간 동안 110 ℃에서 DMSO 중 화합물 3a-3h를 요오드와 반응시켜 분자내 고리화(intramolecular cyclization)를 통해 47%-97% 수율로 얻었다. 화합물 5a-5d, 5g, 5j 및 5m은 화합물 4b, 4d, 4f, 4h, 4j, 4q 및 4u를 14시간 내지 20시간 동안 다이클로로메탄 중 삼브롬화붕소(boron tribromide)와 반응시켜 13% 내지 97% 수율로 수득하였다. 화합물 5e-5f, 5h-5i, 5k-5l 및 5n-5p는 화합물 4k-4l, 4o-4p, 4r-4s 및 4v-4x를 70 ℃에서 1시간-4시간 동안MeOH 중 1 N NaOH와 반응시켜 49%-78% 수율로 얻었다.
하기 반응식 2에 아세틸 치환 플라보노이드(7)의 합성 과정을 나타내었다.
<반응식 2>
Figure pat00006
[시약 및 조건: (i) 아세틸 클로라이드, 다이이소프로필에틸아민, DMF, 0 ℃ 내지 실온, 15시간, 93% 수율.]
반응식 2에는 A 고리의 아세틸기를 갖는 플라보노이드 유도체의 합성 과정이 나타나 있다. 5,6,7-트리히드록시플라본 (6) [Trihydroxyflavone (6)]은 상업적으로 입수 가능하며 출발 물질로 사용되었다. 5,6,7-트리히드록시플라본 (6)을 0℃ 내지 실온에서 DMF에서 염기로서 다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 아세틸 클로라이드와 반응시켰다. TLC로 반응 진행 상황을 모니터링한 후, 이를 톨루엔으로 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7을 93% 수율로 얻었다.
합성예 2. 화합물 3a-3z 에 대한 공통 합성 과정
메탄올(MeOH) 또는 에탄올(EtOH) 중 치환된 아세토페논 화합물(2a-2d)의 교반된 용액에 실온에서 수산화바륨(barium hydroxide, 2.0당량) 및 적절한 알데히드(1.2당량)를 첨가하였다. TLC 분석으로 완전한 전환이 확인될 때까지(일반적으로 1시간 내지 20시간) 반응 혼합물을 아르곤 하에 40 ℃ 내지 50 ℃에서 교반하고, 아세트산(1.5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(30 mL) 및 H2O(30 mL)로 추출하여 3a-3h을 얻었다. 다른 방법으로, THF 중 치환된 아세토페논 화합물(2e-2i)의 교반된 용액에 아르곤 하에 0℃에서 25%(w/v) 나트륨 메톡사이드 용액(1.2 당량-1.4 당량)을 첨가하였다. 20분 후, 적절한 알데하이드(1.2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, TLC 분석으로 완전한 전환이 확인될 때까지(일반적으로 12시간) 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하고 EtOAc, 3N HCl 용액 및 NH4Cl 용액으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 3i-3z를 얻었다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3a-3z를 얻었다.
실시예 1. (E)-1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3a) [ (E)-1-(4-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one (3a)]
화합물 3a는 1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(2a; 200 mg, 1.3 mmol) [1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethan-1-one], 벤즈알데히드(159 μL, 1.6 mmol) 및 수산화바륨(446 mg, 2.6 mmol)을 사용하여 메탄올(8.0 mL) 중에서 50 ℃에서 1시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 72% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.2 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 2.6 Hz and J = 10.3 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H).
실시예 2. (E)-1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3b) [ (E)-1-(4-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (3b)]
화합물 3b는 1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(2a; 200 mg, 1.3 mmol), p-아니스알데히드(p-anisaldehyde, 190 μL, 1.6 mmol) 및 수산화바륨(445 mg, 2.6 mmol)을 사용하여 메탄올(10 mL) 중에서 50 ℃에서 17시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 44% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.33 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 2.5 Hz and J = 10.3 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).
실시예 3. (E)-1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3c) [ (E)-1-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one (3c)]
화합물 3c는 1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에탄-1-온(2b; 200 mg, 1.3 mmol), 벤즈알데히드(159 μL, 1.6 mmol) 및 수산화바륨(446 mg, 2.6 mmol)을 사용하여 메탄올(8.0 mL) 중에서 50 ℃에서 1시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1H), 7.95 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 3.0 Hz and J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.0 (dd, J = 4.6 Hz and J = 9.1 Hz, 1H).
실시예 4. (E)-1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3d) [ (E)-1-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (3d)]
화합물 3d는 1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)에탄-1-온 (2b; 200 mg, 1.3 mmol), p-아니스알데히드(190 μL, 2.6 mmol) 및 수산화바륨(445 mg, 2.6 mmol)을 사용하여 메탄올(10 mL) 중에서 40℃에서 4시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 76% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 12.65 (s, 1H), 7.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 2.9 Hz and J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 3H), 3.88 (s, 3H).
실시예 5. (E)-1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3e) [ (E)-1-(2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one (3e)]
화합물 3e는 1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)에탄-1-온(2c; 166 μL, 1.3 mmol), 벤즈알데히드(159 μL, 1.6 mmol) 및 수산화바륨(446 mg, 2.6 mmol)을 사용하여 메탄올(8.0 mL)중에서 50 ℃에서 3시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 3.5 Hz and J = 16.0 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 4H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71-6.61 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 192.49, 164.68, 163.74, 162.05, 145.72, 136.07, 135.98, 134.66, 131.00, 129.04, 128.86, 125.39, 125.28, 114.47, 106.40, 106.23. HRMS m/z calculated for C15H11FO2 [M-H]- : 241.0670; found : 241.0681.
실시예 6. (E)-1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3f) [ (E)-1-(2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (3f)]
화합물 3f는 1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)에탄-1-온(2c; 200 mg, 1.3 mmol), p-아니스알데히드(190 μL, 1.6 mmol) 및 수산화바륨(445 mg, 2.6 mmol)을 사용하여 메탄올(10 mL) 중에서 50 ℃에서 6시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 3.4 Hz and J = 15.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (dd, J =1.8 Hz and J = 15.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.3 Hz and J = 12.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 192.35, 164.68, 163.72, 162.13, 162.02, 145.77, 135.75, 135.67, 130.80, 130.78, 127.45, 122.99, 122.88, 114.55, 114.53, 114.40, 110.73, 110.63, 106.34, 106.18, 55.47. HRMS m/z calculated for C16H16F1O3 [M-H]- : 271.0776; found : 271.0780.
실시예 7. (E)-1-(2,4-다이플루오로-6-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3g) [ (E)-1-(2,4-Difluoro-6-hydroxyphenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one (3g)]
화합물 3g는 1-(2,4-다이플루오로-6-히드록시페닐)에탄-1-온(2d; 200 mg, 1.2 mmol), 벤즈알데히드(142 μL, 1.4 mmol) 및 수산화바륨(398 mg, 2.3 mmol)을 사용하여 메탄올(8.0 mL) 중에서 50 ℃에서 2시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 95% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 3.3 Hz and J = 15.4 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 2.2 Hz and J = 15.4 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 191.64, 191.60, 167.64, 166.78, 166.71, 165.09, 164.98, 163.39, 163.28, 146.20, 134.53, 131.13, 129.07, 128.88, 124.78, 124.67, 101.59, 101.43, 101.41, 96.27, 96.08, 95.90. HRMS m/z calculated for C15H10F2O2 [M-H]- : 259.0576; found : 259.0587.
실시예 8. (E)-1-(2,4-다이플루오로-6-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3h) [ (E)-1-(2,4-Difluoro-6-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (3h)]
화합물 3h는 1-(2,4-다이플루오로-6-히드록시페닐)에탄-1-온(2d; 200 mg, 1.2 mmol), p-아니스알데히드(169 μL, 1.4 mmol) 및 수산화바륨(398 mg, 2.3 mmol)을 사용하여 메탄올(8.0 mL) 중에서 50 ℃에서 3시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 85% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 3.5 and J = 15.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 1.9 Hz and J = 15.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.39, 162.23, 146.22, 130.82, 127.30, 122.29, 122.17, 114.55, 101.47, 101.34, 96.13, 95.94, 55.46. HRMS m/z calculated for C16H12F2O5 [M-H]- : 289.0682; found : 289.0696.
실시예 9. (E)-1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3i) [ (E)-1-(4,5-Difluoro-2-hydroxyphenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one (3i)]
화합물 3i는 1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)에타논(2e; 200 mg, 1.2 mmol), 벤즈알데히드(142 μL, 1.7 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(397.8 μL, 1.7 mmol)을 사용하여 THF(7.5 mL) 중에서 실온에서 24시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 57% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 n-헥산으로 재결정하여 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 15.0 Hz), 7.73 (dd, J = 9.0 Hz and J = 10.2 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 6.6 Hz and J = 11.4 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 192.02, 161.41, 156.36, 156.27, 146.61, 134.23, 131.35, 129.16, 128.83, 119.36, 116.97, 116.95, 116.85, 107.11, 106.99. HRMS m/z calculated for C15H10F2O2 [M-H]- : 259.0576; found : 259.0587.
실시예 10. (E)-1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3j) [ (E)-1-(4,5-Difluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (3j)]
화합물 3j는 1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)에타논(2e; 300 mg, 1.7 mmol), p-아니스알데히드(254 μL, 2.6 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(596.8 μL, 2.6 mmol)을 사용하여 THF(11 mL) 중에서 실온에서 5시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 90% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 n-헥산으로 재결정하여 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7 Hz and J = 10.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 6.6 Hz and J = 11.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 192.02, 161.41, 156.36, 156.27, 146.61, 134.23, 131.35, 129.16, 12.83, 119.36, 116.97, 116.95, 116.5, 107.11, 106.9. HRMS m/z calculated for C16H12F2O3 [M-H]- : 289.0682; found : 289.0695.
실시예 11. (E)-1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3k) [ (E)-1-(4,5-Difluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one (3k)]
화합물 3k는 1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)에테논(2e; 300 mg, 1.7 mmol), 하이드록시벤즈알데하이드(173 mg, 2.6 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(398 μL, 2.6 mmol)을 사용하여 THF(7.5 mL) 중에서 실온에서 50 ℃로 24시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 12% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.15 (dd, J = 9.0 Hz and J =11.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 3H).
실시예 12. (E)-메틸 3-(3-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3l) [ (E)-Methyl 3-(3-(4,5-difluoro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate (3l)]
화합물 3l은 1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)에타논(2e; 150 mg, 0.87 mmol), 메틸-3-포르밀벤조에이트(methyl-3-formylbenzoate, 171 mg, 1.3 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(298 μL, 1.3 mmol)을 사용하여 THF(5.7 mL) 중에서 실온에서 5시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 23% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 EtOH로 재결정하여 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.44 (brs, 1H), 8.24 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.2 Hz and J = 16.2 Hz, 2H), 8.03-7.91 (m, 3H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 6.6 Hz and J = 11.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
실시예 13. (E)-메틸 4-(3-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3m) [ (E)-Methyl 4-(3-(4,5-difluoro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate (3m)]
화합물 3m은 1-(4,5-다이플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(2e; 350 mg, 2.0 mmol), 메틸 테레프탈알데하이드레이트(methyl terephthalaldehydate, 400 mg, 3.0 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(696 μL, 3.0 mmol)를 사용하여 THF(13 mL) 중에서 실온에서 5시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 28% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 3H), 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 6.6 Hz and J = 10.8 Hz, 1H), 3.97 (s 3H).
실시예 14. (E)-1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3n) [ (E)-1-(4,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one (3n)]
화합물 3n은 1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)에타논(2f; 150 mg, 0.73 mmol), 벤즈알데히드(89.4 μL, 1.1 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(250 μL, 1.1 mmol)을 사용하여 THF(4.8 mL) 중에서 실온에서 5시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 73% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 n-헥산으로 재결정하여 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.98 (d, J = 15.6, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.18 (s, 1H).
실시예 15. (E)-1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3o) [ (E)-1-(4,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (3o)]
화합물 3o는 1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)에타논(2f; 300 mg, 1.5 mmol), p- 아니스알데히드(213 μL, 2.2 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(501 μL, 2.2 mmol)을 사용하여 THF(9.6 mL) 중에서 실온에서 5시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 82% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 n-헥산으로 재결정하여 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 15.3 Hz, H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
실시예 16. (E)-1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3p) [ (E)-1-(4,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one (3p)]
화합물 3p는 1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)에타논(2f; 200 mg, 0.98 mmol), 하이드록시벤즈알데하이드(182 mg, 1.5 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(334 μL, 1.5 mmol)을 사용하여 THF(6.3 mL) 중에서 실온에서 70 ℃로 24시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 15% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 17. (E)-메틸 3-(3-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3q) [ (E)-Methyl 3-(3-(4,5-dichloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate (3q)]
화합물 3q는 1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)에타논(2f; 150 mg, 0.73 mmol), 메틸-3-포르밀벤조에이트(144 mg, 1.1 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(250 μL, 1.1 mmol)을 사용하여 THF(4.75 mL) 중에서 실온에서 5시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 42% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 EtOH로 재결정하여 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
실시예 18. (E)-메틸 4-(3-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3r) [ (E)-Methyl 4-(3-(4,5-dichloro-2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate (3r)]
화합물 3r은 1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)에타논(2f; 350 mg, 1.7 mmol), 메틸 테레프탈알데하이드레이트(336 mg, 2.6 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(585 μL, 2.6 mmol)을 사용하여 THF(11 mL) 중에서 실온에서 5시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 59% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
실시예 19. (E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3s) [ (E)-1-(2-Hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one (3s)]
화합물 3s는 2'-히드록시-4',5'-다이메톡시아세토페논(2g; 300 mg, 1.5 mmol), 벤즈알데히드(188 μL, 1.8 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(510 μL, 2.1 mmol)을 사용하여 THF(10 mL) 중에서 실온에서 12시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 주황색 분말로서 97% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
실시예 20. (E)-메틸 4-(3-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3t) [ (E)-Methyl 4-(3-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate (3t)]
화합물 3t는 2'-히드록시-4',5'-다이메톡시아세토페논(2g; 1.0 g, 5.1 mmol), 메틸 테레프탈알데하이드레이트(1.0 g, 6.1 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(1.4 mL, 6.1 mmol)을 사용하여 THF(40 mL) 중에서 실온에서 12시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 50% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 9H).
실시예 21. (E)-메틸 3-(3-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3u) [ (E)-Methyl 3-(3-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate (3u)]
화합물 3u는 2'-히드록시-4',5'-다이메톡시아세토페논(2g; 600 mg, 3.1 mmol), 메틸 3-포르밀벤조에이트(602 mg, 3.7 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(0.84 mL, 3.7 mmol)을 사용하여 THF(40 mL) 중에서 실온에서 12시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 22% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
실시예 22. (E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3v) [ (E)-1-(2-Hydroxy-4,5-dimethylphenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one (3v)]
화합물 3v는 2'-히드록시-4',5'-다이메틸아세토페논(2h; 300 mg, 1.8 mmol), 벤즈알데히드(0.22 mL, 2.2 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(0.6 mL, 2.6 mmol)를 사용하여 THF(10 mL) 중에서 실온에서 12시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 주황색 분말로서 73% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 에탄올로 재결정하여 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.71-7.70 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 23. (E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3w) [ (E)-1-(2-Hydroxy-4,5-dimethylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (3w)]
화합물 3w는 2'-히드록시-4',5'-다이메틸아세토페논(2h; 300 mg, 1.8 mmol), p-아니스알데히드(0.27 mL, 2.2 mol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(0.6 mL, 2.6 mmol)을 사용하여 THF(10 mL) 중에서 실온에서 12시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 주황색 분말로서 95% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.67-7.66 (m, 3H), 7.55 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.99-6.98 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 24. (E)-메틸 4-(3-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3x) [ (E)-Methyl 4-(3-(2-hydroxy-4,5-dimethylphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate (3x)]
화합물 3x는 2'-하이드록시-4',5'-다이메틸아세토페논(2h; 300 mg, 1.8 mmol), 메틸 테레프탈알데하이드레이트(361 mg, 2.2 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(0.6 mL, 2.6 mmol)을 사용하여 THF(10 mL) 중에서 실온에서 12시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 주황색 분말로서 57% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 25. (E)-메틸 3-(3-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3y) [ (E)-Methyl 3-(3-(2-hydroxy-4,5-dimethylphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate (3y)]
화합물 3y는 2'-히드록시-4',5'-다이메틸아세토페논(2h; 300 mg, 1.8 mmol), 메틸 3-포르밀벤조에이트(361 mg, 2.2 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(0.6 mL, 2.6 mmol)을 사용하여 THF(10 mL) 중에서 실온에서 12시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 30% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 26. (E)-메틸 4-(3-(2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3z) [ (E)-Methyl 4-(3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate (3z)]
화합물 3z는 2'-하이드록시아세토페논(2i; 200 mg, 1.5 mmol), 메틸 테레프탈알데하이드레이트(289 mg, 1.8 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(0.40 mL, 1.8 mmol)을 사용하여 THF(10 mL) 중에서 실온에서 12시간 동안 교반하여 합성예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 67% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 3H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
합성예 3. 화합물 4a-4x 에 대한 공통 합성 과정
DMSO에 녹인 칼콘(chalcone) 중간체(3a-3z)의 교반 용액에 요오드(0.1당량)를 실온에서 첨가하였다. TLC 분석으로 완전한 전환이 확인될 때까지(일반적으로 6시간 내지 24시간) 반응 혼합물을 100 ℃에서 아르곤 하에 교반하고, 1.0 M 티오황산나트륨 용액(10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(30 mL) 및 H2O(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc 또는 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 화합물 4a-4x를 얻었다.
실시예 27. 7-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4a) [ 7-Fluoro-2-phenyl-4H-chromen-4-one (4a)]
화합물 4a는 (E)-1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온(3a; 194 mg, 0.80 mmol) 및 요오드(20.3 mg, 0.08 mmol)을 사용하여 DMSO(6.0 mL) 중에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 90% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 6.4 Hz and J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.3 Hz and J = 7.8 Hz, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.82 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 177.48, 166.60, 164.91, 163.75, 157.31, 157.23, 131.80, 131.46, 129.14, 128.30, 126.28, 120.87, 114.09, 113.94, 107.69, 104.92, 104.75. HRMS m/z calculated for C15H9FO2 [M+H]+ : 241.0660; found : 241.0654.
실시예 28. 7-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4b) [ 7-Fluoro-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (4b)]
화합물 4b는 (E)-1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(3b; 137 mg, 0.50 mmol) 및 요오드(12.7 mg, 0.05 mmol)를 사용하여 DMSO(7.0 mL) 중에서 16시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 6.4 Hz and J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 2.3 Hz and J = 9.1 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 177.45, 166.49, 164.80, 163.77, 162.57, 157.22, 128.21, 128.14, 128.01, 123.67, 120.82, 114.56, 113.88, 113.74, 106.21, 104.80, 104.64, 55.55. HRMS m/z calculated for C16H11FO3 [M+H]+ : 271.0765; found : 271.0753.
실시예 29. 6-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4c) [ 6-Fluoro-2-phenyl-4H-chromen-4-one (4c)]
화합물 4c는 (E)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온(3c; 304 mg, 1.3 mmol) 및 요오드(31.7 mg, 0.13 mmol)을 사용하여 DMSO(6.0 mL) 중에서 15시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 91% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 3.2 and J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 1H), 6.83 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 177.63, 163.71, 160.44, 158.81, 152.47, 131.82, 131.54, 129.12, 126.34, 125.21, 125.16, 122.01, 121.85, 120.22, 120.16, 110.74, 110.59, 106.92. HRMS m/z calculated for C15H9FO2 [M+H]+ : 241.0660; found : 241.0648.
실시예 30. 6-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4d) [ 6-Fluoro-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (4d)]
화합물 4d는 (E)-1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(3d; 240 mg, 0.88 mmol) 및 요오드(22.3 mg, 0.09 mmol)를 사용하여 DMSO(10 mL) 중에서 15시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 97% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.85 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 4.1 Hz and J = 9.1 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 177.55, 163.72, 162.58, 160.38, 158.74, 152.39, 128.07, 125.18, 123.75, 121.74, 121.57, 120.04, 119.99, 114.54, 110.72, 110.57, 105.52, 55.54. HRMS m/z calculated for C16H11FO3 [M+H]+ : 271.0765; found : 271.0751.
실시예 31. 5-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4e) [ 5-Fluoro-2-phenyl-4H-chromen-4-one (4e)]
화합물 4e는 (E)-1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온(3e; 200 mg, 0.83 mmol) 및 요오드(21.1 mg, 0.08 mmol)을 사용하여 DMSO(5.0 mL) 중에서 20시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 86% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.78 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 176.79, 162.46, 133.74, 133.67, 131.81, 131.23, 129.13, 126.27, 114.06, 114.03, 112.23, 112.09, 108.69. HRMS m/z calculated for C15H9FO2 [M+H]+ : 241.0660; found : 241.0647.
실시예 32. 5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4f) [ 5-Fluoro-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (4f)]
화합물 4f는 (E)-1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(3f; 380 mg, 1.40 mmol) 및 요오드(35.5 mg, 0.14 mmol)를 사용하여 DMSO(10 mL) 중에서 16시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.84 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 176.63, 162.52, 162.35, 161.47, 159.72, 157.14, 157.12, 133.50, 133.43, 127.88, 123.20, 114.48, 114.28, 114.21, 113.94, 113.91, 112.02, 111.88, 107.04, 55.50. HRMS m/z calculated for C16H11FO3 [M+H]+ : 271.0765; found : 271.0773.
실시예 33. 5,7-다이플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4g) [ 5,7-Difluoro-2-phenyl-4H-chromen-4-one (4g)]
화합물 4g는 (E)-1-(2,4-다이플루오로-6-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온(3g; 280 mg, 0.96 mmol) 및 요오드(24.4 mg, 0.09 mmol)를 사용하여 DMSO(10 mL) 중에서 14시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 88% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.75 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 175.75, 165.74, 165.64, 164.05, 163.95, 162.78, 162.68, 162.56, 161.01, 160.91, 158.07, 158.03, 157.96, 157.93, 131.97, 130.78, 129.17, 126.18, 111.58, 111.53, 111.51, 108.62, 102.19, 102.03, 101.86, 101.41, 101.38, 101.25, 101.22. HRMS m/z calculated for C15H8F2O2 [M-H]- : 259.0565; found : 259.0562.
실시예 34. 5,7-다이플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4h) [ 5,7-Difluoro-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (4h)]
화합물 4h는 (E)-1-(2,4-다이플루오로-6-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(3h; 270 mg, 0.93 mmol) 및 요오드(23.6 mg, 0.09 mmol)를 사용하여 DMSO(6.0 mL) 중에서 10시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 47% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 175.01, 165.48, 162.88, 162.34, 128.69, 123.01, 115.14, 106.97, 102.55, 102.46, 102.43, 102.38, 102.29, 102.26, 102.21, 56.08. HRMS m/z calculated for C16H10F2O3 [M+H]+ : 289.0671; found : 289.0657.
실시예 35. 6,7-다이플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4i) [ 6,7-Difluoro-2-phenyl-4H-chromen-4-one (4i)]
화합물 4i는 (E)-1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온(3i; 100 mg, 0.38 mmol) 및 요오드(106.6 mg, 0.42 mmol)를 사용하여 DMSO(5.6 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 89% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.58-7.55 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 6.6 Hz and J = 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 176.68, 164.06, 154.93, 154.82, 153.21, 153.11, 152.49, 152.42, 149.49, 149.40, 147.83, 147.74, 131.98, 131.21, 129.18, 126.27, 120.97, 120.95, 113.14, 113.13, 113.02, 113.01, 107.30, 107.15, 107.09. HRMS m/z calculated for C15H8F2O2 [M-H]- : 259.0565; found : 259.0564.
실시예 36. 6,7-다이플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4j) [ 6,7-Difluoro-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (4j)]
화합물 4j는 (E)-1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(3j; 100 mg, 0.38 mmol) 및 요오드(107 mg, 0.42 mmol)를 사용하여 DMSO(5.6 mL) 중에서100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 89% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.00 (m, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 6.0 Hz and J = 9.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.93 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 176.05, 163.81, 162.85, 152.69, 128.80, 123.28, 121.12, 115.13, 112.65, 112.52, 108.87, 108.73, 105.39, 56.07. HRMS m/z calculated for C16H10F2O3 [M+H]+ : 289.0671; found : 289.0656.
실시예 37. 메틸 3-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4k) [ Methyl 3-(6,7-difluoro-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoate (4k)]
화합물 4k는 (E)-메틸 3-(3-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트(3l; 100 mg, 0.31 mmol) 및 요오드(87.5 mg, 0.35 mmol)를 사용하여 DMSO(4.6 mL) 중에서 100 ℃에서 16시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.6 Hz and J = 10.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
실시예 38. 메틸 4-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4l) [ Methyl 4-(6,7-difluoro-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoate (4l)]
화합물 4l은 (E)-메틸 4-(3-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트(3m; 100 mg, 0.31 mmol) 및 요오드(87.5 mg, 0.35 mmol)를 사용하여 DMSO(4.6 mL) 중에서 100 ℃에서 16시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 88% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 6.0 Hz and J = 10.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
실시예 39. 6,7-다이클로로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4m) [ 6,7-Dichloro-2-phenyl-4H-chromen-4-one (4m)]
화합물 4m은 (E)-1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온(3n; 100 mg, 0.34 mmol) 및 요오드(95 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 DMSO(5.0 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 67% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 6.83 (s, 1H).
실시예 40. 6,7-다이클로로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4n) [ 6,7-Dichloro-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (4n)]
화합물 4n은 (E)-1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(3o; 100 mg, 0.34 mmol) 및 요오드(95 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 DMSO(5.0 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 67% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 41. 메틸 3-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4o) [ Methyl 3-(6,7-dichloro-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoate (4o)]
화합물 4o는 (E)-메틸 3-(3-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트(3q; 100 mg, 0.29 mmol) 및 요오드(79.5 mg, 0.31 mmol)를 사용하여 DMSO(4.2 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 96% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).
실시예 42. 메틸 4-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4p) [ Methyl 4-(6,7-dichloro-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoate (4p)]
화합물 4p는 (E)-메틸 4-(3-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트(3r; 100 mg, 0.29 mmol) 및 요오드(79.5 mg, 0.31 mmol)를 사용하여 DMSO(4.2 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 96% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
실시예 43. 6,7-다이메톡시-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4q) [ 6,7-Dimethoxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one (4q)]
화합물 4q는 (E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온(3s; 200 mg, 0.70 mmol) 및 요오드(196 mg, 0.77 mmol)를 사용하여 DMSO(10 mL) 중에서 110 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 76% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.93 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
실시예 44. 메틸 4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4r) [ Methyl 4-(6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoate (4r)]
화합물 4r은 (E)-메틸 4-(3-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트(3t; 200 mg, 0.58 mmol) 및 요오드(178 mg, 0.70 mmol)를 사용하여 DMSO(5.0 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 갈색 분말로서 62% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H).
실시예 45. 메틸 3-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4s) [ Methyl 3-(6,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoate (4s)]
화합물 4s는 (E)-메틸 3-(3-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트(3u; 100 mg, 0.29 mmol) 및 요오드(89 mg, 0.35 mmol)를 사용하여 DMSO(3.0 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 갈색 분말로서 71% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (s, 6H).
실시예 46. 6,7-다이메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4t) [ 6,7-Dimethyl-2-phenyl-4H-chromen-4-one (4t)]
화합물 4t는 (E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온(3v; 100 mg, 0.40 mmol) 및 요오드(121 mg, 0.48 mmol)를 사용하여 DMSO(3.0 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 상아색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
실시예 47. 2-(4-메톡시페닐)-6,7-다이메틸-4H-크로멘-4-온 (4u) [ 2-(4-Methoxyphenyl)-6,7-dimethyl-4H-chromen-4-one (4u)]
화합물 4u는 (E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(3w; 200 mg, 0.71 mmol) 및 요오드(216 mg, 0.85 mmol)를 사용하여 DMSO(5.0 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 48. 메틸 4-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4v) [ Methyl 4-(6,7-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoate (4v)]
화합물 4v는 (E)-메틸 4-(3-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트(3x; 200 mg, 0.64 mmol) 및 요오드(196 mg, 0.77 mmol)를 사용하여 DMSO(5.0 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 49. 메틸 3-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4w) [ Methyl 3-(6,7-dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoate (4w)]
화합물 4w는 (E)-메틸 3-(3-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트(3y; 120 mg, 0.39 mmol) 및 요오드(118 mg, 0.46 mmol)를 사용하여 DMSO(3.0 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 50. 메틸 4-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4x) [ Methyl 4-(4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoate (4x)]
화합물 4x는 (E)-메틸 4-(3-(2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트(3z; 200 mg, 0.71 mmol) 및 요오드(198 mg, 0.78 mmol)를 사용하여 DMSO(10 mL) 중에서 100 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 3에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 79% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.17-8.13 (m, 5H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
합성예 4. 화합물 5a-5d, 5g, 5j 및 5m에 대한 공통 합성 과정
다이클로로메탄 중 고리화된 화합물(4b, 4d, 4f, 4h, 4j, 4q 및 4u)의 교반된 용액에 다이클로로메탄 중 1.0 M BBr3(5.0 당량-12 당량)를 0 ℃에서 첨가하였다. TLC 분석으로 완전한 전환이 확인될 때까지(일반적으로 14시간 내지 20 시간), 반응 혼합물을 50 ℃에서 아르곤 하에 교반하고, 얼음물 및 진한 다이클로로메탄으로 켄칭하였다. 그 다음, EtOAc(30 mL) 및 H2O(30 mL)로 추출하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 또는 n-헥산/EtOAc)로 정제하거나 에테르 또는 n-헥산과 같은 유기 용매로 세척하여 화합물 5a-5d, 5g, 5j 및 5m을 얻었다.
합성예 5. 화합물 5e-5f, 5h-5i, 5k-5l 및 5n-5p에 대한 공통 합성 과정
메탄올 중 고리화된 화합물(4k-4l, 4o-4p, 4r-4s 및 4v-4x)의 교반된 용액에 실온에서 1 N NaOH(2.0 당량-4.0 당량)를 첨가하였다. TLC 분석으로 완전한 전환이 확인될 때까지(일반적으로 1시간-4시간) 반응 혼합물을 70 ℃-80 ℃에서 교반하였다. 그 다음, EtOAc(30 mL) 및 H2O(30 mL)로 추출하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하거나 에테르와 같은 유기 용매로 세척하여 화합물 5e-5f, 5h-5i, 5k-5l 및 5n-5p를 얻었다.
실시예 51. 7-플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5a) [ 7-Fluoro-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (5a)]
화합물 5a는 7-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(4b; 76 mg, 0.28 mmol) 및 삼브롬화붕소(3.4 mL, 3.4 mmol)를 사용하여 다이클로로메탄(30 mL) 중에서 50 ℃에서 18시간 동안 교반하여 합성예 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 갈색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6.5 Hz and J = 8.8 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 2.4 Hz and J = 9.6 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.86 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 176.54, 166.18, 164.51, 163.87, 161.56, 157.15, 157.06, 128.86, 128.03, 127.96, 121.75, 120.94, 116.43, 114.36, 114.20, 105.79, 105.62, 105.24. HRMS m/z calculated for C15H9FO3 [M+H]+ : 257.0609; found : 257.0616.
실시예 52. 6-플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5b) [ 6-Fluoro-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (5b)]
화합물 5b는 6-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(4d; 100 mg, 0.37 mmol) 및 삼브롬화붕소(4.4 mL, 4.4 mmol)를 사용하여 다이클로로메탄(15 mL) 중에서 11시간 동안 교반하여 합성예 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 97% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.96-7.89 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.81 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 176.79, 164.00, 160.19, 158.62, 152.49, 128.98, 124.97, 122.56, 122.39, 121.65, 121.59, 116.47, 109.94, 109.79, 104.59. HRMS m/z calculated for C15H9FO3 [M-H]- : 257.0609; found : 257.0599.
실시예 53. 5-플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5c) [ 5-Fluoro-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (5c)]
화합물 5c는 5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(4f; 100 mg, 0.37 mmol) 및 삼브롬화붕소(4.4 mL, 4.4 mmol)를 사용하여 다이클로로메탄(30 mL) 중에서 50 ℃에서 18시간 동안 교반하여 합성예 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 96% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3 Hz and J = 10.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 175.81, 162.53, 161.56, 160.89, 159.16, 157.13, 134.81, 134.74, 128.84, 121.47, 116.44, 115.03, 115.01, 113.99, 113.92, 112.54, 112.41, 106.28. HRMS m/z calculated for C15H9FO3 [M+H]+ : 257.0609; found : 257.0618.
실시예 54. 5,7-다이플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5d) [ 5,7-Difluoro-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (5d)]
화합물 5d는 5,7-다이플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(4h; 100 mg, 0.35 mmol) 및 삼브롬화붕소(4.2 mL, 4.2 mmol)를 사용하여 다이클로로메탄(30 mL) 중에서 50 ℃에서 14시간 동안 교반하여 합성예 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 94% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 175.07, 162.66, 161.77, 157.95, 128.84, 121.08, 116.47, 111.49, 106.15, 102.38, 49.07. HRMS m/z calculated for C15H8F2O3 [M+H]+ : 275.0515; found : 275.0524.
실시예 55. 3-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5e) [ 3-(6,7-Difluoro-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoic acid (5e)]
화합물 5e는 메틸 3-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트(4k; 50 mg, 0.16 mmol) 및 MeOH(3.0 mL) 중 1 N NaOH(3.9 mL, 0.40 mmol)를 사용하여 70 ℃에서 2시간 동안 교반하여 합성예 5에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H). HRMS m/z calculated for C16H8F2O4 [M-H]- : 301.0318; found : 301.0298.
실시예 56. 4-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5f) [ 4-(6,7-Difluoro-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoic acid (5f)]
화합물 5f는 메틸 4-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트(4l; 88 mg, 0.28 mmol) 및 MeOH(1.8 mL) 중 1 N NaOH(0.55 mL, 0.56 mmol)을 사용하여, 80 ℃에서 1시간 동안 교반하여 합성예 5에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H).
실시예 57. 6,7-다이플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5g) [ 6,7-difluoro-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (5g)]
화합물 5g는 6,7-다이플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(4j; 65 mg, 0.23 mmol) 및 삼브롬화붕소(0.6 mL, 3.8 mmol)를 사용하여 다이클로로메탄(2.6 mL) 중에서 60 ℃에서 24시간 동안 교반하여 합성예 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 13% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.96 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 6.6 Hz and J = 10.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 175.93, 164.19, 161.69, 152.52, 128.92, 121.59, 121.09, 116.45, 112.60, 112.47, 108.76, 108.61, 104.72. HRMS m/z calculated for C15H8F2O3 [M+H]+ : 275.0515; found : 275.0527.
실시예 58. 3-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5h) [ 3-(6,7-Dichloro-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoic acid (5h)]
화합물 5h는 메틸 3-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트(4o; 100mg, 0.29 mmol) 및 MeOH(2.0 mL) 중 1 N NaOH(0.57 mL, 0.57 mmol)를 사용하여 80 ℃에서 1시간 동안 교반하여 합성예 5에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18-8.17 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H).
실시예 59. 4-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5i) [ 4-(6,7-dichloro-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoic acid (5i)]
화합물 5i는 메틸 4-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트(4p; 150 mg, 0.43 mmol) 및 MeOH(10 mL) 중 1 N NaOH(0.86 mL, 0.86 mmol)를 사용하여 70 ℃에서 2시간 동안 교반하여 합성예 5에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.12-8.11 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
실시예 60. 6,7-다이히드록시-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (5j) [ 6,7-Dihydroxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one (5j)]
화합물 5j는 6,7-다이메톡시-2-페닐-4H-크로멘-4-온(4q; 93 mg, 0.33 mmol) 및 삼브롬화붕소(3.3 mL, 3.3 mmol)를 사용하여 다이클로로메탄(5.0 mL) 중에서 50 ℃에서 15시간 동안 교반하여 합성예 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 상아색 분말로서 52% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.96-7.94 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.76 (s, 1H).
실시예 61. 4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5k) [ 4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoic acid (5k)]
화합물 5k는 메틸 4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트(4r; 100 mg, 0.29 mmol) 및 메탄올(5.0 mL) 중 1 N NaOH(0.60 mL, 0.59 mmol)를 사용하여 70 ℃에서 2시간 동안 교반하여 합성예 5에 기재된 것과 동일한 방법으로 상아색 분말로서 54% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 에테르 및 물로 세척하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
실시예 62. 3-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5l) [ 3-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoic acid (5l)]
화합물 5l은 메틸 3-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트(4s; 100 mg, 0.29 mmol) 및 메탄올(5.0 mL) 중 1 N NaOH(0.60 mL, 0.59 mmol)를 사용하여 70 ℃에서 2시간 동안 교반하여 합성예 5에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 78% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 에테르 및 물로 세척하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
실시예 63. 2-(4-히드록시페닐)-6,7-다이메틸-4H-크로멘-4-온 (5m) [ 2-(4-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethyl-4H-chromen-4-one (5m)]
화합물 5m은 2-(4-메톡시페닐)-6,7-다이메틸-4H-크로멘-4-온(4u; 85 mg, 0.29 mmol) 및 삼브롬화붕소(4.5 mL, 4.4 mmol)를 사용하여 다이클로로메탄(5.0 mL) 중에서 실온에서 6시간 동안 교반하여 합성예 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 64. 4-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5n) [ 4-(6,7-Dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoic acid (5n)]
화합물 5n은 메틸 4-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트(4v; 70 mg, 0.23 mmol) 및 메탄올(5.0 mL) 중 1 N NaOH(0.68 mL, 0.68 mmol)를 사용하여 70 ℃에서 3시간 동안 교반하여 합성예 5에 기재된 것과 동일한 방법으로 황색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 에테르 및 물로 세척하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
실시예 65. 3-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5o) [ 3-(6,7-Dimethyl-4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzoic acid (5o)]
화합물 5o는 메틸 3-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트(4w; 109 mg, 0.35 mmol) 및 메탄올(5.0 mL) 중 1 N NaOH(1.1 mL, 1.1 mmol)를 사용하여 70 ℃에서 2시간 동안 교반하여 합성예 5에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 에테르 및 물로 세척하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 66. 4-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5p) [ 4-(4-Oxo-4H-chromen-2-yl)benzoic acid (5p)]
화합물 5p는 메틸 4-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트(4x; 100 mg, 0.36 mmol) 메탄올(5.0 mL) 중 1 N NaOH(0.70 mL, 0.71 mmol)를 사용하여 70 ℃에서 1시간 동안 교반하여 합성예 5에 기재된 것과 동일한 방법으로 백색 분말로서 49% 수율로 수득하였다. 조 잔류물을 에테르 및 물로 세척하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08-8.05 (m, 3H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.10 (s, 1H).
실시예 67. 4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-5,6,7-트리일 트리아세테이트 (7) [ 4-Oxo-2-phenyl-4H-chromene-5,6,7-triyl triacetate (7)]
DMF(5.0 mL) 중 바이칼레인(baicalein, 6)(300 mg, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에 실온에서 다이이소프로필에틸아민(1.2 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 아세틸 클로라이드(0.5 mL, 6.6 mmol)를 0 ℃에서 반응 혼합물에 적가한 다음 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 7을 옅은 오렌지색 분말로 93% 수율로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.87 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.37 (m, 6H).
실험예 1. 화합물의 안정성 평가: 안정성 시험 (Stability Test)
바이칼레인(Baicalein)의 용액 중에서의 안정성을 확인하기 위하여, 시간 변화에 따른 1H 1D NMR 스펙트럼을 PBS 조건에서 관측하였다. 상온 (25 ℃)에서 2-26시간 동안 1D NMR의 신호 강도(signal intensity)를 비교함으로써, 바이칼레인의 구조적인 변화에 따른 NMR 신호의 변화를 관측할 수 있었으며, 강도(intensity) 변화에 의해 관측된 바이칼레인의 반감기 (half life, T1/2)는 약 22 시간 정도였다. 7.9 ppm 위치의 H2’, H6’ 신호가 시간에 따라 줄어들고, 7.8 ppm 근처에서 새로운 위치의 H2’, H6’ 신호가 정량적으로 나타남을 관측할 수 있었다. 또한 6.5 ppm 근처의 H8 신호가 시간에 따라 줄어들고, 새로운 위치의 H8 신호가 정량적으로 나타남을 관측할 수 있었다 (도 1 참조). 이러한 신호 변화를 분석할 때, 바이칼레인은 바이칼레인 퀴논 (Baicalein quinone)으로 산화(oxidation)에 의한 구조 변형을 갖는 것을 예상할 수 있다 (도 2 참조).
반면에 화합물 5e는 퀴논 (quinone)으로 산화될 수 없도록 6번 및 7번 위치의 히드록실(hydroxyl) 기 대신에 불소 (fluorine) 기로 치환하였으므로 용액 중에서 산화에 의한 구조 변형을 받지 않고, 그 결과 26시간 까지도 1D NMR 신호의 변화가 관측되지 않고, 동일한 구조를 유지하는 것을 확인할 수 있었다 (도 3 참조).
실험예 2. 화합물의 시험관내 ( in vitro ) 활성 평가 결과
도 4에 TSLP와 TSLP 수용체 (TSLPR) 결합의 억제를 측정하는 ELISA실험 방법을 개략적으로 나타내었다.
2.1. 코팅(Coating)
100 nM의 TSLP 수용체 (TSLPR) 사람 재조합 단백질을 1X 코팅 완충용액(Biolegend)으로 제조한 후 멀티채널 피펫 (Multichannel pipette, Gilson)을 사용하여 96 well microplate (Corning)에 넣고 4 ℃에서 12시간 이상 코팅하였다.
2.2. 블로킹 (Blocking)
PBST (1X PBS (Welgene), 1% Tween 20 (sigma))로 3회 세척한 후 1% BSA (Bovogen) 블로킹 완충용액으로 실온에서 1시간 반응시켰다.
2.3. 바인딩 (Binding)
100 nM의 TSLP 야생형(wildtype) 사람 재조합 단백질과 10 μM 또는 100 μM의 실시예 화합물들이 각각 포함된 시료를 제조하여 동일 부피로 넣은 후 실온에서 2시간 이상 반응시켰다.
2.4. 검출
PBST (1X PBS (Welgene), 1% Tween 20 (sigma))로 3회 세척한 후, Anti-TSLP(Abcam) 항체를 1:7500로 희석하여 실온에서 1시간 이상 반응시켰다.
PBST (1X PBS (Welgene), 0.05% Tween 20 (sigma))로 3회 세척한 후, Anti-rabbit IgG, HRP-linked Antibody(Cell signaling) 항체를 1:1000로 희석하여 실온에서 1시간 이상 반응시켰다.
2.5. 반응
PBST (1X PBS (Welgene), 1% Tween 20 (sigma))로 3회 세척한 후, TMB 기질액 (substrate solution, Thermo)을 넣고 5분 이상 반응시켰다. 1 N HCl (Samchun)를 넣어 반응을 정지한 후 Microplate reader(Tecan, Spark®)기로 5초간 오비탈 쉐이킹 (orbital shaking)한 후 450 nm에서 흡광값을 구하였다.
2.6. 분석법
Microplate reader와 연동된 프로그램에서 도출되어 나온 결과값을 엑셀 프로그램을 이용해 분석하였다. 3회수행 (triplicate)을 통해 나온 3개의 값의 평균을 구하여 비히클 (vehicle) 값을 100%로 환산하여 결합율(binding) %를 구하거나 비히클 값을 100%로 환산하여 TSLP-TSLPR binding %를 구하였다. 100%에서 TSLP-TSLPR binding %를 빼어 각 화합물의 결합율 (%) 값을 구하고 3회수행 (triplicate)의 오차범위도 구해 화합물 억제율 그래프를 도출 시 반영하였다.
2.7. 결과
TSLP와 TSLP 수용체 (TSLPR) 결합의 억제율(inhibition %) 결과를 하기 표 1 내지 표 2에 나타내었다.
실시예 화합물 번호 ELISA(Inhibition %) ELISA
IC50(μM)
10 μM 100 μM 300 μM
9 3i 13 11 - -
10 3j 19 22 - -
11 3k 34 50 - -
12 3l 20 20 - -
13 3m 13 21 - -
14 3n 15 29 - -
15 3o 22 49 - -
16 3p 35 78 - -
17 3q 14 37 - -
18 3r 21 37 - -
19 3s 4 7 - -
20 3t 36 70 - -
21 3u 8 10 - -
22 3v 1 -6 - -
24 3x 3 7 - -
25 3y 6 23 - -
35 4i 4 54 - -
36 4j 39 87 - -
39 4m 33 39 - -
40 4n 47 79 - -
43 4q 9 43 - -
46 4t 20 46 - -
실시예 화합물 번호 ELISA(Inhibition %) ELISA
IC50(μM)
10 μM 100 μM 300 μM
55 5e 15 15 - -
56 5f 26 59 - -
57 5g 30 54 - -
58 5h 42 49 - -
59 5i 17 85 - -
60 5j 53 76
61 5k 15 40 - -
62 5l 11 38 - -
63 5m 44 71 - -
64 5n 14 24 - -
66 5p 37 32
67 7 48 71 - 1.9
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 Ⅰ>
    Figure pat00007

    상기 식에서,
    Ra 및 Rb는 수소이거나 서로 연결되어 단일결합을 형성하고,
    X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 또는 OCO-알킬이고,
    Z는 수소, 할로겐, 또는 OCO-알킬이고,
    R1은 수소, C1-C4 알콕시, 히드록시, 또는 COO-Rc이고,
    R2는 수소 또는 COO-Rc이고,
    상기 Rc는 수소, 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰa로 표시되는 것을 특징으로 하는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 Ⅰa>
    Figure pat00008

    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 알콕시, 또는 할로겐이고,
    Z는 수소 또는 할로겐이고,
    R1은 수소, C1-C4 알콕시, 히드록시, 또는 COO-Rc이고,
    R2는 수소 또는 COO-Rc이고,
    상기 Rc는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰb로 표시되는 것을 특징으로 하는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 Ⅰb>
    Figure pat00009

    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 또는 OCO-알킬이고,
    Z는 수소, 할로겐, 또는 OCO-알킬이고,
    R1은 수소, C1-C4 알콕시, 히드록시, 또는 COO-Rc이고,
    R2는 수소 또는 COO-Rc이고,
    상기 Rc는 수소, 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 X 및 Y가 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, F, Cl, 히드록시, 또는 아세테이트인 것을 특징으로 하는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 Z가 수소, F, 또는 아세테이트인 것을 특징으로 하는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1이 수소, 메톡시, 히드록시, 카르복실, 또는 메틸 카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R2가 수소, 카르복실, 또는 메틸 카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물이 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (E)-1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3a),
    (E)-1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3b),
    (E)-1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3c),
    (E)-1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3d),
    (E)-1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3e),
    (E)-1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3f),
    (E)-1-(2,4-다이플루오로-6-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3g),
    (E)-1-(2,4-다이플루오로-6-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3h),
    (E)-1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3i),
    (E)-1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3j),
    (E)-1-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3k),
    (E)-메틸 3-(3-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3l),
    (E)-메틸 4-(3-(4,5-다이플루오로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3m),
    (E)-1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3n),
    (E)-1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3o),
    (E)-1-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3p),
    (E)-메틸 3-(3-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3q),
    (E)-메틸 4-(3-(4,5-다이클로로-2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3r),
    (E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3s),
    (E)-메틸 4-(3-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3t),
    (E)-메틸 3-(3-(2-히드록시-4,5-다이메톡시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3u),
    (E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (3v),
    (E)-1-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (3w),
    (E)-메틸 4-(3-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3x),
    (E)-메틸 3-(3-(2-히드록시-4,5-다이메틸페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3y),
    (E)-메틸 4-(3-(2-히드록시페닐)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤조에이트 (3z),
    7-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4a),
    7-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4b),
    6-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4c),
    6-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4d),
    5-플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4e),
    5-플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4f),
    5,7-다이플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4g),
    5,7-다이플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4h),
    6,7-다이플루오로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4i),
    6,7-다이플루오로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4j),
    메틸 3-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4k),
    메틸 4-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4l),
    6,7-다이클로로-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4m),
    6,7-다이클로로-2-(4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온 (4n),
    메틸 3-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4o),
    메틸 4-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4p),
    6,7-다이메톡시-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4q),
    메틸 4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4r),
    메틸 3-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4s),
    6,7-다이메틸-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (4t),
    2-(4-메톡시페닐)-6,7-다이메틸-4H-크로멘-4-온 (4u),
    메틸 4-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4v),
    메틸 3-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4w),
    메틸 4-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트 (4x),
    7-플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5a),
    6-플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5b),
    5-플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5c),
    5,7-다이플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5d),
    3-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5e),
    4-(6,7-다이플루오로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5f),
    6,7-다이플루오로-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온 (5g),
    3-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5h),
    4-(6,7-다이클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5i),
    6,7-다이히드록시-2-페닐-4H-크로멘-4-온 (5j),
    4-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5k),
    3-(6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5l),
    2-(4-히드록시페닐)-6,7-다이메틸-4H-크로멘-4-온 (5m),
    4-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5n),
    3-(6,7-다이메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5o),
    4-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산 (5p) 및
    4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-5,6,7-트리일 트리아세테이트 (7).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 TSLP (thymic stromal lymphoprotein) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 천식, 알레르기 비염, 만성 부비동염, 알레르기성 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 만성 자발성 두드러기 및 아나필락시스로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 알러지성 질환; 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 면역성 혈소판 감소증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 염증성 장질환 및 원발성 담즙성 담관염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 자가면역질환; 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 불소-치환 플라보노이드 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 알러지성 질환의 증상 개선용 식품 조성물.
KR1020220066791A 2021-06-01 2022-05-31 신규 불소-치환 플라보노이드 유도체 및 이를 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Ceased KR20220162642A (ko)

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