KR20220016861A

KR20220016861A - 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료약

Info

Publication number: KR20220016861A
Application number: KR1020217040180A
Authority: KR
Inventors: 시로 고바야시; 에리 미야야마; 마스하루 히라노; 다카시 오타
Original assignee: 닛뽕 케미파 가부시키가이샤
Priority date: 2019-06-04
Filing date: 2020-06-04
Publication date: 2022-02-10
Also published as: EP3981469B1; US20220323441A1; CA3149714A1; JPWO2020246528A1; EP3981469A1; JP2025061775A; WO2020246528A1; EP3981469A4; CN113924145A; AU2020287549A1

Abstract

본 발명은, 일반식 (Ⅰ)

(식 중, R¹ 은 무치환 또는 치환된 페닐기를 나타내고, R² 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내고, R³ 은 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, X 는 산소 원자 또는 -S(O)_n- 를 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제공한다.

Description

통풍 또는 고뇨산혈증의 치료약

본 발명은, 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물에 관한 것이다.

본원은, 2019년 6월 4일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2019-104534호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.

고뇨산혈증은, 통풍이나 신부전 등을 초래하고, 관동맥 질환의 위험 인자라고 생각되고 있다. 또, 고혈압증을 비롯한 생활 습관병의 발증 진전과도 밀접한 관계가 지적되고 있다. 따라서, 고뇨산혈증의 치료는 단순히 통풍의 치료 뿐만 아니라, 고령화에 수반되는 다양한 생활 습관병의 예방으로 이어진다.

현재, 고뇨산혈증의 치료에는, 주로 알로푸리놀이나 페북소스타트 등의 크산틴옥시다아제 저해제가 사용되고 있다.

이들 약제는, 요산치를 저하시킨다는 관점에서 매우 우수한 약제이며, 오랜 세월에 걸쳐서 이용되고 있다.

한편, 고뇨산혈증의 치료에는, 통풍 발작을 어떻게 억제할지라는 과제가 있다. 통풍 발작은, 혈액 중의 요산이 과잉이 되어, 요산의 결정이 관절에 쌓임으로써 강한 염증이 일어나는 것에 의해 발증하고, 격심한 통증을 수반한다.

여기서, 요산 저하약과 급성 통풍 발작에는 관련성이 있으며, 혈청 요산의 급격한 저하는, 연골 및 연조직의 요산일나트륨 결정의 일과성의 국재성 침전을 발생시켜, 급성 통풍 발작으로 이어지는 것이 알려져 있다. 즉, 종래의 요산 저하약은, 통풍 발작을 유발할 수 있는 것이 알려져 있다. 그 때문에, 환자에 따라서는 통풍 발작에 의해, 치료의 중지나 치료 방침의 변경이 필요해지는 경우도 있다 (비특허문헌 1).

알로푸리놀에 있어서는, 상기 과제에 대하여 투여 최초의 6 개월간에 통풍 발작에 대한 예방으로서 콜키신을 병용함으로써, 통풍 발작의 발생률이 저하되는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 2). 그러나, 콜키신은 사용에 제한이 있어, 간장 장해나 신장 장해를 갖는 환자에게는 금기이다. 또, 부작용을 갖는 것이 보고되어 있다.

페북소스타트에 있어서는, 상기 과제에 대하여 통상의 성인 용량을 1 일 1 회 10 ㎎ 의 저용량에서부터 개시하고, 그 후, 1 일 1 회 20 ㎎, 또한 통상의 유지 용량의 1 일 1 회 40 ㎎ 으로 단계적으로 증량시킴으로써 서서히 요산치를 저하시켜 상기 발작의 발생률을 저감시키고 있다. 또, 통풍 가이드 라인에는 급격하게 요산치를 저하시키면 통풍 발작을 유발할 가능성이 있으므로 3 ∼ 6 개월에 걸쳐서 요산치를 저하시키는 것이 기재되어 있다.

특허문헌 1 에는 고뇨산혈증의 환자에게 유효량의 크산틴옥시다아제 저해제를 개변 방출 투여 형태에 있어서 1 일 1 회, 또는 즉시 방출 투여 형태에 있어서 1 일 2 회 이상 투여함으로써, 적어도 1 회의 통풍 발작을 예방하거나, 또는 통풍 발작의 횟수를 저하시키는 방법이 개시되어 있다.

상기 의약과 동일한 메커니즘을 갖는 화합물로서, 국제공개 제2005/121153호 팸플릿 (특허문헌 2) 에 기재된 화합물이 보고되어 있다.

특허문헌 2 에는, 실시예 51 의 약리 실험 2 에 있어서 발명 화합물과 상기 알로푸리놀이나 페북소스타트의 혈장 중 요산치 억제율에 대한 비교 실험이 개시되어 있고, 대조의 알로푸리놀이나 페북소스타트와 비교하여, 동등 이상의 크산틴옥시다아제 저해 작용을 나타내는 것이 기재되어 있다.

일본 공표특허공보 2016-520133호 국제공개 제2005/121153호

Arthritis Res Ther. 2009 ; 11 : R46 J Rheumatol 2004 ; 31 ; 2429-2432 페브릭 (등록 상표) 정 신청 자료 개요 [2011년 1월] ; 2.7.2 임상 약리 시험, P.30

본 발명자들은, 크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖는 의약과 콜키신을 병용하지 않고, 또 크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖는 의약의 투여량을 저용량에서부터 단계적으로 증가시키지 않고, 통풍 발작의 유발 혹은 발작의 정도를 저감시키는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료에 대해 검토를 실시한 결과, 크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖는 의약에 의한 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료에는, 또한 개선의 여지가 있는 것을 알아냈다.

본 발명은, 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖는 의약과 콜키신을 병용하지 않고, 또 크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖는 의약의 투여량을 저용량에서부터 단계적으로 증가시키지 않고, 통풍 발작의 유발 혹은 발작의 정도를 저감시키는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖는 의약에 대해 다양하게 검토를 실시한 결과, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물의 특정량을 계속적으로 투여함으로써, 상기 의약 조성물과 콜키신을 병용하지 않고, 또 상기 의약 조성물의 투여량을 서서히 증가시키지 않고, 통풍 발작의 유발을 억제 혹은 발작의 정도를 저감시키는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료에 유효한 것을 알아내어, 그 지견을 기초로 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 이하 :

[1] 일반식 (Ⅰ)

[화학식 1]

(식 중, R¹ 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 치환기는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 페닐기 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 기를 나타내고, R² 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내고, R³ 은 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, X 는 산소 원자 또는 -S(O)_n- 를 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[2] 일반식 (Ⅰ)

[화학식 2]

(식 중, R¹ 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 치환기는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 페닐기 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 기를 나타내고, R² 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내고, R³ 은 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, X 는 산소 원자 또는 -S(O)_n- 를 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는, 통풍 관절염 환자에 있어서의 고뇨산혈증 치료용 의약 조성물 ;

[3] 요산 강하 요법의 개시에 수반되는 통풍 발작의 발현을 억제하는, [1] 또는 [2] 에 기재된 의약 조성물 ;

[4] 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[5] R¹ 이, 무치환의 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기인 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[6] X 가 산소 원자인 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[7] Y 가 황 원자인 [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[8] [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 그 비정질을 포함하고, 상기 비정질의 함유량은, [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 총 중량에 대하여, 80 중량％ 이상인 [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[9] 장용성 제제인 [1] ∼ [8] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[10] 상기 장용성 제제가 하드 캡슐제인 [9] 에 기재된 의약 조성물 ;

[11] 추가로 히프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 [1] ∼ [10] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[12] 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 히프로멜로오스 유도체의 중량비가, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 인 [11] 에 기재된 의약 조성물 ;

[13] 히프로멜로오스 유도체가, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 또는 히프로멜로오스프탈산에스테르인 [11] 또는 [12] 에 기재된 의약 조성물 ;

[14] 고형 제제인 [1] ∼ [13] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[15] 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 320 ㎎ 인, [1] ∼ [14] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[16] 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 320 ㎎ 인, [1] ∼ [15] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[17] 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 160 ㎎ 인, [1] ∼ [16] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[18] 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 80 ㎎ 인, [1] ∼ [17] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[19] 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 20 ㎎ ∼ 80 ㎎ 인, [1] ∼ [18] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[20] 투여 1 일째의 투여 12 시간 후에, 투여 전과 비교하여 혈중 요산 농도를 0.5 ∼ 2.0 ㎎/㎗ (예를 들어, 0.5 ∼ 1.5 ㎎/㎗) 저하시키는, [1] ∼ [19] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[21] 1 회/일, 7 일간의 연속 투여에 의해, 투여 7 일째의 투여 12 시간 후의 혈중 요산 농도가, 투여 전과 비교하여 1.5 ∼ 3.0 ㎎/㎗ (예를 들어, 1.5 ∼ 2.5 ㎎/㎗) 저하되는, [1] ∼ [20] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[22] 투여 개시로부터 투여 3 주일 후까지, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을 증가시키지 않는, [1] ∼ [21] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[23] 투여 개시로부터 투여 7 주일 후까지, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을, 증가시키지 않거나, 또는 1 회 증가시키는, [1] ∼ [22] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[24] 투여 1 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 1 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 10 ∼ 25 ％ 인, [1] ∼ [23] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[25] 투여 7 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 7 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 20 ∼ 45 ％ 인, [1] ∼ [24] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[26] 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염인, [1] ∼ [25] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물 ;

[27] [1] ∼ [26] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 포함하는, 패키지로서, 5 ∼ 15 일간의 계속 투여에 필요한 투여 단위의 수의 의약 조성물이 포함되는, 패키지에 관한 것이다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 등에 유용하다.

도 1 은, 화합물 14 의 비정질의 습식 레이저 회절법에 의한 입자경 분포를 나타내는 도면이다.
도 2 는, 참고예 1a 의 캡슐제와 비교 참고예 1a 의 캡슐제를 개에게 투여하였을 때의 혈장 중 약물 농도-시간 곡선을 나타내는 도면이다.
도 3 은, 화합물 14 의 결정질의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 4 는, 화합물 14 의 비정질의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면으로서, (a) 는 보존 전, (b) 는 차광·기밀 및 실온 조건에서 1 주일 보존 후, (c) 는 차광·기밀 및 실온 조건에서 2 주일 보존 후, 및 (d) 는 차광·기밀 및 실온 조건에서 4 주일 보존 후의 분말 X 선 회절 패턴을 각각 나타내는 도면이다.
도 5 는, 참고예 9b 의 고체 분산체의 보존 전과, 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건하에서 1 주일, 3 주일 및 7 주일 보존 후의 분말 X 선 회절 패턴을 각각 나타내는 도면이다.
도 6 은, 참고예 10b 의 고체 분산체의 보존 전과, 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건하에서 1 주일, 3 주일 및 7 주일 보존 후의 분말 X 선 회절 패턴을 각각 나타내는 도면이다.
도 7 은, 참고예 11b 의 고체 분산체의 보존 전과, 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건하에서 1 주일, 3 주일 및 7 주일 보존 후의 분말 X 선 회절 패턴을 각각 나타내는 도면이다.
도 8 은, 참고예 11b 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 혈장 요산치 저하 작용을 나타내는 그래프이다.
도 9 는, 실시예 1 에 있어서, 정상 성인 남성에게, 화합물 14 와, 대조약으로서 페북소스타트를 경구 투여하였을 때의 혈청 중에 있어서의 요산치의 저하를 나타내는 도면이다.

＜의약 조성물＞

이하, 본 발명에 대해 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명의 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물은, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유한다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에 있어서, R¹ 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타낸다.

R¹ 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의「탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다.

R¹ 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의「할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」로는, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.

R¹ 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의「탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기」로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기 등을 들 수 있다.

R¹ 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의「탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기」로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.

R¹ 로 나타내는 페닐기에 있어서의 치환기의「할로겐 원자」로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 등을 들 수 있다.

R¹ 로는, 무치환의 페닐기가 바람직하다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에 있어서, R² 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내는데, 시아노기가 바람직하다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에 있어서, R³ 은 수소 원자 또는 하이드록시기를 나타내는데, 수소 원자가 바람직하다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에 있어서, X 는 산소 원자 또는 -S(O)_n- 를 나타내는데, 산소 원자가 바람직하다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에 있어서, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내는데, 황 원자가 바람직하다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 의약적으로 허용될 수 있는 염으로는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 또는 리튬염 등의 알칼리 금속염을 들 수 있고, 칼륨염이 바람직하다.

본 발명의 하나의 실시양태인 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물이 함유하는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은, 예를 들어 특허문헌 2 또는 국제출원 PCT/JP2019/17439호 명세서에 기재된 합성법에 의해 얻을 수 있다.

본 발명의 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물이 함유하는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로는, 표 1 의 화합물을 들 수 있다. 표 중, Me 는 메틸기를 나타낸다.

[표 1]

화합물 1 ∼ 화합물 15 는, 의약적으로 허용될 수 있는 염을 형성하고 있어도 되고, 그 중에서도, 화합물 3 ∼ 화합물 5, 화합물 8 ∼ 화합물 10, 화합물 13 ∼ 화합물 14, 또는 이들 화합물의 의약적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하다.

본 발명의 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염은, 그 일부 또는 전부가 비정질로서 존재하는 것이 바람직하다. 여기서, 비정질이란, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 원자 간 또는 분자 간에 단거리 질서를 갖지만, 결정과 같이 장거리 질서를 갖지 않는 상태의 물질을 의미한다.

본 발명에 있어서, 비정질은, X 선 회절에 있어서, 할로 피크를 나타내는 것에 의해 특정할 수 있다.

본 발명에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 총 중량에 대하여, 50 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 바람직하고, 80 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 보다 바람직하고, 90 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 보다 바람직하고, 95 중량％ 이상이 비정질로서 존재하는 것이 더욱 바람직하고, 100 중량％ 가 비정질이어도 된다. 또 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 의약적으로 허용될 수 있는 염은 결정이어도 되고, 이 경우 총 중량에 대하여, 50 중량％ 미만의 비정질이 존재해도 되고, 40 중량％ 이하가 비정질이어도 되고, 30 중량％ 이하가 비정질이어도 되고, 20 중량％ 이하가 비정질이어도 되고, 10 중량％ 가 비정질이어도 되고, 완전히 존재하지 않아도 되다. 상기 비정질의 존재율은, X 선 회절법에 의해 구할 수 있다. 상기 비정질의 존재율에 있어서, 잔여는 결정질이다. 즉, 각각의 존재율의 기재에 있어서, 비정질과 결정질의 존재율의 합계는 100 중량％ 이다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 비정질의 제조 방법은, 예를 들어 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 분무 건조법 (스프레이 드라이법이라고도 한다) 에 제공함으로써 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 후술하는 용매에 첨가하여 용액 또는 현탁액으로 하고, 상기 용액 또는 현탁액을 회전 원반에 의한 원심 분무 또는 압력 노즐에 의한 가압 분무에 의해 미세한 미스트상으로 하고, 이것을 건조 매체 중 (예를 들어 가열한 공기 또는 질소 가스) 에 분출시킴으로써, 비정질의 분상의 건조물로서 얻을 수 있다. 분무 건조법에 있어서, 건조 매체의 온도는, 예를 들어, 50 ∼ 120 ℃, 바람직하게는 50 ∼ 90 ℃ 이다. 상기 건조 매체는, 일정 방향으로 유동시키고 있어도 되며, 예를 들어, 0.1 ∼ 0.6 ㎥/min 의 풍량으로서 유동시킬 수 있다.

분무 건조법에서 사용되는 용매로는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸알코올 등의 탄소수가 1 ∼ 6 인 알코올을 포함하는 알코올류, 테트라하이드로푸란 (THF) 등의 에테르류, 아세토니트릴, 및 물 등을 들 수 있고, 이들 용매를 1 종 단독 또는 2 종 이상의 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 이들 용매와 물의 혼합 용매가 바람직하다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 비정질의 제조 방법의 별법으로는, 동결 건조법을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 용매에 용해시킨 후, 용액을 동결 건조시킴으로써, 제조할 수도 있다.

동결 건조법에서 사용되는 용매로는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸알코올 등의 탄소수가 1 ∼ 6 인 알코올을 포함하는 알코올류 ; 테트라하이드로푸란 등의 에테르류 ; 아세토니트릴 등의 니트릴류 ; 및 물 등을 들 수 있고, 이들 용매를 1 종 단독 또는 2 종 이상의 혼합 용매로서 사용할 수 있다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 비정질의 입자경은 특별히 제한되지 않지만, 발명의 효과의 점이나 제제화의 관점에서, 예를 들어, 체적 평균 입자경 (D50) 으로서, 20 ㎛ 이하, 바람직하게는 1 ∼ 15 ㎛, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 ㎛, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 5 ㎛, 가장 바람직하게는 2 ∼ 5 ㎛ 를 들 수 있다.

또한, 상기 체적 평균 입자경 (D50) 의 측정은, 통상적으로, 예를 들어 측정 시료를 물, 또는 에탄올 등의 용매에 분산시키고, 레이저 회절법에 의해 입자경 분포를 측정함으로써 실시할 수 있다. 상기 측정 시료는 초음파를 조사하거나 함으로써 용매에 분산시켜도 된다. 상기 입자경 분포는, 입자경 분포 측정 장치 (예를 들어, 시마즈 (Shimadzu) 레이저 회절식 입자경 분포 측정 장치 SALD-2200 등) 에 의해 측정할 수 있다. 얻어진 입자경 분포의 결과로부터 체적 평균 입자경 (D50) 을 구할 수 있다. 또, 데이터 수집 및 분석을 위해 시판되는 소프트웨어 (예를 들어, Shimadzu WingSALD-2200 version 1.02 등) 를 사용할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에는, 필요에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 배합할 수 있으며, 예를 들어 결합제, 붕괴제, 부형제, 활택제 등을 적절히 조합하여 필요량 배합함으로써, 본 발명의 의약 조성물을 제조할 수 있다.

상기 결합제로는, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 부분 비누화 폴리비닐알코올, 풀루란, 부분 α 화 전분, 덱스트린, 잔탄검, 및 아라비아 고무 분말 등을 들 수 있다. 이것들은 단독이어도 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 그 중에서도, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈 등이 바람직하다.

상기 붕괴제로는, 예를 들어, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 (카르멜로오스라고도 한다), 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 하이드록시프로필 스타치, 전분, 부분 α 화 전분, 및 전분 글리콜산나트륨 등을 들 수 있다. 이것들은 단독이어도 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 그 중에서도, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 또는 크로스포비돈 등이 바람직하고, 크로스포비돈 등이 보다 바람직하다. 사용되는 붕괴제의 배합량은, 예를 들어, 유효 성분을 포함하는 입자의 전체 중량에 대하여, 5 ∼ 30 중량％ 가 바람직하고, 5 ∼ 15 중량％ 가 보다 바람직하다. 또, 정제에 배합하는 경우에는, 유효 성분을 포함하는 타정용 과립의 전체 중량에 대하여, 1 ∼ 10 중량％ 가 바람직하고, 2 ∼ 6 중량％ 가 보다 바람직하다.

상기 부형제는, 의약 제제의 혼련 공정, 조립 (造粒) 공정 또는 조립 후말 공정의 어느 때에도 배합할 수 있다. 상기 부형제로는, 결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (히프로멜로오스라고도 한다) 등의 셀룰로오스류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 α 화 전분, 및 하이드록시프로필 스타치 등의 전분류, 포도당, 젖당, 백당, 정제 백당, 분당, 트레할로오스, 덱스트란, 및 덱스트린 등의 당류, D-만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 및 에리트리톨 등의 당알코올류, 글리세린 지방산 에스테르, 메타규산알루민산마그네슘, 합성 하이드로탈사이드, 무수 인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘, 인산수소칼슘 수화물, 및 탄산수소나트륨 등의 무기염 등을 들 수 있고, 결정 셀룰로오스 등이 바람직하다.

상기 활택제로는, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 경질 무수 규산, 경화유, 글리세린 지방산 에스테르, 및 탤크 등을 들 수 있다. 이것들은 단독이어도 되고, 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 그 중에서도, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 또는 자당 지방산 에스테르 등이 바람직하다.

또, 상기 의약 조성물에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 장용성 고분자와 혼합하여 사용함으로써, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 과포화 용액으로부터의 재결정화가 억제될 수 있다. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 장용성 고분자가 혼합되어 있을 때에는, 그것들이 균일하게 혼합되어 있는 것이 바람직하다. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 장용성 고분자의 중량비는, 1 : 0.5 ∼ 1 : 10, 바람직하게는 1 : 1 ∼ 1 : 5, 보다 바람직하게는 1 : 2 ∼ 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 1 ∼ 1 : 4 를 예시할 수 있다.

상기 장용성 고분자로는, 상기 코팅용의 장용성 고분자를 들 수 있으며, 셀룰로오스계 폴리머 등이 바람직하고, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 등이 보다 바람직하다.

또한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 장용성 고분자의 혼합시, 상기 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 적절히 배합할 수 있다.

＜장용성 제제＞

본 발명에 관련된 의약 조성물은, 장용성 제제인 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된「장용성 제제」란, 유효 성분의 위 내에서의 분해를 방지하거나, 또는 유효 성분을 위 내에서 방출하지 않고, 주로 소장 내에서 방출하도록 설계된 제제이다. 장용성 제제 그 자체는 일본 약국방에 기재되어 있다. 장용성 제제로는, 정제, 과립제, 세립제 및 캡슐제 등의 제형이 알려져 있다. 이들 제형의 제법으로는, (ⅰ) 유효 성분, 혹은 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 장용성 고분자로 코팅한 장용성 과립을 제조하고, 이것을 함유하는 정제, 과립제, 세립제, 혹은 캡슐제로 하는 방법, (ⅱ) 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는 정제, 과립제, 세립제, 혹은 캡슐제를 제조하고, 이들 제제를 장용성 고분자로 코팅하는 방법, 또는 (ⅲ) 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에 유효 성분, 혹은 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 수용하는 방법 등을 들 수 있다.

즉, 본 발명에 관련된 장용성 제제로는, (ⅰ) 유효 성분, 혹은 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 장용성 고분자로 코팅한 장용성 과립을 함유하는 정제, 과립제, 세립제, 혹은 캡슐제, (ⅱ) 장용성 고분자로 코팅된, 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는 정제, 과립제, 세립제, 혹은 캡슐제, 또는 (ⅲ) 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에 유효 성분, 혹은 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 수용된 하드 캡슐제 등을 들 수 있다.

상기 장용성의 기제는, 그 자체 공지된 장용성 고분자로 구성되는 기제를 의미하며, 당해 장용성 고분자로는, 후술하는 코팅용의 장용성 고분자로서 예시한 장용성 고분자를 들 수 있다.

본 발명에서 사용되는 코팅용의 장용성 고분자로는, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 S (예를 들어, Eudragit (등록 상표) L100, Eudragit (등록 상표) S100, Evonik 사 제조), 메타크릴산 코폴리머 LD (예를 들어, Eudragit (등록 상표) L100-55, Eudragit (등록 상표) L30D-55, Evonik 사 제조), 아크릴산메틸·메타크릴산메틸·메타크릴산 코폴리머 (예를 들어, Eudragit (등록 상표) FS30D, Evonik 사 제조) 등의 장용성의 메타크릴산 코폴리머, 히프로멜로오스 (하이드록시프로필메틸셀룰로오스라고도 한다), 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 (신에츠 화학사 제조, HPMCAS 로 약기하는 경우가 있다), 히프로멜로오스프탈산에스테르 (신에츠 화학사 제조, HPMCP 로 약기하는 경우가 있다), 카르복시메틸에틸셀룰로오스 (프로인트 산업 주식회사 제조, CMEC 로 약기하는 경우가 있다) 및 셀라세페이트 (셀룰로오스아세테이트프탈레이트라고도 한다) 등의 장용성의 셀룰로오스계 폴리머 및 폴리비닐알코올아세테이트프탈레이트 (컬러콘사 제조) 등의 장용성의 비닐알코올계 폴리머를 들 수 있는데, 장용성의 셀룰로오스계 폴리머 등이 바람직하다. 그 중에서도, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트가 바람직하다.

상기 장용성 과립은 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어, 전동 유동층 조립 및 유동 조립 등의 유동 조립법, 원심 전동 조립법 등의 전동 조립법, 또는 교반 조립법 등에 의해 과립을 제조한 후, 장용성 코팅액으로 피복하고 건조시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 장용성 코팅액은, 상기 장용성 고분자를 용매에 첨가하고, 필요에 따라 용매를 농축시키는 방법 등에 의해 조제할 수 있다. 장용성 코팅액의 조제에 사용되는 용매로는, 물, 혹은 메탄올 및 에탄올 등의 알코올계 용매, 또는 이것들의 혼합액 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 결합제, 가소제, 피복 기제, 계면 활성제 및 부형제 등의 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 적절히 배합할 수 있다. 용매의 양은 특별히는 제한되지 않지만, 용해물의 전체 중량 (즉, 상기 장용성 고분자 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제의 전체 중량) 에 대하여 3 ∼ 10 배량 사용할 수 있다.

상기 장용성 고분자로 코팅된, 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제는, 유효 성분 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제를 공지된 방법에 따라서 제조하고, 얻어진 이들 제제를 상기 장용성 코팅액으로 피복하고 건조시킴으로써 제조할 수 있다.

장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐로는 시판되는 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트를 포함하는 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐을 사용할 수 있고, 보다 구체적으로는, Vcaps (등록 상표) Enteric (캡슈겔사 제조) 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 관련된 장용성 제제에는, 필요에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 배합할 수 있으며, 예를 들어 결합제, 붕괴제, 부형제, 활택제 등을 적절히 조합하여 필요량 배합함으로써, 본 발명의 의약 조성물을 제조할 수 있다. 상기「의약적으로 허용될 수 있는 첨가제」로는, 상기 의약 조성물에서 예시한 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 예시할 수 있다.

본 발명이 제공하는 장용성 제제는, 생체 내에 있어서 높은 흡수성을 나타낼 수 있다.

＜고체 분산체＞

본 발명의 의약 조성물은, 추가로 히프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물이어도 된다.

본 발명에 관련된「히프로멜로오스 유도체」란, 히프로멜로오스 그 자체 (HPMC 로 약기하는 경우가 있다), 및 히프로멜로오스의 유기산 에스테르를 나타낸다. 히프로멜로오스는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스라고도 칭해지며, 셀룰로오스의 메틸기 및 하이드록시프로필기와의 혼합 에테르이다. 히프로멜로오스와 에스테르를 형성하는 유기산으로는, 아세트산, 숙신산 또는 프탈산 등을 들 수 있다. 본 발명에 관련된 히프로멜로오스는, 상기 유기산에서 선택되는 1 또는 2 이상의 유기산과 에스테르를 형성해도 된다.

본 발명에서 사용되는 히프로멜로오스 유도체로는, 예를 들어, 히프로멜로오스, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 (HPMCAS 로 약기하는 경우가 있다), 히프로멜로오스프탈산에스테르 (HPMCP 로 약기하는 경우가 있다) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르, 히프로멜로오스프탈산에스테르이다.

본 발명에 관련된 히프로멜로오스로는, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기에 대해 28 ∼ 30 ％, 하이드록시프로폭시기에 대해 7 ∼ 12 ％ 인 히프로멜로오스가 예시된다.

본 발명에 관련된 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르로는, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기에 대해 20 ∼ 26 ％, 바람직하게는 21 ∼ 25 ％ 이고, 하이드록시프로폭실기에 대해 5 ∼ 10 ％, 바람직하게는 5 ∼ 9 ％ 이고, 아세틸기에 대해 5 ∼ 14 ％, 바람직하게는 7 ∼ 11 ％ 이고, 숙시노일기에 대해 4 ∼ 18 ％, 바람직하게는 10 ∼ 14 ％ 인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르가 예시된다. 본 발명에 관련된 히프로멜로오스프탈산에스테르로는, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기에 대해 18 ∼ 24 ％ 이고, 하이드록시프로폭시기에 대해 5 ∼ 10 ％, 카르복시벤조일기에 대해 21 ∼ 35 ％ 인 히프로멜로오스프탈산에스테르가 예시된다.

상기 히프로멜로오스 유도체에 있어서의 메톡시기, 하이드록시프로폭시기, 아세틸기, 숙시노일기 또는 카르복시벤조일기 등의 함유량은, 제 17 개정 일본 약국방에서 규정되어 있는 히프로멜로오스, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 히프로멜로오스프탈산에스테르의 치환도의 측정 방법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.

본 발명에 관련된 히프로멜로오스 유도체의 점도로는, 본 발명의 효과를 갖는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 2.4 ∼ 204 mPa·s 를 들 수 있고, 2.4 ∼ 3.6 mPa·s 가 바람직하다.

본 발명에 관련된 히프로멜로오스 유도체의 점도는, 제 17 개정 일본 약국방에서 규정되어 있는 히프로멜로오스, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 히프로멜로오스프탈산에스테르의 점도의 측정 방법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 히프로멜로오스 유도체의 중량비는, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 의 범위에서 적절히 조정할 수 있다. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 히프로멜로오스 유도체의 중량비의 하나의 예는 1 : 0.1 ∼ 1 : 10 이고, 다른 예는 1 : 0.1 ∼ 1 : 4 이고, 또 다른 예는 1 : 1 ∼ 1 : 10 이고, 추가로 다른 예는 1 : 2 ∼ 1 : 5 이고, 추가로 또 다른 예는 1 : 3 ∼ 1 : 4 이다.

본 발명의 하나의 실시양태로는, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 히프로멜로오스 유도체의 중량비가 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 이고, 다른 실시양태로는, 1 : 0.1 ∼ 1 : 10 이고, 또 다른 실시양태로는, 1 : 0.1 ∼ 1 : 4 이고, 또 다른 실시양태로는, 1 : 1 ∼ 1 : 10 이고, 추가로 다른 실시양태로는, 1 : 2 ∼ 1 : 5 이고, 추가로 또 다른 실시양태로는, 1 : 3 ∼ 1 : 4 인 고체 분산체를 들 수 있다.

「고체 분산체」란, 적어도 2 개의 성분을 포함하는 고체의 계로서, 상기 적어도 2 개의 성분이 균일하게 혼합된 계를 형성하고 있는 고체의 조성물을 의미한다. 또, 상기 고체 분산체에 있어서, 적어도 1 개의 성분은, 통상적으로 상기 계의 전체에 걸쳐서 분산되어 있다.

따라서, 본 발명에 관련된「고체 분산체」의 하나의 실시양태는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 히프로멜로오스 유도체를 포함하고, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 히프로멜로오스 유도체가 균일하게 혼합된 계를 형성하고 있는 고체의 조성물이다.

본 발명에 관련된「고체 분산체」의 다른 실시양태는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 히프로멜로오스 유도체의 전체에 걸쳐서 분산된 계를 형성하고 있는 고체의 조성물이다. 이 경우, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 분산질로서 분산상을 구성하고, 히프로멜로오스 유도체가 분산매로서 연속상을 구성하고 있다.

본 발명에 관련된「고체 분산체」는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 히프로멜로오스 유도체, 및 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제로 구성되어 있다. 원하는 바에 따라 함유되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제로는, 예를 들어 계면 활성제, pH 조정제, 당류 및 가소제 등에서 선택되는 첨가제가 예시된다. 이것들은 적절히 조합하여, 본 발명에 관련된 고체 분산체에 필요량 배합할 수 있다.

사용할 수 있는 계면 활성제로는, 비스-(2-에틸헥실)술포숙신산나트륨 (도큐세이트나트륨), 브롬화알킬트리메틸암모늄 (예를 들어 브롬화세틸트리메틸암모늄 (세트리미드)) 과 같은 양이온성 계면 활성제, 라우릴황산나트륨과 같은 음이온성 계면 활성제, 폴리옥시에틸렌소르비탄 (예를 들어 트윈 (Tween™ 20, 40, 60, 80 또는 85)), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, Span™ 20, 40, 60, 80 또는 85) 와 같은 비이온성 계면 활성제를 들 수 있다.

사용할 수 있는 pH 조정제로는, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산 등의 산, 수산화나트륨이나 산화마그네슘, 이산화규소, 탄산수소나트륨, L-아르기닌 등의 알칼리를 사용할 수 있다.

사용할 수 있는 당류로는, 젖당, 백당, 포도당, 과당, 자당, 말토오스 (맥아당), 환원 맥아당, 말티톨, 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 자일리톨 등을 들 수 있다.

사용할 수 있는 가소제로는, 시트르산트리에틸, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 등을 들 수 있다.

본 발명에 관련된「고체 분산체」는, 상기 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 포함하고 있지 않아도 되지만, 그것들을 포함하는 경우에는, 예를 들어, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 계면 활성제의 중량비는, 1 : 0.01 ∼ 1 : 2, 보다 바람직하게는 1 : 0.02 ∼ 1 : 1.5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.03 ∼ 1 : 1.2 이고, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 pH 조정제의 중량비는, 1 : 0.01 ∼ 1 : 2, 보다 바람직하게는 1 : 0.02 ∼ 1 : 1.5, 더욱 바람직하게는 1 : 0.03 ∼ 1 : 1.2 이고, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 당류의 중량비는, 1 : 0.02 ∼ 1 : 20, 보다 바람직하게는 1 : 0.15 ∼ 1 : 10 이고, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 상기 가소제의 중량비는, 1 : 0.02 ∼ 1 : 20, 보다 바람직하게는 1 : 0.15 ∼ 1 : 10 이다.

본 발명에 관련된「고체 분산체」에 있어서, 상기 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제는, 고체 분산체의 분산상을 구성해도 되고, 연속상을 구성해도 된다.

본 발명에 관련된「고체 분산체」에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염은, 그 일부 또는 전부가 비정질로서 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된 고체 분산체는, 그 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어, 혼합 분쇄법 (메카노케미컬법), 용매법, 용융법, 가열 혼련 용융법 등을 이용하여 제조할 수 있다.

여기서, 혼합 분쇄법이란, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과, 히프로멜로오스 유도체와, 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 혼합한 후, 볼 밀, 해머 밀 등의 혼합기 및 분쇄기를 사용하여 통상적인 방법으로 실시할 수 있다. 용매법이란, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 히프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 용매 (유기 용매, 물 또는 그 혼액) 에 용해 또는 현탁시키고, 그 후, 상기 용매를 제거하여 고체 분산체를 석출시키거나, 또는 상기 용매 중, 고체 분산체를 석출시키는 방법을 말한다.

용매는, 분무법 (실시양태에 따라, 유동층법, 분무 건조법 (스프레이 드라이법이라고도 한다), 전동층법, 교반법, 또는 초임계법 등으로 분류할 수 있다), 여과법, 이배퍼레이션법, 동결 건조법 등의 방법에 의해 제거할 수 있고, 바람직하게는 분무법을 들 수 있고, 그 중 분무 건조법이 특히 바람직하다.

본 발명에 관련된 고체 분산체를 제조하는 데에 있어서 사용할 수 있는 용매는, 의약적으로 허용될 수 있는 용매가 바람직하며, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란 (THF), 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 아세트산, 포름산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있다.

이들 용매 중, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염, 및 원하는 바에 따라 배합되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제는 용해되어 있는 쪽이 바람직하다.

분무 건조법에 있어서는, 그 자체 공지된 방법에 의해 고체 분산체를 제조할 수 있으며, 예를 들어, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 히프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 상기 용매에 첨가하여 용액 또는 현탁액으로 하고, 상기 용액 또는 현탁액을 회전 원반에 의한 원심 분무 혹은 압력 노즐에 의한 가압 분무에 의해 미세한 미스트상으로 하고, 이것을 건조 매체 중 (가열한 공기 또는 질소 가스) 에 분출시켜, 분상의 건조물로서 고체 분산체를 얻을 수 있다.

분무 건조법에 있어서, 건조 매체의 온도는, 예를 들어, 50 ∼ 120 ℃, 바람직하게는 50 ∼ 90 ℃ 이다. 상기 건조 매체는, 일정 방향으로 유동시키고 있어도 되며, 예를 들어, 0.1 ∼ 0.6 ㎥/min 의 풍량으로서 유동시킬 수 있다.

용매법에 있어서 석출시키는 방법은 공침법이 바람직하고, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 히프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 용매에 용해 또는 현탁시키고, 용해된 상기 화합물 (Ⅰ) 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 히프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 첨가되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 불용인 용매의 첨가나, 온도의 저하 등으로 용해 농도를 낮추는 것에 의해 석출시킴으로써 고체 분산체를 얻을 수 있다.

용융법이란, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 히프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 히프로멜로오스 유도체의 융점 또는 연화점 이상으로 가열하여 교반하거나 함으로써, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 원하는 바에 따라 첨가되는 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를, 히프로멜로오스 유도체에 용해 또는 분산시키고, 이어서 급랭시키는 방법을 말한다. 그 때, 원하는 바에 따라 시트르산트리에틸, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 등의 가소제나 계면 활성제 등의 첨가제를 추가로 첨가할 수 있다. 제조는, 가열 장치가 형성된 교반 조립기를 사용하여 실시할 수 있다.

가열 혼련 용융법이란, 가열 장치를 구비한 압출기, 예를 들어 2 축 익스트루더 등에 의해, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 히프로멜로오스 유도체, 그리고 원하는 바에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 가열·가압하에서 혼합하여, 고체 분산체를 얻는 방법을 말하며, 얻어지는 플라스틱형의 고체 분산체를 분쇄기를 사용하여 분쇄함으로써 고체 분산체의 분말을 얻을 수 있다.

상기 제조 방법에 의해 제조한 본 발명에 관련된 고체 분산체는, 공지된 방법에 의해, 임의의 입자경을 갖는 고체 분산체의 입자로 할 수 있고, 상기 고체 분산체의 입자를, 그대로 산제 또는 과립제로서 사용할 수 있다.

본 발명에 관련된 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물은, 상기 고체 분산체와, 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 포함하고, 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제로서, 예를 들어 결합제, 붕괴제, 부형제, 활택제 등을 적절히 조합하여 필요량 배합함으로써, 본 발명의 의약 조성물을 제조할 수 있다. 상기「의약적으로 허용될 수 있는 첨가제」로는, 상기 의약 조성물에서 예시한 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 예시할 수 있다.

본 발명에 관련된 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물은, 그 자체 공지된 제제화 공정에 제공함으로써, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 고형 제제, 또는 주사제 등의 액상 제제로 제제화하여 제공할 수 있다. 또한, 상기 주사제는, 본 발명의 의약 조성물을 고형 제제로서 제공하고, 용시 (用時) 에 주사제로 조제하여 사용하는 형태여도 된다.

본 발명은 타정 장해의 억제 효과도 갖는 점에서, 특히 고형 제제가 정제인 경우가 바람직하다. 또, 이들 고형 제제는, 원하는 바에 따라 코팅을 실시할 수 있다.

본 발명에 관련된 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물에 있어서의 고체 분산체의 함량은, 의약 조성물의 총 중량에 대하여, 10 ∼ 95 중량％, 바람직하게는 30 ∼ 90 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 60 ∼ 85 중량％ 여도 된다.

본 발명이 제공하는 고체 분산체는, 생체 내에 있어서의 높은 흡수성과 보존 안정성을 나타낼 수 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 치료 또는 예방이 필요한 환자, 보다 구체적으로는 인간 또는 그 밖의 포유 동물에게 경구적 또는 비경구적, 보다 바람직하게는 경구적으로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 인간에게 투여된다. 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 고뇨산혈증, 또는 통풍의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다.

본 발명의 하나의 실시양태는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용의 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하고, 또한 상기 장용성 과립 중의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하고, 또한 상기 장용성 과립 중의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용의 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용의 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하고, 또한 상기 장용성 과립 중의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 장용성 고분자로 코팅된 장용성 과립을 함유하고, 또한 상기 장용성 과립 중의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용의 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 장용성 고분자로 코팅된, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 장용성 고분자로 코팅된, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용의 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 장용성 고분자로 코팅된, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하고, 또한 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 장용성 고분자로 코팅된, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 함유하고, 또한 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용의 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 정제, 과립제, 세립제, 또는 캡슐제이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 수용된 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용의 하드 캡슐제로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 하드 캡슐제이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 수용된 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용의 하드 캡슐제로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 하드 캡슐제이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 수용되고, 또한 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용의 하드 캡슐제로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 하드 캡슐제이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 장용성의 기제로 이루어지는 하드 캡슐에, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 수용되고, 또한 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제가 추가로 장용성 고분자와 혼합되어 있는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방용의 하드 캡슐제로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 하드 캡슐제이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방에 있어서의 사용을 위한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염으로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방에 있어서의 사용을 위한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 및 의약적으로 허용될 수 있는 첨가제를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 의약 조성물이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방에 있어서의 사용을 위한, 본 발명에 관련된 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방약의 제조를 위한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 사용으로서, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 상기 사용이다.

본 발명의 다른 실시양태는, 본 발명의 의약 조성물을, 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방이 필요한 대상에, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여하고, 또한 상기 경구 투여를 적어도 7 일간 계속하여 투여하는 것을 포함하는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는, 본 발명에 관련된 고체 분산체 또는 상기 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물을, 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방이 필요한 대상에, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎ 경구 투여하고, 또한 상기 경구 투여를 적어도 7 일간 계속하여 투여하는 것을 포함하는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량에 따라 조정할 수 있다. 또, 투여 방법, 투여 대상의 연령, 체중, 성별, 증상, 약제에 대한 감수성 등에 따라 적절히 결정되지만, 증상의 개선의 상황에 따라 투여량을 조절해도 된다. 본 발명에 있어서는, 일정한 투여량을 계속적으로 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 장용성 제제의 투여량은, 예를 들어, 성인에게 있어서는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량으로 환산하여, 통상적으로 1 일당 10 ∼ 320 ㎎, 바람직하게는 20 ∼ 320 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 280 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 240 ㎎, 보다 바람직하게는 40 ∼ 180 ㎎, 보다 바람직하게는 60 ∼ 140 ㎎, 더욱 바람직하게는 60 ∼ 120 ㎎, 특히 바람직하게는 60 ∼ 100 ㎎ 경구 투여하고, 또한 상기 경구 투여를 적어도 7 일간 계속하여 투여할 수 있지만, 연령, 증상 등에 따라 증감시킬 수 있다. 또, 투여 횟수로는, 예를 들어, 1 일당, 1 ∼ 3 회, 바람직하게는 1 ∼ 2 회, 보다 바람직하게는 1 회를 들 수 있다.

고뇨산혈증은, 혈액 중의 요산치가 비정상적으로 높은 상태이다. 고뇨산혈증에서는, 요산의 일부가 다 용해되지 않게 되어 요산이 결정화된다. 이 결정화된 요산이 관절에 쌓여 염증을 일으키면 통풍 관절염이 되고, 격통을 수반하는 통풍 발작으로 불리는 증상을 나타낸다. 고뇨산혈증에는, 이와 같은 통풍 관절염이라는 임상 증상을 나타내는 고뇨산혈증과, 통풍 관절염 등의 임상 증상이 없는 무증후성 고뇨산혈증이 존재한다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 대상은, 통풍 관절염 환자 (예를 들어, 고뇨산혈증을 발증하고 있는 통풍 관절염 환자) 일 수 있고, 또는 고뇨산혈증환자로서, 통풍 발작을 발증한 적이 있는 환자, 나아가서는 무증후성의 고뇨산혈증환자일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을, 통풍 관절염 환자의 고뇨산혈증의 치료에 사용해도 된다.

본 명세서에 있어서,「통풍 발작의 억제」,「통풍 발작의 유발의 억제」또는「통풍 발작의 발현의 억제」의 용어는, 예를 들어, 알로푸리놀이나 페북소스타트 등의 종래의 요산 저하약의 투여 대상군 또는 플라세보군과 비교하여,「통풍 발작」의 빈도 또는 중독도 (重篤度) (예를 들어 통증의 정도 등), 바람직하게는 빈도가 저하되는 것을 의미하며, 바람직하게는「통풍 발작」이 발현되지 않는 것을 포함한다.

일반적으로, 통풍 관절염 환자에게 혈중 요산치의 저하를 위한 치료를 실시하는 경우에는, 통풍 발작이 관해 (寬解) 된 후 (통증이 가라앉은 후) 에 요산 강하약이 투여되는데, 투여는 저용량에서부터 개시하고, 혈중 요산치가 목표치까지 서서히 저하되도록 용량을 점증시킬 것이 요구되고 있다. 이것은, 요산 강하약의 투여에 의해 혈중 요산치를 급격하게 저하시키면 관절 내에 부착된 요산염 결정의 재용해가 급격하게 진행되고, 그 결과, 박리되기 쉬워져, 통풍 발작이 유발되기 때문이다. 요산 강하약에 의한 급격한 요산치의 저하에 의해 야기되는 통풍 발작은, 요산의 이동에 의한 발작 (mobilization flare-up) 으로서 알려져 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 서서히 혈중 요산 농도를 저하시킬 수 있으므로, 요산의 이동에 의한 발작 (mobilization flare-up) 등의 급성의 통풍 발작을 점증없이, 또는 보다 적은 점증으로 억제할 수 있다.

한편, 크산틴옥시다아제 저해제인 페북소스타트는, 일본에 있어서, 혈중 요산치의 급격한 저하에 의한 통풍 발작 (요산의 이동에 의한 발작 (mobilization flare-up)) 의 유발을 억제하기 위해, 10 ㎎ 1 일 1 회의 투여부터 개시하고, 투여 개시로부터 2 주일 이후에 20 ㎎ 1 일 1 회, 투여 개시로부터 6 주일 이후에 40 ㎎ 1 일 1 회 투여로 하는 등, 서서히 증량시키는 것이 추장되고 있다.

하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 요산 강하 요법의 개시에 수반되는 통풍 발작 (요산의 이동에 의한 발작 (mobilization flare-up)) 의 발현을 억제하기 위해 1 일당의 투여량을 점증시킬 필요는 없고, 투여 개시로부터 3 주일에 있어서, 1 일당의 투여량을 증가시키지 않아도 된다.

하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 요산 강하 요법의 개시에 수반되는 통풍 발작 (요산의 이동에 의한 발작 (mobilization flare-up)) 의 발현을 억제하기 위해 1 일당의 투여량을 점증시킬 필요는 없고, 투여 개시로부터 7 주일에, 1 일당의 투여량을 증가시키지 않거나, 또는 1 일당의 투여량의 증가가 1 회 이하여도 된다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여함으로써 달성될 수 있는 혈중 요산치를 서서히 저하시키는 효과는, 예를 들어, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎ (예를 들어, 10 ∼ 160 ㎎, 20 ∼ 160 ㎎, 40 ∼ 160 ㎎, 80 ∼ 160 ㎎, 10 ∼ 80 ㎎, 20 ∼ 80 ㎎, 40 ∼ 80 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 40 ㎎, 80 ㎎, 100 ㎎, 120 ㎎, 140 ㎎ 또는 160 ㎎) 의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 경구 투여함으로써 달성될 수 있다. 또, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎ (예를 들어, 10 ∼ 160 ㎎, 20 ∼ 160 ㎎, 40 ∼ 160 ㎎, 80 ∼ 160 ㎎, 10 ∼ 80 ㎎, 20 ∼ 80 ㎎, 40 ∼ 80 ㎎, 10 ∼ 40 ㎎, 20 ∼ 40 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 40 ㎎, 80 ㎎, 100 ㎎, 120 ㎎, 140 ㎎ 또는 160 ㎎) 의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 연일 투여함으로써, 혈중 요산치를 서서히 저하시켜도 되며, 예를 들어, 7 일 이상 (예를 들어, 1 개월간, 2 개월간 또는 3 개월간) 연일 투여함으로써, 혈중 요산치를 서서히 저하시켜도 된다.

하나의 실시양태에 있어서, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물은, 치료가 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용된다. 이와 같은 실시양태에 의해, 환자의 요산치를 급격하게 저하시키지 않고, 서서히 저하시키므로, 통풍 발작의 유발 혹은 발작의 정도를 저감시키는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여함으로써 달성되는 혈중 요산치를 서서히 저하시키는 효과는, 예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 정상 성인 (예를 들어, 남성) 에게 7 일간의 연속 투여하고, 투여 전과 투여 후의 혈중 요산치를 측정하고, 투여 1 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 1 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이, 약 35 ％ 이하 (예를 들어, 1 ∼ 35 ％ 의 저하, 10 ∼ 30 ％ 의 저하, 10 ∼ 25 ％ 의 저하, 10 ∼ 20 ％ 의 저하, 15 ∼ 25 ％ 의 저하) 인 것 ; 및/또는, 투여 7 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 7 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 약 55 ％ 이하 (예를 들어, 1 ∼ 55 ％ 의 저하, 10 ∼ 50 ％ 의 저하, 15 ∼ 45 ％ 의 저하, 20 ∼ 45 ％ 의 저하, 20 ∼ 40 ％ 의 저하, 20 ∼ 35 ％ 의 저하) 인 것에 의해, 확인해도 된다.

혈중 요산치 (혈중 요산 농도) 는, 공지된 우리카아제·퍼옥시다아제법에 의해 측정해도 된다.

본 명세서에 있어서,「투여 개시로부터」로 표현되는 시간 또는 기간은, 예를 들어, 1 개의 치료 계획에 있어서의, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 초회의 투여시를 기산점으로 하여 산정될 수 있다. 따라서, 예를 들어,「투여 개시로부터 투여 3 주일 후」란, 초회의 투여시로부터 3 주일 후의 대응하는 시각을 의미하고,「투여 개시로부터 투여 7 주일 후」란, 초회의 투여시로부터 7 주일 후의 대응하는 시각을 의미한다.

용어「투여」에 계속해서, 시간 또는 기간으로 표현되는 경우, 투여시를 기산점으로 하여, 계속되는 시간 또는 기간 경과 후의 시점을 의미한다. 예를 들어,「투여 12 시간」이란, 투여시로부터 12 시간 경과한 시점을 의미하고,「투여 7 일」이란, 투여시로부터 7 일간 경과한 시점을 의미한다. 본 명세서에 있어서는, 통상적으로「일」,「월」또는「년」으로 정하는 시간에 대해,「기간」의 용어를 사용한다.

본 명세서에 있어서,「투여 X 일째」라고 표현되는 경우, 그 의미는, 문맥에 있어서 판단될 수 있다. 예를 들어,「투여 1 일째」란, 1 개의 치료 계획에 있어서의, 초회의 투여시로부터 1 일간 (24 시간) 경과한 시점을 의미하는 경우도 있다면, 초회의 투여시로부터 1 일간 (24 시간) 경과하는 시점의 직전까지의 기간을 의미하는 경우, 또는 초회의 투여시로부터 1 일간 (24 시간) 경과한 시점의 전후, 예를 들어 ± 12 시간, 바람직하게는 ± 6 시간, 보다 바람직하게는 ± 2 시간의 시간을 의미하는 경우가 있다.

본 명세서에 있어서,「투여 1 일째의 투여 후 최소 요산치」란, 예를 들어, 1 개의 치료 계획에 있어서의, 초회의 투여시로부터 1 일간 경과 후 (24 시간 경과 후) 까지, 1 시간마다 투여 대상으로부터 채혈하고, 그 자체 공지된 방법으로 요산치를 측정한 것 중에서 최소의 요산치를 의미한다. 또,「투여 7 일째의 투여 후 최소 요산치」란, 예를 들어, 1 개의 치료 계획에 있어서의, 초회의 투여시로부터 6 일간 경과 후 (144 시간 경과 후) 의 시점에서 7 일간 경과 후까지, 1 시간마다 투여 대상으로부터 채혈하고, 그 자체 공지된 방법으로 측정한 요산치 중에서 최소의 요산치를 의미한다. 「투여 전」으로는, 1 개의 치료 계획에 있어서의, 초회의 투여 전 12 시간이 바람직하고, 초회의 투여 전 6 시간이 보다 바람직하고, 초회의 투여 전 2 시간이 더욱 바람직하고, 초회의 투여 전 1 시간이 특히 바람직하다. 따라서,「투여 전 요산치」란, 예를 들어, 1 개의 치료 계획에 있어서의, 초회의 투여 전 12 시간, 바람직하게는 초회의 투여 전 6 시간, 보다 바람직하게는 초회의 투여 전 2 시간, 더욱 바람직하게는, 초회의 투여 전 1 시간에 있어서, 투여 대상으로부터 채혈하고, 그 자체 공지된 방법으로 측정한 요산치를 의미한다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물에 포함되는 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함량은, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 포함되는 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함량은, 10 ∼ 320 ㎎ (예를 들어, 10 ∼ 160 ㎎, 20 ∼ 160 ㎎, 40 ∼ 160 ㎎, 80 ∼ 160 ㎎, 10 ∼ 80 ㎎, 20 ∼ 80 ㎎, 40 ∼ 80 ㎎, 10 ∼ 40 ㎎, 20 ∼ 40 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 40 ㎎, 80 ㎎, 100 ㎎, 120 ㎎, 140 ㎎ 또는 160 ㎎) 일 수 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 1 투여 단위일 수 있다. 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량은, 예를 들어, 10 ∼ 320 ㎎ (예를 들어, 10 ∼ 160 ㎎, 20 ∼ 160 ㎎, 40 ∼ 160 ㎎, 80 ∼ 160 ㎎, 10 ∼ 80 ㎎, 20 ∼ 80 ㎎, 40 ∼ 80 ㎎, 10 ∼ 40 ㎎, 20 ∼ 40 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 40 ㎎, 80 ㎎, 100 ㎎, 120 ㎎, 140 ㎎ 또는 160 ㎎) 일 수 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물의 포장 형태는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 포장 형태의 예로는, 플라스틱 용기, 유리 용기, PTP 시트 등을 들 수 있다. 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 5 ∼ 15 일간의 계속 투여에 필요한 투여 단위의 수의 의약 조성물이 포함되는 패키지로서 제공되어도 된다. 예를 들어, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 5 ∼ 15 (예를 들어, 6, 7, 8, 10, 12 또는 14) 투여 단위를 포함하는 PTP 시트로서 제공되어도 된다.

본 명세서에 있어서,「투여 단위」란, 제제의 단위를 나타내고,「1 투여 단위」란, 제제의 최소 단위를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 정제라면, 투여 단위는 각 정제이고, 1 투여 단위는, 1 개의 정제를 나타낸다. 주사제라면, 투여 단위는, 앰플 또는 바이알 등의 밀봉 용기에 넣어진 주사제이고, 1 투여 단위는, 1 개의 앰플 또는 바이알 등의 밀봉 용기에 넣어진 주사제를 나타낸다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물이, 인간 또는 그 밖의 포유 동물에게 투여되는 경우, 1 회당, 1 또는 2 이상의 상기 투여 단위가 투여되어도 되고, 상기 1 투여 단위가 분할되어 투여되어도 된다.

본 발명의 실시의 다른 형태의 예로는 이하를 들 수 있다.

＜1-1＞ 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료에 있어서의 사용을 위한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물.

＜1-2＞ 통풍 관절염 환자에 있어서의 고뇨산혈증의 치료에 있어서의 사용을 위한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물.

＜1-3＞ 요산 강하 요법의 개시에 수반되는 통풍 발작의 발현을 억제하는, ＜1-1＞ 또는 ＜1-2＞ 에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-4＞ 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, ＜1-1＞ ∼ ＜1-3＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-5＞ R¹ 이, 무치환의 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-4＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-6＞ X 가 산소 원자인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-5＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-7＞ Y 가 황 원자인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-6＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-8＞＜1-1＞ ∼ ＜1-7＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 그 비정질을 포함하고, 상기 비정질의 함유량은, ＜1-1＞ ∼ ＜1-7＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 총 중량에 대하여, 80 중량％ 이상인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-7＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-9＞ 장용성 제제인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-8＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-10＞ 상기 장용성 제제가 하드 캡슐제인 ＜1-9＞ 에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-11＞ 추가로 히프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 ＜1-1＞ ∼ ＜1-10＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-12＞ 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 히프로멜로오스 유도체의 중량비가, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 인 ＜1-11＞ 에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-13＞ 히프로멜로오스 유도체가, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 또는 히프로멜로오스프탈산에스테르인 ＜1-11＞ 또는 ＜1-12＞ 에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-14＞ 고형 제제인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-13＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-15＞ 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 320 ㎎ 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-14＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-16＞ 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 320 ㎎ 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-15＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-17＞ 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 160 ㎎ 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-16＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-18＞ 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 80 ㎎ 인 ＜1-1＞ ∼ ＜1-17＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-19＞ 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 20 ㎎ ∼ 80 ㎎ 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-18＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-20＞ 투여 1 일째의 투여 12 시간 후에, 투여 전과 비교하여 혈중 요산 농도를 0.5 ∼ 2.0 ㎎/㎗ (예를 들어, 0.5 ∼ 1.5 ㎎/㎗) 저하시키는, ＜1-1＞ ∼ ＜1-19＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-21＞ 1 회/일로 7 일간의 연속 투여에 의해, 투여 7 일째의 투여 12 시간 후의 혈중 요산 농도가, 투여 전과 비교하여 1.5 ∼ 3.0 ㎎/㎗ (예를 들어, 1.5 ∼ 2.5 ㎎/㎗) 저하되는, ＜1-1＞ ∼ ＜1-20＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-22＞ 의약 조성물이 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 개시로부터 투여 3 주일 후까지, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을 증가시키지 않는, ＜1-1＞ ∼ ＜1-21＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-23＞ 의약 조성물이 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 개시로부터 투여 7 주일 후까지, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을, 증가시키지 않거나, 또는 1 회 증가시키는, ＜1-1＞ ∼ ＜1-22＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-24＞ 의약 조성물이, 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 1 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 1 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 10 ∼ 25 ％ 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-23＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-25＞ 의약 조성물이, 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 7 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 7 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 20 ∼ 45 ％ 인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-24＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-26＞ 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염인, ＜1-1＞ ∼ ＜1-25＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물.

＜1-27＞＜1-1＞ ∼ ＜1-26＞ 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 의약 조성물을 포함하는 패키지로서, 5 ∼ 15 일간의 계속 투여에 필요한 투여 단위의 수의 의약 조성물이 포함되는, 패키지.

＜2-1＞ 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 사용.

＜2-2＞ 통풍 관절염 환자에 있어서의 고뇨산혈증의 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 사용.

＜2-3＞ 요산 강하 요법의 개시에 수반되는 통풍 발작의 발현을 억제하는, ＜2-1＞ 또는 ＜2-2＞ 에 기재된 사용.

＜2-4＞ 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, ＜2-1＞ ∼ ＜2-3＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-5＞ R¹ 이, 무치환의 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-4＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-6＞ X 가 산소 원자인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-5＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-7＞ Y 가 황 원자인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-6＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-8＞＜2-1＞ ∼ ＜2-7＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 그 비정질을 포함하고, 상기 비정질의 함유량은, ＜2-1＞ ∼ ＜2-7＞ 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 총 중량에 대하여, 80 중량％ 이상인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-7＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-9＞ 의약 조성물이 장용성 제제인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-8＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-10＞ 상기 장용성 제제가 하드 캡슐제인 ＜2-9＞ 에 기재된 사용.

＜2-11＞ 의약 조성물이 추가로 히프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 ＜2-1＞ ∼ ＜2-10＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-12＞ 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 히프로멜로오스 유도체의 중량비가, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 인 ＜2-11＞ 에 기재된 사용.

＜2-13＞ 히프로멜로오스 유도체가, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 또는 히프로멜로오스프탈산에스테르인 ＜2-11＞ 또는 ＜2-12＞ 에 기재된 사용.

＜2-14＞ 의약 조성물이 고형 제제인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-13＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-15＞ 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 320 ㎎ 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-14＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-16＞ 의약 조성물의 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 320 ㎎ 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-15＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-17＞ 의약 조성물의 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 160 ㎎ 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-16＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-18＞ 의약 조성물의 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 80 ㎎ 인 ＜2-1＞ ∼ ＜2-17＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-19＞ 의약 조성물의 1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 20 ㎎ ∼ 80 ㎎ 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-18＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-20＞ 의약 조성물이, 투여 1 일째의 투여 12 시간 후에, 투여 전과 비교하여 혈중 요산 농도를 0.5 ∼ 2.0 ㎎/㎗ (예를 들어, 0.5 ∼ 1.5 ㎎/㎗) 저하시키는, ＜2-1＞ ∼ ＜2-19＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-21＞ 의약 조성물이, 1 회/일로 7 일간 연속 투여되고, 투여 7 일째의 투여 12 시간 후의 혈중 요산 농도가, 투여 전과 비교하여 1.5 ∼ 3.0 ㎎/㎗ (예를 들어, 1.5 ∼ 2.5 ㎎/㎗) 저하되는, ＜2-1＞ ∼ ＜2-20＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-22＞ 의약 조성물이 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 개시로부터 투여 3 주일 후까지, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을 증가시키지 않는, ＜2-1＞ ∼ ＜2-21＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-23＞ 의약 조성물이 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 개시로부터 투여 7 주일 후까지, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을, 증가시키지 않거나, 또는 1 회 증가시키는, ＜2-1＞ ∼ ＜2-22＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-24＞ 의약 조성물이, 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 1 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 1 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 10 ∼ 25 ％ 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-23＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-25＞ 의약 조성물이, 1 회/일로 연속 투여되고, 투여 7 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 7 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 20 ∼ 45 ％ 인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-24＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-26＞ 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염인, ＜2-1＞ ∼ ＜2-25＞ 중 어느 하나에 기재된 사용.

＜2-27＞＜2-1＞ ∼ ＜2-26＞ 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물을 포함하는 패키지로서, 5 ∼ 15 일간의 계속 투여에 필요한 투여 단위의 수의 의약 조성물이 포함되는, 패키지를 제조하기 위한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 사용.

실시예

이하에 실시예, 참고예, 비교 참고예 및 시험예 등에 의해 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.

＜참고예 1a 및 비교 참고예 1a, 장용성 캡슐의 제조＞

화합물 14 (2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘) 9 g 을, 테트라하이드로푸란 (THF 로 약기하는 경우가 있다), 에탄올, 및 물의 혼합 용매 (중량비 : THF/에탄올/물 ＝ 1600.5/254.5/81) 1936 g 에 용해시킨 후 (약간 데워서 용해), 페리스탈틱 펌프 경유로 약 5 ㎖/분의 속도로 스프레이 드라이어에 퍼올리고, 2 유체 노즐 (직경 508 ㎛) 로부터 입구 온도 80 ℃, 출구 온도 약 60 ℃, 건조 공기 풍량 0.30 ㎥/분, 및 노즐 분무 공기 압력 1.0 ㎏f/㎠ 의 조건에서 분무 건조 및 조립하였다. 얻어진 건조물을 실온에서 하룻밤 방치하여, 화합물 14 의 100 ％ 비정질을 얻었다.

얻어진 화합물 14 의 비정질의 체적 평균 입자경 (D50) 은, 시료 약 2 ㎎ 을 0.2 ％ Aerosol OT 수용액에 첨가하고, 30 초간 초음파를 조사하여 분산시키고, 이 분산액을 사용하여, 시마즈 (Shimadzu) 레이저 회절식 입자경 분포 측정 장치 SALD-2200 에 의해 측정하였다. Shimadzu WingSALD-2200 version 1.02 소프트웨어를 데이터 수집 및 분석을 위해 사용하였다. 화합물 14 의 비정질의 입자경 분포의 결과를 도 1 에 나타낸다. 상기 입자경 분포로부터 구해지는 화합물 14 의 비정질의 체적 평균 입자경 (D50) 은 2.949 ㎛ 였다.

얻어진 화합물 14 의 비정질을 표 2A 에 나타내는 캡슐에 각 40 ㎎ 충전하여, 화합물 14 의 비정질의 캡슐제를 얻었다.

[표 2A]

＜시험예 1a, 화합물 14 의 비정질의 개에 있어서의 흡수성＞

투여일 전일 저녁부터 절식한 비글견 (1 ∼ 5 세, 키타야마 라베스 (주)) 에게, 참고예 1a 의 캡슐제 및 비교 참고예 1a 의 캡슐제를, 1 주일의 투여 간격을 설정한 크로스오버법으로, 1 회에 1 캡슐씩 (화합물 14 로서 40 ㎎/body) 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 전, 투여 후 0.5, 1, 3, 5, 8 및 24 시간으로 하고, 요측피정맥으로부터 채혈하였다. 얻어진 혈액을 10000 × g, 4 ℃ 에서 5 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 오사카 소다) 에 의해 측정하였다. 또한, 일반적으로 개는 위 내 pH 가 높은 점에서, 위산 분비 자극제인 펜타가스트린을 캡슐제 투여의 30 분 전 및 직전에 각각 0.01 ㎎/㎏ 의 용량으로 근육 주사하였다. 그 후, 위 내 용액의 pH 를 측정하여, 위 내 pH 가 낮은 것을 확인하고 캡슐 시료를 투여하였다.

얻어진 측정치로부터 혈장 중 약물 농도-시간 곡선을 작성하였다. 결과를 도 2 에 나타냈다. 또한, 도면 중의 약물 농도는 4 예의 평균치 ± 표준 편차를 나타낸다.

참고예 1a 의 장용성의 캡슐제를 사용하면, 비교 참고예 1a 의 장용성을 갖지 않는 통상적인 위용성의 캡슐제를 사용하였을 때에 비해, 높은 약물 농도를 나타낸 점에서, 화합물 14 의 비정질은 장용성으로 함으로써 흡수성이 향상되는 것이 나타났다.

＜시험예 2a, 화합물 14 의 비정질 상태의 평가 (분말 X 선 회절)＞

비정질이 경일 (經日) 보관 후에 있어서도 비정질의 특성을 유지하고 있는 것은 매우 중요하기 때문에, 참고예 1a 의 화합물 14 의 비정질을 차광·기밀로 실온 보존하고, X 선 회절 장치 (D2 Phaser, Bruker) 를 사용하여, 화합물 14 의 비정질 상태의 변화를 평가하였다. 결과를 도 4(a) ∼ (d) 에 나타냈다. 비교로서 도 3 에 화합물 14 의 결정의 분말 X 선 회절을 나타낸다.

참고예 1a 의 캡슐제를 차광·기밀로 실온 보존한 경우, 검토한 4 주일까지의 보존에 있어서, 화합물 14 의 경일적인 분말 X 선 회절 패턴의 변화는 보이지 않았다.

＜참고예 1b 및 비교 참고예 1b ∼ 9b. 고체 분산체 (폴리머, 25 배량) 의 제조＞

화합물 14 의 250 ㎎ 을 테트라하이드로푸란에 용해시켜 100 ㎖ 로 하였다. 표 2B 에 나타내는 폴리머 각 125 ㎎ 에 혼합 용액 (디클로로메탄/메탄올 ＝ 50/15) 5 ㎖ 를 첨가하여 용해시켰다. 화합물 14 의 용액 2 ㎖ 를 시험관에 넣고, 상기 폴리머 용액 5 ㎖ 를 첨가하고, 볼텍스 믹서로 혼합하여 균일하게 하였다. 또, 폴리머를 첨가하지 않는 시료도 조제하였다 (비교 참고예 9b). 이들 시료에 질소 기류를 분사함으로써 용매를 증류 제거한 후, 하룻밤 감압 건조시켜 화합물 14 의 고체 분산체 시료를 얻었다.

참고예 1b 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 MF 형 (즉, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기 : 21.0 ∼ 25.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 5.0 ∼ 9.0 ％, 아세틸기 : 7.0 ∼ 11.0 ％ 이고, 숙시노일기 : 10.0 ∼ 14.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.

[표 2B]

＜시험예 1b. 용해도 시험＞

참고예 1b 및 비교 참고예 1b ∼ 8b 의 고체 분산체 그리고 비교 참고예 9b 의 시료에 일본 약국방 용출 시험 제 1 액 (pH 1.2) 5 ㎖ 또는 제 2 액 (pH 6.8) 5 ㎖ 를 첨가하고, 유리봉 또는 스패튤라로 고체 분산체를 분쇄한 후, 37 ℃ 에서 2 시간 진탕하였다. 0.45 ㎛ 의 필터로 여과한 시료 용액 600 ㎕ 에 즉시 혼합 용액 (아세토니트릴/물 ＝ 3/2) 400 ㎕ 를 첨가하고, HPLC ((주) 시마즈 제작소) 에 의해 시료 용액 중의 화합물 14 의 농도를 측정하였다. 결과를 표 3B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 반복 2 회의 평균치이다.

[표 3B]

비교 참고예 9b 에 있어서의 화합물 14 의 용해도는 제 1 액에서 0.39 ㎍/㎖, 제 2 액에서 0.49 ㎍/㎖ 였지만, 참고예 1b, 비교 참고예 3b 및 4b 에서는 용해도가 상승하여 5.0 ㎍/㎖ 이상이 되었다. 특히, 산성 조건의 제 1 액에서는 비교 참고예 3b 의 염기성 폴리머인 Eudragit E-100 이, 중성 조건의 제 2 액에서는 참고예 1b 의 산성 폴리머인 HPMCAS 가, 화합물 14 의 용해도를 향상시키는 효과가 컸다.

＜참고예 2b, 비교 참고예 10b 및 11b. 고체 분산체 (폴리머, 25 배량) 의 제조＞

화합물 14 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 ㎎/㎖ 로 조제하였다. 표 4B 에 나타내는 각 폴리머를 혼합 용매 (메탄올/디클로로메탄 ＝ 3/4) 에 용해시켜, 약 45 ㎎/㎖ 로 조제하였다. 화합물 14 와 폴리머의 중량비가 1 : 25 가 되도록, 교반하면서 상기 폴리머 용액에 화합물 14 용액을 첨가하였다. 또, 폴리머를 첨가하지 않는 시료도 조제하였다. 즉시 가지형 플라스크로 옮기고, 로터리 이배퍼레이터 (N-1100, 토쿄 이화 기계 (주)) 로 유기 용제를 증류 제거하였다. 가지형 플라스크를 데시케이터로 옮기고, 진공 펌프로 약 16 시간 감압 건조시켜, 화합물 14 의 고체 분산체를 얻었다. 고체 분산체는 건조 후, 마노 막자사발로 분쇄, 또는 포터블 고속 분쇄기 (LM-PLUS, 오사카 케미컬 (주)) 로 분쇄 후, 체 여과 (메시 : 150 ㎛) 하였다.

[표 4B]

＜시험예 2b. 화합물 14 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 흡수성＞

절식하, 웅성 래트 (8 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 2b 및 비교 참고예 10b 의 고체 분산체, 비교 참고예 11b 의 시료를 화합물 14 로서 10 ㎎/㎏, 또는 30 ㎎/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 대조로서, 화합물 14 의 결정성의 원약을 사용하였다 (비교 참고예 12b). 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 ㎕ 채혈하였다 (n ＝ 3). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (T_max), 최고 혈장 중 농도 (C_max) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 5B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.

참고예 2b 및 비교 참고예 10b 의 고체 분산체, 그리고 비교 참고예 11b 의 시료는 원약에 비해, C_max, AUC 모두 높은 흡수 개선 효과를 나타낸 점에서 화합물 14 는 아모르퍼스화, 나아가서는 고체 분산체화됨으로써 흡수성이 향상되는 것이 나타났다. 또, HPMCAS 와의 고체 분산체는 Eudragit 와의 고체 분산체보다 높은 흡수 개선 효과를 나타냈다.

[표 5B]

＜참고예 3b, 4b 및 5b. 고체 분산체 (폴리머, 25 배량) 의 제조＞

화합물 14 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 ㎎/㎖ 로 조제하였다. 표 6B 에 나타내는 각 폴리머를 혼합 용매 (메탄올/디클로로메탄 ＝ 3/4) 에 용해시켜, 약 45 ㎎/㎖ 로 조제하였다. 화합물 14 와 폴리머의 중량비가 1 : 25 가 되도록 혼합한 후, 로터리 이배퍼레이터 (N-1100, 토쿄 이화 기계 (주)) 에 의해 감압하, 약 50 ℃ 에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 1 차 건조물을 추가로 진공 펌프로 2 차 건조 (실온/하룻밤) 시키고, 2 차 건조물에 대해 적절히 포터블 고속 분쇄기 (LM-PLUS, 오사카 케미컬 (주)) 로 분쇄 후, 체 여과 (메시 : 300 ㎛) 하였다.

참고예 3b 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 LG 형 (즉, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기 : 20.0 ∼ 24.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 5.0 ∼ 9.0 ％, 아세틸기 : 5.0 ∼ 9.0 ％ 이고, 숙시노일기 : 14.0 ∼ 18.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.

참고예 4b 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 MG 형 (즉, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기 : 21.0 ∼ 25.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 5.0 ∼ 9.0 ％, 아세틸기 : 7.0 ∼ 11.0 ％ 이고, 숙시노일기 : 10.0 ∼ 14.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.

참고예 5b 에 있어서 사용한 HPMCAS 는 HG 형 (즉, 1 모노머 단위당의 치환 비율이, 메톡시기 : 22.0 ∼ 26.0 ％, 하이드록시프로폭실기 : 6.0 ∼ 10.0 ％, 아세틸기 : 10.0 ∼ 14.0 ％ 이고, 숙시노일기 : 4.0 ∼ 8.0 ％, 점도 : 2.4 ∼ 3.6 mPa·s) 이다.

[표 6B]

＜시험예 3b. 화합물 14 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 흡수성＞

절식하, 웅성 래트 (7 - 9 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 3b, 참고예 4b 및 참고예 5b 의 고체 분산체를 화합물 14 로서 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 ㎕ 채혈하였다 (n ＝ 3). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (T_max), 최고 혈장 중 농도 (C_max) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 7B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.

참고예 4b 의 고체 분산체에 있어서, C_max, AUC 모두 가장 높은 혈장 중 농도를 나타냈다.

[표 7B]

＜참고예 6b ∼ 12b. 고체 분산체 (HPMCAS-MG, 1 ∼ 10 배량) 의 제조＞

화합물 14 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 ㎎/㎖ 로 조제하였다. HPMCAS-MG 를 혼합 용매 (에탄올/물 ＝ 4/1) 에 용해시켜, 약 45 ㎎/㎖ 로 조제하였다. 화합물 14 와 표 8B 에 나타내는 폴리머의 중량비가 1 : 1 ∼ 1 : 10 이 되도록 혼합한 후, 페리스탈틱 펌프 경유로 약 5 ㎖/분의 속도로 스프레이 드라이어 (GB22, 야마토 과학 (주)) 에 퍼올리고, 2 유체 노즐 (직경 406 또는 508 ㎛) 로부터 입구 온도 80 ℃, 출구 온도 약 60 ℃, 건조 공기 풍량 0.32 내지 0.47 ㎥/분, 노즐 분무 공기 압력 1.0 내지 3.1 ㎏f/㎠ 의 조건에서 분무 건조 및 조립을 개시하였다. 얻어진 1 차 건조물을 추가로 진공 펌프로 2 차 건조 (실온/하룻밤 또는 실온/하룻밤·40 ℃/1 일) 시키고, 체 여과 (메시 : 300 ㎛) 하였다.

[표 8B]

＜시험예 4b. 화합물 14 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 흡수성＞

절식하, 웅성 래트 (7 - 9 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 6b ∼ 8b, 10b ∼ 12b 의 고체 분산체를 화합물 14 로서 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 ㎕ 채혈하였다 (n ＝ 3). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (T_max), 최고 혈장 중 농도 (C_max) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 9B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.

참고예 6b ∼ 8b, 10b ∼ 12b 의 고체 분산체에 있어서, 화합물 14 에 대한 HPMCAS-MG 의 중량비가 1, 2 및 3 배에서는 혈장 중 농도는 중량비에 의존하여 상승하였지만, 4, 5 및 10 배의 범위에서는 혈장 중 농도에 중량비에 의존한 상이는 보이지 않았다.

[표 9B]

＜시험예 5b. 화합물 14 의 고체 분산체의 비정질 상태의 평가 (분말 X 선 회절)＞

고체 분산체가 경일 보관 후에 있어서도 비정질의 특성을 유지하고 있는 것은 매우 중요하기 때문에, 참고예 9b ∼ 11b 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건하에서 보존하고, X 선 회절 장치 (D2 Phaser, Bruker) 를 사용하여 비정질 상태의 변화를 평가하였다. 결과를 도 5 ∼ 7 에 나타냈다.

참고예 9b ∼ 11b 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건에서 보존한 경우, 검토한 7 주일까지의 보존에 있어서, 경일적인 분말 X 선 회절 패턴의 변화는 보이지 않았다.

＜시험예 6b. 화합물 14 의 고체 분산체의 비정질 상태의 평가 (래트에 있어서의 흡수성)＞

참고예 9b ∼ 11b 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％RH, 개방 조건하에서 보존하고, 비정질 상태의 변화를 래트 흡수성에 의해 평가하였다.

절식하, 웅성 래트 (7 - 9 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 9b ∼ 11b 의 고체 분산체를 화합물 14 로서 10, 30 ㎎/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 ㎕ 채혈하였다 (n ＝ 3). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (T_max), 최고 혈장 중 농도 (C_max) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 결과를 표 10B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다. 참고예 9b ∼ 11b 의 고체 분산체를 40 ℃/75 ％RH 에서 개방 보존한 경우, 검토한 7 주일까지의 보존에 있어서, 경일적인 혈장 중 농도의 저하는 보이지 않았다.

[표 10B]

＜시험예 7b. 화합물 14 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 혈장 요산치 저하 작용＞

절식하, 웅성 래트 (8 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 11b 의 고체 분산체를 화합물 14 로서 30 ㎎/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 대조로서, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액을 사용하였다. 채취 시점은, 투여 전 (0), 투여 후 2, 6, 12 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 ㎕ 채혈하였다 (n ＝ 5). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 요산의 농도를 HPLC ((주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 대조군과 참고예 11b 의 각 시점의 혈장 요산치에 대해, 웰치의 t 검정을 실시하였다. 유의 수준은 p ＜ 0.05 (양측) 로 하였다. 결과를 도 8 에 나타냈다.

참고예 11b 의 고체 분산체를 투여 후의 혈장 요산치는 대조군과 비교하여 유의한 낮은 값을 나타내고, 그 요산치 저하 작용은 지속적이었다.

＜참고예 13b 및 14b. 고체 분산체 (HPMCAS-MG 3 배량, 계면 활성제 0.03 배량) 의 제조＞

화합물 14 를 테트라하이드로푸란에 용해시켜, 2.5 ㎎/㎖ 로 조제하였다. HPMCAS-MG 를 혼합 용매 (에탄올/물 ＝ 4/1) 에 용해시켜, 약 45 ㎎/㎖ 로 조제하였다. 화합물 14 와 표 11B 에 나타내는 폴리머, 계면 활성제 (폴리소르베이트 80 : Tween 80, 라우릴황산나트륨 : SLS) 의 중량비가 1 : 3 : 0.03 이 되도록 혼합한 후, 페리스탈틱 펌프 경유로 약 5 ㎖/분의 속도로 스프레이 드라이어 (GB22, 야마토 과학 (주)) 에 퍼올리고, 2 유체 노즐 (직경 406 또는 508 ㎛) 로부터 입구 온도 80 ℃, 출구 온도 약 60 ℃, 건조 공기 풍량 0.32 내지 0.47 ㎥/분, 노즐 분무 공기 압력 1.0 내지 3.1 ㎏f/㎠ 의 조건에서 분무 건조 및 조립을 개시하였다. 얻어진 1 차 건조물을 추가로 진공 펌프로 2 차 건조 (실온/하룻밤 또는 실온/하룻밤·40 ℃/1 일) 시키고, 체 여과 (메시 : 300 ㎛) 하였다.

[표 11B]

＜시험예 8b. 화합물 14 의 고체 분산체의 래트에 있어서의 흡수성＞

절식하, 웅성 래트 (7 - 9 주령, Crl : CD (SD), 일본 찰스·리버 (주)) 에게, 1 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 참고예 13b 및 14b 의 고체 분산체를 화합물 14 로서 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 채취 시점은, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간으로 하고, 미정맥으로부터 1 시점당 약 300 ㎕ 채혈하였다 (n ＝ 3). 얻어진 혈액을 1500 × g, 4 ℃ 에서 15 분간 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 이 혈장 중의 화합물 14 의 농도를 HPLC ((주) 시세이도 및 (주) 히타치 하이테크놀로지즈) 에 의해 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도 추이로부터 최고 혈장 중 농도 도달 시간 (T_max), 최고 혈장 중 농도 (C_max) 및 혈장 중 농도·시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 참고예 8b 와 함께 결과를 표 12B 에 나타냈다. 또한, 표 중의 값은 3 예의 평균치 ± 표준 편차이다.

참고예 13b 및 14b 의 고체 분산체에 있어서, 계면 활성제를 포함하지 않는 참고예 8b 의 혈장 중 농도와 상이는 보이지 않았다.

[표 12B]

＜실시예 1＞

정상 성인 남성 6 예에, 화합물 14 를 제제예 1 의 고체 분산체 캡슐을 사용하여, 1 일 1 회 80 ㎎ 으로 7 일간 반복 투여하고, 혈청 중에 있어서의 요산치 저하 작용을 검토하였다. 비교 참고로서 비특허문헌 3 에 기재된 페북소스타트 (40 ㎎) 를 사용한 예와 함께 결과를 도 9 에 나타낸다.

그 결과, 페북소스타트에서는 투여 1 일째에서 혈중 요산치의 최대 저하율이 약 35 ％ (투여 후 약 15 시간) 에 도달하여, 혈청 중 요산치의 급격한 저하를 나타냈다. 이것에 대하여, 화합물 14 의 투여 1 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율은 약 17 ％ (투여 후 12 시간) 로서 혈청 중 요산치를 마일드하게 저하시켰다. 그 후, 혈청 중 요산치는 투여 기간 내내 시간 경과적으로 서서히 저하되고, 7 일째에서는 혈중 요산치의 최대 저하율은 약 30 ％ (투여 후 약 8 시간) 에 도달하였다.

이 결과로부터, 화합물 14 는 통풍 발작을 예방하거나, 또는 통풍 발작의 횟수의 저감이 기대된다.

또, 화합물 14 를, 제제예 1 의 고체 분산체 캡슐을 사용하여, 1 일 1 회 20 ㎎ 으로 7 일간 반복 투여한 결과, 혈청 요산치는, 투여 기간 내내, 상기 1 일 1 회 80 ㎎ 의 결과와 동일하게, 시간 경과적으로 서서히 저하되고, 최종 투여 24 시간 후의 혈청 요산치는, 투여 전의 혈청 요산치 (초기치) 와 비교하여 10 ∼ 20 ％ 정도 저하되었다.

또, 미분화된 화합물 14 를 함유한 캡슐 (고체 분산체 캡슐은 아님) 을 사용하여, 화합물 14 를 1 일 1 회 40 ㎎ 으로 7 일간 반복 투여한 결과, 혈청 요산치는, 상기 고체 분산체 캡슐을 사용한 경우의 결과와 동일하게, 투여 기간 내내, 시간 경과적으로 서서히 저하되었다.

＜제제예 1, 고체 분산체 캡슐의 제조＞

화합물 14 (2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘) 0.18 ㎏ 을, 테트라하이드로푸란 (THF 로 약기하는 경우가 있다), 무수 에탄올, 및 정제수의 혼합 용매 (중량비 : 32.01/5.09/1.62) 38.72 ㎏ 에 가온시키면서 용해시킨 후, HPMCAS-MG 를 0.72 ㎏ 투입·교반하여 피드액을 조제하였다. 이어서, 스프레이 드라이어로 입열 온도 100 ℃, 배열 온도 60 ℃, 피드액량 100 g/분 및 2 유체 노즐 질소 분무압 0.30 ㎫ 의 조건에서 분무 건조시켰다. 얻어진 분무 건조품을 건조 온도 25 ℃ 에서 16 시간, 40 ℃ 에서 24 시간 진공 건조시켰다. 그 후, 실온에서 24 시간 자연 건조시켜, 화합물 14 의 고체 분산체를 얻었다.

얻어진 화합물 14 의 고체 분산체를 체 (메시 300 ㎛) 로 체 여과를 실시한 후, 그 250 g 에 전분 글리콜산나트륨 50 g 을 첨가·혼합하여, 화합물 14 의 고체 분산체 혼합 분말을 얻었다.

얻어진 화합물 14 의 고체 분산체 혼합 분말을 캡슐 2 호 백색 젤라틴에 각 60 ㎎ 또는 120 ㎎ 충전하여, 화합물 14 의 고체 분산체 캡슐을 얻었다.

산업상 이용가능성

본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물은, 환자의 요산치를 급격하게 저하시키지 않고, 서서히 저하시키므로, 통풍 발작의 유발 혹은 발작의 정도를 저감시키는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되어도 된다. 또, 상기 의약 조성물이 장용성 제제이면, 생체 내에 있어서 높은 흡수성을 나타내는 점에서, 통풍 또는 고뇨산혈증 등의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또, 상기 의약 조성물이 고체 분산체를 포함하면, 생체 내에 있어서의 높은 흡수성과 보존 안정성을 나타내는 점에서, 통풍 또는 고뇨산혈증 등의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

Claims

일반식 (Ⅰ)

(식 중, R¹ 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 치환기는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 페닐기 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 기를 나타내고, R² 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내고, R³ 은 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, X 는 산소 원자 또는 -S(O)_n- 를 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 통풍 또는 고뇨산혈증의 치료용 의약 조성물.
일반식 (Ⅰ)

(식 중, R¹ 은 무치환의 페닐기, 또는 치환기에 의해 치환된 페닐기를 나타내고, 상기 치환기는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알콕시카르보닐기, 포르밀기, 카르복실기, 할로겐 원자, 페닐기 및 페녹시기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 기를 나타내고, R² 는 시아노기 또는 니트로기를 나타내고, R³ 은 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, X 는 산소 원자 또는 -S(O)_n- 를 나타내고, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고, Y 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는, 통풍 관절염 환자에 있어서의 고뇨산혈증 치료용 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
요산 강하 요법의 개시에 수반되는 통풍 발작의 발현을 억제하는, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대하여, 1 일당 10 ∼ 320 ㎎ 경구 투여되고, 또한 상기 경구 투여가 적어도 7 일간 계속되도록 사용되는, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹ 이, 무치환의 페닐기, 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
X 가 산소 원자인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y 가 황 원자인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 그 비정질을 포함하고, 상기 비정질의 함유량은, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 총 중량에 대하여, 80 중량％ 이상인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
장용성 제제인 의약 조성물.
제 9 항에 있어서,
상기 장용성 제제가 하드 캡슐제인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
추가로 히프로멜로오스 유도체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물.
제 11 항에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염과 히프로멜로오스 유도체의 중량비가, 1 : 0.1 ∼ 1 : 25 인 의약 조성물.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
히프로멜로오스 유도체가, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 또는 히프로멜로오스프탈산에스테르인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
고형 제제인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 320 ㎎ 인, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 320 ㎎ 인, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 160 ㎎ 인, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 10 ㎎ ∼ 80 ㎎ 인, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
1 투여 단위당의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 함유량이 20 ㎎ ∼ 80 ㎎ 인, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여 1 일째의 투여 12 시간 후에, 투여 전과 비교하여 혈중 요산 농도를 0.5 ∼ 1.5 ㎎/㎗ 저하시키는, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
1 회/일로 7 일간의 연속 투여에 의해, 투여 7 일째의 투여 12 시간 후의 혈중 요산 농도가, 투여 전과 비교하여 1.5 ∼ 3.0 ㎎/㎗ 저하되는, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여 개시로부터 투여 3 주일 후까지, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을 증가시키지 않는, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여 개시로부터 투여 7 주일 후까지, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염의 1 일의 투여량을, 증가시키지 않거나, 또는 1 회 증가시키는, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여 1 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 1 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 10 ∼ 25 ％ 인, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
투여 7 일째의 혈중 요산치의 최대 저하율 ([(투여 전 요산치 － 투여 7 일째의 투여 후 최소 요산치)/투여 전 요산치] × 100) 이 20 ∼ 45 ％ 인, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염이, 2-(3-시아노-4-페녹시페닐)-7-하이드록시티아졸로[5,4-d]피리미딘 또는 그 의약적으로 허용될 수 있는 염인, 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 포함하는 패키지로서, 5 ∼ 15 일간의 계속 투여에 필요한 투여 단위의 수의 의약 조성물이 포함되는, 패키지.