JP2022537152A - 医薬品格納装置および関連する組成物 - Google Patents

Abstract

【要約】薬物格納装置およびシステム、ならびに薬物または治療用組成物または薬剤を患者に投与するための関連する使用方法が開示および記載されている。一実施形態では、格納装置は、薬剤または治療薬を収納するように構成された格納リザーバーを含むことができる。格納装置は、患者の治療領域に固定されるように構成することができ、格納リザーバーは、局所的な標的治療領域で患者に投与するための薬剤または治療薬を装填することができる。【選択図】 図１Ａ

Description

この出願は、２０１９年６月１２日に出願された米国仮特許出願番号６２／８６０，６３２の利益を主張する。これは参照により本明細書に組み込まれるものである。

一酸化窒素（ＮＯ）は、小さく不安定な二原子分子である。結合長は約１１５ピコメートルで、親水性および疎水性の環境で溶解する。自然のようなフリーラジカルを持ち、半減期が短く、酸化されて二酸化窒素になりやすい。体内では、一酸化窒素は一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって内因的に生成される可能性があり、多くの生理学的および病理学的プロセスに関与していることが知られている。たとえば、血中の低レベルのＮＯは、血管拡張を促進して虚血性損傷を防ぎ、創傷治癒を助け、効果的な抗病原体（たとえば、抗菌剤および抗ウイルス剤）である。逆に、血中の高レベルのＮＯは組織毒性を引き起こし、敗血症性ショック、糖尿病、関節炎などの炎症状態の一因となる。

本発明の性質および利点をより完全に理解するために、以下の詳細な説明および添付の図面に関連して参照されている。
図１Ａは、本開示の一実施形態による薬剤格納装置を示している。 図１Ｂは、本開示の一実施形態による、薬剤格納装置の一部の断面図を示す。 図２Ａは、本開示の実施形態による、異なる形状または構成の薬剤格納装置の様々な例を示す。 図２Ｂは、本開示の一実施形態による、例示的な薬剤格納装置の様々な図を示す。 図３Ａは、本開示の一実施形態による、異なる薬剤格納装置の格納リザーバー部分の様々な例を示す。 図３Ｂは、本開示の一実施形態による、薬剤格納装置の例示的な格納リザーバー部分の様々な図を示す。 図４は、本開示の一実施形態による、薬剤格納装置を製造する方法を示す。 図５Ａ－図５Ｈは、本開示の実施形態による、薬剤格納装置を患者のつま先に適用する様々なステップを示している。 図５Ａ－図５Ｈは、本開示の実施形態による、薬剤格納装置を患者のつま先に適用する様々なステップを示している。 図５Ａ－図５Ｈは、本開示の実施形態による、薬剤格納装置を患者のつま先に適用する様々なステップを示している。 図５Ａ－図５Ｈは、本開示の実施形態による、薬剤格納装置を患者のつま先に適用する様々なステップを示している。 図５Ａ－図５Ｈは、本開示の実施形態による、薬剤格納装置を患者のつま先に適用する様々なステップを示している。 図５Ａ－図５Ｈは、本開示の実施形態による、薬剤格納装置を患者のつま先に適用する様々なステップを示している。 図５Ａ－図５Ｈは、本開示の実施形態による、薬剤格納装置を患者のつま先に適用する様々なステップを示している。 図６は、本開示の一実施形態による、薬剤格納装置を右足のつま先と左足のつま先にどのように適用できるかを示している。 図７Ａは、本開示の一実施形態による、二重バレル注射器およびコルク栓タイプの分注ノズルを示す。 図７Ｂは、本開示の一実施形態による、二重バレル注射器の拡大図を示す。 図８Ａは、一酸化窒素放出溶液（ＮＯＲＳ）が、紅色白癬菌の菌糸成長に対して時間および用量に依存する抗真菌効果を有することを示すグラフである。Ｘは、完全な殺菌効果に必要なＮＯＲＳ用量を表す。 図８Ｂは、用量ＸのＮＯＲＳが１０分以内にトリコフィトンメンタグロフテス菌糸体を急速に殺すことを示すグラフである。 図９Ａは、プラセボ（ｎ＝４）および治療（ｎ＝８）グループの陽性結果を示すグラフである。サンプルは、研究の前（ベースライン）と最初の治療の３、１７、３１日後に採取された。フィッシャー検定を使用して有意性を検定した（＊＊＝ｐ＜０．０１； ＊＝ｐ＜０．０５）。 図９Ｂは、プラセボ（ｎ＝７）および治療（ｎ＝１３）のグラフである。ＣＳＳＳは、介入前の１日目と研究の３１日目に採取された。標準誤差の平均が示されている。二元配置分散分析を使用して有意性をテストした（＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。 図１０は、被験者＃２のｅｘ－ｖｉｖｏ研究の結果の画像であり、（Ａ）爪真菌がつま先の爪のサンプルから培養され、（Ｂ）一酸化窒素放出ゲル（ＮＯＲＧ）ＮＯＲＧ－８０に７日間毎日８時間曝露した後、殺真菌効果が成功したことを示している。容器Ｂのスポットは、ＮＯＲＧ曝露後の真菌の増殖のない爪の切り抜きであることに留意されたい。 図１１は、６０ｍＭのＮＯＲＧへのＣ．ａｃｎｅｓ曝露のグラフである。^～１０５ ｃｆｕ ／ ｍＬのＣ．ａｃｎｅｓが６０ｍＭのＮＯＲＳに曝露された。３分後に細菌の検出はなかった。ｎ＝３（＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１） 図１２は、測定された一酸化窒素放出のグラフである。ｐＨ３．５で１ｍＬの６０ｍＭのＮＯＲＳおよびＮＯＲＧを、化学発光に接続されたフローオーバーデバイスに１Ｌ ／分の窒素ガス流量で注入した。 ｎ＝３ 図１３は、ｐＨ３．５で６０ｍＭのＮＯＲＳおよび６０ｍＭのＮＯＲＧに曝露した後の黄色ブドウ球菌の濃度のグラフである。 Ｎ＝３。

以下の詳細な説明は、例示の目的で多くの詳細を含むが、当業者は、以下の詳細に多くの変形および変更を加えることができ、本明細書に含まれると見なされることを理解するであろう。したがって、以下の実施形態は、記載された請求項に対する一般性を失うことなく、また限定することなく記載されている。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではないことも理解されたい。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

この明細書で使用されているように、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で明確に指示されていない限り、複数の指示対象を明示的にサポートするものである。したがって、例えば、「粒子」への言及は、複数の粒子を含む。

本出願において、「有する」、「有す」、「含む」および「備える」などは、米国特許法においてそれらに帰する意味を有することができ、「含む」、「含む」などを意味することができ、一般的に、制限のない用語と解釈される。「からなる」または「から構成される」という用語は閉じた用語であり、そのような用語に関連して具体的にリストされているコンポーネント、構造、ステップなど、および米国特許法に準拠しているもののみが含まれる。「本質的にからなる」または「本質的にから構成される」は、米国特許法によって一般的にそれらに帰する意味を有する。特に、そのような用語は、関連して使用されるアイテムの基本的かつ新規の特性または機能に実質的に影響を与えない追加のアイテム、材料、コンポーネント、ステップ、または要素を含めることを許可することを除いて、一般に閉じた用語である。たとえば、組成物に存在するが、組成物の性質や特性に影響を与えない微量元素は、そのような用語に続く項目のリストに明示的に記載されていなくても、「本質的にからなる」言語で存在する場合は許容される。この書面による説明で「有する」または「含む」などの自由形式の用語を使用する場合、明示的にあるいは暗示的に述べられているかのように、「本質的に」言語および「からなる」言語にも直接サポートを提供する必要があることが理解される。

詳細な説明および特許請求の範囲中の「第１」、「第２」、「第３」、「第４」などの用語は、類似の要素を区別するために使用され、必ずしも特定の連続的または時系列の順序を説明するために使用されるわけではない。そのように使用される任意の用語は、適切な状況下で交換可能であり、その結果、本明細書に記載の実施形態は、例えば、本明細書に図示または他の方法で記載されるもの以外の順序で動作することができることを理解されたい。同様に、方法が一連の工程を含むものとして本明細書に記載される場合、本明細書に提示されるような工程の順序は、必ずしもそのような工程が実行され得る唯一の順序ではなく、記載された工程のいくつかはおそらく省略され得るおよび／または本明細書に記載されていない特定の他の工程が、おそらくこの方法に追加され得る。

本明細書における「一実施形態において」または「一態様において」という句の記載は、必ずしもすべてが同じ実施形態または態様を指すとは限らない。

本明細書で使用される場合、「患者（対象）」は、一酸化窒素放出溶液（ＮＯＲＳ）または一酸化窒素放出ゲル（ＮＯＲＧ）の提示または適用を介して投与される一酸化窒素などの一酸化窒素療法から利益を得る可能性がある哺乳動物を指す。一態様では、哺乳動物はヒトであり得る。

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または「療養する」という用語は、その組成物および剤形を含む、ＮＯＲＳまたはＮＯＲＧの投与と組み合わせて使用される場合、無症状または症状を有するいずれかである患者への投与を指す。言い換えれば、「治療する」、「治療する」、または「治療する」は、患者に存在する状態に関連する症状を軽減、改善または排除すること、または予防的（すなわち、症状の発生を予防または軽減することであり得る。このような予防的治療は、状態の予防とも呼ばれる。

本明細書で使用される「製剤」および「組成物」という用語は交換可能に使用され、２つ以上の化合物、元素、または分子の混合物を指す。いくつかの観点において、「製剤」および「組成物」という用語は、１つ以上の活性剤と担体または他の賦形剤との混合物を指すために使用され得る。組成物は、固体、液体（すなわち、溶液）、または気体を含む、ほぼすべての物理的状態をとることができる。さらに、「剤形」という用語は、患者に投与するための形式で提供される１つまたは複数の製剤または組成物を含むことができる。一例では、組成物は、一酸化窒素を放出する溶液であり得る。

本明細書で使用される場合、「ＮＯＲＳ」は、一酸化窒素（ＮＯ）放出溶液、組成物、または物質を指す。一実施形態では、ＮＯＲＳは、一酸化窒素放出ゲル（ＮＯＲＧ）であり得る。一態様では、ＮＯＲＳ／ＮＯＲＧから放出されたＮＯはガスである可能性がある。

本明細書で使用される場合、「治療薬」および「活性剤」などの用語は互換的に使用でき、適切または有効な量で患者に投与されたときに患者に有益または正の効果をもたらすことができる薬剤を指す。一態様では、ＮＯは治療薬となり得る。「付加活性剤」、「補助活性剤」、「二次活性剤」などの用語は、交換可能に使用することができ、患者に有効量が投与されたときに生理学的活性を有する一酸化窒素以外の化合物、分子、または材料を指す。例示的な追加の活性剤には、抗菌剤（例えば、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤）、抗酸化剤、ビタミンなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、薬剤の「有効量」は、薬剤に望まれる特定のタスクまたは機能を達成するのに十分な量である。組成物、薬物、または薬剤の「治療有効量」は、無毒であるが十分な量の組成物、薬物、または薬剤を指し、これらの組成物、薬物、または薬剤が効果的であることが知られいる状態を治療または予防する治療結果を達成するものである。さまざまな生物学的要因が、物質がその意図されたタスクを実行する能力に影響を与える可能性があることが理解されている。したがって、「有効量」または「治療有効量」は、場合によっては、そのような生物学的要因に依存する可能性がある。さらに、治療効果の達成は、当技術分野で知られている評価を使用して医師、獣医、または他の資格のある医療関係者によって評価され得るが、治療に対する個人差および反応は、治療効果の達成を幾分主観的判断にする可能性があることが認識される。有効量または治療有効量の決定は、製薬科学および医学の当業者の通常の技能の範囲内である。たとえば、Ｍｅｉｎｅｒ及びＴｏｎａｓｃｉａらによる「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ：Ｄｅｓｉｇｎ、Ｃｏｎｄｕｃｔ、ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ ｉｎ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、第８巻（１９８６）を参照されたい。

本明細書で使用される場合、「治療投薬レジメン」または「予防的投薬レジメン」などの「投薬レジメン」または「レジメン」は、組成物の用量をどのように、いつ、どのくらい、そしてどのくらいの期間投与できるか、または意図された治療または効果を達成するために患者に投与すべきかを指す。

本明細書で使用される場合、「放出」および「放出速度」という用語は、剤形または組成物からのＮＯなどの治療薬を含むがこれらに限定されない物質の放出または遊離、またはその速度を指すために交換可能に使用される。一例では、治療薬はインビトロで放出され得る。別の態様では、治療薬はインビボで放出され得る。

本明細書で使用される場合、「即時放出」または「即放出」は交換可能に使用され、組成物または製剤からの、ＮＯなどの治療薬を含む、薬剤または物質の即時またはほぼ即時の（すなわち、阻害されていないまたは制限されていない）放出を指す。

本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、組成物または製剤からの、ＮＯなどの治療薬を含む、薬剤または物質の非即時放出を指す。特定の制御放出タイプの例には、延長徐放または持続徐放および遅延放出が含まれるが、これらに限定されない。製剤成分または組成、ｐＨなどの製剤特性または状態、製剤が配置される環境、または製剤成分と製剤が配置される環境の組み合わせを含む、任意の数の制御メカニズムまたは構成要素を使用して、制御放出効果を作り出すことができる。一例では、延長徐放は、非即時の特定のまたは意図された期間の治療効果または治療を提供するのに十分なレベルでの治療薬の放出を含み得る。特定の制御放出プロファイルには、持続徐放または延長徐放、脈動放出、遅延放出などが含まれる。

本明細書で使用される場合、「増加」、「減少」、「より良い」、「より悪い」、「より高い」、「より低い」、「増強された」、「最大化された」、「最小化された」などの比較用語は、装置、コンポーネント、組成、またはアクティビティの特性で、他の装置、コンポーネント、構成、またはアクティビティとは測定可能な程度に異なるものであり、これらは、周囲または隣接する領域にあり、同様に配置され、単一の装置または組成物、または複数の同等の装置または組成物、グループまたはクラスにある、複数のグループまたはクラスにある、または既知の最先端技術と比較した、装置または構成物である。たとえば、爪および／または周囲の爪組織など、一酸化窒素療法で治療された組織の領域は、治療を受けた後、治療前の状態に比較して「改善された」外観または状態（例えば、真菌性病原体の減少による）を有し得る。

本明細書で使用される「結合された」という用語は、化学的、機械的、電気的または非電気的方法で直接的または間接的に接続されていると定義される。「直接結合された」物体または構造物は物理的に接触、取り付けられているものである。本明細書で互いに「隣接している」と記載されている物体は、その句が使用される文脈に応じて、互いに物理的に接触している、互いに近接している、または互いに同じ一般的な領域または領域にある可能性がある。本明細書における「一実施形態において」または「一態様において」という句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態または態様を指すとは限らない。

詳細な説明および特許請求の範囲において、「左」、「右」、「前」、「後」、「上」、「下」、「上」、「下」などの用語が使用される場合、説明の目的であり、必ずしも永続的な相対位置を説明するためではない。そのように使用される用語は、適切な状況下で交換可能であり、その結果、本明細書に記載される実施形態は、例えば、本明細書に示されるまたは他の方法で記載されるもの以外の配向で動作することができることを理解されたい。

本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、動作、特徴、特性、状態、構造、アイテム、または結果の完全またはほぼ完全な範囲または程度を指す。たとえば、「実質的に」囲まれている物質は、物質が完全に囲まれているか、ほぼ完全に囲まれていることを意味する。絶対的な完全性からの正確な許容逸脱度は、特定の文脈に依存可能である。ただし、一般的に言えば、完了の近さは、絶対的および完全な完了が得られたかのように、全体的な結果が同じになるようになる。「実質的に」の使用は、動作、特徴、特性、状態、構造、アイテム、または結果の完全またはほぼ完全な欠如を指すために否定的な意味で使用される場合にも同様に適用される。たとえば、粒子が「実質的に含まれていない」組成物は、粒子が完全に欠如しているか、粒子がほぼ完全に欠如しているため、粒子が完全に欠如している場合と同じ効果が得られる。言い換えれば、ある成分または要素を「実質的に含まない」組成物は、その測定可能な効果がない限り、実際にそのようなものを依然として含み得る。

「約」という用語が本明細書で使用される場合、所与の値がエンドポイントの「少し上」または「少し下」であり得ることを提供することによって、数値範囲エンドポイントに柔軟性を提供するために使用される。特に明記しない限り、特定の数または数値範囲に準拠する「約」という用語の使用は、「約」という用語のないそのような数値条件または範囲のサポートを提供することも理解されるべきである。例えば、便宜上および簡潔にするために、「約５０ｍｌから約８０ｍｌ」の数値範囲もまた、「５０ｍｌから８０ｍｌ」の範囲をサポートすると理解されるべきである。さらに、本明細書では、「約」という用語が使用されている場合でも、実際の数値のサポートが提供されていることを理解されたい。たとえば、「約」３０の記載は、３０より少し上と少し下の値をサポートするだけでなく、実際の数値３０もサポートするものと解釈する必要がある。

複数のアイテム、構造要素、構成要素、および／または材料が本明細書で使用される場合、便宜上、共通のリストに提示され得る。ただし、これらのリストは、リストの各メンバーが個別の一意のメンバーとして個別に識別されているかのように解釈する必要がある。したがって、そのようなリストの個々のメンバーは、そうでないことが記載されない限り、共通のグループでの提示のみに基づいて、同じリストの他のメンバーと事実上同等であると解釈されるべきではない。

濃度、量、およびその他の数値データは、本明細書では範囲形式で表現または提示することができる。このような範囲形式は、単に便宜と簡潔さのために使用され、したがって、範囲の限度として明示的に列挙された数値だけでなく、その範囲に含まれるすべての個々の数値またはサブ範囲が明示的に記載されているかのように、その範囲内に含まれると柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例として、「約１から約５」の数値範囲は、明示的に記載された約１から約５の値だけでなく、示された範囲内の個々の値およびサブ範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲には、２、３、４などの個々の値、１～３、２～４、３～５などのサブ範囲が含まれるし、１，２，３、４、および５が個別に、さらに１．８、２．３、３．７、および４．２などの小数値を含む。

これと同じ原則が、最小値または最大値として１つの数値のみが記載される時の範囲にも適用される。さらに、そのような解釈は、記述されている範囲の幅や特性に関係なく適用されるべきである。

本明細書全体を通して「例」への言及は、例に関連して説明された特定の特徴、構造、または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な場所での「一例」という句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すとは限らない。

この明細書では、「改善された」性能を提供する装置、構造、システム、または方法についてを参照される。特に明記しない限り、そのような「改善」は、従来技術の装置、構造、システム、または方法との比較に基づいて得られる利益の評価であることが理解されるべきである。さらに、改善された性能の程度は、開示された実施形態間で異なり得ること、および改善された性能の量、程度、または実現における同等性または一貫性は、普遍的に適用可能であると想定されるべきではないことを理解されたい。
例示的な実施形態
本発明の実施形態の最初の概要が以下に提供され、次に特定の実施形態がさらに詳細に説明される。この最初の概要は、読者が技術的概念をより迅速に理解するのを助けることを目的としているが、その主要または本質的な特徴を特定することを意図しておらず、請求された請求の範囲を制限することも意図していない。

上記のように、ＮＯは多くの有益な効果を提供することができ、一酸化窒素シンターゼ酵素（ＮＯＳ）によって内因的に生成される。たとえば、血中の低レベルのＮＯは、血管拡張を促進して虚血性損傷を防ぎ、創傷治癒を助け、効果的な抗菌剤である。ただし、血中の高レベルのＮＯは組織毒性を引き起こす可能性があり、敗血症性ショック、糖尿病、関節炎などの炎症状態の一因となる可能性がある。したがって、ＮＯは様々な治療効果を提供することができるが、ＮＯへの過剰曝露を最小限にするために様々な保護手段を採用することが望ましい場合がある。

体外では、さまざまな方法でＮＯを生成することができる。たとえば、ＮＯは、アンモニアの触媒酸化、遊離ガスとしての窒素と酸素の極度の吸熱反応、および酸性化した亜硝酸塩から生成可能である。酸性化した亜硝酸塩からのＮＯの生成は、少なくとも３つの方法で測定可能である。たとえば、ＮＯ生成は、化学発光、ガスクロマトグラフィー－質量分析（ＧＣ－ＭＳ）を使用して、および／または、グリース試薬と波長５４３ｎｍに設定された分光光度計を使用して間接的に測定できる。特定のＮＯ定量化装置および方法の一例は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年８月１４日に出願された出願人の同時係属中の米国特許出願番号第１６／５４１，０８４に記載されている。化学発光はよく知られた分析技術であり、一般に化学反応の結果として発光を伴う。より具体的には、励起状態の分子がより低いエネルギー状態に崩壊すると、化学発光アナライザー／検出器によって検出できる発光が発生する。一例として、一酸化窒素（ＮＯ）はオゾン（Ｏ_３）と反応して、励起されたＮＯを生成し、その後、低エネルギー状態に崩壊し、光電的に検出可能な電磁放射を放出する。

酸性化された亜硝酸塩溶液は、次の反応に基づくことができる。

これは、一酸化窒素放出溶液または物質（ＮＯＲＳ）と呼ばれるものの基礎にもなる。たとえば、亜硝酸ナトリウムや亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩剤は、プロトン供与体と反応可能である。プロトン供与体は、反応を進行させるための任意の種類の酸性化剤が可能であるが、使用される酸性化剤に応じて、望ましくない中間体または副生成物を加える可能性がある。酸性化亜硝酸溶液は抗菌性があり、たとえば足白癬（水虫）による真菌感染症、アクネ菌による細菌感染症、さまざまなウイルス感染症など、さまざまな種類の感染症と戦うために使用できる。抗菌活性の有効性は、組成物のｐＨ、反応に利用可能な亜硝酸塩の濃度、反応を進行させるための酸性化剤の濃度、および他の安定化要因などの様々な要因に依存する可能性がある。ＮＯＲＳの可能性により、加圧キャニスターからのＮＯガスを使用せずに、ＮＯを治療に使用可能にする。

ＮＯＲＳおよび／またはＮＯＲＧは非常に効果的な抗菌組成物である可能性があるが、患者への毒性副作用を最小限に抑えながら、治療領域でＮＯの有効濃度を維持することは困難な場合がある。したがって、本開示は、格納リザーバー内にＮＯを実質的に格納することによって（例えば、患者の投与場所への方向以外の任意の方向への格納リザーバーからの放出を防止または実質的に防止する）、毒性副作用を最小限に抑えながら、治療領域または位置でＮＯの有効濃度を維持するのを助けることができる薬剤格納／投与装置および関連する組成物に関する。

本明細書に記載の薬剤格納装置、ＮＯＲＳ／ＮＯＲＧ組成物、治療システム、治癒システム、および方法を議論する場合、これらの相対的な議論は、文脈で明示的に議論されているかどうかにかかわらず、他の例に適用可能であると見なすことができることにも留意されたい。したがって、例えば、治療システムに関連する亜硝酸塩剤が議論される場合、そのような開示はまた、治療システム、薬剤格納装置、ＮＯＲＳ／ＮＯＲＧ組成物、および本明細書に記載の方法に関連し、その文脈において直接支持され、逆もまた同様である。

さらに、ＮＯＲＳは、亜硝酸塩剤、酸性化剤、および水性媒体を含むことができる。ＮＯＲＳは、約３０秒から約４８時間、または約１０分から約２４時間の期間にわたって約１ｐｐｂのＮＯから約１０，０００ｐｍｐのＮＯを放出するように配合することができる。より具体的には、亜硝酸塩剤と酸性化剤を水性担体中で一緒に組み合わせて、抗菌剤、抗真菌剤、または抗ウイルス剤、またはそれらの組み合わせなどの抗菌剤として一酸化窒素放出溶液または物質（ＮＯＲＳ）を形成することができる。

ＮＯＲＳにはさまざまな亜硝酸塩剤を含めることができる。一般に、酸性化して一酸化窒素を生成することができる任意の亜硝酸塩を使用することができる。非限定的な例には、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸バリウム、亜硝酸カルシウム、オロチン酸亜硝酸塩、亜硝酸アミル、亜硝酸マグネシウムなど、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。

亜硝酸塩剤の量は、使用される組成物のタイプに依存可能である。いくつかの例では、ＮＯＲＳは、溶液、クリーム、ゲル、軟膏などの形態であり得る。特定の配合タイプに応じて、亜硝酸塩剤は、一般に、組成物の総重量に基づいて、約０．０１重量％から約１０重量％の量でＮＯＲＳ中に存在することができる。他の例では、亜硝酸塩剤は、ＮＯＲＳの総重量に基づいて、約０．０１重量％から約０．１重量％、約０．１重量％から約１重量％、約１重量％から約５重量％、または約５重量％から約１０重量％の量でＮＯＲＳ中に存在することができる。いくつかの追加の例では、亜硝酸塩剤は、約０．１ミリモル（ｍＭ）から約５００ｍＭの量でＮＯＲＳ中に存在することができる。他の例では、亜硝酸剤は、約０．１ｍＭから約１０ｍＭ、約１ｍＭから約１０ｍＭ、約５ｍＭから約５０ｍＭ、約２０ｍＭから約２００ｍＭ、または約５０ｍＭから約５００ｍＭでＮＯＲＳ中に存在することができる。いくつかの特定の例では、亜硝酸塩剤は、約５０ｍＭから約１５０ｍＭの量でＮＯＲＳ中に存在することができる。

さまざまな酸性化剤もＮＯＲＳに含めることができる。一般に、望ましくない副生成物を生成することなく亜硝酸塩剤と反応するのに適した任意の酸性化剤を使用することができる。いくつかの特定の例において、酸性化剤は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、サリチル酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、ギ酸、安息香酸、酒石酸などの有機酸またはそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの追加の例では、酸性化剤は、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかのさらなる例において、酸性化剤は、有機酸と無機酸との組み合わせを含むことができる。

酸性化剤もＮＯＲＳの形態に応じて、さまざまな量でＮＯＲＳに存在することが可能である。いくつかの例では、ＮＯＲＳは、溶液、ゲル、クリーム、軟膏などの形態であり得る。配合タイプに応じて、酸性化剤は、一般に、約２．５から約５、または約３から約４のｐＨを達成する量でＮＯＲＳに含まれ得る。いくつかの特定の例において、酸性化剤は、ＮＯＲＳの総重量に基づいて約０．０１ｗｔ％から約２０ｗｔ％の量でＮＯＲＳ中に存在し得る。いくつかの特定の例では、酸性化剤はＮＯＲＳの総重量に基づいて、約０．０１重量％から約０．１重量％、約０．１重量％から約１重量％、約１重量％から約５重量％、約５重量％から約１０重量％、または約１０重量％から約２０重量％の量でＮＯＲＳに含まれ得る。いくつかの追加の例では、酸性化剤は、約０．１ミリモル（ｍＭ）から約５００ｍＭの量でＮＯＲＳ中に存在することができる。他の例では、酸性化剤は、約０．１ｍＭから約１０ｍＭ、約１ｍＭから約１０ｍＭ、約５ｍＭから約５０ｍＭ、約２０ｍＭから約２００ｍＭ、または約５０ｍＭから約５００ｍＭの量でＮＯＲＳ中に存在することができる。いくつかの特定の例では、酸性化剤は、約５０ｍＭから約１５０ｍＭの量でＮＯＲＳ中に存在することができる。

したがって、亜硝酸塩剤および酸性化剤は、特定のタイプの配合物に応じて、様々な量でＮＯＲＳ中に存在することができる。いくつかの例では、亜硝酸塩剤および酸性化剤は、約１：１０から約１０：１の重量比でＮＯＲＳ中に存在することができる。他の例では、亜硝酸塩剤および酸性化剤は、約１：５から約５：１の重量比でＮＯＲＳ中に存在することができる。さらに他の例では、亜硝酸塩剤および酸性化剤は、約１：３から約３：１、または約１：２から約２：１の重量比でＮＯＲＳ中に存在することができる。

いくつかの実施形態では、酸性化剤は、ＮＯを形成する際に利用可能な亜硝酸塩の供給を使い果たすのに必要な量を超える過剰量で存在することができる。そのような場合、過剰量の酸性化剤は、ＮＯによって提供される治療効果に加えて、補足的または追加の活性剤として患者に補足的または追加の治療効果を有することができる。たとえば、酸性化剤がサリチル酸である場合、亜硝酸塩と反応してＮＯを生成するのに必要な量を超える過剰な量は、足白癬や爪真菌症などの状態に対して独自の治療効果をもたらす可能性がある。サリチル酸は、落屑作用があるため、皮膚の状態を治療するために配合されたさまざまな医薬品の有効成分として知られている。たとえば、サリチル酸は、ｗａｒｓ、にきび、足白癬、爪真菌症などの治療に使用できる。死んだ皮膚細胞の落屑は、その部分をきれいにし、これにより、生きている感染組織に届くＮＯの濃度を高め、ＮＯが感染した生体組織に及ぼす影響をさらに高めることができる。サリチル酸以外の他の酸も落屑効果を有する可能性があり、および／または他の方法でＮＯの浸透増強を助ける可能性がある。例えば、サリチル酸または他の酸は、指または足指の爪のケラチンを水和し、したがって、爪をＮＯに対してより透過性にするだけでなく、爪床および通常は浸透および／または侵入が困難な感染組織の他の領域へのより大きなアクセスを提供し得る。

ＮＯＲＳにはさまざまな水性担体を含めることができる。非限定的な例には、水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ダルベッコＰＢＳ、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）、ハンクスＢＳＳ、アールのＢＳＳ、グレイのＢＳＳ、パックのＢＳＳなどの平衡塩類溶液（ＢＳＳ）、ＳｉｍｍのＢＳＳ、ＴｙｒｏｄｅのＢＳＳ、ＢＳＳ Ｐｌｕｓ、乳酸リンゲル液、通常の生理食塩水（すなわち、０．９％の生理食塩水）、１／２の通常の生理食塩水など、またはそれらの組み合わせを含む。担体は、亜硝酸塩剤と酸性化剤が反応して一酸化窒素を生成できる環境を提供できるため、適用前に一酸化窒素の生成を抑制または最小化するために、加圧容器にＮＯＲＳを収容または収容することが有益である場合がある。加圧容器からＮＯＲＳを分注した後、一酸化窒素の生成を迅速に進めることができる。

他の例では、１つまたは複数の亜硝酸塩剤および酸性化剤をカプセル化することができる。いくつかの例では、亜硝酸塩剤をカプセル化することができる。いくつかの例では、酸性化剤をカプセル化することができる。カプセル化が使用される場合、カプセル化材料は、通常、約０．０５：１から１０：１の重量比で亜硝酸塩剤、酸性化剤、またはそれらの組み合わせと存在することができる。亜硝酸塩剤および酸性化剤の１つまたは複数がカプセル化されている場合、ＮＯＲＳは上記のように加圧容器に保存することができ、カプセル化材料は分注時に壊れやすくする等ができ、適用前のＮＯ生成を最小限に抑えることができる。カプセル化されたＮＯＲＳの一例は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年３月１３日に出願された出願人の同時係属中の米国特許出願番号第１６ ／ ３５２，７４１号に記載されている。

いくつかの例では、ＮＯＲＳは、ＮＯＲＧなどであるゲル化剤を含むことができる。適切なゲル化剤の非限定的な例には、キサンタンガムデンプン、グアーガム、ローカストビーンガム、カラヤゴム、トラガカンスガム、アラビアガム、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ペクチン、カラギーナン、ゼラチン、ジェラン、寒天など及びそれらの組み合わせが含まれ得る。ゲル化剤は、一般に、約３，０００センチポアズから約１５０，０００センチポアズの粘度をＮＯＲＳに提供する量でＮＯＲＳに存在することができる。いくつかの特定の例では、ゲル化剤は、ＮＯＲＳの総重量に基づいて、約０．５重量％から約２重量％、約１重量％から約３重量％、約２重量％から約４重量％、または約３重量％から約５重量％の量でＮＯＲＳに添加することができる。

上記のように、いくつかの例では、ＮＯＲＳは、加圧容器または他の適切な容器であることができる容器に含まれるまたは収容することができる。いくつかのさらなる例において、ＮＯＲＳは、治療領域へのＮＯＲＳの適用に関する指示とともに収容されてもよい。

本開示はまた、治療システムを記載する。治療システムは、約５，０００センチポアズから約１００，０００センチポアズの粘度を有する亜硝酸塩組成物と、約５，０００センチポアズから約１００，０００センチポアズの粘度を有する酸性化成分とを含むことができる。

亜硝酸塩組成物は、上記のような亜硝酸塩剤を含むことができる。亜硝酸塩剤は、亜硝酸塩組成物中に様々な量で存在することができる。例えば、亜硝酸塩剤は、一般に、組成物の総重量に基づいて、約０．０２重量％から約２０重量％の量で亜硝酸塩組成物中に存在することができる。他の例では、亜硝酸塩剤は、亜硝酸塩組成物の総重量に基づいて約０．０２重量％から約０．２重量％、約０．２重量％から約２重量％、約２重量％から約１０重量％、または約１０重量％から約２０重量％の量で亜硝酸組成物中に存在することができる。いくつかの追加の例では、亜硝酸塩剤は、約０．３ミリモル（ｍＭ）から約１０００ｍＭの量で亜硝酸塩組成物中に存在することができる。他の例では、亜硝酸剤は、約０．２ｍＭから約２０ｍＭ、約２ｍＭから約２０ｍＭ、約１０ｍＭから約１００ｍＭ、約４０ｍＭから約４００ｍＭ、または約１００ｍＭから約１０００ｍＭの量で亜硝酸組成物中に存在することができる。いくつかの例では、亜硝酸塩組成物は、酸性化組成物と混合する前に、約５から約８のｐＨを有することができる。

酸性化組成物は、上記のような酸性化剤を含むことができる。酸性化剤は、様々な量で酸性化組成物に含まれ得る。例えば、酸性化剤は、一般に、亜硝酸塩組成物と混合してＮＯＲＳを調製する場合、約２．５から約５、または約３から約４のｐＨを達成する量で酸性化組成物に含まれ得る。混合する前に、酸性化組成物は、一般に、約２から約５のｐＨを有することができる。いくつかの特定の例において、酸性化剤は、酸性化組成物中に、酸性化組成物の総重量に基づいて約０．０２重量％から約４０重量％の量で存在し得る。いくつかの特定の例では、酸性化剤は、酸性化組成物の総重量に基づいて、約０．０２重量％から約０．２重量％、約０．２重量％から約２重量％、約２重量％から約１０重量％、約１０重量％から約２０重量％、または約２０重量％から約４０重量％の量で酸性化組成物に含まれ得る。いくつかの追加の例では、酸性化剤は、約０．２ミリモル（ｍＭ）から約１０００ｍＭの量で酸性化組成物中に存在することができる。他の例では、酸性化剤は、酸性化組成物中に、約０．２ｍＭから約２０ｍＭ、約２ｍＭから約２０ｍＭ、約１０ｍＭから約１００ｍＭ、約４０ｍＭから約４００ｍＭ、または約１００ｍＭから約１０００ｍＭの量で存在することができる。

亜硝酸塩組成物および酸性化組成物は、独立して水性担体を含むことができる。水性担体は、水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ダルベッコのＰＢＳ、アルセバーの溶液、トリス緩衝塩類（ＴＢＳ）、ハンクスＢＳＳ、アールのＢＳＳ、グレイのＢＳＳなどの平衡塩類溶液（ＢＳＳ）、パックのＢＳＳ、シムのＢＳＳ、タイロードのＢＳＳ、ＢＳＳプラス、乳酸リンゲル液、通常の生理食塩水（すなわち、０．９％の生理食塩水）、１／２の通常の生理食塩水など、またはそれらの組み合わせから独立して選択できる。

いくつかの例では、亜硝酸塩組成物および酸性化組成物の１つまたは複数は、ゲル化剤を含むことができる。ゲル化剤の非限定的な例には、キサンタンガムデンプン、グアーガム、ローカストビーンガム、カラヤゴム、トラガカンスガム、アラビアガム、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ペクチン、カラギーナン、ゼラチン、ジェラン、寒天など、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。ゲル化剤は、配合に応じて様々な量で加えることができる。いくつかの例では、ゲル化剤は、個々の組成物の総重量に基づいて、約０．５重量％から約５重量％の量で亜硝酸塩組成物および／または酸性化組成物に添加することができる。他の例では、ゲル化剤は、個々の組成物の総重量に基づいて、約１重量％から約３重量％の量で亜硝酸塩組成物および／または酸性化組成物に添加することができる。さらに他の例では、ゲル化剤を、亜硝酸塩組成物および／または酸性化組成物に、個々の組成物の総重量に基づいて、約０．５重量％から約２重量％、約１重量％から約３重量％、約２重量％から約４重量％、または約３重量％から約５重量％の量で添加することができる。

亜硝酸塩剤および酸性化剤のうちの１つまたは複数が治療システムにカプセル化され得ることにも留意されたい。いくつかの例では、亜硝酸塩剤をカプセル化することができる。いくつかの例では、酸性化剤をカプセル化することができる。

上記のように、亜硝酸塩組成物と酸性化組成物を一緒に組み合わせて、ＮＯＲＳを形成することができる。しかしながら、治療システムの例では、亜硝酸塩組成物および酸性化組成物は別々に保持して、適用前の早期のＮＯ生成を防ぐことができる。したがって、いくつかの例では、治療システムは、容器を含むことができる。いくつかの例では、容器は分注容器であり得る。場合によっては、亜硝酸塩組成物と酸性化組成物は、別々の容器または同じ容器の別々の区画で互いに分離することができる。いくつかの特定の例では、亜硝酸塩組成物は、容器の第１の区画に収容または収納することができ、酸性化組成物は、容器の第２の区画に収容または収容することができる。他の例では、亜硝酸塩組成物を第１の容器に収容または収容することができ、酸性化組成物を第２の容器に収容または収容することができる。いくつかの特定の例では、亜硝酸塩組成物および酸性化組成物は、共通の容器の別々の区画に含まれ得るが、個々の組成物は、組成物の分注中または分注時に混合される。例えば、場合によっては、亜硝酸塩組成物および酸性化組成物を同じ容器の別々の区画に含めることができ、分注中の混合を容易にするために、コルクスクリューまたは同様のディスペンサーを通して分注することができる。他の例では、亜硝酸塩組成物および酸性化組成物は、共通の容器または別々の容器から治療領域に別々に分注され、治療領域で手動で混合可能である。

いくつかの例では、亜硝酸塩組成物および酸性化組成物は、それらが共通の容器、別個の容器、またはそれらの組み合わせに含まれるかどうかにかかわらず、共通のパッケージに一緒に包装することができる。いくつかのさらなる例では、パッケージは、治療領域への亜硝酸塩組成物および酸性化組成物の適用に関する指示をさらに含むことができる。指示は、使用されている特定のタイプの治療システムによって異なる。いくつかの実施形態では、亜硝酸塩および酸性化組成物は、溶液／ゲルが活性化されるように予備混合することができるが、酸素の存在を排除または最小化する容器に保持される。したがって、亜硝酸塩と酸性化剤との間の反応を制限または防止することができる。例えば、弁装置／システム上のバッグなどを使用することができる。

いくつかの実施形態において、ＮＯＲＳ組成物は、補助的な活性剤を含むことができるか、そうでなければ組み合わせられるか、または同時投与され得る。補助的または追加の活性剤は、ＮＯが投与される適応症に関連するまたは補完的な所与の適応症の投与に適した任意の活性剤または治療剤を含むことができる。例示的な補助的または追加の活性剤には、とりわけ、抗真菌剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、消毒剤、プレバイオティクス、プロバイオティクス、ビタミン、鎮痛剤、抗炎症剤、抗酸化剤、剥離剤が含まれ得るが、これらに限定されない。さらに、浸透促進剤、皮膚軟化剤、増粘剤、潤滑剤、軟化剤、アジュバントなど、ＮＯおよび／または任意の補助活性剤の有効性を補助またはその他の方法で促進させる他の薬剤または成分をＮＯＲＳに含めるか、またはそれと同時投与することができる。

本開示はまた、ＮＯＲＳ、治療システム、または他の適切な薬剤に関連して使用することができる薬剤格納装置について説明する。薬剤格納装置は、装置が患者に取り付けられたときに一酸化窒素をその中に含むように構成された格納リザーバーを形成または規定する内壁を有するハウジングを含むことができる。装置はまた、装置を患者に付着するように構成された接続機能またはメンバーを含むことができる。

図を参照すると、図１Ａは、薬剤格納装置の１つの非限定的な例を示している。図１に示される特定の装置は、趾節骨または足の指の周りに配置するように設計されている。図１Ａに示されるように、薬剤格納装置は、つま先の爪の上に配置するための中空チャネルまたはチャンバーを含むハウジングを有する。装置が患者に配置され、中空チャネルまたはチャンバーの内壁が格納リザーバーの内径または壁を定義できる場合、足指の爪および周囲の組織は格納リザーバーの基底基質を形成することができる。図１Ａに提示された装置のハウジングはまた、つま先の周囲を横方向に包むための側方ストラップと、つま先の先端を包むための先端ストラップ（バニーイヤー（うさぎの耳型）ストラップ）とを含む。いくつかの例では、側方ストラップの長辺の一部をつま先の周囲に巻き付けることができ、足指の爪の反対側の格納リザーバーの上部を密封または閉鎖するためのキャップまたは閉包をさらに形成することができる。したがって、薬剤格納装置は、封入された格納リザーバーを形成してその中のＮＯの有効濃度を維持し、潜在的に毒性レベルのＮＯへのより広いまたは全身への露出を最小限に抑えながら、局所的な解剖学的領域にＮＯ送達および治療を集中させることによって、閉じた装置またはシステムを提供することができる。この方法で薬剤を局在化することは、周囲および遠位の生理機能をＮＯへの露出から保護するだけでなく、患者の生理機能の患部（例えば、足指の爪および周囲の組織）へのＮＯ露出を集中させる。

図１Ｂに示されるように、薬剤格納装置は、様々な層を含むことができる。層１は、格納容器を表すことができる。層２は、ハウジングの様々な構成要素を一緒に結合するための接着剤層を表すことができる。層３は、格納容器部分１が上部接着剤層２を介して結合されるハウジングのストラップ部分を表すことができる。層４は、装置の患者への付着を容易にするために下部接着剤層２を露出させるために取り外し可能な剥離ライナーを表すことができる。

図２Ａは、薬剤格納装置のストラップ構成要素の様々な例を示している。ストラップ構成要素は、すべての薬剤格納装置に必要なわけではないが、いくつかの例では有用である場合があることに留意が必要である。さらに、バニーイヤーストラップまたはフラップもすべてのデザインで必要なわけではないことに注意が必要である。しかしながら、いくつかの例では、バニーイヤーストラップまたはフラップは、装置の配置中に趾節骨（例えば、指、つま先）についてより良い固定および／または適合性を提供し、患者が歩いたり、走ったり、物を取り扱ったり、入浴するなどの身体活動の間に装置を所定の位置に保持するのを助けることができる。いくつかの例では、図２Ａの装置のストラップ構成要素の上部の実施形態に示されているように、身体部分の周りの装置のより良い固定および／または適合性を提供するために、側面ストラップの端部に切り欠きを形成することができる。いくつかの追加の例では、図２Ａの装置のストラップ構成要素の中央の実施形態に示されているように、ストラップ構成要素は、わずかに湾曲した突出部を有して、一部の身体部分へのストラップ構成要素により共形的な形状を提供することができる。いくつかのさらなる例では、図２Ａの装置のストラップ構成要素の下部の実施形態に示されているように、ストラップ構成要素は、ストラップ構成要素のいくつかの身体部分へのさらなる適合を提供するために、ストラップ構成要素の１つまたは複数の側縁に沿って１つまたは複数のレリーフカットを含むことができる。

図２Ｂは、薬剤格納装置のストラップ構成要素の一例を示している。さまざまな構成要素の寸法は、ミリメートル（ｍｍ）で提供される。しかしながら、ストラップ構成要素の寸法は特に限定されず、装置が結合される特定の身体部分、治療領域のサイズなどに依存し得ることに留意されたい。

ストラップ構成要素が含まれる場合、これは、様々な材料を含むか、またはそれから作製することができる。非限定的な例には、ポリエチレン、ポリウレタン、シリコーン、ネオプレン、エチレンプロピレンジエンモノマーゴム（ＥＰＤＭ）、スチレンブタジエンゴム（ＳＢＲ）など、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの例では、ストラップは、ＮＯと化学的に適合性があるか、またはＮＯと反応しないように不活性である保護材料でコーティングすることができる。いくつかのさらなる例では、ストラップ構成要素は発泡材料で作ることができる。

いくつかの追加の例では、ストラップは、患者の身体部分にストラップ構成要素を適用するための接着剤を含むことができる。適切な接着剤の非限定的な例には、アクリル接着剤、シアノアクリル接着剤、シリコーン接着剤、ポリウレタン接着剤、エポキシなど、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。

図３Ａは、薬剤格納装置のための格納リザーバの非限定的な例を示している。図３Ａの例に示されているように、格納リザーバーは、様々な形状および構成を有することができる。例えば、図３Ａの下の例に示されているように、格納リザーバは、治療領域に適合するか、そうでなければ治療領域を標的とするように形成される。これは、レリーフカット、格納容器に調整された形状など、またはそれらの組み合わせで達成することができる。

図３Ｂは、薬剤格納装置の格納リザーバーの一例を示している。さまざまな構成要素と特徴の寸法は、ミリメートル（ｍｍ）で提供されている。しかしながら、薬剤格納装置の寸法は特に限定されず、装置が結合されている特定の身体部分、治療領域のサイズなどに依存し得ることに留意されたい。いくつかの例では、格納リザーバーは約１ｍｌから約２０ｍｌの容量を有する（例えば、患者の身体部分に配置された場合）。一実施形態では、本明細書に記載の装置／システムは、最大約９１４ｃｍ^２のサイズの皮膚または組織の接触表面積を備えたリザーバを有し得る。別の実施形態では、本明細書に記載の装置／システムは、最大約１ｃｍの深さのリザーバを有することができる。他の実施形態では、深さは最大約０．１６ｃｍであり得る。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の装置／システムは、最大約３００ｍｌの容量のリザーバーを有することができる。別の実施形態では、容量は最大約１４６ｍｌであり得る。

図３Ｂに示されるように、格納リザーバは、患者またはストラップ構成要素または他の基底構成要素に直接取り付け可能な個々の構成要素から形成することができる。具体的には示されていないが、いくつかの例では、格納リザーバは、ストラップ構成要素の一部を形成することができ（例えば、別個の取り付け可能な構成要素として提供されるのではなく、それと一体的に形成される）、ストラップ構成要素の内壁または同様のものが、格納リザーバーを形成するために追加の構成要素を取り付けることを必要とせずに、格納リザーバーの壁を定義または形成するようになっている。いくつかのさらなる例では、格納リザーバーは接着剤を含むことができる。接着剤の非限定的な例には、アクリル接着剤、シアノアクリル接着剤、シリコーン接着剤、ポリウレタン接着剤、エポキシなど、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。

いくつかの例では、格納リザーバーは、装置を患者の身体部分に取り付けた後、ＮＯＲＳ、または亜硝酸塩組成物および酸性化組成物、またはそれに他の適切な薬剤を受け入れるのに適した中空チャネルまたは空洞を含むことができる。他の例では、格納リザーバーは、患者に装置を適用する前に、ＮＯＲＳ、亜硝酸塩成分および酸性化成分、または他の適切な薬剤を事前に装填することができる。

１つの特定の例では、格納リザーバの基底または基板は、最初に水溶性膜（例えば、ポリビニルアルコール膜）で形成することができる。亜硝酸塩剤および乾燥形態の酸性化剤を含む不活化ＮＯＲＳは、水溶性膜と脆い膜との間の下部区画に満たすことができる。水性担体は、脆い膜と水溶性膜の反対側に配置された格納リザーバーのキャップとの間の上部区画を占めることできる。水溶性膜は、治療領域に対して配置されるように構成されている。したがって、装置が治療領域上に配置されると、圧力をキャップに加えて、脆い膜を破裂させることができる。次に、水性担体は、亜硝酸塩剤および酸性化剤を含む下部区画をあふれさせて、活性化されたＮＯＲＳを形成し、ＮＯの生成を開始することができる。さらに、水性担体は水溶性膜を溶解して、治療領域を直接ＮＯＲＳに曝すことができる。ＮＯＲＳ、亜硝酸塩剤および酸性化剤、または他の適切な薬剤を格納リザーバーに事前に装填する他の適切な方法も使用することができる。

格納リザーバーは、キャップまたは閉包をさらに含むことができる。いくつかの例では、薬剤格納装置が事前に装填されたＮＯＲＳなど、または他の適切な薬剤を含む場合、キャップまたは閉包を薬剤格納装置に事前に取り付けることができる。格納リザーバーが中空のチャネルまたは空洞である他の例では、ストラップまたはベース部分などの薬剤格納装置の一部を、格納リザーバーの上に折りたたんで、キャップまたは閉包を形成することができる。さらに他の例では、別個のキャップ部分を供給して、格納リザーバーに薬剤を導入した後、そこに適用することができる。

薬剤格納装置は、患者の様々な身体部分に取り付けるように適合させることができる。非限定的な例には、指骨（例えば、指または足指）、腕、手、脚、足、胴体、頭、陰茎、乳首、首など、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。

図４は、薬剤格納装置を製造する方法の１つの非限定的な例を示している。図４に示されるように、ベース部分またはストラップ部分１は、それに取り外し可能に接着されたリリースライン４を含むことができる。ベース部分またはストラップ部分１は、格納リザーバに対応する切断領域を含むことができる。位置合わせブロック５を切断領域に挿入して、格納リザーバ２をベース部分またはストラップ部分１上で適切な位置合わせに導くことができる。格納リザーバ２は、格納リザーバ２のストラップ部分への取り付けを容易にするための接着剤６を含むことができる。格納容器２をストラップ部分１に取り付けた後、位置合わせブロック５を取り外すことができる。さらに、ストラップ部分１は、組み立てられた装置の患者への取り付けを容易にするために接着剤３を含むことができる。

本開示はまた、患者における一酸化窒素（ＮＯ）治療に反応する、感染症（例えば、真菌、細菌、またはウイルス感染症）、炎症、創傷、擦り傷、穿刺、裂傷、火傷（日焼けを含む）、乾癬、にきび、皮膚炎、毛様体角膜症、疣贅などの局所状態を治療する方法を開示する。局所状態を治療する方法は、薬剤格納装置を患者に適用することを含むことができる。装置は、治療領域の周りに格納リザーバーを形成することができる。この方法は、格納容器にＮＯを（例えば、ＮＯＲＳを用いて）導入することをさらに含むことができる。薬剤格納装置は、格納リザーバ内にＮＯＲＳ ／ ＮＯを実質的に封じ込めるように構成することができる。

この方法は、さまざまな局所感染症の治療に使用できます。いくつかの例では、局所感染症は皮膚感染症である可能性があります。皮膚感染症の非限定的な例には、いぼ、伝染性軟腫症、白癬、癰、せつ、膿痂疹、ピロンジル嚢胞、スポロトリコーシス、帯状疱疹など、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの例では、局所感染症は爪感染である可能性があります。爪感染症の非限定的な例には、爪真菌症、緑色爪症候群など、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの特定の例では、これらの方法を使用して爪真菌症を治療することができる。

薬剤格納装置は、様々な方法で患者に適用することができる。いくつかの例では、薬剤格納装置は、接着剤を介して適用することができる。他の例では、薬剤格納装置は、患者の身体部分の一部の周り、手、足、腕、脚、胴体、指骨、陰茎、頭、首、またはそれらの組み合わせ等に装置をくるむことによって適用することができる。他の例では、薬剤格納装置は、包帯（ラップ）、接着剤、面ファスナー、磁気アタッチメント、バックル、クリップ、シンチなどを介する方法の組み合わせによって患者に適用することができる。

図５Ａ～５Ｉは、薬剤格納装置を患者に適用する方法における様々な可能な工程を示している。例えば、図５Ａは、患者に塗布する前に薬剤格納装置から剥離ライナーを取り外して、装置の塗布側に接着剤を露出させることを示している。図５Ｂは、患者の身体部分の一部（例えば、つま先）への薬剤格納装置の最初の適用を示している。この例では、つま先の爪と周囲の組織が標的治療領域を形成している。圧力が加えられて、格納リザーバが治療領域を取り囲むように装置をつま先に接着し、格納リザーバ内にＮＯを封じ込めるための接着シールを形成する。

図５Ｃは、任意のバニーイヤーを指骨の先端の上に折りたたんで、装置をつま先により適合させる方法を示している。次に、装置のストラップ部分の短い方の端をバニーイヤーの上に折りたたむ方法を示す。これらの部分はまた、指骨に接着するための接着剤を含むことができる。図５Ｅは、バニーイヤーおよびストラップ構成要素の短辺を適用した後のつま先での装置の外観を示している。図５Ｆは、ストラップ構成要素の長辺がどのようにつま先の下に折り畳まれ、バニーイヤーとストラップ構成要素の短辺を覆うことができるかを示す。図５Ｇは、これがつま先に適用されたときにどのように見えるかを示している。さらに、図５Ｇはまた、ＮＯＲＳが治療領域に直接接触するように格納リザーバ内に適用され、爪および周囲の組織が格納リザーバの基底を形成するのを示す。次に、図５Ｈは、ストラップの長い部分がどのように格納リザーバーの上部に折り畳まれて格納リザーバーを覆い、さらに別の接着シールを形成して格納リザーバー内にＮＯを封じ込めることができるかを示す。さらに、図５Ｈは、閉じた状態でラップの長い端の下に覆われていない格納リザーバーの周囲と実質的に整列するシンボルまたはエンブレムまたは他のマーキングであり得る外部リザーバーインジケーターを示す。外部リザーバーインジケータは、格納リザーバーの内容物を妨げずおよび／または保護する様式で、患者が装置と関わることを可能にすることができる。例えば、外部リザーバーインジケータは、ラップの重なり合う長い端に対して格納リザーバーの周囲を密封するために患者が圧力を加えるべき場所を示す外側部分を有することができる。さらに、外部リザーバーインジケータは、格納リザーバーのチャンバーの識別を可能にし、患者が、格納リザーバーに分注されたＮＯＲＳを取り除くかまたは悪影響を与える可能性のある方法で装置に圧力を加えることを防ぐことができる。外部リザーバーインジケーターは、格納リザーバーの特定のサイズまたは形状に対応し、および／または装置の適切な使用について被験者に警告するために必要な、任意の形状、サイズ、または任意のマーキング、標識、単語、または方向を含むことができる。

図６は、図５Ａ－５Ｈに提示された装置が左足と右足に装着された場合にどのように見えるかを比較した例を示す。いずれの場合も、ストラップの長辺を格納容器の上に折りたたんで格納容器を覆い、格納容器内にＮＯを収容する接着シールを形成することができる。

ＮＯは、さまざまな方法で格納容器に導入可能である。いくつかの例では、亜硝酸塩組成物と酸性化組成物を、格納リザーバに導入する前に混合することができる。いくつかの特定の例では、亜硝酸塩組成物と酸性化組成物は、それらが格納リザーバーに分注されるときに混合することができる。他の例では、亜硝酸塩組成物と酸性化組成物を混合後、続いて格納リザーバーに分注するか、またはそれらを治療リザーバー内で混合することができる。いくつかの特定の例では、ＮＯＲＳは、分注する前にＮＯ生成を最小限に抑えるために加圧した後に格納リザーバーに分注することができる容器に事前に充填することができる。他の例では、格納リザーバーは、その中に事前に充填された非アクティブなＮＯＲＳを含むことができ、それは、治療領域に配置された後に活性化されて、ＮＯを生成することができる。

治療上有効な量のＮＯを格納ユニットに導入することができる。一例では、治療的に有効な量のＮＯは、約１ｐｐｍから約１０，０００ｐｐｍのＮＯであり得る。別の例では、治療上有効な量は、約４０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍのＮＯであり得る。別の例では、治療上有効なＮＯの量は、約４ｐｐｍから約４００ｐｍｐのＮＯであり得る。別の例では、治療上有効なＮＯの量は、約１００ｐｐｍから約２２０ｐｐｍのＮＯであり得る。別の例では、治療有効量は、約５０ｐｐｍから約２００ｐｐｍのＮＯである。１つの特定の例では、治療有効量は、約１６０ｐｐｍのＮＯでありえる。別の例では、治療有効量は、１６０ｐｐｍ以下のＮＯであり得る。

ＮＯがＮＯＲＳを介して導入される場合、ＮＯＲＳは、一般に、約０．５ミリリットル（ｍｌ）から約４０ｍｌの量で治療領域に適用することができる。他の例では、ＮＯＲＳは、約１ｍｌから約３０ｍｌ、約５ｍｌから約２０ｍｌ、または約１０ｍｌから約２０ｍｌの量で治療領域に適用することができる。他の例では、ＮＯＲＳは、約０．５ｍｌから約５ｍｌ、約１ｍｌから約１０、約５ｍｌから約１５ｍｌ、約１０ｍｌから約２０ｍｌ、約１５ｍｌから約２５ｍｌ、約２０ｍｌから約３０ｍｌ、約２５ｍｌから約３５ｍｌ、または約３０ｍｌから約４０ｍｌの量で治療領域に適用することができる。その他の例では、ＮＯＲＳは、約０．５グラム（ｇ）から約４０ｇの量で治療領域に適用することができる。他の例では、ＮＯＲＳは、約１ｇから約１０ｇ、約５ｇから約１５ｇ、約１０ｇから約２０ｇ、約１５ｇから約２５ｇ、約２０ｇから約３０ｇ、約２５ｇから約３５ｇ、または約３０ｇから約４０ｇの量で治療領域に適用することができる。

本開示はまた、治療システムについても説明している。治療システムは、本明細書に記載されるような薬剤格納装置および分注装置を含むことができる。分注装置は、ポンプディスペンサー、シングルバレル注射器、二重バレル注射器などであり得る。二重バレル注射器が使用される場合、二重バレル注射器は、それらが分注されるときに、亜硝酸塩成分および酸性化成分などの個々の成分を混合するように構成されるチップを含むことができる。

分注装置の１つの非限定的な例が図７Ａに提示されている。具体的には、分注装置は、分注されるときに亜硝酸塩組成物および酸性化組成物などの個々の成分を混合するように構成された二重バレル注射器１およびコルク栓抜き混合チップ２を含む。図７Ｂは、二重バレル注射器に関する追加の詳細を提示している。具体的には、二重バレル注射器は、ハウジングと、ハウジングのＡ点からＢ点へ、およびその逆方向にスライド可能にハウジングに係合するプランジャー、および注射器の別個のチャンバーに含まれる個々の構成要素と化学的に適合性のあるプランジャーシールを含むことができる。注射器の分注端を密封または他の方法で封入するために、注射器キャップを含めることもできる。

いくつかの例では、治療システムはまた、本明細書に記載されるような療養システムを含むことができる。さらに他の例では、治療システムはまた、本明細書に記載されるようなＮＯＲＳを含むことができる。
実施例

一酸化窒素放出ゲルによる爪真菌症の治療
爪真菌症（ＯＭＣ）は、白または黄色の爪の変色、爪の肥厚、および爪床からの爪の分離を引き起こす皮膚糸状菌によって引き起こされる、つま先の爪の一般的な真菌感染症である。ＯＭＣは一般的な爪の病気であり、米国では３，５００万人以上が罹患している。それはすべての爪の病気の約半分を占める。爪真菌症の世界的な有病率は、すべての成人の１０％である。この割合は、６０歳以上の成人では２０％に増加する。全身性抗真菌薬が最も効果的な治療法であり、メタアナリシスでは、テルビナフィンで約７０％、イトラコナゾールで６０％、フルコナゾールで５０％の真菌性治癒率が示されている。経口投与は、吐き気、めまい、嘔吐、肝障害などの全身性副作用を引き起こす。多くの患者は、肝臓に損傷を与える可能性があるため、被験者にならない。テルビナフィン治療に対するトリコフィトン耐性は新たな問題である。この病気を治療するためのより良い局所薬が切望されている。

インビトロ研究は、一酸化窒素放出溶液／ゲルへの１０～３０分の曝露で実施された。図８Ａおよび８Ｂに示されるように、ＮＯは水虫に関連する真菌を完全に根絶し、菌糸体および分生子を完全に死滅させることができる。さらに、ヒトの臨床試験において、ＮＯＲＳは、水虫のある被験者に対して、有意な殺菌活性と抗炎症効果を示した（図９Ａおよび９Ｂを参照）。

さらに、足の爪の遠位爪下真菌症（ＯＭＣＧＮ）が疑われる１５人のボランティアを被験者とした盲検化されたｅｘ ｖｉｖｏ研究が評価された。ＮＯＲＧは、既存のコンパレーター（１０％エフィナコナゾール）と比較して殺菌剤として評価された。つま先の爪の切り抜きは、足病医クリニックへの臨床訪問中に得られた。切り抜きの半分は、真菌体（ＫＯＨ）、生存可能および真菌（培養）の存在によって決定される陽性のＯＭＣ診断の決定のために独立した商業研究所に送られました。サンプルの残りの半分は、テストのために大学の研究所に送られた。サンプルを分割された。半分は真菌の成長のために培養された。残りのサンプルは、１０％エフィナコナゾール（継続的に）またはＮＯＲＧ－８０（１日８時間）のいずれかに７日間連続して曝露された。曝露後、サンプルを細断して爪の切り抜きの内部を露出させ、平面化して真菌の増殖を測定した。評価可能なサンプルには、ＫＯＨの独立した研究室からの陽性培養と真菌培養、および治療介入前のベースラインサンプルの陽性菌培養が必要であった。真菌の治癒は、治療介入後２１日後に真菌の増殖がないことと定義された。

１５人の被験者が登録され、２つのサンプルが分析のプロトコル基準を満たし、両方ともＮＯＲＧ－８０コホートに属していた。ＮＯＲＧ－８０は殺菌性である。爪の切り抜きは、おそらく色の変化をもたらす既知の酸化プロセスのために、橙赤色になった（図１０を参照）。この色の変化は、一酸化窒素が爪の組織の厚さ全体に浸透したことを示すのに役立つ。

これらの発見に基づいて、ＮＯＲＧ－８０は足の指の爪床（例えば、足の親指の爪）に浸透し、ＯＭＣに関連する真菌を排除可能であるようである。

Ｃ．ａｃｎｅｓのＮＯＲＳへの曝露
約１０^５ｃｆｕ／ｍｌのＣ．ａｃｎｅｓが６０ｍＭのＮＯＲＧに晒された。３分後に細菌は検出されなかった。ｎ＝３（＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。（図１１を参照）。

実施例３-ＮＯＲＳとＮＯＲＧの比較
６０ ｍＭの一酸化窒素放出溶液（ＮＯＲＳ）と６０ ｍＭの一酸化窒素放出ゲル（ＮＯＲＧ）を調製して、それぞれからの一酸化窒素放出を比較した。ｐＨ３．５の各組成物の約１ｍｌを、化学発光検出器に接続されたブローオーバー装置に導入して、ＮＯ生成を測定した。キャリアガスとして窒素を１Ｌ ／ ｍｉｎの流量で使用した。（図１２および表１を参照）。

表１－ＮＯＲＳとＮＯＲＧの比較結果
さらに、図１３は、ｐＨ３．５で６０ｍＭのＮＯＲＳおよび６０ｍＭのＮＯＲＧに曝露した後の黄色ブドウ球菌の濃度を示している。より具体的には、約１０５ｃｆｕ／ｍＬの細菌をサンプルに入れ、５秒間ボルテックスした。曝露時間が終了した後、反応をＮａＯＨで中和した。次に、サンプルを５秒間ボルテックスし、希釈し、プレーティングしました。溶液とゲルの間の各時点で有意性は見られなかった。
例示的な実施形態
以下の例は、特定の技術の実施形態に関するものであり、そのような実施形態を達成するために使用または他の方法で組み合わせることができる特定の特徴、要素、またはステップに関するものである。

一例では、薬剤格納装置を患者に適用することを含む、患者における一酸化窒素（ＮＯ）治療に応答する局所状態を治療する方法が提供され、前記装置は、治療領域の周りに格納リザーバを形成し、一酸化窒素放出物質（ＮＯＲＳ）を格納リザーバに導入し、薬剤格納装置は、格納リザーバ内のＮＯＲＳによって生成されたＮＯを実質的に含むように構成されるものである。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例において、局所状態は皮膚感染症である。

ＮＯ療法に反応する局所状態を治療する方法の一例において、皮膚感染症は、いぼ、伝染性軟腫症、白癬、癰、せつ、膿痂疹、ピロンジル嚢胞、スポロトリコーシス、帯状疱疹、湿疹、またはそれらの組み合わせを含む。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例において、局所感染は、爪感染である。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例において、爪感染症は、爪真菌症、緑色爪症候群、またはそれらの組み合わせを含む。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例において、薬剤格納装置は、接着剤を介して適用される。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例において、薬剤格納装置は、患者の身体部分の一部の周りに装置をおおい包むことによって適用される。

ＮＯ療法に反応する局所状態を治療する方法の一例において、身体部分は、手、足、腕、脚、胴体、指骨、陰茎、乳首、頭、首、またはそれらの組み合わせである。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例において、格納リザーバは、約０．１ｍｌから約２０ｍｌの容量を有する。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例において、ＮＯＲＳは非アクティブ状態で導入される。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例では、ＮＯＲＳは、それが格納リザーバーに導入されるときに調製され、活性化される。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例において、ＮＯＲＳは、ゲルとして導入される。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例において、ＮＯＲＳは、格納リザーバ内で活性化される。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例では、ＮＯＲＳは、約１０ｐｐｍのＮＯから約５０００ｐｐｍのＮＯを放出するように配合される。

ＮＯ療法に応答する局所状態を治療する方法の一例において、ＮＯＲＳは、約３０分から約１２時間の期間にわたってＮＯを放出するように配合される。

一例において、亜硝酸塩剤を含む一酸化窒素放出物質（ＮＯＲＳ）であって、酸性化剤、水性媒体を含み、ＮＯＲＳは、約１秒から約４８時間の間にわたって約１ｐｐｍのＮＯから約１０，０００ｐｐｍのＮＯを放出するように配合される。

ＮＯＲＳの一例において、亜硝酸塩剤は、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸バリウム、亜硝酸カルシウム、オロチン酸亜硝酸塩、亜硝酸アミル、亜硝酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせを含む。

ＮＯＲＳの一例において、亜硝酸塩剤は、約０．０１重量％から約１０重量％の量でＮＯＲＳ中に存在する。

ＮＯＲＳの一例において、酸性化剤は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、サリチル酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、ギ酸、安息香酸、酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸、またはそれらの組み合わせを含む。

ＮＯＲＳの一例において、酸性化剤は、約２．５から約５のｐＨを達成する量でＮＯＲＳ中に存在する。

ＮＯＲＳの一例において、亜硝酸塩剤および酸性化剤は、約１：１０から約１０：１の重量比でＮＯＲＳ中に存在する。

ＮＯＲＳの一例において、亜硝酸塩剤と酸性化剤の少なくとも１つが封入剤によってカプセル化される。

ＮＯＲＳの一例において、封入剤材料は、亜硝酸塩剤、酸性化剤、またはそれらの組み合わせとともに、約０．０５：１から約１０：１の重量比で存在する。

ＮＯＲＳの一例において、亜硝酸塩剤がカプセル化されている。

ＮＯＲＳの一例において、酸性化剤がカプセル化されている。

ＮＯＲＳの一例において、ＮＯＲＳの粘度は約３０００センチポアズ（ｃｐｓ）から約１５０，０００ｃｐｓである。

ＮＯＲＳの一例では、薬剤格納および／または投与装置であって、装置が患者に取り付けられたときに一酸化窒素放出物質（ＮＯＲＳ）をその中に含むように構成された格納リザーバを形成する内壁を有するハウジングと、装置を患者に取り付けるように構成された取り付け部材とを有する装置が提供される。

一例では、薬剤格納および／または投与装置が提供され、格納リザーバーは、約１ｍｌから約２０ｍｌの容量を有する。

一例では、薬剤格納および／または投与装置が提供され、格納リザーバーは、ハウジングを通って延びる中空チャネルである。

一例では、薬剤格納および／または投与装置が提供され、格納リザーバーは、不活化一酸化窒素放出溶液（ＮＯＲＳ）を含む。

一例では、薬剤格納および／または投与装置が提供され、取り付け部材は、患者の身体部分の一部をおおい包むように構成されたストラップを含む。

一例では、薬剤格納および／または投与装置が提供され、身体部分は指骨である。

一例では、薬剤格納および／または投与装置が提供され、ストラップは、指骨の周囲を包むように構成された横方向に延びる部分と、指骨の先端を包むように構成された先端部分とを含む。

一例では、薬剤格納および／または投与装置が提供され、ストラップの一部は、格納リザーバーを包み込み、格納リザーバーを覆うように構成される。

一例では、薬剤格納および／または投与装置が提供され、取り付け部材は、格納装置を患者の標的治療部位に結合するように構成された接着剤層を含む。

一例では、薬剤格納および／または投与装置が提供され、装置は、装置が患者に取り付けられたときにＮＯＲＳから患者に向かってＮＯの放出を導くために格納リザーバー上に配置するように構成されたキャップをさらに備える。

一例では、約５０００ｃｐｓから約１００，０００ｃｐｓの粘度と、約５０００ｃｐｓから約１００，０００ｃｐｓの粘度を有する酸性化組成物と、を有する亜硝酸塩組成物を含む治療システムが提供される。

治療システムの一例では、亜硝酸塩組成物は亜硝酸塩剤を含む。

治療システムの一例では、亜硝酸塩剤は、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸バリウム、亜硝酸カルシウム、オロチン酸亜硝酸塩、亜硝酸アミル、亜硝酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせを含む。

治療システムの一例では、酸性化組成物は酸性化剤を含む。

治療システムの一例では、酸性化剤は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、サリチル酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、ギ酸、安息香酸、酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸、またはそれらの組み合わせを含む。

治療システムの一例では、亜硝酸塩組成物、酸性化組成物、またはその両方がゲル化剤を含む。

治療システムの一例では、ゲル化剤は、キサンタンガムデンプン、グアーガム、ローカストビーンガム、カラヤゴム、トラガカンスガム、アラビアガム、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ペクチン、カラギーナン、ゼラチン、ジェラン、寒天、またはそれらの組み合わせを含む。

治療システムの一例では、亜硝酸塩組成物は、約５から約８のｐＨを有する。

治療システムの一例では、酸性化組成物は、約２から約５のｐＨを有する。

一例では、本明細書に記載の装置による薬剤格納装置を含む治療システム、及び分注装置が提供される。

治療システムの一例では、分注装置は注射器である。

治療システムの一例では、注射器は、分注中に個々の成分を混合するように構成された二重バレル注射器である。

治療システムの一例では、システムは、本明細書に記載の治療システムをさらに含む。

治療システムの一例では、治療システムの亜硝酸塩組成物および酸性化組成物は、分注装置の別個の区画に事前に装填されている。

治療システムの一例では、治療システムの亜硝酸塩組成物および酸性化組成物は、別個の分注装置に事前に装填されている。

治療システムの一例では、システムは、本明細書に記載のＮＯＲＳをさらに含む。

治療システムの一例では、ＮＯＲＳは分注装置に事前に装填されている。

治療システムの一例では、分注前にＮＯＲＳの生成を最小限に抑えるために分注装置が加圧される。

上記の例は、１つまたは複数の特定の用途における本技術の原理を例示するものであるが、当業者には、実施の形態、使用法、および詳細の多数の変更が、独創的な能力、そして技術の原則と概念から逸脱することなく可能であることが自明である。

Claims (25)

1. 患者における一酸化窒素（ＮＯ）療法に反応する局所的状態を治療する方法であって、
   薬剤格納装置を患者に適用する工程であって、前記装置は治療領域の周りに格納リザーバーを形成する、適用する工程と、
   一酸化窒素放出物質（ＮＯＲＳ）を前記格納リザーバーに導入する工程であって、前記薬剤格納装置は、前記格納リザーバー内にＮＯＲＳによって生成されたＮＯを実質的に格納するように構成される、導入する工程と、
   を有する方法。
2. 請求項１記載の方法において、前記局所的状態は、皮膚感染症である、方法。
3. 請求項２記載の方法において、前記皮膚感染症は、いぼ、伝染性軟腫症、白癬、癰、せつ、膿痂疹、ピロンジル嚢胞、スポロトリコーシス、帯状疱疹、湿疹、またはそれらの組み合わせを含むものである、方法。
4. 請求項１記載の方法において、前記局所的感染が爪の感染症である、方法。
5. 請求項４記載の方法において、前記爪の感染症は、爪真菌症、緑色爪症候群、またはそれらの組み合わせを含むものである、方法。
6. 請求項１記載の方法において、前記薬剤格納装置は、接着剤を介して適用されるものである、方法。
7. 請求項１記載の方法において、前記薬剤格納装置は、患者の身体部分の一部の周りに装置を包むことによって適用されるものである、方法。
8. 請求項７記載の方法において、前記身体部分が、手、足、腕、脚、胴体、指骨、陰茎、乳首、頭、首、またはそれらの組み合わせである、方法。
9. 請求項１記載の方法において、前記格納リザーバーは、約０．１ｍｌから約２０ｍｌの容積を有するものである、方法。
10. 請求項１記載の方法において、前記ＮＯＲＳは、非アクティブ状態で導入されるものである、方法。
11. 請求項１記載の方法において、前記ＮＯＲＳは、それが前記格納リザーバーに導入されるときに調製され、活性化されるものである、方法。
12. 請求項１１記載の方法において、前記ＮＯＲＳは、ゲルとして導入されるものである、方法。
13. 請求項１０記載の方法において、前記ＮＯＲＳは、格納レザーバー内で活性化されるものである、方法。
14. 請求項１記載の方法において、前記ＮＯＲＳは、約１０ｐｐｍのＮＯから約５０００ｐｐｍのＮＯを放出するように配合されるものである、方法。
15. 請求項１記載の方法において、前記ＮＯＲＳは、約３０分から約１２時間の間にわたってＮＯを放出するように調製されるものである、方法。
16. 薬剤格納装置であって、
    装置を患者に取り付けたときに一酸化窒素放出物質（ＮＯＲＳ）をその中に格納するように構成された格納リザーバーを形成する内壁を有するハウジングと、
    一酸化窒素が患者に投与されるように前記装置を前記患者に取り付けるように構成された取り付け部材と、
    を有する、装置
17. 請求項１６記載の装置において、前記格納リザーバーは、約１ｍｌから約２０ｍｌの容積を有するものである、装置。
18. 請求項１６記載の装置において、前記格納リザーバーは、前記ハウジングを通って延びる中空チャネルである、装置。
19. 請求項１６記載の装置において、前記格納リザーバーは、不活化の一酸化窒素放出溶液（ＮＯＲＳ）を含むものである装置。
20. 請求項１６記載の装置において、前記取り付け部材は、前記患者の身体部分の一部を包むように構成されたストラップを含むものである、装置。
21. 請求項２０記載の装置において、前記身体部分は指骨である、装置。
22. 請求書２２記載の装置において、前記ストラップは、指骨の周囲を包むように構成された横方向に延びる部分と、前記指骨の先端を包むように構成された先端部分とを含むものである、装置。
23. 請求項２０記載の装置において、前記ストラップの一部は、前記格納リザーバーを覆うように前記格納リザーバーを包むように構成されるものである、装置。
24. 請求項１６記載の装置において、前記取り付け部材は、前記格納装置を患者の標的治療部位に結合するように構成された接着剤層を含むものである、装置。
25. 請求項１６記載の装置において、前記格納リザーバー上に配置するように構成されたキャップをさらに備え、前記装置が前記患者に取り付けられたときに、ＮＯＲＳから患者に向かってＮＯの放出を導くものである、装置。

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