KR20220071147A - 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올 합성방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유기 합성 기술 분야에 관한 것으로, 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올 합성방법을 제공한다. 본 발명은 2-니트로-5-플루오로아니솔을 출발원료로 사용하여 3단계의 친핵 치환 반응을 통해 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올을 얻는다. 본 발명에 의해 제공되는 합성방법은 단계가 간단하고, 조작이 쉬우며, 시스 이성질체의 생성이 어렵고, 생성물 수율이 높고, 순도가 높으며, 확대 생산이 용이하다.
Description
본 출원은 2020년 11월 18일에 중국특허청에 제출된, 출원번호가 202011290061.8이고, 발명의 명칭이 "트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올 합성방법"인 중국 특허출원의 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 참조로 본 출원에 포함된다.
본 발명은 유기 합성 기술 분야에 속하며, 특히 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올 합성방법에 관한 것이다.
트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올은 중요한 약학적 중간체이고 암 치료용 약물의 연구 및 개발에 자주 사용된다.
현재, 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올의 일반적인 합성 방식은 다음과 같다: 먼저 2-메톡시-4-(피페라진-1-일)니트로벤젠을 합성한 후, 5-하이드록시아다만탄-2-케톤으로 환원성 아민화반응을 진행한다. 그러나, 이 방법으로 제조된 생성물에는 시스-트랜스 이성질체가 존재하는데, 시스-생성물은 후속 정제에서 제거가 어렵고, 얻어진 생성물의 순도가 낮고(단지 약 95%), 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올의 수율이 낮아(단지 약10%), 공업 확대 생산에 불리하다.
이러한 관점에서, 본 발명의 목적은 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올 합성방법을 제공하는데 있다. 본 발명이 제공하는 합성방법은 단계가 간단하고, 시스 이성질체가 나타나기 어렵고, 생성물 수율이 높고, 순도가 높으며, 확대 생산이 용이하다.
상기 발명의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명에 의해 제공되는 기술적 해결책은:
1）염기성 화합물의 작용하에 2-니트로-5-플루오로아니솔과 디에탄올아민을 1차 친핵 치환 반응시켜 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올을 얻는 단계;
（2）염기성 화합물의 작용하에 상기 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올과 티오닐 클로라이드를 2차 친핵 치환 반응시켜 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민을 얻는 단계; 및
（3）염기성 화합물과 요드화칼륨의 작용하에, 상기 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민과 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올을 3차 친핵 치환 반응시켜, 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올을 얻는 단계; 를 포함하는 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올의 합성방법이다.
바람직하게는, 상기 단계 (1) ~ (3)에서의 염기성 화합물은 독립적으로 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중 1종 이상을 포함한다.
바람직하게는, 상기 단계(1)에서 2-니트로-5-플루오로아니솔, 디에탄올아민 및 염기성 화합물의 몰비는 1:(3~3.5):(1~1.2) 이다.
바람직하게는, 상기 1차 친핵 치환 반응에 사용되는 용매는 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중의 1종 이상을 포함한다.
바람직하게는, 상기 1차 친핵 치환 반응의 온도는 55~65 ℃이고, 시간은 40~48h이다.
바람직하게는, 상기 1차 친핵 치환 반응이 완료된 후, 수득된 생성물 액체를 후처리하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 후처리하는 단계는,
1차 친핵 치환 반응 생성물 액체와 중성염 수용액을 혼합한 후, 순차로 교반 및 원심분리하여 조 생성물(crude product)을 얻는 단계; 및
상기 조 생성물과 물을 혼합한 후, 순차로 고해 및 원심분리를 진행하고, 얻어진 고체 생성물을 건조시켜 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올을 얻는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 단계 (2)에서, 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올, 티오닐 클로라이드와 염기성 화합물의 몰비가 1:(3~3.5):(1~1.5)이다.
바람직하게는, 상기 2차 친핵 치환 반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세토니트릴 및 메틸삼차부틸에테르 중 1종 이상을 포함한다.
바람직하게는, 상기 2차 친핵 치환 반응의 온도는 35~45 ℃이고, 시간은 15~35h이다.
바람직하게는, 상기 2차 친핵 치환 반응이 완료된 후, 수득된 생성물 액체의 후처리를 추가로 포함하고, 상기 후처리의 단계는:
2차 친핵 치환 반응 생성물 액체와 탄산수소나트륨 수용액을 혼합한 후, 정치 및 분액하여 유기상을 얻는 단계; 및
상기 유기상을 탈색 및 수분 제거한 후 순차로 여과 및 농축을 진행하고, 얻어진 농축액과 메틸삼차부틸에테르를 혼합한 후 순차로 고해, 여과 및 건조하여 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민을 얻는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 단계(3)에서, 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민, 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올, 염기성 화합물과 요드화칼륨의 몰비는1:(1~1.02):(2~7):(0.05~0.2)이고;
바람직하게는, 상기 3차 친핵 치환 반응에 사용되는 용매는 알코올류 용매이다.
바람직하게는, 상기 3차 친핵 치환 반응은 환류 조건에서 진행되고, 반응 시간은 40~50h이다.
바람직하게는, 상기 3차 친핵 치환 반응이 완료된 후, 수득된 생성액을 후처리하는 단계를 더 포함하고, 상기 후처리하는 단계는:
3차 친핵 치환 반응 생성물 액체를 여과하여 조 생성물을 얻는 단계;
상기 조 생성물과 메틸삼차부틸에테르를 혼합한 후, 순차로 고해 및 여과를 진행하여 고체 생성물을 수득하는 단계;
상기 고체 생성물을 수산화나트륨 수용액, 디클로로메탄과 혼합하여 순차로 교반 및 여과하고, 생성된 액상을 정치 및 분액하여 유기상을 얻는 단계; 및
상기 유기상을 수분 제거한 후 순차로 여과 및 농축을 진행하고, 얻어진 농축액과 이소프로필에테르를 혼합한 후 순차로 고해, 여과 및 건조를 진행하여 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 2-니트로-5-플루오로아니솔을 출발물질로 하고, 먼저 2-니트로-5-플루오로아니솔과 디에탄올아민을 1차 친핵 치환 반응시켜 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올을 얻고, 다음, 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올과 티오닐 클로라이드를 2차 친핵 치환 반응시켜 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민을 얻고, 다음, 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민 및 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올을 3차 친핵 치환 반응시켜 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올을 얻는 트랜스-4-[4-(3- 메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올의 합성방법을 제공하였다.
본 발명이 제공하는 합성방법은 3단계의 친핵 치환 반응을 포함하고, 단계가 간단하고, 조작이 쉽고, 시스 이성질체가 생성되지 않고, 생성물 수율이 높고, 확대 생산이 용이하다. 실시예의 결과는 본 발명의 방법을 사용하여 합성한 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올은 생성물의 순도가 99% 이상이고 수율이 45% 이상인 것을 보여준다.
본 발명에 의해 제공된 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올의 합성방법은 아래 단계를 포함한다:
(1)
염기성 화합물의 작용하에 2-니트로-5-플루오로아니솔과 디에탄올아민을 1차 친핵 치환 반응시켜 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올을 얻는 단계;
(2)
염기성 화합물의 작용하에 상기 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올과 티오닐 클로라이드를 2차 친핵 치환 반응시켜 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민을 얻는 단계; 및
(3)
염기성 화합물과 요드화칼륨의 작용하에, 상기 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민과 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올을 3차 친핵 치환 반응시켜, 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올을 얻는 단계.
본 발명의 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올의 합성경로는 화학식 I로 표시된다:
화학식 I:
본 발명의 합성방법은 화학식 I과 함께 하기에 상세히 설명된다.
본 발명은 염기성 화합물의 작용하에 2-니트로-5-플루오로아니솔(구조식은 화학식 I에서 A로 표시)과 디에탄올아민을 1차 친핵 치환 반응시켜 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올(구조식은 화학식 I에서 B로 표시)을 얻었다. 본 발명에 있어서, 상기 염기성 화합물은 독립적으로 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중 1종 이상을 포함하고, 더 바람직하게는 탄산나트륨이며; 상기 염기성 화합물은 1차 친핵 치환 반응에 염기성 환경을 제공하고, 생성된 불화수소를 중화시킨다.
본 발명에 있어서, 상기 1차 친핵 치환 반응을 위한 용매는 바람직하게는 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중 1종 이상을 포함하고, 보다 바람직하게는 디메틸술폭시드이고; 상기 용매의 부피는 바람직하게는 2-니트로-5-플루오로아니솔의 부피의 2 ~ 5배이다.
본 발명에 있어서, 상기 단계(1) 에서 2-니트로-5-플루오로아니솔, 디에탄올아민과 염기성 화합물의 몰비는 바람직하게는 1:(3~3.5):(1~1.2)이고, 보다 바람직하게는 1:(3.2~3.4):(1.05~1.1)이며; 상기 1차 친핵 치환 반응의 온도는 바람직하게는 55~65 ℃이고, 보다 바람직하게는 58~62 ℃이고, 상기 1차 친핵 치환 반응의 시간은 바람직하게는 40~48h이고, 보다 바람직 하게는 42~45h이다.
본 발명의 구체적인 실시예에 있어서, 바람직하게는 먼저 용매, 2-니트로-5-플루오로아니솔 및 디에탄올아민을 15분간 교반 혼합한 후 염기성 화합물을 첨가한 다음, 1차 친핵 치환 반응 온도까지 가열하는 것이다.
1차 친핵 치환 반응이 완료된 후, 본 발명은 바람직하게는 수득된 생성물 액체를 후처리하고, 상기 후처리에 바람직하게 포함되는 단계는:
1차 친핵 치환 반응 생성물 액체와 중성염용액을 혼합한 후, 순차로 교반 및 원심분리를 진행하여 조 생성물을 얻는 단계; 및
상기 조 생성물과 물을 혼합한 후, 순차로 고해 및 원심분리를 진행하고, 얻어진 고체 생성물을 건조시켜 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 중성염 수용액은 바람직하게는 염화나트륨 수용액 또는 황산나트륨 수용액이고, 보다 바람직하게는 염화나트륨 수용액이고; 상기 중성염 수용액의 부피는 바람직하게는 2-니트로-5-플루오로아니솔의 15~20배이고; 상기 중성염 용액의 질량 분율은 바람직하게는 15%이고; 본 발명은 바람직하게는 먼저 1차친핵 치환 반응 생성물 액체를 실온으로 냉각시킨 다음, 중성염 용액과 혼합하는 것이고; 상기 교반시간은 바람직하게는 2 ~4 h이고; 상기 물의 양은 바람직하게는 조 생성물 질량의 3배이고; 상기 고해 시간은 바람직하게는 2 ~4 h이다. 본 발명은 상기 원심분리 및 건조의 구체적인 조건에 대한 특별한 요구사항은 없으며, 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 조건을 사용하면 된다. 본 발명은 중성염 수용액을 사용하여 1차 친핵 치환 반응 생성물 액체에서 미반응 원료를 제거하고, 염석의 역할을 할 수 있고, 생성물 손실을 감소시킬 수 있으며; 본 발명은 고해를 통해 잔류된 중성염을 제거하였다.
2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올을 얻은 후, 본 발명에서는 염기성 화합물의 작용하에 상기 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올과 티오닐 클로라이드을 2차 친핵 치환 반응을 거쳐 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민(구조식은 화학식 I에서 C로 표시됨)을 얻었다. 본 발명에 있어서, 상기 염기성 화합물은 바람직하게는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중 1종 이상을 포함하고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이고; 상기 2차 친핵 치환 반응에 사용되는 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세토니트릴 및 메틸삼차부틸에테르 중 1종 이상을 포함하고,더욱 바람하게는 디클로로메탄이며, 상기 용매의 부피는 바람직하게는 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올의 부피의 15~25배이다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 (2)에서 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올, 티오닐 클로라이드 및 염기성 화합물의 몰비는 바람직하게는 1:(3~3.5):(1~1.5), 보다 바람직하게는 1:(3.2~3.3):(1.2~1.4)이고; 상기 2차 친핵 치환 반응의 온도는 바람직하게는 35~45℃, 보다 바람직하게는 38~42℃이고, 상기 2차 친핵 치환 반응 시간은 바람직하게는 15~35h이고, 보다 바람직하게는 20~30h이다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 바람직하게는, 먼저2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올, 염기성 화합물 및 용매를 혼합한 후 10~20℃로 냉각시키고 10~20℃의 조건하에서 티오닐 클로라이드 용액을 적가하고(티오닐 클로라이드 용액을 배합하는데 사용되는 용매는 바람직하게 2차 친핵 치환 반응 용매와 일치하다), 적가 완료 후 2차 친핵 치환 반응 온도까지 가열하여 반응한다.
2차 친핵 치환 반응이 완료된 후, 본 발명은 바람직하게는 수득된 생성물 액체를 후처리하고, 후처리의 단계는:
상기 2차 친핵 치환 반응 생성물 액체와 탄산수소나트륨 수용액을 혼합한 후, 정치 및 분액하여 유기상을 얻는 단계; 및
상기 유기상을 탈색 및 수분 제거한 후 순차로 여과 및 농축을 진행하고 얻어진 농축액과 메틸삼차부틸에테르를 혼합한 후 순차로 고해, 여과 및 건조하여 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 탄산수소나트륨 수용액은 바람직하게는 포화용액이고; 상기 탄산수소나트륨 수용액과 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올의 투여 비율은 바람직하게는 10mL:1g이다. 본 발명은 바람직하게는 2차 친핵 치환 반응 생성물 액체를 실온으로 냉각시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액과 혼합하고; 본 발명은 상기 정치 및 분액의 구체적인 방법에 대하여 특별한 요구사항은 없으며, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 조작방법을 사용하면 된다. 본 발명은 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 반응을 켄칭하고, 정치 및 분액을 통하여 불순물이 수상으로 진입하도록 하고, 목표 생성물이 유기상으로 진입하는 것을 통하여 불순물 제거를 실현하였다.
본 발명에 있어서, 상기 탈색 및 수분 제거는 구체적으로 상기 유기상을 무수황산나트륨 및 활성탄과 혼합한 후 탈색 및 탈수하는 것을 말하며, 상기 무수황산나트륨의 첨가량은 바람직하게는 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올 중량의 50% 이고, 상기 활성탄의 첨가량은 바람직하게는 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린] 에탄올 중량의 30% 이며, 상기 탈색 및 수분 제거 시간은 바람직하게는 2~4h이고; 상기 여과는 바람직하게는 규조토를 사용한 여과이고, 상기 농축은 바람직하게는 원래 부피의 1/2~1/3으로 농축하는 것이고; 상기 메틸삼차부틸에테르의 부피는 바람직하게는 농축물 부피의 3배이고, 상기 고해 시간은 바람직하게는 2~4h이고; 본 발명은 고해를 통해 탈색 및 불순물 제거를 더 진행하였다.
비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민을 얻은 후, 본 발명은 염기성 화합물 및 요드화칼륨의 작용하에 상기 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민과 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올(구조식은 화학식 I에서 D로 표시)을 3차 친핵 치환 반응시켜, 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올(구조식은 화학식 I에서 E로 표시)을 얻었다. 본 발명에 있어서, 상기 염기성 화합물은 바람직하게는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중 1종 이상을 포함하고, 보다 바람직하게는 탄산수소나트륨이고; 상기 3차 친핵 치환 반응을 위한 용매는 바람직하게는 알코올류 용매이고, 상기 알코올류 용매는 바람직하게는 n-부탄올이며; 상기 용매의 부피는 바람직하게는 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민의 2~10배이다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 (3)에서, 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민, 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올, 염기성 화합물과 요드화칼륨의 몰비는 바람직하게는 1:(1~1.02):(2~7):(0.05~0.2)이고, 보다 바람직하게는 1:(1~1.02):(3~5):(0.1~0.15)이다. 본 발명에 있어서, 상기 요드화칼륨은 친핵 치환 반응의 활성을 증가시키는 역할을 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 3차 친핵 치환 반응은 바람직하게는 환류 조건하에서 진행되는 것이고, 상기 3차 친핵 치환 반응 시간은 바람직하게는 40~50h이고, 보다 바람직하게는 43~45h이다.
3차 친핵 치환 반응이 완료된 후, 수득된 생성물 액체를 후처리하는 단계를 더 포함하고, 상기 후처리는 바람직하게는 다음 단계를 포함한다:
3차 친핵 치환 반응 생성물 액체를 여과하여 조 생성물을 얻고;
상기 조 생성물과 메틸삼차부틸에테르를 혼합한 후, 순차로 고해 및 여과를 진행하여 고체 생성물을 수득하고;
상기 고체 생성물을 수산화나트륨 수용액 및 디클로로메탄과 혼합하여 순차로 교반 및 여과하고, 생성된 액상을 정치 및 분액하여 유기상을 얻으며;
상기 유기상을 수분 제거한 후 순차로 여과 및 농축을 진행하고, 얻어진 농축액과 이소프로필에테르를 혼합한 후 순차로 고해, 여과 및 건조를 진행하여 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올을 얻었다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는, 3차 친핵 치환 반응 생성물 액체의 온도를 상온으로 낮춘 후 여과한다. 본 발명에 있어서, 상기 메틸삼차부틸에테르의 부피는 바람직하게는 조 생성물 부피의 5배이고; 상기 고해 온도는 바람직하게는 50℃이고, 시간은 바람직하게는 5~8 h이고; 상기 수산화나트륨 수용액의 농도는 바람직하게는 1mol/L이고, 상기 수산화나트륨 수용액의 질량은 바람직하게는 고체 생성물의 5배이고, 상기 디클로로메탄의 질량은 바람직하게는 고체 생성물 질량의 10배이고; 상기 교반 시간은 바람직하게는 1~2h이다. 3차 친핵 치환 반응 과정에서 생성물의 일부가 염산염의 형태를 형성하게 되는데, 본 발명에서는 수산화나트륨과 디클로로메탄을 첨가하여 염산염중의 염산을 방출하여 생성물의 수율을 높인다.
본 발명에 있어, 상기 유기상의 수분 제거는 구체적으로 유기상과 무수황산나트륨을 혼합하여 수분 제거한 후 여과하여 무수황산나트륨을 제거하고; 상기 농도는 바람직하게는 건조될 때까지 농축되거나 원래 부피의 1/2 ~ 1/3로 농축되며; 상기 이소프로필에테르의 부피는 바람직하게는 농축액의 2~3배이고; 상기 고해시간은 바람직하게는 3~5h이고; 본 발명은 이소프로필 에테르를 첨가하여 고해하여, 불순물을 추가로 제거하고 제품의 순도를 향상시켰다. 본 발명은 상기 여과, 정치 및 분액과 건조의 구체적인 조작 조건에 대한 특별한 요구 사항이 없으며, 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법을 사용하면 된다.
아래, 본 발명의 실시예와 함께 본 발명의 기술적 해결방안을 명확하고 완전하게 설명한다.
실시예1
（1）반응 플라스크에 디메틸 설폭사이드 300mL, 2-니트로-5-플루오로아니솔 100.0g(0.58mol, 1.00equ), 디에탄올아민 184.0g(1.75mol, 3.00equ)을 넣고 15min 교반하고, 탄산수소나트륨 48.7g(0.58mol, 1.00equ)을 추가한 후 55~65℃로 온도를 높여 48 h 동안 반응시킨 후 원료가 완전히 반응되면 온도를 상온으로 낮추고 15wt% 염화나트륨 수용액 1500mL를 적가하고 2 h 교반한 후 원심분리하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물에 물 300mL를 첨가하고 2 h 고해하고, 원심분리하여 건조시킨후 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올 120.0g(수율: 80.7%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.96 (1H, d, J = 9.3Hz), δ 6.27 (1H, dd, J = 9.3Hz，2.4Hz), δ 6.22 (1H, S), δ 3.97 (4H, t, J = 4.8Hz), δ 3.94 (3H, S), δ 3.71 (4H, t, J = 4.8Hz), δ 3.12 (2H, brs).
(2) 반응 플라스크에 2-[N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올 100.0g(0.39mol, 1.00equ.), 디클로로메탄 1000mL, 트리에틸아민 39.5g (0.39mol, 1.00equ.)을 첨가하고, 온도를 10~20℃ 로 낮추고, 티오닐 클로라이드 139.4g(1.17mol, 3.00equ.)의 디클로로메탄 용액 1000mL을 적가하고, 적가 완료후 온도를 35~45℃로 올려 30시간 반응시켜, 원료 반응이 완료되면 온도를 상온으로 내렸다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 1000 mL를 적가하고 정치 및 분액하였다. 유기상에 무수황산나트륨 50.0g(2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올 중량의 50%를 차지) 및 활성탄 30g(2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올 중량의 30%를 차지)을 첨가하고, 탈색건조를 2시간 진행하고, 규조토 여과하여, 원액 부피의 1/2로 농축한 후 농축액에 메틸삼차부틸에테르 300.0 mL를 첨가하여 2시간 동안 고해 한 후 여과하였다. 젖은 생성물을 건조하여 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민 100.0g(수율:87%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.05 (1H, d, J = 9.3Hz), δ 6.28 (1H, dd, J = 9.3Hz, 2.4Hz), δ 6.21 (1H, S), δ 3.98 (3H, S), δ 3.86 (4H, t, J = 6.9Hz),δ 3.71 (4H, t, J = 6.9Hz).
(3) 반응 케틀에 n-부탄올 500mL, 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올 52.0g(0.31mol, 1.00equ.), 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민 100.0g(0.34mol, 1.10equ.)을 첨가하고, 30분간 교반한 후 탄산수소나트륨 183.0g(2.2mol, 7.00equ.), 요드화칼륨 10.0g(0.06mol, 0.20equ.)을 첨가하고, 온도를 올려 40시간 동안 환류하고, 원료의 반응이 완료된 후 온도를 상온으로 낮추고, 여과하여 조 생성물을 얻고, 조 생성물에 1500.0mL 메틸삼차부틸에테르를 첨가하여 50℃에서 밤새 고해한 후 여과하였다. 여과 케이크에 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1500.0mL 및 디클로로메탄 3000mL를 넣고 1시간 동안 교반하고 여과하여, 불용물을 제거하고 여과액을 정치 및 분액하고, 유기상에 무수황산나트륨을 추가하여 밤새 건조시키고 여과한 후 여과액을 원래 부피의 1/2로 농축하고 이소프로필에테르 300mL를 추가하여 밤새 고해하고 여과 및 건조하여 55g의 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올(수율: 45.8%, 순도는 99% 이상)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.03 (1H, d, J = 9.6Hz), δ 6.44 (1H, d, J = 9.6Hz), δ 6.34 (1H, S), δ 3.97(3H, S)，δ 3.42 (4H, t, J = 4.8Hz), δ 2.62 (4H, t, J = 4.8Hz)，δ 2.30 (2H, S), δ 2.12 (2H, S), δ 2.04(2H, m)，δ 1.76 (6H, m)，δ 1.30 (3H, m).
MS (ESI+,m/z) =388.2.
트랜스 산물과 순식 산물은 수소 스펙트럼의 하이 필드 영역에서 트랜스 제품과 시스 제품의 화학적 이동 및 결합 상수가 다르며, 예를 들어, 트랜스 제품은 δ2.12(2H, S)인 반면 시스 제품은 동일한 위치에 여러 피크가 있다. 생성물의 수소 스펙트럼 데이터에 따르면, 본 실시예에서 제조된 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올은 시스 이성질체를 포함하지 않았다.
실시예 2 킬로그램급 실험실 생산
（1）100리터 재킷 반응기에 디메틸 설폭사이드 15.0L, 2-니트로-5-플루오로아니솔 5.0kg(29.2mol, 1.0eq.), 디에탄올아민 9.2kg(87.5mol, 3.0eq.), 탄산수소나트륨 2.4kg(29.2mol, 1.0eq.)을 첨가하고, 첨가 완료후 온도를 55~65℃로 올려 40시간 동안 반응시켜, 원료의 반응이 완료되면 온도를 상온으로 내리고, 15.0wt% 염화나트륨 수용액 75.0L를 적가하고, 적가후 상온에서 2 h 교반 및 여과하고, 반응 케틀에 여과 케이크를 넣고, 물 9.0L를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 고해 및 여과하고, 여과 케이크를 50℃에서 20시간 동안 건조시켜 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올 6.2kg(수율: 83.0%.)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.96 (1H, d, J = 9.3Hz), δ 6.27 (1H, dd, J = 9.3Hz，2.4Hz), δ 6.22 (1H, S), δ 3.97 (4H, t, J = 4.8Hz), δ 3.94 (3H, S), δ 3.71 (4H, t, J = 4.8Hz), δ 3.12 (2H, brs)。
(2) 100L 재킷 반응기에 2-[N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올 3.0kg(11.72mol, 1.00equ.), 디클로로메탄 30.0L, 트리에틸아민 1.2kg(11.72mol, 1.00equ.)을 첨가하고, 10℃로 냉각하고 티오닐 클로라이드 4.2kg(35.16mol, 3.00equ.)의 디클로로메탄 용액 30.0L를 적가하고, 적가 완료후 온도를 35~45℃로 올리고 15시간 환류하고, 원료의 반응이 완료되면 상온으로 온도를 낮추고 포화 탄산수소나트륨 수용액 30.0L를 생성물 액체에 천천히 적가하고, 분액하고, 유기상에 무수 황산나트륨 1.5kg (2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올 중량의 50% 차지)과 활성탄 0.9kg (2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올 중량의 30% 차지), 탈색 및 건조 2시간 동안 진행하고, 원래 부피의 1/3로 여과액을 농축하고, 메틸삼차부틸에테르 9.0L를 첨가하여 2시간 동안 고해하고 여과하였다. 젖은 생성물을 건조하여 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민 2.8kg (수율:81.5%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.05 (1H, d, J = 9.3Hz), δ 6.28 (1H, dd, J = 9.3Hz, 2.4Hz), δ 6.21 (1H, S), δ 3.98 (3H, S), δ 3.86 (4H, t, J = 6.9Hz),δ 3.71 (4H, t, J = 6.9Hz)。
(3) 100L 재킷 반응기에 n-부탄올 28.0L, 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올 2.9kg (17.30mol, 1.00equ.), 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민 5.6kg (19.10mol, 1.10equ.)을 첨가하고, 30분간 교반한 후 탄산수소나트륨 1.0kg (121.4mol, 7.00equ.), 요드화칼륨 0.6kg (3.50mol, 0.20equ.)을 첨가하고, 40시간 동안 승온 환류시킨 후, 원료의 반응이 완료되면 온도를 상온으로 내렸다. 원심분리하여 조 생성물을 수득하고, 조 생성물에 메틸삼차부틸에테르 70.0L를 첨가하여 50℃에서 밤새 고해하고, 여과하였다. 필터 케이크에 70.0L의 1mol/L 의 수산화나트륨 수용액과 140.0L의 디클로로메탄을 넣고 1 h 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 정치 및 분액하고, 유기상에 무수황산나트륨 4.0kg을 첨가하여 밤새 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 건조할 때까지 농축하고, 얻어진 고체에 이소프로필에테르 15L를 가하여 밤새 고해하고, 소량의 이소프로필에테르를 여과하여 헹군 후 건조하여 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올(수율: 50.7%, 순도 99% 초과)을 3.4kg얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.03 (1H, d, J = 9.6Hz), δ 6.44 (1H, d, J = 9.6Hz), δ 6.34 (1H, S), δ 3.97(3H, S)，δ 3.42 (4H, t, J = 4.8Hz), δ 2.62 (4H, t, J = 4.8Hz)，δ 2.30 (2H, S), δ 2.12 (2H, S), δ 2.04(2H, m)，δ 1.76 (6H, m)，δ 1.30 (3H, m)。
MS (ESI+,m/z) =388.2。
생성물의 수소 스펙트럼 데이터에 따르면, 본 실시예에서 제조된 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올은 시스 이성질체를 포함하지 않았다.
위의 실시예에 대한 설명은 본 발명의 방법 및 핵심 아이디어를 이해하는 데 도움이 될 뿐이다. 당업자는 본 발명의 원리를 벗어나지 않으면서 본 발명에 대해 몇 가지 개선 및 수정이 이루어질 수 있으며, 이러한 개선 및 수정도 본 발명의 청구항의 보호 범위에 속한다는 것을 지적해야 한다. 이러한 실시예에 대한 다양한 수정은 당업자에게 자명하며, 여기에 정의된 일반적인 원리는 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 다른 실시예에서 구현될 수 있다. 그러므로 본 발명은 이 문서에 도시된 실시예에 제한되지 않고, 이 문서에 개시된 원리 및 신규한 특징과 일치하는 가장 넓은 범위를 따라야 한다.
Claims (14)
- 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올의 합성방법에 있어서,
(1)염기성 화합물의 작용하에 2-니트로-5-플루오로아니솔과 디에탄올아민을 1차 친핵 치환 반응시켜 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올을 얻는 단계;
(2)염기성 화합물의 작용하에 상기 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올과 티오닐 클로라이드를 2차 친핵 치환 반응시켜 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민을 얻는 단계; 및
(3)염기성 화합물과 요드화칼륨의 작용하에, 상기 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민 및 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올을 3차 친핵 치환 반응시켜, 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올을 얻는 단계를 포함하는,
트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올의 합성방법. - 제1항에 있어서, 상기 단계 (1) ~(3)에서의 염기성 화합물은 독립적으로 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (1)에서 2-니트로-5-플루오로아니솔, 디에탄올아민 및 염기성 화합물의 몰비가 1:(3~3.5):(1~1.2)인 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 제1항에 있어서, 상기 1차 친핵 치환 반응에 사용되는 용매는 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중의 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 제1항에 있어서, 상기 1차 친핵 치환 반응의 온도가 55~65℃이고, 시간이 40~48h인 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 제1항~제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 친핵 치환 반응이 완료된 후, 수득된 생성물 액체를 후처리하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 후처리하는 단계는,
1차 친핵 치환 반응 생성물 액체와 중성염 수용액을 혼합한 후, 순차로 교반 및 원심분리하여 조 생성물을 얻는 단계; 및
상기 조 생성물과 물을 혼합한 후, 순차로 고해 및 원심분리를 진행하고, 얻어진 고체 생성물을 건조시켜 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 합성방법. - 제1항에 있어서, 상기 단계 (2)에서, 2-[N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로아닐린]에탄올, 티오닐 클로라이드와 염기성 화합물의 몰비가 1:(3~3.5):(1~1.5)인 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 제1항에 있어서, 상기 2차 친핵 치환 반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세토니트릴 및 메틸삼차부틸에테르 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 제1항에 있어서, 상기 2차 친핵 치환 반응의 온도가 35~45℃이고, 시간이 15~35 h인 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 제1항, 제7항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 2차 친핵 치환 반응이 완료 후, 수득된 생성물 액체의 후처리를 추가로 포함하고, 상기 후처리의 단계는,
상기 2차 친핵 치환 반응 생성물 액체와 탄산수소나트륨 수용액을 혼합한 후, 정치 및 분액하여 유기상을 얻는 단계; 및
상기 유기상을 탈색 및 수분 제거한 후 순차로 여과 및 농축을 진행하고 얻어진 농축액과 메틸삼차부틸에테르를 혼합한 후 순차로 고해, 여과, 건조하여 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 합성방법. - 제1항에 있어서, 상기 단계 (3)에서, 비스-(2-클로로에틸)-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아민, 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올, 염기성 화합물과 요드화칼륨의 몰비가 1:(1~1.02):(2~7):(0.05~0.2)인 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 제1항에 있어서, 상기 3차 친핵 치환 반응에 사용되는 용매가 알코올류 용매인 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 제1항 또는 제12항에 있어서, 상기 3차 친핵 치환 반응이 환류 조건에서 진행되고, 반응 시간이 40~50h인 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 제1항, 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 3차 친핵 치환 반응이 완료된 후, 수득된 생성물 액체를 후처리하는 단계를 더 포함하고, 상기 후처리하는 단계는,
3차 친핵 치환 반응 생성물 액체를 여과하여 조 생성물을 얻는 단계;
상기 조 생성물과 메틸삼차부틸에테르를 혼합한 후, 순차로 고해 및 여과를 진행하여 고체 생성물을 수득하는 단계;
상기 고체 생성물을 수산화나트륨수용액 및 디클로로메탄과 혼합하여 순차로 교반 및 여과하고, 생성된 액상을 정치 및 분액하여 유기상을 얻는 단계; 및
상기 유기상을 수분 제거한 후 순차로 여과 및 농축을 진행하고, 얻어진 농축액과 이소프로필에테르를 혼합한 후 순차로 고해, 여과 및 건조를 진행하여 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 합성방법.
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