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KR20220144378A - 치료제 나노입자 및 제조 방법 - Google Patents

치료제 나노입자 및 제조 방법 Download PDF

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KR20220144378A
KR20220144378A KR1020227030211A KR20227030211A KR20220144378A KR 20220144378 A KR20220144378 A KR 20220144378A KR 1020227030211 A KR1020227030211 A KR 1020227030211A KR 20227030211 A KR20227030211 A KR 20227030211A KR 20220144378 A KR20220144378 A KR 20220144378A
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KR
South Korea
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predetermined
nanoparticles
microparticles
pharmaceutically acceptable
coated particles
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020227030211A
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English (en)
Inventor
케이 올름스테드
이새연
고석근
Original Assignee
나노 파마솔루션즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 나노 파마솔루션즈, 인코포레이티드 filed Critical 나노 파마솔루션즈, 인코포레이티드
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Abstract

본원은 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 제공하며, 여기서 마이크로입자의 표면은 나노입자로 코팅된다. 또한, 본원은 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본원은 이들의 제조 방법을 제공한다.

Description

치료제 나노입자 및 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2020년 2월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/978,773의 우선권을 주장한다. 그 개시 내용은 전체가 참고로 여기에 포함된다.
발명의 분야
본원은 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자(microparticle) 및 (ii) 치료제의 나노입자(nanoparticle)를 포함하는, 코팅된 입자를 제공하며, 여기서 마이크로입자의 표면은 나노입자로 코팅된다. 또한, 본원은 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본원은 이들의 제조 방법을 제공한다.
불량한 수 용해도(water solubility)는 약물 제형화에서 큰 도전이다. 문헌[Savjani et al., ISRN Pharm. 2012, 2012, 195727]. 소분자 신규 화학 물질(NCE)의 70% 이상 및 현재 시판되는 의약품의 약 40%가 불량한 수 용해도를 가지고 있다. 문헌[Kollipara and Gandhi, Acta Pharm. Sin. B 2014, 4, 333-349]. 입자 크기 감소, 결정 공학, 염 형성, 고체 분산, 계면 활성제 사용 및 복합화(complexation)를 포함하여, 난용성 약물의 용해도를 향상시키기 위한 다양한 기술이 개발되었다. 예를 들어 하기의 문헌들을 참조하시오: Id.; Challa et al., AAPS PharmSciTech 2005, 6, E329-E357; Salama, Drug Deliv. Transl. Res. 2020, 10, 1-12.
제형 기술의 발전에도 불구하고 불량한 수 용해도는 여전히 소분자 약물 개발의 주요 장애물로 남아 있다. 따라서, 치료학적 적용을 위한 난용성 소분자를 제형화하기 위한 효과적이고 강력한 기술이 필요하다.
본원은 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 각각 치료제를 포함하는 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 제공하며; 여기서 마이크로입자는 나노입자로 표면 코팅된다.
또한 본원은 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 마이크로입자는 나노입자로 표면 코팅된다.
추가로, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착(depositing)시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는, 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는, 치료제의 나노입자를 제조하는 방법을 제공한다.
본원은 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자를 제공한다.
본원은 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원은 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자의 뱃치(batch)를 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자의 뱃치를 제공한다.
본원은 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물의 뱃치를 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
본원은 치료제의 나노입자 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 뱃치를 제공하며, 여기서 나노입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 제1 진공 압력 하에 소정의 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
도 1은 마이크로입자를 치료제의 증기와 접촉시켜 친수성 부형제의 마이크로입자의 표면상에 치료제의 나노입자를 형성시키는 것을 예시한다.
본원에 기재된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기에 정의된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법과 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학의 실험 절차는 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
"약제학적으로 허용되는 담체", "약제학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제"란 용어는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 하나의 구현예에서, 각각의 성분은 약학 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "약제학적으로 허용"되고, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 피실험자(예를 들어, 인간 또는 동물)의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응한다. 예를 들어, 하기의 문헌들을 참조하시오: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.; Allen Ed.; Pharmaceutical Press: London, 2012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8th ed.; Sheskey et al., Eds.; Pharmaceutical Press: London, 2017; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Synapse Information Resources: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 199; Informa Healthcare: New York, NY, 2009.
"약" 또는 "대략적으로"란 용어는 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 부분적으로 의존하는, 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미한다. 특정 구현예에서, "약" 또는 "대략적으로"란 용어는 1, 2, 또는 3 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 구현예에서, "약" 또는 "대략적으로"란 용어는 주어진 값 또는 범위의 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.
"뱃치"라는 용어는 명시된 한도 내에서 균질하도록 공정 또는 일련의 공정에서 처리되는 화합물, 물질 또는 의약품의 정의된 양을 지칭한다. 특정 제조 단계를 완료하려면 뱃치를 여러 개의 하위 뱃치로 나누어 나중에 최종 균질 뱃치를 형성하기 위해 함께 합치는 것이 필요할 수 있다. 연속 제조의 경우 뱃치는 의도된 균질성을 특징으로 하는 생산의 정의된 분획에 해당한다. 의약품 제조 시 합성 중간체와 의약품은 각각 뱃치 번호로 식별된다.
코팅된 입자 및 나노 입자
하나의 구현예에서, 본원은 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 각각 치료제를 포함하는 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 제공하며; 여기서 마이크로입자의 표면은 나노입자로 코팅된다.
특정 구현예에서, 마이크로입자의 표면은 나노입자의 층으로 코팅된다. 특정 구현예에서, 마이크로입자의 표면은 나노입자의 층으로 실질적으로 코팅된다. 특정 구현예에서, 마이크로입자의 표면은 나노입자의 얇은 층으로 코팅된다. 특정 구현예에서, 마이크로입자의 표면은 나노입자의 얇은 층으로 실질적으로 코팅된다. 특정 구현예에서, 마이크로입자의 표면은 나노입자의 단일 층으로 코팅된다. 특정 구현예에서, 마이크로입자의 표면은 나노입자의 단일 층으로 실질적으로 코팅된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 친수성이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 수용성이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 당이다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 덱스트로스, 프럭토스, 글루코스, 락토스, 말토스, 당밀, 슈크로스, 트레할로스, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 덱스트로스, 글루코스, 락토스, 슈크랄로스, 슈크로스, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 덱스트로스이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 D-덱스트로스이다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 프럭토스이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 글루코스이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 락토스이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 말토스이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 당밀이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 슈크로스이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 트레할로스이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 당 알콜(sugar alcohol)이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 아라비톨, 에리쓰리톨(erythritol), 푸시톨(fucitol), 갈락티톨, 이디톨, 이노시톨, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 말토트리톨, 만니톨, 리비톨, 소르비톨, 쓰레이톨(threitol), 볼레미톨, 자일리톨, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 에리쓰리톨, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 또는 이들의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 아라비톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 에리쓰리톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 푸시톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 갈락티톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 이디톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 이노시톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 이소말트이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 락티톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 말티톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 말토트리톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 만니톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 리비톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 소르비톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 쓰레이톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 볼레미톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 자일리톨이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 글루코스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 락토스, 만니톨, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 글루코스 또는 만니톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 글루코스이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 HPC이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 HPMC이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 락토스이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 만니톨이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 중 약제학적으로 허용되는 부형제는 PVP이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 구, 회전타원체, 소판, 피브릴 또는 섬유를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형상을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 실질적으로 구형이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 구형이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 구상체이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 1 내지 약 1,000 ㎛, 약 10 내지 약 500 ㎛, 약 20 내지 약 500 ㎛, 약 50 내지 약 50 내지 약 300 ㎛, 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기(D50)를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 1 내지 약 1,000 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 10 내지 약 500 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 20 내지 약 500 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 50 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 1 내지 약 100 ㎛, 약 1 내지 약 50 ㎛, 또는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 1 내지 약 100 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 1 내지 약 50 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 마이크로입자는 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본원은 (i) 만니톨을 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 각각 치료제를 포함하는 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 제공하며; 여기서 만니톨 마이크로입자의 표면은 나노입자로 코팅된다.
특정 구현예에서, 만니톨 마이크로입자의 표면은 나노입자의 층으로 코팅된다. 특정 구현예에서, 만니톨 마이크로입자의 표면은 나노입자의 층으로 실질적으로 코팅된다. 특정 구현예에서, 만니톨 마이크로입자의 표면은 나노입자의 단일 층으로 코팅된다. 특정 구현예에서, 만니톨 마이크로입자의 표면은 나노입자의 단일 층으로 실질적으로 코팅된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 구, 회전타원체, 소판, 피브릴 또는 섬유를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형상을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 실질적으로 구형이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 구형이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 구상체이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 1 내지 약 1,000 ㎛, 약 10 내지 약 500 ㎛, 약 20 내지 약 500 ㎛, 약 50 내지 약 300 ㎛, 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 1 내지 약 1,000 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 10 내지 약 500 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 20 내지 약 500 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 50 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 1 내지 약 100 ㎛, 약 1 내지 약 50 ㎛, 또는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 1 내지 약 100 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 1 내지 약 50 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 만니톨 마이크로입자는 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은 (i) D-덱스트로스를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 각각 치료제를 포함하는 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 제공하며; 여기서 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면은 나노입자로 코팅된다.
특정 구현예에서, D-덱스트로스 마이크로입자의 표면은 나노입자의 층으로 코팅된다. 특정 구현예에서, D-덱스트로스 마이크로입자의 표면은 나노입자의 층으로 실질적으로 코팅된다. 특정 구현예에서, D-덱스트로스 마이크로입자의 표면은 나노입자의 단일 층으로 코팅된다. 특정 구현예에서, D-덱스트로스 마이크로입자의 표면은 나노입자의 단일 층으로 실질적으로 코팅된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 구, 회전타원체, 소판(platelet), 피브릴 또는 섬유를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형상을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 실질적으로 구형이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 구형이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 구상체이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 1 내지 약 1,000 ㎛, 약 10 내지 약 500 ㎛, 약 20 내지 약 500 ㎛, 약 50 내지 약 300 ㎛, 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 1 내지 약 1,000 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 10 내지 약 500 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 20 내지 약 500 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 50 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 1 내지 약 100 ㎛, 약 1 내지 약 50 ㎛, 또는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 1 내지 약 100 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 1 내지 약 50 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 D-덱스트로스 마이크로입자는 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.
특정 구현예에서, D-덱스트로스를 함유하는 코팅된 입자는 재조성을 위한 멸균 고체로서 제형화된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 생물약제학 분류 시스템(BCS)에 따른 클래스 II 화합물, 즉 BCS 클래스 II 화합물이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 BCS 클래스 III 화합물이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 BCS 클래스 IV 화합물이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 생물약제학 분류 시스템에 대해 낮은 용해도를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 생물약제학 분류 시스템에 대해 낮은 투과성을 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 고체이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 약 50 내지 약 500℃, 약 100 내지 약 400℃, 약 100 내지 약 300℃, 또는 약 150 내지 약 300℃ 범위의 융점을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 약 50 내지 약 500℃ 범위의 융점을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 약 100 내지 약 400℃ 범위의 융점을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 약 100 내지 약 300℃ 범위의 융점을 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 약 150 내지 약 300℃ 범위의 융점을 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 아미오다론, 아토르바스타틴, 아지쓰로마이신, 카르바마제핀, 카르베딜롤, 클로르프로마진, 시사프리드, 시프로플록사신, 클록사실린, 사이클로스포린, 다나졸, 답손, 디클로페낙, 디플루니살, 디곡신, 에르쓰로마이신, 페노피브레이트, 플루르비프로펜, 글리피지드, 글리부리드, 그리세오풀빈, 하이드록시진, 이부프로펜, 인디나비르, 인도메타신, 이트라코나졸, 이버멕틴, 케토코나졸, 케토프로펜, 란소프라졸, 로바스타틴, 메벤다졸, 미다졸람, 나프록센, 넬피나비르, 니클로사미드, 오플록사신, 옥사프로진, 페나조피리딘, 페니토인, 피록시캄, 프라지쿠안텔, 랄록시펜, 리토나비르, 사퀴나비르, 시롤리무스, 스피로노락톤, 타크로리무스, 탈리놀롤, 타목시펜, 테르페나딘 또는 와파린이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 암로디핀, 아목시실린, 시메티딘, 시프로플록사신, 에토숙시미드, 메트로니다졸, 모르핀, 파라세타몰, 페녹시메틸페니실린, 또는 프로카인아미드이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 아목시실린, 암포테리신 B, 세팔렉신, 클로람페니콜, 클로르탈리돈, 클로로티아지드, 시프로플록사신, 클린다마이신, 콜리스틴, 푸로세미드, 하이드로클로로티아지드, 메벤다졸, 멜록시캄, 메토트렉세이트, 네오마이신, 니트로푸란토인, 옥삼니퀸, 페노바르비탈, 프레드니솔론, 설파메톡사졸 또는 트리메토프림이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 아르포르모테롤, 아세나핀, 다비가트란, 데소니드, 덱스란소프라졸, 디클로페낙, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 에를로티닙, 페소테로딘, 포르모테롤, 이소트레티노인, 라코사미드, 레날리도미드, 루비프로스톤, 마라비록, 메살라민, 네비볼롤, 포사코나졸, 로플루밀라스트, 시타글립틴, 수니티닙, 테노포비르, 티카그렐로, 바레니클린 또는 빌라조돈이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 칸나비디올, 카르바마제핀, 이부프로펜, 니페디핀, 피록시캄, 플럼바긴(plumbagin), 베라파밀 또는 질류톤(zileuton)이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 칸나비디올, 이부프로펜 또는 니페디핀이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 칸나비디올이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 카르바마제핀이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 이부프로펜이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 니페디핀이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 피록시캄이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 플럼바긴이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 베라파밀이다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 치료제는 질류톤이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 1 내지 약 500 ㎚, 약 1 내지 약 200 ㎚, 약 2 내지 약 200 ㎚, 약 5 내지 약 200 ㎚, 약 10 내지 약 200 ㎚, 또는 약 10 내지 약 100 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 1 내지 약 500 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 1 내지 약 200 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 1 내지 약 50 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 2 내지 약 200 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 5 내지 약 200 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 10 내지 약 200 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 10 내지 약 100 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 10 내지 약 500 ㎚, 약 10 내지 약 200 ㎚, 또는 약 20 내지 약 200 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 10 내지 약 500 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 10 내지 약 200 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 20 내지 약 200 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 또는 약 50 ㎚의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500 ㎚의 평균 입자 크기를 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 마이크로입자의 표면 상에 형성된다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자 내의 나노입자는 유기 기상 증착에 의해 마이크로입자의 표면 상에 형성된다. 예를 들어, 문헌[Baldo et al., Adv. Mater. 1998, 10, 1505-1514]을 참조하시오.
특정 구현예에서, 코팅된 입자 중 나노입자의 백분율은 약 0.1 내지 약 25 중량%, 약 0.2 내지 약 20 중량%, 약 0.5 내지 약 10 중량%, 또는 약 1 내지 약 10 중량% 범위이다. 특정 구현예에서, 코팅된 입자 중 나노입자의 백분율은 약 0.1 내지 약 25 중량% 범위이다. 특정 구현예에서, 코팅된 입자 중 나노입자의 백분율은 약 0.2 내지 약 20 중량% 범위이다. 특정 구현예에서, 코팅된 입자 중 나노입자의 백분율은 약 0.5 내지 약 10 중량% 범위이다. 특정 구현예에서, 코팅된 입자 중 나노입자의 백분율은 약 1 내지 약 10 중량% 범위이다. 특정 구현예에서, 코팅된 입자 중 나노입자의 백분율은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10 중량%이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 1 내지 약 1,000 ㎛, 약 10 내지 약 500 ㎛, 약 20 내지 약 500 ㎛, 약 50 내지 약 300 ㎛, 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 1 내지 약 1,000 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 10 내지 약 500 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 20 내지 약 500 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 50 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 1 내지 약 100 ㎛, 약 1 내지 약 50 ㎛, 또는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 1 내지 약 100 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 1 내지 약 50 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 코팅된 입자는 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는다.
제조 방법
하나의 구현예에서, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는, 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는, 치료제의 나노입자를 제조하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 50 내지 약 500℃, 약 100 내지 약 400℃, 약 50 내지 약 300℃, 약 100 내지 약 300℃, 약 100 내지 약 250℃, 약 150 내지 약 300℃, 또는 약 200 내지 약 300℃의 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 50 내지 약 500℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 100 내지 약 400℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 50 내지 약 300℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 100 내지 약 300℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 100 내지 약 250℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 150 내지 약 300℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 200 내지 약 300℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 150, 약 175, 약 200, 약 250, 약 250, 약 275, 또는 약 300℃이다.
특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 50 내지 약 250℃, 약 80 내지 약 250℃, 또는 약 100 내지 약 250℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 50 내지 약 250℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 80 내지 약 250℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 100 내지 약 250℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 온도는 약 80, 약 90, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 또는 약 250℃이다.
특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-1 토르(torr) 이하, 약 10-2 토르 이하, 약 10-3 토르 이하, 약 10-4 토르 이하, 약 10-5 토르 이하, 약 10-6 토르 이하, 약 10-7 토르 이하, 약 10-8 토르 이하, 또는 약 10-9 토르 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 진공 압력은 약 10-1 토르 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-2 토르 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-3 토르 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 진공 압력은 약 10-4 토르 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-5 토르 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-6 토르 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 제1 진공 압력은 약 10-7 토르 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-8 토르 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-9 토르 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-3, 약 10-4, 약 10-5, 약 10-6, 약 10-7, 약 10-8, 또는 약 10-9 토르이다.
특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-3 내지 약 10-9 토르의 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-3 내지 약 10-6 토르의 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-3 내지 약 10-4 토르의 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-4 내지 약 10-8 토르의 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-4 내지 약 10-7 토르의 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 진공 압력은 약 10-4 내지 약 10-6 토르의 범위이다.
특정 구현예에서, 소정의 교반 속도는 약 10 내지 약 200 분당 회전수(rpm), 약 20 내지 약 150 rpm, 약 20 내지 약 120 rpm, 약 20 내지 약 100 rpm, 약 50 내지 약 100 rpm, 또는 약 80 내지 약 100 rpm의 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 교반 속도는 약 10 내지 약 200 rpm 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 교반 속도는 약 20 내지 약 150 rpm의 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 교반 속도는 약 20 내지 약 120 rpm의 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 교반 속도는 약 20 내지 약 100 rpm 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 교반 속도는 약 50 내지 약 100 rpm 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 교반 속도는 약 80 내지 약 100 rpm 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 교반 속도는 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 또는 약 100 rpm이다.
약제학적으로 허용되는 부형제의 마이크로입자 표면상에 치료제의 증기를 효율적으로 증착시키기 위해, 소정의 제2 온도를 소정의 제1 온도보다 낮게 설정한다. 따라서, 소정의 제2 온도는 소정의 제1 온도보다 약 10℃ 이상, 약 20℃ 이상, 약 50℃ 이상, 또는 약 100 ℃ 이상 더 낮다.
특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 100℃ 이하, 약 50℃ 이하, 약 40℃ 이하, 약 35℃ 이하, 약 30℃ 이하, 또는 약 25℃ 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 100℃ 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 50℃ 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 40℃ 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 35℃ 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 30℃ 이하이다. 특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 25℃ 이하이다.
특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 10 내지 약 100℃, 약 15 내지 약 50℃, 또는 약 20 내지 약 40℃의 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 10 내지 약 100℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 15 내지 약 50℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 20 내지 약 40℃ 범위이다. 특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 또는 약 40℃이다. 특정 구현예에서, 소정의 제2 온도는 주변 온도이다.
따라서, 하나의 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 구현예에서, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자를 제공한다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자의 뱃치를 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자의 뱃치를 제공한다.
하나의 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) 만니톨 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 만니톨 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 만니톨 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 구현예에서, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 만니톨 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 만니톨 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자를 제공한다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) 만니톨 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자의 뱃치를 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 만니톨 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 만니톨 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 만니톨 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 만니톨 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자의 뱃치를 제공한다.
하나의 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) D-덱스트로스 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 구현예에서, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자를 제공한다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) D-덱스트로스 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자의 뱃치를 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자의 뱃치를 제공한다.
약제학적 조성물
하나의 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 마이크로입자는 나노입자로 표면 코팅된다.
또 다른 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물의 뱃치를 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은 치료제의 나노입자 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 뱃치를 제공하며, 여기서 나노입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 제1 진공 압력 하에 소정의 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
하나의 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) 만니톨 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 만니톨 마이크로입자의 표면은 나노입자로 코팅된다.
하나의 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) 만니톨 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 만니톨 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 만니톨 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 구현예에서, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 만니톨 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 만니톨 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된, 치료제의 나노입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) 만니톨 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물의 뱃치를 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 만니톨 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 만니톨 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은 치료제의 나노입자 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 뱃치를 제공하며, 여기서 나노입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 만니톨 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 만니톨 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
하나의 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) D-덱스트로스 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면은 나노입자로 코팅된다.
또 다른 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) D-덱스트로스 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 구현예에서, 본원은
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은 각각의 입자가 (i) D-덱스트로스 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물의 뱃치를 제공하며; 여기서 상기 코팅된 입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
더욱 또 다른 구현예에서, 본원은 치료제의 나노입자 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 뱃치를 제공하며, 여기서 나노입자는
a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 D-덱스트로스 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구, 비경구 및 국소 투여를 위한 제형을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 투여 형태로 각각 독립적으로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 지연-, 확장-, 연장-, 지속-, 박동성-, 조절-, 가속-, 고속-, 표적-, 계획-방출 및 위 체류 투여 형태를 포함하는 변형 방출 투여 형태로서 각각 독립적으로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기의 문헌들을 참조하시오: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd ed.; Rathbone et al., Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 184; CRC Press: Boca Raton, FL, 2008.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 국소 투여를 위한 투여 형태로 제형화된다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 재조성을 위한 멸균 고체 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 정맥내 투여를 위한 재조성을 위한 고체 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 근육내 투여를 위한 재조성을 위한 고체 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 피하 투여를 위한 재조성을 위한 고체 투여 형태로 제형화된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 비멸균 고체 투여량으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 귀, 피부, 잇몸, 비강, 눈, 경구, 구강점막, 직장, 경피 또는 질 투여, 또는 흡입에 의한 투여를 위한 비멸균 고체 투여 형태로 제형화된다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 눈 또는 경구 투여, 또는 흡입에 의한 투여를 위한 비멸균 고체 투여 형태로 제형화된다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 각각 독립적으로 단위-투여 형태 또는 수회-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 단위-투여 형태는 피실험자에게 투여하기에 적합한 단위를 물리적으로 분리하고 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장하는 것을 지칭한다. 각 단위 용량은 필요한 약학적 부형제(들)와 함께 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 활성 성분(들)(예를 들어, 본원에 제공된 화합물)을 함유한다. 단위-투여 형태의 예는 앰플, 주사기, 및 개별 포장된 정제(tablet) 및 캡슐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단위-투여 형태는 이의 분수 또는 배수로 투여될 수 있다. 수회-투여 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여되도록 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위 투여 형태이다. 수회 투여 형태의 예에는 바이알, 정제 또는 캡슐 병, 또는 파인트 또는 갤런 병이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 약제학적 조성물은 각각 독립적으로 한번에 또는 시간 간격으로 여러 번 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 피실험자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이터로부터의 외삽법을 사용하여 경험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 임의의 특정 개인에 대해 특정한 투여 섭생은 피실험자의 필요 및 약제학적 조성물의 투여를 투여 또는 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 한다는 것이 추가로 이해된다.
A. 경구 투여
경구 투여를 위해 본원에 제공된 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 협측, 혀 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는 정제, 패스트멜트(fastmelt), 츄어블정, 캡슐, 환제, 스트립, 트로키제, 로젠지(lozenge), 알약, 카셰, 펠렛, 약용 츄잉검, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 경구 미스트, 용액, 유화액, 현탁액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭서 및 시럽을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 활성 성분(들)에 더하여, 약제학적 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제(disintegrant), 습윤제, 윤활제, 활주제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제, 풍미제, 유화제, 현탁 및 분산제, 보존제, 용매, 비수성 액체, 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
결합제 또는 과립화제는 정제에 응집력을 부여하여 정제가 압축 후에도 그대로 유지되게 한다. 적합한 결합제 또는 과립화제는 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴화된 전분(예를 들어, STARCH 1500®)과 같은 전분; 젤라틴; 슈크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스와 같은 당류; 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아일랜드 이끼 추출물, 판와르 검, 가티 검, 이사브골 껍질의 점액질, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), VEEGUM®, 낙엽송 아라보갈락탄, 분말화된 및 트라가칸트, 및 구아 검과 같은 천연 및 합성 검; 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)와 같은 셀룰로스; 및 AVICEL® PH-101, AVICEL® PH-103, AVICEL® PH-105, 및 AVICEL® RC-581과 같은 미세결정질 셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 충전제는 활석, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분 및 예비-젤라틴화된 전분을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 약제학적 조성물에서 결합제 또는 충전제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당해 분야의 숙련가가 쉽게 식별할 수 있다. 결합제 또는 충전제는 본원에 제공된 약제학적 조성물에 약 50 내지 약 99중량%로 존재할 수 있다.
적합한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 슈크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말 설탕을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 만니톨, 락토스, 소르비톨, 슈크로스 및 이노시톨과 같은 특정 희석제는 충분한 양으로 존재할 때 일부 압축 정제에 특성을 부여하여 씹어 입안에서 붕해되도록 할 수 있다. 이러한 압축 정제는 씹을 수 있는 정제로 사용될 수 있다. 본원에서 제공되는 약제학적 조성물 중 희석제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당해 분야의 숙련가가 쉽게 식별할 수 있다.
적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 목재 제품; 천연 스펀지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 구아 검 및 VEEGUM® HV와 같은 검; 시트러스 펄프; 크로스카멜로스와 같은 가교결합된 셀룰로스; 크로스포비돈과 같은 가교결합된 중합체; 가교결합된 전분; 탄산칼슘; 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 미세결정질 셀룰로스; 폴라크릴린 칼륨; 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 예비-젤라틴화된 전분과 같은 전분; 점토; 및 알긴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 약제학적 조성물 중 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당해 분야의 숙련가가 쉽게 식별할 수 있다. 본원에 제공된 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량% 또는 약 1 내지 약 5중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제는 스테아르산 칼슘; 스테아르산 마그네슘; 미네랄 오일; 가벼운 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 글리콜; 스테아르산; 라우릴황산나트륨; 활석; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 대두유 등의 수소첨가 식물유; 스테아르산 아연; 에틸 올리에이트; 에틸 라우리에이트; 한천; 녹말; 석송; 및 AEROSIL® 200 및 CAB-O-SIL®과 같은 실리카 또는 실리카 젤을 포함한다. 본원에 제공된 약제학적 조성물 중 윤활제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당해 분야의 숙련가가 쉽게 식별할 수 있다. 본원에 제공된 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.
적합한 활주제(glidant)는 콜로이드성 이산화 규소, CAB-O-SIL® 및 무석면 활석을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 착색제는, 승인되고 인증된 수용성 FD&C 염료 및 알루미나 수화물 및 컬러 레이크에 현탁된 수불용성 FD&C 염료를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 컬러 레이크는 수용성 염료가 중금속의 함수 산화물에 흡착되어 불용성 형태의 염료가 생성되는 조합이다. 적합한 풍미제는 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 풍미제, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 쾌적한 미각 감각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 감미제는 슈크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 사카린 및 아스파탐과 같은 인공 감미료를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유화제(emulsifying agent)는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 80(TWEEN® 80), 및 트리에탄올아민 올리에이트와 같은 계면활성제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 현탁 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, VEEGUM®, 아카시아, 나트륨 카보메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산 첨가물, 및 나트륨 벤조에이트 및 알콜을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매에는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 유화액(emulsion)에 사용되는 적합한 비수성 액체에는 미네랄 오일 및 면실유가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이산화탄소의 적합한 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
많은 담체 및 부형제가 동일한 제형 내에서도 여러 기능을 수행할 수 있음을 이해해야 한다.
경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 압축 정제, 정제 분쇄물, 씹을 수 있는 로젠지, 속용성 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용성-코팅 정제, 당-코팅 또는 필름-코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장용성-코팅 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장내에서 용해 또는 붕해되는 물질로 코팅된 압축 정제로, 위의 산성 경으로부터 유효성분을 보호한다. 장용성 코팅제에는 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 당-코팅된 정제는 당 코팅으로 둘러싸인 압축 정제로, 불쾌한 맛이나 냄새를 덮고 정제를 산화로부터 보호하는 데 도움이 될 수 있다. 필름-코팅된 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름 코팅제에는 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 필름 코팅제는 당 코팅제와 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축된 정제는 1회 이상의 압축 사이클에 의해 제조된 다층정과 유핵정 또는 건식정을 포함하는 압축 정제이다.
정제 투여 형태는 단독으로, 또는 결합제, 붕해제, 조절 방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함하는 본원에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 조합하여, 분말, 결정 또는 과립 형태의 활성 성분(들)로부터 제조될 수 있다. 풍미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
본원에 제공된 경구 투여용 약제학적 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분, 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로 제공될 수 있다. 건식 충전 캡슐(DFC)로서 공지된 경질 젤라틴 캡슐은 두 부분으로 구성되어 있는데, 하나가 다른 부분 위로 미끄러져 들어가므로 활성 성분(들)을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은, 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올을 첨가하여 가소화된 젤라틴 쉘과 같은 연질 구형 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘에는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제가 포함될 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 것이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여 형태는 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245; 4,409,239; 및 4,410,545호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분(들)의 용해를 변형 또는 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 유화액, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽을 포함하는 액체 및 반고체 투여 형태로 제공될 수 있다. 유화액은 2상 시스템으로, 하나의 액체가 또 다른 액체 전체에 작은 구체 형태로 분산되어 있으며, 이는 수중유적형 또는 유중수적형일 수 있다. 유화액은 약제학적으로 허용되는 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약제학적으로 허용되는 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 알콜 수용액은 약제학적으로 허용되는 아세탈, 예를 들어 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 프로필렌 글리콜 및 에탄올과 같은 하나 이상의 하이드록실 기를 갖는 수혼화성 용매를 포함할 수 있다. 엘릭서는 투명하고 단맛이 나는 하이드로알콜성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어, 슈크로스의 농축된 수용액이며 보존제를 포함할 수도 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 투여를 위해 편리하게 측정되기에 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물로 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태에는 활성 성분(들), 및 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함한 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 함유하는 것이 포함되지만 이에 제한되지는 않으며, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미한다. 이러한 투여 형태는 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 중아황산염, 메타중아황산나트륨, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카바메이트와 같은 하나 이상의 산화방지제를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 또한 리포솜, 미셀, 미소구체 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀라 투여 형태는 미국 특허 제6,350,458호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 액체 투여 형태로 재조성되는 비-발포성 또는 발포성, 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 풍미제는 본원에 기재된 모든 투여 형태에 사용될 수 있다.
경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 조절 방출, 표적 방출 및 계획 방출 형태를 포함하는, 즉시 방출 또는 변형 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다.
B. 비경구 투여
본원에 제공된 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내, 방광내 및 피하 투여를 포함한다.
비경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 유화액, 미셀, 리포솜, 미소구체, 나노시스템, 및 주입 전 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는, 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]을 참조하시오.
비경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 항균제 또는 미생물의 성장에 대한 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 격리 또는 킬레이트제, 동결 보호제, 저온동결 보호제, 증점제, pH 조절제 및 불활성 기체를 포함하나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은 물, 염수, 생리식염수 또는 인산염 완충된 염수(PBS), 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화된 링거 주사를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비수성 비히클은 식물성 기원의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소첨가 식물성유, 수소첨가 대두유, 및 코코넛 오일의 중쇄 트리글리세라이드, 및 팜 종자유를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 수혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 디메틸 설폭사이드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항균제 또는 보존제는 페놀, 크레졸, 수은, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 염화 벤즈알코늄(예를 들어, 염화 벤즈에토늄), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 등장제는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 산화방지제는 중아황산염 및 메타중아황산 나트륨과 같은 본원에 기재된 것들을 포함한다. 적합한 국소 마취제에는 프로카인 하이드로클로라이드가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 현탁제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 본원에 기재된 것들을 포함한다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 80, 및 트리에탄올아민 올리에이트와 같은 본원에 기재된 것들을 포함한다. 적합한 격리 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 pH 조절제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 착화제는 사이클로덱스트린, 예를 들어 β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 -β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르 7-β-사이클로덱스트린(CAPTISOL®)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 약제학적 조성물이 수회 투여 투여용으로 제형화되는 경우, 수회 투여 비경구 제형은 정균 또는 정진균 농도의 항균제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은 당업계에 알려져 있고 실행되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
하나의 구현예에서, 비경구 투여용 약제학적 조성물은 즉시 사용 가능한 멸균 용액으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클과 함께 재조성되는 동결건조 분말 및 피하 정제를 포함한 멸균 건조 가용성 제품으로서 제공된다. 더욱 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 즉시 사용 가능한 멸균 현탁액으로서 제공된다. 더욱 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 사용 전에 비히클로 재조성되는 멸균 건조 불용성 생성물로서 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 즉시 사용 가능한 멸균 유화액으로서 제공된다.
비경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 조절 방출, 표적 방출 및 계획 방출 형태를 포함한, 즉시 방출 또는 변형 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다.
비경구 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 이식된 데포(depot)로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로 제형화될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은, 체액에 불용성이지만 약제학적 조성물 내의 활성 성분(들)이 확산되도록 하는 외부 중합체 막에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.
적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메트아크릴레이트, 폴리부틸-메트아크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체(예를 들어, 아크릴 및 메트아크릴산의 에스테르의 하이드로젤), 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알콜 및 가교결합된 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
적합한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐 클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 아이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원 공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
C. 국소 투여
본원에 제공된 약제학적 조성물은 피부, 오리피스(orifice) 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 국소 투여는 (내)진피, 결막, 각막내, 안내, 눈, 귀, 경피, 비강, 질, 요도, 호흡기 및 직장 투여를 포함한다.
본원에 제공된 약제학적 조성물은, 유화액, 용액, 현탁액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 살포 분말, 드레싱, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 폼, 필름, 에어로졸, 관주제, 스프레이, 좌약, 붕대 및 피부 패치를 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 국소 또는 전신 효과를 위해 국소 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본원에 제공된 약제학적 조성물의 국소 제형은 또한 리포솜, 미셀, 미소구체, 및 나노시스템을 포함할 수 있다.
국소 제형에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 항균제 또는 미생물 성장에 대한 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 착화제, 격리 또는 킬레이트제, 침투 증강제, 동결 보호제, 저온동결 보호제, 증점제 및 불활성 기체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
약제학적 조성물은 또한 전기천공법, 이온삼투법, 음파영동법, 초음파영동법, 또는 POWDERJECT™ 및 BIOJECT™와 같은 미세바늘 또는 무바늘 주사에 의해 국소적으로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물은 연고, 크림 및 젤의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 라드, 벤조인화 라드, 올리브유, 면실유, 및 기타 오일, 백색 바셀린을 포함하는 유지성 또는 탄화수소 비히클; 친수성 바셀린, 하이드록시스테아린 설페이트 및 무수 라놀린과 같은 유화 또는 흡수 비히클; 친수성 연고와 같은 수-제거성 비히클; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수용성 연고 비히클; 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함하는 유중수적형(W/O) 유화액 또는 수중유적형(O/W) 유화액인 유화액 비히클을 포함한다. 예를 들어, 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]을 참조하시오. 이러한 비히클은 완화제이지만 일반적으로 산화방지제와 보존제가 필요하다.
적합한 크림 베이스는 수중유적형 또는 유중수적형일 수 있다. 적합한 크림 비히클은 물로 세척될 수 있고 오일상, 유화제 및 수성상을 함유할 수 있다. 오일상은 "내부"상이라고도 하며 일반적으로 바셀린 및 세틸 또는 스테아릴 알콜과 같은 지방 알콜로 구성된다. 수성상은, 반드시는 아니지만, 일반적으로 부피가 오일상을 초과하고 일반적으로 습윤제를 함유한다. 크림 제형의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.
젤은 반고체, 현탁액 유형 시스템이다. 단일상 젤은 액체 담체 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 포함한다. 적합한 젤화제는 카보머, 카복시폴리알킬렌 및 CARBOPOL®과 같은 가교결합된 아크릴산 중합체; 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리비닐알콜 등의 친수성 중합체; 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 중합체; 트라가칸트 및 잔탄 검과 같은 검; 알긴산 나트륨; 및 젤라틴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 균일한 젤을 제조하기 위해 알콜이나 글리세린과 같은 분산제를 첨가하거나 젤화제를 분쇄, 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해 분산시킬 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물은 좌약, 페서리, 부지, 찜질 또는 습포제, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 고약, 피임약, 연고, 용액, 유화액, 현탁액, 탐폰, 젤, 폼, 스프레이 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질, 또는 질주위로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태를 상기 문헌[Remington: Science and Practice of Pharmacy]에 기재된 바와 같은 통상적인 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
직장, 요도 및 질 좌약은 신체 오리피스에 삽입하기 위한 고형체로, 상온에서는 고체이지만 체온에서 녹거나 연화되어 오리피스 내부에 활성 성분(들)을 방출한다. 직장 및 질 좌약에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체에는, 활성 성분(들)과 함께 제형화될 때 체온에 근접한 융점을 생성하는 경화제와 같은 베이스 또는 비히클; 및 중아황산염 및 메타중아황산 나트륨을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 산화방지제를 포함한다. 적합한 비히클에는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적합한 혼합물, 및 폴리비닐 알콜, 하이드록시에틸 메트아크릴레이트 및 폴리아크릴산과 같은 하이드로젤이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 다양한 비히클의 조합도 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌약은 압축하거나 성형하여 제조할 수 있다. 직장 및 질 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.
본원에 제공된 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 유화액, 젤-형성 용액, 용액용 분말, 젤, 안구 삽입물 및 임플란트의 형태로 안과적으로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물은 비강내로 또는 호흡기로의 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 예를 들어 미세한 미스트를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 분무기, 또는 흡입기 단독으로 또는 적합한 추진제, 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합하여 사용하여, 전달용 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 단독으로 또는 락토스 또는 인지질과 같은 불활성 담체와 조합하여 흡취용 건조 분말로서; 및 비강 점적제로서 제공될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 생체접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 흡입기에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 성분(들)의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대체 제제; 용매로서의 추진제; 및/또는 소르비탄 트리올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 계면활성제를 함유하도록 제형화될 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기, 예를 들어 약 50 마이크로미터 이하, 또는 약 10 마이크로미터 이하로 미분화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 나선형 제트 밀링(milling), 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 처리, 고압 균질화 또는 분무 건조와 같은 당업자에게 알려진 분쇄 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에 제공된 약제학적 조성물; 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스; 및 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물이거나 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 슈크로스 및 트레할로스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 흡입/비강내 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 풍미제; 및/또는 사카린 및 사카린 나트륨과 같은 감미제를 추가로 포함할 수 있다.
국소 투여용으로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 조절 방출, 표적 방출 및 예정 방출을 포함하는, 즉시 방출 또는 변형 방출로 제형화될 수 있다.
D. 변형 방출
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 변형 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 "변형 방출"이란 용어는 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 장소가 동일한 경로로 투여될 때 즉시 투여 형태의 것과 상이한 투여 형태를 지칭한다. 변형 방출 투여 형태는 지연-, 확장-, 연장-, 지속-, 박동성-, 조절-, 가속- 및 빠른-, 표적-, 계획-방출 및 위 체류 투여 형태를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 변형 방출 투여 형태의 약제학적 조성물은 매트릭스 조절 방출 장치, 삼투 조절 방출 장치, 다중미립자 조절 방출 장치, 이온 교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 미소구체, 리포솜, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 다양한 변형 방출 장치 및 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형성을 변화시킴으로써 수정될 수 있다.
1. 매트릭스 조절 방출 장치
변형 방출 투여 형태로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 조절 방출 장치를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Takada et al. in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz Ed.; Wiley, 1999; Vol. 2]을 참조하시오.
특정 구현예에서, 변형 방출 투여 형태로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 침식성 매트릭스 장치를 사용하여 제형화되며, 이는 수팽윤성, 침식성, 또는 가용성 중합체, 예를 들어 합성 중합체 및 천연 중합체, 및 다당류 및 단백질과 같은 유도체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
침식성 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질은 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란; 한천 검, 아라비아 검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 카라기난, 가티 검, 구아 검, 잔탄 검, 및 스클레로글루칸; 덱스트린 및 말토덱스트린과 같은 전분; 펙틴과 같은 친수성 콜로이드; 레시틴과 같은 포스파티드; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 에틸 셀룰로스(EC), 메틸에틸 셀룰로스(MEC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 프로피오네이트(CP), 셀룰로스 부티레이트(CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(HPMCAT) 및 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스(EHEC)와 같은 셀룰로스 물질; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐알콜; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에트아크릴산 또는 메트아크릴산의 공중합체(EUDRAGIT®); 폴리(2-하이드록시에틸-메트아크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산; 및 기타 아크릴산 유도체, 예를 들어, 부틸메트아크릴레이트, 메틸 메트아크릴레이트, 에틸 메트아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메트아크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸)메트아크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 비침식성 매트릭스 장치로 제형화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되며 일단 투여되면 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 주로 방출된다. 비침식성 매트릭스 장치로 사용하기에 적합한 물질은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메트아크릴레이트, 폴리부틸메트아크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메트아크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트와의 비닐 클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 아이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원 공중합체, 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리염화비닐, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산 및 실리콘 카보네이트 공중합체와 같은 불용성 가소성 물질; 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈 및 가교결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트와 같은 친수성 중합체; 및 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스 및 트리글리세라이드와 같은 지방 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
매트릭스 조절 방출 시스템에서, 예를 들어 원하는 방출 동역학을 사용된 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 중합체의 비, 및 조성물 내의 기타 부형제 또는 담체를 통해 조절할 수 있다.
변형 방출 투여 형태로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화에 이은 압축, 및 용융-과립화에 이은 압축을 포함하는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
2. 삼투압 조절 방출 장치
변형 방출 투여 형태로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술(AMT) 및 압출 코어 시스템(ECS)을 포함하나 이에 제한되지 않는 삼투압 제어 방출 장치를 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로 이러한 장치에는 적어도 2개의 구성 요소가 있다: (a) 활성 성분을 포함하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화하는, 적어도 하나의 전달 포트를 갖는 반투막. 반투막은 전달 포트(들)를 통한 압출에 의해 약물 방출을 일으키도록 수성 사용 환경에서 코어로 물의 유입을 조절한다.
활성 성분(들)에 더하여, 삼투 장치의 코어는 사용 환경에서 장치의 코어로 물을 수송하기 위한 추진력을 생성하는 삼투 작용제를 선택적으로 포함한다. 삼투 작용제의 한 부류는 "삼투 중합체" 및 "하이드로젤"이라고도 하는 수팽윤성 친수성 중합체이다. 삼투 작용제로서 적합한 수팽윤성 친수성 중합체는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류, 예를 들어 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메트아크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메트아크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교결합된 PVP, 폴리비닐 알콜(PVA), PVA/PVP 공중합체, 메틸 메트아크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 단량체를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 포함하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카멜로스, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 카복시에틸, 셀룰로스(CEC), 알긴산 나트륨, 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄 검 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 종류의 삼투 작용제는 삼투압 물질로, 주변 코팅의 장벽을 가로질러 삼투압 구배에 영향을 미치기 위해 물을 흡수할 수 있다. 적합한 삼투압 물질은 무기염, 예를 들어 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨 및 황산나트륨과 같은 무기염; 덱스트로스, 프럭토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 슈크로스, 트레할로스 및 자일리톨과 같은 당류; 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바크산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 숙신산, 및 타르타르산과 같은 유기산; 요소; 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상이한 용해 속도의 삼투 작용제는 활성 성분(들)이 투여 형태로부터 초기에 얼마나 빨리 전달되는지에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, MANNOGEM™ EZ와 같은 무정형 당은 원하는 치료 효과를 신속하게 생성시키기 위해 처음 몇 시간 동안 더 빠른 전달을 제공하고 장기간에 걸쳐 목적하는 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 나머지 양을 점진적으로 지속적으로 방출시키는 데 사용될 수 있다. 이 경우, 활성 성분(들)은 대사되고 배출되는 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.
코어는 또한 투여 형태의 성능을 향상시키거나 안정성 또는 가공을 촉진하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 매우 다양한 기타 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투막 형성에 유용한 물질은 생리학적으로 관련된 pH에서 투수성 및 수불용성이거나 가교결합과 같은 화학적 변경에 의해 수불용성이 되기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로스 유도체를 포함한다. 코팅을 형성하는 데 유용한 적합한 중합체의 예는 가소화, 비가소화 및 강화된 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 설포네이트, CA 부틸 설포네이트, CA p-톨루엔 설포네이트, 아가 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트빈검의 트리아세테이트, 하이드록실화된 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스테르 및 폴리-(메트아크릴)산 및 이들의 에스테르 및 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
반투막은 또한 소수성 미세다공성 막일 수 있으며, 여기서 기공은 미국 특허 제5,798,119호에 개시된 바와 같이, 실질적으로 기체로 채워지고 수성 매질에 의해 습윤되지 않지만 수증기는 투과할 수 있다. 이러한 소수성이지만 수증기 투과성 막은 전형적으로 소수성 중합체, 예를 들어 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스로 구성된다.
반투막의 전달 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 코팅 후 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 또한 수용성 물질의 플러그의 침식 또는 코어의 만입부 위의 막의 더 얇은 부분의 파열에 의해 제자리에서 형성될 수 있다. 또한, 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이 코팅 공정 동안 전달 포트가 형성될 수 있다.
방출된 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 실질적으로 반투막의 두께 및 다공도, 코어의 조성, 및 전달 포트의 수, 크기 및 위치를 통해 조절될 수 있다.
삼투압 조절 방출 투여 형태의 약제학적 조성물은 제형의 성능 또는 가공을 촉진하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 추가의 통상적인 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
삼투압 조절 방출 제형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기의 문헌들을 참조하시오: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release, 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release, 2002, 79, 7-27.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 활성 성분(들) 및 기타 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT 조절 방출 투여 형태로 제형화된다. 예를 들어, 미국 특허 제5,612,059호 및 WO 2002/17918을 참조하시오. AMT 조절 방출 투여 형태는 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 및 침지 코팅 방법을 포함하는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 활성 성분(들), 하이드록실에틸 셀룰로스, 및 기타 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 조절 방출 투여 형태로 제형화된다.
3. 다중미립자 조절 방출 장치
변형 방출 투여 형태로 본원에 제공된 약제학적 조성물은 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 3 mm, 약 50 ㎛ 내지 약 2.5 mm, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 1 ㎜ 범위의 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는 다중미립자 조절 방출 장치로서 제조될 수 있다. 이러한 다중미립자는 습식 및 건식 과립화, 압출/구형화, 롤러 압축, 용융 응고를 포함하는 당업자에게 공지된 공정에 의해, 및 시드 코어를 분무 코팅함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어 하기의 문헌들을 참조하시오: Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Sellassie Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 65; CRC Press: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Ghebre-Sellassie Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 37; CRC Press: 1989.
본원에 기재된 바와 같은 다른 부형제 또는 담체는 다중미립자의 가공 및 형성을 돕기 위해 약제학적 조성물과 블렌딩될 수 있다. 생성된 입자는 그 자체로 다중미립자 장치를 구성할 수 있거나 장용성 중합체, 수팽윤성 및 수용성 중합체와 같은 다양한 필름 형성 물질로 코팅될 수 있다. 다중미립자는 캡슐 또는 정제로 추가로 가공될 수 있다.
4. 표적 전달
본원에 제공된 약제학적 조성물은 또한 리포솜-, 재밀봉된 적혈구-, 및 항체-기반 전달 시스템을 포함하는 치료될 피실험자의 특정 조직, 수용체 또는 신체의 다른 영역을 표적으로 하도록 제형화될 수 있다. 그 예로는 미국 특허 제6,316,652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; 및 5,709,874호에 개시된 것들이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 이해될 것이다.
실시예
본원에 사용된 바와 같이, 특정 약어가 구체적으로 정의되었는지 여부에 관계없이 이러한 공정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 규약은 동시대의 과학 분헌, 예를 들어 문헌[the Journal of the American Chemical Society], [the Journal of Medicinal Chemistry], 또는 [the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것들과 일치한다. 구체적으로, 그러나 제한 없이, 하기의 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다: g(그램); ㎎(밀리그램); ㎖(밀리리터); ㎕(마이크로리터); ㎚(나노미터); h(시간 또는 시간); 분(분); rpm(분당 회전수); 및 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피).
달리 명시되지 않는 한 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표시된다. 달리 명시되지 않는 한 모든 과정은 실온에서 수행된다. 여기에 설명된 방법론은 특정 실시예의 사용을 통해 적용 가능한 기술을 예시하기 위한 것이며 본 개시의 범위를 나타내지 않는다.
실시예 1
이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자의 제조
이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자는 유기 기상 증착(OVPD) 기술을 사용하여 제조되었다. 예를 들어, 문헌[Baldo et al., Adv. Mater. 1998, 10, 1505-1514; KR 100644219B1]을 참조하시오. 나노사이저의 샘플 공급 용기에 이부프로펜(25 g)을 로딩하고, 코팅 팬에 만니톨(1,000 g)을 로딩하였다. 나노사이저는 진공 펌프를 사용하여 0.0001 토르 이하의 진공 압력으로 조절되었다. 나노사이저 내부의 샘플 공급 챔버를 1h 동안 100℃, 1h 동안 150℃, 이어서 200℃에서 2시간 동안 진공하에서 순차적으로 가열하는 동시에 코팅 팬을 활성 가열 없이 주변 온도에서 90 rpm으로 교반하면서 이부프로펜을 기화시켰다. 이부프로펜 증기는 접촉시 교반된 만니톨 마이크로입자 표면을 코팅하여 이부프로펜 나노입자를 형성한다. 완료 시 나노사이저를 대기압으로 가압하고 코팅 팬을 제거하여 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자를 수집하였다. 이와 같이 제조된 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자는 2 중량%의 약물 로딩을 갖는 것으로 계산된다.
실시예 2
이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자의 제조
OVPD 기술을 이용하여 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자를 제조하였다. Id. 나노사이저의 샘플 공급 용기에 이부프로펜(30 g)을 로딩하고 코팅 팬에 만니톨(1,000 g)을 로딩하였다. 나노사이저는 진공 펌프를 사용하여 0.001 토르 이하의 진공 압력으로 조절되었다. 나노사이저 내부의 샘플 공급 챔버를 1h 동안 100℃, 1h 동안 150℃, 이어서 200℃에서 2시간 동안 진공하에서 순차적으로 가열하는 동시에 코팅 팬을 활성 가열 없이 주변 온도에서 90 rpm으로 교반하면서 이부프로펜을 기화시켰다. 이부프로펜 증기는 접촉시 교반된 만니톨 마이크로입자 표면을 코팅하여 이부프로펜 나노입자를 형성한다. 완료 시 나노사이저를 대기압으로 가압하고 코팅 팬을 제거하여 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자를 수집하였다. 이와 같이 제조된 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자는 2 중량%의 약물 로딩을 갖는 것으로 계산된다.
실시예 3
이부프로펜 나노입자의 시험관내 용해
이부프로펜 나노입자의 시험관내 용해를, 이부프로펜의 USP 모노그래프 방법(USP 31)을 사용하여 6개의 크기 00 경질 젤라틴 캡슐의 평균 용해 프로파일을 측정함으로써 측정하며, 각각의 캡슐은 이부프로펜 나노입자(555 ㎎)로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자를 함유한다. 용해 프로파일을, 50rpm에서 장치 유형 2(바스켓)를 사용하고 5, 10, 15, 30, 45 및 60분에서 샘플링하여, pH 7.2 인산염 완충액(900 ㎖) 중에서 측정한다.
실시예 4
토끼에서 이부프로펜 나노입자의 약동학
이부프로펜 나노입자의 약동학 프로파일을, 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자(총 555 ㎎)로서 이부프로펜 나노입자(50 ㎎)를 함유하는, 크기 00 경질 젤라틴 캡슐을 사용하여 토끼에서 측정한다. 캡슐을 경구 투여하고, 혈액을 투여 후 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24h에서 수집한다. 토끼 혈장 샘플(20 ㎕/주입)을, 주변 온도에서 1.0 ㎖/분의 유량으로 아세토니트릴 및 인산염 완충액(50:50(v:v), pH 4.16)으로 용출되는 SPHERISORB® ODS2 컬럼에서 223 ㎚에서 UV 검출기와 커플링된 C18 역상 HPLC에 의해 분석한다.
실시예 5
광 회절에 의한 이부프로펜 나노 입자의 입자 크기 분포 측정
이부프로펜 나노입자(1 g)로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자를 수(1 ㎖)에 용해시킨다. 생성된 이부프로펜 나노입자를 함유하는 균질화된 수용액을, Malvern MASTERSIZER 3000 입자 크기 분석기를 사용하여 입자 크기 분포에 대해 분석한다. 3개의 상이한 샘플을 별도로 분석한다.
실시예 6
SEM에 의한 이부프로펜 나노 입자의 입자 크기 분석
이부프로펜 나노입자(1 g)로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자를 수(1 ㎖)에 용해시킨다. 생성된 이부프로펜 나노입자를 함유하는 균질화된 수용액을, 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 분석한다. 3개의 상이한 샘플을 별도로 분석한다.
실시예 7
이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 글루코스 마이크로입자의 제조
OVPD 기술을 이용하여 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 글루코스(D-덱스트로스) 마이크로입자를 제조하였다. Id. 나노사이저의 샘플 공급 용기에 이부프로펜(71 g)을 로딩하고 코팅 팬에 글루코스(915 g)를 로딩하였다. 나노사이저 내부의 공급 챔버를 10-3 토르 하에서 150 내지 200℃로 가열하는 동시에 코팅 팬을 활성 가열 없이 주변 온도에서 120 rpm으로 교반하면서 이부프로펜을 기화시켰다. 이부프로펜 증기는 접촉시 교반된 글루코스 마이크로입자 표면을 코팅하여 이부프로펜 나노입자를 형성하였다. 완료 시 나노사이저를 대기압으로 가압하고 코팅 팬을 제거하여 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 글루코스 마이크로입자를 수집하였다. 이와 같이 제조된 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 글루코스 마이크로입자는 이부프로펜에 대한 USP 모노그래프 방법(USP 31)에 의해 측정된 분석 값을 사용하여 5 중량%의 약물 로딩을 갖는 것으로 계산되었다.
실시예 8
글루코스 상의 이부프로펜 나노 입자의 입자 크기 분포 측정
실시예 7에서 제조된 이부프로펜 나노입자(250 ㎎)로 표면-코팅된 글루코스 마이크로입자를 물에 용해시켜 등명한 현탁액을 수득하였다. 상기 현탁액을 입자 크기 측정을 위해 2% 우라닐 아세테이트에 의한 음성 염색에 즉시 사용하였다.
음성 염색을 위해, 100 메쉬 Cu 포름바(formvar)/탄소 코팅 그리드를 5분 동안 글로우 방전하였다. 새로 준비된 현탁액(5 ㎕)을 그리드에서 배양하고 10분 동안 부착되도록 둔다. 과잉 현탁액은 여과지로 심지 흡수하였다. 그리드를 즉시 2% 우라닐 아세테이트(20 ㎕)로 각각 10초 동안 2회 염색하고, 단계 사이에 초과분을 심지 흡수하여 제거하였다. 그리드를 관찰 전 최소 15분 동안 여과지 위에서 면이 아래로 향하게 하여 건조되게 하였다. 그리드를 AMT 카메라가 장착된 FEI TECNAI™ T12 TEM으로 이미지화하였다. AMT 카메라 소프트웨어와 함께 AMT 정량화 패키지를 사용하여 측정값을 획득하였다. 글루코스 상의 이부프로펜 나노입자를 그의 입자 크기에 대해 2회 측정하였다. 이부프로펜 나노입자의 평균 입자 크기는 156 ± 26 ㎚ 또는 174 ± 22 ㎚인 것으로 측정되었다.
실시예 9
이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자의 제조
OVPD 기술을 이용하여 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자를 제조하였다. Id. 나노사이저의 샘플 공급 용기에 이부프로펜(26.7 g)을 로딩하고 코팅 팬에 만니톨(1197 g)을 로딩하였다. 나노사이저 내부의 공급 챔버를 10-5 토르 하에서 90 내지 130℃로 가열하는 동시에 코팅 팬을 활성 가열 없이 주변 온도에서 145 rpm으로 교반하면서 이부프로펜을 기화시켰다. 이부프로펜 증기는 접촉시 교반된 만니톨 마이크로입자 표면을 코팅하여 이부프로펜 나노입자를 형성하였다. 완료 시 나노사이저를 대기압으로 가압하고 코팅 팬을 제거하여 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자를 수집하였다. 이와 같이 제조된 이부프로펜 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자는 이부프로펜에 대한 USP 모노그래프 방법(USP 31)에 의해 측정된 분석 값을 사용하여 2 중량%의 약물 로딩을 갖는 것으로 계산되었다. 만니톨 상의 이부프로펜 나노입자를 실시예 8에 기재된 TEM 방법을 사용하여 그의 입자 크기에 대해 2회 측정하였다. 이부프로펜 나노입자의 평균 입자 크기는 21 ± 4 ㎚ 또는 18 ± 3 ㎚인 것으로 측정되었다.
실시예 10
니페디핀 나노입자로 표면-코팅된 글루코스 마이크로입자의 제조
OVPD 기술을 이용하여 니페디핀 나노입자로 표면-코팅된 글루코스 마이크로입자를 제조하였다. Id. 나노사이저의 샘플 공급 용기에 니페디핀(80 g)을 로딩하고 코팅 팬에 글루코스(1,600 g)를 로딩하였다. 나노사이저 내부의 공급 챔버를 10-3 토르 하에서 250℃로 가열하는 동시에 코팅 팬을 활성 가열 없이 주변 온도에서 120 rpm으로 교반하면서 니페디핀을 기화시켰다. 니페디핀 증기는 접촉시 교반된 글루코스 마이크로입자 표면을 코팅하여 니페디핀 나노입자를 형성하였다. 완료 시 나노사이저를 대기압으로 가압하고 코팅 팬을 제거하여 니페디핀 나노입자로 표면-코팅된 글루코스 마이크로입자를 수집하였다. 이와 같이 제조된 니페디핀 나노입자로 표면-코팅된 글루코스 마이크로입자는 니페디핀에 대한 USP 모노그래프 방법에 의해 측정된 분석 값을 사용하여 3 중량%의 약물 로딩을 갖는 것으로 계산되었다. 글루코스 상의 니페디핀 나노입자를 실시예 8에 기재된 TEM 방법을 사용하여 그의 입자 크기에 대해 2회 측정하였다. 니페디핀 나노입자의 평균 입자 크기는 487 ± 33 ㎚ 또는 513 ± 27 ㎚인 것으로 측정되었다.
실시예 11
칸나비디올 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자의 제조
OVPD 기술을 이용하여 칸나비디올 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자를 제조하였다. Id. 나노사이저의 샘플 공급 용기에 칸나비디올(26.7 g)을 로딩하고 코팅 팬에 만니톨(1,197 g)을 로딩하였다. 나노사이저 내부의 공급 챔버를 10-5 토르 하에서 97 내지 99℃로 가열하는 동시에 코팅 팬을 활성 가열 없이 주변 온도에서 145 rpm으로 교반하면서 칸나비디올을 기화시켰다. 칸나비디올 증기는 접촉시 교반된 만니톨 마이크로입자 표면을 코팅하여 칸나비디올 나노입자를 형성하였다. 완료 시 나노사이저를 대기압으로 가압하고 코팅 팬을 제거하여 칸나비디올 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자를 수집하였다. 이와 같이 제조된 칸나비디올 나노입자로 표면-코팅된 만니톨 마이크로입자는 칸나비디올에 대한 HPLC에 의해 측정된 분석 값을 사용하여 2 중량%의 약물 로딩을 갖는 것으로 계산되었다. 만니톨 상의 칸나비디올 나노입자를 실시예 8에 기재된 TEM 방법을 사용하여 그의 입자 크기에 대해 2회 측정하였다. 칸나비디올 나노입자의 평균 입자 크기는 196 ± 23 ㎚ 또는 163 ± 17 ㎚인 것으로 측정되었다.
실시예 12
플럼바긴 나노입자로 표면-코팅된 MCC 마이크로입자의 제조
OVPD 기술을 이용하여 플럼바긴 나노입자로 표면-코팅된 미세결정질 셀룰로스(MCC) 마이크로입자를 제조한다. Id. 나노사이저의 샘플 공급 용기에 플럼바긴(6 g)을 로딩하고 코팅 팬에 MCC(62 g)를 로딩한다. 나노사이저 내부의 공급 챔버를 10-6 토르 하에서 85 내지 87℃로 가열하는 동시에 코팅 팬을 활성 가열 없이 주변 온도에서 133 rpm으로 교반하면서 플럼바긴을 기화시킨다. 플럼바긴 증기는 접촉시 교반된 MCC 마이크로입자 표면을 코팅하여 플럼바긴 나노입자를 형성한다. 완료 시 나노사이저를 대기압으로 가압하고 코팅 팬을 제거하여 플럼바긴 나노입자로 표면-코팅된 MCC 마이크로입자를 수집한다.
실시예 13
피록시캄 나노입자로 표면-코팅된 락토스 마이크로입자의 제조
OVPD 기술을 이용하여 피록시캄 나노입자로 표면-코팅된 락토스 마이크로입자를 제조한다. Id. 나노사이저의 샘플 공급 용기에 피록시캄(5 g)을 로딩하고 코팅 팬에 락토스(120 g)를 로딩한다. 나노사이저 내부의 공급 챔버를 10-6 토르 하에서 120 내지 130℃로 가열하는 동시에 코팅 팬을 70℃에서 120 rpm으로 교반하면서 피록시캄을 기화시킨다. 피록시캄 증기는 접촉시 교반된 락토스 마이크로입자 표면을 코팅하여 피록시캄 나노입자를 형성한다. 완료 시 나노사이저를 대기압으로 가압하고 코팅 팬을 제거하여 피록시캄 나노입자로 표면-코팅된 락토스 마이크로입자를 수집한다.
실시예 14
질류톤 나노입자로 표면-코팅된 PVP 마이크로입자의 제조
OVPD 기술을 이용하여 질류톤 나노입자로 표면-코팅된 폴리비닐피롤리돈(PVP) 마이크로입자를 제조한다. Id. 나노사이저의 샘플 공급 용기에 질류톤(7 g)을 로딩하고 코팅 팬에 PVP(50 g)를 로딩한다. 나노사이저 내부의 공급 챔버를 10-5 토르 하에서 135 내지 147℃로 가열하는 동시에 코팅 팬을 70℃에서 120 rpm으로 교반하면서 질류톤을 기화시킨다. 질류톤 증기는 접촉시 교반된 PVP 마이크로입자 표면을 코팅하여 질류톤 나노입자를 형성한다. 완료 시 나노사이저를 대기압으로 가압하고 코팅 팬을 제거하여 질류톤 나노입자로 표면-코팅된 PVP 마이크로입자를 수집한다.
실시예 15
카르바마제핀 나노입자로 표면-코팅된 HPC 마이크로입자의 제조
OVPD 기술을 이용하여 카르바마제핀 나노입자로 표면-코팅된 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC) 마이크로입자를 제조한다. Id. 나노사이저의 샘플 공급 용기에 카르바마제핀(8 g)을 로딩하고 코팅 팬에 HPC(100 g)를 로딩한다. 나노사이저 내부의 공급 챔버를 10-6 토르 하에서 189 내지 192℃로 가열하는 동시에 코팅 팬을 70℃에서 145 rpm으로 교반하면서 카르바마제핀을 기화시킨다. 카르바마제핀 증기는 접촉시 코팅된 교반된 HPC 마이크로입자 표면을 코팅하여 카르바마제핀 나노입자를 형성한다. 완료 시 나노사이저를 대기압으로 가압하고 코팅 팬을 제거하여 카르바마제핀 나노입자로 표면-코팅된 HPC 마이크로입자를 수집한다.
실시예 16
베라파밀 나노입자로 표면-코팅된 HPMC 마이크로입자의 제조
OVPD 기술을 이용하여 베라파밀 나노입자로 표면-코팅된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 마이크로입자를 제조한다. Id. 나노사이저의 샘플 공급 용기에 베라파밀(8 g)을 로딩하고 코팅 팬에 HPMC(100 g)를 로딩한다. 나노사이저 내부의 공급 챔버를 10-6 토르 하에서 130 내지 143℃로 가열하는 동시에 코팅 팬을 70℃에서 145 rpm으로 교반하면서 베라파밀을 기화시킨다. 베라파밀 증기는 접촉시 교반된 HPMC 마이크로입자 표면을 코팅하여 베라파밀 나노입자를 형성한다. 완료 시 나노사이저를 대기압으로 가압하고 코팅 팬을 제거하여 베라파밀 나노입자로 표면-코팅된 HPMC 마이크로입자를 수집한다.
* * * * *
상기에 제시된 실시예는 청구된 구현예를 만들고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제공되며 본원에 개시된 것의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 당업자에게 명백한 수정은 하기 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 그러한 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 여기에 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

Claims (73)

  1. (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자(microparticle) 및 (ii) 각각이 치료제를 포함하는 나노입자(nanoparticle)를 포함하는, 코팅된 입자로서, 여기서 마이크로입자의 표면이 나노입자로 코팅되는, 코팅된 입자.
  2. 제1항에 있어서,
    마이크로입자의 표면이 나노입자의 층으로 코팅되는, 코팅된 입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    마이크로입자의 표면이 나노입자의 단일 층으로 코팅되는, 코팅된 입자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
    b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면에 증기를 증착(depositing)시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 코팅된 입자.
  5. 제4항에 있어서,
    소정의 제1 온도가 약 50 내지 약 500℃, 약 100 내지 약 400℃, 약 50 내지 약 300℃, 약 100 내지 약 300℃, 약 100 내지 약 250℃, 약 150 내지 약 300℃, 또는 약 200 내지 약 300℃의 범위인, 코팅된 입자.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    소정의 제1 온도가 약 50 내지 약 250℃의 범위인, 코팅된 입자.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 진공 압력이 약 10-1 토르(torr) 이하, 약 10-2 토르 이하, 약 10-3 토르 이하, 약 10-4 토르 이하, 약 10-5 토르 이하, 약 10-6 토르 이하, 약 10-7 토르 이하, 약 10-8 토르 이하, 또는 약 10-9 토르 이하인, 코팅된 입자.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 진공 압력이 약 10-3 내지 약 10-9 토르의 범위인, 코팅된 입자.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 교반 속도가 약 10 내지 약 200 rpm, 약 20 내지 약 150 rpm, 약 20 내지 약 120 rpm, 약 50 내지 약 100 rpm, 또는 약 80 내지 약 100 rpm의 범위인, 코팅된 입자.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 교반 속도가 약 50 내지 약 100 rpm의 범위인, 코팅된 입자.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 제2 온도가 약 100℃ 이하, 약 50℃ 이하, 약 40℃ 이하, 약 35℃ 이하, 약 30℃ 이하, 또는 약 25℃ 이하인, 코팅된 입자.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 제2 온도가 약 100℃ 이하인, 코팅된 입자.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 친수성 부형제인, 코팅된 입자.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 당 알콜(sugar alcohol)인, 코팅된 입자.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 아라비톨, 에리쓰리톨(erythritol), 푸시톨(fucitol), 갈락티톨, 이디톨, 이노시톨, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 말토트리톨, 만니톨, 리비톨, 소르비톨, 쓰레이톨(threitol), 볼레미톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물인, 코팅된 입자.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 에리쓰리톨, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물인, 코팅된 입자.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물인, 코팅된 입자.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 만니톨인, 코팅된 입자.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 당인, 코팅된 입자.
  20. 제1항 내지 제13항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 덱스트로스, 프럭토스, 글루코스, 락토스, 말토스, 당밀, 슈크로스, 트레할로스, 또는 이들의 혼합물인, 코팅된 입자.
  21. 제1항 내지 제13항, 제20항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 덱스트로스인, 코팅된 입자.
  22. 제21항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 D-덱스트로스인, 코팅된 입자.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 글루코스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 락토스, 만니톨 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)인, 코팅된 입자.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    마이크로입자가 약 1 내지 약 1,000 ㎛, 약 10 내지 약 500 ㎛, 약 20 내지 약 500 ㎛, 약 50 내지 약 300 ㎛, 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 코팅된 입자.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    마이크로입자가 약 1 내지 약 100 ㎛, 약 1 내지 약 50 ㎛, 또는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 코팅된 입자.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료제가 BCS 클래스 II 화합물인, 코팅된 입자.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료제가 BCS 클래스 IV 화합물인, 코팅된 입자.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료제가 약 300℃ 이하의 융점을 갖는, 코팅된 입자.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    나노입자가 약 1 내지 약 500 ㎚, 약 1 내지 약 200 ㎚, 약 2 내지 약 200 ㎚, 약 5 내지 약 200 ㎚, 약 10 내지 약 200 ㎚, 또는 약 10 내지 약 100 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 코팅된 입자.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    나노입자가 약 10 내지 약 500 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 코팅된 입자.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 0.1 내지 약 25 중량%, 약 0.2 내지 약 20 중량%, 약 0.5 내지 약 10 중량%, 또는 약 1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 나노입자를 함유하는, 코팅된 입자.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 0.1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 나노입자를 함유하는, 코팅된 입자.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 1 내지 약 1,000 ㎛, 약 10 내지 약 500 ㎛, 약 20 내지 약 500 ㎛, 약 50 내지 약 300 ㎛, 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 코팅된 입자.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 1 내지 약 100 ㎛, 약 1 내지 약 50 ㎛, 또는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 코팅된 입자.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료제가 칸나비디올, 카르바마제핀, 이부프로펜, 니페디핀, 피록시캄, 플럼바긴(plumbagin), 베라파밀 또는 질류톤(aileuton)인, 코팅된 입자.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서,
    경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서,
    눈 또는 귀 투여, 또는 흡입에 의한 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  39. 제37항에 있어서,
    흡입에 의한 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  40. a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
    b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시킴으로써, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
    를 포함하는, 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자의 제조 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    소정의 제1 온도가 약 50 내지 약 500℃, 약 100 내지 약 400℃, 약 50 내지 약 300℃, 약 100 내지 약 300℃, 약 100 내지 약 250℃, 약 150 내지 약 300℃, 또는 약 200 내지 약 300℃의 범위인, 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    소정의 제1 온도가 약 50 내지 약 250℃의 범위인, 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 진공 압력이 약 10-1 토르 이하, 약 10-2 토르 이하, 약 10-3 토르 이하, 약 10-4 토르 이하, 약 10-5 토르 이하, 약 10-6 토르 이하, 약 10-7 토르 이하, 약 10-8 토르 이하, 또는 약 10-9 토르 이하인, 방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 진공 압력이 약 10-3 내지 약 10-9 토르의 범위인, 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 교반 속도가 약 10 내지 약 200 rpm, 약 20 내지 약 150 rpm, 약 20 내지 약 120 rpm, 약 50 내지 약 100 rpm, 또는 약 80 내지 약 100 rpm의 범위인, 방법.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 교반 속도가 약 50 내지 약 100 rpm의 범위인, 방법.
  47. 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 제2 온도가 약 100℃ 이하, 약 50℃ 이하, 약 40℃ 이하, 약 35℃ 이하, 약 30℃ 이하, 또는 약 25℃ 이하인, 방법.
  48. 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    소정의 제2 온도가 약 100℃ 이하인, 방법.
  49. 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 친수성 부형제인, 방법.
  50. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 당 알콜인, 방법.
  51. 제40항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물인, 방법.
  52. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 만니톨인, 방법.
  53. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 당인, 방법.
  54. 제40항 내지 제49항 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 덱스트로스인, 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제가 D-덱스트로스인, 방법.
  56. 제40항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    마이크로입자가 약 1 내지 약 1,000 ㎛, 약 10 내지 약 500 ㎛, 약 20 내지 약 500 ㎛, 약 50 내지 약 300 ㎛, 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 방법.
  57. 제40항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    마이크로입자가 약 1 내지 약 100 ㎛, 약 1 내지 약 50 ㎛, 또는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 방법.
  58. 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료제가 BCS 클래스 II 화합물인, 방법.
  59. 제40항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료제가 BCS 클래스 IV 화합물인, 방법.
  60. 제40항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료제가 약 300℃ 이하의 융점을 갖는, 방법.
  61. 제40항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    나노입자가 약 1 내지 약 500 ㎚, 약 1 내지 약 200 ㎚, 약 2 내지 약 200 ㎚, 약 5 내지 약 200 ㎚, 약 10 내지 약 200 ㎚, 또는 약 10 내지 약 100 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 방법.
  62. 제40항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    나노입자가 약 10 내지 약 500 ㎚ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 방법.
  63. 제40항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    코팅된 입자가 약 0.1 내지 약 25 중량%, 약 0.2 내지 약 20 중량%, 약 0.5 내지 약 10 중량%, 또는 약 1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 나노입자를 함유하는, 방법.
  64. 제40항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    코팅된 입자가 약 0.1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 나노입자를 함유하는, 방법.
  65. 제40항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    코팅된 입자가 약 1 내지 약 1,000 ㎛, 약 10 내지 약 500 ㎛, 약 20 내지 약 500 ㎛, 약 50 내지 약 300 ㎛, 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 방법.
  66. 제40항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    코팅된 입자가 약 1 내지 약 100 ㎛, 약 1 내지 약 50 ㎛, 또는 약 1 내지 약 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 방법.
  67. 제40항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료제가 칸나비디올, 카르바마제핀, 이부프로펜, 니페디핀, 피록시캄, 플럼바긴, 베라파밀 또는 질류톤인, 방법.
  68. a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
    를 포함하는, 치료제의 나노입자의 제조 방법.
  69. a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된, 치료제의 나노입자.
  70. 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자의 뱃치(batch)로서; 여기서 코팅된 입자가
    a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
    b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노 입자를 형성시킴으로써, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 코팅된 입자의 뱃치.
  71. a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 치료제의 나노입자의 뱃치.
  72. 각각의 입자가 (i) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자 및 (ii) 치료제의 나노입자를 포함하는, 코팅된 입자를 포함하는 약제학적 조성물의 뱃치로서; 여기서 코팅된 입자가
    a. 증기를 형성하기 위해 소정의 진공 압력 하에 소정의 제1 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
    b. 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 마이크로입자의 표면상에 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시켜, 코팅된 입자를 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 약제학적 조성물의 뱃치.
  73. 치료제의 나노입자 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 뱃치로서, 여기서 나노입자가
    a. 증기를 형성하기 위해 소정의 제1 진공 압력 하에 소정의 온도에서 치료제를 기화시키는 단계; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 마이크로입자의 표면상에 소정의 진공 압력 하에 소정의 교반 속도 및 소정의 제2 온도에서 증기를 증착시켜 상기 마이크로입자의 표면상에 나노입자를 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 약제학적 조성물의 뱃치.
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