KR20220054287A - 뉴로키닌-1 길항제 - Google Patents
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Abstract
식 II로 표시되는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 및 그것의 제조 방법. 식 II로 표시되는 화합물은 뉴로키닌-1 수용체의 길항제이며, 뉴로기닌-1 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있고, 약물의 용혈 효과를 피할 수 있으며 약물 투여의 부작용을 감소시킬 수 있다.
Description
본 개시는 뉴로펩타이드 뉴로키닌-1(NK1 또는 NK-1) 수용체의 길항제에 관한 것이다.
타키키닌(Tachykinin)은 뉴로키닌 수용체의 펩타이드 리간드이다. 뉴로키닌 수용체, 예컨대 NK1, NK2 및 NK3은 다양한 생물학적 과정에 관여한다. 그것들은 포유류의 신경계 및 순환계에서 및 주변 조직에서 찾아볼 수 있다. 그러므로, 그러한 수용체의 조절은 포유류에서 다양한 질환의 잠재적 치료 또는 예방을 위해 연구되어 왔다. 전형적인 뉴로키닌 수용체 길항제 및 그것들의 용도로는: US5760018(1998)(통증, 염증, 편두통 및 구토), US5620989(1997)(통증, 통각 및 염증), WO95/19344(1995), WO 94/13639(1994) 및 WO 94/10165(1994)를 들 수 있다. 다른 유형의 NK1 수용체 길항제로는: Wu et al., Tetrahedron 56, 3043-3051(2000); Rombouts et al., Tetrahedron Letters 42, 7397- 7399(2001); 및 Rogiers et al., Tetrahedron 57, 8971-8981(2001)을 들 수 있다.
US7049320은 유익한 치료적 및 약리학적 특성 및 양호한 대사 안정성을 가지며, 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 있을 수 있고, 비경구 투여를 위한 제제에 적합한 효과적이고 선택적인 NK1 길항제, (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-비스-(트라이플루오로메틸)페닐)-에톡시}-메틸]-8-페닐-1,7-다이아자스피로[4.5]데크-2-온(식 I의 화합물)을 제공한다:
US9101615는 식 I의 화합물의 프로드러그(prodrug), 즉, 식 I의 화합물의 유리 아민(또는 2개의 아민)이 -Y 및 -X로부터 선택된 기에 의해 대체된 프로드러그 및 그것의 염을 제공하며, 여기서 Y는 -P(O)(OH)2, -S(O)n1R1, -C(O)(C1-6 알킬)X, -C(O)(C1-6 알킬)(아릴) 및 -C(O)OR4로 이루어지는 군으로부터 선택되고; X는 -NR2R3, -P(O)(OH)2 및 -S(O)n1R1로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; R2는 H 또는 C1-6 알킬이며; R3은 H 또는 C1-6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-6 알킬이며; n1은 0-4이다. 프로드러그는 그것을 필요로 하는 환자를 치료하기 위해 적합한 액체 제형(전달용 비경구 담체를 포함하거나 배제함)으로 사용될 수 있다.
또 다른 측면으로, 약물 유도 용혈(drug-induced hemolysis)이 약물이 인체에 들어간 후 면역 인자에 의해 유발된 적혈구의 대량 파괴로부터 발생한다. 임상적으로 나타난 용혈 증상은 빈혈(anemia), 황달(jaundice), 간장 같은 소변(soy sauce-like urine) 등이다. 약물 유도 용혈성 빈혈(Drug-induced hemolytic anemia)은 다음의 3가지 유형으로 분류될 수 있다: (1) 항체 매개된 용혈 반응으로 이어지는 약물 유도된 면역; (2) 유전자 효소 결핍(예를 들어 G6PD 결핍)이 있는 적혈구에 대한 약물의 작용; (3) 비정상적인 헤모글로빈에 대한 약물 유도된 용혈 반응. 그러한 질환을 치료하는 핵심은 관련된 약물 사용을 중단하고 합병증의 발생을 방지하기 위하여 용혈 발생을 제어하는 것이다. 생리적 pH에서 식 I의 화합물의 낮은 용해도 문제를 해결하기 위하여, 연구자들은 화합물 1의 용해도를 상당히 개선시키기 위하여 캡티솔(Captisol), 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 함유하는 공용매-기반 제형을 사용하였지만, 공용매-기반 제형은 정맥내 투여 후에 상당한 용혈 효과를 나타낸다. CN102573475는 폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트 및 중간 사슬 트라이글리세라이드를 함유한 개선된 식을 개시한다. 그러나, 식 I의 화합물이 포스페이트를 함유한 프로드러그로서 제조된다 해도, 제약학적 조성물의 용혈 효과는 여전히 완전히 해결되지 않는다.
본 출원은 다양한 생리적 장애, 상태 및 질환을 치료하는 데 효과적이고 최소한의 부작용을 가지는 새로운 NK1 길항제 프로드러그 화합물을 제공한다.
본 개시는 식 II의 화합물:
식에서, X는 수소, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OAmR3, -C(O)NR4AmR3, -Am[C(R1)(R2)]C(O)OAnR3, -AmOC(O)[C(R1)(R2)]AnR3, -AmC(O)NR4AnR3, -AmNR4C(O)AnR3 및 -AmR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며;
Y는 수소, -C(O)OAmR3, -C(O)NR4AmR3, -Am[C(R1)(R2)]C(O)OAnR3, -AmOC(O) [C(R1)(R2)] AnR3, -AmC(O)NR4AnR3, -AmNR4C(O)AnR3 및 -AmR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
A는 -C(R1)(R2)(B)p- 및 -(B)qC(R1)(R2)-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R1, R2 및 R4는 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 폴리(옥시에틸렌옥시)(
), 폴리(에틸렌옥시)(
), OPO(R6)2, PO(R6)2, OSO2(R6)2, SO2(R6)2, OC(O)R6 및 C(O)OR6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R5는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OSO2R7, OC(O)R7, SR', 
, SO2R' 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 하이드록시알킬 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 알킬, 하이드록실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R' 및 R"는 각각 수소, 하이드록실, 알킬(바람직하게 C1-12 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 한정하는 것은 아니지만 메틸, 에틸 또는 아이소프로필을 포함함), 알콕실(바람직하게 C1-12 알콕실로 이루어지는 군으로부터 선택됨), 알케닐 및 아실로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
B는 각각 O, N 및 SC(O)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m, n 및 o는 각각 1~10으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 1, 2, 3, 4,, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있고;
p 및 q는 각각 0 및 1로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고,
X와 Y는 동시에 수소가 아니다.
본 개시의 식 II의 화합물은 모(parent) 약물, 식 I의 화합물의 용해도보다 나은 용해도를 가지며, 따라서 정맥내 투여에 적합하다. 더불어, 위에서 기술된 화합물은 약물의 방출을 지연시키고 약물의 방출 기간을 연장시킬 정맥내 제제로 제형화된 후 인체에 들어갔을 때 생리적 조건 하에서 분해되어 모 약물을 방출할 것이다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, X는 수소, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)O[C(R1)(R2)(O)p]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]mR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)[C(R1)(R2)(O)p]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]m[C(R1)(R2)]C(O)[(O)qC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3 및 -[C(R1)(R2)(O)p]mR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬(바람직하게 C1-12 알킬로부터 선택되며, 한정하는 것은 아니지만 메틸, 에틸 또는 아이소프로필을 포함함), 사이클로알킬(바람직하게 C1-12 사이클로알킬, 예컨대 사이클로헥실 및 사이클로펜타닐로부터 선택됨), 알콕실(바람직하게 C1-12 알콕실로부터 선택됨), 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
Y는 수소, -C(O)O[C(R1)(R2)(O)p]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]mR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)[C(R1)(R2)(O)p]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)[(O)qC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3 및 -[C(R1)(R2)(O)p]mR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, X와 Y는 동시에 수소가 아니다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, Y는 -C(O)O[C(R1)(R2)]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3, -[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)]mC(O) [OC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)N]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, [C(R1)(R2)N]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3, [C(R1)(R2)N]mC(O)[NC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3 및 -[C(R1)(R2)(O)p]nR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, X는 수소 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클릴이다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, Y는 -C(O)O[C(R1)(R2)]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3, -[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)N]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, [C(R1)(R2)N]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3, [C(R1)(R2)N]mC(O)[NC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4 [C(R1)(R2)(O)p]nR3 및 -[C(R1)(R2)(O)p]nR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, X는 수소 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클릴이며; m, n 및 o는 각각 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; p 및 q는 각각 독립적으로 0으로부터 선택된다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, Y는 -C(O)O[C(R1)(R2)]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3, -[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)N]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, [C(R1)(R2)N]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3, [C(R1)(R2)N]mC(O)[NC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3 및 -[C(R1)(R2)(O)p]nR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, X는 수소 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클릴이며; m, n 및 o는 각각 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; p 및 q는 각각 독립적으로 1로부터 선택된다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, Y는 -C(O)O[C(R1)(R2)]R3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)]R3, -[C(R1)(R2)O]C(O)[C(R1)(R2)]R3, -[C(R1)(R2)]C(O)[OC(R1)(R2)]R3, -[C(R1)(R2)N]C(O)[C(R1)(R2)]R3, [C(R1)(R2)N]C(O)[OC(R1)(R2)]R3, [C(R1)(R2)N]C(O)[NC(R1)(R2)]R3, -[C(R1)(R2)(O)p]C(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]R3 및 -[C(R1)(R2)(O)p]R5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, X는 수소 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클릴이다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, Y는 -C(O)O[C(R1)(R2)]2R3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)]2R3, -[C(R1)(R2)O]2C(O)[C(R1)(R2)]2R3, -[C(R1)(R2)]2C(O)[OC(R1)(R2)]2R3, -[C(R1)(R2)N]2C(O)[C(R1)(R2)]2R3, [C(R1)(R2)N]2C(O)[OC(R1)(R2)]2R3, [C(R1)(R2)N]2C(O)[NC(R1)(R2)]2R3, -[C(R1)(R2)(O)p]2C(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]2R3 및 -[C(R1)(R2)(O)p]2R5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, X는 수소 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클릴이다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, X는 -C(O)O[C(R1)(R2)]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3, -[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3 및 -[C(R1)(R2)]nR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Y는 수소이다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, X는 -C(O)O[C(R1)(R2)]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3, -[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3 및 -[C(R1)(R2)]nR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고; Y는 수소이며; m, n 및 o는 각각 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; p 및 q는 각각 독립적으로 0으로부터 선택된다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, X는 -[C(R1)(R2)]C(O)[OC(R1)(R2)]R3, -C(O)O[C(R1)(R2)]R3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)]R3, -[C(R1)(R2)O]C(O)[C(R1)(R2)]R3, -[C(R1)(R2)]C(O)NR4[C(R1)(R2)]R3 및 -[C(R1)(R2)]R5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Y는 수소이다.
나아가, 본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, R3은 수소, 폴리(옥시에틸렌옥시)(
), 폴리(에틸렌옥시)(
), OPO(R6)2, PO(R6)2, OSO2(R6)2, SO2(R6)2, OC(O)R6 및 C(O)OR6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R6은 식 II의 화합물에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, Y는 -C(O)O[C(R1)(R2)]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3, -[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)N]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, [C(R1)(R2)N]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3, [C(R1)(R2)N]mC(O)[NC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3 및 -[C(R1)(R2)(O)p]nR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, X는 수소 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클릴이며; R3은 수소, 폴리(옥시에틸렌옥시)((
), 폴리(에틸렌옥시)(
), OPO(R6)2, PO(R6)2, OSO2(R6)2, SO2(R6)2, OC(O)R6 및 C(O)OR6으로부터 선택되고, R6은 식 II의 화합물에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, Y는 [C(R1)(R2)(O)p]nR5로부터 선택되며, R5는 C6-10 헤테로사이클릴, OPO(R6)2, OSO2R6, SR', SO2R', 
, OC(O)R7 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, Y는 [C(R1)(R2)]nR5로부터 선택되며, R5는 C6-10 헤테로사이클릴, OPO(R6)2, OSO2R6, SR', SO2R', 
, OC(O)R7 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, Y는 [C(R1)(R2)O]nR5로부터 선택되며, R5는 C6-10 헤테로사이클릴, OPO(R6)2, OSO2R6, SR', SO2R', 
, OC(O)R7 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, R5는 C6-10 헤테로사이클릴, OPO(R6)2, OSO2R6, SR', SO2R', 
, OC(O)R7 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
나아가, 식 II의 화합물에서, 상기 R6은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6-원 헤테로사이클릴(예컨대 피페리딘), OR' 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R' 및 R"는 식 II의 화합물에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, R' 및 R"는 수소 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬은 바람직하게 C1-10 알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로부터 선택된다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 II의 화합물에서, m=1, 2, 3 또는 4이고, n=1, 2, 3 또는 4이며, o=1~8이다.
일부 구현예에서, 식 II의 화합물에서, R6 및 R7은 각각 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며:
일부 구현예에서, II의 화합물이 제공되며, R3은 OPO(R6)2로부터 선택되고, R6은 하이드록실, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕실 및 3 내지 7-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 다른 구현예에서, m=1, 2, 3 또는 4인 II의 화합물이 제공된다.
일부 다른 구현예에서, R1 및 R2가 각각 수소, C1-6 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, II의 화합물이 제공된다.
일부 다른 구현예에서, 식 II의 화합물은
여기서, R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R' 및 R"는 각각 수소, 하이드록실, 알킬, 알콕실, 알케닐 및 아실로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m= 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 식 II의 화합물에서, R6은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
및 
, 여기서 R' 및 R"는 각각 수소 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 바람직하게 C1-10 알킬로부터 선택되며, 보다 바람직하게 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로부터 선택된다.
일부 다른 구현예에서, 식 III의 화합물은
여기서, R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R6은 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 하이드록시알킬 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R' 및 R"는 각각 수소, 하이드록실, 알킬, 알콕실, 알케닐 및 아실로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
나아가, 대체 구현예에서, 식 IV의 화합물에서, R6은 C1-12 알킬(한정하는 것은 아니지만 메틸, 에틸, 프로필 또는 아이소프로필을 포함함), C3-12 사이클로알킬(한정하는 것은 아니지만 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 포함함), 3 내지 12-원 헤테로사이클릴(한정하는 것은 아니지만 피롤릴을 포함함), C6-12 아릴(한정하는 것은 아니지만 페닐, 나프틸을 포함함), 3 내지 12-원 헤테로아릴(한정하는 것은 아니지만 피리딘, 피페리딘을 포함함), C1-12 알콕실(한정하는 것은 아니지만 메톡실, 에톡실, 프로폭실 또는 아이소프로폭실을 포함함), C1-12 하이드록시알킬 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 12-원 헤테로사이클릴, C1-12 알콕실, C1-6 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C6-10 아릴, 3 내지 10-원 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; R' 및 R"는 각각 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, C2-4 알케닐, C1-6 알카노일(예컨대 아세틸, 포르밀), 벤조일 및 p-톨루오일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 바람직한 구현예에서, 식 IV의 화합물에서, 상기 R6은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6-원 헤테로사이클릴(예컨대 피페리딘), OR' 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 IV의 화합물에서, R' 및 R"는 수소 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬은 바람직하게 C1-10 알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 IV의 화합물에서, R6은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
및 
, 여기서 R' 및 R"는 수소 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 바람직하게 C1-10 알킬로부터 선택되며, 보다 바람직하게 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로부터 선택된다.
본 개시의 바람직한 구현예에서, 식 IV의 화합물에서, 상기 R6은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6-원 헤테로사이클릴(예컨대 피페리딘), OR' 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시의 대체 구현예에서, 식 IV의 화합물에서, R' 및 R"는 수소 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬은 바람직하게 C1-10 알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로부터 선택된다.
일부 다른 구현예에서, 식 IV의 화합물에서, R6은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
및 
, 여기서 R' 및 R"는 수소 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 바람직하게 C1-10 알킬로부터 선택되며, 보다 바람직하게 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로부터 선택된다.
식 II의 전형적인 화합물로는, 한정하는 것은 아니지만, 다음:
나아가, 식 IA의 화합물은:
또 다른 측면으로, 본 개시의 화합물은 알려진 화합물과 비교하여 더 높은 용해도 및 더 나은 생체내 전환율을 가진다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 약물 투여 후 낮은 용혈 효과 및 감소된 부작용을 가지며, 약물 투여로 환자 순응도를 개선하는 데 유익하다.
본 개시는 또한 치료적 유효량의 적어도 하나의 상기 언급된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면으로, 본 개시에 따르는 화합물의 작용기에서 수소는 상응하는 중수소화된 화합물을 얻기 위해 중수소화될 수 있고, 수소 유사체와 견줄만한 선택성 및 전위를 유지한다. 중수소 결합은 보다 안정하여 상이한 "ADME", 즉 "독성 약동학(toxic pharmacokinetics)"을 유발함으로써 임상적으로 유익한 효과를 제공한다.
독성 약동학은 신체에 의한 외인성 화학물질의 흡수, 분포, 대사 및 배설 과정을 나타낸다.
본 개시는 또한 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 구현예에 따르는 제약학적 조성물의, 환자의 생리적 장애, 상태 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도에 관한 것으로, 생리적 장애, 상태 또는 질환은 호흡기 질환(respiratory disease), 기침(cough), 염증성 질환(inflammatory disease), 피부 장애(skin disorder), 안과적 장애(ophthalmological disorder), 우울증(depression), 불안(anxiety), 공포증(phobias), 양극성 장애(bipolar disorder), 알코올 의존증(alcohol dependence), 신경에 상당한 영향을 미치는 물질 남용(substance abuse), 간질(epilepsy), 통각(nociception), 정신증(psychosis), 정신분열증(schizophrenia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), AIDs-관련 치매(AIDs-related dementia), 타운병(Towne's disease), 스트레스-관련 장애, 강박 장애(obsessive/compulsive disorder), 폭식증(bulemia), 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa), 폭식(binge eating), 조증(mania), 월경전 증후군(premenstrual syndrome), 위장 기능장애(gastrointestinal dysfunction), 죽상 동맥경화증(atherosclerosis), 섬유성 장애(fibrotic disorder), 비만(obesity), 제2형 당뇨병(type II diabetes), 두통(headache), 신경병성 통증(neuropathic pain), 행동후 통증(post-action pain), 만성 통증 증후군(chronic pain syndrome), 방광 장애(bladder disorder), 비뇨생식기 장애(genitourinary disorder) 또는 구토(vomiting) 또는 메스꺼움(nausea)이고, 추가로 천식(asthma), 구토, 메스꺼움, 우울증, 불안, 기침 또는 편두통(migraine)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면으로, 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 무기염 및 유기염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 개시에 따르는 화합물은 상응하는 염을 형성하기 위하여 트라이플루오로아세트산과 같은 산과 반응된다. 상기 산은, 한정하는 것은 아니지만, 아세트산, 염산, 살리실산, 말산, 아스코르브산, 인산, 시트르산, 벤조산 및 푸마르산으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 개시에 따르는 화합물은 상응하는 염을 형성하기 위하여 N-메틸-D-메글루민 또는 다이사이클로헥실아민과 같은 염기와 반응된다. 상기 염기는, 한정하는 것은 아니지만, 나트륨, 알칼리 토금속 및 아미노산(예컨대 아르기닌 및 리신)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 또한 본 개시에 기술된 것들과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 것과 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체되어 있는, 본 출원의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 출원의 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 5S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl, 등을 들 수 있다.
본 개시의 화합물은 화합물을 구성하는 원자의 하나 이상에 부자연스러운 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)로 표지될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 수소는 중수소로 대체되어 중수소화물을 형성할 수 있다. 중수소와 탄소 사이의 결합은 일반적인 수소와 탄소 사이의 결합보다 더 강력하다. 중수소화되지 않은 화합물과 비교하여, 중수소화된 화합물은 감소된 독성 및 부작용, 증가된 약물 안정성, 향상된 효능, 연장된 생물학적 반감기, 등의 장점을 가진다. 본 출원의 화합물의 동위원소 조성의 모든 변화는, 그것이 방사성이든 아니든, 본 출원의 범주에 포함된다.
더불어, 더 무거운 동위원소(예컨대 중수소(즉 2H))로의 치환은 더 높은 대사 안정성으로부터 유발되는 특정 치료 장점(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 조건)을 제공할 수 있고, 그러므로 특정 상황 하에서 바람직할 수 있고, 여기서 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있으며, 부분적 중수소 치환은 적어도 하나의 중수소에 의해 적어도 하나의 수소에서 대체되는 것을 나타낸다.
용어의 설명
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 기를 포함한 포화된 지방족 탄화수소 기, 바람직하게 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 알킬, 보다 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬을 나타낸다. 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 및 그것들의 다양한 분지형 이성질체를 들 수 있다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되었을 때, 치환기(들)는 임의의 활용 가능한 연결점에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 바람직하게 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 가진 분지형 또는 직쇄 올레핀 또는 지방족 탄화수소 기를 함유한 올레핀을 나타낸다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가진 알케닐을 의미한다. 알케닐 기의 예로는, 한정하는 것은 아니지만 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-헥세닐을 들 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 나타낸다. 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게 3 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 단환식 사이클로알킬의 비제한적인 예로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵탄트라이에닐, 사이클로옥틸, 등을 들 수 있다. 다환식 사이클로알킬로는 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 가지는 사이클로알킬을 들 수 있다.
상기 사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예로 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 들 수 있다. 사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되었을 때, 치환기는 바람직하게 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알칸티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클로알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분적 불포화 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 나타내며, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 모이어티는 배제하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1 내지 4개 원자는 헤테로원자이고; 보다 바람직하게 3 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 단환식 헤테로사이클릴의 비제한적인 예로 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 다이하이드로이미다졸릴, 다이하이드로푸라닐, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 들 수 있고, 바람직하게 피페리디닐 및 피롤리디닐을 들 수 있다. 다환식 헤테로사이클릴로는 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 가지는 헤테로사이클릴을 들 수 있다.
상기 헤테로고리형 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모 구조에 부착되는 고리는 헤테로사이클릴이다. 비제한적인 예로는:
헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되었을 때, 치환기(들)는 바람직하게 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬티올, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클로알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지형 알키닐 또는 지방족 탄화수소 기를 함유한 올레핀을 포함하거나, 또는 탄소 원자의 수가 명시된 경우, 특정 수, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐(예를 들어, 1-프로피닐, 2-프로피닐), 3-부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 1-메틸펜트-2-이닐을 의미한다.
용어 "아릴"은 6 내지 14-원의 전부-탄소 단환식 고리 또는 콘쥬게이션된 π-전자 시스템을 가진 다환식 융합 고리(즉 각각의 고리가 인접한 쌍의 탄소를 공유함), 바람직하게 6 내지 12-원, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 나타낸다. 상기 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모 구조에 부착되는 고리는 아릴 고리이다. 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되었을 때, 치환기(들)는 바람직하게 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클로알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복실 및 카르복실레이트로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기, 바람직하게 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 헤테로방향족 시스템을 나타내며, 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게 6 내지 12-원 헤테로아릴, 보다 바람직하게 5 또는 6-원 헤테로아릴, 예를 들어 이미다졸릴, 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아다이아졸, 피라지닐 등; 바람직하게 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 티아졸릴; 보다 바람직하게 피라졸릴 또는 티아졸릴이다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모 구조에 부착되는 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되었을 때, 치환기(들)는 바람직하게 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬티올, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클로알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복실 및 카르복실레이트로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알콕실"은 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환 사이클로알킬) 기를 나타내며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다. 알콕실의 비제한적인 예로 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 부톡실, 사이클로프로폭실, 사이클로부톡실, 사이클로펜틸옥실, 사이클로헥실옥실을 들 수 있다. 알콕실은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되었을 때, 치환기(들)는 바람직하게 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 알킬티올, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복실 또는 카르복실레이트로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "하이드록시알킬"은 하이드록실(들)에 의해 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "할로알킬"은 할로겐(들)에 의해 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "중수소화된 알킬"은 중수소 원자(들)에 의해 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "하이드록실"은 -OH 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -CN을 나타낸다.
용어 "니트로"는 -NO2를 나타낸다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 기술된 사건 또는 상황이 계속해서, 반드시는 아니지만 일어날 수 있고, 설명이 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 상황을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릴"은, 반드시는 아니지만, 알킬이 존재할 수 있고, 설명은 헤테로사이클릴이 알킬에 의해 치환되는 상황 및 헤테로사이클릴이 알킬에 의해 치환되지 않는 상황을 포함하는 것을 의미한다.
"치환된"은 기의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게 최대 5개, 보다 바람직하게 1 내지 3개의 수소 원자가 독립적으로 상응하는 수의 치환기에 의해 치환되는 것을 나타낸다. 치환기가 가능한 화학적 위치에만 존재하는 것은 말할 필요도 없다. 기술분야에 숙련된 사람들은 과도한 노력 없이 실험 또는 이론에 의해 어떤 치환이 가능하거나 불가능한지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 가진 아미노 또는 하이드록실의 불포화 결합(예컨대 올레핀성)을 가진 탄소 원자에의 결합은 불안정할 수 있다.
"제약학적 조성물"은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 생리적으로/제약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그, 및 다른 화학적 구성요소, 뿐만 아니라 생리적으로/제약학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 같은 다른 구성요소를 포함하는 혼합물을 나타낸다. 제약학적 조성물의 목적은 생물학적 활성을 나타내기 위해 활성 성분의 흡수에 도움이 되는, 화합물의 유기체에 대한 투여를 용이하게 하는 것이다.
본 개시의 알려진 출발 물질은 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 또는 방법에 따라 합성되거나, 또는 Acros Organics 또는 Aldrich Chemical Company 및 기타 회사로부터 구매할 수 있거나, 또는 CN102775401A에 기술된 방법에 의해 얻어질 수 있다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광분석(MS)에 의해 확인된다. NMR 시프트(δ)는 10-6(ppm)의 단위로 제공된다. NMR은 BrukerAVANCE-400 핵자기 분광계에 의해 측정된다. 측정용 용매는 중수소화된 다이메틸 설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 및 중수소화된 메탄올(CD3OD)이고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다. FINNIGANLCQAd(ESI) 질량 분광계(제조사: Thermo, 모델: FinniganLCQadvantageMAX)가 ESI-MS 측정에 사용된다. LCMS는 구배 용출, 양성 이온 스캐닝 모드, 및 100 내지 1500의 품질 스캔 범위를 가진 고성능 액체 크로마토그래피(제조사: Agilent, 모델: 1200)에 의해 측정된다.
도 1: 인간 혈장에서 실시예 5의 화합물의 전환 경향의 그래프.
본 개시는 다음의 실시예를 참조로 한층 더 기술되겠지만, 실시예는 본 개시의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 개시의 실시예에서 명시되지 않은 조건을 가진 실험 방법은 일반적으로 종래 조건을 따르거나, 원료 또는 생성물의 제조사에 의해 권장된 조건에 따른다. 명시되지 않은 공급원의 시약은 시중에서 구입한 종래 시약이다.
실시예 1:
단계 1:
화합물 1(2.43 g, 4.86 mmol, 1 당량)을 무게를 측정하고 N2 분위기 하에서 100 mL 3구 플라스크에서 다이클로로메탄(36 mL)에 용해시켰다. 다이아이소프로필에틸아민(5 g, 38.76 mmol, 8 당량)을 첨가하고 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 트라이메틸클로로실란(1.36 g, 12.52 mmol, 2.6 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -25℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 중의 클로로메틸 클로로포르메이트(0.77 g, 6 mmol, 1.23 당량) 용액을 적하식으로 첨가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 -20℃ 내지 -5℃에서 제어된 온도 하에 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 부어 분리하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 물 및 1 N 염산 용액을 첨가하고 분리시켰다. 그런 후 유기 층을 식염수, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 식염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 3.0 g의 황색 젤리를 104%의 수율로 얻었다.
단계 2:
화합물 2(2.8 g, 4.53 mmol, 1 당량), 테트라부틸암모늄 요오드화물(1.68 g, 4.55 mmol, 1 당량), 다이-tert-부틸포스페이트 칼륨 염(5.63 g, 22.67 mmol, 5 당량) 및 다이옥산(84 mL)을 N2 분위기 하에서 500 mL 3구 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 붓고, 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 아황산 나트륨 수용액으로 세척한 후, 물 및 식염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 3.73 g의 황색 폼을 107%의 수율로 얻었다.
단계 3:
화합물 3(1.95 g, 2.543 mmol, 1 당량)을 100 mL 단일구 플라스크에 첨가하고 N2 분위기 하에서 다이클로로메탄(40 mL)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(1.45 mL, 19.52 mmol, 8 당량)을 얼음물 냉각 하에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 농축하여 2.29 g의 오일을 얻었고 그런 후 정제하여 1.39 g의 백색 발포질 고체를 83.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ(ppm) 7.89(s, 2H), 7.86(s, 1H), 7.41-7.27(m, 5H), 5.66(d, J=12Hz, 1H), 5.50-5.47(m, 1H), 4.60(d, J=8Hz, 1H), 4.20-3.88(m, 3H), 2.51-2.10(m, 5H), 1.86-1.66(m, 3H), 1.44-1.31(m, 4H).
단계 4:
화합물 4(111 mg, 0.17 mmol) 및 메글루민(59.6 mg, 0.305 mmol)을 50 mL 단일구 플라스크에 첨가하고 메탄올(5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 농축하여 174 mg의 백색 고체 염을 얻었다.
실시예 2:
단계 1:
화합물 1(5 g, 10 mmol, 1 당량)을 250 mL 3구 플라스크에 넣고 50 mL의 다이클로로메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 교체하였다. 다이아이소프로필에틸아민(5.1 g, 40 mmol, 4 당량)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 3-클로로프로필 클로로포르메이트(4.71 g, 30 mmol, 3 당량)을 서서히 적하식으로 첨가하고 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 20 mL의 물로 2회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 20 mL의 tert-부틸 메틸 에테르로 펄프로 만들고, 여과하고 건조시켜서 5.3 g의 생성물을 백색 고체로서, 85.5%의 수율 및 95.2%의 HPLC 순도로 얻었다.
단계 2:
화합물 2(500 mg, 0.833 mmol, 1 당량)를 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 5 mL의 다이메틸포름아미드, 5 mg 요오드화 칼륨 및 다이-tert-부틸 포스페이트 테트라부틸 사차 암모늄(564 mg, 1.25 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 온도를 반응이 완료될 때까지 100℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 370 mg의 생성물을 57.8%의 수율 및 97%의 HPLC 순도로 얻었다.
단계 3:
화합물 3(2 g, 2.52 mmol)을 다이옥산(25 mL, 4 M) 중의 염산 용액에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켜서 화합물 4(1.4 g, 2.05 mmol)를 81%의 수율로 얻었다.
단계 4:
화합물 4(700 mg, 1.025 mmol) 및 메글루민(310 mg, 2 mmol)을 25℃에서 메탄올(10 mL)에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물의 화합물 5(1.1 g)를 얻었고, 그런 후 메틸 tert-부틸 에테르로 펄프화하고 여과한 후 건조시켜서 순수한 생성물의 화합물 5(1 g, 0.932 mmol)를 91%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ7.90-7.84(m, 3H), 7.32-7.25(m, 5H), 4.14-3.61(m, 25H), 2.81(m, 5H), 2.47-2.29(m, 12H), 1.79-1.63(m, 5H), 1.46-1.29(m, 3H), 1.21-1.12(m, 6H).
실시예 3:
2 ml의 아세톤 및 100 mg 화합물 1을 25 ml 플라스크에 첨가하고 교반하였다. 탄산 칼륨(42 mg, 0.3 mmol, 1.5 당량)을 배치에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 36 mg의 화합물 2를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 반응이 완료될 때까지 교반하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 50 mg의 3(수율 40.8%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ=7.79(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.42-7.40(d, J=8Hz, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.27-7.21(m, 1H), 5.58(s, 1H), 4.55-4.53(m, 1H), 4.06-3.99(m, 2H), 3.69-3.67(d, J=8Hz, 1H), 3.53-3.49(d, J=16Hz,1H), 3.25-3.21(d, J=16Hz, 1H), 2.77-2.74(d, J=12Hz, 1H), 2.59-2.57(d, J=8Hz, 1H), 2.34-2.31(m, 3H), 1.97-1.71(m, 7H), 1.46-1.45(d, J=4Hz, 3H).
실시예 4:
단계 1:
750 mg 화합물 1 및 2.1 ml의 다이아이소프로필에틸아민을 질소 분위기 하에서 3구 플라스크에 첨가하였다. 그런 후 12 ml의 무수 다이클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각하고 0.5 ml의 트라이메틸클로로실란을 적하식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후 반응 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃로 냉각하고 3 ml의 무수 다이클로로메탄에 용해시킨 0.024 ml의 클로로에틸 클로로포르메이트를 적하식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃ 내지 5℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응을 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 액체를 분리되도록 하고 1 N 희석 염산, 포화 식염수, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하고 진공 하에 건조시켜서 1 g의 2를 백색 고체로서 얻었다.
단계 2:
1 g의 화합물 2 및 0.99 g의 요오드화 나트륨을 10 ml의 다이메틸포름아미드에 용해시켰다. 1.15 ml의 다이아이소프로필에틸아민 및 0.75 ml의 메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 직접 농축하고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 430 mg의 화합물 3을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.77(s, 1H), 7.73(s, 2H), 7.37-7.26(m, 5H), 6.56(s, 1H), 4.44-4.40(m, 1H), 4.29-4.24(m, 2H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.90-3.87(d, J=12Hz, 1H), 3.79-3.76(d, J=12Hz, 1H), 3.01-2.97(d, J=16Hz, 1H), 2.52-2.32(m, 15H), 1.93-1.65(m, 6H), 1.29-1.28(d, J=4Hz, 3H).
실시예 5:
단계 1:
750 mg의 화합물 1 및 2.1 ml의 다이아이소프로필에틸아민을 질소 분위기 하에서 13 ml의 무수 다이클로로메탄에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고 0.5 ml의 트라이메틸클로로실란을 적하식으로 첨가하였다. 그런 후 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 다시 냉각하고 다이클로로메탄 중의 클로로메틸 클로로포르메이트(0.288 g)의 3 ml 용액을 첨가하였다. 그런 후 반응 혼합물을 -10℃에서 반응이 완료될 때까지 반응시켰다. 반응을 물에 의해 퀀칭하였다. 액체를 분리되도록 놓아두고 희석 염산, 포화 식염수, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 정제하여 400 mg의 화합물 2를 백색 고체로서 얻었다.
단계 2:
147 mg의 화합물 3 및 203 mg의 요오드화 나트륨을 2 ml의 다이메틸포름아미드에 첨가하고, 이어서 136 mg의 중탄산 칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 10 ml의 다이메틸포름아미드에 용해시킨 400 mg의 화합물 2를 적하식으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응을 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 농축물을 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 450 mg의 화합물 4를 오일로서 얻었다.
단계 3:
405 mg의 화합물 4를 18 ml의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 4.5 ml의 트라이플루오로아세트산을 얼음 배스에서 냉각 하에 적하식으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 330 mg의 생성물, 화합물 5를 80%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.34(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.63(s, 2H), 7.40-7.28(m, 5H), 6.19(s, 1H), 5.68-5.67(d, J=4Hz, 1H), 4.30-4.29(d, J=4Hz, 1H), 4.20-4.17(d, J=12Hz, 1H), 3.99-3.91(m, 2H), 3.79(s, 1H), 2.70-2.67(d, J=12Hz, 1H), 2.49-2.21(m, 8H), 1.83-1.70(m, 4H), 1.29-1.28(m, 3H), 1.09-1.07(m, 6H).
실시예 6:
단계 1:
1.294 g의 트라이포스젠을 7.5 ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 용액을 얼음 배스에서 냉각시키고 질소로 3회 교체하였다. 그런 후 0.33 ml의 피리딘을 적하식으로 첨가하였다. 첨가 후, 7.5 ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 500 mg의 화합물 1 용액을 적하식으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 30 ml의 다이클로로메탄을 첨가하여 희석시켰다. 용액을 희석 염산, 물 및 포화 식염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 700 mg의 미정제 생성물을 얻었다.
단계 2:
128 mg의 화합물 3을 2 ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 교체하였다. 반응을 약 -65℃로 냉각하고, 0.28 ml의 리튬 헥사메틸다이실라지드(1 mol/L, n-헥산에 용해됨)를 적하식으로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 한편, 60 mg의 이전 단계로부터의 화합물 2의 미정제 생성물을 1 ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 3회 교체한 후 -65℃로 냉각시켰다. 위에서 제조한 화합물 3의 리튬 염을 염화 아실 화합물 2를 함유한 반응 플라스크에 옮겼다. 첨가 후, 반응을 -65℃에서 완료하였고, 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축하고 직접 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 62 mg의 화합물 4를 얻었다.
단계 3:
62 mg의 화합물 4 및 31 mg의 20% 습식 수산화 팔라듐을 1.5 ml의 에틸 아세테이트에 첨가하고 교반을 시작하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 교체하고, 실온에서 5시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하고 잔류물을 정제하여 41 mg의 화합물 5를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ=7.72(s, 1H), 7.57(s, 2H), 7.50-7.41(m, 5H), 4.80-4.59(m, 3H), 4.17-4.13(d, J=16Hz, 1H), 3.83-3.80(d, J=12Hz, 1H), 3.62-3.59(d, J=12Hz, 1H), 3.26-3.22(d, J=16Hz, 1H), 2.60-2.47(m, 4H), 2.26-2.18(m, 2H), 1.85-1.80(m, 2H), 1.45-1.43(d, J=8Hz, 3H), 0.89-0.83(m, 1H).
실시예 7:
탄산 칼륨(11.7 g, 84.66 mmol, 8.47 당량)을 사용할 때가지 물(40 mL)에 용해시켰다. 화합물 1(5.55 g, 10 mmol, 1 당량)을 N2 분위기 하에서 에틸 아세테이트(80 mL)에 현탁시키고, 거기에 상기 언급한 탄산 칼륨 수용액을 얼음 배스에 의한 냉각 하에 첨가하였다. 반응 용액은 교반 하에 점차 투명해졌고, 그런 후 Cbz-Cl(1.7 mL, 12 mmol, 1.2 당량)을 적하식으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 놓아두어 분리시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.3 g의 백색 고체를 56%의 수율로 얻었다.
실시예 8:
화합물 1(317 mg, 0.5 mmol) 및 THF(7.2 mL)를 질소 분위기 하에서 50 ml의 단일구 플라스크에 첨가한 후 교반하여 용해시키고 -20℃로 냉각하였다. NaHMDS(2 M, 0.5 mL, 1 mmol)를 적하식으로 첨가하고 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응을 포화 염화 암모늄에 의해 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2(250 mg)를 68%의 수율로 얻었다.
화합물 2(250 mg, 0.34 mmol), 메탄올(10 mL) 및 탄소 상의 팔라듐(10%, 250 mg)을 50 ml의 단일구 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 농축하여 화합물 3(150 mg)을 74% 수율로 얻었다.
LCMS: 601[M+1].
실시예 9:
화합물 1(215 mg, 0.339 mmol, 1 당량), 무수 탄산 칼륨(55 mg, 0.396 mmol, 1.1 당량), 파라포름알데하이드(37 mg, 1.23 mmol, 3.3 당량) 및 THF(5 ml)를 N2 분위기 하에 50 mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 그것을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 216 mg의 오일 2를 95%의 수율로 얻었다.
화합물 2(66 mg, 0.1 mmol, 1 당량) 및 THF(5 ml)를 N2 분위기 하에서 반응 플라스크에 첨가하였다. LiHMDS(THF 중의 1 M, 0.2 ml, 0.2 mmol, 2 당량) 및 그런 후 화합물 3(40 mg, 0.37 mmol, 3.7 당량)을 적하식으로 첨가하고 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 그것을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 27 mg의 미정제 생성물 4를 오일로서 36%의 수율로 얻었다.
화합물 4(27 mg, 0.367 mmol, 1 당량), Pd/C(33 mg) 및 메탄올(5 ml)을 반응 플라스크에 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 그것을 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 13 mg의 오일 5를 58.8%의 수율로 얻었다.
LCMS: 602[M+1].
실시예 10:
표적 화합물을 클로로메틸 클로로포르메이트를 클로로프로필 클로로포르메이트로 교체하여 실시예 5의 방법에 따라 합성하였다. LCMS: 702[M+1].
실시예 11:
표적 화합물을 클로로메틸 클로로포르메이트를 클로로에틸 클로로포르메이트로 교체하여 실시예 5의 방법에 따라 합성하였다. LCMS: 688[M+1].
실시예 12:
표적 화합물을 Boc-L-발린을 N-Boc-글리신으로 교체하여 실시예 5의 방법에 따라 합성하였다. LCMS: 632[M+1].
실시예 13:
표적 화합물을 Boc-L-발린을 Boc-L-알라닌으로 교체하여 실시예 5의 방법에 따라 합성하였다. LCMS: 646[M+1].
실시예 14:
표적 화합물(대략 1/1의 이성질체)을 클로로메틸 클로로포르메이트를 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 교체하여 실시예 5의 방법에 따라 합성하였다. LCMS: 688[M+1].
실시예 15:
표적 화합물을 Boc-L-발린을 Boc-L-메티오닌으로 교체하여 실시예 5의 방법에 따라 합성하였다. LCMS: 706[M+1].
실시예 16:
표적 화합물을 Boc-L-발린을 Boc-L-프롤린으로 교체하여 실시예 5의 방법에 따라 합성하였다. LCMS: 672[M+1].
실시예 17:
표적 화합물을 Boc-L-발린을 (S)-2,6-다이-tert-부틸카르보닐아미노카프로산으로 교체하여 실시예 5의 방법에 따라 합성하였다. LCMS: 703[M+1].
실시예 18:
표적 화합물을 Boc-L-발린을 Boc-D-발린으로 교체하여 실시예 5의 방법에 따라 합성하였다. LCMS: 674[M+1].
시험예 1: 수 용해도 데이터 및 화학적 안정성
1.1. 시약의 제조
시약: NaH2PO4·2H2O
1.2. 제조 방법
100 mL 강도 시약을 다음과 같이 제조하였다:
pH=3.0: 포스페이트 완충 용액: 100 ml의 20 mmol/L NaH2PO4, 0.1M H3PO4, pH를 3.0으로 조정함.
pH=4.0: 포스페이트 완충 용액: 100 ml의 20 mmol/L NaH2PO4, 0.1M H3PO4, pH를 4.0으로 조정함.
pH=7.0: 초순수
pH=9.0: 포스페이트 완충 용액: 100 ml의 20 mmol/L Na2HPO4, 0.1M NaOH 용액, pH를 9.0으로 조정함.
1.3. 테스트 방법
적절한 양의 테스트 화합물을 정확하게 무게를 측정하였다. 용액을 각 시점에 소량으로 여러 번 첨가하고 화합물이 용해될 때까지 교반하고, 용액 중의 화합물의 함량을 측정하였다. 데이터를 표 1에 제시한다.
2.1 화합물의 안정성 테스트
약 1 mg의 샘플을 바이알에서 무게를 측정한 후, 바이알을 진공 주머니에 넣고 주머니를 진공처리하였다. 그런 후 주머니를 색-변화 실리카 겔이 들어 있는 용기에 넣고 밀봉하였다. 2개의 병렬 샘플을 준비하였다. 충분한 샘플을 샘플링 시점에 따라 준비하고 각각 4℃ 및 실온에 두었다. 데이터를 표 1에 제시한다.
주: 양호: 7일 동안 놓아둔 후 <0.5% 만큼 감소된 순도; 중간: 7일 동안 놓아둔 후 0.5%~2.0% 만큼 감소된 순도; 불량: 7일 동안 놓아둔 후 >2.0% 만큼 감소된 순도.
시험예 2: 혈장 안정성 테스트
테스트 프로토콜
1.1 테스트 약물
실시예 5의 화합물 및 식 I의 화합물.
1.2 테스트 혈장
인간의 신선한 혈장을 사전 동의로 지원자에게 기증받았다.
1.3 화합물 용액의 제조
일정량의 실시예 5의 화합물의 무게를 측정하고 DMSO를 첨가하여 30 mM 스톡 용액을 제조하였다. 일정 부피의 스톡 용액을 DMSO로 희석하여 1600 μM 농도의 용액 I을 제조하였다. 그런 후 일정 부피의 1600 μM 용액 I을 45% 메탄올로 희석하여 16 μM 농도의 작업 용액 II를 제조하였다. 식 I의 화합물에 대해 30 mM 스톡 용액 및 1600 μM 용액 II를 또한 위의 방법에 의해 제조하였다.
1.4 샘플 인큐베이션
실시예 5의 화합물의 5 μL의 16 μM 작업 용액을 75 μL의 혈장에 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 샘플을 37℃ 수조에서 0, 15, 30, 60, 90, 120 및 180분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 완료된 후, 240 μL의 내부 표준 함유 아세토니트릴을 샘플에 첨가한 후 쉐이커에서 800 rpm에서 10분 동안 흔들어주고 3700 rpm에서 4℃에서 20분 동안 원심분리하였다. 상층액을 LC-MS에 의해 분석하였고, 주입 부피는 2 μL였다.
1.5 표준 곡선의 제조
이전의 1600 μM 용액 I을 아세토니트릴로 희석하여 160, 400, 1600, 4000, 8000, 16000 및 32000 ng/mL 농도의 표준 곡선 작업 용액을 제조하였다. QC 작업 용액의 농도는 480, 1920 및 25600 ng/mL이었다. 5 μL의 표준 곡선 작업 용액 및 QC 작업 용액을 75 μL 혈장에 첨가하여 10, 25, 100, 250, 500, 1000 및 2000 ng/mL의 최종 농도의 표준 곡선 샘플 및 30, 120 및 1600 ng/mL의 최종 농도의 QC 샘플을 얻었다. 그런 후 내부 표준을 함유한 240 μL의 아세토시아노를 빠르게 샘플에 첨가한 후, 쉐이커에서 800 rpm에서 10분 동안 흔들어주고 3700 rpm에서 4℃에서 20분 동안 원심분리하였다. 상층액을 수집하여 LC-MS에 의해 분석하였고, 주입 부피는 2 μL였다.
식 I의 화합물 및 QC 샘플의 표준 곡선을 위의 방법에 의해 제조하였다.
2. 결과
신선한 인간 혈장에서 본 발명의 실시예 5의 화합물의 전환율은 다음과 같고, 데이터를 표 2에 제시한다:
결론: 화합물은 약 30분 내에 인간의 신선한 혈장에서 식 I의 화합물로 완전히 전환되었다.
시험예 3: 혈장 안정성 테스트
1.1 테스트 약물
실시예 4, 실시예 6, 실시예 10 및 실시예 11의 화합물.
1.2 테스트 혈장
인간의 신선한 혈장을 사전 동의로 지원자에게 기증받았다.
1.3 실험 단계
1) 표 3의 테스트 화합물을 각각 나중에 사용하기 위해 DMSO로 30 mM 스톡 용액에 제조하였다.
2) 30 mM 스톡 용액을 DMSO 용액으로 1600 μM 농도의 용액 I로 희석하였다. 그런 후 1600 μM 용액 I을 아세토니트릴(ACN)로 16 μM의 농도의 작업 용액 II로 희석하였다.
3) 0, 15, 30, 60, 90, 120 및 180분의 7개 시점을 실험에서 설정하였고 각 시점에 대해 2개의 병렬 샘플을 준비하였다. 2개의 샘플 그룹을 각 화합물에 대해 설정하였다. 75 μL의 혈장 및 5 μL의 위에서 제조된 16 μM 농도의 작업 용액 II를 각 그룹에 첨가하였다. 반응 시스템을 내부 표준을 함유한 300 μL의 ACN 용액에 의해 반응이 중단되는 미리 설정된 시점까지 37℃에서 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 3700 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 분석을 위해 상층액을 수집하였다.
4) 표준 곡선의 제조: 이전에 희석한 1600 μM 용액 I을 아세토니트릴로 나중의 사용을 위한 표준 곡선으로서의 1.5 μM/mL 용액 III으로 희석하였다. 표준 곡선 농도를 0.32, 0.8, 1.6, 4.0, 8, 12, 16 및 42 uM로 설정하였다. 표준 곡선의 각각의 농도의 희석 후, 75 μL의 혈장을 5 μL의 각각의 농축 지점에 각각 0.02, 0.05, 0.1, 0.25, 0.75, 1.0 및 1.5 uM의 최종 농도로 첨가하였다. 그런 후 300 μL의 중단 용액을 빠르게 샘플에 첨가한 후 3700 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 상층액을 LC-MSMS 분석을 위해 수집하였다. 데이터를 표 3에 제시한다.
주: a. 실시예의 화합물의 혈장 농도, b. 실시예의 화합물의 대사 후 롤라피탄트의 혈장 농도.
결론: 실시예 4, 실시예 10 및 실시예 11의 화합물은 혈장에서 비교적 더 긴 반감기를 가지며 혈장에서 상대적으로 안정하지만, 이들 3가지 화합물의 작은 부분만이 혈장에서 롤라피탄트(rolapitant)로 대사된다. 실시예 6의 화합물은 혈장에서 롤라피탄트로 대사될 수 있지만, 위의 데이터로부터 혈장에서 대사되는 전체 양은 비교적 작은 것을 알 수 있다.
시험예 4:
마우스, 래트 및 인간의 혈장에서 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 8의 화합물의 대사를 시험예 2의 테스트 방법을 참조하여 측정하였다. 데이터를 표 4에 제시한다.
주: a. 실시예의 화합물의 혈장 농도, b. 실시예의 화합물의 대사 후 롤라피탄트의 혈장 농도.
결론: 실시예 8의 화합물은 마우스, 래트 및 인간의 혈장에서 롤라피탄트로 전환될 수 있고, 특히, 인간 혈장에서의 전환율은 거의 46%였다. 한편, 실시예 1 및 실시예 2의 화합물은 기본적으로 인간 혈장에서 롤라피탄트로 전환하지 않았거나, 약간만 전환되었다.
시험예 5: 래트에서 생체내 약동학 테스트
래트를 테스트 동물로서 사용하였다. 실시예 1 및 실시예 2의 화합물의 주사에 의한 투여 후 상이한 시점에서의 혈장 약물 농도를 LC/MS/MS 방법을 사용하여 측정하였다. 래트에서의 화합물의 생체내 약동학을 연구하였고, 약동학 특성을 평가하였다.
약물의 제조
실시예 1 및 실시예 2의 화합물의 일정량의 무게를 측정하고 나중에 사용하기 위해 20 mmol/L의 이수소 인산 나트륨을 사용하여 pH=4.0 용액으로 제조하였다.
1.1 약물 투여
약물을 약 5분의 주사 시간, 2 mg/kg의 투여 용량, 0.4 mg/ml의 투여 농도 및 5 ml/kg의 투여 부피로 정맥내 볼루스 주사에 의해 투여하였다.
1.2 작동
혈액을 투여 전 및 투여 후 5분, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간 및 48시간 후에 안와 정맥으로부터 수집하였다. 헤파린 나트륨을 사용하여 항응고를 수행한 각 샘플에 대해 약 0.6 mL을 수집하고 수집 직후 얼음에 놓았다. 혈액 샘플을 수집 후 표지된 원심분리 튜브에 넣고, 혈장을 원심분리에 의해 분리하였다(원심분리 조건: 원심분리력 2200 g, 2-8℃에서 10분 동안 원심분리).
1.3 약동학 파라미터의 결과
주: a. 래트에서 실시예의 화합물의 생체내 약동학 파라미터, b. 래트에서 실시예의 화합물의 대사 후 롤라피탄트의 생체내 약동학 파라미터.
결론: 실시예 1의 화합물은 기본적으로 시험관내에서, 특히 인간 혈장에서 활성 물질 롤라피탄트로 대사되지 않지만, 래트에서 롤라피탄트의 우수한 약동학 데이터를 나타내며, 이것은 실시예 1의 화합물이 생체내에서 롤라피탄트로 대사되었음을 나타낸다. 더욱이, AUC0-∞, AUC0-t 및 T1/2의 데이터로부터, 투여 후 화합물 I의 생체내 대사 사이클은 더 길고, 화합물 I의 흡수 및 노출 수준은 롤라피탄트의 그것과 비슷하다.
시험예 6: 시노몰구스 원숭이에서 화합물의 약동학 테스트
시노몰구스 원숭이를 테스트 동물로서 사용하였다. 실시예 5의 화합물의 주사에 의한 정맥내 투여 후 상이한 시점에서의 혈장 약물 농도를 LC/MS/MS 방법을 사용하여 측정하였다. 시노몰구스 원숭이에서 본 발명의 화합물의 생체내 약동학을 연구하였고, 약동학 특성을 평가하였다.
약물의 제조
실시예 5의 화합물의 일정량의 무게를 측정하고 나중에 사용하기 위해 20 mmol/L의 이수소 인산 나트륨을 사용하여 pH=4.0 용액으로 제조하였다.
1.1 약물 투여
약물을 약 30분의 주사 시간, 2 mg/kg의 투여 용량, 0.4 mg/ml의 투여 농도 및 5 ml/kg의 투여 부피로 정맥내로 투여하였다.
1.2 작동
혈액을 투여 전 및 투여 후 5분, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간 및 48시간 후에 대퇴 정맥으로부터 수집하였다. 헤파린 나트륨을 사용하여 항응고를 수행한 각 샘플에 대해 약 0.6 mL을 수집하고 수집 직후 얼음에 놓았다. 혈액 샘플을 수집 후 표지된 원심분리 튜브에 넣고, 혈장을 원심분리에 의해 분리하였다(원심분리 조건: 원심분리력 2200 g, 2-8℃에서 10분 동안 원심분리).
혈장 샘플 중의 실시예 5의 화합물 및 롤라피탄트의 함량을 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.
1.3 약동학 파라미터의 결과
결론: 시노몰구스 원숭이에서 실시예 5의 화합물의 약동학 연구에서, 대부분의 화합물은 시노몰구스 원숭이에서 활성 대사산물 롤라피탄트로 빠르게 변환되었고, 양호한 약동학 특성을 가진다.
실시예 19:
화합물 3을 실시예 1의 단계 1-2를 참조하여 제조하였다. 그런 후 화합물 3(6.65 g, 8.67 mmol, 1 당량)을 500 mL 단일구 플라스크에서 N2 분위기 하에 다이클로로메탄(200 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(9.89 g, 86.7 mmol, 10.0 당량)을 얼음물에서 냉각시키면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2.29 g의 오일을 얻었고, 그것을 역상 실리카겔 칼럼(C18)(A 용액: 20 mmol NH4HCO3의 수용액, B 용액: 아세토니트릴)에 의해 정제한 후 1 M 인산으로 pH를 1 내지 2로 조정하고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 2.7 g의 표적 생성물을 얻었다.
시험예 7: 용해도
상이한 pH 값에서의 실시예 19의 화합물의 용해도를 시험예 1의 용해도 테스트 방법을 참조하여 측정하였다. 데이터는 다음과 같다:
시험예 8: 용혈 효과
적혈구(RBC)를 토끼의 경정맥 또는 중이 동맥으로부터 수집하였다(10 ml의 EDTA 전혈). 혈액을 유리 비드가 들어 있는 원추형 플라스크에 넣고 10분 동안 흔들어서 피브리노겐을 제거하여, 탈섬유소 혈액을 얻었다. 약 10회 일정량의 염화 나트륨 용액을 탈섬유소 혈액에 첨가한 후, 잘 흔들어주고 1500 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상층액을 제거하고 침전된 적혈구를 위의 방법에 따라, 상층액이 무색으로 관찰될 때까지 염화 나트륨 주입으로 3회 세척하였다. 얻어진 적혈구를 나중에 사용하기 위해 염화 나트륨 주입으로 2%(v/v) 현탁액으로 제조하였다.
테스트 샘플(실시예 5의 화합물 및 실시예 19의 화합물)을 각각 PBS(pH 7.4 또는 pH 5)에 용해시키고 여과하여 나중에 사용하기 위한 0.4 mg/ml, 0.8 mg/ml, 1.2 mg/ml, 1.6 mg/ml 및 2 mg/ml 용액을 제조하였다.
일정량의 테스트 샘플 용액을 상층액에서 테스트하기 위해 위의 헤모글로빈에 첨가하였다.
만약 시험관의 용액이 투명하고 적색이며, 튜브의 바닥에 남아 있는 세포가 없거나 소량의 남아 있는 적혈구가 있다면, 용혈이 일어났음을 나타낸다. 만약 모든 적혈구가 가라앉고 상층 액체가 무색이며 투명하다면, 용혈이 발생하지 않았음을 나타낸다. 만약 용액에 갈적색 또는 적갈색 응집 침전물이 있고, 3-5회 부드럽게 거꾸로 한 후에 여전히 분산되지 않으면, 적혈구의 응고가 일어났을 수 있음을 나타낸다. 샘플은 현미경 하에 추가로 관찰되어야 하고, 만약 적혈구가 응집된 것으로 나타난다면, 응고가 일어난 것이다. 본 개시의 화합물의 용혈 효과를 이 방법을 사용하여 측정하였다.
결론: 실시예 19의 화합물은 최대 2 mg/ml의 농도에서 용혈 효과를 나타내지 않으며, 실시예 5의 화합물은 0.04 mg/ml 이상의 농도에서 용혈 효과를 나타낸다.
시험예 9: 롤라피탄트 에멀션의 용혈 효과
롤라피탄트 에멀션을 CN102573475의 방법을 참조하여 제조하고(식: 4.4% 폴리에틸렌 글리콜-15 하이드록시스테아레이트, 1.1% 중간 사슬 트라이글리세리드 및 0.66% 대두유), 나중에 사용하기 위해 PBS로 0.18 mg/ml, 0.09 mg/ml, 0.045 mg/ml, 0.023 mg/ml, 0.011 mg/ml, 0.056 mg/ml 및 0.028 mg/ml로 제조하였다.
용혈 효과를 시험예 8의 방법을 참조하여 측정하였다.
결론: 모든 농도의 롤라피탄트 에멀션은 용혈 효과를 보였다.
시험예 10: 시노몰구스 원숭이에서 약동학 테스트
시노몰구스 원숭이를 테스트 동물로서 사용하였다. 실시예 19를 참조하여 제조한 화합물의 주사에 의한 투여 후 상이한 시점에서의 혈장 약물 농도를 LC/MS/MS 방법을 사용하여 측정하였다. 시노몰구스 원숭이에서 본 발명의 화합물의 생체내 약동학을 연구하였고, 약동학 특성을 평가하였다.
약물의 제조
테스트 화합물의 일정량의 무게를 측정하고 나중에 사용하기 위해 20 mmol/L의 이수소 인산 나트륨을 사용하여 pH=4.0 용액으로 제조하였다.
1.1 약물 투여
약물을 약 30분의 주사 시간, 3.54 mg/kg의 투여 용량, 2 mg/ml의 투여 농도 및 5 ml/kg의 투여 부피로 정맥내 점적에 의해 투여하였다.
1.2 작동
혈액을 투여 전 및 투여 후 5분, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간 및 24시간 후에 대퇴 정맥으로부터 수집하였다. 헤파린 나트륨을 사용하여 항응고를 수행한 각 샘플에 대해 약 0.6 mL을 수집하고 수집 직후 얼음에 놓았다. 혈액 샘플을 수집 후 표지된 원심분리 튜브에 넣고, 혈장을 원심분리에 의해 분리하였다(원심분리 조건: 원심분리력 2200 g, 2-8℃에서 10분 동안 원심분리).
혈장 샘플 중의 실시예 24의 화합물 및 롤라피탄트의 함량을 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.
1.3 약동학 파라미터의 결과
주: a. 시노몰구스 원숭이에서 실시예의 화합물의 생체내 약동학 파라미터, b. 시노몰구스 원숭이에서 실시예의 화합물의 대사 후 롤라피탄트의 생체내 약동학 파라미터.
결론: 시노몰구스 원숭이에서 화합물의 생체내 약동학 연구에서, 대부분의 화합물은 시노몰구스 원숭이에서 활성 대사산물 롤라피탄트로 빠르게 전환되고, 양호한 약동학 특성을 가진다. 더불어, 실시예 5의 화합물과 비교하여, 화합물은 시노몰구스 원숭이에서 더 높은 생체내 생체이용률을 가진다.
Claims (14)
- 식 II의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것의 입체이성질체, 회전 이성질체 또는 호변체, 또는 그것의 중수소화물:
식에서, X는 수소, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OAmR3, -C(O)NR4AmR3, -Am[C(R1)(R2)]C(O)OAnR3, -AmOC(O)[C(R1)(R2)]AnR3, -AmC(O)NR4AnR3, -AmNR4C(O)AnR3 및 -AmR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
Y는 수소, -C(O)OAmR3, -C(O)NR4AmR3, -Am[C(R1)(R2)]C(O)OAnR3, -AmOC(O)[C(R1)(R2)]AnR3, -AmC(O)NR4AnR3, -AmNR4C(O)AnR3 및 -AmR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
A는 -C(R1)(R2)(B)p- 및 -(B)qC(R1)(R2)-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1, R2 및 R4는 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 폴리(에틸렌옥시)(), 폴리(옥시 에틸렌옥시)(
), OPO(R6)2, PO(R6)2, OSO2(R6)2, SO2(R6)2, OC(O)R6 및 C(O)OR6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R5는 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OSO2R7, OC(O)R7, SR',, SO2R' 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 수소, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 하이드록시알킬 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 알킬, 하이드록실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 및 NR'(R")로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R' 및 R"는 각각 수소, 하이드록실, 알킬, 알콕실, 알케닐 및 아실로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 B는 O, N 및 SC(O)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m, n 및 o는 각각 1 내지 10으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
p 및 q는 각각 0 및 1로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
X와 Y는 동시에 수소가 아니다. - 제1항에 있어서, X는 수소, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)O[C(R1)(R2)(O)p]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p] mR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)[C(R1)(R2)(O)p]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]m[C(R1)(R2)]C(O)[(O)qC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3 및 -[C(R1)(R2)(O)p]mR5로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 알콕실, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로겐, SR', NR'(R"), COOR' 및 CONR'(R")로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
Y는 수소, -C(O)O[C(R1)(R2)(O)p]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]mR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)[C(R1)(R2)(O)p]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)[(O)qC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3 및 -[C(R1)(R2)(O)p]mR5로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 그리고
X와 Y는 동시에 수소가 아닌 것인 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 -C(O)O[C(R1)(R2)]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3, -[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)N]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, [C(R1)(R2)N]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3, [C(R1)(R2)N]mC(O)[NC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3 및 -[C(R1)(R2)(O)p]nR5로 이루어지는 군으로부터 선택되며; X는 수소 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클릴인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -C(O)O[C(R1)(R2)]mR3, -C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3, -[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3, -[C(R1)(R2)]mC(O)NR4[C(R1)(R2)]nR3 및 -[C(R1)(R2)]mR5로 이루어지는 군으로부터 선택되며, Y는 수소인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, 폴리(옥시에틸렌옥시)(), 폴리(에틸렌옥시)(
), OPO(R6)2, PO(R6)2, OSO2(R6)2, SO2(R6)2, OC(O)R6 및 C(O)OR6으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R6은 제1항에서 정의된 것과 같은 것인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 OPO(R6)2로부터 선택되고, R6은 하이드록실, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 알콕실 및 3 내지 7-원 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m=1, 2, 3 또는 4인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소, C1-6 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, m=1, 2, 3 또는 4이고, n=1, 2, 3 또는 4이며, o=1 내지 8인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II)의 화합물은:
또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것의 입체이성질체, 회전 이성질체 또는 호변체이고, 식에서, m=1, 2, 3 또는 4이고; R1 및 R2는 제1항에서 정의된 것과 같은 것인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II)의 화합물은 다음 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 그것들의 입체이성질체, 회전 이성질체 또는 호변체, 또는 그것들의 중수소화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 화합물, 뿐만 아니라 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제12항에 따르는 제약학적 조성물의, 환자의 생리적 장애, 상태 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도로서, 생리적 장애, 상태 또는 질환은 호흡기 질환(respiratory disease), 기침(cough), 염증성 질환(inflammatory disease), 피부 장애(skin disorder), 안과적 장애(ophthalmological disorder), 우울증(depression), 불안(anxiety), 공포증(phobias), 양극성 장애(bipolar disorder), 알코올 의존증(alcohol dependence), 신경에 상당한 영향을 미치는 물질 남용(substance abuse), 간질(epilepsy), 통각(nociception), 정신증(psychosis), 정신분열증(schizophrenia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), AIDs-관련 치매(AIDs-related dementia), 타운병(Towne's disease), 스트레스-관련 장애, 강박 장애(obsessive/compulsive disorder), 폭식증(bulemia), 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa), 폭식(binge eating), 조증(mania), 월경전 증후군(premenstrual syndrome), 위장 기능장애(gastrointestinal dysfunction), 죽상 동맥경화증(atherosclerosis), 섬유성 장애(fibrotic disorder), 비만(obesity), 제2형 당뇨병(type II diabetes), 두통(headache), 신경병성 통증(neuropathic pain), 행동후 통증(post-action pain), 만성 통증 증후군(chronic pain syndrome), 방광 장애(bladder disorder), 비뇨생식기 장애(genitourinary disorder) 또는 구토(vomiting) 또는 메스꺼움(nausea)인, 용도.
- 제13항에 있어서, 천식(asthma), 구토, 메스꺼움, 우울증, 불안, 기침 또는 편두통(migraine)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위해 사용되는 것인 용도.
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