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JPH0684365B2 - 鎮吐剤または抗精神病剤として有用なベンゾフランカルボキサミド類 - Google Patents

鎮吐剤または抗精神病剤として有用なベンゾフランカルボキサミド類

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Publication number
JPH0684365B2
JPH0684365B2 JP59269610A JP26961084A JPH0684365B2 JP H0684365 B2 JPH0684365 B2 JP H0684365B2 JP 59269610 A JP59269610 A JP 59269610A JP 26961084 A JP26961084 A JP 26961084A JP H0684365 B2 JPH0684365 B2 JP H0684365B2
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JP
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group
carbon atoms
formula
hydrogen atom
compound according
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JP59269610A
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Inventor
ダニエル・レツドナイサー
ユン―ユイ・スン
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AABAMONTO Inc DEI BII EI ADORYA LAB
Original Assignee
AABAMONTO Inc DEI BII EI ADORYA LAB
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Publication date
Application filed by AABAMONTO Inc DEI BII EI ADORYA LAB filed Critical AABAMONTO Inc DEI BII EI ADORYA LAB
Publication of JPS60169473A publication Critical patent/JPS60169473A/ja
Publication of JPH0684365B2 publication Critical patent/JPH0684365B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は鎮吐剤および／または抗精神病剤として有用な
新規ベンズアミド類に関する。より詳細には、新規ベン
ゾフラン‐7-カルボキサミド類に関する。
鎮吐剤および抗精神病剤の構造と作用の関係について文
献には殆んど論述がない。特に鎮吐剤としては非常に多
くの化学的に全く異なる化合物類が使用されてきた。こ
のことはこれらの疾患が１つ以上の生理学的原因に基づ
いているという事実によつている。
米国特許第3342826号は抗精神病剤および鎮吐剤として
有用な多数のベンズアミド誘導体を開示している。この
特許に開示された化合物類の一つにスルピリド（sulpir
ide）、2-メトキシ‐N-（1-エチル‐2-ピロリジニルメ
チル）‐5-スルフアモイルベンズアミドがある。Thomin
etの米国特許第3177252号はメトクロプルアミド（metoc
lopramide）、4-アミノ‐5-クロル‐N-〔（2-ジエチル
アミノ）エチル〕‐2-メトキシベンズアミドを開示して
おり、これは嘔吐を抑えるために臨床的に使われてい
る。
ベンズアミド誘導体は脳のドーパミン受容体を遮断する
ことによつて鎮吐剤および抗精神病剤として作用する。
スルピリド、メトクロプルアミドおよび従来の他のベン
ズアミド誘導体の投与はプロラクチン分泌の増加および
錐体外路の副作用を含むいくつかの望ましくない副作用
を伴う。ベンズアミド誘導体は、ある種のドーパミン受
容体を遮断する際に、プロラクチン放出を調節するプロ
ラクチン阻害因子すなわちPIFの分泌を抑制すると考え
られる。その結果、プロラクチンレベルが上昇し、そし
て乳房充血による乳房肥大、乳汁漏出および無月経をお
こす。
こうして、有用な鎮吐剤および抗精神病剤、特に前述の
副作用を伴わないこの種の薬剤の必要性が存在する。
発明の概要 本発明の主な目的は鎮吐剤および／または抗精神病剤と
して有用なベンゾフランカルボキサミド類、並びにこれ
らを含む医薬製剤を提供することである。
ベンズアミド誘導体の場合に、スルピリドおよびメトク
ロプルアミドの双方とも、カルボキサミド結合に隣接す
る2-メトキシ基が優れた抗精神病作用並びに鎮吐作用の
重要な役割を演ずると考えられる。本発明化合物はベン
ゾフラン環の酸素原子がカルボキサミド結合に隣接する
点に特徴がある。
本発明化合物は一般式（Ｉ）： （式中、Ｚはベンゾ〔ｂ〕フランまたはジヒドロベンゾ
〔ｂ〕フラン環を完成するのに要する原子群を表わし；
R1，R2およびR3は同一または相違して、水素原子、炭素
原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコ
キシ基、アミノ基、アルキル置換アミノ基、炭素原子数
１〜６のアシルアミド基、炭素原子数６以下のスルホン
アミド基、ハロゲン原子およびニトロ基よりなる群から
選択される一員であり;Aは次の原子配列： を含む第三アミノアルキル基を表わす） で表わされる。
式（Ｉ）においてＡで表わされる第三アミノアルキル基
の代表的な例は （式中、R6，R7およびR8は水素原子または炭素原子数１
〜６の低級アルキル基である） である。
本発明はより詳細には式IIおよびIII: （上記各式中、R1，R2およびR3は先に定義した通りであ
り、R9は水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基
である） で表わされるベンゾ〔ｂ〕フラン‐およびジヒドロベン
ゾ〔ｂ〕フラン‐カルボキサミド類、並びにこれらを含
む医薬製剤を提供する。
本発明はより具体的には式Ｉ、IIまたはIIIの化合物に
おいてR2が低級アルキル基であるもの、並びにそれを含
む医薬製剤を提供する。
発明の開示 式Ｉ、IIおよびIIIに関して、より詳細にはＺは２位ま
たは３位がメチル基やエチル基のような低級アルキル基
で置換されているか、あるいは置換されていないベンゾ
〔ｂ〕フランまたはジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン環を完
成するのに要する原子群を表わす。それ故、Ｚがジヒド
ロベンゾ〔ｂ〕フラン環を形成するのに要する原子群を
表わす場合、ＺはCnH2n基（ｎは２〜４である）、例え
ば‐CH2CH2‐,-CH2CH(CH3)‐,-CH2C(CH3)2‐,-CH(CH3)C
H2‐,-CH2CH(C2H5)などであり得る。Ｚがベンゾフラン
環を形成するのに要する原子群を表わす場合、Ｚは‐CH
＝CH-,-CH＝CCH3‐または‐CH1C＝CH-であり得る。
R1，R2およびR3で表わされるアルキル基の代表的な例に
はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピルおよびt-ブ
チル基などの炭素原子数１〜６の低級アルキル基が含ま
れる。
R1，R2およびR3で表わされるハロゲン原子の例には弗素
原子、塩素原子、臭素原子および沃素原子が含まれる。
R1，R2およびR3で表わされるアミノ基は未置換アミノ基
または式‐NR4R5（R4およびR5は同一または相違して水
素原子またはメチル、エチル、n-プロピルなどの炭素原
子数１〜６のアルキル基である）の置換アミノ基であり
得る。この他に、アミノ基は式‐NHCOR4のアシルアミド
基または式‐NHSO2R4のスルホンアミド基（各R4は先に
定義した通りである）であり得る。
R1，R2およびR3で表わされるアルコキシ基の代表的な例
にはメトキシ、エトキシおよびプロポキシなどの炭素原
子数１〜６のアルコキシ基が含まれる。
式Ｉ、IIおよびIIIで表わされる化合物類のうち特に優
れていると思われるものは、R2がアルキル基でＡが2-
（N-エチル）ピロリジニルメチル基の化合物である。
本発明化合物は下記のような生体内スクリーニングテス
トで抗精神病作用および鎮吐作用を示す。これらの化合
物は経口または非経口投与のために適当な製剤上の担体
と配合される。大抵の場合に化合物は例えば塩酸塩、燐
酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの酸付加
塩の形で用いられる。治療上有効な用量は約0.01〜10mg
/kgの範囲であるだろう。
本発明化合物はベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸また
はジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸の塩化物
またはエステルを適当なアミンと縮合させて、カルボキ
サミドを酸塩として回収することにより有利に製造され
る。カルボキサミドへの４つの合成方法を以下に述べ
る。
ベンゾフラン‐7-カルボン酸エステル（これは本発明の
ベンゾフランカルボキサミドを生成すべく酸塩化物に転
化できる）の合成は反応略図Ｉに従つて進行する。
反応略図Ｉ 本発明化合物は市販の置換または未置換サリチル酸から
製造することができる。反応略図Ｉによれば、2-,3-,4
-,5-または6-置換または未置換ベンゾフラン‐7-カルボ
キサミドは硫酸触媒の存在下サリチル酸（１）をメタノ
ールと処理してメチルエステル（２）を得ることにより
サリチル酸から合成される。このエステル（２）は炭酸
カリウム含有アセトン中ハロゲン化アリルを用いるフエ
ノキシドイオンの求核置換によりアルキル化されて90％
以上の収率で中間体（３）を与える。2-未置換誘導体は
臭化アリルでの置換により製造される。2-または3-アル
キル置換誘導体は3-クロル‐2-アルキルプロペンまたは
3-クロル‐3-アルキルプロペンと反応させることにより
製造される。これらの生成物は純粋であつて精製するこ
となく次の反応に使用することができる。
中間体（３）はアルゴン雰囲気下に溶媒なしで（方法
Ａ）またはN,N-ジメチルアニリンを用いて（方法Ｂ）約
200℃に加熱することにより、クライゼン転位がおこつ
て化合物（４）が生成する。下記の第Ｉ表には８種の中
間体（化合物4a-4h）をこの方法により得るためのクラ
イゼン転位条件ならびに関連する分析データが示され
る。化合物（4f）および（4g）を蒸留する試みは恐らく
更に転位が生ずることによるパラ異性体の生成により混
合物へと導いた。反応混合物（4g）のクロマトグラフイ
ーは目的化合物（4g）と共にp-異性体を3.7％の収率で
与えた。化合物（4f）のカラムクロマトグラフイーは化
合物（4f）を含む４種の生成物の単離へと導いた。
中間体（４）はエチルエーテルおよび水の存在下室温で
OsO4／NaIO4と反応することにより酸化されて、非常に
よい収率で対応するアルデヒドまたはケトン（５）を生
成する。アルデヒドおよびケトン（５）は不安定である
ために精製することなく次の工程（酸触媒による環化）
へ移される。
酸触媒はアルデヒドまたはケトンを環化して化合物
（６）を生成する際に使用される。好適な酸触媒はアン
バーリスト‐XN1010（Amberlyst）またはトリフルオル
酢酸（TFA）である。TFAは反応時間が比較的短く、副生
物が殆んど生じないのでより優れている。どちらか一方
の触媒を使用することにより、フエノール性ヒドロキシ
基はアルデヒドを攻撃してヘミアセタールを形成し、こ
れは水を失つてベンゾフランエステル（６）を生成す
る。
下記の第II表は反応略図Ｉに従つて製造された６種のベ
ンゾフラン‐7-カルボン酸エステルの分析データを示
す。
エステル（６）は酸（７）へ、また酸（７）から酸塩化
物（８）へ容易に転化される。酸塩化物（８）と2-アミ
ノメチル‐1-エチルピロリジンのようなアミンとの反応
は図示される如く困難なく7-カルボキサミド（９）を与
える。
下記の第III表は反応略図Ｉに従つて、製造された本発
明による６種のベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボキサミド
類の分析データを示す。
上記の反応略図Ｉは下記の実施例１において5-クロル‐
N-（1-エチル‐2-ピロリジニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フ
ラン‐7-カルボキサミドフマル酸塩（化合物9c）に関し
てより詳細に例示される。
下記の反応略図II〜IVはジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐
7-カルボキサミド類の別の合成法を示す。
2-アルキル‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体の
合成に特に有用な反応略図IIは、反応略図Ｉのクライゼ
ン転位生成物（４）から次のようにして進行する。
反応略図II 中間体（10）は生成物（４）を暗所において乾燥THF中
酢酸第二水銀と反応させることにより得られる。中間体
（10）は3NNaOH中水素化ホウ素ナトリウムで還元する
と、カラムクロマトグラフイーで精製することによりジ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸エステル（1
1）を与える。このエステルは対応する酸塩化物に転化
し、更に適当なアミンと反応して先に図示した化合物
（13）のようなジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン類を生成す
る。下記の第IV表は反応略図IIによつて得られたジヒド
ロベンゾ〔ｂ〕フランエステル（11）の分析データを示
す。
置換基は出発物質として適切に置換されたサリチル酸を
選択することにより、あるいはベンゾフランカルボン酸
を適当な求電子試薬と反応させることによりベンゼン環
に導入することができる。例えば、4-クロル誘導体（12
f）を室温において塩化スルフリルで塩素化すると54％
の収率で4.5-ジクロル誘導体（12i）（第Ｖ表）が生ず
る。化合物（12f）を還流HNO3/TFA中でニトロ化すると
中程度の収率で4-クロル‐5-ニトロ誘導体（12j）が得
られる。一般に、求電子置換は置換中のアミンの加水分
解を避けるためにアミンを縮合させる前に行うのが望ま
しい。その他の修飾は縮合後に行うことができ、このこ
とは以下に論ずる。
下記の第Ｖ表はエステル（11）の加水分解／置換のため
の反応条件、ならびに反応略図IIに従つて製造された７
種のジヒドロベンゾフラン‐7-カルボン酸誘導体の融点
および収率を示す。カルボキサミド類（13）は酸塩化物
またはエステル（11）を適当なアミン（化合物（13）の
場合には2-アミノメチル‐1-エチルピロリジン）と加熱
することにより製造される。大抵の場合、カルボキサミ
ド類はそれらのフマル酸塩として単離するのが最も有利
である。
反応略図IIは4-クロル‐N-（1-エチル‐2-ピロリジニル
メチル）‐2-メチル‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン
‐7-カルボキサミドフマル酸塩（化合物13f）の合成に
関する実施例２においてより詳細に説明される。下記の
第VI表は本発明による数種のジヒドロベンゾフラン‐7-
カルボキサミドの分析データを示す。
2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸（15）
は反応略図IIIに従つて、2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フ
ラン（14）を室温でTMEDA/ヘキサン中n-ブチルリチウム
を用いてリチウム化し、続いてドライアイスで急冷して
濃HClで酸性化することにより製造することができる。
反応略図III 酸（15a）は他の5-置換誘導体の出発物質として有用で
ある。この酸（15a）を微量の鉄を含有する酢酸中臭素
で臭素化すると5-ブロム誘導体（15b）が生ずる。（15
a）を室温において塩化スルフリルで塩素化すると5-ク
ロル誘導体（15c）が得られる。（15a）を０℃から室温
までの温度でHNO3/TFA、または70℃でHNO3／酢酸のいず
れかを用いてニトロ化することにより5-ニトロ誘導体
（15k）が生成する。
他の修飾はアミンとの縮合後に行われる。特に、5-ニト
ロ誘導体は接触還元されて5-アミノ誘導体を生成する。
5-アミノ化合物のアセチル化またはスルホニル化は対応
するアシルアミドおよびスルホンアミドを生成する。こ
れらの化合物、ならびにそれらの融点および分析データ
は下記の第VII表に示す。これらの反応は実施例5,6およ
び７に説明される。
反応略図IIIは下記の実施例３において2,3-ジヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸（15a）およびその5-
ブロム誘導体ならびにその5-ニトロ誘導体の合成に関し
てより詳細に説明される。
ジヒドロベンゾフラン‐7-カルボキサミドはまた次の反
応略図IVに従つて2,6-ジブロムフエノールから製造され
る。
反応略図IV 反応略図IVは2,6-ジブロムフエノール（18）を1,2-ジブ
ロムエタンでアルキル化して臭化フエニルオキシエチル
（19）を製造することから進行する。この臭化物（19）
はn-ブチルリチウムを用いてリチウム化し、ドライアイ
スで急冷しそして酸性化することにより2,3-ジヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸（20）を生成する。そ
の後、この酸を酸塩化物に転化し、適当なアミンと反応
させてカルボキサミドを得るか、あるいは酸をまず第一
にエステルに転化して、これをアミンと反応させてカル
ボキサミドへと導く。
反応略図IVは下記の実施例４により詳細に説明され、実
施例４ではこの反応経路により5-メチル‐N-（1-エチル
‐2-ピロリジニルメチル）‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕
フラン‐7-カルボキサミド塩酸塩（21）が製造される。
前述の合成は次の非限定的実施例によつてより詳細に説
明される。
実施例1. a.5-クロル‐2-ヒドロキシ安息香酸メチル（2c）の製造 5-クロル‐2-ヒドロキシ安息香酸100g（0.57モル）、c.
H2SO420mlおよび乾燥メタノール200mlの混合物を還流下
に22時間加熱した。追加のc.H2SO45mlを加えて、この溶
液を更に24時間加熱した。次いで溶媒を減圧下に除去
し、得られた残留物を飽和Na2CO3水溶液へ注ぎ、その後
CH2Cl2400mlずつで２回抽出した。有機層を合わせ、無
水Na2SO4で乾燥し、蒸発させて白色固体の目的化合物10
0.5g（収率94.8％）を得た。融点44〜46℃、IR（ヌジヨ
ール）1680（エステル）cm-1， NMR(CDCl3)δ10.60（s,1H,OH）,7.73（d,1H,JBC＝3Hz
HC）,7.33（ｄのd,1H,JAB＝9Hz,HB）,6.87（d,1H,
HA），および3.92（s,3H,CH3）． b.2-アリルオキシ‐5-クロル安息香酸メチル（3c）の製
造 5-クロル‐2-ヒドロキシ安息香酸メチル（2c）45.0g
（0.24モル）、臭化アリル62.6ml（0.75モル）および粉
砕した炭酸カリウム66.67g（0.48モル）の混合物を乾燥
アセトン750ml中で還流下に21/2時間加熱した。無機塩
を過して除き、液中の溶媒および過剰の臭化アリル
は蒸発させて白色固体の化合物（3c）を定量的に得た。
融点25〜26℃,IR（ヌジヨール）1738（エステル）c
m-1， NMR(CDCl3)δ7.63（d,1H,JBC＝3Hz,HC）,7.27（ｄのd,1
H,JAB＝9Hz,HB）,6.77（d,1H,HA）,6.30-6.47（m,3H,オ
レフイン系プロトン）および3.87（s,3H,CH3）． c.5-クロル‐2-ヒドロキシ‐3-（2-プロペニル）安息香
酸メチル（4c）の製造 2-アリルオキシ‐5-クロル安息香酸メチル（3c）76.66g
（0.34モル）を溶媒なしでアルゴン雰囲気下に200℃で2
0時間加熱した。暗褐色の液体を蒸留して透明な液体の
生成物（4c）67.9g（88.5％）を得た。沸点130〜136℃
（3.4トル）、IR（液膜）1675（エステル）cm-1，NMR(C
DCl3)δ10.50（s,1H,OH）,7.20（d,1H,J＝3Hz,芳香族系
プロトン）,7.13（d,1H,芳香族系プロトン）,6.23-4.80
（m,3H,オレフイン系プロトン）,3.90（s,3H,CH3），お
よび3.32（d,2H,J＝6Hz,CH2）． d.3-カルボメトキシ‐5-クロル‐2-ヒドロキシフエニル
アセトアルデヒド（5c）の製造 5-クロル‐2-ヒドロキシ‐3-（2-プロペニル）安息香酸
メチル（4c）22.7g（0.1モル）、エーテル400mlおよび
水400mlの混合物へ四酸化オスミウム1.0g（3.9ミリモ
ル）を加えた。室温で５分間攪拌後、過ヨウ素酸ナトリ
ウム47.06g（0.22モル）を少量ずつ添加した。この混合
物を室温で更に21時間攪拌し、その後水800mlの中へ注
いだ。層を分離させ、水層はエチルエーテル400mlずつ
で２回抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥
し、次いでフロリシル（Florisil）85gのカラムを通す
ことにより過して無機不純物を除いた。エーテルを蒸
発させて、吸湿性と思われる褐色固体の生成物（5c）を
定量的に得た。融点49〜59℃。この粗生成物は精製する
ことなく次の反応に使用した。
NMR(CDCl3)δ10.90（s,1H,OH）,9.67（t,1H,J＝1.5Hz,C
HO）,7.70（d,1H,J＝3Hz,芳香族系プロトン）,7.23（d,
1H,芳香族系プロトン）,3.97（s,3H,CH3）および3.70
（d,2H,CH2）。
e.7-カルボメトキシ‐5-クロルベンゾ〔ｂ〕フラン（6
c）の製造 3-カルボメトキシ‐5-クロル‐2-ヒドロキシフエニルア
セトアルデヒド（5c）5.20g（22.7ミリモル）のトリフ
ルオル酢酸25ml溶液をアルゴン雰囲気下で２時間還流
し、その後飽和Na2CO3水溶液の中へ注いだ。得られた沈
殿物を過により集め、カラムクロマトグラフイー（10
0％CH2Cl2）で精製してクリーム色の固体の生成物（6
c）を3.02g（収率63.2％）得た。分析用サンプルはエチ
ルエーテルから再結晶して作つた。融点144〜145℃。IR
（ヌジヨール）1710（エステル）cm-1，NMR(CDCl3)δ7.
87-6.70（m,4H,芳香族系プロトン）および4.0（s,3H,CH
3）． 元素分析（C10H7ClO3として） 計算値:C,57.03;H,3.35 実測値:C,57.03;H,3.48 f.5-クロルベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸（7c）の
製造 水性メタノール（CH3OH／H2O＝3/2）100ml中の水酸化カ
リウム3.22gおよび7-カルボメトキシ‐5-クルロベンゾ
〔ｂ〕フラン（6c）3.02g（14.3ミリモル）の溶液を室
温で一晩攪拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。残
留物はc.HClで約pH1に酸性化し、冷蔵庫で数時間冷却
し、過して灰白色固体の生成物（7c）を2.65g（94.3
％）得た。融点212〜215℃，NMR(DMSO-d6)δ8.0-6.87
（m,5H,芳香族系プロトンおよびOH）。
g.5-クロル‐N-（1-エチル‐2-ピロリジニルメチル）ベ
ンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボキサミドフマル酸塩（9c）
の製造 5-クロルベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸（7c）4.41
g（22.4ミリモル）および塩化チオニル6.5ml（89.1ミリ
モル）の混合物をトルエン90ml中で還流下に21/2時間加
熱した。溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下に除去
して黄色固体の対応する7-カルボン酸塩化物（8c）を得
た。次いでこの酸塩化物をCH2Cl290mlに溶解し、氷浴で
０℃に冷却した。この溶液にCH2Cl220ml中の2-アミノメ
チル‐1-エチルピロリジン2.88g（22.4ミリモル）を滴
下した。この黄色い溶液を室温で一晩攪拌し、その後10
％NaOH90mlの中へ注いだ。層を分離させ、有機層は無水
Na2SO4で乾燥し、蒸発させて遊離塩基の目的生成物（9
c）を6.46g（94.0％）得た。無水エタノール100ml中の
この遊離塩基に１当量のフマル酸を添加することによ
り、カルボキサミドはフマル酸塩として単離するのが有
利である。室温で１時間攪拌後、この溶液を濃縮し、ア
セトンで細かくすりつぶし、冷蔵庫で短時間冷却し、固
体をフイルター上に集めて灰白色固体の生成物（9c）7.
64g（80.7％）を得た。分析用サンプルは2-ブタノンか
ら再結晶して作つた。融点126.5-128.5℃，NMR(DMSO-
d6)δ8.70（巾広s,1H,D2Oで交換可能,NH）,8.0（d,1H,J
＝2Hz,芳香族系プロトン）,7.77（d,1H,芳香族系プロト
ン）,7.57（d,1H,芳香族系プロトン）7.20（巾広s,D2O
で交換可能2COOH）,6.93（d,1H,芳香族系プロトン）,6.
47（2,2H,2CH）,3.70-1.60（m,11H,5CH2およびCHN），
および1.20（t,3H,J＝7Hz,CH3）． 元素分析（C16H19ClN2O2.C4H4O4として） 計算値:C,56.81;H,5.48;N,6.62 実測値:C,57.11;H,5.52;N,6.52 実施例2. a.4-クロル‐2-ヒドロキシ安息香酸メチル（2f）の製造 メタノール400ml中の4-クロル‐2-ヒドロキシ安息香酸2
00g（1.16モル）および濃硫酸40mlの混合物を還流下に2
01/2時間加熱した。溶媒を減圧下に除いて、残留物は飽
和Na2CO3水溶液へ注ぎ、その後エチルエーテル500mlず
つで３回抽出した。合わせた有機層は無水Na2SO4で乾燥
し、蒸発させて油状生成物（2f）191.6g（収率88.6％）
を得た。これは精製することなく次の反応に使用した。
IR（液膜）3150（OH）,1728（Ｃ＝Ｏ），および1678
（Ｃ＝Ｏ）cm-1。NMR(CDCl3)δ10.27（巾広s,1H,OH）,
7.47（d,1H,JBC＝8Hz,HC）,6.80（d,1H,JAB＝2Hz,HA）,
6.63（ｄのd,1H,HB），および3.85（s,3H,CH3）。
b.2-アリルオキシ‐4-クロル安息香酸メチル（3f）の製
造 乾燥アセトン1500ml中の4-クロル‐2-ヒドロキシ安息香
酸メチル（2f）96.3g（0.52モル）、臭化アリル134ml
（1.55モル）および粉砕した炭酸カリウム107g（0.77モ
ル）の混合物を還流下に20時間加熱した。無機塩を過
して除き、溶媒と過剰の臭化アリルを蒸発させて黄色固
体の生成物（3f）117g（収率99.6％）を得た。融点47〜
55℃。
NMR(CDCl3)δ7.73（d,1H,J＝8Hz,Clに対してメタ位の芳
香族系プロトン）,6.97（m,2H,Clに対してアルフア位の
芳香族系プロトン）6.40-5.17（m,3H,オレフイン系プロ
トン）,4.57（m,2H,CH2）および3.90（s,3H,CH3）。
c.4-クロル‐2-ヒドロキシ‐3-（2-プロペニル）安息香
酸メチル（4f）の製造 N,N-ジメチルアニリン100ml中の2-アリルオキシ‐4-ク
ロル安息香酸メチル（3f）50.6g（0.22モル）の溶液を
油浴中アルゴン雰囲気下に190〜205℃で20時間加熱し
た。溶媒を蒸留して除き、残留物はカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル、CH2Cl2／ヘキサン）で精製して非
常に低粘稠の油として生成物（4f）36.0g（収率71.1
％）を得た。IR（ヌジヨール）1665（Ｃ＝Ｏ）cm-1．NM
R(CDCl3)δ11.23（s,1H,OH）,7.47（d,1H,J＝9Hz,Clに
対してメタ位の芳香族系プロトン）,6.77（d,1H,Clに対
してアルフア位の芳香族系プロトン）,6.17-4.77（m,3
H,オレフイン系プロトン）,3.87（s,3H,CH3）および3.5
0（m,2H,CH2）。
d.7-カルボメトキシ‐4-クロル‐2-メチル‐2,3-ジヒド
ロベンゾ〔ｂ〕フラン（11f）の製造 THF60ml中の4-クロル‐2-ヒドロキシ‐3-（2-プロペニ
ル）安息香酸メチル（4f）4.17g（18.4ミリモル）およ
び酢酸第二水銀5.86g（18,4ミリモル）の溶液を還流下
に３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。これに０℃
で3NNaOH4.2ml中水素化ホウ素ナトリウム0.70g（18.4ミ
リモル）含有溶液を滴下した。滴下完了時にこの混合物
を室温で更に２時間攪拌し、次いで飽和Na2CO355mlで処
理した。沈殿した水銀はセライトで過して除いた。有
機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させて生成物
（11f）と出発物質（4f）との混合物（全量3.89g）を得
た。生成物（11f）はヘキサンから再結晶することによ
り単離して白色固体3.0g（収率71.9％）を得た。融点77
〜80℃。
IR（KBr）1685（Ｃ＝Ｏ）cm-1．NMR(CDCl3)δ7.50（d,1
H,J＝8Hz,Clに対してメタ位の芳香族系プロトン）,6.67
（d,1H,Clに対してアルフア位の芳香族系プロトン）,5.
03（m,1H,CH）,3.83（s,3H,OCH3）3.03（m,2H,CH2）お
よび1.52（d,3H,J＝6Hz,CH3）。
元素分析（C11H11ClO3として） 計算値:C,58.29;H,4.89 実測値:C,58.27;H,4.99 e.4-クロル‐2-メチル‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラ
ン‐7-カルボン酸（12f）の製造 メタノール48ml中の7-カルボメトキシ‐4-クロル‐2-メ
チル‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン（11f）2.76g
（12.2ミリモル）の溶液に、水32ml中のKOH3.0g（53ミ
リモル）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、その
後減圧下に濃縮した。残留物は水100mlで処理し、C.HCl
で約pH1に酸性化した。得られた白色固体（12f）を過
して集め、酸2.88g（99.0％）を得た。融点210〜213
℃。IR（KBr）1668（Ｃ＝Ｏ）cm-1．NMR(DMSO-d6)δ7.6
3（d,1H,J＝9Hz,Clに対してメタ位の芳香族系プロト
ン）,6.93（d,1H,Clに対してアルフア位の芳香族系プロ
トン）,5.13（m,2H,OH,およびCH）,3.63-2.60（m,2H,CH
2）および1.50（d,3H,J＝6Hz,CH3）。
f.4-クロル‐N-（1-エチル‐2-ピロリジニルメチル）‐
2-メチル‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボ
キサミドフマル酸塩（13f）の製造 トルエン30ml中の4-クロル‐2-メチル‐2,3-ジヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸（12f）2.42g（11.4ミ
リモル）および塩化チオニル42ml（57.0ミリモル）の混
合物を還流下に３時間加熱した。溶媒と過剰の塩化チオ
ニルを減圧下に除いてクリーム色固体の対応する7-カル
ボン酸塩化物を得た。この酸塩化物を次いでCH2Cl230ml
に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。これにCH2Cl25ml
中の2-アミノメチル‐1-エチルピロリジン1.46g（11.4
ミリモル）を滴下した。この溶液を室温で一晩攪拌し、
その後飽和Na2CO3の中へ注ぎ入れた。有機層を分離し、
無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させて褐色油状の目的生成物
2.77gを得た。無水エタノール50ml中の遊離塩基の溶液
にフマル酸1.0g（8.6ミリモル）を加えた。この混合物
を室温で２時間攪拌して冷蔵庫内で１時間冷却した。得
られた沈殿物を過して集め、その固体を2-ブタノンか
ら再結晶して精製し、白色結晶の生成物（13f）を2.26g
（収率45.2％）得た。融点163〜164.5℃。
IR（ヌジヨール）3350（NH）,1710（CO2H），および166
0（CONH）cm-1。NMR(DMSO-d6)δ8.20（巾広s,1H,NH）,
7.63（d,1H,J＝8Hz,Clに対してメタ位の芳香族系プロト
ン）,7.33（巾広s,2H,COOH）,6.97（d,1H,Clに対してア
ルフア位の芳香族系プロトン）,6.57（s,2H,2CH＝）,5.
17（m,1H,CHO）,3.77-1.63（m,12H,6CH2）,1.45（d,3H,
J＝6Hz,CH3 CHO），および1.13（t,3H,J＝7Hz,CH2 C
H3 ）。
元素分析（C17H23ClN2O2。C4H4O4として） 計算値:C,57.47;H,6.20;N,6.38 実測値:C,57.62;H,6.29;N,6.22 実施例3. a.2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸（15
a）の製造 ヘキサン400ml中n-BuLi（1.7M,123ml,0.21モル）含有溶
液にN,N,N′,N′‐テトラメチルエチレンジアミン（TME
DA）24.3g（0.20モル）を室温で加え、続いて2,3-ジヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕フラン（14）12.56g（0.11モル）のヘ
キサン40ml溶液を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気
下に室温で４時間攪拌し、次いでドライアイス（無水エ
ーテルで予備洗浄）の中に入れた。室温で一晩攪拌後、
この混合物を水300mlで希釈して層を分離させた。水層
をc.HClでpH1に酸性化し、冷却して沈殿物を過により
集めた。これはCH2Cl2から再結晶して白色固体の生成物
（15a）を9.43g（54.7％）得た。融点167〜169.5℃。
b.5-ブロム‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カル
ボン酸（15b）の製造 2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸（15
a）0.33g（2.0ミリモル）の氷冷した酢酸溶液5mlに、酢
酸1ml中の臭素0.32g（2.0ミリモル）および鉄8mg（0.14
ミリモル）を加えた。この混合物を室温で18時間攪拌
し、その後水20mlの中へ注いだ。冷蔵庫で11/2時間冷却
後、生成物を過により集め、酢酸エチルから再結晶し
て白色結晶質固体の生成物（15b）0.24g（50.3％）を得
た。融点228〜229℃。
c.5-ニトロ‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カル
ボン酸（15k）の製造 方法A:TFA3ml中の2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-
カルボン酸（15a）0.33g（2.0ミリモル）の氷冷した溶
液に、HNO30.6mlを滴下した。１時間後冷却浴を取り除
いた。更に３時間攪拌後、混合物を氷‐水の中へ注い
だ。沈殿物を過して集め、粗生成物（15k）0.22g（5
2.6％）を得た。これは酢酸エチルから再結晶して酸（1
5k）を88mg（21.4％）得た。融点249〜251.5℃。
方法B:酢酸3ml中の2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7
-カルボン酸（15a）0.33g（2.0ミリモル）の氷冷した溶
液に、HNO30.6mlを滴下した。この混合物を温油浴（70
℃）中で24時間攪拌し、次いで水の中に注ぎ入れた。冷
却後、生成物を過して集め、固体0.21g（50.2％）を
得た。これは酢酸エチルから再結晶して生成物（15k）
を0.14g（33.5％）得た。融点249-251.5℃。
d.N-（1-エチル‐2-ピロリジニルメチル）‐5-ニトロ‐
2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボキサミド
（16k）の製造 トルエン15ml中の化合物（15k）（3.0ミリモル）および
塩化チオニル（12.3ミリモル）の混合物を還流下に３時
間加熱した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下に除去
して対応する7-カルボン酸塩化物を得た。その後これを
CH2Cl215mlに溶解して氷浴中で０℃に冷却した。これに
CH2Cl25ml中の2-アミノメチル‐1-エチルピロリジン
（3.0ミリモル）を滴下した。この黄色溶液を室温で一
晩攪拌し、次いで真空下に蒸発乾固させた。残留物は2-
ブタノンから再結晶して固体（16k）を得た。
実施例4. a.2-（2,6-ジブロム‐4-メチルフエニルオキシ）エチル
ブロミド（19）の製造 無水エタノール200ml中の2,6-ジブロム‐4-メチルフエ
ノール（18）26.59g（0.1モル）、1,2-ジブロムエタン1
1.2ml（0.13モル）および水酸化カリウム8.42g（0.15モ
ル）の混合物を還流下に24時間加熱した。無機塩を過
により除き、液は蒸発乾固させた。得られた混合物を
エチルエーテルで処理し、冷却し、析出固体（これは回
収フエノールであると証明された）をフイルター上に集
めた。液を蒸発させて液状のエーテル（19）24.5g（6
5.7％）を得た。これは蒸留（0.5トル、120〜124℃）に
より精製して生成物を19.79g（53.0％）得た。NMR(CDCl
3)δ7.25（s,2H,芳香族系プロトン）、3.55-4.38（m,4
H,2CH2）および2.27（s,3H,CH3）。
b.5-メチル‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カル
ボン酸（20）の製造 乾燥THF90mlおよびヘキサン30ml中の2-（2,6-ジブロム
‐4-メチルフエニルオキシ）エチルブロミド（19）5.82
g（15.6ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下78
℃（ドライアイス／アセトン浴）でn-BuLi（2.5Mヘキサ
ン溶液）7.8mlを添加した。78℃で30分後、追加のn-BuL
i7.8mlを加えた。更に１時間攪拌後、この淡黄色反応溶
液をドライアイス（乾燥エーテルで予備洗浄したもの）
のスラリー中へ注ぎ入れた。この混合物が室温に達した
後、沈殿した白色固体をフイルター上に集め、1NHClで
処理して上澄み液をpH1に調整した。この混合物は冷蔵
庫で冷却し、固体をフイルター上に集めて酸（20）を2.
52g（90.7％）得た。この粗生成物はCH3OH／H2Oから再
結晶して白色固体（20）を1.70g（61.2％）得た。融点1
77〜179℃。IR（KBr）3420（OH）および1680（Ｃ＝Ｏ）
cm-1．NMR(CDCl3)δ8.47（巾広s,1H,OH）,7.50（s,1H,
芳香族系プロトン）,7.15（s,1H,芳香族系プロトン）,
4.70（t,2H,J＝9Hz,OCH2）,3.20（t,2H,OCH2CH2），お
よび2.32（s,3H,CH3）。
元素分析（C10H10O3として） 計算値:C,67.41;H.5.66 実測値:C,67.45;H,5.78 c.N-（1-エチル‐2-ピロリジニルメチル）‐5-メチル‐
2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボキサミド塩
酸塩（21）の製造 トルエン40ml中の5-メチル‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕
フラン‐7-カルボン酸（20）3.43g（19.25ミリモル）お
よび塩化チオニル7.0ml（96.2ミリモル）の混合物を還
流下に３時間加熱した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減
圧下に除去して対応する7-カルボン酸塩化物を得た。次
にこれをCH2Cl225mlに溶解し、氷浴で０℃に冷却した。
これにCH2Cl210ml中の2-アミノメチル‐1-エチルピロリ
ジン2.47g（19.25ミリモル）を滴下した。この溶液を室
温で一晩攪拌した後蒸発乾固させて粗カルボキサミド6.
24g（100％）を得た。これをアセトンから再結晶させる
ことにより精製して白色結晶5.29g（84.6％）を得た。
融点203.5〜205℃,IR（ヌジヨール）3340（NH），およ
び1645（Ｃ＝Ｏ）cm-1.NMR（DMSOδ8.13（巾広s,1H,N
H）,7.25（s,1H,芳香族系プロトン）,7.10（s,1H,芳香
族系プロトン）,4.58（t,2H,J＝9Hz,OCH2）,1.88（s,3
H,CH3），および1.25（t,3H,J＝7Hz,CH2CH3）。
元素分析（C17H24N2O3.HClとして） 計算値:C,62.85;H,7.76;N,8.62 実測値:C,62.99;H,7.79;N,8.56 実施例5. a.5-アミノ‐N-（1-エチル‐2-ピロリジニルメチル）‐
2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボキサミドフ
マル酸塩（16l）の製造 無水エタノール25ml中のN-（1-エチル‐2-ピロリジニル
メチル）‐5-ニトロ‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン
‐7-カルボキサミド（16k）1.08g（3.4ミリモル）およ
びパラジウム／炭素（５％）0.10gの混合物を窒素雰囲
気下に18時間振とうさせた。触媒をセライトで過して
集め、液を蒸発させた。残留物はカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル、NH4OH／CH3OH／CH2Cl2＝0.1/1/10
0から0.1/6/100）で精製した。生成物はフマル酸塩とし
て単離し、2-ブタノンから再結晶して黄色固体（16l）
を0.57g（41.4％）得た。融点98〜101℃。
実施例6. a.5-アセトアミド‐N-（1-エチル‐2-ピロリジニルメチ
ル）‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボキサ
ミドフマル酸塩（16m）の製造 無水酢酸10ml中の5-アミノ‐N-（1-エチル‐2-ピロリジ
ニルメチル）‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カ
ルボキサミド（16l）1.02g（3.5ミリモル）の溶液を室
温で一晩攪拌した。この混合物をエチルエーテル50mlに
加え冷却して沈殿物を取した。この固体をCH2Cl250ml
に溶解し、飽和NaHCO350mlずつで２回洗浄した。有機層
を無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させて遊離塩基1.03g（88.
8％）を得た。この生成物はそのフマル酸塩として性状
決定がなされ、その塩は1.26g（80.3％）得られた。融
点179〜181℃（EtOH）。
実施例7. a.N-（1-エチル‐2-ピロリジニルメチル）‐5-メタンス
ルホニルアミド‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-
カルボキサミド（16n）の製造 塩化メチレン30ml中の5-アミノ‐N-（1-エチル‐2-ピロ
リジニルメチル）‐2,3-ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐
7-カルボキサミド（16l）1.80g（6.2ミリモル）および
塩化メタンスルホニル12.78g（0.11モル）の溶液を還流
下に一晩加熱した。この溶液をCH2Cl230mlで希釈し、次
に水30mlずつで２回抽出した。合わせた水層をNaHCO3粉
末で塩基性となし、CH2Cl250mlずつで４回抽出した。有
機抽出物を合わせ、無水Na2CO4で乾燥し、蒸発させて粗
生成物（16n）2.25g（98.8％）を得た。これはEtOH,木
炭から再結晶して白色固体のアミドを1.70g得た。
融点180〜182℃。
既述の本発明は、ベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸ま
たはジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸もしく
は対応するエステルまたは酸塩化物を2-アミノメチル‐
1-エチルピロリジンと反応させることによるピロリジニ
ルメチル誘導体の合成に関して記載してきた。一般式Ｉ
においてＡに定義した他のベンゾフランカルボキサミド
類は前記の酸、エステルまたは酸塩化物を下記の実施例
８〜10に示す他のアミン類と反応させることにより類似
の方法で製造することができる。
実施例8. a.5-ブロムベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸塩化物の
製造 トルエン40ml中の5-ブロムベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カル
ボン酸5.5g（22.8ミリモル）および塩化チオニル6.7ml
（91.9ミリモル）の混合物を還流下に３時間加熱した。
その後、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下に除いて黄
色固体の生成物（8b）5.04g（85.2％）を得た。これは
精製することなくアミンとの次の反応に使用した。
b.5-ブロム‐N-（2-ジエチルアミノエチル）ベンゾ
〔ｂ〕フラン‐7-カルボキサミド塩酸塩の製造 CH2Cl215ml中の5-ブロムベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボ
ン酸塩化物1.5g（5.8ミリモル）の氷冷溶液に、CH2Cl21
0ml中のN,N-ジエチルエチレンジアミン0.74g（6.4ミリ
モル）を加えた。室温で一晩攪拌後、沈殿物を取して
粗アミド1.14g（53.2％）を得た。これはエタノールか
ら再結晶（木炭で脱色）して白色固体の目的アミド0.54
g（24.8％）を得た。融点202〜203.5℃。IR（KBr）1675
（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
元素分析（C15H19BrO2.HClとして） 計算値:C,47.95;H,5.37;N,7.46 実測値:C,47.87;H,5.48;N,7.33 実施例9. a.〔エキソ〕‐5-ブロム‐N-〔8-（フエニルメチル）‐
8-アザビシクロ〔3,2,1〕オクト‐3-イル〕ベンゾ
〔ｂ〕フラン‐7-カルボキサミドの製造 CH2Cl215ml中の実施例８のようにして製造した5-ブロム
ベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸塩化物1.5g（5.8ミ
リモル）の氷冷溶液に、CH2Cl210ml中の8-ベンジル‐３
β‐アミノ‐１αH,5αH-ノルトロパン1.25g（5.8ミリ
モル）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次い
で飽和NaHCO3水溶液の中に注いだ。層を分離させ、有機
層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗アミド2.
28g（89.5％）を得た。分析用サンプルはエタノールか
ら２回再結晶することにより得られ、白色結晶質固体の
純粋なアミド0.81g（31.8％）が得られた。融点161〜16
3℃。IR（KBr）1662（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
元素分析（C23H23BrN2O2として） 計算値:C,62.88;H,5.28;N,6.38 実測値:C,62.99;H,5.37;N,6.27 実施例10. a.N-（1-ベンジル‐3-ピロリジニル）‐5-ブロムベンゾ
〔ｂ〕フラン‐7-カルボキサミドフマル酸塩の製造 CH2Cl225ml中の実施例８のようにして製造した5-ブロム
ベンゾ〔ｂ〕フラン‐7-カルボン酸塩化物1.82g（7.0ミ
リモル）の氷冷溶液に、CH2Cl210ml中の3-アミノ‐1-ベ
ンジルピロリジン1.24g（7.0ミリモル）を加えた。この
混合物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液の
中へ注いだ。層を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥
し、溶媒を蒸発させて遊離塩基の目的生成物1.93g（68.
9％）を得た。無水エタノール15ml中のこの遊離塩基に
フマル酸0.56gを加えて室温で１時間攪拌し、得られた
沈殿物を取することによりフマル酸塩2.12g（58.6
％）を有利に単離した。これはエタノールから再結晶し
て分析的に純粋なベージユ色の目的アミド1.10g（30.5
％）を得た。融点197〜200℃,IR（KBr）1710（COOH）,1
655（CONH）cm-1。
元素分析（C20H19BrN2O2．C4H4O4として） 計算値:C,55.93;H,4.50;N,5.44 実測値:C,56.44;H,4.85;N,5.81 生体内スクリーニングテスト a.抗精神病作用テスト 下記の第VIII表に示すベンゾフランカルボキサミド類の
各々のアポモルヒネ誘発クライミング行動（climbing b
ehavior）に対する作用が、CostetinらのNature,257,40
5（1975）の“ハツカネズミの脳のドーパミン受容体の
感受性における急速でかつ解離した変化”と題する論文
に記載された条件下で試験された。ハツカネズミには各
々0.1〜50mg/kgの試験化合物を投与し、1mg/kgのアポモ
ルヒネ注射20分後に誘発されるクライミング行動を観察
した。そのED50値を第VIII表に示す。
b.鎮吐作用テスト 第VIII表に示す試験化合物の各々を２匹のビーグル犬に
0.05,0.1,1.0および10.0mg/kgの用量で皮下注射した。
試験化合物の投与後１時間して各動物に0.1mg/kgのアポ
モルヒネHClを皮下注射した。アポモルヒネは常に延髄
にある化学受容器トリガー帯域（Chemoreceptor trigge
r Zone,CTZ）へのドーパミンの直接作用により直ちに催
吐作用を引き起こす。CTZおよび／または中脳の嘔吐中
枢を抑制する鎮吐性化合物はこの作用を遮断するだろ
う。特定の処置を受けた両動物が保護される（即ちアポ
モルヒネ投与後１時間以内に催吐作用が発現しない）場
合には、その試験化合物は活性であると考えられる。両
動物が100％保護された用量を第VIII表に示す。
本発明は特定の実施態様について詳細に記載したが、多
くの修飾および変更が特許請求の範囲で定められる本発
明の範囲から逸脱することなく可能であると認められる
だろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 451/04

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉで表わされる化合物。 〔式中、Ｚは−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2C(C
    H3)2−、−CH(CH3)CH2−、−C(CH3)2CH2−、−CH2CH(C2
    H5)−、−CH2C(C2H5)2−、−CH(C2H5)CH2−、−C(C2H5)
    2CH2−、−CH＝CH−、−CH＝C(CH3)−、および−(CH3)C
    ＝CH−からなるグループから選択される原子群を表わ
    し； R1，R2およびR3は同一または相違して、水素原子、炭素
    原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、
    アルキルアミノ基（１個または２個のアルキル置換基は
    １〜６個の炭素原子を含む）、炭素原子数１〜６のアル
    コキシ基、炭素原子数１〜６のアシルアミド基、式−NH
    SO2R4（但し、R4は水素原子、またはメチル、エチル、
    ｎ−プロピルなどの炭素原子数１〜６のアルキル基であ
    る。）で表される基、およびニトロ基よりなる群から選
    択され；そして Ａは原子配列 を含む第三アミノアルキル基である。〕
  2. 【請求項２】Ａは次の基： （式中、R6，R7およびR8は水素原子および炭素原子数１
    〜６のアルキル基よりなる群から選択される） よりなる群から選択される置換基である、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｚは、−CH＝CH−、−CH＝C(CH3)−、およ
    び−(CH3)C＝CH−からなるグループから選択される原子
    群である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｚは−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2C
    (CH3)2−、−CH(CH3)CH2−、−C(CH3)2CH2−、−CH2CH
    (C2H5)−、−CH2C(C2H5)2−、−CH(C2H5)CH2−、−C(C2
    H5)2CH2−からなるグループから選択される原子群であ
    る、特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｚは−CH＝C(CH3)−、および−(CH3)C＝CH
    −からなるグループから選択される原子群である、特許
    請求の範囲第３項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｚは−CH2CH(CH3)−と、−CH(CH3)CH2−と
    からなるグループから選択される原子群である、特許請
    求の範囲第３項記載の化合物。
  7. 【請求項７】式IIで表わされる特許請求の範囲第１項記
    載の化合物またはその酸付加塩。 〔式中、R1、R2およびR3は同一または相違して、水素原
    子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ア
    ミノ基、アルキルアミノ基（１個または２個のアルキル
    置換基は１〜６個の炭素原子を含む）、炭素原子数１〜
    ６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のアシルアミド
    基、式−NHSO2R4（但し、R4は水素原子、またはメチ
    ル、エチル、ｎ−プロピルなどの炭素原子数１〜６のア
    ルキル基である。）で表される基、およびニトロ基より
    なる群から選択され； Ａは原子配列 を含む第三アミノアルキル基であり、；そしてR9は水素
    原子または炭素原子数１〜３のアルキル基である。〕
  8. 【請求項８】Ａは次の基： （式中、R6，R7およびR8は水素原子または炭素原子数１
    〜６のアルキル基である） よりなる群から選択される置換基である、特許請求の範
    囲第７項記載の化合物。
  9. 【請求項９】R9は水素原子またはメチル基である、特許
    請求の範囲第８項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ａは２−ピロリジニルメチル基である、
    特許請求の範囲第９項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】式IIIで表わされる特許請求の範囲第１
    項記載の化合物またはその酸付加塩。 〔式中、R1，R2およびR3は同一または相違して、水素原
    子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ア
    ミノ基、アルキルアミノ基、炭素原子数１〜６のアルコ
    キシ基、炭素原子数１〜６のアシルアミド基、式−NHSO
    2R4（但し、R4は水素原子、またはメチル、エチル、ｎ
    −プロピルなどの炭素原子数１〜６のアルキル基であ
    る。）で表される基、およびニトロ基よりなる群から選
    択され； Ａは原子配列 を含む第三アミノアルキル基であり、；そしてR9は水素
    原子または炭素原子数１〜３のアルキル基である。〕
  12. 【請求項１２】Ａは次の基： （式中、R6，R7およびR8は水素原子または炭素原子数１
    〜６のアルキル基である） よりなる群から選択される置換基である、特許請求の範
    囲第11項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R9は水素原子またはメチル基である、特
    許請求の範囲第11項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】式IVで表わされる特許請求の範囲第１項
    記載の化合物またはその酸付加塩。 〔式中、Ｚは−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2C(C
    H3)2−、−CH(CH3)CH2−、−C(CH3)2CH2−、−CH2CH(C2
    H5)−、−CH2C(C2H5)2−、−CH(C2H5)CH2−、−C(C2H5)
    2CH2−、−CH＝CH−、−CH＝C(CH3)−、および−(CH3)C
    ＝CH−からなるグループから選択される原子群を表わ
    し； R1，R2およびR3は同一または相違して、水素原子、炭素
    原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、
    アルキルアミノ基（１個または２個のアルキル置換基は
    １〜６個の炭素原子を含む）、炭素原子数１〜６のアル
    コキシ基、炭素原子数１〜６のアシルアミド基、式−NH
    SO2R4（但し、R4は水素原子、またはメチル、エチル、
    ｎ−プロピルなどの炭素原子数１〜６のアルキル基であ
    る。）で表される基、およびニトロ基よりなる群から選
    択され；そして R6は水素原子または炭素原子数１〜６のアルキル基であ
    る。〕
  15. 【請求項１５】R1，R2およびR3のうち少なくとも１つは
    ハロゲン原子である、特許請求の範囲第14項記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】R1，R2およびR3のうち少なくとも１つは
    メトキシ基である、特許請求の範囲第14項記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】R1，R2およびR3のうち少なくとも１つは
    アシルアミド基である、特許請求の範囲第14項記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】R1，R2およびR3のうち少なくとも１つは
    式−NHSO2R4（但し、R4は水素原子、またはメチル、エ
    チル、ｎ−プロピルなどの炭素原子数１〜６のアルキル
    基である。）で表される基である、特許請求の範囲第14
    項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】R1，R2およびR3のうち少なくとも１つは
    アミノ基またはアルキルアミノ基である、特許請求の範
    囲第14項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】R1，R2およびR3のうち少なくとも１つは
    ニトロ基である、特許請求の範囲第14項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】治療上有効な量の式I: 〔式中、Ｚは−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2C(C
    H3)2−、−CH(CH3)CH2−、−C(CH3)2CH2−、−CH2CH(C2
    H5)−、−CH2C(C2H5)2−、−CH(C2H5)CH2−、−C(C2H5)
    2CH2−、−CH＝CH−、−CH＝C(CH3)−、および−(CH3)C
    ＝CH−からなるグループから選択される原子群を表わ
    し； R1，R2およびR3は同一または相違して、水素原子、炭素
    原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、
    アルキルアミノ基（１個または２個のアルキル置換基は
    １〜６個の炭素原子を含む）、炭素原子数１〜６のアル
    コキシ基、炭素原子数１〜６のアシルアミド基、式−NH
    SO2R4（但し、R4は水素原子、またはメチル、エチル、
    ｎ−プロピルなどの炭素原子数１〜６のアルキル基であ
    る。）で表される基、およびニトロ基よりなる群から選
    択され；そして Ａは原子配列 を含む第三アミノアルキル基である。〕 で表される化合物または薬学的に受容されるその酸付加
    塩を薬学的に受容される担体と共に含有してなる、鎮吐
    剤。
  22. 【請求項２２】Ａは２−ピロリジニルメチル基である、
    特許請求の範囲第21項記載の鎮吐剤。
  23. 【請求項２３】治療上有効な量の式I: 〔式中、Ｚは−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2C(C
    H3)2−、−CH(CH3)CH2−、−C(CH3)2CH2−、−CH2CH(C2
    H5)−、−CH2C(C2H5)2−、−CH(C2H5)CH2−、−C(C2H5)
    2CH2−、−CH＝CH−、−CH＝C(CH3)−、および−(CH3)C
    ＝CH−からなるグループから選択される原子群を表わ
    し； R1，R2およびR3は同一または相違して、水素原子、炭素
    原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、
    アルキルアミノ基（１個または２個のアルキル置換基は
    １〜６個の炭素原子を含む）、炭素原子数１〜６のアル
    コキシ基、炭素原子数１〜６のアシルアミド基、式−NH
    SO2R4（但し、R4は水素原子、またはメチル、エチル、
    ｎ−プロピルなどの炭素原子数１〜６のアルキル基であ
    る。）で表される基、およびニトロ基よりなる群から選
    択され；そして Ａは原子配列 を含む第三アミノアルキル基である。〕 で表される化合物または薬学的に受容されるその酸付加
    塩を薬学的に受容される担体と共に含有してなる、抗精
    神病剤。
  24. 【請求項２４】Ａは２−ピロリジニルメチル基である、
    特許請求の範囲第23項記載の抗精神病剤。
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