CN113905735B - 神经激肽-1拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
式II所示化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法。式II所示化合物是神经激肽‑1受体的拮抗剂，可用于与神经激肽‑1受体有关的疾病的治疗，可避免药物的溶血作用，降低药物给药时的副作用。
Description
技术领域
本公开中涉及一种神经肽神经激肽-1(NK1或NK-1)受体的拮抗剂。
背景技术
速激肽是神经激肽受体的肽配体。神经激肽受体，比如NK1，NK2和NK3，与各种生物过程有关。可在哺乳动物的神经和循环系统以及在周围组织中发现它们。因此，这类受体的调节已被研究用于潜在地治疗或预防哺乳动物的各种疾病。典型的神经激肽受体拮抗剂和它们的用途包括：US5760018(1998)(疼痛，炎症，偏头痛和呕吐)，US5620989(1997)(疼痛，伤害感受和炎症)，WO95/19344(1995)，WO 94/13639(1994)和WO 94/10165(1994)。其它NK1受体拮抗剂的种类还包括：Wu等人，Tetrahedron 56，3043-3051(2000)；Rombouts等人，Tetrahedron Letters 42，7397-7399(2001)；和Rogiers等人，Tetrahedron 57，8971-8981(2001)。
US7049320提供一种有效的、选择性的、和具有有益的治疗和药理学性质和良好代谢性稳定性的NK1拮抗剂(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I化合物)，该化合物可采用游离碱形式或药学上可接受的盐形式，适合胃肠外给药的制剂，
US9101615提供式I化合物的前药，即，式I化合物游离胺(或两个胺)的氢被选自-Y、-X的基团置换的前药及其盐，其中Y选自-P(O)(OH)2、-S(O)n1R1、-C(O)(C1-6烷基)X、-C(O)(C1-6烷基)(芳基)、-C(O)OR4；X选自-NR2R3、-P(O)(OH)2或-S(O)n1R1；R1是H或C1-6烷基；R2是H或C1-6烷基；R3是H或C1-6烷基；R4是H或C1-6烷基；n1是0-4。该前药可用于合适的液体制剂(包括或不包括所述胃肠外递药载体)中治疗需要其治疗的患者。
另一方面，药物溶血性是药物进入人体后免疫因素导致的红细胞大量破坏引起的，临床上出现了贫血、黄疸、酱油和尿液等溶血现象。药物性溶血性贫血可分为以下三种类型：(1)药物性免疫，导致抗体介导的溶血性反应；(2)药物作用于具有遗传酶缺陷的红细胞(例如G6PD缺陷)；(3)药物对异常血红蛋白的溶血反应。治疗这种疾病的关键在于停止使用相关药物，控制溶血的发生，以防止并发症的发生。为了解决式I化合物在生理pH溶剂度低的问题，研究人员采用含有Captisol、丙二醇和乙醇的共溶剂基制剂明显提高化合物1的溶解度，但是共溶剂制剂在静脉内给药后有明显的溶血作用。CN102573475公开了一种改进处方，含有聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、中链甘油三酯。但药物组合物的溶血作用仍然没有彻底解决，即便将式I化合物制备成含有磷酸酯的前药。
本申请提供一种新的对治疗各种生理失调、病征和疾病有效而副作用最小的NK1拮抗剂前药化合物。
发明内容
本公开(The disclosure)提供了式II所示化合物：
或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体或其氘代物，
其中，X选自氢、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OAmR3、-C(O)NR4AmR3、-Am[C(R1)(R2)]C(O)OAnR3、-AmOC(O)[C(R1)(R2)]AnR3、-AmC(O)NR4AnR3、-AmNR4C(O)AnR3或-AmR5，所述杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR′、NR′(R″)、COOR′或CONR′(R″)所取代；
Y选自氢、-C(O)OAmR3、-C(O)NR4AmR3、-Am[C(R1)(R2)]C(O)OAnR3、-AmOC(O)[C(R1)(R2)]AnR3、-AmC(O)NR4AnR3、-AmNR4C(O)AnR3或-AmR5；
A独立地选自-C(R1)(R2)(B)p-或-(B)qC(R1)(R2)-，
R1、R2或R4各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR′、NR′(R″)、COOR′或CONR′(R″)所取代；
R3选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、聚(亚氧基亚乙氧基)聚(亚乙氧基)OPO(R6)2、PO(R6)2、OSO2(R6)2、SO2(R6)2、OC(O)R6或C(O)OR6，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR′、NR′(R″)、COOR′或CONR′(R″)所取代；
R5选自杂环基、杂芳基、OSO2R7、OC(O)R7、SR′、SO2R′或NR′(R″)；
R6各自独立地选自氢、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、羟烷基或NR′(R″)，所述烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR′、NR′(R″)、COOR′或CONR′(R″)所取代；
R7各自独立地选自烷基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟烷基或NR′(R″)，所述烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR′、NR′(R″)、COOR′或CONR′(R″)所取代；
R′或R″独立地选自氢、羟基、烷基(优选自C1-12烷基，包括但不限于甲基、乙基或异丙基)、烷氧基(优选自C1-12烷氧基)、烯基、酰基；
B各自独立地选自O，N，SC(O)
m，n，o各自独立地选自1～10，可为1、2、3、4、、5、6、7、8、9或10；p，q各自独立地选自0或1；
且，X和Y不同时为氢。
本公开式II所示化合物具有优于母药式I化合物的溶解度，因此，可适用于静脉内给药。另外，前述化合物制成静脉制剂进入人体后，在生理条件下降解并释放母药，延缓药物的释放，延长药物的释放周期。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中X选自氢、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)O[C(R1)(R2)(O)p]mR3、-C(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]mR3、-[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)[C(R1)(R2)(O)p]nR3、-[C(R1)(R2)(O)p]m[C(R1)(R2)]C(O)[(O)qC(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3或-[C(R1)(R2)(O)p]mR5，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基(优选自C1-12烷基，包括但不限于甲基、乙基或异丙基)、环烷基(优选自C1-12环烷基，如环己烷基、环戊烷基)、烷氧基(优选自C1-12烷氧基)、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR′、NR′(R″)、COOR′或CONR′(R″)所取代；
Y选自氢、-C(O)O[C(R1)(R2)(O)p]mR3、-C(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]mR3、-[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)[C(R1)(R2)(O)p]nR3、-[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)[(O)qC(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3或-[C(R1)(R2)(O)p]mR5，且X和Y不同时为氢。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中Y选自-C(O)O[C(R1)(R2)]mR3、-C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3、-[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)N]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3、[C(R1)(R2)N]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3、[C(R1)(R2)N]mC(O)[NC(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3或-[C(R1)(R2)(O)p]nR5，X为氢、3至6元杂环基。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中Y选自-C(O)O[C(R1)(R2)]mR3、-C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3、-[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)N]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3、[C(R1)(R2)N]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3、[C(R1)(R2)N]mC(O)[NC(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3或-[C(R1)(R2)(O)p]nR5，X为氢、3至6元杂环基；m，n，o各自独立地选自1、2、3、4、5或6；p，q各自独立地选自0。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中Y选自-C(O)O[C(R1)(R2)]mR3、-C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3、-[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)N]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3、[C(R1)(R2)N]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3、[C(R1)(R2)N]mC(O)[NC(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3或-[C(R1)(R2)(O)p]nR5，X为氢、3至6元杂环基；m，n，o各自独立地选自1、2、3、4、5或6；p，q各自独立地选自1。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中Y选自-C(O)O[C(R1)(R2)]R3、-C(O)NR4[C(R1)(R2)]R3、-[C(R1)(R2)O]C(O)[C(R1)(R2)]R3、-[C(R1)(R2)]C(O)[OC(R1)(R2)]R3、-[C(R1)(R2)N]C(O)[C(R1)(R2)]R3、[C(R1)(R2)N]C(O)[OC(R1)(R2)]R3、[C(R1)(R2)N]C(O)[NC(R1)(R2)]R3、-[C(R1)(R2)(O)p]C(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]R3或-[C(R1)(R2)(O)p]R5，X为氢、3至6元杂环基。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中Y选自-C(O)O[C(R1)(R2)]2R3、-C(O)NR4[C(R1)(R2)]2R3、-[C(R1)(R2)O]2C(O)[C(R1)(R2)]2R3、-[C(R1)(R2)]2C(O)[OC(R1)(R2)]2R3、-[C(R1)(R2)N]2C(O)[C(R1)(R2)]2R3、[C(R1)(R2)N]2C(O)[OC(R1)(R2)]2R3、[C(R1)(R2)N]2C(O)[NC(R1)(R2)]2R3、-[C(R1)(R2)(O)p]2C(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]2R3或-[C(R1)(R2)(O)p]2R5，X为氢、3至6元杂环基。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中X选自-C(O)O[C(R1)(R2)]mR3、-C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3、-[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3或-[C(R1)(R2)]nR5，Y为氢。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中X选自-C(O)O[C(R1)(R2)]mR3、-C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3、-[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3或-[C(R1)(R2)]nR5；Y为氢；m，n，o各自独立地选自1、2、3、4、5或6；p，q各自独立地选自0。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中X选自-[C(R1)(R2)]C(O)[OC(R1)(R2)]R3、-C(O)O[C(R1)(R2)]R3、-C(O)NR4[C(R1)(R2)]R3、-[C(R1)(R2)O]C(O)[C(R1)(R2)]R3、-[C(R1)(R2)]C(O)NR4[C(R1)(R2)]R3或-[C(R1)(R2)]R5，Y为氢。
进一步地，在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中R 3选自氢、聚(亚氧基亚乙氧基)聚(亚乙氧基)OPO(R6)2、PO(R6)2、OSO2(R6)2、SO2(R6)2、OC(O)R6或C(O)OR6，R6如式II所示化合物中所定义。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中Y选自-C(O)O[C(R1)(R2)]mR3、-C(O)NR4[C(R1)(R2)]mR3、-[C(R1)(R2)O]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)N]mC(O)[C(R1)(R2)]nR3、[C(R1)(R2)N]mC(O)[OC(R1)(R2)]nR3、[C(R1)(R2)N]mC(O)[NC(R1)(R2)]nR3、-[C(R1)(R2)(O)p]mC(O)NR4[C(R1)(R2)(O)p]nR3或-[C(R1)(R2)(O)p]nR5，X为氢、3至6元杂环基；R3选自氢、聚(亚氧基亚乙氧基)聚(亚乙氧基)OPO(R6)2、PO(R6)2、OSO2(R6)2、SO2(R6)2、OC(O)R6或C(O)OR6，R6如式II所示化合物中所定义。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中Y选自[C(R1)(R2)(O)p]nR5，R5选自C6-10杂环基、OPO(R6)2、OSO2R6、SR′、SO2R′、OC(O)R7或NR′(R″)。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中Y选自[C(R1)(R2)]nR5，R5选自C6-10杂环基、OPO(R6)2、OSO2R6、SR′、SO2R′、OC(O)R7或NR″(R″)。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中Y选自[C(R1)(R2)O]nR5，R5选自C6-10杂环基、OPO(R6)2、OSO2R6、SR′、SO2R′、OC(O)R7或NR′(R″)。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中R5选自C6-10杂环基、OPO(R6)2、OSO2R6、SR′、SO2R′、OC(O)R7或NR′(R″)。
进一步地，式II所示的化合物，其中所述R6选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基(如派啶)、OR′或NR′(R″)，R′、R″如式II所示化合物中定义。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中R′、R″选自氢或烷基，所述烷基优选自C1-10烷基，更优自C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基。
在本公开可选实施方案中，式II所示的化合物，其中m＝1、2、3或4，n＝1、2、3或4，o＝1～8。
在一些实施方案中，式II所示化合物，其中R6和R7各自独立地选自
其中，R′、R″选自氢或烷基，所述烷基优选自C1-10烷基，更优自C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基。
一些实施方案提供II所示化合物中R3选自OPO(R6)2，R6选自羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基或3至7元杂环基。
另一些实施方案提供II所示化合物中m＝1、2、3或4。
另一些实施方案提供II所示化合物中R1或R2各自独立地选自氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
在另一些实施方案中，其中式II所示化合物为
或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体或其氘代物，
其中，R1或R2各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR′、NR′(R″)、COOR′或CONR′(R″)所取代；
R′或R″独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烯基、酰基；
m＝1、2、3或4。
在一些实施方案中，式II所示化合物中R6选自
其中，R′、R″选自氢或烷基，所述烷基优选自C1-10烷基，更优自C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基。
在另一些实施方案中，式III所示化合物为
或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体或其氘代物，
其中，R1或R2各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR′、NR′(R″)、COOR′或CONR′(R″)所取代；
R6各自独立地选自氢、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、羟烷基或NR′(R″)，所述烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR′、NR′(R″)、COOR′或CONR′(R″)所取代；
R′或R″独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烯基、酰基。
进一步地，在可选实施方案中，式IV所示化合物中R6选自C1-12烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、C3-12环烷基(包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、3至12元杂环基(包括但不限于吡咯基)、C6-12芳基(包括但不限于苯基、萘基)、3至12元杂芳基(包括但不限于吡啶、派啶)、C1-12烷氧基(包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、C1-12羟烷基或NR′(R″)，所述烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自C1-6烷基、C3-6环烷基、3至12元杂环基、C1-12烷氧基、C1-6羟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C6-10芳基、3至10元杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR′、NR′(R″)、COOR′或CONR′(R″)所取代；R′或R″独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-4烯基、C1-6烷酰基(如乙酰基、甲酰基)、苯甲酰基、对甲苯酰基。
在本公开优选实施方案中，式IV所示化合物，其中所述R6选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基(如派啶)、OR′或NR′(R″)。
在本公开可选实施方案中，式IV所示的化合物，其中R′、R″选自氢或烷基，所述烷基优选自C1-10烷基，更优自C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基。
在一些实施方案中，式IV所示化合物中R6选自
其中，R′、R″选自氢或烷基，所述烷基优选自C1-10烷基，更优自C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基。
在本公开优选实施方案中，式IV所示化合物，其中所述R6选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环基(如派啶)、OR′或NR′(R″)。
在本公开可选实施方案中，式IV所示的化合物，其中R′、R″选自氢或烷基，所述烷基优选自C1-10烷基，更优自C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基。
在另一些实施方案中，式IV所示化合物中R6选自
其中，R′、R″选自氢或烷基，所述烷基优选自C1-10烷基，更优自C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基。
式II所示典型化合物，包括但不限于：
或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
进一步地，式IA所示化合物为：
或其可药用的盐。
另一方面，本公开化合物相比已知化合物具有更高溶解度、体内转化更为优异。在一些实施方案中，本公开化合物具有低溶血作用，降低在给药时药物的副作用，利于提高患者给药顺从性。
本公开中还提供了一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的前述化合物或其可药用的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本公开所述化合物的官能团中氢可被氘代，获得相应氘代化合物，氘代化合物保留了与氢类似物相当的选择性和潜力；氘键更稳定，使得″ADME″即″毒药物动力学″不同，从而提供临床上有益效果。
毒药物动力学，指机体对外源化学物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程。
本公开中还涉及上述方案中所述化合物或其可药用盐，或药物组合物在制备治疗患者中的生理失调，病症或疾病的药物中的用途，其中生理失调、病症或疾病是呼吸道疾病、咳嗽、炎性疾病、皮肤障碍、眼科障碍、抑郁症、焦虑、恐怖症，双向障碍，酒精依赖，对神经起显著作用的物质滥用，癫痫，伤害感受，精神病，精神分裂症，阿尔茨海默氏病，与AIDs有关的痴呆，Towne′s疾病，与紧张有关的障碍，强迫性/强制性障碍，bulemia，神经性厌食症，疯狂进食，狂躁，经前期综合征，胃肠机能紊乱，动脉粥样硬化，纤维化障碍，肥胖，II型糖尿病，头痛，神经性疼痛，动作后疼痛，慢性疼痛综合症，膀胱障碍，泌尿生殖器障碍，呕吐或恶心。进一步地，用于制备治疗哮喘，呕吐，恶心，忧郁症，焦虑，咳嗽或偏头痛的药物的用途。
另一方面，化合物的可药用盐选自无机盐或有机盐，本公开所述化合物与酸如三氟乙酸反应成相应盐，所述酸选自但不限于乙酸、盐酸、水杨酸、苹果酸、抗坏血酸、磷酸、柠檬酸、苯甲酸或富马酸。本公开所述化合物与碱如N-甲基-D葡甲胺或二环己胺反应成相应盐，所述碱选自但不限于钠、碱土金属、氨基酸(如精氨酸、赖氨酸)。
另一方面，本公开还包括与本公开中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
本公开的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
术语解释：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自芳基、杂芳基、卤素所取代。“烯基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链烯烃或含有脂族烃基团的烯烃。例如“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链炔基或含有脂族烃基的烯烃，或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自AcrosOrganics或AldrichChemicalCompany等公司或参考文献CN102775401A中方法获取。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；ESI-MS的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQadvantageMAX)，LCMS采用高效液相色谱(生产商：Agilent，型号：1200)进行梯度洗脱，以正离子模式扫描，质量扫描范围为100～1500。
附图说明：
图1：实施例5化合物于人血浆中转化的趋势图。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1：
第一步：
在N2保护下，于100mL三口瓶中称取化合物1(2.43g，4.86mmol，1eq)溶于二氯甲烷(36mL)中，加入二异丙基乙胺(5g，38.76mmol，8eq)，冷却到-30℃，加入三甲基氯硅烷(1.36g，12.52mmol，2.6eq)，室温下搅拌2h。再冷却到-25℃，滴加氯甲酸氯甲酯(0.77g，6mmol，1.23eq)的二氯甲烷溶液，控温-20℃～-5℃搅拌至反应完毕，将反应液倒入冰水中，分液，二氯甲烷萃取，加入水和1N的盐酸溶液，分液，再依次用食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3.0g黄色胶状物，收率104％。
第二步：
在N2保护下，于500mL三口瓶中加入化合物2(2.8g，4.53mmol，1eq)，四丁基碘化铵(1.68g，4.55mmol，1eq)，磷酸二叔丁酯钾盐(5.63g，22.67mmol，5eq)和二氧六环(84mL)，加热至55℃下搅拌4h。反应液降温，倒入乙酸乙酯和水中，分液，用乙酸乙酯萃取，用亚硫酸钠的水溶液洗涤，再依次用水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3.73g黄色泡沫，收率107％。
第三步：
在N2保护下，于100mL单口瓶中加入化合物3(1.95g，2.543mmol，1eq)溶于二氯甲烷(40mL)中，冰水冷却下缓慢加入三氟乙酸(1.45mL，19.52mmol，8eq)，搅拌至反应完毕，浓缩，得到2.29g油状物，分离纯化得到1.39g白色泡沫状固体，收率83.5％。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)7.89(s，2H)，7.86(s，1H)，7.41-7.27(m，5H)，5.66(d，J＝12Hz，1H)，5.50-5.47(m，1H)，4.60(d，J＝8Hz，1H)，4.20-3.88(m，3H)，2.51-2.10(m，5H)，1.86-1.66(m，3H)，1.44-1.31(m，4H).
第四步：
于50mL单口瓶中加入化合物4(111mg，0.17mmol)，葡甲胺(59.6mg，0.305mmol)溶于甲醇(5mL)中，室温下搅拌1.5h，浓缩，得到174mg白色固体盐。
实施例2：
第一步：
将化合物1(5g，10mmol，1eq)置于250mL的三口瓶中，加入50mL的二氯甲烷，N2置换，加入二异丙基乙基胺(5.1g，40mmol，4eq)，冷却至0℃，慢慢滴入氯甲酸-3-氯丙酯(4.71g，30mmol，3eq)搅拌至反应完毕，反应液用20mL×2水洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用20mL的叔丁基甲醚打浆，过滤干燥后得到5.3g产品，白色固体，收率85.5％，HPLC纯度95.2％。
第二步：
将化合物2(500mg，0.833mmol，1eq)置于25mL的圆底烧瓶中，加入5mL的二甲基甲酰胺、5mg碘化钾和二叔丁酯磷酸四丁基季铵盐(564mg，1.25mmol，1.5eq)，升温至100℃反应完毕，浓缩，高效液相制备得到370mg产品，收率57.8％，HPLC纯度97％。
第三步：
化合物3(2g，2.52mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(25mL，4M)，室温搅拌反应30min后减压蒸干，得到化合物4(1.4g，2.05mmol)，收率81％。
第四步：
25℃下将化合物4(700mg，1.025mmol)，葡甲胺(310mg，2mmol)用甲醇(10mL)溶解，搅拌反应1h，减压浓缩干得到化合物5粗品(1.1g)，将其用甲基叔丁基醚打浆并过滤抽干，得到化合物5的纯品(1g，0.932mmol)，收率91％。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.90-7.84(m，3H)，7.32-7.25(m，5H)，4.14-3.61(m，25H)，2.81(m，5H)，2.47-2.29(m，12H)，1.79-1.63(m，5H)，1.46-1.29(m，3H)，1.21-1.12(m，6H).
实施例3：
在25ml烧瓶中，加入2毫升丙酮和100毫克化合物1，开启搅拌；分批加入固体碳酸钾(42mg，0.3mmol，1.5eq)后，室温搅拌半小时；将36毫克的化合物2加入到反应瓶里，室温搅拌反应完毕，约18小时，柱层析纯化得50毫克3(产率40.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.79(s，1H)，7.72(s，2H)，7.42-7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)，5.58(s，1H)，4.55-4.53(m，1H)，4.06-3.99(m，2H)，3.69-3.67(d，J＝8Hz，1H)，3.53-3.49(d，J＝16Hz，1H)，3.25-3.21(d，J＝16Hz，1H)，2.77-2.74(d，J＝12Hz，1H)，2.59-2.57(d，J＝8Hz，1H)，2.34-2.31(m，3H)，1.97-1.71(m，7H)，1.46-1.45(d，J＝4Hz，3H).
实施例4：
第一步：
在氮气氛围下，将750mg的化合物1、2.1ml二异丙基乙胺加入到三口瓶中，然后加入12毫升的无水二氯甲烷，降温到-40℃，滴入0.5ml三甲基氯硅烷完毕后，室温并搅拌反应两个小时。再降温到-30至-20℃，将0.024毫升的氯甲酸氯乙酯溶于3毫升的无水二氯甲烷里，滴入到反应液中完毕后，在-20至5℃搅拌至反应完毕，加入水淬灭反应，分液，依次用浓度为1N的稀盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥得1克白色固体2。
第二步：
将1g化合物2以及0.99g碘化钠溶于10毫升的二甲基甲酰胺中，加入1.15ml二异丙基乙胺以及0.75ml甲基哌嗪，加热至90℃搅拌反应完毕，反应液直接浓缩后经高效液相制备得430mg化合物3。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(s，1H)，7.73(s，2H)，7.37-7.26(m，5H)，6.56(s，1H)，4.44-4.40(m，1H)，4.29-4.24(m，2H)，4.10-4.07(m，1H)，3.90-3.87(d，J＝12Hz，1H)，3.79-3.76(d，J＝12Hz，1H)，3.01-2.97(d，J＝16Hz，1H)，2.52-2.32(m，15H)，1.93-1.65(m，6H)，1.29-1.28(d，J＝4Hz，3H).
实施例5：
第一步：
氮气氛围下，取750mg化合物1以及2.1ml二异丙基乙胺溶于13ml无水二氯甲烷里，冷却到-10℃，逐滴加0.5ml三甲基氯硅烷，加完后升到室温并搅拌三个小时，再次降温到-10℃，滴加3ml氯甲酸氯甲酯(0.288g)的二氯甲烷的溶液，滴完后，在-10℃反应完毕，水淬灭反应，分液，依次用稀盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，纯化得400毫克白色固体化合物2。
第二步：
将147mg化合物3以及203mg碘化钠加入到2毫升的二甲基甲酰胺中，随后加入136毫克的碳酸氢钾，室温搅拌半个小时，随后将溶于10ml二甲基甲酰胺的400mg化合物2滴入到反应体系里，反应过夜，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，无水硫酸钠干燥过滤浓缩后，过硅胶柱纯化得450mg油状化合物4。
第三步：
将405mg化合物4溶于18ml二氯甲烷里，冰浴冷却下滴加4.5ml三氟醋酸，滴完后反应升到室温，搅拌两个小时，浓缩后经柱层析纯化得330mg产物化合物5，产率80％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(s，1H)，7.72(s，1H)，7.63(s，2H)，7.40-7.28(m，5H)，6.19(s，1H)，5.68-5.67(d，J＝4Hz，1H)，4.30-4.29(d，J＝4Hz，1H)，4.20-4.17(d，J＝12Hz，1H)，3.99-3.91(m，2H)，3.79(s，1H)，2.70-2.67(d，J＝12Hz，1H)，2.49-2.21(m，8H)，1.83-1.70(m，4H)，1.29-1.28(m，3H)，1.09-1.07(m，6H).
实施例6：
第一步：
将1.294g三光气溶于7.5ml无水四氢呋喃里，冰浴冷却，氮气置换三次。随后逐滴加入0.33ml吡啶。滴完后，再将溶于7.5ml无水四氢呋喃的500mg化合物1溶液滴入到反应液里，滴完后反应在5℃搅拌3个小时。加入30ml二氯甲烷稀释，依次用稀盐酸、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品700mg。
第二步：
将128mg化合物3加入到2ml无水四氢呋喃里，氮气保护下置换三次。反应冷却到-65摄氏度左右，滴入0.28ml六甲基二硅氨基锂(1摩尔每升，溶于正己烷)并搅拌半个小时。另取前一步的粗品60mg化合物2溶于1ml无水四氢呋喃里，氮气保护下置换三次后冷却到-65℃。将前面制取化合物3的锂盐转移进酰氯化合物2反应瓶里，加完后在-65℃反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后直接过柱纯化得62mg化合物4。
第三步：
将62mg化合物4以及31mg 20％湿的氢氧化钯一起加入到1.5ml乙酸乙酯里，开启搅拌，氢气球置换三次后室温搅拌5个小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩后制备得41mg白色固体化合物5。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.72(s，1H)，7.57(s，2H)，7.50-7.41(m，5H)，4.80-4.59(m，3H)，4.17-4.13(d，J＝16Hz，1H)，3.83-3.80(d，J＝12Hz，1H)，3.62-3.59(d，J＝12Hz，1H)，3.26-3.22(d，J＝16Hz，1H)，2.60-2.47(m，4H)，2.26-2.18(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.45-1.43(d，J＝8Hz，3H)，0.89-0.83(m，1H).
实施例7：
将碳酸钾(11.7g，84.66mmol，8.47eq)溶于水(40mL)中备用。在N2保护下，化合物1(5.55g，10mmol，1eq)悬浮于乙酸乙酯(80mL)中，冰浴冷却下滴加上述碳酸钾水溶液，搅拌下反应液逐渐澄清，再滴加Cbz-Cl(1.7mL，12mmol，1.2eq)，加完搅拌10min，室温搅拌反应过夜，将反应液分液，用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到4.3g白色固体，收率56％。
实施例8：
氮气保护下，于50mL单口瓶中加入化合物1(317mg，0.5mmol)和THF(7.2mL)，搅拌溶解并冷至-20℃。滴加NaHMDS(2M，0.5mL，1mmol)，搅拌至反应完全，饱和氯化铵淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析纯化得化合物2(250mg)，收率68％。
于50mL单口瓶中，加入化合物2(250mg，0.34mmol)、甲醇(10mL)，钯炭(10％，250mg)，室温下氢气氛围下搅拌至反应完毕，过滤，浓缩得化合物3(150mg)，收率74％。
LCMS：601[M+1]。
实施例9：
在N2保护下，于50mL反应瓶中加入化合物1(215mg，0.339mmol，1eq)，无水碳酸钾(55mg，0.396mmol，1.1eq)、多聚甲醛(37mg，1.23mmol，3.3eq)和THF(5ml)，加热搅拌至反应完毕，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到216mg油状物2，收率95％。
在N2保护下，于反应瓶中加入化合物2(66mg，0.1mmol，1eq)和THF(5ml)中，冰浴冷条件下滴加LiHMDS(1M in THF，0.2ml，0.2mmol，2eq)，再加入化合物3(40mg，0.37mmol，3.7eq)，搅拌至反应完毕，乙酸乙酯萃取，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到27mg油状物粗品4，收率36％。
室温下，反应瓶中加入化合物4(27mg，0.367mmol，1eq)，Pd/C(33mg)和甲醇(5ml)中，氢气氛围下搅拌至反应完毕，过滤，浓缩得到粗品，经柱层析得13mg油状物5，收率58.8％。
LCMS：602[M+1]。
实施例10：
按照实施例5的方法，以氯甲酸氯丙酯代替氯甲酸氯甲酯，合成得到该目标化合物。LCMS：702[M+1]。
实施例11：
按照实施例5的方法，以氯甲酸氯乙酯代替氯甲酸氯甲酯，合成得到该目标化合物。LCMS：688[M+1]。
实施例12：
按照实施例5的方法，以N-Boc-甘氨酸代替Boc-L-缬氨酸，合成得到该目标化合物。LCMS：632[M+1]。
实施例13：
按照实施例5的方法，以Boc-L-丙氨酸代替Boc-L-缬氨酸，合成得到该目标化合物。LCMS：646[M+1]。
实施例14：
按照实施例5的方法，以1-氯乙基氯甲酸酯代替氯甲酸氯甲酯，合成得到该目标化合物(异构体大约1/1)。LCMS：688[M+1]。
实施例15：
按照实施例5的方法，以Boc-L-蛋氨酸代替Boc-L-缬氨酸，合成得到该目标化合物。LCMS：706[M+1]。
实施例16：
按照实施例5的方法，以Boc-L-脯氨酸代替Boc-L-缬氨酸，合成得到该目标化合物。LCMS：672[M+1]。
实施例17：
按照实施例5的方法，以(S)-2，6-二叔丁基羰基氨基己酸代替Boc-L-缬氨酸，合成得到该目标化合物。LCMS：703[M+1]。
实施例18：
按照实施例5的方法，以Boc-D-缬氨酸代替Boc-L-缬氨酸，合成得到该目标化合物。LCMS：674[M+1]。
测试例1：水溶性数据和化学稳定性
1.1配制试剂
试剂：NaH2PO4·2H2O
1.2配制方法
按100ml规格配制如下：
pH＝3.0：磷酸盐缓冲溶液：100ml 20mmol/L NaH2PO4，0.1M H3PO4调节pH至3.0。
pH＝4.0：磷酸盐缓冲溶液：100ml 20mmol/L NaH2PO4，0.1M H3PO4调节pH至4.0。
pH＝7.0：超纯水
pH＝9.0：磷酸盐缓冲溶液：100ml 20mmol/L Na2HPO4，0.1M NaOH溶液调节pH至9.0
1.3测试方法
精确称取适量待测化合物，少量多次加入溶液搅拌等待化合物溶解，测定溶液中化合物含量。数据见表1。
2.1化合物稳定性实验
称取约1mg样品至小瓶中，放置真空袋中抽真空，再放入装有变色硅胶的容器内，密封，平行配制两份。按取样时间点配制足够的份数，分别放置在4度和室温下。数据见表1。
表1
| 序号 | 水溶性 | 化学稳定性 |
| 实施例1 | ＞10mg/ml(PH＝5) | 较好 |
| 实施例2 | 9.05mg/ml(PH＝5) | 较好 |
| 实施例3 | ＜0.1mg/ml(PH＝5) | 较好 |
| 实施例4 | 2.08mg/mL(PH＝3) | 较好 |
| 实施例5 | ＞10mg/ml(PH＝4) | 较好 |
| 实施例6 | 1.12mg/mL(PH＝3) | 较好 |
| 实施例7 | NA | NA |
| 实施例8 | 1.37mg/ml(PH＝5) | 中等 |
| 实施例9 | ＜0.1mg/ml(PH＝3) | 较好 |
| 实施例10 | 1.86mg/mL(PH＝3) | 较好 |
| 实施例11 | 2.81mg/mL(PH＝3) | 较好 |
| 实施例12 | NA | 较差 |
| 实施例13 | NA | 中等 |
| 实施例14 | 4.5mg/ml(PH＝4) | 较好 |
| 实施例15 | NA | 较差 |
| 实施例16 | NA | 较差 |
| 实施例17 | NA | 中等 |
| 实施例18 | 2.62mg/mL(PH＝4) | 较好 |
备注：较好放置7天，纯度降低＜0.5％；中等放置7天，纯度降低0.5％～2.0％；较差放置7天，纯度降低＞2.0％
测试例2：血浆代谢评价
试验方案
1.1试验药品
实施例5化合物和式I化合物。
1.2试验血浆
人新鲜血浆由志愿者在之情同意下捐献。
1.3化合物溶液配制
称取一定量实施例5化合物，加入DMSO配制成30mM储备液，取一定体积储备液，用DMSO稀释成浓度为1600μM的溶液I；再取一定体积的1600μM的溶液I用45％的甲醇稀释成浓度为16μM的工作溶液II。用上述方法配制式I化合物30mM储备液和1600μM的溶液II。
1.4样本孵育
取16μM实施例5化合物的工作液5μL，分别加入到75μL的血浆中，使化合物的终浓度为1μM。样本于37℃水浴中孵育0，15，30，60，90，120，180min。孵育结束后加入240μL含内标的乙腈，然后摇床800rpm摇10min，离心机3700rpm，4℃离心20min，上清采用LC-MS分析，进样体积为2μL。
1.5标准曲线的配制
取之前稀释好的1600μM溶液I，用乙腈稀释制备标准曲线工作液，浓度为160，400，1600，4000，8000，16000，32000ng/mL，QC工作液浓度设为480，1920，25600ng/mL。分别取标准曲线及QC工作液5μL加入到75μL血浆中，得终浓度分别为10，25，100，250，500，1000，2000ng/mL的标准曲线样本和终浓度为30，120，1600ng/mL的QC样本；迅速加入240μL含内标的乙腈，然后摇床800rpm摇10min，离心机3700rpm，4℃离心20min。取上清采用LC-MS分析，进样体积为2μL。
用上述方法准备式I化合物标准曲线及QC样本。
2.结果
本发明实施例5化合物在人新鲜血浆中转化情况如下，数据见表2：
表2
| 时间点(min) | 实施例5化合物(μM) | 式I化合物(μM) |
| 0 | 1 | 0.00 |
| 15 | 0.53 | 0.78 |
| 30 | 0.12 | 1.18 |
| 60 | 0.01 | 1.22 |
| 90 | 0.00 | 1.31 |
| 120 | 0.00 | 1.28 |
| 180 | 0.00 | 1.02 |
结论：在人新鲜血浆中30min左右全部转化为式I化合物。
测试例3：血浆稳定性试验
1.1试验药品
实施例4、实施例6、实施例10和实施例11化合物
1.2试验血浆
人新鲜血浆由志愿者在知情同意下捐献
1.3实验步骤
1)表3中待测化合物分别用DMSO配成30mM的储备液备用。
2)用DMSO溶液将浓度30mM的储备液稀释成浓度为1600μM的溶液I，再用乙腈(ACN)，将浓度为1600μM的溶液I稀释成浓度为16μM的工作溶液II。
3)实验设置0、15、30、60、90、120、180min 7个时间点，每个时间点设两个平行样，反应体系是每个化合物分两组，各加入75μL血浆，5μL上述配制好的浓度为16μM的工作溶液II，37℃孵育，计时开始到时的时候，用含内标的ACN的溶液300μL终止反应。离心机3700rpm离心10min，取上清分析。
4)标准曲线配置：取之前稀释好的1600μM的溶液I用乙腈稀释到1.5μM/mL的溶液III作为标准曲线备用；标准曲线浓度设为0.32、0.8、1.6、4.0、8、12、16、42uM；标准曲线各浓度稀释好后，分别75μL血浆加入5μL各浓度点，使终浓度分别为为0.02、0.05、0.1、0.25、0.75、1.0、1.5uM，迅速加入300μL终止液，离心机3700rpm离心10min，取上清LC-MSMS分析。数据见表3。
表3
注：a实施例中化合物在血浆浓度，b实施例化合物代谢后罗拉匹坦在血浆浓度。
结论：实施例4、实施例10和实施例11中化合物在血浆中较稳定，代谢时间较长，但是该三种化合物在血浆中只有少数的被代谢为罗拉匹坦。实施例6中化合物在血浆中能代谢为罗拉匹坦，但从上述数据看来，其在血浆整体代谢量较少。
测试例4：
参照测试例2中试验方法分别测试实施例1、实施例2和实施例8化合物在小鼠(Mouse)、大鼠(Rat)和人的血浆中的代谢情况，数据见表4。
表4
注：a实施例中化合物在血浆浓度，b实施例化合物代谢后罗拉匹坦在血浆浓度。
结论：实施例8化合物在小鼠、大鼠和人的血浆中均可转化为罗拉匹坦，尤其在人的血浆中转化率近46％，而实施例1和实施例2化合物在人的血浆中基本没有转化为罗拉匹坦，或者只有稍许转化。
测试例5：大鼠体内药代动力学测试
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了注射给予实施例1和实施例2化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究该化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
药物配制
称取一定量实施例1和实施例2化合物，用20mmol/L磷酸二氢钠配制成pH＝4.0溶液，以备用。
1.1给药
静脉推注，推注时间约5min，给药剂量2mg/kg，给药浓度0.4mg/ml，给药体积5ml/kg。
1.2操作
给药前及给药结束后5min、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h和48h，经眼眶静脉采血，每个样品采集约0.6mL，肝素钠抗凝，采集后马上放置冰上。血液样本采集后放置于标记好的离心管中，离心分离血浆(离心条件：离心力2200g，离心10min，2-8℃)。
1.3药代动力学参数结果
表5
注：a实施例中化合物在大鼠体内药代动力参数，b实施例化合物代谢为罗拉匹坦在大鼠体内药代动力参数。
结论：虽然实施例1化合物在体外血浆，尤其是人的血浆中基本没有代谢为罗拉匹坦活性物，但是在大鼠体内中却能表现出优异的罗拉匹坦药代动力学数据，说明实施例1化合物在体内已经被代谢为罗拉匹坦，且从AUC0-∞、AUC0-t和T1/2数据来看，化合物1给药后体内代谢周期长、吸收和暴露水平与罗拉匹坦相当。
测试例6：化合物在食蟹猴中的药代动力学测试
以食蟹猴为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了注射给予实施例5化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究该化合物在食蟹猴体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
药物配制
称取一定量实施例5化合物，用20mmol/L磷酸二氢钠配制成pH＝4.0溶液，以备用。
1.1给药
静脉滴注，推注时间约30min，给药剂量2mg/kg，给药浓度0.4mg/ml，给药体积5ml/kg。
1.2操作
给药前及给药结束后5min、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h和48h，经股静脉采血，每个样品采集约0.6mL，肝素钠抗凝，采集后马上放置冰上。血液样本采集后放置于标记好的离心管中，离心分离血浆(离心条件：离心力2200g，离心10min，2-8℃)。
应用LC/MS/MS测定血浆样品中的实施例5化合物和罗拉匹坦的含量。
1.3药代动力学参数结果
表6
| 化合物 | 实施例5化合物 | 罗拉匹坦(式I化合物) |
| Tmax(h、) | 0.11±0.12 | 0.14±0.10 |
| Cmax(ng/mL) | 2.28±0.39 | 315.25±97.08 |
| AUC0-t(ng/mL*h) | 0.77±0.29 | 4326.87±1820.65 |
结论：实施例5化合物在食蟹猴体内药代动力学研究中，在食蟹猴绝大部分迅速转化为活性代谢产物罗拉匹坦，其具有良好的药代动力学性质。
实施例19：
参照实施例1中步骤1-2制备获得化合物3，再在在N2保护下，于500mL单口瓶中加入化合物3(6.65g，8.67mmol，1eq)溶于二氯甲烷(200mL)中，冰水冷却下缓慢加入三氟乙酸(9.89g，86.7mmol，10.0eq)，搅拌至反应完毕，浓缩，得到2.29g油状物，经反相硅胶柱(C18)纯化(A溶液：20mmol NH4HCO3水溶液，B溶液：乙腈)纯化，再用1M磷酸调节pH＝1～2，用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得目标产物2.7g。
测试例7：溶解度
参数测试例1溶解度测试方法，测得实施例19化合物在不同pH值下溶解度，数据如下：
表7
测试例8：溶血作用
红血球(RBC)随机地从兔颈静脉或耳中央动脉采取(EDTA全血)10ml，放入玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟，除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入氯化钠注射液约10倍量，摇匀，1500转/分钟离心10分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用氯化钠注射液按上述方法洗涤3次，至上清液不显红色。将所得红细胞用氯化钠注射液配成2％(v/v)的混悬液，以备用。
取测试样品(实施例5化合物和实施例19化合物)分别溶于PBS(pH 7.4或pH 5)，过滤，配制0.4mg/ml、0.8mg/ml、1.2mg/ml、1.6mg/ml和2mg/ml，以备用。
取一定量的测试样品溶液加入上述血红蛋白在上清液中测试。
若试管中的溶液呈澄明红色，管底无细胞残留或有少量红细胞残留，表明有溶血发生；如红细胞全部下沉，上清液体无色澄明，表明无溶血发生。若溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，轻轻倒转3-5次仍不分散，表明可能有红细胞凝聚发生；应进一步置显微镜下观察，如可见红细胞聚集为凝聚。本公开提供的化合物采用该方法测定溶血作用。
结论：实施例19化合物在浓度高至2mg/ml都没有出现溶血作用，实施例5化合物在0.04mg/ml及以上浓度出现溶血作用。
测试例9：罗拉匹坦乳剂溶血性作用
参照CN102573475中方法制备罗拉匹坦乳剂(处方为：4.4％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、1.1％中链甘油三酸酯和0.66％大豆油)，用PBS配制0.18mg/ml、0.09mg/ml、0.045mg/ml、0.023mg/ml、0.011mg/ml、0.056mg/ml和0.028mg/ml，以备用。
参照测试例8中方法测定溶血作用。
结论：所有浓度的罗拉匹坦乳剂均存在溶血作用。
测试例10：食蟹猴中的药代动力学测试
以食蟹猴为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了注射给予参照实施例19方法制备的化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究该化合物在食蟹猴体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
药物配制
称取一定量待测化合物，用20mmol/L磷酸二氢钠配制成pH＝4.0溶液，以备用。
1.1给药
静脉滴注，推注时间约30min，给药剂量3.54mg/kg，给药浓度2mg/ml，给药体积5ml/kg。
1.2操作
给药前及给药结束后5min、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h和24h，经股静脉采血，每个样品采集约0.6mL，肝素钠抗凝，采集后马上放置冰上。血液样本采集后放置于标记好的离心管中，离心分离血浆(离心条件：离心力2200g，离心10min，2-8℃)。
应用LC/MS/MS测定血浆样品中的实施例24化合物和罗拉匹坦的含量。
1.3药代动力学参数结果
表8
注：a实施例中化合物在食蟹猴体内药代动力参数，b实施例化合物代谢为罗拉匹坦在食蟹猴体内药代动力参数。
结论：该化合物在食蟹猴体内药代动力学研究中，在食蟹猴绝大部分迅速转化为活性代谢产物罗拉匹坦，其具有良好的药代动力学性质。另外，相比实施例5化合物，该化合物在食蟹猴体内生物利用度更高。
Claims (4)
1.式III化合物，
或其可药用的盐，
其中，
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基；
m＝1、2、3或4。
2.如权利要求1所示的化合物，其中式III所示化合物选自：
或其可药用的盐。
3.一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的如权利要求1-2任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
4.权利要求1-2任一项所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备治疗患者中的生理失调，病症或疾病的药物中的用途，其中生理失调、病症或疾病选自抑郁症、焦虑、呕吐或恶心。
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