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KR20220082042A - 인플루엔자 바이러스 백신 및 이의 용도 - Google Patents

인플루엔자 바이러스 백신 및 이의 용도 Download PDF

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KR20220082042A
KR20220082042A KR1020227016049A KR20227016049A KR20220082042A KR 20220082042 A KR20220082042 A KR 20220082042A KR 1020227016049 A KR1020227016049 A KR 1020227016049A KR 20227016049 A KR20227016049 A KR 20227016049A KR 20220082042 A KR20220082042 A KR 20220082042A
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KR
South Korea
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gly
leu
amino acid
thr
lys
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020227016049A
Other languages
English (en)
Inventor
보리스 브란덴부르그
요하네스 페트루스 마리아 랑게디크
티나 릿첼
페르디난드 야코부스 밀더
맨디 안토니아 카타리나 용게닐렌
Original Assignee
얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이. filed Critical 얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이.
Publication of KR20220082042A publication Critical patent/KR20220082042A/ko
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Abstract

단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드, 단리된 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드의 제공 방법, 이를 포함하는 조성물, 이를 포함하는 백신, 및 특히 인플루엔자의 검출, 예방 및/또는 치료에서 이의 사용 방법이 본 명세서에서 제공된다.

Description

인플루엔자 바이러스 백신 및 이의 용도
연방 자금 지원 연구에 관한 진술
본 발명은 적어도 부분적으로, HHS가 수여한 계약 HHSO10020170018C에 따른 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 있어서 소정의 권리를 갖는다.
기술분야
본 발명은 의약 분야에 관한 것이다. 단리된 인플루엔자 적혈구응집소(hemagglutinin) 폴리펩티드, 적혈구응집소 폴리펩티드의 제공 방법, 이를 포함하는 조성물, 이를 포함하는 백신, 및 특히 인플루엔자의 검출, 예방 및/또는 치료에서 이의 사용 방법이 본 명세서에서 제공된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
이 출원은 파일명이 "688097.562US Sequence Lisitng"이고 생성 날짜가 2019년 9월 16일이고 크기가 468 kb인 ASCII 형식의 서열 목록으로 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-Web을 통해 제출된 서열 목록은 명세서의 일부이며, 전체가 참조로 본원에 포함된다.
인플루엔자 A 및 B 바이러스는 중증도가 준임상적 감염으로부터 사망을 야기할 수 있는 원발성 바이러스성 폐렴까지의 범위인 호흡기 질환(통상 "인플루엔자" 또는 "독감"으로 지칭)을 야기하는 주요 인간 병원체이다. WHO는 연간 인플루엔자의 유행으로 인해 약 10억 명의 감염이 발생하고, 3백만 내지 5백만 건의 중증 질환이 발생하며, 3십만 내지 5십만 명이 사망하는 것으로 추산한다. 유행성 인플루엔자의 중증도는 유행성 바이러스 균주의 발병력과 기존 면역 수준을 비롯한 여러 요인에 따라 달라진다. 1918년 가장 심각한 인플루엔자 대유행으로 전 세계적으로 4천만 명이 넘는 사망자가 발생했다. 인플루엔자 백신은 항원 소변이(antigenic drift)로 인해 항원과 관련하여 진화하기 때문에 순환하는 균주와 일치하도록 매년 제형화된다. 그럼에도 백신 효능은 최적이 아니고 백신과 순환하는 바이러스 균주 간의 항원 불일치의 경우 극적으로 낮다. 인플루엔자 바이러스 효소인 뉴라미니다제를 표적으로 하는 항바이러스제가 예방 및 치료를 위해 개발되었다. 그러나 이러한 항바이러스제의 사용은 여전히 제한적이다. 인플루엔자 퇴치를 위한 새로운 접근 방식에는 항원과 관련하여 멀리 떨어진 인플루엔자 바이러스에 대한 보호를 제공하는 보편적인 인플루엔자 바이러스 백신의 개발이 포함된다(문헌[Krammer et al., Nat. Rev. Disease Primers 4:3 (2018)]).
지난 30년 동안 2종의 별개의 인플루엔자 B 계통이 계절마다 다양한 정도로 개체군에서 공동 순환하였으며, 특정 계절의 우세한 B 계통은 예측하기 어려운 것으로 증명되어 3가 백신(TIV)에 포함할 계통의 결정을 복잡하게 만든다(문헌[Ambrose et al., Hum. Vaccin. Immunother. 8:81-8 (2012)]; US Centers for Disease Control and Prevention, “Seasonal influenza activity surveillance reports 2001-2018” www.cdc.gov/flu/weekly/pastreports.htm (accessed on July 2, 2018)]; European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe, “Annual epidemiological reports on seasonal influenza 2001-2018,” ecdc.europa.eu/en/seasonal-influenza/surveillance-and-disease-data/aer (accessed on July 2, 2018)). 백신 접종에 의한 인플루엔자 B의 효과적인 적용의 중요성은 계절성 인플루엔자의 전반적인 부담에 대한 기여로 증명된다. 미국 질병관리센터의 데이터와 여러 유럽 국가의 보고서에 따르면, 2001년과 2018년 사이에 실험실에서 확인된 총 인플루엔자 사례의 0.8 내지 82%가 인플루엔자 B였으며, 계절 평균은 25%였다(문헌[Ambrose et al., Hum. Vaccin. Immunother. 8:81-8 (2012); US Centers for Disease Control and Prevention, “Seasonal influenza activity surveillance reports 2001-2018” www.cdc.gov/flu/weekly/pastreports.htm (accessed on July 2, 2018); European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe, “Annual epidemiological reports on seasonal influenza 2001-2018,” ecdc.europa.eu/en/seasonal-influenza/surveillance-and-disease-data/aer (accessed on July 2, 2018); 문헌[Dijkstra et al., Epidemiol. Infect. 137:473-9 (2009)]; 문헌[Peltola et al., Clin. Infect. Dis. 36:299-305 (2003)]). 더욱이, 인플루엔자 B는 인플루엔자로 인한 총 이환율 및 사망률의 주요 기여자로, 이로 인한 입원율이 인플루엔자 A/H3N2와 유사하고 A/H1N1보다 더 크며(문헌[Thompson et al., JAMA 292:1333-40 (2004)]), 미국에서 모든 인플루엔자로 인한 호흡기 및 순환기 관련 사망의 15%, 소아 환자의 34%를 차지한다(문헌[Ambrose et al., Hum. Vaccin. Immunother. 8:81-8 (2012)]; 문헌[Thompson et al., JAMA 289:179-86 (2003)]). 이러한 원칙으로 인해 세계보건기구(WHO)와 미국 예방접종자문위원회(US Advisory Committee on Immunization Practices)를 비롯한 여러 보건 당국은 2종의 인플루엔자 B 항원(각 B 계통 중 하나)을 포함하는 4가 인플루엔자 백신(QIV)을 계절 예방접종 옵션 중 하나로 권장했다(문헌[Grohskopf et al., MMWR Recomm. Rep. 66:1-20 (2017)]; 문헌[Grohskopf et al., MMWR Recomm. Rep. 67:643-5 (2018)]; World Health Organization, “Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2017-2018 northern hemisphere influenza season,” www.who.int/influenza/vaccines/virus/recommendations/2018_19_north/en (accessed on July 2, 2018)).
현행의 면역화 관행은 효과적인 계절성 인플루엔자 백신의 시기 적절한 생성을 가능하게 하기 위하여, 유행하는 인플루엔자 바이러스의 조기 확인에 의존한다. 다음 계절 동안 우세적일 균주를 예측함에 있어서 내재적인 어려움과 별개로, 항바이러스 내성 및 면역 회피 또한 현행의 백신이 이환 및 사망을 예방하지 못하게 한다. 이에 더하여, 동물 병원소로부터 비롯되고, 인간 대 인간 확산을 증가시키도록 재배열된(reassorted) 고도의 발병력의 바이러스 균주에 의해 야기되는 범유행의 가능성은 세계의 보건에 대하여 상당한 현실적인 위협을 제기한다.
인플루엔자 B형 바이러스 균주는 거의 인간에서만 발견된다. 인플루엔자 B형 바이러스 균주에서의 HA의 항원 변이는 A형 균주에서 관찰되는 것보다 더 작다. B/야마가타/16/88(B/야마가타로도 지칭) 및 B/빅토리아/2/87(B/빅토리아) 계통에 의해 나타나는 바와 같이, 인플루엔자 B 바이러스의 2가지 유전자적으로 그리고 항원적으로 별개의 계통이 인간에서 유행한다(문헌[Ferguson et al., 2003]). 인플루엔자 B 바이러스에 의해 야기되는 질환의 스펙트럼은 일반적으로 인플루엔자 A 바이러스에 의해 야기되는 것보다 더 경증이지만, 입원을 필요로 하는 중증의 병이 인플루엔자 B 감염에서 여전히 빈번하게 관찰된다.
인플루엔자 바이러스를 중화시키는 항체가 주로 적혈구응집소(HA)에 대해 유도되는 것이 알려져 있다. 적혈구응집소 또는 HA는 바이러스 코트에 고정되는 삼량체 당단백질이며 이중의 기능을 갖는다: 세포 표면 수용체 시알산으로의 결합을 담당하는 기능, 및 이것이 흡수 후에 바이러스 및 엔도솜 막의 융합을 매개하여 세포의 세포질 내의 바이러스 RNA의 방출을 야기하는 기능. HA는 큰 헤드 도메인(head domain) 및 보다 작은 스템 도메인(stem domain)을 포함한다. 바이러스 막으로의 부착은 스템 도메인에 연결된 C-말단 고정(anchoring) 서열에 의해 매개된다. 단백질은 지정된 루프에서 번역 후 절단되어, 2가지 폴리펩티드, HA1 및 HA2를 생성한다(전체 서열은 HA0으로 지칭). 막 원위 헤드 영역은 주로 HA1로부터 유래하며, 막 근위 스템 영역은 주로 HA2로부터 유래된다.
계절성 인플루엔자 백신이 매년 갱신되어야 하는 이유는 바이러스의 큰 변이성 때문이다. 적혈구응집소 분자에서, 이러한 변이는 특히 항원 소변이(drift) 및 대변이(shift)가 다수의 상이한 변이체를 야기하는 헤드 도메인에서 나타난다. 이것이 또한 면역우성인 영역이기 때문에, 대부분의 중화 항체는 이러한 도메인에 대해 유도되며, 수용체 결합을 방해함으로써 작용한다. 헤드 도메인의 큰 변이 및 면역우성의 조합은 또한 특정 균주로의 감염이 다른 균주에 대한 면역성을 야기하지 않는 이유를 설명한다: 제1 감염에 의해 유도되는 항체는 일차 감염의 바이러스와 밀접하게 관련된 제한된 수의 균주만을 인식한다.
따라서, 현재 및 장래의 인플루엔자 바이러스 균주(계절성 및 유행성)에 대해 강력하고 광범위하게 보호 반응의 생성을 자극하는, 특히 인플루엔자의 효과적인 예방 및 치료를 위해 인플루엔자 B 바이러스에 대한 보호를 제공하는 보편적인 인플루엔자 바이러스 백신을 개발할 필요가 있다.
단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드, 단리된 적혈구응집소 폴리펩티드를 제공하는 방법, 이를 포함하는 조성물, 이를 포함하는 백신, 및 조성물 및 백신의 사용 방법이 본원에서 제공된다.
단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 폴리펩티드에 적어도 2개의 안정화 돌연변이를 포함하며, 여기서 안정화 돌연변이는 (a) 아미노산 위치 227 및/또는 238; 및/또는 (b) 아미노산 위치 384 및/또는 476의 치환 돌연변이를 포함하며, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 특정 구현예에서, (a) 아미노산 위치 227은 Q, N, F, I, 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나, 아미노산 위치 238은 N, Q, I 및 F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나; (b) 아미노산 위치 384는 W, F, N, Q 및 I로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나, 아미노산 위치 476은 W, F, Y, I, N, 및 Q로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다. 특정 구현예에서, (a) 아미노산 위치 227은 Q로 치환되고, 아미노산 위치 238은 I로 치환되고/거나; (b) 아미노산 위치 384는 I로 치환되고, 아미노산 위치 476은 I로 치환된다. 특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 폴리펩티드에 하나의 추가적인 안정화 돌연변이를 추가로 포함한다. 추가적인 안정화 돌연변이는 아미노산 위치 461에서의 치환이며, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 특정 구현예에서, 아미노산 위치 461은 M, L, W, Y, 및 R로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다. 특정 구현예에서, 아미노산 위치 461은 R로 치환된다. 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 예를 들어, 서열번호 19, 서열번호 35, 서열번호 39 또는 서열번호 40으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 예를 들어 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 폴리펩티드의 헤드 도메인에 적어도 하나의 추가적인 글리칸 모티프를 추가로 포함한다. 글리칸 모티프는 예를 들어 (a) 136 또는 137, (b) 141, 및 (c) 151로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 위치에 아미노(N)-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함할 수 있고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 글리칸 모티프는 예를 들어 아미노산 위치 136 및 141, 136 및 151, 137 및 141, 137 및 151, 또는 141 및 151에서 N-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 글리칸 모티프는 아미노산 위치 141 및 151에서 N-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 또는 서열번호 45로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 폴리펩티드에 수용체 결합 부위 돌연변이를 추가로 포함하거나 단독으로 포함한다. 수용체 결합 부위 돌연변이는 예를 들어 (a) 175, (b) 219, (c) 257, 및 (d) 258로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 위치의 치환을 포함할 수 있으며, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 특정 구현예에서, (a) 175는 F, W 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나; (b) 219는 F, W, Y, R 및 E로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나; (c) 257은 E, D, V, F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나; (d) 258은 E, D, V 및 F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다. 특정 구현예에서, (a) 175는 W로 치환되거나, (b) 219는 E로 치환되거나, (c) 257은 E로 치환되거나, (d) 258은 E로 치환된다. 특정 구현예에서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 55, 또는 서열번호 61로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 위치 136의 아미노산 치환을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 융합 펩티드 근위 영역(FPPR) 결실 돌연변이를 추가로 포함하거나 단독으로 포함한다. FPPR 결실 돌연변이는 예를 들어 아미노산 위치 369와 382 사이에 적어도 3개 내지 7개의 아미노산 잔기의 결실을 포함할 수 있으며, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. FPPR 결실 돌연변이는 예를 들어, Δ372~376, Δ372~378, Δ373~377, Δ373~376, Δ374~379, Δ374~376, Δ376~380, 및 Δ377~381로 구성된 군으로부터 선택된 결실을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, FPPR 결실 돌연변이는 Δ372~376 또는 Δ376~380으로부터 선택되는 결실이다. 특정 구현예에서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 62 또는 서열번호 68로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 70, 서열번호 81, 서열번호 82, 서열번호 83 또는 서열번호 84로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 폴드온(foldon) 도메인을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 아미노산 532에서 아미노산 위치 549까지의 아미노산 위치에서 시작하는 카르복시(C)-말단 절단을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 특정 구현예에서, C-말단 절단은 아미노산 위치 532, 534, 536, 539, 541, 543, 545, 547 또는 549에서 시작하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
특정 구현예에서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 아미노산 위치 362의 절단 부위에서 아미노산 치환을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 아미노산 위치 362의 절단 부위 치환은 예를 들어 Q일 수 있다.
또한, 본원에 기재된 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 암호화하는 단리된 핵산이 제공된다.
또한, 본원에 기재된 단리된 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다.
또한, 본원에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
또한, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 핵산, 및/또는 본원에 기재된 벡터 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 면역 반응의 유도가 필요한 대상체에서 인플루엔자 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 방법이 제공된다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 생산하는 방법이 제공된다. 방법은 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 생산할 수 있는 조건 하에 본원에 기재된 숙주 세포를 배양하고 세포 또는 배양물로부터 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 회수하는 단계를 포함한다.
또한, 본원에 기재된 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다. 방법은 단리된 돌연변이체 인플루엔자 폴리펩티드를 제약상 허용되는 담체와 조합하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 폴리펩티드의 다양한 구현예 및 용도는 본 발명의 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1의 A 및 B는 본 발명의 폴리펩티드의 구조 및 설계 요소를 보여준다. 도 1의 A는 본 발명의 폴리펩티드의 3차원 표현을 보여준다(인플루엔자 B HA의 엑토도메인을 나타냄; pdb ID 4NRJ, Ni et al., Virology 450-451:71-83 (2014)). 도 1의 B는 치환의 위치를 표시한 본 발명의 특정 폴리펩티드 UFV180846(서열번호 2)의 개략도를 보여준다; * N-연결 글리코실화 모티프의 도입, ￥ 융합 펩티드 근위 영역(FPPR) 결실: 잔기 372~376이 생략됨, φ 이 예에서 잔기 536 뒤에서 절단된 C-말단(넘버링은 WT HA를 나타냄; 서열번호 1).
도 2a 내지 도 2f는 폴드온 삼량체화 도메인을 함유하는 기준 야생형 FL HA B/브리즈번/60/08(UFV170090)(서열번호 3)에 대해 정규화된, 안정화 돌연변이를 갖는 EXPI-293 발현 폴리펩티드의 분석을 보여준다. 도 2a는 아미노산 치환의 위치를 구체로 표시한 단량체 HA 엑토도메인의 개략도를 보여준다. 야생형(WT) HA에 존재하는 잔기가 명시되어 있다. 도 2b는 위치 461의 다양한 아미노산 치환을 갖는 본 발명의 폴리펩티드에 대한 단클론 항체 CR9114의 AlphaLISA 결합을 보여준다. 결합은 각각의 기준 HA 서열의 상대 %로 제시되어 있다. 도 2c는 위치 227 및 236의 다양한 아미노산 치환을 갖는 본 발명의 폴리펩티드에 대한 단클론 항체 CR9114의 AlphaLISA 결합을 보여준다. 결합은 각각의 기준 HA 서열의 상대 %로 제시되어 있다. 도 2d는 위치 384 및 476의 다양한 아미노산 치환을 갖는 본 발명의 폴리펩티드에 대한 단클론 항체 CR9114의 AlphaLISA 결합을 보여준다. 결합은 각각의 기준 HA 서열의 상대 %로 제시되어 있다. 도 2e는 안정화 치환의 조합을 갖는 폴리펩티드의 AlphaLISA에 의해 결정한 발현 수준 및 CR9114 결합 및 DSF에 의해 결정한 온도 안정성을 보여준다. 결합은 각각의 기준 HA 서열의 상대 %로 제시되어 있다. 도 2f는 폴리펩티드의 SEC 프로파일을 보여준다; 점선은 폴드온 삼량체화 도메인을 포함하는 WT HA(UFV170090)를 나타낸다. 검은색 선은 폴드온 삼량체화 도메인이 있는 안정화 폴리펩티드(UFV170525(서열번호 19) 및 UFV170556(서열번호 35)) 및 폴드온 삼량체화 도메인이 없는 안정화 폴리펩티드(UFV171348(서열번호 39) 및 UFV171387(서열번호 40))를 나타낸다. 도 2b, 2c, 2d 및 2e에 있는 '-' 기호는 WT 잔기가 열 헤더에 표시된 위치에 존재함을 나타낸다. 도 2e에서, 폴드온 열의 '+' 및 '-' 기호는 각각 C-말단 폴드온 삼량체화 도메인의 존재 또는 부재를 나타낸다.
도 3의 A 및 B는 헤드 도메인에 아미노(N)-연결 글리코실화 모티프가 도입된 EXPI-293 발현 폴리펩티드의 분석을 보여준다. 도 3의 A는 점 치환의 위치를 구체로 표시한 야생형 단량체 HA의 개략도를 보여준다. 도 3의 B는 AlphaLISA에 의해 결정한 단백질 발현 수준, 삼량체 함량 및 항체 결합을 보여준다. 값은 UFV171991(서열번호 45), UFV171992(서열번호 44), 및 UFV171993(서열번호 42)에 대한 기준 폴리펩티드 UFV171990(서열번호 41); 및 UFV171472(서열번호 42)에 대한 기준 폴리펩티드 UFV170090(서열번호 3)에 대해 정규화된 값이다. '+' 기호는 특정 위치에 N-연결 글리코실화 모티브가 존재함을 나타낸다. 기호 F는 폴드온 삼량체화 도메인의 존재를 나타낸다.
도 4의 A 및 B는 수용체 결합 부위 근처에 돌연변이가 도입된 EXPI-293 발현 폴리펩티드의 분석을 보여준다. 도 4의 A는 점 치환의 위치를 구체로 표시한 단량체 HA의 개략도를 보여준다. 도 4의 B는 AlphaLISA에 의해 결정한 단백질 발현 수준, 삼량체 함량 및 항체 결합을 보여준다. 값은 기준 폴리펩티드 UFV171990(서열번호 41)에 대해 정규화된 값이다. '-' 기호는 특정 위치가 돌연변이되지 않고 WT 잔기가 존재함을 나타낸다.
도 5의 A 및 B는 융합 펩티드 근위 영역(FPPR)에 결실이 있는 EXPI-293 발현 폴리펩티드의 분석을 보여준다. 도 5의 A는 FPPR의 결실된 위치의 영역을 검은색 구체로 표시한 HA의 단량체 엑토도메인의 개략도를 보여준다. 도 5의 B는 AlphaLISA에 의해 결정한 단백질 발현 수준, 삼량체 함량 및 항체 결합을 보여준다. 값은 기준 폴리펩티드 UFV171990(서열번호 41)에 대해 정규화된 값이다.
도 6은 (UFV180454(서열번호 71)의 위치 549에서 UFV180462(서열번호 79)의 위치 532까지 단계적으로 아래로) 대안적인 C-말단 절단이 있는 가용성 삼량체 폴리펩티드 변이체를 발현하는 EXPI-293 배양 상청액의 SEC 프로파일을 보여준다; C-태그를 포함하는 폴리펩티드(검은색 선) 및 전장 기준 UFV180284(서열번호 70)(점선).
도 7a 내지 도 7e는 가용성 폴리펩티드를 발현하는 EXPI-CHO 배양 상청액의 분석 및 정제된 폴리펩티드의 시험관 내 특성화를 보여준다. 다양한 치환의 조합을 평가하였다; 헤드 도메인의 아미노(N)-연결 글리칸 모티프, 안정화 치환, 수용체 결합 부위 치환 257E 및 FPPR 결실. 도 7a는 UFV180131(서열번호 81)을 발현하는 세포의 상청액(좌측 패널) 및 정제된 UFV180131(서열번호 81)(우측 패널)의 SEC 프로파일을 보여준다. 도 7b는 OCTET에 의해 결정한 폴리펩티드의 발현 수준을 보여준다. ELISA에 의해 결정한 정제된 HA에 대한 스템(CR9114), 넥(neck)(CR8071) 및 헤드 도메인(SD84) 특이적 항체의 EC50 값. 시차 주사 형광분석에 의한 정제된 폴리펩티드의 온도 안정성. '-' 기호는 특정 위치가 돌연변이되지 않고 WT 잔기가 존재함을 나타낸다. 도 7c는 OCTET에 의해 결정한 EXPI-CHO 배양 상청액에서 발현된 구축물 UFV180846(서열번호 84)의 단백질 발현 수준, ELISA에 의해 결정한 정제된 HA에 대한 스템(CR9114), 넥(CR8071) 및 헤드 도메인(34B5 (WO2015/148806)) 특이적 항체의 EC50 값 및 시차 주사 형광분석에 의한 정제된 폴리펩티드의 온도 안정성을 보여준다. 도 7d는 빅토리아 계통(서열번호 1), 야마가타 계통(서열번호 94), 공통 서열(서열번호 95), UFV170088(서열번호 80), UFV180131(서열번호 81), UFV180137(서열번호 82), UFV180251(서열번호 83) 및 UFV180284(서열번호 )의 정렬을 보여준다. 도 7e는 빅토리아 계통(서열번호 1), 야마가타 계통(서열번호 94), 공통 서열(서열번호 95), UFV170088(서열번호 80), UFV180846(서열번호 84), UFV180847(서열번호 91); UFV180848(서열번호 92), 및 UFV180849(서열번호 93)의 정렬을 보여준다.
정의
본 발명에서 사용되는 용어의 정의가 아래에 제공된다.
본 발명에 따른 아미노산은 20개의 자연 발생(또는 '표준' 아미노산) 또는 이의 변이체, 예를 들어, D-프롤린(프롤린의 D-거울상 이성질체), 또는 자연적으로 단백질에서 관찰되지 않는 임의의 변이체, 예를 들어, 노르류신 중 임의의 것일 수 있다. 표준 아미노산은 이들의 특성을 기반으로 몇 개의 군으로 분류될 수 있다. 중요한 인자는 전하, 친수성 또는 소수성, 크기 및 기능기이다. 이들 특성은 단백질 구조 및 단백질-단백질 상호작용에 중요하다. 다른 시스테인 잔기와 공유적 이황화 결합(또는 이황화 가교)을 형성할 수 있는 시스테인, 폴리펩티드 백본에 대하여 고리를 형성하는 프롤린, 및 다른 아미노산보다 더 유연한 글리신과 같이, 일부 아미노산은 특별한 특성을 갖는다. 표 1은 표준 아미노산의 약어 및 특성을 나타낸다.
용어 "아미노산 서열 동일성"은 통상 백분율로 표현되는 정렬된 아미노산 서열의 쌍 간의 동일성 또는 유사성 정도를 말한다. 동일성 백분율은 서열 상동성 최대 백분율을 달성하기 위하여 서열을 정렬하고 필요에 따라 갭을 도입한 후에 펩티드에서의 상응하는 아미노산 잔기에 대하여 동일한(즉, 정렬 내의 주어진 위치에서의 아미노산 잔기가 동일한 잔기임) 또는 유사한(즉, 정렬 내의 주어진 위치에서의 아미노산 치환이 하기에 논의되는 바와 같은 보존적 치환임) 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율이다. 서열 동일성 및 유사성의 백분율을 포함하는 서열 상동성은 육안 검사 및 수학적 계산에 의해서와 같이 당업계에 널리 공지되어 있는 서열 정렬 기술을 사용하여 결정되거나, 또는 더욱 바람직하게는 비교는 컴퓨터 프로그램을 사용하여 서열 정보를 비교함으로써 행해진다. 예시적인 바람직한 컴퓨터 프로그램에는 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group)(GCG; 미국 위스콘신주 매디슨 소재) 위스콘신(Wisconsin) 패키지 버전 10.0 프로그램, 'GAP'(문헌[Devereux et al. (1984)])이 있다.
"보존적 치환"은 한 부류의 아미노산이 동일한 부류의 다른 아미노산으로 대체되는 것을 말한다. 특정 구현예에서, 보존적 치환은 폴리펩티드의 구조 또는 기능 또는 둘 모두를 변경시키지 않는다. 보존적 치환의 목적을 위한 아미노산의 부류는 소수성(예를 들어, Met, Ala, Val, Leu), 중성 친수성(예를 들어, Cys, Ser, Thr), 산성(예를 들어, Asp, Glu), 염기성(예를 들어, Asn, Gln, His, Lys, Arg), 형태 파괴물질(disrupter)(예를 들어, Gly, Pro) 및 방향족(예를 들어, Trp, Tyr, Phe)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "질환" 및 "장애"는 상호교환 가능하게 사용되어 대상체에서의 병태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 병태는 바이러스 감염, 특히 인플루엔자 바이러스 감염이다. 특정 구현예에서, 용어 "질환"은 세포 또는 대상체에서의 바이러스의 존재로부터 야기되거나, 또는 바이러스에 의한 세포 또는 대상체의 침습에 의해 야기되는 병리적 상태를 지칭한다. 특정 구현예에서, 병태는 대상체의 질환이며, 이의 중증도는 면역원성 조성물의 투여를 통하여 대상체에서 면역 반응을 유도함으로써 감소된다.
대상체로의 치료제의 투여와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 예방 및/또는 치료 효과(들)를 갖는 치료제의 양을 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상체로의 치료제의 투여와 관련하여, "유효량"은 인플루엔자 바이러스 감염, 이와 관련된 질환 또는 증상의 중증도의 감소 또는 개선, 예를 들어, 비제한적으로, 인플루엔자 바이러스 감염, 이와 관련된 질환 또는 증상의 기간의 감소, 인플루엔자 바이러스 감염, 이와 관련된 질환 또는 증상의 진행의 예방, 인플루엔자 바이러스 감염, 이와 관련된 질환 또는 증상의 발생 또는 발병 또는 재발의 예방, 한 대상체로부터 다른 대상체로의 인플루엔자 바이러스의 확산의 예방 또는 감소, 대상체의 입원 및/또는 입원 기간의 감소, 인플루엔자 바이러스 감염 또는 이와 관련된 질환을 지닌 대상체의 생존의 증가, 인플루엔자 바이러스 감염 또는 이와 관련된 질환의 제거, 인플루엔자 바이러스 복제의 억제 또는 감소, 인플루엔자 바이러스 역가의 감소; 및/또는 다른 치료제의 예방 또는 치료 효과(들)의 향상 및/또는 개선을 달성하기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 특정 구현예에서, 유효량은 인플루엔자 바이러스 질환으로부터의 완전한 보호를 야기하지 않으나, 미처리 대상체에 비하여 더 낮은 역가 또는 감소된 인플루엔자 바이러스 수로 이어진다. 인플루엔자 바이러스의 역가, 수 또는 전체 부하(burden)의 감소의 이익에는 중증도가 더 낮은 감염 증상, 더 적은 감염 증상 및 감염과 관련된 질환의 기간 감소가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "숙주"는 벡터, 예를 들어, 클로닝 벡터 또는 발현 벡터가 도입되는 유기체 또는 세포를 지칭하고자 한 것이다. 유기체 또는 세포는 원핵 또는 진핵일 수 있다. 바람직하게는, 숙주는 단리된 숙주 세포, 예를 들어, 배양 중인 숙주 세포를 포함한다. 용어 "숙주 세포"는 단지 세포가 본 발명의 폴리펩티드의 (과)발현을 위해 변형된 것을 의미한다. 용어 숙주가 특정 대상 유기체 또는 세포뿐 아니라 이러한 유기체 또는 세포의 자손도 지칭하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 특정 변형은 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 이후의 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 사실상 모 유기체 또는 세포와 동일하지 않을 수 있으나, 여전히 본원에서 사용되는 용어 "숙주"의 범주 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "포함되는" 또는 "포함하는"은 용어 "제한 없이"가 뒤따르는 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 용어 "감염"은 세포 또는 대상체 내의 바이러스의 증식 및/또는 존재에 의한 침습을 의미한다. 일 구현예에서, 감염은 "활성" 감염, 즉, 바이러스가 세포 또는 대상체에서 복제하고 있는 것이다. 이러한 감염은 바이러스에 의해 처음 감염된 세포, 조직 및/또는 기관으로부터 다른 세포, 조직 및/또는 기관으로의 바이러스의 확산을 특징으로 한다. 감염은 또한 잠복 감염, 즉, 바이러스가 복제하고 있지 않은 것일 수도 있다. 특정 구현예에서, 감염은 세포 또는 대상체에서의 바이러스의 존재로부터 야기되거나, 또는 바이러스에 의한 세포 또는 대상체의 침습에 의해 야기되는 병리적 상태를 지칭한다.
인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 유형인 A, B 및 C 속으로 분류된다.용어 "서브타입"은 구체적으로 보통 돌연변이로부터 야기되는 각각의 서브타입 내의 모든 개별 "균주"를 포함하며, 천연 분리주 및 인공 돌연변이체 또는 재배열체 등을 포함하여, 상이한 병원성 프로파일을 보인다. 이러한 균주는 또한 바이러스 서브타입의 다양한 "분리주"로 지칭될 수도 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "균주" 및 "분리주"는 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 인간 인플루엔자 바이러스 균주 또는 분리주에 대한 현행의 명명법은 바이러스의 유형(속), 즉, A, B 또는 C, 최초 단리의 지리학적 위치, 균주 번호 및 단리한 해를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "인플루엔자 바이러스 질환"은 세포 또는 대상체에서의 인플루엔자 바이러스, 예를 들어, 인플루엔자 A 또는 B 바이러스의 존재로부터 야기되거나, 또는 인플루엔자 바이러스에 의한 세포 또는 대상체의 침습으로부터 야기되는 병리적 상태를 지칭한다. 특정한 구현예에서, 이 용어는 인플루엔자 바이러스에 의해 야기되는 호흡기 병을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "핵산"은 DNA 분자(예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA) 또는 RNA 분자(예를 들어, mRNA) 및 뉴클레오티드 유사체를 사용하여 생성된 DNA 또는 RNA의 유사체를 포함하고자 한 것이다. 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 핵산 분자는 화학적 또는 생화학적으로 변형될 수 있거나, 또는 당업자에 의해 용이하게 인정될 바와 같이, 비 천연 또는 유도체화된 뉴클레오티드 염기를 함유할 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어, 표지, 메틸화, 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오티드의 유사체로의 치환, 뉴클레오티드 사이 변형, 예를 들어, 비 하전 연결기(예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포르아미데이트, 카르바메이트 등), 하전된 연결기(예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등), 펜덴트 부분(예를 들어, 폴리펩티드), 인터칼레이터(intercalator)(예를 들어, 아크리딘, 소랄렌 등), 킬레이터, 알킬레이터 및 변형된 연결기(예를 들어, 알파 아노머 핵산 등)를 포함한다. 핵산 서열에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 이의 상보체를 포함한다. 따라서, 특정 서열을 갖는 핵산 분자에 대한 언급은 이의 상보 서열을 지니는 이의 상보 가닥을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상보 가닥은 또한 예를 들어, 안티-센스 치료법, 혼성화 프로브 및 PCR 프라이머에 유용하다.
특정 구현예에서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 적혈구응집소에서의 아미노산의 넘버링은 야생형 인플루엔자 바이러스의 적혈구응집소에서의 아미노산의 넘버링, 예를 들어, 인플루엔자 균주 B/브리즈번/60/08(서열번호 1)의 아미노산의 넘버링에 기초한다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노산 위치 x"는 특정 야생형 인플루엔자 바이러스, 예를 들어, B/브리즈번/60/08(서열번호 1)의 적혈구응집소의 위치 x에서의 아미노산 위치에 상응하는 아미노산을 의미한다. 다른 인플루엔자 바이러스 균주 및/또는 서브타입에서의 동등한 아미노산이 다수의 서열 정렬에 의해 결정될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 출원 전체에서 사용되는 넘버링 시스템에서 1은 미성숙 적혈구응집소 단백질(서열번호 1)의 N-말단 아미노산을 의미하는 것임이 주목된다. 성숙 서열은 예를 들어, 서열번호 1의 위치 16에서 시작한다. 생성 중에 단백질의 수송을 지시하는 리더 서열(또는 신호 서열)(예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 1 내지 15에 상응)은 일반적으로, 예를 들어, 백신에서 사용되는, 최종 폴리펩티드에 존재하지 않음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 이에 따라, 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 폴리펩티드는 리더 서열이 없는 아미노산 서열을 포함하며, 즉, 아미노산 서열은 신호 서열이 없는 적혈구응집소의 아미노산 서열에 기초한다.
"폴리펩티드"는 당업자에게 공지된 바와 같이 아미드 결합에 의해 연결된 아미노산의 중합체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어는 공유적 아미드 결합에 의해 연결된 단일 폴리펩티드 사슬을 지칭할 수 있다. 이 용어는 또한 비 공유 상호작용, 예를 들어, 이온 접촉, 수소 결합, 반데르발스 접촉 및 소수성 접촉에 의해 회합된 다수의 폴리펩티드 사슬을 지칭할 수 있다. 당업자는 이 용어가 예를 들어, 번역 후 가공, 예를 들어, 신호 펩티드 절단, 이황화 결합 형성, 글리코실화(예를 들어, N-연결 및 O-연결 글리코실화), 프로테아제 절단 및 지질 변형(예를 들어, S-팔미토일화)에 의해 변형된 폴리펩티드를 포함함을 인식할 것이다.
용어 "벡터"는 제2 핵산 분자가 그것이 복제되고 일부 경우에 발현될 숙주로의 도입을 위해 삽입될 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 달리 말해서, 벡터는 벡터가 연결되어 있는 핵산 분자를 수송할 수 있다. 클로닝 벡터 및 발현 벡터는 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "벡터"로 고려된다. 벡터는 플라스미드, 코스미드, 박테리아 인공 염색체(BAC) 및 효모 인공 염색체(YAC) 및 박테리오파지 또는 식물 또는 동물(인간 포함) 바이러스로부터 유래한 벡터를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 벡터는 제안된 숙주에 의해 인식된 복제 원점을 포함하고, 발현 벡터의 경우에는 프로모터 및 숙주에 의해 인식되는 다른 조절 영역을 포함한다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주에서 자가 복제할 수 있다(예를 들어, 박테리아 복제 원점을 갖는 벡터는 박테리아에서 복제할 수 있다). 다른 벡터는 숙주로의 도입시에 숙주의 게놈으로 통합될 수 있고, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다.
바이러스에 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "야생형"은 우성이며, 자연적으로 순환하고, 전형적인 질환의 출현을 유발하는 인플루엔자 바이러스를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "글리칸 모티프" 또는 "N-연결 글리코실화 모티프"는 특정 아미노산 모티프가 글리칸 분자의 부가를 통해 글리코실화될 수 있도록 하는 폴리펩티드의 특정 아미노산 모티프를 지칭한다. N-연결 글리코실화 모티프는 NxT/S(여기서 x는 P가 아님)의 특정 아미노산 모티프를 포함한다. N-연결 글리코실화 모티프 또는 글리칸 모티프가 치환된 폴리펩티드에서, 열거된 아미노산 위치는 NxT/S 아미노산 모티프의 아스파라긴과 상관관계가 있다. 예를 들어, 아래에 기재된 폴리펩티드에서, 위치 136, 137 및 151에 대해, N 및 T가 폴리펩티드 내로 도입되었고, N은 위치 136, 137 및 151에서 도입되었고, 트레오닌은 각각 138, 139 및 153에서 도입된 반면, 위치 141에 대해, 아스파라긴(N)은 야생형 서열에 존재하였고, 모티프는 위치 143에서 트레오닌을 도입하여 완성되었다.
상세한 설명
인플루엔자 바이러스는 세계 공중 보건에 상당한 영향을 미치며, 매년 수백만의 중증의 병의 사례, 수천의 사망 및 상당한 경제적 손실을 야기한다. 현행의 3가 및 4가의 인플루엔자 백신은 백신 균주 및 밀접하게 관련된 분리주에 대하여 강력한 중화 항체 반응을 유도하나, 드물게는 서브타입 내의 더욱 분기된 균주 또는 다른 서브타입으로 확대된다. 또한, 적절한 백신 균주의 선택은 많은 시험감염을 제시하며, 준최적의 보호를 빈번하게 야기한다. 추가로, 다음의 유행성 바이러스가 발생할 시기와 장소를 비롯하여 이의 서브타입을 예측하는 것은 현재 불가능하다.
적혈구응집소(HA)는 중화 항체의 주요 표적인 인플루엔자 바이러스 유래의 주요 외피 당단백질이다. 적혈구응집소는 유입 과정 동안 2가지 주요 기능을 갖는다. 먼저, 적혈구응집소는 시알산 수용체와의 상호작용을 통하여 표적 세포의 표면으로의 바이러스의 부착을 매개한다. 두 번째로, 바이러스의 세포내 이입 후에, 적혈구응집소는 이후에 바이러스 및 엔도솜 막의 융합을 촉발시켜, 이의 게놈을 표적 세포의 세포질로 방출시킨다. HA는 숙주 유래의 효소에 의해 절단되어, 이황화 결합에 의해 연결 유지되는 2개의 폴리펩티드를 생성하는 약 500개 아미노산의 큰 엑토도메인을 포함한다. 대다수의 N-말단 단편(HA1, 320 내지 330개 아미노산)은 바이러스-중화 항체에 의해 인식되는 대부분의 결정기 및 수용체 결합 부위를 함유하는 막-원위 구형 도메인을 형성한다. 보다 작은 C-말단 부분(HA2, 약 180개 아미노산)은 구형 도메인을 세포 또는 바이러스 막에 고정시키는 스템-유사 구조를 형성한다. HA1 폴리펩티드 사이의 서열 상동성 정도는 HA2 폴리펩티드 사이의 서열 상동성 정도보다 적다. 가장 보존된 영역은 절단 부위 근처의 서열, 특히 HA2 N-말단 아미노산이며, 이는 모든 인플루엔자 A 및 B 바이러스 서브타입 간에 보존된다. 이러한 영역의 부분은 HA 전구체 분자(HA0)에서 표면 루프로서 노출되나, HA0이 HA1 및 HA2로 절단되는 경우 접근 불가능하게 된다(문헌[Lorieau et al., Proc. Natl. Acad. Aci. USA 107:11341 (2010)]).
대부분의 중화 항체는 수용체 결합 부위를 둘러싸는 루프에 결합하며, 수용체 결합 및 부착을 방해한다. 이들 루프는 매우 가변적이기 때문에, 이들 영역을 표적화하는 대부분의 항체는 균주 특이적이어서, 현행의 백신이 이러한 제한된 균주 특이적 면역성을 유도하는 이유를 설명한다. 그러나 최근 광범위한 교차 중화능을 지닌 인플루엔자 바이러스 적혈구응집소에 대한 완전 인간 단클론 항체가 생성되었다. 기능적 및 구조적 분석에 의해, 이들 항체가 막 융합 과정을 방해하고, 인플루엔자 HA 단백질의 스템 도메인 내의 고도로 보존된 에피토프에 대해 유도되는 것이 드러났다(문헌[Throsby et al., 2008]; 문헌[Ekiert et al. 2009], WO 2008/028946, WO2010/130636, WO 2013/007770).
단리된 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드
본 발명에 따르면, 항체를 광범위하게 보호함으로써 인식을 위한 에피토프를 제시하는 새로운 단리된 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드가 설계되었다. 이들 폴리펩티드를 사용하여, 광범위한 인플루엔자 균주에 대한 보호를 유도하는 보편적 에피토프 기반의 백신을 생성할 수 있다. 폴리펩티드는 안정화되고, 그 후 고도로 가변적이고 면역우성인 부분, 즉 헤드 도메인은 글리칸 분자의 도입을 통해 차폐되고 면역감쇠된다. 헤드는 에피토프가 면역계에 의해 인식되는 것을 보호하기 위해 여러 개의 글리칸을 가질 수 있으므로, 면역 반응을 보다 보존된 넥 및 스템 도메인으로 재지시하여 광범위하게 보호하는 항체를 생성할 수 있다.
본 발명의 단리된 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드는 막 원위 헤드 도메인에 존재하는 우성 에피토프의 부재 하에, 보존된 에피토프를 면역계에 제시할 수 있다. 이를 위하여, 헤드 도메인을 구성하는 적혈구응집소 폴리펩티드의 1차 서열의 일부가 글리칸 분자로 차폐된다. 생성된 폴리펩티드 서열은 적혈구응집소 폴리펩티드의 나머지 부분의 고유 3차원 구조를 안정화시키는 특정 아미노산 치환을 도입함으로써 추가로 변형된다.
본 발명에 따르면, 단리된 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드는 상응하는 야생형 인플루엔자 바이러스 적혈구응집소 폴리펩티드, 즉, 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드가 기반으로 하는 인플루엔자 바이러스와 비교하여, 헤드 도메인, 스템 도메인에 하나 이상의 추가 돌연변이, 즉, 아미노산 치환 및/또는 글리칸 모티프 치환, 및/또는 수용체 결합 부위 치환을 포함한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 단리된 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드는 아미노산 치환, 글리칸 모티프 치환, 수용체 결합 부위 치환, 및/또는 결실 돌연변이를 포함한다. 치환 및 결실 돌연변이를 언급할 때, 치환(들) 및/또는 결실(들)에 대한 아미노산 위치(들)가 제공된다. 아미노산 위치는 본원에 제공된 바와 같은 서열번호 1의 아미노산 서열에 상응한다. 예로서, 아미노산 위치 227의 아미노산 치환은 서열번호 1의 위치 227의 리신(K)의 아미노산 치환에 상응할 것이다. 또 다른 예로서, 아미노산 위치 238의 아미노산 치환은 서열번호 1의 위치 238의 히스티딘의 아미노산 치환에 상응할 것이다. 특정 아미노산 위치 및 잔기는 특정 인플루엔자 균주의 시작 적혈구응집소 폴리펩티드 서열에 따라 달라질 수 있다. 그러나 당업자는 서열 정렬을 수행하여 상응하는 아미노산 위치 및 서열번호 1 상의 위치에 상응하는 잔기를 확인할 수 있을 것이다.
본 발명의 구현예에서, 특정 아미노산 위치의 아미노산 치환은 입체 장애 가능성, 전하 인력, 전하 반발력, 아미노산 측쇄의 공통 특성, 2차 및/또는 3차 구조 고려 사항 및/또는 각 숙주 세포에서의 사용 빈도를 포함하나 이에 한정되지 않는 인자에 기초하여 선택될 것이다. 당업자는 본 발명의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드에 대한 아미노산 치환을 설계할 때 고려해야 할 인자를 이해할 것이다.
본 발명의 특정 양태에서, 폴리펩티드에 적어도 2개의 안정화 돌연변이를 포함하는 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드가 본원에서 제공되며, 여기서 안정화 돌연변이는 (a) 아미노산 위치 227 및/또는 238; 및/또는 (b) 아미노산 위치 384 및/또는 476의 치환 돌연변이를 포함하며, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 특정 구현예에서, (a) 아미노산 위치 227은 Q, N, F, I, 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나, 아미노산 위치 238은 N, Q, I 및 F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나; (b) 아미노산 위치 384는 W, F, N, Q 및 I로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나, 아미노산 위치 476은 W, F, Y, I, N, 및 Q로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다. 특정 구현예에서, (a) 아미노산 위치 227은 Q로 치환되고, 아미노산 위치 238은 I로 치환되고/거나; (b) 아미노산 위치 384는 I로 치환되고, 아미노산 위치 476은 I로 치환된다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 폴리펩티드에 하나의 추가적인 안정화 돌연변이를 추가로 포함한다. 추가적인 안정화 돌연변이는 아미노산 위치 461에서의 치환이며, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 특정 구현예에서, 아미노산 위치 461은 M, L, W, Y, 및 R로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다. 특정 구현예에서, 아미노산 위치 461은 R로 치환된다.
단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 예를 들어, 서열번호 19, 서열번호 35, 서열번호 39 또는 서열번호 40으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 예를 들어 서열번호 8 또는 서열번호 108의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 폴리펩티드의 헤드 도메인에 적어도 하나의 추가적인 글리칸 모티프를 추가로 포함한다. 글리칸 모티프는 예를 들어 (a) 136 또는 137, (b) 141, 및 (c) 151로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 위치에 아미노(N)-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함할 수 있고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 글리칸 모티프는 예를 들어 아미노산 위치 136 및 141, 136 및 151, 137 및 141, 137 및 151, 또는 141 및 151에서 N-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 글리칸 모티프는 아미노산 위치 141 및 151에서 N-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 또는 서열번호 45로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 특정 양태에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 폴리펩티드에 수용체 결합 부위 돌연변이를 추가로 포함하거나 단독으로 포함한다. 수용체 결합 부위 돌연변이는 예를 들어 (a) 175, (b) 219, (c) 257, 및 (d) 258로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 위치의 치환을 포함할 수 있으며, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 특정 구현예에서, (a) 175는 F, W 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나; (b) 219는 F, W, Y, R 및 E로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나; (c) 257은 E, D, V, F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나; (d) 258은 E, D, V 및 F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다. 특정 구현예에서, (a) 175는 W로 치환되거나, (b) 219는 E로 치환되거나, (c) 257은 E로 치환되거나, (d) 258은 E로 치환된다. 특정 구현예에서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 55, 또는 서열번호 61로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 위치 136의 아미노산 치환을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
본 발명의 특정 양태에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 융합 펩티드 근위 영역(FPPR) 결실 돌연변이를 추가로 포함하거나 단독으로 포함한다. FPPR 결실 돌연변이는 예를 들어 아미노산 위치 369와 382 사이에 적어도 3개 내지 7개의 아미노산 잔기의 결실을 포함할 수 있으며, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. FPPR 결실 돌연변이는 예를 들어, Δ372~376, Δ372~378, Δ373~377, Δ373~376, Δ374~379, Δ374~376, Δ376~380, 및 Δ377~381로 구성된 군으로부터 선택된 결실을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, FPPR 결실 돌연변이는 Δ372~376 또는 Δ376~380으로부터 선택되는 결실이다. 특정 구현예에서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 62 또는 서열번호 68로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 70, 서열번호 81, 서열번호 82, 서열번호 83 또는 서열번호 84로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 아미노산 위치 362의 절단 부위에서 아미노산 치환을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 아미노산 위치 362의 절단 부위 치환은 예를 들어 Q일 수 있다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 인플루엔자 B 바이러스의 적혈구응집소로부터 유래된다. 특히, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 B/야마가타 계통(B/야마가타/16/88에 의해 대표됨) 또는 B/빅토리아 계통(B/빅토리아/2/87에 의해 대표됨)으로부터의 인플루엔자 B 바이러스의 적혈구응집소로부터 유래될 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 B/브리즈번/60/08, B/아이오와/06/2017, 또는 B/리(Lee)/40으로부터 유래된다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 이종 삼량체화 도메인(예를 들어, 폴드온)을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 아미노산 532에서 아미노산 위치 549까지의 아미노산 위치에서 시작하는 카르복시(C)-말단 절단을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다. 특정 구현예에서, C-말단 절단은 아미노산 위치 532, 534, 536, 539, 541, 543, 545, 547 또는 549에서 시작하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
인플루엔자 적혈구응집소(HA)는 그의 고유 형태가 세포 또는 바이러스 막 상에 삼량체로서 존재한다. 특정 구현예에서, 세포내 및 막횡단 서열을 제거하여, 세포에서의 발현 후에 분비되는(가용성) 폴리펩티드가 생성되게 한다. HA를 발현하고, 그의 분비된 엑토도메인을 정제하기 위한 방법이 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[Dopheide et al 2009]; 문헌[Ekiert et al 2009, 2011]; 문헌[Stevens et al 2004, 2006]; 문헌[Wilson et al 1981] 참조). 당업자는 이들 방법이 또한 분비된(가용성) 폴리펩티드의 발현을 달성하기 위하여 본 발명의 단리된 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드에 직접 적용될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 이들 폴리펩티드는 또한 본 발명에 포함된다.
선택적으로, his-태그 서열(HHHHHH(서열번호 85) 또는 HHHHHHH(서열번호 86))이 정제 목적을 위하여, 선택적으로 링커를 통해 연결되는, (선택적으로 절단된) 단리된 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드에 연결될 수 있다. 선택적으로, 링커는 단백질 가수분해 절단 부위를 함유하여, 정제 후에 his-태그를 효소에 의해 제거할 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 선택적으로 링커를 통해 연결되는, 단리된 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드의 C-말단에 삼량체 구조를 형성하는 것으로 알려져 있는 서열, 즉, GYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFL(서열번호 87)을 도입함으로써 추가로 안정화된다. 따라서, 특정 구현예에서, 단리된 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드의 C-말단 부분은 선택적으로 링커를 통해 연결되는 아미노산 서열 GYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFL(서열번호 87)에 의해 교체되었다. 링커는 당업자에게 널리 알려져 있는 프로토콜에 따라 이후의 처리를 위한 절단 부위를 포함할 수 있다. 가용성 형태의 정제를 용이하게 하기 위하여, 선택적으로 짧은 링커를 통해 연결되는, 태그 서열, 예를 들어, 히스티딘 태그(HHHHHH(서열번호 85) 또는 HHHHHHH(서열번호 86)) 또는 FLAG 태그(DYKDDDDK)(서열번호 88) 또는 이들의 조합이 부가될 수 있다. 링커는 선택적으로 당업자에게 널리 알려져 있는 프로토콜에 따라 이후의 처리를 위한 단백질 가수분해 절단 부위(의 부분), 예를 들어, IEGR(서열번호 89)(인자 X) 또는 LVPRGS(서열번호 90)(트롬빈)를 포함할 수 있다. 처리된 단백질도 본 발명에 포함된다.
돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 아래에 기재된 기술을 포함한, 당업자에게 적합한 것으로 여겨지는 임의의 기술에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 면역원성 폴리펩티드는 당해 분야에 공지되어 있는 표준 방법에 의해 DNA 서열로서 합성되고, 적합한 제한 효소와 당해 분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 클로닝되고, 이후에 시험관 내 또는 생체 내에서 발현될 수 있다. 따라서, 본 발명은 전술한 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 핵산 분자는 벡터, 예를 들어 플라스미드의 일부이다. 이러한 벡터는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 용이하게 조작될 수 있고, 예를 들어, 원핵 및/또는 진핵 세포에서 복제될 수 있도록 설계될 수 있다. 또한, 많은 벡터는 진핵 세포의 형질전환을 위해 직접적으로 또는 그것으로부터 분리된 요망되는 단편의 형태로 사용될 수 있으며, 전체 또는 일부가 이러한 세포의 게놈 내로 통합되어, 이들의 게놈에 요망되는 핵산을 포함하는 안정적인 숙주 세포가 초래될 것이다. 사용되는 벡터는 DNA 클로닝에 적합하고 관심 핵산의 전사에 사용될 수 있는 임의의 벡터일 수 있다. 숙주 세포가 사용되는 경우, 벡터는 통합 벡터인 것이 바람직하다. 대안적으로, 벡터는 에피솜 복제 벡터일 수 있다.
당업자라면 적합한 발현 벡터를 선택하고, 기능적 방식으로 본 발명의 핵산 서열을 삽입할 수 있다. 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열의 발현을 수득하기 위하여, 발현을 추진할 수 있는 서열을 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열에 기능적으로 연결하여, 발현 가능한 형식으로 단백질 또는 폴리펩티드를 암호화하는 재조합 핵산 분자가 초래될 수 있는 것이 당업자에게 널리 공지되어 있다. 일반적으로, 프로모터 서열은 발현되어야 하는 서열의 업스트림에 배치된다. 많은 발현 벡터, 예를 들어, 인비트로겐(Invitrogen)의 pcDNA 및 pEF 벡터 시리즈, 비디 사이언스즈(BD Sciences)로부터의 pMSCV 및 pTK-Hyg, 스트라타진(Stratagene)으로부터의 pCMV-Script 등이 당업계에서 이용 가능하며, 이는 적합한 프로모터 및/또는 전사 터미네이터 서열, 폴리A 서열 등을 수득하기 위해 사용될 수 있다. 대상 폴리펩티드를 암호화하는 서열이 암호화된 폴리펩티드의 전사 및 번역을 관리하는 서열에 관하여 적절하게 삽입되는 경우, 생성된 발현 카세트는 발현으로 지칭되는 대상 폴리펩티드의 생성에 유용하다. 발현을 추진하는 서열은 프로모터, 인핸서 등, 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 이들은 숙주 세포에서 기능할 수 있어서, 이에 의해 이들에 기능적으로 연결된 핵산 서열의 발현을 추진할 것이다. 당업자라면 숙주 세포에서 유전자의 발현을 얻기 위해 다양한 프로모터가 사용될 수 있음을 알고 있다. 프로모터는 구성적 프로모터이거나 조절될 수 있고, 바이러스, 원핵 또는 진핵 공급원을 포함하는 다양한 공급원으로부터 얻어지거나 인공적으로 설계될 수 있다. 관심 핵산의 발현은 천연 프로모터 또는 이의 유도체로부터, 또는 전적으로 이종인 프로모터로부터 이루어질 수 있다(문헌[Kaufman, 2000]). 진핵 세포에서의 발현을 위해 널리 공지되어 있고 많이 사용되는 일부 프로모터는 바이러스, 예를 들어, 아데노바이러스로부터 유래한 프로모터, 예를 들어, E1A 프로모터, 사이토메갈로바이러스(CMV)로부터 유래한 프로모터, 예를 들어, CMV 즉시 조기(immediate early, IE) 프로모터(본 명세서에서 CMV 프로모터로 지칭)(예를 들어, Invitrogen의 pcDNA로부터 수득 가능), 시미안 바이러스(Simian 바이러스) 40(SV40)으로부터 유래한 프로모터(문헌[Das et al, 1985]) 등을 포함한다. 적합한 프로모터, 예를 들어, 메탈로티오네인(MT) 프로모터, 연장 인자 1α(EF-1α) 프로모터(문헌[Gill et al., 2001]), 유비퀴틴 C 또는 UB6 프로모터(문헌[Gill et al., 2001]), 액틴 프로모터, 면역글로불린 프로모터, 열 충격 프로모터 등은 또한 진핵 세포로부터 유래할 수도 있다. 프로모터 기능 및 프로모터 강도에 대한 시험은 당업자에게 통상적인 사항이며, 일반적으로 예를 들어, 프로모터 서열 뒤의 시험 유전자, 예를 들어, lacZ, 루시퍼라제, GFP 등의 클로닝과 시험 유전자의 발현에 대한 시험을 포함할 수 있다. 물론, 프로모터를 그 안의 서열의 결실, 부가, 돌연변이에 의해 변경하고, 기능성에 대해 시험하여, 새로운, 약화된 또는 개선된 프로모터 서열을 찾을 수 있다. 본 발명에 따르면, 선택 진핵 세포에서 높은 전사 수준을 제공하는 강력한 프로모터가 바람직하다.
구축물은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 진핵 세포(예를 들어, 식물, 균류, 효모 또는 동물 세포) 또는 E. 콜라이와 같은 적합한 원핵 발현 시스템 내로 형질감염될 수 있다. 일부 경우에, (예를 들어, his-, myc-, strep-, 또는 flag-태그와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는) 적합한 '태그' 서열 또는 (예를 들어, 말토스 결합 단백질 또는 글루타티온 S 전달효소와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는) 완전한 단백질이 본 발명의 서열에 부가되어 세포 또는 상청액으로부터 폴리펩티드의 정제 및/또는 확인을 허용할 수 있다. 선택적으로, 특정 단백질 가수분해 부위를 함유하는 서열을 포함시켜, 이후에 단백질 가수분해에 의해 태그를 제거할 수 있다.
정제된 폴리펩티드를 당해 분야에 공지된 분광학적 방법(예를 들어, 원편광 분광법, 푸리에 변환 적외 분광법 및 NMR 분광법 또는 X-선 결정학)에 의해 분석하여, 헬릭스 및 베타 시트와 같은 요망되는 구조의 존재를 조사할 수 있다. ELISA, Octet 및 FACS 등을 사용하여, 이전에 기재된 광범위 중화 항체(CR9114, CR8071, CR8033)로의 본 발명의 폴리펩티드의 결합을 조사할 수 있다(문헌[Dreyfus et al., Science 337(6100):1343-8 (2012)]). 따라서, 올바른 형태를 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드가 선택될 수 있다.
제약/면역원성 조성물 및 사용 방법
본 발명은 추가로 치료적 유효량의 본 발명의 폴리펩티드 및/또는 핵산 중 적어도 하나를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 면역원성 조성물은 바람직하게는 제약상 허용되는 담체를 더 포함한다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "제약상 허용되는"은 담체가, 사용되는 투여량 및 농도에서, 이들이 투여되는 대상체에게 원치 않는 또는 유해한 효과를 야기하지 않을 것을 의미한다. 이러한 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 당해 분야에 잘 알려져 있다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company [1990]]; 문헌[Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, S. Frokjaer and L. Hovgaard, Eds., Taylor & Francis [2000]]; 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press [2000]] 참조). 용어 "담체"는 조성물과 함께 투여되는 희석제, 보강제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 염수 용액 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액이 특히 주사 가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 정확한 제형은 투여 방식을 따라야 한다. 폴리펩티드 및/또는 핵산 분자는 바람직하게는 멸균 용액으로서 제형화되고 투여된다. 멸균 용액은 멸균 여과에 의해 또는 당해 분야에 공지된 다른 방법에 의해 제조된다. 이어서, 용액은 동결건조되거나 약제 투여 용기에 충전될 수 있다. 용액의 pH는 일반적으로 pH 3.0 내지 9.5, 예를 들어, pH 5.0 내지 7.5의 범위이다.
본 발명은 또한 인플루엔자 HA 단백질에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한 전술한 바와 같은 인플루엔자 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 벡터에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것으로, 방법은 전술한 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 대상체는 바람직하게는 감염성 질환-유발 물질, 특히 인플루엔자 바이러스에 감염될 수 있거나, 다르게는 면역 반응의 유도로부터 이익을 얻을 수 있는 포유류이며, 예를 들어, 이러한 대상체는 설치류, 예를 들어, 마우스, 페럿, 애완동물 또는 가축, 또는 비인간 영장류 또는 인간이다. 바람직하게, 대상체는 인간 대상체이다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 폴리펩티드, 핵산 및/또는 면역원성 조성물을 사용하여 대상체에서 인플루엔자 바이러스 적혈구응집소(HA)에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다.
작은 단백질 및/또는 핵산 분자가 언제나 강력한 면역 반응을 효과적으로 유도하는 것이 아닌 것이 널리 공지되어 있기 때문에, 보강제를 첨가함으로써 폴리펩티드 및/또는 핵산 분자의 면역원성을 증가시키는 것이 필요할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 면역원성 조성물은 보강제를 포함하거나 보강제와 병용하여 투여된다. 본원에 개시된 조성물과 병용하여 투여하기 위한 보강제는 상기 조성물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 적합한 보강제의 예에는 알루미늄 염, 예를 들어, 수산화알루미늄 및/또는 인산알루미늄; 스쿠알렌-물 에멀젼, 예를 들어, MF59를 비롯한 오일-에멀젼 조성물(또는 수중유 조성물)(예를 들어, WO 90/14837 참조); 사포닌 제형, 예를 들어, QS21 및 면역자극 복합체(ISCOMS)(예를 들어, US 5,057,540; WO 90/03184, WO 96/11711, WO 2004/004762, WO 2005/002620 참조); 예로서, 모노포스포릴 지질 A(MPL), 3-O-데아실화 MPL(3dMPL), CpG-모티프 함유 올리고뉴클레오티드, ADP-리보실화 박테리아 독소 또는 이의 돌연변이체, 예를 들어, E. 콜라이 이열성 장독소 LT, 콜레라 독소 CT, 백일해 독소 PT 또는 파상풍 톡소이드 TT, 매트릭스 M(Isconova)이 있는, 박테리아 또는 미생물 유도체가 포함된다. 또한, 공지되어 있는 면역증강 기술, 예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드를 면역 반응을 향상시키는 것으로 당해 분야에 공지되어 있는 단백질(예를 들어, 파상풍 톡소이드, CRM197, rCTB, 박테리아 플라젤린 또는 기타의 것)에 융합시키는 것, 또는 폴리펩티드를 바이로솜에 포함시키는 것, 또는 이의 조합이 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 비제한적인 다른 예는 예를 들어, 문헌[Coffman et al. (2010)]에 의해 개시된다.
일 구현예에서, 본 발명의 인플루엔자 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드는 바이러스 유사 입자(VLP) 벡터에 혼입된다. VLP는 일반적으로, 전형적으로 바이러스의 구조 단백질(들)로부터 유래하는 바이러스 폴리펩티드(들)를 포함한다. 바람직하게는 VLP는 복제할 수 없다. 특정 구현예에서, VLP는 바이러스의 완전한 게놈이 결여되거나, 바이러스의 게놈의 일부를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, VLP는 세포를 감염시킬 수 없다. 일부 구현예에서, VLP는 당업자에게 공지되어 있는 하나 이상의 바이러스(예를 들어, 바이러스 표면 당단백질) 또는 비-바이러스(예를 들어, 항체 또는 단백질) 표적화 부분을 그들의 표면 상에 발현한다.
구체적인 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 비로좀 내로 혼입된다. 본 발명에 따른 폴리펩티드를 함유하는 비로좀은 당업자에게 공지되어 있는 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 비로좀은 정제된 바이러스를 파괴하고, 게놈을 추출하고, 입자와 바이러스 단백질(예를 들어, 본원에 기재된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드) 및 지질을 다시 조립하여 바이러스 단백질을 함유하는 지질 입자를 형성함으로써 생성될 수 있다.
또한, 본 발명은 특히 백신으로 사용하기 위한 인플루엔자 HA에 대하여 대상체에서 면역 반응을 유도하기 위한, 전술한 폴리펩티드, 핵산 및/또는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 이에 따라, 인플루엔자 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드, 이러한 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 또는 본원에 기재된 이러한 핵산 또는 폴리펩티드를 포함하는 벡터를 사용하여, 인플루엔자 바이러스에 대한, 예를 들어, 인플루엔자 바이러스 적혈구응집소의 넥 또는 스템 도메인에 대한 보호 항체를 유도할 수 있다. 본 발명은 특히 인플루엔자 바이러스에 의해 야기되는 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에서 백신으로 사용하기 위한 전술한 바와 같은 폴리펩티드, 핵산 및/또는 면역원성 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 폴리펩티드는 시험관 내 또는 박테리아 및 진핵 세포를 포함하는 적합한 세포 발현 시스템에서의 합성 후에 사용되거나, 대안적으로 면역원성 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 발현시킴으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 생체 내 발현될 수 있다. 이러한 핵산 백신은 네이키드(naked) DNA, 플라스미드 또는 아데노바이러스 벡터를 비롯한 바이러스 벡터를 포함하는 임의의 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 면역원성 조성물의 투여는 표준 투여 경로를 사용하여 수행될 수 있다. 비 제한적인 예에는 비경구 투여, 예를 들어, 정맥내, 피내, 경피, 근육내, 피하 등 또는 점막 투여, 예를 들어, 비내, 구강 등이 포함된다. 당업자는 본 발명에 따른 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 면역원성 조성물을 투여하여 면역 반응을 유도할 다양한 가능성을 결정할 수 있을 것이다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 면역원성 조성물(또는 백신)은 1회를 초과하여, 즉, 소위 상동 초회감작-부스트(prime-boost) 요법으로 투여된다. 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 면역원성 조성물이 1회 넘게 투여되는 특정 구현예에서, 제2 용량의 투여는 예를 들어, 제1 용량의 투여 후 1주 이상, 제1 용량의 투여 후 2주 이상, 제1 용량의 투여 후 3주 이상, 제1 용량의 투여 후 1개월 이상, 제1 용량의 투여 후 6주 이상, 제1 용량의 투여 후 2개월 이상, 제1 용량의 투여 후 3개월 이상, 제1 용량의 투여 후 4개월 이상 등, 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 면역원성 조성물의 제1 용량의 투여 후 최대 수년의 시간 간격 후에 수행될 수 있다. 또한, 2회 초과, 예를 들어, 3회, 4회 등으로 백신을 투여하여, 제1 초회감작 투여가 1회 초과의 부스팅 투여로 이어지게 하는 것이 가능하다. 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 면역원성 조성물은 오직 1회 투여된다.
또한, 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 면역원성 조성물이 비상동 초회감작-부스트 요법에서 초회감작으로서 또는 부스트로서 투여될 수도 있다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 폴리펩티드, 핵산 및/또는 조성물을 사용하여 대상체에서 인플루엔자 바이러스 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 대상체에서 인플루엔자 바이러스 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법은 유효량의, 전술한 바와 같은 폴리펩티드, 핵산 및/또는 면역원성 조성물을 인플루엔자 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료적 유효량은 인플루엔자 바이러스에 의한 감염으로부터 야기되는 질환 또는 병태를 예방, 완화 및/또는 치료하는 데 유효한, 본원에 정의된 바와 같은 폴리펩티드, 핵산 및/또는 조성물의 양을 지칭한다. 예방은 인플루엔자 바이러스의 확산의 억제 또는 감소, 또는 인플루엔자 바이러스에 의한 감염과 관련된 증상 중 하나 이상의 발병, 발생 또는 진행의 억제 또는 감소를 포함한다. 본원에서 사용되는 개선은 가시적이거나 인지 가능한 질환 증상, 바이러스혈증, 또는 인플루엔자 감염의 임의의 다른 측정 가능한 징후의 감소를 지칭할 수 있다.
치료가 필요한 이들은 인플루엔자 바이러스 감염에 기인한 병으로 이미 고통받는 이들뿐만 아니라, 인플루엔자 바이러스 감염이 방지되어야 하는 이들을 포함한다. 따라서, 본 발명의 폴리펩티드, 핵산 및/또는 조성물은 나이브(naive) 대상체, 즉, 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환을 갖지 않거나, 인플루엔자 바이러스 감염으로 감염된 적이 없으며 현재 감염되지 않은 대상체, 또는 인플루엔자 바이러스에 이미 감염되고/거나 이에 감염된 적이 있는 대상체에게 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 예방 및/또는 치료는 인플루엔자 바이러스 감염에 민감한 환자군에서 표적화될 수 있다. 이러한 환자군은, 예를 들어 노인(예를 들어, 50세 이상, 60세 이상, 바람직하게는 65세 이상), 어린이(예를 들어, 5세 이하, 1세 이하), 입원 환자 및 항바이러스 화합물 치료를 받았으나 부적절한 항바이러스 반응을 나타낸 환자를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, 폴리펩티드, 핵산 및/또는 면역원성 조성물은 하나 이상의 다른 활성제, 예를 들어, 기존의 또는 장래의 인플루엔자 백신, 단클론 항체 및/또는 항바이러스제 및/또는 항박테리아제 및/또는 면역조절제와 병용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 하나 이상의 다른 활성제는 인플루엔자 바이러스 질환의 치료 및/또는 예방에 유리할 수 있거나 인플루엔자 바이러스 질환과 관련된 증상 또는 병태를 개선할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 다른 활성제는 진통제, 해열 약제 또는 호흡을 완화하거나 보조하는 치료제이다.
본 발명의 폴리펩티드 및/또는 핵산 분자의 투여 요법을 조정하여, 최적의 요망되는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공할 수 있다. 적합한 투여 범위는 예를 들어, 0.1 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.5 내지 15 mg/kg(체중)일 수 있다. 사용될 폴리펩티드 및/또는 핵산 분자의 정확한 용량은 예를 들어, 투여 경로 및 감염 또는 이에 의해 야기되는 질환의 중증도에 따라 달라질 것이며, 의사의 판단과 각 대상체의 환경에 따라 결정되어야 한다. 예를 들어, 유효 용량은 표적 부위, 환자의 생리학적 상태(연령, 체중, 건강 포함) 및 처치가 예방적 처치인지 치료적 처치인지에 따라 달라진다. 통상, 환자는 인간이지만, 트랜스제닉 포유류를 포함하는 비인간 포유류도 또한 치료될 수 있다. 치료 투여량을 최적으로 적정하여 안전성 및 효능을 최적화한다.
또한, 본 발명의 폴리펩티드를 사용하여, 잠재적인 치료 후보물질로서 확인된 단클론 항체의 결합을 입증할 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리펩티드는, 예를 들어 본 발명의 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체가 개체의 혈청에 존재하는지 여부를 설정하는 것에 의해, 이러한 개체의 면역 상태를 시험하기 위한 진단 기구로서 사용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 또한 환자에서 인플루엔자 감염의 존재를 검출하기 위한 시험관 내 진단 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 a) 상기 환자로부터 수득한 생물학적 시료를 본 발명에 따른 폴리펩티드와 접촉시키는 단계; 및 b) 항체-항원 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명의 폴리펩티드를 사용하여, 신규한 결합 분자를 확인하거나 기존의 결합 분자, 예를 들어, 단클론 항체 및 항바이러스제를 개선할 수 있다.
본 발명을 다음의 실시예 및 도면에서 추가로 설명한다. 실시예는 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하지 않는다.
구현예
본 발명은 또한 다음의 비제한적 구현예를 제공한다.
구현예 1은 폴리펩티드에 적어도 2개의 안정화 돌연변이를 포함하는 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 안정화 돌연변이는
a. 아미노산 위치 227 및/또는 238; 및/또는
b. 아미노산 위치 384 및/또는 476의 치환 돌연변이를 포함하며,
여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
구현예 2는 구현예 1의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서
a. 아미노산 위치 227은 Q, N, F, I, 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나, 아미노산 위치 238은 N, Q, I 및 F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나;
b. 아미노산 위치 384는 W, F, N, Q, 및 I로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나, 아미노산 위치 476은 W, F, Y, I, N 및 Q로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.
구현예 3은 구현예 2의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서
a. 아미노산 위치 227은 Q로 치환되고, 아미노산 위치 238은 I로 치환되고/거나;
b. 아미노산 위치 384는 I로 치환되고, 아미노산 위치 476은 I로 치환된다.
구현예 4는 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 폴리펩티드에 하나의 안정화 돌연변이를 추가로 포함하고, 여기서 안정화 돌연변이는 아미노산 위치 461에서의 치환이고, 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
구현예 5는 구현예 4의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 아미노산 위치 461은 M, L, W, Y, 및 R로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.
구현예 6은 구현예 5의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 아미노산 위치 461은 R로 치환된다.
구현예 7은 구현예 3의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 19, 서열번호 35, 서열번호 39, 또는 서열번호 40으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
구현예 8은 구현예 6의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
구현예 9는 구현예 1 내지 8 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 폴리펩티드의 헤드 도메인에 적어도 하나의 추가적인 글리칸 모티프를 추가로 포함한다.
구현예 10은 구현예 9의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 글리칸 모티프는
a. 136 또는 137,
b. 141, 및
c. 151로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 위치에 아미노(N)-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함하고,
여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
구현예 11은 구현예 10의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 글리칸 모티프는 아미노산 위치 136 및 141, 136 및 151, 137 및 141, 137 및 151, 또는 141 및 151에서 N-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함한다.
구현예 12는 구현예 11의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 글리칸 모티프는 아미노산 위치 141 및 151에서 N-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함한다.
구현예 13은 구현예 10의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 또는 서열번호 45로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
구현예 14는 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 폴리펩티드에 수용체 결합 부위 돌연변이를 추가로 포함한다.
구현예 15는 구현예 14의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 수용체 결합 부위 돌연변이는
a. 175,
b. 219,
c. 257, 및
d. 258로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 위치의 치환을 포함하고,
여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
구현예 16은 구현예 15의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서
a. 175는 F, W 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
b. 219는 F, W, Y, R, 및 E로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
c. 257은 E, D, V, F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
d. 258은 E, D, V, 및 F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.
구현예 17은 구현예 16의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서
a. 175는 W로 치환되거나,
b. 219는 E로 치환되거나,
c. 257은 E로 치환되거나,
d. 258은 E로 치환된다.
구현예 18은 구현예 17의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 55, 또는 서열번호 61로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
구현예 19는 구현예 14 내지 18 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 폴리펩티드는 위치 136의 아미노산 치환을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
구현예 20은 구현예 1 내지 19 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 융합 펩티드 근위 영역(FPPR) 결실 돌연변이를 추가로 포함한다.
구현예 21은 구현예 20의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 FPPR 결실 돌연변이는 아미노산 위치 369와 382 사이에 적어도 3개 내지 7개의 아미노산 잔기의 결실을 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
구현예 22는 구현예 21의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 FPPR 결실 돌연변이는 Δ372~376, Δ372~378, Δ373~377, Δ373~376, Δ374~379, Δ374~376, Δ376~380, 및 Δ377~381로 구성된 군으로부터 선택된 결실을 포함한다.
구현예 23은 구현예 22의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 FPPR 결실 돌연변이는 Δ372~376 또는 Δ376~380으로부터 선택되는 결실을 포함한다.
구현예 24는 구현예 23의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 62 또는 서열번호 68로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
구현예 25는 구현예 1 내지 24 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 70, 서열번호 81, 서열번호 82, 서열번호 83, 또는 서열번호 84로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
구현예 26은 융합 펩티드 근위 영역(FPPR) 결실 돌연변이를 포함하는 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 FPPR 결실 돌연변이는 아미노산 위치 369와 382 사이에 적어도 3개 내지 7개의 아미노산 잔기의 결실을 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
구현예 27은 구현예 26의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 FPPR 결실 돌연변이는 Δ372~376, Δ372~378, Δ373~377, Δ373~376, Δ374~379, Δ374~376, Δ376~380, 및 Δ377~381로 구성된 군으로부터 선택된 결실을 포함한다.
구현예 28은 구현예 26 또는 27의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 FPPR 결실 돌연변이는 Δ372~376 또는 Δ376~380으로부터 선택되는 결실을 포함한다.
구현예 29는 구현예 28의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 62 또는 서열번호 68로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
구현예 30은 폴리펩티드에 수용체 결합 부위 돌연변이를 포함하는 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 수용체 결합 부위 돌연변이는
a. 175,
b. 219,
c. 257, 및
d. 258로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 위치의 치환 돌연변이를 포함하고,
여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
구현예 31은 구현예 30의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서
a. 175는 F, W 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
b. 219는 F, W, Y, R, 및 E로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
c. 257은 E, D, V, F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
d. 258은 E, D, V, 및 F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환된다.
구현예 32는 구현예 31의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서
a. 175는 W로 치환되거나,
b. 219는 E로 치환되거나,
c. 257은 E로 치환되거나,
d. 258은 E로 치환된다.
구현예 33은 구현예 32의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 55, 또는 서열번호 61로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
구현예 34는 구현예 30 내지 33 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 폴리펩티드는 아미노산 위치 136의 아미노산 치환을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
구현예 35는 구현예 1 내지 17, 19 내지 23, 26 내지 28, 30 내지 32, 또는 34 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 이종 삼량체화 도메인을 포함한다.
구현예 36은 청구항 1 내지 34 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 아미노산 532에서 아미노산 위치 549까지의 아미노산 위치에서 시작하는 카르복시(C)-말단 절단을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
구현예 37은 구현예 36의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 C-말단 절단은 아미노산 위치 532, 534, 536, 539, 541, 543, 545, 547, 또는 549에서 시작한다.
구현예 38은 구현예 1 내지 37 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 아미노산 위치 362의 절단 부위에서 아미노산 치환을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응한다.
구현예 39는 구현예 38의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 아미노산 위치 362는 Q로 치환된다.
구현예 40은 구현예 1 내지 39 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 암호화하는 단리된 핵산이다.
구현예 41은 구현예 40의 단리된 핵산을 포함하는 벡터이다.
구현예 42는 구현예 41의 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.
구현예 43은 구현예 1 내지 39 중 어느 하나의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
구현예 44는 구현예 40의 단리된 핵산을 포함하는 제약 조성물이다.
구현예 45는 구현예 41의 벡터를 포함하는 제약 조성물이다.
구현예 46은 면역 반응의 유도가 필요한 대상체에서 인플루엔자 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 구현예 43 내지 45 중 어느 하나의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 47은 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 생산하는 방법으로서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 생산할 수 있는 조건 하에 구현예 42의 숙주 세포를 배양하고 세포 또는 배양물로부터 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 회수하는 단계를 포함한다.
구현예 48은 구현예 43의 제약 조성물을 생산하는 방법으로서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 폴리펩티드를 제약상 허용되는 담체와 조합하는 단계를 포함한다.
실시예
[표 1]
Figure pct00001
실시예 1: 스템 기반 폴리펩티드 - 구조 및 설계 요소.
인플루엔자 바이러스 적혈구응집소(HA0)의 엑토도메인을 나타내는 폴리펩티드의 서열에서 변경의 구조 및 위치가 도 1의 A에 제시되어 있다. UFV180846, 서열번호 2의 경우, 폴리펩티드가 고유 C-말단 막횡단 및 세포질 도메인(아미노산 550~585)을 생략한 단지 535개의 아미노산이라는 점은 주목할 만하므로, 가용성 엑토도메인으로 발현될 때, 폴리펩티드는 예를 들어, 서열번호 1의 위치 536에서 카르복시(C) 말단과 관련하여 절단되었다. 아미노산 위치의 넘버링에 대해서는, 야생형 HA B/브리즈번/60/08(서열번호 1) 넘버링이 사용되었고 신호 펩티드(잔기 1~15)를 포함하였음을 유의한다.
HA를 안정화하고, 발현을 증가시키며, 모 야생형 전장 HA와 유사한 정확한 접힘 및 삼량체화를 보장하기 위하여, 위치 227, 238, 384, 461 및 476에서 폴리펩티드에 치환을 도입하였다(도 1의 A 및 B).
광범위하게 결합하는 항체, 예를 들어 (WO2013/007770에 기재된) mAb CR9114에 대한 HA 스템 에피토프 접근성을 개선하기 위하여, 융합 근위 영역(FPPR, 아미노산 362~382)을 포함하는 가요성 루프의 길이를 특정 폴리펩티드에서 약 5개의 아미노산만큼 감소시켰다.
특정 폴리펩티드에서 HA 헤드 도메인의 용매 노출된 표면에 대한 수용체 또는 항체 결합을 막기 위하여, 보존된 수용체 결합 부위(RBS)를 치환하고/하거나(Q257E), 하나 이상의 아미노산 잔기를 치환하여 아미노(N)-연결 글리코실화 모티프(NxS/T, 그러나 x는 P가 아님, 즉, 위치 136, 141 및 151에서)를 도입하거나 대안적으로 하전된 잔기로 치환하였다(즉, 위치 136 및 257에서).
폴리펩티드는 위치 362(도 1의 B)에서 천연 일염기성 절단 부위인 아미노산 아르기닌(R)을 예를 들어, 글루타민(Q)으로 치환시킴으로써 트립신 유사 프로테아제 절단에 대해 저항성을 나타낼 수 있다. 천연의 융합 전 HA와 대조적으로, R329Q 치환을 포함하는 본 발명의 폴리펩티드는 트립신 유사 프로테아제 저항성이고, 더 이상 절단될 수 없다. HA1 및 HA2로의 절단 없이, 인플루엔자 바이러스 적혈구응집소 단백질은 융합 후 상태로의 형태 변화를 겪을 수 없으며, 후속적으로 바이러스 융합을 매개할 수 없다.
실시예 2: 안정화 돌연변이의 특성화.
설계
가용성 폴리펩티드는 인플루엔자 B형의 인플루엔자 바이러스 적혈구응집소(HA)에 해당하였다. 폴리펩티드의 접힘을 안정화하고 개선하기 위한 목적으로 다중 잔기 치환을 위치 461(도 2b), 위치 227 및 238(도 2c) 및 위치 384 및 476(도 2d)에서 테스트하였다. Expi293F 세포 배양 상청액에서 폴리펩티드의 발현 및 접힘을 평가하였다.
포유동물 세포에서의 단백질 발현
폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 합성하고(Genscript; 미국 뉴저지 주 피스카타웨이 소재), pcDNA2004 발현 벡터(향상된 CMV 프로모터가 있는 변형된 pcDNA3 플라스미드)에 클로닝하였다.
폴리펩티드는 카르복시(C)-말단 폴드온 삼량체화 도메인(UFV171348, 서열번호 39 및 UFV171387, 서열번호 40 제외) 및 스크리닝 목적 및 정제를 위한 FLAG-링커-His 태그를 함유하였다. 이들은 진핵 현탁 세포주 Expi293F에서 마이크로 규모(200 μL)로 생산되었다. 요컨대, ExpiFectamine 293 형질감염 키트(Gibco, ThermoFisher Scientific, 미국 매사추세츠 주 월섬 소재)를 사용하여 2.5x10E+06 vc/mL의 세포 밀도에서 96-하프 딥 웰 플레이트(System Duetz)에서 산업 등급의 DNA로 세포를 일시적으로 형질감염시키고, 37℃, 250 rpm, 8% CO2 및 75%의 습도에서 Expi293 발현 배지(Gibco, ThermoFisher Scientific)에서 인큐베이션하였다. 분비된 폴리펩티드를 함유하는 세포 배양 상청액을 제3일에 수확하고, 원심분리(400xg에서 10분)에 이어 여과(96웰 필터 플레이트, 0.22 μm PVDF 막, Corning; Corning, NY)에 의해 정화하였다.
배양 상청액 분석
폴리펩티드의 발현 및 접힘을 제조업체(PerkinElmer; 미국 매사추세츠주 월섬 소재)의 사용설명서에 따라 증폭 발광 근접 균질 분석(AlphaLISA, 도 2b 내지 2d)에 의해 평가하였다. 이 용액 내 및 결합 내 평형 분석은 특이적인 항체를 통한 공여체 및 수용체 비드의 폴리펩티드에 대한 성공적인 결합을 기초로 한다. 매우 근접하게 있을 때, 680 nm에서의 공여체 비드의 레이저 조사는 일중항 산소의 흐름을 생성하여, 근처의 수용체 비드에서 화학 이벤트를 유발하여, 615 nm에서의 화학발광 방출을 초래하였다. (His 태그와 결합/복합체를 이루는) 니켈 공여체 비드와 FLAG 태그에 대해 지시된 항체에 결합된 비드를 세포 배양 상청액에 동시에 첨가하여 발현-AlphaLISA 설정을 통해 발현 수준을 측정하였다. 이 발현-AlphaLISA 설정은 폴리펩티드의 접힘과 관계 없이 C-말단 FLAG-링커-His 태그를 인식하였다. 니켈 공여체 비드, 2 nM 농도의 (WO2013/007770에 기재된) 인간 IgG 항체 CR9114 및 항-인간 IgG 수용체 비드를 세포 배양 상청액에 동시에 첨가하여 결합-AlphaLISA에서 폴리펩티드의 정확한 접힘을 평가하였다. 폴리펩티드가 정확하게 접혀서 인플루엔자 바이러스 HA 특이적 IgG의 결합을 허용하는 경우에만 신호가 얻어졌다.
모든 AlphaLISA 설정에 대해, 검출 비드를 10 μg/mL 농도로 첨가하였다. 제조업체의 사용설명서에 따라 후크 효과를 피하기 위해 다양한 희석도에서 배양 상청액을 테스트하였다. EnSight™ 다중모드 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 사용하여 암소에서 실온에서 인큐베이션한 후 2시간 후에 판독을 수행하였다. 데이터를 100%로 설정된 폴드온 삼량체화 도메인 및 FLAG-링커-His 태그를 포함하는 야생형 HA B/브리즈번/60/08(서열번호 1)인 기준 구축물 UFV170090(서열번호 3)에 대해 정규화하였다.
배양 상청액에 첨가된 Sypro Orange 염료(ThermoFisher Scientific)의 형광 발광을 모니터링함으로써 폴리펩티드의 열 안정성을 시차 주사 형광측정법(DSF)에 의해 결정하였다. 온도가 25℃에서 95℃(시간당 60℃)로 점진적으로 증가하면, 폴리펩티드가 펼쳐지고 형광 염료가 노출된 소수성 잔기에 결합하여 특징적인 발광 변화를 초래한다. 용융 곡선을 ViiA7 실시간 PCR 장치(Applied BioSystems; 미국 캘리포니아 주 포스터 시티 소재)를 사용하여 측정하고, Tm50 값을 Spotfire suite(Tibco Software Inc.; 미국 캘리포니아 주 팔로 알토 소재)에 의해 계산하였다. Tm50 값은 단백질의 50%가 펼쳐지는 온도를 나타내며, 따라서 폴리펩티드의 온도 안정성에 대한 척도이다.
Expi293F 세포 배양 수확물에서 발현된 폴리펩티드의 함량을 BEH 200A 컬럼(Waters, 주입 부피 40 μL, 유속 0.35 mL/분)을 구비한 Vanquish 시스템(ThermoFisher Scientific)을 사용하여 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC)에서 분석적 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 평가하였다. 용리는 Helios 광산란 검출기(Wyatt Technologies; 미국 캘리포니아 주 골레타 소재)에 의해 모니터링하였다. SEC 프로파일을 Astra 6 소프트웨어 패키지(Wyatt Technology)로 분석하였다.
결과 및 결론
위치 461의 대부분의 대안적인 아미노산은 트립토판(UFV171702, 서열번호 6)을 제외하고는 잘 용인되어 (도 2b)의 mAb CR9114 결합이 약 40% 감소하였다. 위치 461에 아르기닌 잔기를 포함하는 폴리펩티드 UFV171741(서열번호 8)은 mAb CR9114 결합에서 약 2.8배의 증가를 나타냈다. 위치 227에서의 잔기의 치환은 테스트한 아미노산에 대한 CR9114 결합의 약 1.5배의 증가를 초래한 반면, 위치 238에서의 치환은 항체 결합에 영향을 미치지 않았다(도 2c). 이러한 위치에서 각각 글루타민과 이소류신의 조합은 CR9114 결합의 유의한 증가(약 2.5배)를 초래하였다. 위치 384에 대한 치환을 도입하자 CR9114 결합이 3 내지 4배 감소한 반면, 위치 476에서의 치환은 잘 용인되었거나 결합 수준의 완만한 증가를 초래하였다(UFV170550(서열번호 29) 및 UFV170551(서열번호 30)). 두 잔기가 모두 치환된 폴리펩티드는 두 잔기가 모두 이소류신으로 치환된 경우를 제외하고는 CR9114 결합에서 유의한 감소를 나타냈다. 이 조합(UFV170556(서열번호 35))은 CR9114 결합에서 약 2.3배의 증가를 나타냈다(도 2c). DSF에 의해 결정한 폴리펩티드의 온도 안정성은 Q227 및 I238 치환의 도입 시(UFV170525(서열번호 19) 대 UFV170090(서열번호 3) Tm50의 3.9℃의 증가를 나타낸 반면, 발현 수준은 유의하게 영향을 받지 않았다(도 2d).
온도 안정성에 대한 치환 I384 및 I476의 주목할 만한 효과는 관찰되지 않았지만(0.5℃의 감소), 이러한 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드(UFV170556(서열번호 35))는 증가된 발현 수준(약 1.4배) 및 CR9114의 결합 증가(약 2배)를 나타내었다. 폴드온 삼량체화 도메인의 제거는 또한 UFV170556(서열번호 35)에 비해 발현 수준의 증가를 가져왔지만(UFV171348(서열번호 39)), CR9114 결합의 감소가 관찰되었다. 위치 227, 238, 384 및 476에서 4개의 유리한 치환 모두의 조합은 잘 발현되고(기준에 대해 2배 증가) CR9114에 잘 결합하는(기준에 대해 약 1.7배 증가) 폴리펩티드를 생성하였다. 놀랍게도, 폴리펩티드는 매우 안정적이었고(64.7℃의 Tm50, 모 구축물보다 5.2℃ 높음), 폴드온 삼량체화 도메인의 부재 하에 가용성 삼량체 폴리펩티드로서 발현되었다(도 2f).
종합하면, 결과는 HA의 코어에 있는 4개의 잔기를 치환함으로써, 이종 삼량체화 도메인의 부재 하에 가용성 삼량체를 형성하는 폴리펩티드가 생성되었음을 보여주었고, 이는 야생형 인플루엔자 B HA의 올바르게 접혀 있고 안정적인 융합 전 형태를 나타낸다.
실시예 3 : 헤드 도메인에 부가된 N-연결 글리코실화 모티프의 특성화.
설계
다양한 위치에서 N-연결 글리코실화 모티프 NxT/S(여기서 x는 P가 아님)를 폴리펩티드의 헤드 도메인에 도입하였다. 위치 136, 137 및 151에 대해, N 및 T가 도입된 반면, 위치 141에 대해, 아스파라긴은 야생형 서열에 존재하였고, 모티프는 위치 143에서 트레오닌을 도입하여 완성되었다(도 3의 A).
배양 상청액 분석
본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 스크리닝 목적 및 정제를 위한 FLAG-링커-His 태그를 포함한 폴리펩티드를 진핵 현탁 세포주 Expi293F에서 마이크로 규모(200 μL)로 생산하였다. UFV171472(서열번호 43)는 폴드온 삼량체화 도메인을 갖고 발현되었고, 다른 폴리펩티드는 폴드온 삼량체화 도메인 없이 발현되었다.
본 발명의 폴리펩티드의 발현 및 접힘을 실시예 2에 기술된 바와 같이 AlphaLISA에 의해 평가하였다. CR8071(문헌[Dreyfus et al., Science 337(6100):1343-8 (2012)]) 및 SD84(문헌[Laursen et al., Science 362(6414):598-602 (2018)])의 결합을 각각 1.5 nM 및 2 nM의 농도에서 수행하였다. 삼량체-AlphaLISA 설정을 사용하여 배양 상청액에 존재하는 삼량체 폴리펩티드의 함량을 결정하였다. 삼량체-AlphaLISA 분석은 단량체 HA에 특이적으로 결합한 46B8C(WO2015/148806A1)와 같은 인간 IgG에 의존하였다. 다르게 표지된(비오틴 또는 DIG 표지됨) 46B8C의 1:1 혼합물을 HA에 첨가한 경우, AlphaLISA 신호는 적어도 2종의 항체의 결합을 허용하는 다량체가 존재하는 경우에만 검출되었다. 이 삼량체-AlphaLISA 설정은 이전에 바람직하게는 삼량체를 검출하고 이량체, 다량체 또는 단량체에 대해 둔감한 것으로 나타났다. 비오틴 부착 및 DIG 표지된 46B8C IgG(각각 1 nM)의 존재 하에 배양 상청액에 스트렙타비딘 공여체 비드와 항-DIG IgG 수용체 비드를 동시에 첨가하여 삼량체-AlphaLISA를 수행하였다. 폴리펩티드 UFV171991(서열번호 45), UFV171992(서열번호 44) 및 UFV171993(서열번호 42)에 대한 데이터를 안정화된 B/브리즈번/60/08 HA에 해당하는 기준 구축물 UFV171990(서열번호 41)에 대해 정규화하였다. 폴리펩티드 UFV171472(서열번호 43)의 경우, 데이터를 폴드온 삼량체화 도메인을 포함하는 야생형 HA B/브리즈번/60/08인 기준 구축물 UFV170090(서열번호 3)에 대해 정규화하였다. 기준 구축물은 100%로 설정되었다.
결과 및 결론
위치 136, 137, 141, 또는 151에서 본 발명의 폴리펩티드의 헤드 도메인에 추가적인 N-연결 글리코실화 모티프를 도입하는 것이 가능했고(도 3의 B), 발현 수준의 최소한의 감소만이 관찰되었다(UFV171472(서열번호 43)의 경우 최대 약 30%). 스템(CR9114) 및 넥(CR8071) 특이적 항체의 결합은 유지된 반면, 헤드 도메인 특이적 결합제 SD84의 예상된 감소가 관찰되었다. SD84 결합의 최고의 감소는 위치 137(UFV171472, 서열번호 43) 또는 위치 151(UFV171991, 서열번호 45)에서 N-연결 글리칸 도입을 갖는 폴리펩티드에 대해 관찰되었다. SD84의 헤드 결합은 추가적인 N-연결 글리코실화 부위가 없는 폴리펩티드에 비해 각각 40% 및 52%만큼 감소하였다.
실시예 4 : 수용체 결합 부위 변형의 특성화.
설계
천연 리간드 시알산에 대한 보존된 수용체 결합의 친화도를 감소시키고 수용체 결합 부위 내 및 주변의 헤드-결합 항체에 대한 보존된 에피토프를 변경하기 위해, 점 치환을 본원에 개시된 폴리펩티드에 도입하였다. 위치 175에서, 대안적인 소수성 잔기를 도입하는 한편, 위치 219, 257 및 258에 대해 소수성 및 하전된 잔기를 평가하였다(도 4의 A).
배양 상청액 분석
폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 스크리닝 목적을 위한 FLAG-링커-His 태그를 포함한 폴리펩티드를 진핵 현탁 세포주 Expi293F에서 마이크로 규모(200 μL)로 생산하였다. 폴리펩티드의 발현 및 접힘을 실시예 2 및 3에 기술된 바와 같이 AlphaLISA에 의해 평가하였다. 데이터를 100%로 설정된 FLAG-링커-His 태그를 포함하는 안정화된 B/브리즈번/60/08 HA를 나타내는 기준 구축물 UFV171990(서열번호 41)에 대해 정규화하였다.
결과 및 결론
기준과 비교하여, 수용체 결합 부위 근처에 또는 수용체 결합 부위 내에 변경된 잔기가 있는 모든 폴리펩티드가 감소된 발현 수준을 나타내었다(도 4의 B). 위치 219 및 258에서의 치환은 가장 적게 용인된다. UFV172072(서열번호 54) 및 UFV172064(서열번호 46)는 가장 낮게(11%) 발현된 폴리펩티드 및 가장 높게(56%) 발현된 폴리펩티드였다. 위치 175 및 257에서의 치환은 단백질 발현과 관련하여 더 잘 받아들여졌다. 폴리펩티드 UFV172073(서열번호 55), UFV172075(서열번호 57) 및 UFV172078(서열번호 60)은 최소한으로 영향을 받았고, 기준에 비해 75%, 70% 및 74%의 수준에 도달한다. 유사하게, 이들 3개의 폴리펩티드는 각각 90%, 89%, 78%로 가장 높은 삼량체 함량을 나타내었다. 나아가, 스템 결합 단클론 항체 CR9114의 결합은 보존된 반면(71~94%), 헤드 도메인 특이적 SD84의 결합은 상당히 변경되었다; UFV172073(서열번호 55)은 거의 결합되지 않은 반면(17%), UFV172075(서열번호 57)는 결합에서 급격한 증가(579%)를 나타내었다. UFV172078의 경우, 위치 175에 치환이 있는 경우(서열번호 60), SD84의 결합은 최소한으로만 영향을 받았다(74%).
전반적으로, 수용체 결합 부위 내 및 주변에서의 치환은 잘 용인되지 않았다. 257E, 257V 또는 175W 치환을 포함하는 폴리펩티드는 mAb CR9114의 발현 수준, 삼량체 함량 및 결합에서 작지만 수용 가능한 감소를 나타냈다. 이들 폴리펩티드에서 관찰된 유일한 차이점은 SD84의 결합이었다.
실시예 5 : 본 발명의 폴리펩티드에서 융합 펩티드 근위 영역(FPPR) 결실의 특성화.
설계
위치 362에서 HA0 절단 부위 다음의 구조적으로 정의되지 않은 루프의 잔기는 융합 펩티드 근위 영역(FPPR, 잔기 369~383, 도 1의 A 및 도 5의 A)으로 지칭되었다. 보존된 스템 에피토프의 HA 안정성 및 접근성을 증가시키기 위한 목적으로 3 내지 7개 잔기의 다양한 길이 및 위치의 FPPR 결실을 포함하는 폴리펩티드를 평가하였다.
배양 상청액 분석
폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 스크리닝 목적을 위한 FLAG-링커-His 태그를 포함한 폴리펩티드를 진핵 현탁 세포주 Expi293F에서 마이크로 규모(200 μL)로 생산하였다. 폴리펩티드의 발현 및 접힘을 실시예 2 및 3에 기술된 바와 같이 AlphaLISA에 의해 평가하였다. 데이터를 100%로 설정된 FLAG-링커-His 태그를 포함하는 안정화된 B/브리즈번/60/08 HA를 나타내는 기준 구축물 UFV171990(서열번호 41)에 대해 정규화하였다.
결과 및 결론
FPPR의 부분 결실은 단백질 발현 수준을 현저하게 변화시키지 않았다(83~110%, 도 5의 B). 2개의 폴리펩티드, UFV172680(서열번호 63) 및 UFV172683(서열번호 65)에 대해, 삼량체 형성의 약 2배의 감소가 관찰된 반면, 다른 모든 폴리펩티드는 기준과 비교하여 유사한 삼량체 함량을 보여주었다. 스템 특이적 mAb CR9114의 결합에 대해 더 큰 차이가 관찰되었다. 기준과 비교하여 24%의 CR9114 결합으로, UFV172690(서열번호 69)은 가장 낮은 결합을 나타내었고, 이는 위치 380 너머의 결실이 잘 용인되지 않음을 시사하였다. UFV172680(서열번호 63), UFV172683(서열번호 65) 및 UFV172691(서열번호 68)은 또한 기준과 비교하여 각각 55%, 66% 및 74%로 감소된 CR9114 결합을 나타냈다. 넥 특이적 mAb CR8071의 결합은 최소한으로만 영향을 받았고, 상대적 결합은 기준과 비교하여 67% 내지 104%의 범위 내에 있었다. 헤드 도메인 특이적 SD84의 결합은 결합에서 더 큰 확산을 나타내었다; UFV172683(서열번호 65)은 7개 아미노산의 결실, 가장 낮은 결합(43%)을 보여주었고, UFV172686(서열번호 66)은 가장 높은 결합(167%)을 나타내었다.
전반적으로, FPPR의 부분 결실은 잘 용인되었다; 이 고도로 보존된 루프의 최대 7개의 아미노산이 제거되더라도, 발현 수준, 삼량체 형성 및 정확한 접힘은 유지되거나 또는 최소한의 감소를 보여주었다. 아마도 보존된 HA 스템 에피토프에 너무 가까웠던 위치 381에 결실이 도달할 때 CR9114의 접힘이 분명히 손상되었다. 폴리펩티드 UFV172680(서열번호 63) 및 UFV172683(서열번호 65)은 모든 평가된 항체에 대해 감소된 결합을 보여주었다.
실시예 6 : C-말단에서의 대안적인 절단
설계
적혈구응집소는 바이러스 막에 매립된 단백질의 C-말단 부분이 있는, 바이러스 입자 및 감염된 세포의 표면에 위치한 막 단백질이다. 폴리펩티드의 가용성 버전을 위하여, 막횡단 도메인(TM)의 처음에서 절단에 의해 막횡단 도메인을 결실시켰다. 추가로, 안정화된 HA B/브리즈번/60/08 기준 폴리펩티드 UFV180284(서열번호 70)에서 대안적인 절단 위치를 평가하였다. 기준 폴리펩티드가 폴드온 삼량체화 도메인 없이 C-태그를 포함하여 발현된 반면, 대안적인 C-말단 절단이 있는 변이체는 태그가 없는 가용성 삼량체 폴리펩티드로 발현되었다(표 2).
[표 2]
Figure pct00002
배양 상청액 분석
실시예 2 및 4에 기재된 바와 같이 표 2에 열거된 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 합성하고 EXPI-293 세포 배양물에서 발현시켰다. 실시예 2에 기재된 바와 같이 HPLC를 사용하여 분석적 SEC에 의해 수확된 배양 상청액을 발현된 삼량체 폴리펩티드의 존재에 대해 분석하였다.
결과 및 결론
SEC에 의한 배양 상청액의 분석은 폴리펩티드의 삼량체 형태에 상응하는 테스트한 모든 구축물에 대해 하나의 주요 피크(약 6.5분의 체류 시간)를 나타내었다(도 6). 삼량체 폴리펩티드의 발현 수준에 대한 대안적인 C-말단 절단의 최소한의 효과가 관찰되었다; UFV180461(서열번호 78) 및 UFV180462(서열번호 79)에 대해 삼량체 피크 높이의 약간의 감소만이 관찰되었는데, 이는 기준 UFV180284(서열번호 70)와 비교하여 피크 높이의 약 20%였다. 또한, 크기 배제 컬럼에서 체류 시간의 점진적인 증가가 관찰되었는데, 이는 C-말단의 단계적 절단 시 폴리펩티드 삼량체 크기의 감소와 상관관계가 있었다. 체류 시간의 변화는 위치 533 및/또는 546에서 추정되는 두 개의 N-연결 글리코실화 아스파라긴의 제거에 의해 증진되었을 것이다.
요컨대, 본 발명의 폴리펩티드의 잔기 533과 549 사이의 C-말단 절단은 잘 용인되었고, 삼량체 인플루엔자 B HA의 발현 수준에 대한 미미한 영향만이 관찰되었다.
실시예 7: 본 발명의 삼량체 폴리펩티드의 발현, 정제 및 시험관 내 특성화.
설계
추가적인 N-연결 글리코실화 모티프, 수용체 결합 부위(RBS) 치환 및 융합 펩티드 근위 영역의 결실의 조합을 특성화하기 위하여, 이들을 폴드온 삼량체화 도메인 부재 하에 안정화된 HA B/브리즈번/60/08에 도입하였다. 위치 136에 N-연결 글리코실화 모티프가 도입되지 않은 폴리펩티드에서, 글루타메이트(E)를 도입하였다; UFV180137(서열번호 82), UFV180251(서열번호 83) 및 UFV180284(서열번호 84). RBS 치환(257E)을 모든 폴리펩티드에 포함시켰다. 비교를 위하여, C-말단 폴드온 삼량체화 도메인을 포함하는 WT HA B/브리즈번/60/08(UFV170088: 서열번호 80)을 사용하였다. 모든 폴리펩티드를 폴리펩티드의 C-말단에 융합된 4개 잔기 산 펩티드(E-P-E-A)인 C-태그를 포함하는 ExpiCHO 세포에서 생산하였다.
단백질의 발현 및 정제
폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 합성하고(Genscript), pcDNA2004 발현 벡터(향상된 CMV 프로모터가 있는 변형된 pcDNA3 플라스미드)에 클로닝하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라 ExpiFectamine™ 형질감염 시약(Gibco, ThermoFisher Scientific)을 사용하여 각각의 산업 등급 DNA(0.01 EU/μg 이하의 내독소 수준 및 90% 이상의 초나선 함량)의 일시적 형질감염에 의해 ExpiCHO™ 발현 배지에서 배양된 ExpiCHO 현탁 세포에서 폴리펩티드를 생산하였다. ExpiFectamine CHO 증진제 및 ExpiCHO 피드(Gibco, ThermoFisher Scientific)를 제조업체의 프로토콜에 따라 형질감염 1일 후 세포 배양물에 첨가하였다. 분비된 폴리펩티드를 함유하는 배양 상청액을 제10일에 수확하고 원심분리에 의해 정화한 다음, 0.2 μm 보틀 탑 필터(Corning)를 통해 여과하였다. 폴리펩티드를 중간 규모(약 70 mL) 및 더 큰 규모(약 350 mL)로 발현시켰다.
폴리펩티드를 2단계의 프로토콜에 의해 정제하였다. 먼저, 수확되고 정화된 배양 상청액(대규모 형질감염)을 아가로스 기반 비드(ThermoFisher Scientific)에 고정시킨 C-태그 특이적 단일 도메인 항체로 구성된 친화성 수지(Capture Select; ThermoFisher Scientific)로 패킹된 HiScale 16/20 컬럼(GE Healthcare; 미국 일리노이 주 시카고 소재)에 로딩하였다. 이 수지는 C-태그와 결합하는 단백질에 대해 매우 특이적이었다. 수확된 배양 상청액에 적용된 폴리펩티드의 양을 정제 전에 OCTET(항 C-태그)에 의해 결정하였다. C-태그된 단백질의 용리는 2 M의 MgCl2를 함유하는 TRIS 완충액을 사용하여 수행하였다. UV 신호(A280)에 기초하여, 용리된 분획을 모으고 Millex-GV 0.22 μm 필터 막(MilliporeSigma; 미국 매사추세츠 주 벌링턴 소재)을 통해 여과하였다. 이어서, 수집된 용리 피크를 연마 목적을 위하여, 즉, 최소량의 다량체 및 단량체 단백질을 제거하기 위하여, 전개 완충액(20 mM의 Tris 150 mM의 NaCl, pH7.8)에서 평형화된 Superdex 200 pg 26/60 컬럼(GE Healthcare)에 적용시켰다. UV 신호(A280)에 기초하여, 삼량체 분획을 모았다.
배양 상청액 및 정제 단백질 분석
세포 배양 상청액의 발현된 폴리펩티드의 수준을 제조업체(FortιBio; 미국 캘리포니아주 프레몬테 소재)의 사용설명서에 따라 OCTET 플랫폼을 이용한 바이오층 간섭법에 의해 평가하였다. 먼저, CaptureSelectTM 비오틴 항 C-태그 접합체(ThermoFisher Scientific)가 로딩된 스트렙타비딘 바이오센서(FortιBio)를 사용하여, 정제된 상동성 폴리펩티드(C-말단 C-태그를 포함하는 안정화된 HA B/브리즈번/60/08; UFV172551 서열번호 96)의 잘 정의된 기준 배치의 희석물 계열의 결합 이동을 평가하여 표준 곡선을 확립하였다. 이어서, 폴리펩티드를 함유하는 (동역학 완충액(FortιBio)에) 사전 희석된 세포 배양 상청액의 결합 이동을 측정하고, 폴리펩티드의 농도를 확립된 표준 곡선을 사용하여 계산하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) Infinity 1260 시리즈 장비(Agilent; 미국 캘리포니아 주 산타 클라라 소재)를 사용하여 크기 배제 크로마토그래피 다중 각도 광 산란(SEC-MALS) 분석에 의해 배양 상청액의 폴리펩티드 및 정제된 폴리펩티드의 삼량체 함량을 평가하였다. 각각의 정제된 폴리펩티드 중 40 μg을 TSK 겔 G3000SWxl 컬럼(Sigma-Aldrich; 미국 미주리 주 세인트루이스 소재)에 흘려주고(1 mL/분), 용리된 물질의 몰 질량을 miniDAWN Treos 다각 광산란 검출기와 Optilab T-rEx 시차 굴절계(Wyatt Technology)에 의해 측정하였다. Astra 6 소프트웨어 패키지(Wyatt Technology)에 의해 데이터를 분석하고, 분자량 계산은 굴절률 신호로부터 유도하였다.
정제된 폴리펩티드의 항원성을 ELISA에 의해 평가하였다(항체 결합의 EC50 값). 이를 위하여, 폴리펩티드를 10 nM의 농도로 코팅하고, 단클론 항체(mAb) CR9114(WO2013/007770에 기재됨), CR8071(문헌[Dreyfus et al., 337(6100):1343-8 (2012)]에 기재됨), SD84(문헌[Laursen et al., Science 362(6414):598-602 (2018)]에 기재됨), 및 34B5(WO2015/148806에 기재됨)의 희석 계열과 인큐베이션하였다. CR9114, CR8071, 및 34B5의 경우 70 nM의 시작 농도를 적용한 반면, SD84의 경우 100 nM의 시작 농도를 사용하였다. 항체 결합을 2차 항체 항-인간 Fc HRP(마우스 항 인간 IgG, Jackson ImmunoResearch; 미국 팬실베이니아 주 웨스트 그로브 소재)와의 인큐베이션에 의해 결정하였고, POD 기질의 첨가에 의해 가시화하였다. EnSight™ 다중모드 플레이트 판독기(PerkinElmer; 미국 매사추세츠 주 월섬 소재)를 사용하여 판독을 수행하였다. EC50 값을 Spotfire suite(Tibco Software Inc.; 미국 캘리포니아 주 팔로 알토 소재)를 사용하여 계산하였다.
폴리펩티드의 열 안정성을 6 μg의 폴리펩티드 용액에 첨가된 Sypro Orange 염료(ThermoFisher Scientific)의 형광 발광을 모니터링함으로써 실시예 2에 기재된 바와 같이 시차 주사 형광측정법(DSF)에 의해 배양 상청액에서 결정하였다.
결과 및 결론
SEC-MALS(도 7a, 왼쪽 패널)에 의한 조 세포 배양 상청액의 분석은 주로 가용성 삼량체 폴리펩티드의 존재를 나타내었다(약 7분의 체류 시간). 유사한 분석은 또한 2단계의 정제 프로토콜이 순수한 삼량체 폴리펩티드를 산출함을 나타내었다(도 7a, 오른쪽 패널). 또한, 삼량체 폴리펩티드는 OCTET에 의해 결정 시 높은 수준으로 발현되었다; 기준에 비해 최대 2배의 증가가 관찰되었다(도 7b). 정제된 폴리펩티드는 폴리펩티드의 스템에 대한 강한 CR9114 결합을 나타내는 ELISA 분석에 의해 명백한 바와 같이 정확하게 접혔다(더 낮은 나노몰 범위(2.6 nM 미만)에서 EC50 값을 가짐). 유사하게, EC50 값은 넥 특이적 mAb CR8071의 결합에 대해 관찰되었다. 대조적으로, 헤드-도메인 특이적 결합제 SD84에 대해서는 결합이 관찰되지 않았다. 아마도 도입된 N-연결 글리코실화 모티프가 글리코실화되고, 글리칸 모이어티에 의한 입체 장애로 인해 SD84가 결합하는 것을 방지하였다. 폴리펩티드의 50%가 펼쳐지는 온도를 DSF에 의해 결정하였다. 모든 폴리펩티드는 온도 안정적이었고, UFV180131(서열번호 81), UFV180137(서열번호 82), UFV180251(서열번호 83) 및 UFV180284(서열번호 84)에 대해 각각 68.3℃, 69.2℃, 69.4℃ 및 69.3℃의 Tm50 값을나타내었다. 기준인 폴드온 삼량체화 도메인을 포함하는 야생형 HA에 대한 Tm50 값은 약 8.6℃ 더 낮았으며, 이는 치환 및 결실의 조합이 폴리펩티드의 온도 안정성에 상당한 영향을 미쳤음을 나타낸다. 대안적인 C-말단 절단 위치를 사용하고 HA0 절단 부위를 녹아웃하면, 단백질 발현 수준이 감소하였다. 그러나 각각의 폴리펩티드는 기준과 비슷한 높은 수준으로 잘 발현되었다(도 7c). 폴리펩티드 접힘은 영향을 받지 않았고 스템 특이적 mAb CR9114 및 넥 특이적 mAb CR8071 결합에 대해 더 낮은 나노몰 범위의 EC50 값이 관찰되었다(<4.6 nM). SD84에 대해 관찰된 것과 유사하게, 헤드-도메인 특이적 mAb172498(WO2015/148806)의 결합은 관찰되지 않았다. 아마도 도입된 N-연결 글리코실화 모티프가 글리코실화되고, 글리칸 모이어티에 의한 입체 장애로 인해 mAb172498의 결합을 방지하였다. 모든 폴리펩티드는 돌연변이되지 않은 절단 부위 및 다른 절단 위치를 갖는 폴리펩티드와 비교하여 유사한 Tm50 값을 나타내었다.
요컨대, 안정화 치환 및 융합 펩티드 근위 영역 결실의 조합은 유익했고 비천연 헤드 도메인 글리칸의 부가 및 수용체 결합 부위 치환을 허용하였다. 잘 발현된 폴리펩티드를 적절하게 접힌 삼량체 폴리펩티드로서 세포 배양 상청액으로부터 정제하였고, 이는 온도 안정적이었고, 용액에서 적절한 HA 접힘 및 삼량체성의 융합 전 형태를 유지했다.
실시예 8: 다양한 서브타입에서 야생형 인플루엔자 B HA와 비교한 가용성 안정화 인플루엔자 B HA의 발현
설계
실시예 2 내지 7에 기재된 HA 폴리펩티드에 더하여, 추가로 안정화된 인플루엔자 B HA를 발현시키고, 각각의 야생형 가용성 HA 엑토도메인과 비교하였다. 따라서, 위치 227의 글루타민(Q), 위치 238의 이소류신(I), 위치 384의 이소류신(I), 위치 461의 아르기닌(R), 위치 476의 이소류신(I)을 4종의 추가적인 인플루엔자 B 균주의 HA 아미노산 서열에 도입하였다: B/리(Lee)/1940, B/야마가타/16/1988(야먀가타 계통), B/플로리다/04/2006(야마가타 계통) 및 B/아이오와/06/2017(빅토리아 계통). 모든 폴리펩티드는 B/아이오와/06/2017 유래 폴리펩티드를 제외하고 융합 펩티드 근위 영역(FPPR) 결실 돌연변이 372~376을 포함하였다. 형질감염 3일 후 Expi293F 세포 배양 상청액에서 폴리펩티드의 발현 수준을 돌연변이가 없는 각각의 WT 폴리펩티드와 비교하였다.
배양 상청액 분석
본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. His-태그를 포함하는 야생형 폴리펩티드와 스크리닝 목적 및 정제를 위한 링커-소르타제(sortase) 인식 서열-His 태그를 포함하는 안정화 폴리펩티드를 진핵 현탁 세포주 Expi293F에서 마이크로 규모(200 μL)로 생산하였다.
세포 배양 상청액의 발현된 폴리펩티드의 수준을 OCTET 플랫폼(FortιBio)을 이용한 바이오층 간섭법에 의해 평가하였다. 요컨대, 항-HIS(HIS2) 바이오센서(FortιBio)를 사용하여, 정제된 비슷한 폴리펩티드의 잘 정의된 기준 배치의 희석 계열의 결합 이동을 측정하여 표준 곡선을 확립하였다. 이어서, 본 발명의 폴리펩티드를 함유하는 (동역학 완충액(FortιBio)에) 사전 희석된 세포 배양 상청액의 결합 이동을 측정하고, 폴리펩티드의 농도를 확립된 표준 곡선을 사용하여 계산하였다.
배양 상청액에서 발현된 폴리펩티드의 존재 및 이의 4차 구조(폴리펩티드가 단량체, 삼량체 또는 다량체인지를 나타냄)는 Vanquish 시스템(ThermoFisher Scientific)을 사용하여 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC) 셋업에서 크기 배제 크로마토그래피 다중 각도 광 산란(MALS)에 의해 평가하였다. B/리/40, B/야마가타/16/1988 및 B/플로리다/04/2006 유래 폴리펩티드의 경우, BEH 200A 컬럼(물, 주입 부피 40 μL, 유속 0.35 mL/분)이 사용되었으며, B/아이오와/06/2017 유래 폴리펩티드의 경우, Unix-C 300A 컬럼(Sepax Technologies, 주입 부피 15 μL, 유속 0.1 mL/분)이 사용되었다. 용리는 Helios 광산란 검출기(Wyatt Technologies)에 의해 모니터링하였다. SEC 프로파일을 Astra 6 소프트웨어 패키지(Wyatt Technology)로 분석하였다.
결과 및 결론
실시예 2에서 관찰된 바와 같이, 상이한 균주의 야생형 HA에서 FPPR(잔기 372~376)의 결실이 있거나 없이, 위치 227에서 글루타민으로의 치환, 위치 238, 384 및 476에서 이소류신으로의 치환, 위치 461에서 아르기닌으로의 치환은 바이오층 간섭법에 의해 결정한 바와 같이 발현의 증가를 초래하였다(도 8의 A). SEC-MALS에 의한 조 세포 배양 상청액의 분석(도 8의 B) 결과, 안정화 돌연변이의 도입 시 모든 가용성 안정화 HA의 경우, 고유한 삼량체(T) 피크가 체류 시간 약 6.5분에 나타났는데, 이는 각각의 야생형 HA 엑토도메인에 대해 관찰된 삼량체 피크보다 높다(도 8의 B). 또한, 안정화된 HA 중 어느 것도 야생형 B/아이오와/06/2017 HA의 경우 6.5분에서 7분 사이의 체류 시간에 나타나는 단량체(M) 피크를 나타내지 않았다.
요약하면, 데이터는 돌연변이 227Q, 238I, 384I, 461R 및 476I의 도입이 증가된 발현 및 안정적인 가용성 삼량체 HA 폴리펩티드의 형성을 초래함을 확인시켜 준다.
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서열
서열번호 1: 전장 B/브리즈번/60/08
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서열번호 2: UFV180846
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서열번호 80: UFV170088
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서열번호 81: UFV180131
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서열번호 82: UFV180137
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서열번호 83: UFV180251
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서열번호 84: UFV180846
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서열번호 85: HIS-태그
HHHHHH
서열번호 86: HIS-태그
HHHHHHH
서열번호 87: 삼량체화 도메인
GYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFL
서열번호 88: FLAG 태그
DYKDDDDK
서열번호 89: 인자 X 단백질 가수분해 절단 부위
IEGR
서열번호 90: 트롬빈 단백질 가수분해 절단 부위
LVPRGS
서열번호 91: UFV180847
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서열번호 92: UFV180848
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서열번호 93: UFV180849
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서열번호 94: 야마가타 계통(B/플로리다/04/06)
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서열번호 95: 공통
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서열번호 96: UFV172551
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서열번호 97: UFV180846-분비
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서열번호 98: UFV180847-분비
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서열번호 99: UFV180848-분비 　
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서열번호 100: UFV180949-분비 　
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서열번호 101: UFV180567
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서열번호 102: UFV180566
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서열번호 103: UFV180565
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서열번호 104: UFV180400
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서열번호 105: UFV180571
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서열번호 106: UFV180570
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서열번호 107: UFV190909
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서열번호 108: UFV190521
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SEQUENCE LISTING <110> Janssen Vaccines & Prevention B.V. <120> Influenza Virus Vaccines and Uses Thereof <130> 688097.0562US <150> 62/915,186 <151> 2019-10-15 <160> 108 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 585 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> B/Brisbane/60/08 <400> 1 Met Lys Ala Ile Ile Val Leu Leu Met Val Val Thr Ser Asn Ala Asp 1 5 10 15 Arg Ile Cys Thr Gly Ile Thr Ser Ser Asn Ser Pro His Val Val Lys 20 25 30 Thr Ala Thr Gln Gly Glu Val Asn Val Thr Gly Val Ile Pro Leu Thr 35 40 45 Thr Thr Pro Thr Lys Ser His Phe Ala Asn Leu Lys Gly Thr Glu Thr 50 55 60 Arg Gly Lys Leu Cys Pro Lys Cys Leu Asn Cys Thr Asp Leu Asp Val 65 70 75 80 Ala Leu Gly Arg Pro Lys Cys Thr Gly Lys Ile Pro Ser Ala Arg Val 85 90 95 Ser Ile Leu His Glu Val Arg Pro Val Thr Ser Gly Cys Phe Pro Ile 100 105 110 Met His Asp Arg Thr Lys Ile Arg Gln Leu Pro Asn Leu Leu Arg Gly 115 120 125 Tyr Glu His Ile Arg Leu Ser Thr His Asn Val Ile Asn Ala Glu Asn 130 135 140 Ala Pro Gly Gly Pro Tyr Lys Ile Gly Thr 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Val Lys Thr Pro Leu Lys Leu Ala Asn Gly Thr Lys Tyr Arg 340 345 350 Pro Pro Ala Lys Leu Leu Lys Glu Arg Gly Phe Phe Gly Ala Ile Ala 355 360 365 Gly Phe Glu Gly Met Ile Ala Gly Trp Ile Gly Tyr Thr Ser His Gly 370 375 380 Ala His Gly Val Ala Val Ala Ala Asp Leu Lys Ser Thr Gln Glu Ala 385 390 395 400 Ile Asn Lys Ile Thr Lys Asn Leu Asn Ser Leu Ser Glu Leu Glu Val 405 410 415 Lys Asn Leu Gln Arg Leu Ser Gly Ala Met Asp Glu Leu His Asn Glu 420 425 430 Ile Leu Glu Leu Asp Glu Lys Val Asp Asp Leu Arg Ala Asp Thr Ile 435 440 445 Ser Ser Gln Ile Glu Leu Arg Val Leu Leu Ser Asn Glu Gly Ile Ile 450 455 460 Asn Ser Glu Asp Glu Ile Leu Leu Ala Leu Glu Arg Lys Leu Lys Lys 465 470 475 480 Met Leu Gly Pro Ser Ala Val Glu Ile Gly Asn Gly Cys Phe Glu Thr 485 490 495 Lys His Lys Cys Asn Gln Thr Cys Leu Asp Arg Ile Ala Ala Gly Thr 500 505 510 Phe Asn Ala Gly Glu Phe Ser Leu Pro Thr Phe Asp Ser Leu Asn Ile 515 520 525 Thr Ala Ser Gly Ser Leu Val Pro Ser Gly Ser Leu Pro Glu Thr Gly 530 535 540 Gly Gly Ser His His His His His His 545 550 <210> 107 <211> 540 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> UFV190909 <400> 107 Met Lys Ala Ile Ile Val Leu Leu Met Val Val Thr Ser Asn Ala Asp 1 5 10 15 Arg Ile Cys Thr Gly Ile Thr Ser Ser Asn Ser Pro His Val Val Lys 20 25 30 Thr Ala Thr Gln Gly Glu Val Asn Val Thr Gly Val Ile Pro Leu Thr 35 40 45 Thr Thr Pro Thr Lys Ser His Phe Ala Asn Leu Lys Gly Thr Glu Thr 50 55 60 Arg Gly Lys Leu Cys Pro Lys Cys Leu Asn Cys Thr Asp Leu Asp Val 65 70 75 80 Ala Leu Gly Arg Pro Lys Cys Thr Gly Lys Ile Pro Ser Ala Arg Val 85 90 95 Ser Ile Leu His Glu Val Arg Pro Val Thr Ser Gly Cys Phe Pro Ile 100 105 110 Met His Asp Arg Thr Lys Ile Arg Gln Leu Pro Asn Leu Leu Arg Gly 115 120 125 Tyr Glu His Val Arg Leu Ser Thr His Asn Val Ile Asn Ala Glu Gly 130 135 140 Ala Pro Gly Gly Pro Tyr Lys Ile Gly Thr Ser Gly Ser Cys Pro Asn 145 150 155 160 Ile Thr Asn Gly Asn Gly Phe Phe Ala Thr Met Ala Trp Ala Val Pro 165 170 175 Asp Lys Asn Lys Thr Ala Thr Asn Pro Leu Thr Ile Glu Val Pro Tyr 180 185 190 Val Cys Thr Glu Gly Glu Asp Gln Ile Thr Val Trp Gly Phe His Ser 195 200 205 Asp Asn Glu Thr Gln Met Ala Lys Leu Tyr Gly Asp Ser Lys Pro Gln 210 215 220 Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Val Thr Thr His Tyr Val Ser Gln 225 230 235 240 Ile Gly Gly Phe Pro Asn Gln Thr Glu Asp Gly Gly Leu Pro Gln Ser 245 250 255 Gly Arg Ile Val Val Asp Tyr Met Val Gln Lys Ser Gly Lys Thr Gly 260 265 270 Thr Ile Thr Tyr Gln Arg Gly Ile Leu Leu Pro Gln Lys Val Trp Cys 275 280 285 Ala Ser Gly Arg Ser Lys Val Ile Lys Gly Ser Leu Pro Leu Ile Gly 290 295 300 Glu Ala Asp Cys Leu His Glu Lys Tyr Gly Gly Leu Asn Lys Ser Lys 305 310 315 320 Pro Tyr Tyr Thr Gly Glu His Ala Lys Ala Ile Gly Asn Cys Pro Ile 325 330 335 Trp Val Lys Thr Pro Leu Lys Leu Ala Asn Gly Thr Lys Tyr Arg Pro 340 345 350 Pro Ala Lys Leu Leu Lys Glu Arg Gly Phe Phe Gly Ala Ile Ala Gly 355 360 365 Phe Leu Glu Gly Gly Trp Glu Gly Met Ile Ala Gly Trp His Gly Tyr 370 375 380 Thr Ser His Gly Ala His Gly Val Ala Val Ala Ala Asp Leu Lys Ser 385 390 395 400 Thr Gln Glu Ala Ile Asn Lys Ile Thr Lys Asn Leu Asn Ser Leu Ser 405 410 415 Glu Leu Glu Val Lys Asn Leu Gln Arg Leu Ser Gly Ala Met Asp Glu 420 425 430 Leu His Asn Glu Ile Leu Glu Leu Asp Glu Lys Val Asp Asp Leu Arg 435 440 445 Ala Asp Thr Ile Ser Ser Gln Ile Glu Leu Ala Val Leu Leu Ser Asn 450 455 460 Glu Gly Ile Ile Asn Ser Glu Asp Glu His Leu Leu Ala Leu Glu Arg 465 470 475 480 Lys Leu Lys Lys Met Leu Gly Pro Ser Ala Val Glu Ile Gly Asn Gly 485 490 495 Cys Phe Glu Thr Lys His Lys Cys Asn Gln Thr Cys Leu Asp Lys Ile 500 505 510 Ala Ala Gly Thr Phe Asp Ala Gly Glu Phe Ser Leu Pro Thr Phe Asp 515 520 525 Ser Leu Asn Ile Thr Ala His His His His His His 530 535 540 <210> 108 <211> 551 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> UFV190521 <400> 108 Met Lys Ala Ile Ile Val Leu Leu Met Val Val Thr Ser Asn Ala Asp 1 5 10 15 Arg Ile Cys Thr Gly Ile Thr Ser Ser Asn Ser Pro His Val Val Lys 20 25 30 Thr Ala Thr Gln Gly Glu Val Asn Val Thr Gly Val Ile Pro Leu Thr 35 40 45 Thr Thr Pro Thr Lys Ser His Phe Ala Asn Leu Lys Gly Thr Glu Thr 50 55 60 Arg Gly Lys Leu Cys Pro Lys Cys Leu Asn Cys Thr Asp Leu Asp Val 65 70 75 80 Ala Leu Gly Arg Pro Lys Cys Thr Gly Lys Ile Pro Ser Ala Arg Val 85 90 95 Ser Ile Leu His Glu Val Arg Pro Val Thr Ser Gly Cys Phe Pro Ile 100 105 110 Met His Asp Arg Thr Lys Ile Arg Gln Leu Pro Asn Leu Leu Arg Gly 115 120 125 Tyr Glu His Val Arg Leu Ser Thr His Asn Val Ile Asn Ala Glu Gly 130 135 140 Ala Pro Gly Gly Pro Tyr Lys Ile Gly Thr Ser Gly Ser Cys Pro Asn 145 150 155 160 Ile Thr Asn Gly Asn Gly Phe Phe Ala Thr Met Ala Trp Ala Val Pro 165 170 175 Asp Lys Asn Lys Thr Ala Thr Asn Pro Leu Thr Ile Glu Val Pro Tyr 180 185 190 Val Cys Thr Glu Gly Glu Asp Gln Ile Thr Val Trp Gly Phe His Ser 195 200 205 Asp Asn Glu Thr Gln Met Ala Lys Leu Tyr Gly Asp Ser Lys Pro Gln 210 215 220 Gln Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Val Thr Thr Ile Tyr Val Ser Gln 225 230 235 240 Ile Gly Gly Phe Pro Asn Gln Thr Glu Asp Gly Gly Leu Pro Gln Ser 245 250 255 Gly Arg Ile Val Val Asp Tyr Met Val Gln Lys Ser Gly Lys Thr Gly 260 265 270 Thr Ile Thr Tyr Gln Arg Gly Ile Leu Leu Pro Gln Lys Val Trp Cys 275 280 285 Ala Ser Gly Arg Ser Lys Val Ile Lys Gly Ser Leu Pro Leu Ile Gly 290 295 300 Glu Ala Asp Cys Leu His Glu Lys Tyr Gly Gly Leu Asn Lys Ser Lys 305 310 315 320 Pro Tyr Tyr Thr Gly Glu His Ala Lys Ala Ile Gly Asn Cys Pro Ile 325 330 335 Trp Val Lys Thr Pro Leu Lys Leu Ala Asn Gly Thr Lys Tyr Arg Pro 340 345 350 Pro Ala Lys Leu Leu Lys Glu Arg Gly Phe Phe Gly Ala Ile Ala Gly 355 360 365 Phe Leu Glu Gly Gly Trp Glu Gly Met Ile Ala Gly Trp Ile Gly Tyr 370 375 380 Thr Ser His Gly Ala His Gly Val Ala Val Ala Ala Asp Leu Lys Ser 385 390 395 400 Thr Gln Glu Ala Ile Asn Lys Ile Thr Lys Asn Leu Asn Ser Leu Ser 405 410 415 Glu Leu Glu Val Lys Asn Leu Gln Arg Leu Ser Gly Ala Met Asp Glu 420 425 430 Leu His Asn Glu Ile Leu Glu Leu Asp Glu Lys Val Asp Asp Leu Arg 435 440 445 Ala Asp Thr Ile Ser Ser Gln Ile Glu Leu Arg Val Leu Leu Ser Asn 450 455 460 Glu Gly Ile Ile Asn Ser Glu Asp Glu Ile Leu Leu Ala Leu Glu Arg 465 470 475 480 Lys Leu Lys Lys Met Leu Gly Pro Ser Ala Val Glu Ile Gly Asn Gly 485 490 495 Cys Phe Glu Thr Lys His Lys Cys Asn Gln Thr Cys Leu Asp Lys Ile 500 505 510 Ala Ala Gly Thr Phe Asp Ala Gly Glu Phe Ser Leu Pro Thr Phe Asp 515 520 525 Ser Leu Asn Ile Thr Ala Ser Gly Ser Leu Pro Glu Thr Gly Gly Gly 530 535 540 Ser His His His His His His 545 550

Claims (48)

  1. 폴리펩티드에 적어도 2개의 안정화 돌연변이를 포함하는 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 안정화 돌연변이는
    a. 아미노산 위치 227 및/또는 238; 및/또는
    b. 아미노산 위치 384 및/또는 476의 치환 돌연변이를 포함하며,
    여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  2. 제1항에 있어서,
    a. 아미노산 위치 227은 Q, N, F, I, 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나, 아미노산 위치 238은 N, Q, I 및 F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나;
    b. 아미노산 위치 384는 W, F, N, Q, 및 I로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되고/거나, 아미노산 위치 476은 W, F, Y, I, N 및 Q로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  3. 제2항에 있어서,
    a. 아미노산 위치 227은 Q로 치환되고, 아미노산 위치 238은 I로 치환되고/거나;
    b. 아미노산 위치 384는 I로 치환되고, 아미노산 위치 476은 I로 치환되는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드에 하나의 안정화 돌연변이를 추가로 포함하고, 여기서 안정화 돌연변이는 아미노산 위치 461에서의 치환이고, 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  5. 제4항에 있어서, 아미노산 위치 461은 M, L, W, Y, 및 R로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  6. 제5항에 있어서, 아미노산 위치 461은 R로 치환되는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  7. 제3항에 있어서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 19, 서열번호 35, 서열번호 39, 또는 서열번호 40으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  8. 제6항에 있어서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 8 또는 서열번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드의 헤드 도메인에 적어도 하나의 추가적인 글리칸 모티프를 추가로 포함하는 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  10. 제9항에 있어서, 글리칸 모티프는
    a. 136 또는 137,
    b. 141, 및
    c. 151로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 위치에 아미노(N)-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함하고,
    여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  11. 제10항에 있어서, 글리칸 모티프는 아미노산 위치 136 및 141, 136 및 151, 137 및 141, 137 및 151, 또는 141 및 151에서 N-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  12. 제11항에 있어서, 글리칸 모티프는 아미노산 위치 141 및 151에서 N-연결 글리코실화 모티프의 치환을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  13. 제10항에 있어서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 또는 서열번호 45로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드에 수용체 결합 부위 돌연변이를 추가로 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  15. 제14항에 있어서, 수용체 결합 부위 돌연변이는
    a. 175,
    b. 219,
    c. 257, 및
    d. 258로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 위치의 치환을 포함하고,
    여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  16. 제15항에 있어서,
    a. 175는 F, W 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
    b. 219는 F, W, Y, R, 및 E로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
    c. 257은 E, D, V, F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
    d. 258은 E, D, V, 및 F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  17. 제16항에 있어서,
    a. 175는 W로 치환되거나,
    b. 219는 E로 치환되거나,
    c. 257은 E로 치환되거나,
    d. 258은 E로 치환되는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  18. 제17항에 있어서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 55, 또는 서열번호 61로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 위치 136의 아미노산 치환을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 펩티드 근위 영역(FPPR) 결실 돌연변이를 추가로 포함하는 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  21. 제20항에 있어서, FPPR 결실 돌연변이는 아미노산 위치 369와 382 사이에 적어도 3개 내지 7개의 아미노산 잔기의 결실을 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  22. 제21항에 있어서, FPPR 결실 돌연변이는 Δ372~376, Δ372~378, Δ373~377, Δ373~376, Δ374~379, Δ374~376, Δ376~380, 및 Δ377~381로 구성된 군으로부터 선택된 결실을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  23. 제22항에 있어서, FPPR 결실 돌연변이는 Δ372~376 또는 Δ376~380으로부터 선택되는 결실을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  24. 제23항에 있어서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 62 또는 서열번호 68로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 70, 서열번호 81, 서열번호 82, 서열번호 83, 서열번호 84, 서열번호 91, 서열번호 92, 서열번호 93, 서열번호 102, 서열번호 104, 또는 서열번호 106으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  26. 융합 펩티드 근위 영역(FPPR) 결실 돌연변이를 포함하는 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 FPPR 결실 돌연변이는 아미노산 위치 369와 382 사이에 적어도 3개 내지 7개의 아미노산 잔기의 결실을 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  27. 제26항에 있어서, FPPR 결실 돌연변이는 Δ372~376, Δ372~378, Δ373~377, Δ373~376, Δ374~379, Δ374~376, Δ376~380, 및 Δ377~381로 구성된 군으로부터 선택된 결실을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, FPPR 결실 돌연변이는 Δ372~376 또는 Δ376~380으로부터 선택되는 결실을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  29. 제28항에 있어서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 62 또는 서열번호 68로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  30. 폴리펩티드에 수용체 결합 부위 돌연변이를 포함하는 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드로서, 여기서 수용체 결합 부위 돌연변이는
    a. 175,
    b. 219,
    c. 257, 및
    d. 258로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 위치의 치환 돌연변이를 포함하고,
    여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  31. 제30항에 있어서,
    a. 175는 F, W 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
    b. 219는 F, W, Y, R, 및 E로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
    c. 257은 E, D, V, F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되거나;
    d. 258은 E, D, V, 및 F로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환되는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  32. 제31항에 있어서,
    a. 175는 W로 치환되거나,
    b. 219는 E로 치환되거나,
    c. 257은 E로 치환되거나,
    d. 258은 E로 치환되는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  33. 제32항에 있어서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 55, 또는 서열번호 61로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 아미노산 위치 136의 아미노산 치환을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  35. 제1항 내지 제17항, 제19항 내지 제23항, 제26항 내지 제28항, 제30항 내지 제32항, 또는 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 이종 삼량체화 도메인을 포함하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 아미노산 위치 532에서 아미노산 위치 549까지의 아미노산 위치에서 시작하는 카르복시(C)-말단 절단을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  37. 제36항에 있어서, C-말단 절단은 아미노산 위치 532, 534, 536, 539, 541, 543, 545, 547, 또는 549에서 시작하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드는 아미노산 위치 362의 절단 부위에서 아미노산 치환을 추가로 포함하고, 여기서 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 위치에 상응하는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  39. 제38항에 있어서, 아미노산 위치 362는 Q로 치환되는 것인 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 암호화하는 단리된 핵산.
  41. 제40항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
  42. 제41항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  44. 제40항의 단리된 핵산을 포함하는 제약 조성물.
  45. 제41항의 벡터를 포함하는 제약 조성물.
  46. 면역 반응의 유도가 필요한 대상체에서 인플루엔자 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 단리된 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 생산하는 방법으로서, 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 생산할 수 있는 조건 하에 제42항의 숙주 세포를 배양하고 세포 또는 배양물로부터 돌연변이체 인플루엔자 적혈구응집소 폴리펩티드를 회수하는 단계를 포함하는 방법.
  48. 제43항의 제약 조성물을 생산하는 방법으로서, 단리된 돌연변이체 인플루엔자 폴리펩티드를 제약상 허용되는 담체와 조합하는 단계를 포함하는 방법.

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