KR20220104141A

KR20220104141A - 약물 수용 장치 및 관련 조성물

Info

Publication number: KR20220104141A
Application number: KR1020227001211A
Authority: KR
Inventors: 길리 리제브; 크리스토퍼 씨. 밀러
Original assignee: 사노타이즈 리서치 앤드 디벨롭먼트 코퍼레이션
Priority date: 2019-06-12
Filing date: 2020-06-12
Publication date: 2022-07-26
Also published as: EP3983050A1; CA3143120A1; EP3983050A4; WO2020250036A1; US20220305245A1; BR112021025291A2; AU2020292692A1; JP2022537152A

Abstract

대상체에게 약물 또는 치료 조성물 또는 제제를 투여하기 위한 약물 수용 장치 및 시스템, 뿐만 아니라 관련 사용 방법을 개시하고 설명한다. 한 구체예에서, 수용 장치는 약물 또는 치료제를 수용하도록 구성된 수용 저장소를 포함할 수 있다. 수용 장치는 대상체의 치료 부위에 고정되도록 구성될 수 있고 수용 저장소에는 목표로 하는 국소 치료 부위에서 대상체에게 투여하기 위한 약물 또는 치료제가 로딩될 수 있다.

Description

약물 수용 장치 및 관련 조성물

우선권 자료

본 출원은 2019년 6월 12일에 출원된 미국 가특허출원 번호 62/860,632에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.

배경기술

산화질소(NO)는 작고 불안정한 이원자 분자이다. 결합 길이가 약 115 피코미터이며 친수성 및 소수성 환경에서 용해된다. 그것은 천연과 같은 자유 라디칼을 가지며 반감기가 짧고 쉽게 이산화질소로 산화된다. 체내에서 산화질소는 산화질소 합성효소(NOS)에 의해 내생적으로 생성될 수 있으며 많은 생리학적 및 병리학적 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 혈액 내 낮은 수준의 NO는 혈관 확장을 촉진하여 허혈성 손상을 예방하고 상처 치유를 돕고 효과적인 항병원체(예: 항균제 및 항바이러스제)이다. 반대로, 혈액 내 높은 수준의 NO는 조직 독성을 유발하고 패혈성 쇼크, 당뇨병 및 관절염과 같은 염증 병태의 원인이 된다.

구체예들의 설명

하기의 상세한 설명은 예시를 목적으로 많은 세부사항을 포함하지만, 당업자는 하기 세부사항에 대한 많은 변형 및 변경이 이루어질 수 있으며 이들도 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 하기 구체예는 설명된 모든 청구범위에 대한 일반성의 손실 없이 그리고 이에 대한 제한을 가하지 않고 제시된다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 구체예를 설명하기 위한 것이며, 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 해당 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 가진다.

본 명세서의 상세한 설명에서 사용되는 단수형 “하나” 및 “그것”은 내용에서 명확히 달리 언급이 없는 한 복수 지시 대상에 대한 명시적인 뒷받침을 제공한다. 따라서, 예를 들어 “입자”에 대한 언급은 복수의 입자를 포함한다.

본 출원에서 “포함하다”, “포함하는”, “함유하는” 및 “가지는” 등은 미국 특허법에서 부여된 의미를 가질 수 있고 “비롯하다”, “비롯한” 등을 의미할 수 있으며, 일반적으로 개방형 용어로 해석된다. “~로 구성되는” 또는 “~로 구성된다”라는 용어는 폐쇄형 용어이며, 이러한 용어와 함께 구체적으로 나열된 구성 요소, 구조, 단계 등만을 포함하고 이 또한 미국 특허법에 따른다. “본질적으로 구성되는” 또는 “본질적으로 구성된다”는 미국 특허법에 의해 일반적으로 부여되는 의미를 가진다. 특히, 이러한 용어는 일반적으로 폐쇄형 용어이며, 이러한 용어와 연결하여 사용되는 항목(들)의 기본적인 그리고 새로운 특성 또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는, 추가 항목, 재료, 구성 요소, 단계 또는 요소들을 포함하는 것은 예외적으로 허용된다. 예를 들어, 조성물에 존재하지만 조성물의 성질이나 특성에 영향을 미치지 않는 미량 원소는 이러한 용어에 수반되는 항목들의 목록에 명시적으로 언급되지 않는다 하더라도 “본질적으로 구성되는”이라는 표현하에 존재하는 경우 허용될 것이다. 본 명세서에서 “포함하는” 또는 “비롯한”과 같은 개방형 용어를 사용하는 경우, “~로 본질적으로 구성되는” 이라는 표현, 뿐만 아니라 “~으로 구성되는”이라는 표현에도 마치 명시적으로 언급된 것처럼 직접적인 뒷받침이 제공될 수 있는 것으로 이해되며, 그 역도 그러하다.

설명 및 청구범위 (존재하는 경우)에서 “제1”, “제2”, “제3”, “제4” 등의 용어는 유사한 요소를 구별하는 데 사용되며 꼭 특정한 순차적 또는 연대적 순서를 설명하는 데 사용되는 것은 아니다. 이렇게 사용된 임의의 용어들은 적절한 상황에서 호환가능하여 본 명세서에 기재된 구체예가 예를 들어 본원에 설명된 것 또는 다른 방식으로 본원에 기재된 것과 다른 순서로 작동할 수 있음을 이해해야 한다. 유사하게, 방법이 일련의 단계를 포함하는 것으로 본원에 기재되어 있는 경우, 본원에 제시된 이러한 단계의 순서는 반드시 그러한 단계가 수행될 수 있는 유일한 순서는 아니며, 언급된 단계 중 일부는 생략될 수 있고 및/또는 본원에 설명되지 않은 다른 특정 단계가 방법에 추가될 수 있다.

본 명세서에서 “한 구체예에서” 또는 “한 양상에서”라는 어구는 반드시 모두가 동일한 구체예 또는 양상을 지칭하는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 “대상체”는 산화질소 요법, 예를 들어, 산화질소 방출 용액(NORS) 또는 산화질소 방출 겔(NORG)의 제공 또는 사용을 통해 투여되는 산화질소로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물을 지칭한다. 한 양상에서 포유동물은 인간일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 “치료하다”, “치료” 또는 “치료하는”은 NORS 또는 NORG의 투여와 함께 사용될 때 (이의 조성물 및 투여 형태 포함) 무증상 또는 증상이 있는 대상체에 대한 투여를 지칭한다. 다시 말해, “치료하다”, “치료” 또는 “치료하는”은 대상체에 존재하는 병태와 관련된 증상을 감소, 개선 또는 제거하는 것일 수 있으며 또는 예방적인 것 (즉, 대상체에서 증상의 발생을 예방 또는 감소시키는 것) 일 수 있다. 그러한 예방적 치료는 또한 병태의 예방으로 지칭될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 “제제” 및 “조성물”은 상호교환가능하게 사용되며 둘 이상의 화합물, 원소 또는 분자의 혼합물을 지칭한다. 일부 양상에서 용어 “제제” 및 “조성물”은 하나 이상의 활성제와 담체 또는 그 외 부형제의 혼합물을 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 조성물은 고체, 액체(즉, 용액) 또는 기체를 포함하여 거의 모든 물리적 상태를 취할 수 있다. 또한, 용어 “투약 형태”는 대상체에 투여하기 위한 형식으로 제공되는 하나 이상의 제제(들) 또는 조성물(들)을 포함할 수 있다. 한 예에서, 조성물은 산화질소를 방출하는 용액일 수 있다.

본원에서 사용되는 “NORS”는 산화질소(NO) 방출 용액, 조성물 또는 물질을 지칭한다. 한 구체예에서, NORS는 산화질소 방출 겔 (NORG)일 수 있다. 한 양상에서, NORS/NORG로부터 방출된 NO는 가스일 수 있다.

본원에서 사용된 용어 “치료제” 및 “활성제” 등은 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 대상체에게 적절하거나 효과적인 양으로 투여될 때 대상체에 유익하거나 긍정적인 효과를 가질 수 있는 제제를 지칭한다. 한 양상에서, NO는 치료제일 수 있다. “추가 활성제”, “보충 활성제”, “2차 활성제” 등의 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있으며 대상체에게 유효량으로 투여될 때 생리학적 활성을 갖는 산화질소 이외의 화합물, 분자 또는 물질을 의미한다. 예시적인 추가 활성제에는 항미생물제(예를 들어, 항진균제, 항바이러스제, 항균제), 항산화제, 비타민 등이 제한 없이 포함될 수 있다.

본원에서 사용되는 제제의 “유효량”은 해당 제제가 하고자 하는 특정 작업 또는 기능을 달성하기에 충분한 양이다. 조성물, 약물 또는 제제의 “치료적 유효량”은 무독성이지만 병태를 치료하거나 예방하는데 있어서 치료적 결과를 달성하기에 충분하고 이 양에서 조성물, 약물, 또는 제제가 효과적인 것으로 알려져 있는 조성물, 약물 또는 제제의 양을 지칭한다. 물질이 의도한 작업을 수행하는 능력에 다양한 생물학적 요인들이 영향을 미칠 수 있는 것으로 이해된다. 따라서 “유효량” 또는 “치료 유효량”은 일부 경우에 이러한 생물학적 요인에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료 효과의 달성은 의사, 수의사 또는 기타 자격을 갖춘 의료 인력이 당업계에 알려진 평가를 사용하여 측정할 수 있지만 치료에 대한 개체의 차이와 반응이 치료 효과의 달성을 다소 주관적인 결정으로 만들 수 있는 것으로 인정된다. 유효량 또는 치료 유효량의 결정은 약학 및 의학 분야의 통상의 기술 범위에 속한다. 예를 들어, Meiner and Tonascia, “Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis,” Monographs in Epidemiology and Biostatistics, Vol. 8 (1986) 참조.

본원에 사용된 “투여 요법” 또는 “요법”, 예를 들어 “치료 투여 요법” 또는 “예방적 투여 요법”은 조성물의 용량이 의도된 치료 또는 효과를 달성하기 위해 대상체에게 어떻게, 언제, 얼마나 많이, 그리고 얼마나 오랫동안 투여될 수 있는지 또는 투여되어야 하는지를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 “방출하다” 및 “방출 속도”는 소정의 물질을 함유하는 투약 형태 또는 조성물로부터 이러한 물질 (제한없이 치료제, 예를 들어, NO 포함)의 유출 또는 유리, 또는 이의 속도를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 한 예에서, 치료제는 시험관내 방출될 수 있다. 또 다른 양상에서, 치료제는 생체내 방출될 수 있다.

본원에서 사용되는 “즉시 방출하다” 또는 “즉각 방출하다”는 상호교환적으로 사용될 수 있으며 조성물 또는 제제로부터 소정 제제 또는 물질 (치료제, 예를 들어, NO 포함)의 즉시 또는 거의 즉시 (즉, 억제되지 않은 또는 제한되지 않은) 방출을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 “제어 방출”은 조성물 또는 제제로부터 NO와 같은 치료제를 비롯한 제제 또는 물질의 비즉시 방출을 지칭한다. 특정 유형의 제어 방출의 예는 제한 없이 연장 또는 지속 방출 및 지연 방출을 포함한다. 제제 성분 또는 구성성분, 제제 특성 또는 상태 (예: pH, 제제가 배치되는 환경 또는 제제 성분과 제제가 배치되는 환경의 조합)를 포함한 임의의 수의 제어 메커니즘 또는 구성요소를 사용하여 제어 방출 효과를 생성할 수 있다. 한 예에서, 연장된 방출은 비-즉시 특정되거나 의도된 기간 동안 치료 효과 또는 치료를 제공하기에 충분한 수준의 치료제 방출을 포함할 수 있다. 특정 제어 방출 프로파일에는 지속 방출 또는 연장 방출, 박동 방출, 지연 방출 등이 포함될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, “증가된”, “감소된”, “더 나은”, “나쁜”, “더 높은”, “더 낮은”, “향상된”, “최대화된”, “최소화된” 등과 같은 비교 용어는 주변 또는 인접 영역에 있거나 유사한 상황에 놓여있거나 단일 장치 또는 조성으로 또는 비등한 다수의 장치 또는 조성들로 존재하거나, 하나의 그룹 또는 클래스로 존재하거나, 다수의 그룹들 또는 클래스들로 존재하거나, 또는 해당 분야의 공지된 상태와 비교하여 기타 장치, 구성요소, 조성 또는 활성들과 측정가능하게 상이한 장치, 구성요소, 조성, 또는 활성의 성질을 지칭한다. 예를 들어, 손발톱 및/또는 주변 손발톱 조직과 같이 산화질소 요법으로 치료된 조직 영역은 치료 전의 병태와 비교했을 때 치료를 받은 후 “개선된” 모양 또는 병태(예: 진균성 병원체 감소에 의해)를 가질 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 “결합된”은 화학적, 기계적, 전기적 또는 비전기적 방식으로 직접 또는 간접적으로 연결된 것으로 정의된다. “직접 결합된” 개체 또는 구조는 물리적으로 접촉되어 부착된다. 본원에서 서로 “인접한” 것으로 설명된 개체들은 해당 문구가 사용되는 맥락에 따라 서로 물리적으로 접촉하거나 서로 근접하거나 서로 동일한 일반 영역 또는 구역에 있을 수 있다. 본 명세서에서 “한 구체예에서” 또는 “한 양상에서”라는 어구는 반드시 모두가 동일한 구체예 또는 양상을 지칭하는 것은 아니다.

상세한 설명 및 청구범위에서 용어 “왼쪽”, “오른쪽”, “앞”, “뒤”, “상”, “하”, “위”, “아래” 등은, 존재하는 경우, 설명을 위해 사용되며 반드시 영구적인 상대적 위치들을 설명하는 것은 아니다. 이렇게 사용된 임의의 용어들은 적절한 상황에서 호환가능하여 본 명세서에 기재된 구체예가 예를 들어 본원에 설명된 것 또는 다른 방식으로 본원에 기재된 것과 다른 방향으로 작동할 수 있음을 이해해야 한다.

본원에서 사용되는 용어 “실질적으로”는 작용, 특성, 속성, 상태, 구조, 항목 또는 결과의 완전하거나 거의 완전한 범위 또는 정도를 지칭한다. 예를 들어, “실질적으로” 둘러싸인 개체는 개체가 완전히 둘러싸여 있거나 거의 완전히 둘러싸여 있음을 의미한다. 경우에 따라 절대 완전성에서 허용되는 정확한 편차 정도는 특정 상황에 따라 달라질 수 있다. 그러나 일반적으로 거의 완전하다는 것은 마치 절대적이고 전체적으로 완전하다는 것과 동일한 전반적인 결과를 얻기 위한 것이 될 것이다. “실질적으로”의 사용은 작용, 특성, 속성, 상태, 구조, 항목 또는 결과의 완전하거나 거의 완전한 부족을 나타내기 위해 부정적인 의미로 사용될 때 동일하게 적용된다. 예를 들어, 입자가 “실질적으로 없는” 조성물은 입자가 완전히 결여되거나 입자가 거의 완전히 결여되어 효과가 마치 입자가 완전히 결여된 것과 같을 것이다. 다시 말해서, 성분 또는 요소가 “실질적으로 없는” 조성물은 측정 가능한 효과가 없는 한 이러한 항목을 여전히 실제로 함유할 수 있다.

본원에 사용된 용어 “약”은 주어진 값이 종점 “약간 위” 또는 “약간 아래”일 수 있다는 것을 제공함으로써 수치 범위 종점에 유연성을 제공하는데 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 특정 숫자 또는 수치 범위에 따른 용어 “약”의 사용은 용어 “약”이 없는 이러한 수치 용어 또는 범위에 대한 뒷받침을 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 편의와 간결함을 위해 “약 50 ml 내지 약 80 ml”의 수치 범위는 “50 ml 내지 80 ml” 범위에 대한 뒷받침을 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 본원에서 “약”이라는 용어가 실제 수치와 함께 사용되는 경우에도 실제 수치 값들에 대한 뒷받침이 제공된다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, “약” 30이라는 언급은 30보다 약간 높거나 약간 낮은 값에 대한 뒷받침을 제공할 뿐만 아니라 실제 수치값인 30에 대해서도 뒷받침하는 것으로 해석되어야 한다.

본원에서 사용되는 복수의 항목, 구조적 요소, 구성 요소 및/또는 재료는 편의상 공통 목록으로 제시될 수 있다. 그러나 이러한 목록은 목록의 각 구성원이 개별적으로 고유한 구성원으로 식별되는 것처럼 해석되어야 한다. 따라서 이러한 목록의 어떤 개별 구성원도 반대의 언급이 없는 한 공통 그룹에서의 이들의 제시에만 기초하여 동일한 목록의 다른 구성원과 사실상 동등한 것으로 해석되어서는 안 된다.

농도, 양 및 기타 수치 데이터는 본원에서 “범위” 형식으로 표현 또는 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편의와 간결성을 위해 사용되는 것이므로, 해당 범위의 한도값으로 명확하게 언급된 수치 값을 포함할 뿐만 아니라, 해당 범위내 포함되는 모든 개개의 수치 값들 또는 하위-범위들이 마치 각 수치값 및 하위-범위가 명확하게 언급된 것처럼 이들을 포함하는 것으로 유연한 방식으로 해석되어야 함을 이해하여야 한다. 예를 들어, “약 1 내지 약 5”의 수치 범위는 약 1 mg 내지 약 5 mg의 명시적으로 인용된 값들 뿐만 아니라 표시된 범위 내의 개별 값 및 하위 범위도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서 이 수치 범위에는 2, 3, 4와 같은 개별 값과 1-3, 2-4, 3-5와 같은 하위 범위, 뿐만 아니라 개별적으로 1, 2, 3, 4, 및 5, 그리고 1.8, 2.3, 3.7, 4.2와 같은 소수 또는 분수 값을 추가로 포함한다.

이와 동일한 원칙이 최소값 또는 최대값으로 하나의 숫자 값만 언급하는 범위에 적용된다. 또한, 이러한 해석은 기술되는 범위 폭이나 특성에 관계없이 적용되어야 한다.

본 명세서 전반에 걸쳐 “한 예”라는 지칭은 해당 예과 관련하여 기재된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 최소한 하나의 구체예에 포함됨을 의미한다. 그러므로, 본원 전반에 걸쳐 여러 부분에서 “한 예에서”라는 어구의 사용은 반드시 모두 동일한 구체예를 언급하는 것은 아니다.

본원에서 “개선된” 성능을 제공하는 장치, 구조, 시스템 또는 방법을 참조할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 “개선”은 선행 기술의 장치, 구조, 시스템 또는 방법과의 비교를 기반으로 하여 얻어지는 이점의 척도임을 이해해야 한다. 더욱이, 개선된 성능의 정도는 개시된 구체예들 사이에서 변화할 수 있고 개선된 성능의 양, 정도 또는 실현에 있어서 동일성 또는 일관성이 보편적으로 적용 가능한 것으로 가정되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.

예시 구체예

본 발명의 구체예의 처음 부분 개요가 아래에 제공되고 특정 구체예들을 더 상세히 설명한다. 이러한 처음 부분의 요약은 독자가 기술 개념을 더 빨리 이해하도록 돕기 위한 것이지만 핵심 또는 필수 기능을 식별하기 위한 것이 아니며 청구된 주제의 범위를 제한하기 위한 것도 아니다.

상기 설명한 바와 같이, NO는 많은 유익한 효과를 제공할 수 있으며 산화질소 합성 효소(NOS)에 의해 내인적으로 생성된다. 예를 들어, 혈액 내 낮은 수준의 NO는 혈관 확장을 촉진하여 허혈성 손상을 예방하고 상처 치유를 돕고 효과적인 항균제이다. 그러나 혈액 내 높은 수준의 NO는 조직 독성을 유발할 수 있으며 패혈성 쇼크, 당뇨병 및 관절염과 같은 염증 병태의 원인이 될 수 있다. 따라서 NO는 다양한 치료 효과를 제공할 수 있지만 NO에 대한 과다 노출을 최소화하기 위해 다양한 보호 장치를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 　

신체 외부에서 NO는 다양한 방법을 통해 생성될 수 있다. 예를 들어, NO는 암모니아의 촉매 산화, 유리 가스로서 질소와 산소의 격렬한 흡열 반응에 의해 그리고 산성화된 아질산염으로부터 생성될 수 있다. 산성화된 아질산염으로부터의 NO 생성은 적어도 3가지 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들어, NO 생성은 화학발광, 기체 크로마토그래피-질량 분광법(GC-MS)을 사용하여 측정할 수 있고 및/또는 Griess 시약과 543 nm의 파장으로 설정된 분광 광도계를 사용하여 간접적으로 측정할 수 있다. 특정 NO 정량화 장치 및 방법의 한 예는 2019년 8월 14일에 출원된 출원인의 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제 16/541,084에서 찾을 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 화학 발광은 일반적으로 화학 반응의 결과인 빛 방출과 관련된 잘 알려진 분석 기술이다. 보다 구체적으로, 여기 상태의 분자가 더 낮은 에너지 상태로 붕괴되면 빛의 방출이 발생할 수 있고 이는 화학발광 분석기/검출기에 의해 검출될 수 있다. 한 예로서, 산화질소(NO)는 오존(O3)과 반응하여 여기된 NO를 생성할 수 있으며, 이는 후속적으로 더 낮은 에너지 상태로 붕괴되고 광전기적으로 검출 가능한 전자기 복사를 방출한다.

산성화된 아질산염 용액은 다음 반응에 기반 할 수 있다:

이는 또한 산화 질소 방출 용액 또는 물질 (NORS)이라 불릴 수 있는 것의 기초가 될 수 있다. 예를 들어, 아질산나트륨 또는 아질산칼륨과 같은 아질산염 제제는 양성자 공여체와 반응할 수 있다. 양성자 공여체는 반응을 진행시키기 위한 모든 종류의 산성화제일 수 있지만, 사용되는 산성화제에 따라 바람직하지 않은 중간체 또는 부산물을 추가할 수 있다. 산성화된 아질산염 용액은 항균 특성을 갖고 있으며 예를 들어 족부 백선(무좀)으로 인한 진균 감염, 프로피오니박테리움 아크네스로 인한 박테리아 감염 및 다양한 바이러스 감염을 비롯한 다양한 유형의 감염을 퇴치하는 데 사용할 수 있다. 항균 활성의 효과는 조성물의 pH, 반응에 사용할 수 있는 아질산염의 농도, 반응이 진행되도록 하는 산성화제의 농도 및 기타 안정화 요인과 같은 다양한 요인들에 따라 달라질 수 있다. NORS는 가압 캐니스터의 NO 가스를 사용하지 않고도 치료에 NO를 사용할 수 있게 한다.

NORS 및/또는 NORG는 매우 효과적인 항균 조성물일 수 있지만, 대상에 대한 독성 부작용을 최소화하면서 치료 부위에서 효과적인 NO 농도를 유지하는 것은 어려울 수 있다. 따라서, 본 발명은 수용 저장소 내에 실질적으로 NO를 함유함으로써 독성 부작용을 최소화하면서 치료 영역 또는 위치에서 NO의 유효 농도를 유지하는 것을 도울 수 있는 약물 수용/투여 장치 및 관련 조성물에 관한 것이다.

또한 본원에 설명된 약물 수용 장치, NORS/NORG 조성물, 치료 시스템, 요법 시스템 및 방법을 논의할 때 이러한 상대적인 논의는 해당 예의 내용에서 명시적으로 논의되었는지 여부에 관계없이 다른 예에 적용 가능한 것으로 간주될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 치료 시스템과 관련된 아질산염 제제를 논의할 때, 이러한 개시내용은 또한 본원에 기재된 치료 시스템, 약물 수용 장치, NORS/NORG 조성물 및 방법과 관련되고 이들에 관한 내용에서 직접 뒷받침되며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.

더 구체적으로, NORS는 아질산염제, 산성화제 및 수성 비히클을 포함할 수 있다. NORS는 약 30초 내지 약 48시간, 또는 약 10분 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 약 1ppb NO 내지 약 10,000ppm NO를 방출하도록 제형화될 수 있다. 보다 구체적으로, 아질산염 제제와 산성화제는 수성 담체에서 함께 조합되어 항미생물제, 예를 들어, 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 또는 이의 조합으로서 산화 질소 방출 용액 또는 물질 (NORS)을 형성할 수 있다.

NORS에는 다양한 아질산염 제제가 포함될 수 있다. 일반적으로 산화질소를 생성하기 위해 산성화될 수 있는 모든 아질산염을 사용할 수 있다. 비제한적인 예는 소듐 니트라이트, 포타슘 니트라이트, 바륨 니트라이트, 칼슘 니트라이트, 니트라이트 오로테이트, 아밀 니트라이트, 마그네슘 니트라이트 등, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

아질산염 제제의 양은 사용되는 조성물의 유형에 따라 달라질 수 있다. 일부 예에서, NORS는 용액, 크림, 겔, 연고 등의 형태일 수 있다. 특정 제형 유형에 따라, 아질산염 제제는 일반적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 NORS에 존재할 수 있다. 다른 예에서, 아질산염 제제는 NORS의 총 중량을 기준으로 약 0.01중량% 내지 약 0.1중량%, 약 0.1중량% 내지 약 1중량%, 약 1중량% 내지 약 5중량%, 또는 약 5중량% 내지 약 10중량%의 양으로 NORS에 존재할 수 있다. 일부 추가 예에서, 아질산염 제제는 약 0.1 밀리몰 (mM) 내지 약 500 mM의 양으로 NORS에 존재할 수 있다. 다른 예에서, 아질산염 제제는 약 0.1mM 내지 약 10mM, 약 1mM 내지 약 10mM, 약 5mM 내지 약 50mM, 약 20mM 내지 약 200mM, 또는 약 50mM 내지 약 500mM의 양으로 NORS에 존재할 수 있다. 일부 특정 예에서, 아질산염 제제는 약 50mM 내지 약 150mM의 양으로 NORS에 존재할 수 있다.

NORS에는 다양한 산성화제가 포함될 수도 있다. 일반적으로, 바람직하지 않은 부산물을 생성하지 않고 아질산염 제제와 반응하기에 적합한 임의의 산성화제가 사용될 수 있다. 일부 특정 예에서, 산성화제는 유기산, 예컨대 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 살리실산, 말산, 락트산, 시트르산, 포름산, 벤조산, 타르타르산 등 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 추가의 예에서, 산성화제는 염산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 추가 예에서, 산성화제는 유기산 및 무기산의 조합을 포함할 수 있다.

산성화제는 또한 NORS의 형태에 따라 다양한 양으로 NORS에 존재할 수 있다. 일부 예에서, NORS는 용액, 겔, 크림, 연고 등의 형태일 수 있다. 제제 유형에 따라, 산성화제는 일반적으로 약 2.5 내지 약 5, 또는 약 3 내지 약 4의 pH를 달성하기 위한 양으로 NORS에 포함될 수 있다. 일부 특정 예에서, 산성화제는 NORS의 총 중량을 기준으로 약 0.01중량% 내지 약 20중량%의 양으로 NORS에 존재할 수 있다. 일부 특정 예에서, 산성화제는 NORS의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 NORS에 포함될 수 있다. 일부 추가 예에서, 산성화제는 약 0.1 밀리몰 (mM) 내지 약 500 mM의 양으로 NORS에 존재할 수 있다. 다른 예에서, 산성화제는 약 0.1mM 내지 약 10mM, 약 1mM 내지 약 10mM, 약 5mM 내지 약 50mM, 약 20mM 내지 약 200mM, 또는 약 50mM 내지 약 500mM의 양으로 NORS에 존재할 수 있다. 일부 특정 예에서, 산성화제는 약 50mM 내지 약 150mM의 양으로 NORS에 존재할 수 있다.

그러므로 아질산 제제 및 산성화제는 제제의 특정 유형에 따라 다양한 양으로 NORS에 존재할 수 있다. 일부 예에서, 아질산염 제제 및 산성화제는 약 1:10 내지 약 10:1의 중량비로 NORS에 존재할 수 있다. 다른 예에서, 아질산염 제제 및 산성화제는 약 1:5 내지 약 5:1의 중량비로 NORS에 존재할 수 있다. 또 다른 예에서, 아질산염 제제 및 산성화제는 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1의 중량비로 NORS에 존재할 수 있다.

일부 구체예에서, 산성화제는 NO를 형성하는데 있어서 아질산염의 이용가능한 공급을 소진시키는데 필요한 양 이상으로 과량으로 존재할 수 있다. 이러한 경우에, 산성화제의 잉여량은 NO에 의해 제공되는 치료 효과 이상으로 보충 또는 추가 활성제로서 대상체에 대해 보충적 또는 추가적 치료 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, 산성화제가 살리실산인 경우 아질산염과 반응하고 NO를 생성하는 데 필요한 양을 초과하는 잉여 또는 과량은 족부 백선 및 손발톱진균증과 같은 병태에 자체 치료 효과를 가질 수 있다. 살리실산은 박리 작용으로 인한 피부 병태를 치료하기 위해 제조된 다양한 약물들의 활성 성분으로 알려져 있다. 예를 들어 살리실산은 전쟁, 여드름, 족부 백선, 손발톱진균증 등을 치료하는 데 사용할 수 있다. 죽은 피부 세포의 박리는 더 높은 NO 농도가 살아있는 감염된 조직에 도달하도록 해당 부위를 청소함으로써 감염된 살아있는 조직에 대한 NO의 효과를 더욱 향상시킬 수 있다. 살리실산 이외의 다른 산도 박리 효과를 가질 수 있고 및/또는 그렇지 않으면 NO의 침투 향상을 도울 수 있다. 예를 들어, 살리실산 또는 기타 산은 손가락 또는 발톱의 케라틴을 수화시켜 손발톱이 NO에 더 잘 투과되도록 할 뿐만 아니라 일반적으로 침투 및/또는 도달하기 어려운 손발톱 바닥 및 감염된 조직의 다른 영역에 대한 더 많은 접근을 제공할 수 있다.

다양한 수성 담체가 NORS에 포함될 수 있다. 비제한적인 예로는 물, 인산염 완충 식염수(PBS), 둘베코 PBS, Alsever 용액, 트리스 완충 식염수(TBS), 평형 염 용액(BSS), 예를 들어 Hank BSS, Earle BSS, Grey BSS, Puck BSS, Simm BSS, Tyrode BSS, BSS Plus, 링거스 락테이트 용액, 생리 식염수(즉, 0.9% 식염수), ½ 생리 식염수 등, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 담체는 아질산염 제제와 산성화제가 반응하여 산화질소를 생성할 수 있는 환경을 제공할 수 있기 때문에, NORS를 적용하기 전에 산화질소 생성을 억제하거나 최소화하기 위해 가압 용기에 NORS를 함유하거나 수용하는 것이 유리할 수 있다. 가압 용기로부터 NORS가 분배된 후 산화질소 생성이 빠르게 진행될 수 있다.

다른 예에서, 아질산염 제제 및 산성화제 중 하나 이상이 캡슐화될 수 있다. 일부 예에서, 아질산염 제제는 캡슐화될 수 있다. 일부 예에서, 산성화제는 캡슐화될 수 있다. 캡슐화가 사용되는 경우, 캡슐화 물질은 일반적으로 아질산염 제제, 산성화제 또는 이들의 조합과 약 0.05:1 내지 10:1의 중량비로 존재할 수 있다. 하나 이상의 아질산염 제제와 산성화제가 캡슐화되는 경우, NORS 적용 전 NO 생성을 최소화하기 위해, NORS를 상기 설명한 바와 같은 가압 용기에 저장되거나, 캡슐화 재료는 투여시 부서지기 쉬울 수 있는 등이다. 캡슐화된 NORS의 한 예는 2019년 3월 13일에 출원된 출원인의 동시 계류 중인 미국 특허 제 16/352,741에서 찾을 수 있으며, 이는 참조로 본원에 포함된다.

일부 예에서, NORS는 NORG 등인 겔화제를 포함할 수 있다. 적합한 겔화제의 비제한적 예는 잔탄 검 전분, 구아 검, 로커스트 빈 검, 카라야 검, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 펙틴, 카라기난, 젤라틴, 젤란, 한천 등 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 겔화제는 일반적으로 약 3,000 센티푸아즈 내지 약 150,000 센티푸아즈의 점도를 갖는 NORS를 제공하는 양으로 NORS에 존재할 수 있다. 일부 특정 예에서, 겔화제는 NORS의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 2 중량% 내지 약 4 중량% 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 NORS에 첨가될 수 있다.

전술한 바와 같이, 일부 예에서 NORS는 가압 용기 또는 다른 적절한 용기일 수 있는 용기에 수용되거나 저장될 수 있다. 일부 추가 예에서, NORS는 NORS를 치료 부위에 적용하는 것에 관한 설명서와 함께 포함될 수 있다.

본 개시내용은 또한 치료 시스템을 기재한다. 치료 시스템은 약 5,000 센티푸아즈 내지 약 100,000 센티푸아즈의 점도를 갖는 아질산염 조성물 및 약 5,000 센티푸아즈 내지 약 100,000 센티푸아즈의 점도를 갖는 산성화 성분을 포함할 수 있다.

아질산염 조성물은 전술한 바와 같은 아질산염 제제를 포함할 수 있다. 아질산염 제제는 다양한 양으로 아질산염 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 아질산염 제제는 일반적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.02 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 아질산염 조성물에 존재할 수 있다. 다른 예에서, 아질산염 제제는 아질산염 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.02중량% 내지 약 0.2중량%, 약 0.2중량% 내지 약 2중량%, 약 2중량% 내지 약 10중량%, 또는 약 10중량% 내지 약 20중량%의 양으로 아질산염 조성물에 존재할 수 있다. 일부 추가 예에서, 아질산염 제제는 약 0.3 밀리몰 (mM) 내지 약 1000 mM의 양으로 아질산염 조성물에 존재할 수 있다. 다른 예에서, 아질산염 제제는 약 0.2 mM 내지 약 20 mM, 약 2 mM 내지 약 20 mM, 약 10 mM 내지 약 100 mM, 약 40 mM 내지 약 400 mM, 또는 약 100 mM 내지 약 1000 mM의 양으로 아질산염 조성물에 존재할 수 있다. 일부 예에서, 아질산염 조성물은 산성화 조성물과 혼합하기 전에 약 5 내지 약 8의 pH를 가질 수 있다.

산성화 조성물은 전술한 바와 같은 산성화제를 포함할 수 있다. 산성화제는 산성화 조성물에 다양한 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 산성화제는 일반적으로 NORS를 제조하기 위해 아질산염 조성물과 혼합될 때 약 2.5 내지 약 5, 또는 약 3 내지 약 4의 pH를 달성하기 위한 양으로 산성화 조성물에 포함될 수 있다. 산성화 조성물을 혼합하기 전에 일반적으로 약 2 내지 약 5의 pH를 가질 수 있다. 일부 특정 예에서, 산성화제는 산성화 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.02 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 산성화 조성물에 존재할 수 있다. 일부 특정 예에서, 산성화제는 산성화 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.02 중량% 내지 약 0.2 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 2 중량%, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 산성화 조성물에 포함될 수 있다. 일부 추가 예에서, 산성화제는 약 0.2 밀리몰 (mM) 내지 약 1000 mM의 양으로 산성화 조성물에 존재할 수 있다. 다른 예에서, 산성화제는 약 0.2 mM 내지 약 20 mM, 약 2 mM 내지 약 20 mM, 약 10 mM 내지 약 100 mM, 약 40 mM 내지 약 400 mM, 또는 약 100 mM 내지 약 1000 mM의 양으로 산성화 조성물에 존재할 수 있다.

아질산염 조성물 및 산성화 조성물은 독립적으로 수성 담체를 포함할 수 있다. 수성 담체는 물, 인산염 완충 식염수(PBS), 둘베코 PBS, Alsever 용액, 트리스 완충 식염수(TBS), 평형 염 용액(BSS), 예를 들어 Hank BSS, Earle BSS, Grey BSS, Puck BSS, Simm BSS, Tyrode BSS, BSS Plus, 링거스 락테이트 용액, 생리 식염수(즉, 0.9% 식염수), ½ 생리 식염수 등, 또는 이들의 조합에서 독립적으로 선택될 수 있다.

일부 예에서, 아질산염 조성물 및 산성화 조성물 중 하나 이상은 겔화제를 포함할 수 있다. 겔화제의 비제한적 예는 잔탄 검 전분, 구아 검, 로커스트 빈 검, 카라야 검, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 펙틴, 카라기난, 젤라틴, 젤란, 한천 등 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 겔화제는 제형에 따라 다양한 양으로 첨가될 수 있다. 일부 예에서, 겔화제는 개별 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 아질산염 조성물 및/또는 산성화 조성물에 첨가될 수 있다. 다른 예에서, 겔화제는 개별 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 아질산염 조성물 및/또는 산성화 조성물에 첨가될 수 있다. 또 다른 예에서, 겔화제는 개별 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 2 중량% 내지 약 4 중량% 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 아질산염 조성물 및/또는 산성화 조성물에 첨가될 수 있다.

아질산염 제제 및 산성화제 중 하나 이상이 치료 시스템에 캡슐화될 수 있다는 점도 주목된다. 일부 예에서, 아질산염 제제는 캡슐화될 수 있다. 일부 예에서, 산성화제는 캡슐화될 수 있다.

상기 기재된 바와 같이, 아질산염 조성물 및 산성화 조성물은 함께 조합되어 NORS를 형성할 수 있다. 그러나, 치료 시스템의 예에서, 아질산염 조성물과 산성화 조성물은 사용 전에 조기 NO 생성을 방지하기 위해 별도로 유지될 수 있다. 따라서, 일부 예에서 치료 시스템은 용기를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 용기는 분배 용기일 수 있다. 일부 경우에, 아질산염 조성물과 산성화 조성물은 별도의 용기들 또는 동일한 용기의 별도의 구획들에서 서로 분리될 수 있다. 일부 특정 예에서, 아질산염 조성물은 용기의 제1 구획에 수용되거나 저장될 수 있고 산성화 조성물은 용기의 제2 구획에 수용되거나 저장될 수 있다. 다른 예에서, 아질산염 조성물은 제 1 용기에 수용되거나 저장될 수 있고 산성화 조성물은 제2 용기에 수용되거나 저장될 수 있다. 일부 특정 예에서, 아질산염 조성물 및 산성화 조성물은 공통 용기의 별도 구획들에 포함될 수 있지만, 여기서 개별 조성물들은 조성물의 분배 중에 또는 분배 시에 혼합된다. 예를 들어, 일부 경우에, 아질산염 조성물 및 산성화 조성물은 동일한 용기의 별도 구획에 포함될 수 있고 분배 중 혼합을 용이하게 하기 위해 코르크 나사 또는 유사한 분배기를 통해 분배될 수 있다. 다른 예에서, 아질산염 조성물 및 산성화 조성물은 공통 용기 또는 별도의 용기로부터 치료 부위로 별도로 분배될 수 있고 치료 부위에서 수동으로 혼합될 수 있다.

일부 예에서, 아질산염 조성물 및 산성화 조성물은 이들이 공통 용기, 별도 용기, 또는 이들의 조합에 포함되는지 여부에 관계없이 공통 패키지에 함께 포장될 수 있다. 일부 추가 예에서, 패키지는 아질산염 조성물 및 산성화 조성물의 치료 부위에 대한 사용에 관한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 설명서는 사용 중인 특정 유형의 치료 시스템에 따라 다를 수 있다. 일부 구체예에서, 아질산염 및 산성화 조성물은 용액/겔이 활성화되도록 사전 혼합될 수 있지만, 산소의 존재를 제거하거나 최소화하는 용기에 보관될 수 있다. 따라서, 아질산염과 산성화제 사이의 반응을 제한하거나 방지할 수 있다. 예를 들어, 밸브 장치/시스템 상의 백 등이 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, NORS 조성물은 보충 활성제를 포함할 수 있거나 그렇지 않으면 조합되거나 공동-투여될 수 있다. 보충 또는 추가 활성제는 주어진 관련 적응증에 대한 투여에 적합한 또는 NO가 투여되는 적응증에 보완적인 임의의 활성 또는 치료제를 포함할 수 있다. 예시적인 보충 또는 추가 활성제는 무엇보다도 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 항균제, 방부제, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 비타민, 진통제, 항염증제, 항산화제, 박리제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 추가로, NO 및/또는 임의의 보충 활성제의 효과를 돕거나 달리 보조하는 다른 제제 또는 성분, 예를 들어, 침투 향상제, 연화제, 증점제, 윤활제, 연화제, 보조제 등은 NORS에 포함되거나 이와 함께 공동 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 NORS, 치료 시스템, 또는 다른 적합한 약물과 관련하여 사용될 수 있는 약물 수용 장치를 기술한다. 약물 수용 장치는 장치가 대상체에 부착될 때 산화질소를 포함하도록 구성된 수용 저장소를 형성하거나 한정하는 내부 벽을 내부에 갖는 하우징을 포함할 수 있다. 장치는 또한 장치를 대상체에게 부착하도록 구성된 부착 기능 또는 부재를 포함할 수 있습니다.

도면으로 돌아가서, 도 1A는 약물 수용 장치의 하나의 비제한적인 예를 도시한다. 도 1에 도시된 특정 장치 1은 발의 지골 또는 손가락 주위에 배치하도록 설계되었다. 도 1A에서 볼 수 있는 바와 같이, 약물 수용 장치는 발가락의 발톱 위에 배치하기 위한 중공 채널 또는 챔버를 포함하는 하우징을 포함한다. 발톱과 주변 조직은 장치를 대상체에 배치할 때 수용 저장소의 기저 기질을 형성할 수 있고 중공 채널 또는 챔버의 내부 벽은 수용 저장소의 내경 또는 벽을 정의할 수 있습니다. 도 1에 제시된 장치의 하우징은 또한 발가락의 둘레 주위에 측방향으로 랩핑하기 위한 측면 스트랩 및 발가락의 끝 주위를 랩핑하기 위한 팁 스트랩(tip straps) (토끼 귀 스트랩)을 포함한다. 일부 예에서, 측면 스트랩의 더 긴 쪽의 일부는 발가락 둘레 주위에 랩핑될 수 있고 발톱 반대편에 있는 수용 저장소의 상단을 봉인하거나 폐쇄하기 위한 캡 또는 클로저를 추가로 형성할 수 있다. 따라서, 약물 수용 장치는 폐쇄된 수용 저장소를 형성함으로써 폐쇄된 장치 또는 시스템을 제공하여 내부에 NO의 유효 농도를 유지하고 NO 전달 및 치료를 국소화된 해부학적 영역에 집중시키면서 잠재적인 독성 수준의 NO에 대한 보다 광범위하거나 전신적 노출을 최소화할 수 있다. 이러한 방식으로 약물을 국소화하는 것은 주변 및 원위의 생리를 NO 노출로부터 보호할 뿐만 아니라 영향을 받은 대상체의 생리학 부위 (예를 들어, 발톱 및 주변 조직)에 NO 노출을 집중시킨다.

도 1B에 도시된 바와 같이, 약물 수용 장치는 다양한 층들을 포함할 수 있다. 층 (1)은 수용 저장소를 나타낼 수 있다. 층 (2)는 다양한 하우징 구성요소들을 함께 결합시키기 위한 접착 층들을 나타낼 수 있다. 층 (3)은 수용 저장소 부분 (1)이 상부 접착 층 (2)을 통해 결합되는 하우징의 스트랩 부분을 나타낼 수 있다. 층 (4)는 장치를 대상에 쉽게 결합시키기 위해 하부 접착 층 (2)를 노출시키도록 제거가능한 이형 라이너를 나타낼 수 있다.

도 2A는 약물 수용 장치의 스트랩 구성요소의 다양한 예를 도시한다. 스트랩 구성요소가 모든 약물 수용 장치에 필요한 것은 아니지만 일부 예에서는 유용할 수 있다. 토끼 귀 스트랩이나 플랩(flap)들도 모든 디자인에 필요한 것은 아니다. 그러나 일부 예에서 토끼 귀 스트랩 또는 플랩들은 장치를 배치하는 동안 지골 (예: 손가락, 발가락)에 대한 보다 우수한 고정 및/또는 순응성을 제공할 수 있으며 걷기 또는 달리기, 물건 다루기 및 목욕과 같은 신체 활동 중에 장치를 제자리에 유지시키는데 도움이 될 수 있다. 일부 예에서, 도 2A의 장치의 스트랩 구성요소의 상부 구체예에 도시된 바와 같이, 신체 부위에 대한 장치의 보다 우수한 고정 및/또는 순응성을 제공하기 위해 측면 스트랩의 단부에 절개부가 형성될 수 있다. 일부 추가 예들에서, 도 2A의 장치의 스트랩 구성요소의 중간 구체예에 도시된 바와 같이, 스트랩 구성요소는 스트랩 구성요소가 일부 신체 부위들에 더 잘 맞는 형상을 제공하기 위한 약간 만곡된 돌출부를 가질 수 있다. 일부 추가 예들에서, 도 2A의 장치의 스트랩 구성요소의 하부 구체예에 도시된 바와 같이, 스트랩 구성요소는 스트랩 구성요소의 일부 신체 부위들에 대한 추가 순응성을 제공하기 위해 스트랩 구성요소의 하나 이상의 측면 에지들을 따라 하나 이상의 완화 절개부를 포함할 수 있다.

도 2B는 약물 수용 장치의 스트랩 구성요소의 하나의 특정 예를 예시한다. 다양한 구성요소들의 측정값은 밀리미터(mm) 단위로 제공된다. 그러나 스트랩 구성요소의 치수들은 구체적으로 제한되지 않으며 장치가 결합되는 특정 신체 부위, 치료 부위의 크기 등에 따라 달라질 수 있다.

포함된 경우, 스트랩 구성요소는 다양한 재료를 포함하거나 그 재료들로 제조될 수 있다. 비제한적인 예는 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 실리콘, 네오프렌, 에틸렌 프로필렌 다이엔 단량체 고무(EPDM), 스티렌-부타디엔 고무(SBR) 등, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 예에서 스트랩은 NO와 화학적으로 양립가능한 또는 NO와 반응하지 않도록 불활성인 보호 재료로 코팅될 수 있다. 일부 추가 예에서, 스트랩 구성요소는 발포재로 제조될 수 있다.

일부 추가 예에서, 스트랩은 대상체의 신체 부위에 스트랩 구성요소를 적용하기 위한 접착제를 포함할 수 있다. 적합한 접착제의 비제한적인 예는 아크릴 접착제, 시아노아크릴 접착제, 실리콘 접착제, 폴리우레탄 접착제, 에폭시 등, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

도 3A는 약물 수용 장치용 수용 저장소의 비제한적인 예를 도시한다. 도 3A에 도시된 바와 같이, 수용 저장소는 다양한 형상 및 구성을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 3A에 도시된 바와 같이, 수용 저장소는 치료 부위에 일치하거나 또는 다른 방식으로 치료 부위를 목적으로 하는 형상일 수 있다. 이는 완화 절개부, 수용 저장소의 맞춤형 모양 등, 또는 이의 조합으로 구현될 수 있다.

도 3B는 약물 수용 장치의 수용 저장소의 하나의 특정 예를 도시한다. 다양한 구성요소 및 기능의 측정값은 밀리미터(mm) 단위로 제공된다. 그러나 약물 수용 장치의 치수들은 구체적으로 제한되지 않으며 장치가 결합되는 특정 신체 부위, 치료 부위의 크기 등에 따라 달라질 수 있다. 일부 예에서, 수용 저장소는 (예를 들어, 대상체의 신체 부위에 배치될 때) 약 1ml 내지 약 20ml의 부피를 가질 수 있다. 한 구체예에서, 본원에서 언급된 장치/시스템은 크기가 최대 약 914 cm²인 피부 또는 조직 접촉 표면적을 갖는 저장소를 가질 수 있다. 다른 구체예에서, 본원에서 언급된 장치/시스템은 깊이가 최대 약 1cm인 저장소를 가질 수 있다. 다른 구체예들에서, 깊이는 최대 약 0.16 cm 일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본원에서 언급된 장치/시스템은 부피가 최대 약 300 ml인 저장소를 가질 수 있다. 또 다른 구체예에서, 부피는 최대 약 146 ml 일 수 있다.

도 3B에 도시된 바와 같이, 수용 저장소는 대상체 또는 스트랩 구성요소 또는 다른 기본 구성요소에 직접 부착될 수 있는 개별 구성요소로 형성될 수 있다. 구체적으로 도시되지는 않았으나, 일부 예들에서, 수용 저장소는 스트랩 구성요소의 일부를 형성하여 (예를 들어, 별도의 부착가능한 구성요소로서 제공되기 보다는 이와 일체로 형성됨), 그 결과 스트랩 구성요소 등의 내벽이 수용 저장소의 벽을 정의하거나 형성하고, 수용 저장소를 형성하기 위해 부착되어야 할 추가 구성요소들을 필요로 하지 않는다. 일부 추가 예에서, 수용 저장소는 접착제를 포함할 수 있다. 접착제의 비제한적인 예는 아크릴 접착제, 시아노아크릴 접착제, 실리콘 접착제, 폴리우레탄 접착제, 에폭시 등, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

일부 예에서, 수용 저장소는 대상체의 신체 부위에 장치를 부착한 후 NORS, 또는 아질산염 조성물 및 산성화 조성물, 또는 이에 적합한 다른 약물을 수용하기에 적합한 중공 채널 또는 공동을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 대상체에 장치를 적용하기 전 수용 저장소에 NORS, 아질산염 성분 및 산성화 성분, 또는 기타 적절한 약물을 사전로딩할 수 있다.

하나의 특정 예에서, 수용 저장소의 기저부 또는 기질은 초기에 수용성 막 (예를 들어, 폴리비닐 알코올 막)으로 형성될 수 있다. 아질산염 및 산성화제를 포함하는 건조 형태의 불활성화된 NORS는 수용성 막과 부서지기 쉬운 막 사이의 하부 구획에 공급될 수 있다. 수성 담체는 수용성 막 반대편에 위치한 수용 저장소의 캡과 부서지기 쉬운 막 사이의 상부 구획에 공급될 수 있다. 수용성 막은 치료 부위에 대면하여 배치되도록 구성된다. 따라서 장치가 치료 부위 위에 배치될 때 캡에 압력이 가해져서 부서지기 쉬운 막이 파열될 수 있다. 그런 다음 수성 담체는 아질산염 및 산성화제를 포함하는 하부 구획을 넘치게 하여 활성화된 NORS를 형성하고 NO 생성을 시작할 수 있다. 또한, 수성 담체는 수용성 막을 용해시켜 치료 부위를 NORS에 직접 노출시킬 수 있다. NORS, 아질산염 및 산성화제, 또는 기타 적절한 약물을 수용 저장소에 사전-로딩하는 다른 적절한 방법도 사용할 수 있다.

수용 저장소는 캡 또는 마개를 추가로 포함할 수 있다. 약물 수용 장치가 사전로딩된 NORS 등 또는 다른 적절한 약물을 포함하는 일부 예에서, 캡 또는 마개는 약물 수용 장치에 사전 부착될 수 있다. 수용 저장소가 중공 채널 또는 공동인 다른 예에서, 약물 수용 장치의 일부, 예를 들어, 스트랩 또는 기저부는 수용 저장소 위로 접혀 캡 또는 마개를 형성할 수 있다. 또 다른 예에서, 수용 저장소 내부에 약물을 도입한 후 그 위에 별도의 캡 부분이 공급되어 적용될 수 있다.

약물 수용 장치는 대상체의 다양한 신체 부위들에 부착되도록 변형될 수 있다. 비제한적인 예는 지골 (예: 손가락 또는 발가락), 팔, 손, 다리, 발, 몸통, 머리, 음경, 유두, 목 등 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

도 4는 약물 수용 장치를 제조하는 방법의 하나의 비제한적인 예를 도시한다. 도 4에 도시된 바와 같이, 기저부 또는 스트랩 부분 (1)은 제거가능하게 부착된 이형 라인(4)을 포함할 수 있다. 기저부 또는 스트랩 부분 (1)은 수용 저장소에 상응하는 절개 영역을 포함할 수 있다. 수용 저장소 (2)를 기저부 또는 스트랩 부분 (1) 상에 적절히 정렬되도록 안내하기 위해 정렬 블록 (5)가 절개 영역에 삽입될 수 있다. 수용 저장소 (2)는 스트랩 부분 (1)에 대한 수용 저장소 (2)의 접착을 용이하게 하는 접착제 (6)을 포함할 수 있다. 스트랩 부분 (1)에 수용 저장소 (2)를 부착한 후, 정렬 블록 (5)는 제거될 수 있다. 추가적으로, 스트랩 부분 (1)은 조립된 장치의 대상체에 대한 부착을 용이하게 하는 접착제 (3)을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 대상체의 산화질소(NO) 치료에 반응하는 다양한 국소 병태들, 예를 들어, 감염 (예를 들어, 진균, 박테리아 또는 바이러스 감염), 염증, 상처, 찰과상, 천자, 열상, 화상(일광화상 포함), 건선, 여드름, 피부염, 필라리스 각화증, 사마귀 등을 치료 또는 완화시키는 방법을 기재한다. 국소 병태를 치료하는 방법은 대상체에게 약물 수용장치를 적용하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 장치는 치료 부위에 대한 수용 저장소를 형성할 수 있다. 이 방법은 NO (예를 들어, NORS와 함께)를 수용 저장소에 도입하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 약물 수용 장치는 수용 저장소 내부에 NORS/NO를 실질적으로 수용하도록 구성될 수 있다.

이 방법은 다양한 국소 감염을 치료하는 데 사용할 수 있다. 일부 예에서, 국소 감염은 피부 감염일 수 있다. 피부 감염의 비제한적인 예는 사마귀, 전염성 연속종, 백선, 곤지름, 종기, 농가진, 모낭 낭종, 포자충증, 대상 포진 등, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 국소 감염은 손발톱 감염일 수 있다. 손발톱 감염의 비제한적인 예는 손발톱진균증, 녹색 손발톱 증후군 등, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 특정 예에서, 이 방법은 손발톱진균증을 치료하는 데 사용될 수 있다.

약물 수용 장치는 다양한 방식으로 대상체에 적용될 수 있다. 일부 예에서, 약물 수용 장치는 접착제를 통해 적용될 수 있다. 다른 예에서, 약물 수용 장치는 대상체의 신체 부위, 예를 들어, 손, 발, 팔, 다리, 몸통, 지골, 음경, 머리, 목 또는 이의 조합의 일부 주위에 이러한 장치를 랩핑함으로써 적용될 수 있다. 다른 예에서, 약물 수용 장치는 감싸기, 접착제, 후크 및 루프 패스너, 자성 부착, 버클, 클립, 신치 등 또는 이들의 조합과 같은 방법을 조합하여 대상체에 적용될 수 있다.

도 5A-5I는 대상체에게 약물 수용 장치를 적용하는 방법에서 가능한 다양한 단계들을 도시한다. 예를 들어, 도 5A는 대상체에 적용하기 전에 약물 수용 장치로부터 이형 라이너를 제거하여 장치의 적용면 상의 접착제를 노출시키는 것을 도시한다. 도 5B는 대상체의 신체 부위 (예를 들어, 발가락)의 일부에 대한 약물 수용 장치의 초기 적용을 도시한다. 이 예에서는 발톱과 주변 조직이 목표 치료 부위를 형성한다. 따라서, 압력을 가하여, 수용 저장소가 치료 부위를 둘러싸도록 장치를 발가락에 부착시키고 접착 봉인을 형성하고 수용 저장소 내부에 NO가 포함되게 한다.

도 5C는 장치를 발가락에 더 잘 맞도록 하기 위해 선택적인 토끼 귀들을 지골의 팁 위로 어떻게 접을 수 있는지를 도시한다. 도 5D는 이후 장치의 스트랩 부분의 짧은 단부를 토끼 귀들 위로 어떻게 접을 수 있는지를 도시한다. 이러한 부분들은 또한 지골에 부착시키기 위한 접착제를 포함할 수 있다. 도 5E는 토끼 귀 및 스트랩 구성요소의 짧은 쪽을 적용한 후 발가락 상의 장치의 모습을 도시한다.

도 5F는 스트랩 구성요소의 긴 쪽을 발가락 아래에서 어떻게 접을 수 있는지 그리고 토끼 귀와 스트랩 구성요소의 짧은 쪽을 발가락 아래에서 어떻게 접어서 덮을 수 있는지를 도시한다. 도 5G는 이것이 발가락에 적용될 때 어떻게 나타나는지 도시한다. 또한, 도 5G는 치료 부위와 직접 접촉하도록 수용 저장소 내부에 적용되어 있는 NORS를 도시하며, 발톱 및 주변 조직은 수용 저장소의 기저를 형성한다. 이어서 도 5H는 스트랩의 긴 부분을 수용 저장소의 상부 위로 어떻게 접어서 수용 저장소를 덮고 수용 저장소 내부에 NO를 내포하는 또 다른 접착 봉인을 어떻게 형성하는지를 보여준다. 추가로, 도 5H는 폐쇄 상태에서 랩의 긴 단부 아래에 덮이지 않는 수용 저장소의 둘레를 따라 실질적으로 정렬된, 기호 또는 상징 또는 기타 표시가 될 수 있는 외부 저장소 표시기를 보여준다. 외부 저장소 표시기는 수용 저장소의 내용물을 방해 및/또는 보호하지 않는 방식으로 대상체가 장치와 상호작용하게 할 수 있다. 예를 들어, 외부 저장소 표시기는 수용 저장소의 둘레를 중첩되는 랩의 긴 단부에 대면하여 봉인되도록 하기 위해 대상체가 압력을 가하여야 하는 위치를 나타내는 외부 부분을 가질 수 있다. 또한, 외부 저장소 표시기는 수용 저장소의 챔버를 식별할 수 있게 할 수 있으므로, 대상체는 수용 저장소에 분배되어 있는 NORS를 제거하거나 부정적인 영향을 미칠 수 있는 방식으로 장치에 압력을 가하는 것을 피할 수 있다. 외부 저장소 표시기는 특정 크기 또는 모양의 수용 저장소를 수용하고 및/또는 장치의 적절한 사용과 관련하여 대상체에게 알려주는데 필요한, 임의의 모양, 크기를 취할 수 있으며, 또는 이러한 임의의 표시, 기호, 단어 또는 방향을 포함할 수 있다.

도 6은 도 5A-5H에 제시된 장치들이 왼발 vs 오른발에서 어떻게 나타나는지에 관한 비교예들을 나타낸다. 어느 경우든, 스트랩의 긴 쪽을 수용 저장소 위로 접어서 수용 저장소를 덮고 수용 저장소 내부에 NO를 포함하는 접착 봉인을 형성할 수 있다.

NO는 다양한 방법으로 수용 저장소 내부에 도입될 수 있다. 일부 예에서, 아질산염 조성물 및 산성화 조성물은 수용 저장소에 도입되기 전에 혼합될 수 있다. 일부 특정 예에서, 아질산염 조성물 및 산성화 조성물은 이들이 수용 저장소 내로 분배될 때 혼합될 수 있다. 다른 예에서, 아질산염 조성물 및 산성화 조성물은 혼합되어 후속적으로 수용 저장소에 분배될 수 있거나, 또는 이들은 치료 저장소 내에서 혼합될 수 있다. 일부 구체예들에서, NORS는 용기에 사전-로딩될 수 있고 가압되어 분배 이전 NO 생성을 최소화 할 수 있으며 후속하여 수용 저장소 내부에서 분배된다. 다른 예들에서, 수용 저장소는 내부에 사전로딩된 비활성 NORS를 포함할 수 있고 이는 이후 치료 부위에 배치된 후 활성화되어 NO를 생성할 수 있다.

치료적 유효량의 NO가 수용 유닛에 도입될 수 있다. 한 예에서, NO의 치료적 유효량은 약 1 ppm 내지 약 10,000 ppm의 NO 일 수 있다. 또 다른 예에서, 치료적 유효량은 약 40 ppm 내지 약 1000 ppm의 NO 일 수 있다. 또 다른 예에서, NO의 치료적 유효량은 약 4 ppm 내지 약 400 ppm의 NO 일 수 있다. 또 다른 예에서, NO의 치료적 유효량은 약 100 ppm 내지 약 220 ppm의 NO 일 수 있다. 또 다른 예에서, 치료적 유효량은 약 50 ppm 내지 약 200 ppm의 NO이다. 한 특이적 예에서, 치료적 유효량은 약 160 ppm의 NO 일 수 있다. 또 다른 예에서, 치료적 유효량은 160 ppm 이하의 NO 일 수 있다.

NO가 NORS를 통해 도입되는 경우, NORS는 일반적으로 약 0.5 밀리리터 (ml) 내지 약 40ml의 양으로 치료 부위에 적용될 수 있다. 다른 예들에서, NORS는 약 1 ml 내지 약 30 ml, 약 5 ml 내지 약 20 ml, 또는 약 10 ml 내지 약 20 ml의 양으로 치료 부위에 적용될 수 있다. 다른 예들에서, NORS는 약 0.5 ml 내지 약 5 ml, 약 1 ml 내지 약 10, 약 5 ml 내지 약 15 ml, 약 10 ml 내지 약 20 ml, 약 15 ml 내지 약 25 ml, 약 20 ml 내지 약 30 ml, 약 25 ml 내지 약 35 ml, 또는 약 30 ml 내지 약 40 ml의 양으로 치료 부위에 적용될 수 있다. 또 다른 예들에서, NORS는 약 0.5 그램 (g) 내지 약 40 g의 양으로 치료 부위에 적용될 수 있다. 다른 예들에서, NORS는 약 1 g 내지 약 10 g, 약 5 g 내지 약 15 g, 약 10 g 내지 약 20 g, 약 15 g 내지 약 25 g, 약 20 g 내지 약 30 g, 약 25 g 내지 약 35 g, 또는 약 30 g 내지 약 40 g의 양으로 치료 부위에 적용될 수 있다.

본 발명은 또한 치료 시스템을 기재한다. 치료 시스템은 본원에 기재된 바와 같은 약물 수용 장치 및 분배 장치를 포함할 수 있다. 분배 장치는 펌프 디스펜서, 단일 배럴 주사기, 이중 배럴 주사기 등일 수 있다. 이중 배럴 주사기가 사용되는 경우, 이중 배럴 주사기는 아질산염 성분 및 산성화 성분과 같은 개별 성분이 분배될 때 이들을 혼합하도록 구성된 팁을 포함할 수 있다.

분배 장치의 하나의 비제한적인 예가 도 7A에 제시되어 있다. 구체적으로, 분배 장치는 이중 배럴 주사기(1) 및 아질산염 조성물 및 산성화 조성물과 같은 개별 성분이 분배될 때 이들을 혼합하도록 구성된 코르크 스크류 혼합 팁(2)을 포함한다. 도 7B는 이중 배럴 주사기에 관한 추가 세부사항을 나타낸다. 구체적으로, 이중 배럴 주사기는 하우징, A 지점에서 B 지점까지 그리고 그 역으로 하우징과 슬라이딩 가능하게 맞물리는 플런저, 그리고 주사기의 별도 챔버들에 포함되는 개별 성분들과 화학적으로 양립할 수 있는 플런저 씰(seal)을 포함할 수 있다. 주사기 캡은 또한 주사기의 분배 단부를 봉인하거나 그 외 다른 방식으로 폐쇄하기 위해 포함될 수 있다.

일부 예들에서, 치료 시스템은 또한 본원에 기재된 치료 시스템을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 치료 시스템은 또한 본 명세서에 기재된 NORS를 포함할 수 있다.

도면의 간단한 설명
본 발명의 특성 및 이점에 대한 보다 완전한 이해를 위해, 첨부 도면과 관련하여 다음의 상세한 설명을 참조한다:
도 1A는 본 발명의 한 구체예에 따른 약물 수용 장치를 도시한다;
도 1B는 본 발명의 한 구체예에 따른 약물 수용 장치 일부의 단면도를 도시한다;
도 2A는 본 발명의 구체예들에 따른 상이한 형상 또는 구성의 약물 수용 장치의 다양한 예를 도시한다;
도 2B는 본 발명의 한 구체예에 따른 한 예시적 약물 수용 장치의 다양한 도면을 도시한다;
도 3A는 본 발명의 구체예에 따른 상이한 약물 수용 장치들의 수용 저장소 부분에 관한 다양한 예들을 도시한다;
도 3B는 본 발명의 한 구체예에 따른 한 예시적 약물 수용 장치의 한 예시 수용 저장소 부분의 다양한 도면을 도시한다;
도 4는 본 발명의 한 구체예에 따른 약물 수용 장치를 제작하는 방법을 도시한다;
도 5A-5H는 본 발명의 한 구체예에 따라 대상체의 발가락에 약물 수용 장치를 사용하는 여러 단계들을 도시한다;
도 6은 본 발명의 한 구체예에 따라 약물 수용 장치가 오른발의 발가락 대 왼발의 발가락에 사용될 수 있는 방법을 도시한다;
도 7A는 본 발명의 한 구체예에 따른 이중 배럴 주사기 및 코르크 나사형 분배 노즐을 도시한다;
도 7B는 본 발명의 한 구체예에 따른 이중 배럴 주사기의 확대도를 도시한다;
도 8A는 산화질소 방출 용액 (NORS)이 트리코피톤 루브룸 (Trichophyton Rubrum) 균사체 성장에 대해 시간 및 용량 의존적 항진균 효과를 가짐을 나타내는 그래프이다. X는 완전한 살진균 효과에 필요한 NORS 용량을 나타내고;
도 8B는 용량 X의 NORS가 10분 이내에 트리코피톤 멘타그로프테스 (Trichophyton Mentagrophtes) 균사체를 빠르게 사멸시키는 것을 보여주는 그래프이고;
도 9A는 위약 (n=4) 및 치료 (n=8) 그룹의 긍정적인 결과를 나타내는 그래프이다. 연구 전 (기준선)과 1차 치료 후 3, 17 및 31일차에 샘플을 채취했다. Fisher 검사를 사용하여 유의도를 검사하였다 (**=p<0.01; *=p<0.05);
도 9B는 위약 (n=7) 및 치료 (n=13) 그룹의 그래프이다. CSSS는 개입 전 1일차 및 연구 31일차에 시행되었다. 표준 오차 평균이 표시된다. 양방향 ANOVA를 사용하여 유의도를 검사하였다 (*** = p < 0.001);
도 10은 발톱 샘플 (A)로부터 발톱 진균이 배양되었고 7일 동안 매일 8시간 동안 산화질소 방출 겔 (NORG) NORG-80을 노출시킨 후 성공적인 살균 효과 (B)를 보여주는 대상체 #2의 생체 외 연구 결과의 이미지이다. 용기 B의 반점은 NORG 노출 후 진균이 성장하지 않은 발톱 조각들이다;
도 11은 60mM NORG에 대한 C. 아크네스 (C. acnes) 노출의 그래프이다. ~10⁵ cfu/mL의 C. 아크네스가 60mM NORS에 노출되었다. 3분 후에 박테리아 검출이 발견되지 않았다. n=3 (** = p<0.01, *** = p<0.001);
도 12는 측정된 산화질소 방출의 그래프이다. 1mL의 60mM NORS 및 NORG, pH 3.5를 화학 발광에 연결된 유동 장치에 1L/분의 질소 가스 유속으로 주입했다. n=3; 그리고
도 13은 pH 3.5에서 60mM NORS 및 60mM NORG에 노출 후 S. 아우레우스(S. aureus)의 농도 그래프이다. N=3.

실시예

실시예 1 - 산화 질소 방출 겔을 이용한 손발톱진균증의 치료

손발톱진균증 (OMC)은 흰색 또는 노란색 손발톱 변색, 손발톱 비후, 손발톱 바닥으로부터의 손발톱 분리를 유발하는 피부사상균에 의해 발생하는 발톱의 흔한 진균 감염이다. OMC는 미국에서 3,500만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미치는 흔한 손발톱 질환이다. 그것은 모든 손발톱 질환의 약 절반을 나타낸다. 손발톱진균증의 전세계 유병률은 모든 성인의 10%이다. 이 백분율은 60세 이상 성인의 20%까지 증가한다. 전신 항진균제가 가장 효과적인 치료법이며 메타 분석에서는 테르비나핀의 경우 약 70%, 이트라코나졸의 경우 60%, 플루코나졸의 경우 50%의 진균성 치유율을 보여준다. 경구 투여는 메스꺼움, 현기증, 구토 또는 간 손상과 같은 전신 부작용을 일으킨다. 많은 환자들이 잠재적인 간 손상으로 인해 후보자가 아니다. 테르비나핀 치료에 대한 트리코피톤 내성이 새로운 문제이다. 이 질병을 치료하는 더 우수한 국소제제에 대한 열렬한 수요가 존재한다.

시험관내 연구는 산화질소 방출 용액/겔에 대한 10-30분 노출에서 수행되었다. 도 8A 및 8B에 도시된 바와 같이, NO는 무좀과 관련된 균류를 완전히 박멸하여 균사체 및 분생자를 완전히 사멸시킬 수 있다. 또한, 인간 임상 시험에서 NORS는 무좀이 있는 대상체에서 유의한 살균 활성 및 항염증 효과를 입증하였다(도 9A 및 9B 참조).

추가로, 엄지발가락에서 원위 조갑하 손발톱진균증(OMCGN)이 의심되는 15명의 지원자에 대한 맹검 생체외 연구를 평가했다. NORG는 기존 대조약 (10% 에피나코나졸)과 비교하여 살균제로서 평가되었다. 발 전문의 진료소를 방문하는 동안 잘라낸 발톱들을 얻었다. 잘라낸 조각의 절반은 진균체 (KOH), 생존력 및 진균성 (배양물)의 존재에 의해 결정되는 양성 OMC 진단의 결정을 위해 독립적인 상업 연구소로 보냈다. 샘플의 나머지 절반은 테스트를 위해 대학 연구소로 보냈다. 샘플을 나누었다. 절반은 진균 성장을 위해 배양되었다. 나머지 샘플은 연속 7일 동안 10% 에피나코나졸 (지속적으로) 또는 NORG-80 (매일 8시간)에 노출되었다. 노출 후 샘플들을 파쇄하여 발톱 조각들의 내부를 노출시키고 도말하여 진균 성장을 결정하였다. 평가가능한 샘플들은 KOH 및 진균학적 배양의 독립 실험실의 양성 배양 그리고 치료 개입 전 기준 샘플의 양성 진균학적 배양을 필요로 하였다. 진균증 치료는 치료 개입 후 21일 후에 진균 성장이 없는 것으로 정의되었다.

15명의 대상체가 등록되었고 2개의 샘플이 분석 프로토콜 기준을 충족했으며 둘 다 NORG-80 코호트에 속했다. NORG-80은 살진균제였다. 발톱 조각들은 주황색으로 변했는데 (도 10 참조), 이는 아마도 알려진 산화 과정으로 인해 색이 변했기 때문일 것이다. 이 색상 변화는 산화질소가 발톱 조직의 전체 두께를 통해 침투했음을 입증하는 데 도움을 주었다.

이러한 발견에 기초할 때, NORG-80은 엄지발가락의 발톱 기질 (예를 들어, 엄지발톱)을 침투하여 OMC와 관련된 진균들을 제거할 수 있는 것으로 보인다.

실시예 2 - NORS에 대한 C. 아크네스의 노출

대략 10⁵ cfu/ml의 C. 아크네스가 60mM NORG에 노출되었다. 3분 후에 박테리아 검출이 발견되지 않았다. n=3 (** = p<0.01, *** = p<0.001). (도 11 참조).

실시예 3 - NORS와 NORG의 비교

60mM 산화질소 방출 용액 (NORS)과 60mM 산화질소 방출 겔 (NORG)을 준비하여 각각의 산화질소 방출을 비교했다. pH 3.5에서 약 1ml의 각 조성물을 화학발광 검출기에 연결된 블로우-오버 장치에 도입하여 NO 생성을 측정하였다. 질소는 1L/분 유속의 운반체 가스로 사용되었다. (도 12 및 표 1 참조).

표 1 - NORS vs NORG 비교 결과

추가적으로 도 13은 pH 3.5에서 60mM NORS 및 60mM NORG에 노출 후 S. 아우레우스(S. aureus)의 농도를 제시한다. 보다 구체적으로, 약 10⁵ cfu/mL의 박테리아를 샘플에 넣고 5초간 와류시켰다. 노출 시간이 종료된 후 반응을 NaOH로 중화시켰다. 이어서, 샘플을 5초 동안 와류시키고, 희석하고, 도말하였다. 용액과 겔 사이의 각 시점에서 유의도는 발견되지 않았다.

예시 구체예

다음 예들은 특정한 기술적 구체예들에 관한 것이며 이러한 구체예들을 구현하는데 사용되거나 결합될 수 있는 특정한 특징, 요소 또는 단계들을 제시한다.

한 예에서 대상체의 산화질소(NO) 치료에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 약물 수용 장치를 대상체에게 적용하여, 상기 장치가 치료 부위 주위에 수용 저장소를 형성하는 단계; 및 산화질소 방출 물질 (NORS)을 수용 저장소 내부에 도입하는 단계를 포함하며, 약물 수용 장치는 NORS에 의해 생성된 NO를 수용 저장소 내부에 실질적으로 포함하도록 구성된다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, 국소 병태는 피부 감염이다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, 피부 감염은 사마귀, 전염성 연속종, 백선, 곤지름, 종기, 농가진, 모낭 낭종, 포자충증, 대상 포진, 습진 또는 이들의 조합을 포함한다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, 국소 감염은 손발톱 감염이다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, 손발톱 감염은 손발톱진균증, 녹색 손발톱 증후군, 또는 이들의 조합을 포함한다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, 약물 수용 장치는 접착제를 통해 적용된다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, 약물 수용 장치는 대상체의 신체 부위의 일부 주위에 장치를 랩핑함으로써 적용된다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, 신체 부위는 손, 발, 팔, 다리, 몸통, 지골, 음경, 유두, 머리, 목, 또는 이들의 조합이다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, 수용 저장소는 약 0.1 ml 내지 약 20 ml의 부피를 갖는다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, NORS은 비활성 상태에서 도입된다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, NORS는 수용 저장소에 도입될 때 준비되고 활성화된다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, NORS은 겔로서 도입된다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, NORS는 수용 저장소 내부에서 활성화된다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, NORS는 약 10ppm NO 내지 약 5000ppm NO를 방출하도록 제형화된다.

NO 요법에 반응하는 국소 병태를 치료하는 방법의 한 예에서, NORS는 약 30 분 내지 약 12 시간의 기간 동안 NO를 방출하도록 제형화된다.

한 예에서, 아질산염 제제; 산성화제; 및 수성 비히클을 포함하는 산화 질소 방출 물질 (NORS)이 제공되며, 이때 NORS는 약 1 초 내지 약 48 시간의 기간에 걸쳐 약 1 ppm NO 내지 약 10,000 ppm NO를 방출하도록 제형화된다.

NORS의 한 예에서, 아질산염 제제는 소듐 니트라이트, 포타슘 니트라이트, 바륨 니트라이트, 칼슘 니트라이트, 니트라이트 오로테이트, 아밀 니트라이트, 마그네슘 니트라이트, 또는 이들의 조합을 포함한다.

NORS의 한 예에서, 아질산염 제제는 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 NORS에 존재한다.

NORS의 한 예에서, 산성화제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 살리실산, 말산, 락트산, 시트르산, 포름산, 벤조산, 타르타르산, 염산, 황산, 인산, 또는 이들의 조합을 포함한다.

NORS의 한 예에서, 산성화제는 약 2.5 내지 약 5의 pH를 달성하는 양으로 NORS에 존재한다.

NORS의 한 예에서, 아질산염 제제 및 산성화제는 약 1:10 내지 약 10:1의 중량비로 NORS에 존재한다.

NORS의 한 예에서, 아질산염 제제 및 산성화제 중 적어도 하나는 캡슐화 물질에 의해 캡슐화된다.

NORS의 한 예에서, 캡슐화 물질은 아질산염 제제, 산성화제 또는 이들의 조합과 약 0.05:1 내지 10:1의 중량비로 존재한다.

NORS의 한 예에서 아질산염 제제는 캡슐화된다.

NORS의 한 예에서 산성화제는 캡슐화된다.

NORS의 한 예에서, NORS는 약 3000 센티푸아즈 (cps) 내지 약 150,000 cps의 점도를 갖는다.

한 예에서, 약물 수용 및/또는 투여 장치가 제공되며, 이는 장치가 대상체에 부착될 때 내부에 산화질소 방출 물질(NORS)을 포함하도록 구성된 수용 저장소를 형성하는 내부 벽을 갖는 하우징; 및 장치를 대상체에 부착하도록 구성된 부착 부재를 포함한다.

한 예에서, 약물 수용 및/또는 투여 장치가 제공되고, 수용 저장소는 약 1 ml 내지 약 20 ml의 부피를 갖는다.

한 예에서, 약물 수용 및/또는 투여 장치가 제공되고, 수용 저장소는 하우징을 통해 연장되는 중공 채널이다.

한 예에서, 약물 수용 및/또는 투여 장치가 제공되고, 수용 저장소는 비활성화 산화 질소 방출 용액 (NORS)을 포함한다.

한 예에서, 약물 수용 및/또는 투여 장치가 제공되고, 부착 부재는 대상체의 신체 부위의 일부 주위를 랩핑하도록 구성된 스트랩을 포함한다.

한 예에서, 약물 수용 및/또는 투여 장치가 제공되고, 신체 부위는 지골이다.

한 예에서, 약물 수용 및/또는 투여 장치가 제공되고, 스트랩은 지골의 둘레 주위를 랩핑하도록 구성된 측방향 연장 부분 및 지골의 끝 주위를 랩핑하도록 구성된 팁 부분을 포함한다.

한 예에서, 약물 수용 및/또는 투여 장치가 제공되고, 스트랩의 일부는 수용 저장소 주위를 랩핑하여 수용 저장소를 덮도록 구성된다.

한 예에서, 약물 수용 및/또는 투여 장치가 제공되고, 부착 부재는 수용 장치를 대상체의 목표 치료 부위들에 결합시키도록 구성된 접착층을 포함한다.

한 예에서, 약물 수용 및/또는 투여 장치가 제공되고, 이러한 장치는 장치가 대상체에 부착될 때 NORS로부터 대상체 쪽으로 NO를 직접 방출하도록 수용 저장소 위에 배치하기 위해 구성된 캡을 추가로 포함한다.

한 예에서, 약 5000 cps 내지 약 100,000 cps의 점도를 가지는 아질산염 조성물; 및 약 5000 cps 내지 약 100,000 cps의 점도를 가지는 산성화 조성물을 포함하는, 치료 시스템이 제공된다.

치료 시스템의 한 예에서, 아질산염 조성물은 아질산염 제제를 포함한다.

치료 시스템의 한 예에서, 아질산염 제제는 소듐 니트라이트, 포타슘 니트라이트, 바륨 니트라이트, 칼슘 니트라이트, 니트라이트 오로테이트, 아밀 니트라이트, 마그네슘 니트라이트, 또는 이들의 조합을 포함한다.

치료 시스템의 한 예에서, 산성화 조성물은 산성화제를 포함한다.

치료 시스템의 한 예에서, 산성화제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 살리실산, 말산, 락트산, 시트르산, 포름산, 벤조산, 타르타르산, 염산, 황산, 인산, 또는 이들의 조합을 포함한다.

치료 시스템의 한 예에서, 아질산염 조성물, 산성화 조성물, 또는 둘 모두는 겔화제를 포함한다.

치료 시스템의 한 예에서, 겔화제는 잔탄 검 전분, 구아 검, 로커스트 빈 검, 카라야 검, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 펙틴, 카라기난, 젤라틴, 젤란, 한천 등 또는 이들의 조합을 포함한다.

치료 시스템의 한 예에서, 아질산염 조성물은 약 5 내지 약 8의 pH를 가진다.

치료 시스템의 한 예에서, 산성화 조성물은 약 2 내지 약 5의 pH를 가진다.

한 예에서, 본원에 기재된 장치에 따른 약물 수용 장치; 및 분배 장치를 포함하는 치료 시스템이 제공된다.

치료 시스템의 한 예에서, 분배 장치는 주사기이다.

치료 시스템의 한 예에서, 주사기는 분배 중에 개별 성분들을 혼합하도록 구성된 이중 배럴 주사기이다.

치료 시스템의 한 예에서, 이러한 시스템은 본원에 기재된 치료 시스템을 추가로 포함한다.

치료 시스템의 한 예에서, 치료 시스템의 아질산염 조성물 및 산성화 조성물은 분배 장치의 별도의 구획들에 사전-로딩된다.

치료 시스템의 한 예에서, 치료 시스템의 아질산염 조성물 및 산성화 조성물은 별도의 분배 장치들에 사전-로딩된다.

치료 시스템의 한 예에서, 이러한 시스템은 본원에 기재된 NORS를 추가로 포함한다.

치료 시스템의 한 예에서, NORS는 분배 장치에 사전-로딩된다.

치료 시스템의 한 예에서, 분배 장치는 분배 전에 NORS의 NO 생성을 최소화하기 위해 가압된다.

전술한 예들은 하나 이상의 특정 응용들에서 본 발명의 기술의 원리들을 예시하지만, 독창적인 능력을 발휘하지 않고도 그리고 이러한 기술의 원리 및 개념들로부터 벗어나지 않고도 실시 형태, 용도 및 세부사항에 있어서 수많은 변형들이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims

다음 단계를 포함하는, 산화 질소 (NO) 요법에 반응하는 대상체의 국소 병태를 치료하는 방법:
약물 수용 장치를 대상체에 적용하여, 상기 장치가 치료 부위 주위에 수용 저장소를 형성하는 단계; 및
산화질소 방출 물질 (NORS)을 수용 저장소 내부에 도입하는 단계, 이때 약물 수용 장치는 NORS에 의해 생성된 NO를 수용 저장소 내부에 실질적으로 포함하도록 구성됨.
청구항 1에 있어서, 국소 병태는 피부 감염인, 방법.
청구항 2에 있어서, 피부 감염은 사마귀, 전염성 연속종, 백선, 곤지름, 종기, 농가진, 모낭 낭종, 포자충증, 대상 포진, 습진 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 국소 감염은 손발톱 감염인, 방법.
청구항 4에 있어서, 손발톱 감염은 손발톱진균증, 녹색 손발톱 증후군, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 약물 수용 장치는 접착제를 통해 적용되는, 방법.
청구항 1에 있어서, 약물 수용 장치는 대상체의 신체 부위의 일부 주위에 장치를 랩핑함으로써 적용되는, 방법.
청구항 7에 있어서, 신체 부위는 손, 발, 팔, 다리, 몸통, 지골, 음경, 유두, 머리, 목, 또는 이들의 조합인, 방법.
청구항 1에 있어서, 수용 저장소는 약 0.1 ml 내지 약 20 ml의 부피를 가지는, 방법.
청구항 1에 있어서, NORS는 비활성 상태로 도입되는, 방법.
청구항 1에 있어서, NORS는 수용 저장소에 도입될 때 준비되고 활성화되는, 방법.
청구항 11에 있어서, NORS는 겔로 도입되는, 방법.
청구항 10에 있어서, NORS는 수용 저장소 내부에서 활성화되는, 방법.
청구항 1에 있어서, NORS는 약 10ppm NO 내지 약 5000ppm NO를 방출하도록 제형화되는, 방법.
청구항 1에 있어서, NORS는 약 30 분 내지 약 12 시간의 기간 동안 NO를 방출하도록 제형화되는, 방법.
다음을 포함하는 약물 수용 장치:
장치가 대상체에 부착될 때 내부에 산화질소 방출 물질(NORS)을 포함하기 위해 구성되는 수용 저장소를 형성하는 내부 벽을 갖는 하우징; 및
대상체에 장치를 부착하여 산화 질소가 대상체에 투여되도록 하기 위해 구성되는 부착 부재.
청구항 16에 있어서, 수용 저장소는 약 1 ml 내지 약 20 ml의 부피를 가지는, 장치.
청구항 16에 있어서, 수용 저장소는 하우징을 통해 연장되는 중공 채널인, 장치.
청구항 16에 있어서, 수용 저장소는 비활성화 산화 질소 방출 용액 (NORS)을 포함하는, 장치.
청구항 16에 있어서, 부착 부재는 대상체의 신체 부위의 일부 주위를 랩핑하도록 구성된 스트랩을 포함하는, 장치.
청구항 20에 있어서, 신체 부위는 지골인, 장치.
청구항 21에 있어서, 스트랩은 지골의 둘레 주위를 랩핑하도록 구성된 측방향 연장 부분 및 지골의 끝 주위를 랩핑하도록 구성된 팁 부분을 포함하는, 장치.
청구항 20에 있어서, 스트랩의 일부는 수용 저장소 주위를 랩핑하여 수용 저장소를 덮도록 구성되는, 장치.
청구항 16에 있어서, 부착 부재는 수용 장치를 대상체의 목표 치료 부위들에 결합시키도록 구성된 접착층을 포함하는, 장치.
청구항 16에 있어서, 장치가 대상체에 부착될 때 NORS로부터 대상체 쪽으로 NO를 직접 방출하도록 수용 저장소 위에 배치하기 위해 구성된 캡을 추가로 포함하는, 장치.